CLARITROMICINA HEC PHARM 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Claritromicina HEC Pharm 250 mg comprimate filmate
Claritromicina HEC Pharm 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fi ecare comprimat filmat de Claritromicina HEC Pharm 250 mg con ţine claritromicină 250 mg
Fiecare comprimat filmat de Claritromicina HEC Pharm 500 mg con ţine claritromicină 500 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat filmat
Claritromicina HEC Pharm 250 mg comprimate se prezintă sub formă de comprimate filmate de formă
capsulară, de culoare albă sau aproape albă, imprimate cu „S21” pe o parte şi netede pe partea cealaltă.
Dimensiunea comprimatului este de 14 x6,5mm.
Claritromicina HEC Pharm 500 mg comprimate se prezintă sub formă de comprimate filmate de formă
capsulară, de culoare albă sau aproape albă, imprimate cu „S20” pe o parte şi netede pe partea cealaltă.
Dimensiunea comprimatului este de 19 x8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Claritromicina este indicată la adul ţi şi adolescen ţi cu vârsta de 12 ani ş i peste, pentru tratamentul
următoarelor infec ţii provocate de bacterii sensibile la claritromicină, la pacien ţi cu hipersensibilitate
cunoscută la antibiotice beta -lactamice sau atunci când administrarea antibioticelor beta- lactamice este
inadecvată din alte motive (vezi pct. 4.4 ş i 5.1).
• Faringită streptococică
• Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată în mod adecvat)
• Exacerbare acută a bronşitei cronice (diagnosticată în mod adecvat)
• Pneumonie bacteriană dobândită în comunitate, de intensitate uş oară până la moderată
• Infecţii cutanate ş i ale ţesuturilor moi, de intensitate uş oară până la moderată (de exemplu
impetigo, erizipel, er itrasmă)
• În asocieri adecvate în cadrul schemelor terapeutice cu antibiotice şi un medicament
antiulceros adecvat , pentru eradicarea H. pylori la pacien ţi cu ulcere asociate infecţiei cu H.
pylori (vezi pct. 4.2). Această indica ţie este restrânsă numai la adulţi.
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze:
Doza de Claritromicină HEC comprimate filmate depinde de tipul şi severitatea infecţ iei şi trebuie
determinată în fiecare caz în parte de către medic.
Adulţi:
• Doza standard: Doza uzuală este de 250 mg de două ori pe zi (dimineaţa ş i seara)
• Tratament cu doze mari (infec ţii severe): În cazul infec ţiilor severe, doza uzuală poate fi crescu tă la
500 mg de două ori pe zi.
Adolescen ţi cu vârsta de cel pu ţin 12 ani: Doze similare cu cele recomandate la adul ţi .
Copii cu vârsta sub 12 ani: Administrarea Claritromicină HEC nu este recomandată la copii cu vârsta
sub 12 ani. Pentru copii cu vârsta sub 12 ani este disponibilă o forma farmaceutică cu doz ă adecvat ă
(suspensie pediatrică).
Eradicarea Helicobacter pylori la adul ţi:
Pentru tratamentul de asociere în cazul infec ţiei cu H. pylori trebuie avute în vedere recomandările
privind eradicarea H. pylori .
Vârstnici
Doze similare cu cele recomandate la adul ţi .
Insuficienţă hepatică:
Se recomandă pr udenţă când se administrează claritromicină la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Insuficienţă renală
Ajustările dozelor nu sunt în general necesare, cu excep ţia pacien ţilor cu insuficien ţă renală severă
(clearance- ul creatininei < 30 ml/min). Dacă este necesară ajustarea, doza zilnică totală trebuie redusă
la jumătate, de exemplu 250 mg o dată pe zi sau 250 mg de două ori pe zi în infecţiile mai grave. La
aceş ti pacien ţi, tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 14 zile .
Durata tratamentului:
Durata tratamentului cu claritromicină depinde de starea clinică a pacientului şi de tipul ş i severitatea
infec ţiei. Durata tratamentu lui trebuie stabilită în mod individual de către medic.
• Durata obi şnuită a tratamentului este cuprinsă între 6 şi 14 zile.
• Tratamentul trebuie continuat timp de cel pu ţin 2 zile după remiterea simptomelor.
• În cazul infec ţiilor cu streptococ ß- hemolitic, durata tratamentului trebuie să fie de cel pu ţin 10
zile, pentru a preveni complica ţiile de tipul reumatismului articular acut şi glomerulonefritei.
Mod de administrare:
Comprimatul filmat trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichide (de exemplu un pahar cu apă).
Claritromicina HEC Pharm poate fi administrată independent de aportul de alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte antibiotice macrolide sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată a dministrarea concomitentă a claritromicinei şi a următoarelor subst anţe active
(vezi pct. 4.5):
• Ergotamină, dihidroergotamină
• Astemizol, cisapridă, pimozidă ş i terfenadină.
3
• Colchicină
• Ticagrelor sau ranolazină
• Inhibitori ai HMG- CoA reductazei (statine), care sunt metaboliza ţi în mod extensiv de
CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină).
Claritromicina nu trebuie administrată la pacien ţi cu antecedente de interval QT prelungit sau cu
aritmie cardiacă ventriculară, incluzând torsada vârfurilor (v ezi pct. 4.4 şi 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată pacien ţilor cu hipokaliemie (risc de prelungire a intervalului
QT ).
Claritromicina nu trebuie administrată pacienţilor cu insuficien ţă hepatică severă în asociere cu
insuficien ţă renală.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alegerea claritromicinei pentru tratamentul fiecărui pacient în parte trebuie să aibă în vedere
oportunitatea utilizării antibioticului macrolid pe baza unui diagnostic adecvat care să confirme
etiologia b acteriană a infec ţiei, pentru indica ţiile aprobate şi în func ţie de prevalen ţa rezisten ţei la
claritromicină sau la alte macrolide. În zonele cu inciden ţă crescută a rezisten ţei la eritromicină A , este
deosebit de important să se ia în considerare evoluţia sensibilită ţii la claritromicină şi la alte
antibiotice . Similar altor macrolide, în unele ţări europene au fost raportate rate de rezistenţă crescută a
Streptococcus pneumoniae (vezi pct. 5.1). Acest lucru trebuie avut în vedere în tratamentul infecţiilo r
provocate de Streptococcus pneumoniae . În cazul faringitei bacteriene, administrarea claritromicinei
este indicată numai în cazurile în care prima linie de tratament cu antibiotice beta- lactamice nu este
posibilă.
Medicul nu trebuie să prescrie claritro micină femeilor gravide, în special în primul trimestru de
sarcină, fără a evalua atent raportul dintre beneficii şi risc (vezi pct. 4.6).
Se recomandă prudenţ ă la pacienţii cu insuficien ţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2 ).
Claritromicina este excretată în principal la nivel hepatic. Prin urmare, se impune pruden ţă atunci când
se administrează acest antibiotic la pacien ţii cu insuficien ţă hepatică.
Au fost raportate cazuri de insuficien ţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca un ii pacienţi să fi
prezentat hepatopatie în antecedente sau să fi luat anterior medicamente hepatotoxice. Pacien ţii trebuie
sfătui ţi să întrerupă tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar semne şi simptome de afecţiune
hepatică, cum sunt anorexie, i cter, urină de culoare închisă, prurit sau sensibilitate abdominală .
Colita pseudomembranoasă a fost raportată pentru majoritatea medicamentelor antibacteriene, inclusiv
macrolide şi poate varia ca intensitate de la o formă u şoară la o formă cu risc letal . În cazul
administrării majorită ţii medicamentelor antibacteriene, inclusiv a claritromicinei, s -a raportat apari ţia
diareei asociate infecţ iei cu Clostridium difficile (DAICD), cu forme care pot varia ca intensitate de la
diaree u şoară până la colită let ală. Tratamentul cu medicamente antibacteriene alterează flora normală
a colonului, ceea ce poate duce la dezvoltarea C. difficile. DAICD trebuie luată în considerare la to ţi
pacien ţii care prezintă diaree după administrarea de antibiotice. Este necesară anamneza medicală
atentă, deoarece s- a raportat apariţia DAICD la un interval de două luni după administrarea
medicamentelor antibacteriene. Prin urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu
claritromicină indiferent de indica ţia terap eutică. Trebuie efectuată testarea microbiană şi trebuie
început tratamentul adecvat. Trebuie evitată administrarea medicamentelor anti -peristaltice .
Exacerbarea simptomelor de miasteni a gravis a fost raportată la pacien ţii cărora li s -a administrat
trata ment cu claritromicină (vezi pct. 4.8 ).
Se recomandă prudenţ ă în cazul administrării concomitente de claritromicină şi
triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam şi midazolam (vezi pct. 4.5 ).
4
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de claritromicină cu alte medicamente
ototoxice, în special cu aminoglicozide. Pe parcursul tratamentului ş i după terminarea acestuia trebuie
efectuată monitorizarea funcţiilor vestibulară şi acustică .
Din cauza riscului de prelungire a intervalului QT, claritromi cina trebuie administrată cu prudenţă la
pacienţii cu boală arterială coronariană, insuficienţă cardiacă severă, hipomagneziemie, bradicardie
(<50 bpm) sau în cazul administrării concomitente cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT
(vezi pct. 4.5). Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu prelungire a intervalului QT
congenitală sau dobândită diagnosticată sau cu antecedente de aritmie ventriculară (vezi pct. 4.3 ).
Pneumonie: Având în vedere rezistenţa emergentă a Streptococcus pneumoniae la macrolide, este
important să se efectueze testarea sensibilităţii atunci când se prescrie claritromicină pentru
tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate. În cazul pneumoniei nosocomiale, claritromicina
trebuie utilizată în asociere cu alte antibiotice adecvate.
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, de intensitate uşoară până la moderată: Aceste infecţii sunt
determinate cel mai frecvent de Staphylococcus aureus şi Streptococcus pyogenes, ambele putând fi
rezistente la macrolide. Prin ur mare, este important să se efectueze testele de sensibilitate. În cazurile
în care nu se pot administra antibiotice beta -lactamice (de exemplu în caz de alergie), pot fi utilizate
alte antibiotice, cum este clindamicina, ca medicament e de primă intenţie. În prezent se consideră că
macrolidele au un rol doar în anumite infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, cum sunt cele determinate
de Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acnee vulgară şi erizipel şi în situaţiile în care
tratamentul cu penicilină nu poate fi utilizat.
În caz de reacţii severe de hipersensibilitate acută, cum sunt anafilaxie, sindrom DRESS (erupţ ie
cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice), purpură Henoch-Schönlein, sindrom
Stevens- Johnson şi necroliză epidermică toxică, tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt imediat
şi trebuie început un tratament adecvat în regim de urgenţă.
Medicamente cu efect inductor asupra izoenzimelor citocromului CYP3A4:
Claritromicina trebuie utilizată cu pr udenţă atunci când este administrată concomitent cu medicamente
cu efect inductor asupra izoenzimelor citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai HMG-CoA reductaz ei (statine): Administrarea concomitentă a claritromicinei cu
lovastatină sau simvastatină este contraindic ată (vezi pct. 4.3). Se impun precauţii atunci când se
prescrie claritromicină concomitent cu alte statine. S -a raportat rabdomioliză la pacien ţii cărora li s -au
administrat concomitent claritromicină şi statine. Pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea i dentificării
semnelor şi simptomelor de miopatie. Atunci când administrarea concomitentă a claritromicinei cu
statine nu poate fi evitată, se recomandă să se prescrie cele mai mici doze de statine posibile. Poate fi
avută în vedere administrarea unei stati ne care nu este metabolizată prin intermediul CYP3A4 (de
exemplu fluvastatină) (vezi pct. 4.5).
Medicamente hipoglicemiante orale/Insulină: Administrarea concomitentă de claritromicină şi
medicamente hipoglicemiante orale (de exemplu sulfoniluree) şi/sau insulină poate duce la
hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante orale: Există un risc de hemoragie gravă şi creşteri semnificative ale INR -ului
(raportul normalizat interna ţional) şi ale tim pului de protrombină atunci când claritromicina este
administrată concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.5). INR -ul şi timpul de protrombină trebuie
monitorizate frecvent în timpul în care pacienţii utilizează concomitent claritromicină şi
anticoagulante or ale.
Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este claritromicina, pentru tratamentul infecţiei cu H.
pylori poate duce la selectarea unor microrganisme rezistente la medicament.
5
Similar altor antibiotice, administrarea pe termen lung poate avea ca rezultat colonizarea cu un număr
crescut de bacterii şi fungi care nu prezintă sensibilitate la acest medicament. Dacă apar suprainfecţii,
trebuie început un tratament adecvat .
De asemenea, trebuie acordată o atenţie deosebită posibilităţii de apariţie a rezistenţei încrucişate între
claritromicină şi alte macrolide, cum sunt lincomicină şi clindamicină.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea următoarelor medicamente este strict contraindicată din cauza reacţiil or adverse
severe posibile induse de interacţiunea dintre medicamente (vezi pct. 4.3 ):
Cisapridă, pimozid ă, astemizol şi terfenadină
La pacienţii la care se administrează concomitent claritromicină şi cisapridă au fost raportate
concentraţii plasmatice cre scute de cisapridă. Acest lucru poate duce la prelungirea intervalului
QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor.
Efecte similare au fost observate la pacienţii cărora li s -au administrat concom itent claritromicină
şi pimozidă .
S -a raportat faptul că macrolidele modifică metabolizarea terfenadinei, având ca rezultat creşterea
concentraţiilor plasmatice de terfenadină, fapt care a fost asociat ocazional cu aritmii cardiace,
cum sunt prelungirea in tervalului QT, tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada
vârfurilor. Într -un studiu efectuat la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de
claritromicină şi terfenadină a determinat o creştere de 2 -3 ori a concentraţiei plasmati ce a
metabolitului acid al terfenadinei şi o prelungire a intervalului QT, fără a determina un efect
clinic detectabil. Efecte similare au fost observate la administrarea concomitentă de astemizol şi
alte macrolide.
• Ergotamină, dihidroergotamină Raportările de după punerea pe piaţă indică faptul că
administrarea concomitentă a claritromicinei cu ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată
cu toxicitate acută de tip ergot, caracterizată prin vasospasm şi ischemie la nivelul extremităţilor
şi al altor ţe suturi, inclusiv la nivelul sistemului nervos central. Administrarea concomitentă a
claritromicinei cu aceste medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).
• Colchicina , deoarece reprezintă un substrat atât pentru CYP3A, cât şi pentru transportorul
implic at în eflux, glicoproteina P (gpP). Claritromicina şi alte macrolide sunt cunoscute prin faptul
că inhibă CYP3A şi gpP. Atunci când se administrează concomitent cu claritromicina, expunerea
la colchicină poate fi crescută, ceea ce duce la creş terea reacţiilor adverse ale acesteia, cu posibile
consecin ţe letale, în special la pacien ţii cu insuficien ţă renală sau hepatică care utilizează, de
asemenea, un inhibitor al glicoproteinei P sau un inhibitor CYP3A puternic.
• Inhibitori ai HMG-CoA reductaz ei (statine)
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină este contraindicată
(vezi pct. 4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de către CYP3A4, iar tratamentul
concomitent cu claritromicină determină cre şterea concentra ţiilor plasmatice ale acestora, ceea cu
creş te riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză. S -au raportat cazuri de rabdomioliză la pacien ţii
cărora li s- a administrat claritromicină concomitent cu aceste statine. Dacă tratamentul cu
claritromicină nu poate fi evitat, administrarea lovastatinei sau simvastatinei trebuie suspend ată pe
parcursul tratamentului.
Se impun precauţii atunci când se prescrie claritromicină împreună cu statine. Atunci când
administrarea concomitentă a claritromicinei cu statine nu po ate fi evitată, se recomandă să se
prescrie cea mai mică doză de statină posibilă. Se poate avea în vedere administrarea unei statine
care nu este dependentă de metabolizarea prin intermediul CYP3A4 (de exemplu fluvastatină).
Pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea identificării semnelor şi simptomelor de miopatie.
Efectul altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamentele care sunt inductori ai enzimei CYP3A (de exemplu rifampicină, fenitoină,
carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metab olizarea claritromicinei. Acest lucru poate
determina concentraţii plasmatice ale claritromicinei sub valorile terapeutice, ceea ce determină
eficacitate scăzută. În plus, poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorilor
6
CYP3A, care pot fi crescute ca urmare a inhibării CYP3A de către claritromicină (vezi, de asemenea,
informaţiile relevante despre medicament cu privire la administrarea inductorilor CYP3A4).
Administrarea concomitentă de rifabutină şi claritromicină a dus la o creştere a concentraţiilor
plasmatice de rifabutină şi la scăderea concentraţiilor plasmatice de claritromicină, asociat e cu un risc
crescut de uveită.
Se cunoa şte sau se presupune faptul că următoarele medicamente afectează concentraţia plasmatică a
claritro micinei; poate fi necesară ajustarea dozelor de claritromicină sau se pot avea în vedere m etode
alternative de tratament.
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină:
Inductorii puternici ai metabolizării prin intermediul sistemului cito cromului P450, cum sunt
efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină pot accelera metabolizarea claritromicinei,
scăz ând astfel concentraţiil e plasmatice ale acesteia ş i crescând , în acelaşi timp, concentraţiile
plasmatice ale 14 -OH -clarit romicinei, un metabolit de asemenea activ din punct de vedere
microbiologic. Având în vedere faptul că activităţile microbiologice ale claritromicinei şi 14 -OH -
claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite, efectul terapeutic preconizat poate fi a fectat pe
parcursul administrării concomitente de claritromicină şi a inductorilor enzimatici.
Etravirină:
Expunerea claritromicinei a fost scăzută de către etravirină; cu toate acestea, concentra ţiile
metabolitului activ, 14- OH-claritromicina, au fost cr escute. Având în vedere faptul că 14 -hidroxi -
claritromicina are activitate scăzută împotriva Mycobacterium avium complex (MAC), activitatea
generală împotriva acestui microorganism patogen poate fi modificată; prin urmare, trebuie avute în
vedere alternati ve la claritromicină pentru tratamentul împotriva MAC.
Fluconazol:
Administrarea concomitentă de fluconazol 200 mg pe zi şi claritromicină 500 mg de două ori pe zi la
21 de voluntari sănătoşi a dus la creşterea concentraţiei minime medii de claritromicină la starea de
echilibru (C
min) şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu 33% şi,
respectiv, cu 18%. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ, 14 -OH -claritromicină, la starea
de echilibru nu au fost influenţate semnificativ de administrarea concomitentă de fluconazol. Nu este
necesară ajustarea dozei de claritromicină.
Anticoagulante orale:
Administrarea simultană de claritromicină şi warfarină poate determina creş terea efectelor
anticoagulante ale acesteia din ur mă. Au existat numeroase rapoarte privind creş terea activităţii
anticoagulantelor orale la pacien ţii cărora li se administrează antibiotice, inclusiv macrolide. Acest risc
poate varia în func ţie de infec ţia subiacentă, vârstă şi starea generală a pacientul ui, astfel încât
contribu ţia macrolidelor la creş terea INR-ului (raportul normalizat interna ţional) este dificil de
evaluat. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR -ului în timpul ş i la scurt timp după
administrarea concomitentă de macrolide şi anticoag ulante orale.
Ritonavir:
Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de ritonavir 200 mg la intervale
de opt ore şi claritromicină 500 mg la intervale de 12 ore a dus la o inhibare marcată a metabolizării
claritromicinei. C
max a cl aritromicinei a crescut cu 31%, Cmin a crescut cu 182% şi ASC a crescut cu
77% în cazul administrării concomitente de ritonavir. În principal s -a remarcat o inhibare completă a
formării metabolitului 14- OH-claritromicin ă. Din cauza indicelui terapeutic crescut al claritromicinei,
nu este necesară nicio reducere a dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. Cu toate acestea, la
pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luate în considerare următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii
cu CL
CR cuprins între 30 şi 60 ml/min, doza de claritomicină trebuie redusă cu 50%. La pacienţii cu
CL
CR <30 ml/min, doza de claritomicină trebuie redusă cu 75%. Dozele de claritromicină mai mari de
1 g pe zi nu trebuie adminis trate concomitent cu ritonavir.
Ajustări similare ale dozei trebuie luate în considerare la pacienţii cu funcţie renală redusă atunci când
ritonavirul este utilizat ca potenţator farmacocinetic împreună cu alţi inhibitori de protează HIV,
incluzând atazanavir şi saquinavir (vezi mai jos pct. Interacţiuni f armacocinetice bidirecţionale).
7
Efectele claritromicinei asupra altor medicamente
Interacţiuni care au la bază acţiunea asupra CYP3A:
Administrarea concomitentă de claritromicină, cunoscută prin faptul că inhibă CYP3A, cu un
medicament metabolizat în principal de către CYP3A, poate fi asociată cu creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale medicamentelor, fapt care poate creşte sau prelungi atât efectele terapeutice, cât şi
reacţiile adverse ale medicamentelor administrate concomitent. Claritromicina treb uie utilizată cu
precauţie la pacienţii trataţi cu alte medicamente cunoscute a fi substrat uri pentru enzima CYP3A, mai
ales dacă substratul CYP3A prezintă o marjă de siguranţă îngustă (de exemplu, carbamazepină) şi/sau
substratul este metab olizat de către această enzimă.
Poate fi avută în vedere ajustarea dozelor şi, atunci când este posibil, concentraţiile plasmatice ale
medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A trebuie monitorizate îndeaproape la
pacienţii cărora li se administrează concomi tent claritromicină.
Următoarele medicamente sau clase de medicamente sunt cunoscute sau suspectate a fi metabolizate
de către aceeaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă,
ciclosporină, disopiramidă, alcaloizi din e rgot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol,
anticoagulante orale (de exemplu, warfarină), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină,
sirolimus, tacrolimus, terfenadină, triazolam şi vinblastină. Medicamentele care interacţion ează prin
mecanisme similare prin intermediul altor izoenzime ale sistemului citocromului P450 includ
feni toina, teofilina şi valproatul.
Medicamente hipoglicemiante orale/Insulină:
Administrarea concomitentă de claritromicină şi medicamente hipoglicemian te orale şi/sau insulină
poate duce la hipoglicemie semnificativă. În cazul administrării concomitente cu anumite
medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinidă, pioglitazonă, repaglinidă şi rosiglitazonă, poate fi
implicată inhibarea enzimei CYP3A de c ătre claritromicină, fapt care poate provoca hipoglicemie. Se
recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.
Antiaritmice:
După punerea pe piaţă au existat raportări privind torsada vârfurilor, care a apărut în cazul
administrării concomitente de claritromic ină cu chinidină sau disopiramidă. Trebuie monitorizate
electrocardiogramele pentru observarea prelungirii intervalului QT c în timpul administrării
concomitente a claritromicinei cu aceste medicamente. Concentraţiile plasmatice ale chinidinei şi
disopirami dei trebuie monitorizate în timpul tratamentului concomitent cu claritromicină.
Omeprazol:
Claritromicina (500 mg la interval e de 8 ore) a fost administrată concomitent cu omeprazol (40 mg pe
zi) la subiecţi adulţi sănătoşi. În cazul administrării concomitente cu claritromicină, concentraţiile
plasmatice ale omeprazolului la starea de echilibru au crescut (C
max a crescut cu 30%, ASC0- 24 cu 89%
şi t
1/2 cu 34%). Media valorii pH -ului gastric în interval de 24 de ore a fost de 5,2 atunci când
omeprazolul a fo st administrat în monoterapie şi de 5,7 atunci când omeprazolul a fost administrat
concomitent cu claritromicina.
Sildenafil, tadalafil şi vardenafil:
Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin în parte, de către enzi ma
CYP3A, iar enzima CYP3A poate fi inhibată în cazul administrării concomitente cu claritromicină.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil duce, probabil, la
creşterea expunerii la inhibitorii de fosfodiesteraz ă. Reducerea dozelor de sildenafil, tadalafil şi
vardenafil trebuie luată în considerare atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent
cu clari tromicina.
Teofilina, Carbamazepina
Rezultatele studiilor clinice indică faptul că a existat o cr eştere moderată, dar semnificativă statistic
(p
0,05) a concentraţiilor plasmatice de teofilină sau carbamazepină, atunci când oricare dintre
8
aceste medicamente au fost administrate concomitent cu claritromicina. Poate fi luată în considerare
necesitatea reducerii dozelor.
Tolterodină:
Calea principală de metabolizare pentru tolterodină este prin intermediul izoformei 2D6 a citocromului
P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, într -un subgrup al populaţiei la care lipseşte enzima CYP2D6,
calea de metabolizare ide ntificată este prin intermediul CYP3A. În acest subgrup de populaţie,
inhibarea CYP3A determină concentraţii plasmatice de tolterodină semnificativ mai mari. La populaţia
de metabolizatori slabi ai CYP2D6 poate fi necesară o scădere a dozei de tolterodină în cazul
administrării concomitente a acesteia cu inhibitori ai CYP3A, cum este claritromicina.
Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)
Atunci când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină sub formă de comprimate
(500 mg de două ori pe zi), ASC a midazolamului a crescut de 2,7 ori după administrarea intravenoasă
a acestuia şi de 7 ori după administrarea orală. Administrarea orală concomitentă de midazolam şi
claritromicină trebuie evitată. Dacă midazolamul p e cale intravenoasă este administrat concomitent cu
claritromicina, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru a se permite ajustarea dozei. Aceleaşi
precauţii trebuie să se aplice, de asemenea, altor benzodiazepine care sunt metabolizate de către
CYP 3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Pentru benzodiazepinele a cărora eliminare nu este
dependentă de către CYP3A (temazepan, nitrazepam, lorazepam) , este puţin probabilă o interacţiune
importantă din punct de vedere clinic.
După punerea pe piaţă au exist at raportări de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului
nervos central (SNC) (de exemplu, somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente de
claritromicină şi triazolam. Se sugerează monitorizarea pacienţilor în vederea identifi cării efectelor
farmacologice asupra SNC.
Alte interac ţiuni medicamentoase
Digoxină:
Digoxina este considerată a fi un substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina P (gpP). Este
cunoscut efectul claritromicinei de inhibare a gpP. Atunci când cla ritromicina şi digoxina sunt
administrate concomitent, inhibarea gpP de către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la
digoxină. În cadrul supravegherii de după punerea pe piaţă au fost raportate, de asemenea, concentraţii
plasmatice crescute al e digoxinei la pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi digoxină. Unii
pacienţi au prezentat semne clinice compatibile cu toxicitatea indusă de digoxină, inclusiv aritmii cu
potenţial letal. Concentraţiile plasmatice de digoxină trebuie monitoriz ate cu atenţie în timp ce
pacienţi lor li se administrează concomitent digoxină şi claritromicină.
Zidovudină:
Administrarea orală concomitentă de claritromicină sub formă de comprimate şi zidovudină la
pacienţii adulţi infectaţi cu HIV poate duce la concentraţii plasmatice scăzute de zidovudină la starea
de echilibru. Deoarece claritromicina pare să interfereze cu absorbţia zidovudinei administrată
concomitent pe cale orală, această interacţiune poate fi evitată prin administrarea în prize diferite a
dozel or de claritromicină şi zidovudină, pentru a se permite un interval de 4 ore între fiecare
administrare. Această interacţiune nu apare la copiii şi adolescenţii infectaţi cu HIV, cărora li se
administrează concomitent claritromicină sub formă de suspensie şi zidovudină sau dideoxinozină.
Această interacţiune este puţin probabilă atunci când claritromicina se administrează prin perfuzie
intravenoasă.
Fenitoină ş i valproat
Au existat raportări spontane sau publicate cu privire la interacţiunile inhibitorilor CYP3A, inclusiv
claritromicină, cu medicamente despre care nu se credea că sunt metabolizate de către CYP3A (de
exemplu, fenitoină şi valproat). Se recomandă determinarea concentraţiilor plasmatice ale acestor
medicamente în cazul administrării concomitente cu claritromicină. A fost raportată creşterea
concentraţiilor plasmatice ale acestora.
9
Interac ţiuni medicamentoase bidirecţionale
Atazanavir:
Atât claritromicina, cât şi atazanavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi există dovezi privind
o interacţiune bidirecţională. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi)
ş i atazanavir (400 mg o dată pe zi) a determinat o creştere de două ori a expunerii la claritromicină şi o
scădere de 70% a expunerii la 14 -OH -claritromici nă, cu o creştere cu 28 % a ASC pentru atazanavir.
Din cauza indicelui terapeutic mare al claritromicinei, nu este necesară nicio reducere a dozei la
pacienţii cu funcţie renală normală. La pacienţii cu funcţ ie renală moderată (clearance-ul creatininei
cuprins între 30 ml/min şi 60 ml/min), doza de claritomicină trebuie redusă cu 50%. La pacienţii cu
clearance- ul creatininei <30 ml/min, doza de claritomicină trebuie redusă cu 75% prin utilizarea unei
formulări de claritromicină adecvate. Dozele de claritrom icină mai mari de 1000 g pe zi nu trebuie
administrate concomit ent cu inhibitorii de protează.
Blocan ţi ai canalelor de calciu:
Se recomandă prudenţ ă atunci când se administrează concomitent claritromicină şi blocan ţi ai
canalelor de calciu metabolizaţ i de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem) din
cauza riscului de hipotensiune arterială. Concentra ţiile plasmatice ale claritromicinei şi ale blocan ţilor
de calciu pot cre şte ca urmare a interacţ iunilor. Hipotensiunea arterială, bradiari tmiile şi acidoza
lactică au fost observate la pacien ţii cărora li s- au administrat concomitent claritromicină şi verapamil.
Itraconazol:
Atât claritromicina cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A , ceea ce determină o
interacţiune bidirecţională. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolului, în
timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice de claritromicină. Pacienţii cărora li se
administrează concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie supravegheaţi îndeaproape în vederea
identificării semnelor şi simptomelor legate de efectul farm acologic crescut sau prelungit.
Saquinavir:
Atât claritromicina, cât şi saquinavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi există dovezi privind
o interacţiune bidirecţională. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi)
şi saquinavir (capsule gelatinoase moi, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi a dus la
valori ale ASC şi C
ma x pentru saquinavir la starea de echilibru mai mari cu 177% şi 187% comparativ
cu cele observate în cazul administrării de saquinavir în monoterapie. Valorile ASC şi C
max pentru
claritromicină au fost cu aproximativ 40% mai mari decât cele observate în caz ul utilizării de
claritromicină în monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când cele două medicamente
sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp, în dozele/formulările studiate. Este
posibil ca observaţiile provenite din studiile de interacţiune medicamentoasă cu forma farmaceutică de
capsule gelatinoase moi să nu fie reprezentative pentru efectele observate în cazul utilizării de
saquinavir sub formă de capsule. Este posibil ca observaţiile provenite din studiile de inter acţiune
medicamentoasă efectuate cu saquinavir în monoterapie să nu fie reprezentative pentru efectele
observate în cazul tratamentului cu saquinavir/ritonavir. Atunci când saquinavir este administrat
concomitent cu ritonavir, trebuie luate în considerare efectele potenţiale ale ritonavirului asupra
claritromicinei.
Verapamil:
Hipotensiunea arterială, bradiaritmiile şi acidoza lactică au fost observate la pacien ţii cărora li s -au
administrat concomitent cla ritromicină şi verapamil.
S -a demonstrat faptul c ă claritromicina nu interacţionează cu contraceptivele orale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Datele privind administrarea claritromicinei în timpul primului trimestru la mai mult de 200 de sarcini
nu prezintă nicio dovadă clară de efecte teratogene sau de reacţii adverse asupra stării de sănătate a
10
nou-născutului. Datele provenite de la un număr limitat de femei gravide expuse în primul trimestru de
sarcină indică o posibilă creştere a riscului de avorturi. Până în prezent nu sunt disponi bile alte date
epidemiologice relevante.
Datele provenite din studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Claritromicina trebuie administrată la femeile
gravide numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc.
Alăptarea:
Claritormicina şi metabolitul activ al acesteia se excretă în laptele uman. Prin urmare, diareea şi
infecţiile fungice la nivelul membranelor mucoase pot să apară la nou -născutul alăptat la sân, putând fi
necesară întreruperea alăptării. Trebuie avută în vedere posibilitatea de sensibilizare. Beneficiul
tratamentului pentru mamă trebuie evaluat comparativ cu riscul potenţial pentru sugar.
Fertilitatea:
Nu există date disponibile privind efectul claritromicinei asupra fertilităţii la om. La şobolan, datele
disponibile limitate nu indică niciun efect asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există date privind efectele claritromici nei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Atunci când se efectuează aceste activităţi, trebuie să se ia în considerare posibilitatea apariţiei
ameţeli lor, vertij ului, confuzie i şi dezorient ării în cazul administrării medicamentu lui.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse foarte frecvente şi frecvente asociate tratamentului cu claritromicină, atât la
populaţia adultă, cât şi la copii şi adolescen ţi, sunt durerea abdominală, diareea, greaţa, vărsăturile şi
disgeuzia. Aceste reacţii adverse sunt de obicei uşoare ca intensitate şi sunt în concordanţă cu profilul
de siguranţă cunoscut al antibioticelor macr olide (vezi pct. b al pct. 4.8).
Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind incidenţa acestor reacţii adverse gastro -intestinale în
timpul studiilor clinice între grupurile de pacienţi cu sau fără infecţ ii micobacteriene preexistente.
b. Tabelul de sinteză a reacţiilor adverse
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă cu claritromicină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, granule pentru
suspensie orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comp rimate
cu eliberare m odificată.
Reacţ iile adverse considerate a fi cel pu ţin posibil asociate claritromicinei sunt prezentate în funcţ ie de
clasificarea pe aparate, sisteme ş i organe şi de frecven ţă, utilizând următoarea conven ţie : foarte
frecvente (
1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţ in frecvente (1/1000 şi < 1/100) ş i cu
frecven ţă necunoscută (reacţ iile adverse provenite din experienţ a după punerea pe piaţă; frecven ţa nu
poa te fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adv erse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei şi gravităţii, atunci când aceasta din urmă a putut fi
evaluată.
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
1/10
Frecvente
1/100 şi <
1/10
Mai puţin frecvente
1/1.000 şi < 1/100
Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Infecţii şi infestări Celulită1, candidoză,
gastroenterită2,
Colita
pseudomembranoasă,
11
infecţie3, infecţie
vaginală
erizipel, eritrasmă
Tulburări
hematologice
Leucopenie,
neutropenie4,
trombocitemie3,
eozinofilie4
Agranulocitoză,
trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar5
Reacţie anafilactoidă1,
hipersensibilitate
Reacţie anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie, apetit scăzut Hipoglicemie6
Tulburări psihice Insomnie Anxietate, nervozitate3,
ţipete3
Tulburare psihotică,
stare confuzională,
depersonalizare,
depresie, dezorientare,
halucina ţii, vise
anormale
Tulburări ale
sistemului nervos
Disgeuzie,
cefalee, alterare
a simţului
gustativ
Pierdere a stării de
conş tienţă1,
dischinezie1, ame ţeli,
somnolenţă7, tremor
Convulsii, ageuzie,
parosmie, anosmie,
miastenia gravis (vezi
pct. 4.4)
Tulburări acustice
şi vestibulare
Vertij, tulburare a
auzului, tinitus
Surditate
Tulburări cardiace Infarct miocardic1,
fibrila ţie atrială1,
interval QT prelungit
pe electrocardiogramă8,
extrasistole1, palpitaţii
Torsada vârfurilor8,
tahicardie ventriculară8
Tulburări
vasculare
Vasodilataţie1 Hemoragie9
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Astm bronşic1,
epistaxis2, embolie
pulmonară1
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree10,
vărsături,
dispepsie,
grea ţă, durere
abdominală
Esofagită1, boală de
reflux gastro esofagian2,
gastrită, proctalgie2,
stomatită, glosită,
distensie abdominală4,
constipaţie, xerostomie,
eructaţie, flatulenţă,
Pancreatită acută,
modificări de culoare a
limbii, modificări de
culoare a dinţ ilor
13
Tulburări
hepatobiliare
Valori anormale
ale testelor
funcţiei
hepatice
Colestază4, hepatită4,
valori crescute ale
alanin
aminotransferazei,
aspartat
aminotransferazei,
gama-
Insuficienţă hepatică11,
icter hepatocelular
12
glutamiltransferazei4
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate,
hiperhidroză
Dermatită buloasă1,
prurit, urticarie, erup ţie
cutanată maculo -
papulară3
Sindrom Stevens-
Johnson5, necroliză
epidermică toxică5,
erup ţie cutanată
medicamentoasă cu
eozinofilie ş
i simptome
sistemice (sindrom
DRESS), acnee,
purpură Henoch-
Schönlein
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Spasme musculare3,
rigiditate musculo -
scheletică1, mialgie2
Rabdomioliză2,12,
miopatie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Creşterea
creatininemiei1,
creşterea uremiei1
Insuficienţă renală,
nefrită interstiţială
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare
Flebită la
locul de
injectare1
Durere la locul
de injectare1,
inflama ţie la
locul de
injectare1
Stare generală de rău 4,
febră3, asteni e, durere
toracică4, frisoane4,
fatig abilitate4
Investigaţii
diagnostice
Raport
albumi nă:globulin ă
a normal1, creş terea
concentraţ iilor
plasmatice ale
fosfatazei alcaline
4,
creş terea
concentraţ iilor
plasmatice ale lactat
dehidrogenazei4
INR crescut9, timp de
protrombină prelungit9,
urină de culoare
anormală
1 RAM raportate numai pentru form ularea pulbere pentru soluţ ie injectabilă 2 RAM raportate numai pentru formularea com primate cu eliberare prelungită 3 RAM raportate numai pentru formularea granule pentru suspensie orală 4 RAM raportate numai pentru formularea comprimate cu eliberare imediată 5,8,10,11,12Vezi pct. 4.8 a) 6,7,9Vezi pct. 4.8 c) 13 Modificările de culoare ale dinţ ilor sunt în general reversibile cu ajutorul serviciilor profesionale de
igienă dentară.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Flebită la locul de injectare, durere la locul de injectare, durere la locul de punc ţie venoasă şi
inflama ţie la locul de injectare sunt specifice pentru claritromicina adm inistrată pe cale intravenoasă.
În circumstanţe foarte rare a fost raportată insuficien ţă hepatică cu evolu ţie letală şi în general aceasta
a fost asociată cu boli preexistente grave şi/sau medicamente administrate concomitent (vezi pct. 4.4).
Trebuie acordată o aten ţie specială diareei , deoarece diareea asociată infecţ iei cu Clostridium difficile
(DACD) a fost rapo rtată în cazul utilizării aproape a tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv
13
claritromicina, şi poate varia ca intensitate de la diaree u şoară la colită cu evolu ţie letală (vezi pct.
4.4).
În caz de reacţii severe de hipersensibilitate acută, cum sunt anafilaxie, sindrom Stevens -Johnson şi
necroliză epidermică toxică, tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt imediat şi trebuie început
un tratament adecvat în regim de urgenţă (vezi pct. 4.4).
Similar altor macrolide, în cazul administrării claritromicinei au fost raportate cazuri rare de prelungire
a intervalului QT, tahicardie ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Colita pseudomembranoasă a fost raportată pentru majoritatea medicamentelor antibacteriene, inclusiv
a macro lidelor şi poate varia ca intensitate de la o formă u şoară la o formă cu risc letal. Prin urmare,
este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţi care prezintă diaree în urma
administrării medicamentelor antibacteriene (vezi pct. 4.4).
În unele raportări de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi,
colchicină sau alo purinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
După punerea pe piaţă au existat raportări de toxicitate la colchicină în cazul utilizării concomite nte de
claritromicină şi colchicină, mai ales la pacienţii vârstnici şi/sau cu insuficienţă renală, unele cazuri
având evoluţie letală (vezi pct. 4.5 şi 4.4).
Au existat raportări rare de hipoglicemie, unele dintre acestea apărând la pacienţii trataţi con comitent
cu antidiabetice orale sau cu i nsulină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
După punerea pe piaţă au existat raportări de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului
nervos central (SNC) (de exemplu, somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente de
claritromicină şi triazolam. Se sugerează monitorizarea pacienţilor în vederea identificării efectelor
farmacolog ice asupra SNC (vezi pct. 4.5).
Există un risc de hemoragie gravă şi creşteri semnificative ale INR -ului şi ale timpului de pr otrombină
atunci când claritromicina este administrată concomitent cu warfarina. Valorile INR-ul ui şi timpului
de protrombină trebuie monitoriza te frecvent atunci când pacienţilor li se administrează concomitent
claritromicină şi anticoagulant e orale (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Au existat raportări de cazuri rare în care comprimatele de claritromicină cu eliberare prelungită au
fost regăsite în scaun, multe dintre aceste cazuri apărând la pacienţi cu tulburări gastro -intestinale
anatomice (inclusiv ileostomă s au colostomă) sau funcţionale, cu timp scurt de tranzit gastro-
intestinal. În mai multe raportări, reziduurile de comprimate au apărut în contextul diareei. Se
recomandă ca pacienţilor care prezintă reziduuri de comprimate în scaun şi la care nu există nicio
îmbunătăţire a stării de sănătate să li se administreze claritromicină sub o altă formă farmaceutică (de
exemplu, suspensie) sau un alt antibiotic.
Grupe speciale de pacienţi: Reacţii adverse la pacienţi i imunodeprimaţi (vezi pct. e)
d. Copii ş i adolescenţi
Studiile clinice au fost efectuate utilizând claritromicină sub form ă de suspensie pentru uz pediatric la
copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. Prin urmare, la copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să se
administreze claritromicină sub for mă de suspensie pentru uz pediatric.
e. Alte grupe speciale de pacien ţi
Pacien ţi imunodeprimaţ i
La pacienţii cu SIDA şi la alţi pacienţi imunodeprimaţi cărora li s-au administrat doze mari de
claritromicină, pe perioade lungi de timp, pentru tratamentul infecţiilor micobacteriene, deseori a fost
14
dificilă diferenţierea între evenimentel e adverse posibil asociate cu administrarea de claritromicină şi
semnele de bază ale infecţiei cu HIV sau ale afecţiunii intercurente.
La pacienţii adulţi cărora li s -au a dministr at doze zilnice totale de 1000 mg şi 2000 mg claritromicină,
cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost: greaţă, vărsături, disgeuzie, durere abdominală ,
diaree, erupţii cutanate tranzitorii, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări al e auzului, creştere a
valorilor serice ale
transaminazei glutamat oxaloacetice (SGOT) şi transaminazei glutamat piruvice
(SGPT). Reac ţiile adverse suplimentare cu frecvenţă redusă au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie.
Incidenţa a fost comparabilă la p acienţii cărora li s-au administrat doze de 1000 mg şi 2000 mg dar, în
general, au apărut de 3 până la 4 ori mai frecvent la pacienţii cărora li s- au administrat doze zilnice
totale de claritromicină de 4000 mg.
La aceşti pacienţi imunodeprimaţi, evaluarea valorilor de laborator a fost efectuată prin analiza
acestora în afara valorilor anormale grave (limita extremă maximă sau minimă) pentru testul
specificat. Pe baza acestor criterii, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii cărora li s- au
administrat d oze zilnice de claritromicină de 1000 mg sau 2000 mg au prezentat valori serice anormal
de mari ale SGOT şi SGPT şi număr de leucocite şi trombocite anormal de scăzut. Un procent mai mic
de pacienţi din aceste două grupuri de tratament au prezentat de asem enea valori crescute ale uremiei.
La pacienţii trataţi cu doze zilnice de 4000 mg a fost observată o incidenţă uşor mai mare a acestor
valori anormale, pentru toţi parametrii, cu excepţia leucocitelor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea r eacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome de intoxica ţie:
Raportările indică faptul că se anticipează ca administrarea orală a unor cantităţi mari de claritromicină
să producă simptome gastro -intestinale. Un pacient cu tulburare bipolară în antec edente care a ingerat
8 grame de claritromicină a prezentat alterare a stării mintale, comportament paran oid, hipokaliemie şi
hipoxemie.
Tratamentul intoxica ţiei:
Nu există niciun antidot specific pentru supradozaj. Concentraţiile plasmatice de claritromi cină nu pot
fi scăzute prin hemodializă sau dializă peritoneală.
Reacţiile adverse care asociază supradozajul trebuie tratate prin lavaj gastric şi măsuri de susţinere a
funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene pentru uz sistemic; macrolide, codul ATC: J01FA09
Mecanism de acţiune
15
Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Claritromicina îşi exercită acţiunea
antibacteriană prin legarea de subunitatea ribozomală 50S a bacteriilor sensibile, inhibând astfel
sinteza proteică. Claritromicina este un antibiotic cu potenţă mare faţă de un spectru larg de germeni
aerobi şi anaerobi , Gram -pozitiv şi Gram -negativ. În general, concentraţiile minime inhibitorii (CMI)
ale claritromicinei sunt de două ori mai mici decât CMI ale eritromicinei.
Metabolitul claritromicinei, 14- hidroxi, prezintă, de asemenea, activitate antimicrobiană. Acest
metabolit prezintă CMI egale sau de două ori mai mari decât CMI ale moleculei de bază, exceptând
CMI pentru H. influenzae , în acest caz, metabolitul 14 -hidroxi fiind de două ori mai activ decât
molecula de bază.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
Claritromicina este distribuită extensiv în ţesuturile şi lichidele organismulu i. Datorită penetrării
crescute în ţesuturi, concentraţi ile intracelulare sunt mai mari d ecât concentraţiile plasmatice.
Nu s -au stabilit definitiv cei mai importanţi parametri farmacodinamici pentru preconizarea activităţii
macrolidelor. Raportul timp - CMI (T/CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea în cazul
claritromicinei; cu toate acestea, deoarece concentraţiile de claritromicină la nivelul ţesutului
pulmonar şi al lichidelor epiteliale depăşesc concentraţ iile plasmatice, folosind parametrii bazaţi pe
concentraţiile plasmatice, este posibil să nu se poată preconiza în mod corect răspunsul în cazul
infecţiilor tractului respirator.
Mecanisme de rezistenţă
Mecanismul de rezistenţă la macrolide implică modificarea locului ţintă al antibioticului s au se
bazează pe modificarea antibioticului şi/sau a efluxului activ al acestuia. Dezvoltarea rezistenţei poate
fi mediată de cromozomi sau plasmide, poate fi indusă sau preexistentă. Bacteriile rezistente la
macrolide generează enzime care duc la metilare a resturilor de adenină din ARN-ul ribozomal şi
inhibă, în consecin ţă, legarea antibioticului de ribozomi. Organismele rezistente la macrolide prezintă
în general rezistenţă încrucişată la lincosamide şi streptogramine B, bazată pe metilarea locului de
leg are ribozomală. Claritromicina face parte dintre cei mai puternici inductori ai acestor enzime. În
plus , macrolidele au o acţiune bacteriostatică prin inhibarea peptidiltransferazei ribozomale.
Între claritromicină, eritromicină şi azitromicină există o r ezistenţă încrucişată completă. Stafilococii
rezistenţi la meticilină şi Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină sunt rezistenţi la macrolide
cum este claritromicina.
Valori critice
Următoarele valori critice pentru claritromicină, care separă mi croorganismele susceptibile de cele
rezistente, au fost stabilite de către Comitetul European privind testarea sensibilităţii antimicrobiene
(EUCAST) 2010 -04- 27 (v 1.1)
Valori critice legate de specie pentru claritromicină B,C
Agenţi patogeni Sensibili ≤ (mg/l) Rezistenţi > (mg/l)
Enterobacteriaceae - -
Pseudomonas spp. - -
Acinetobacter spp. - -
Staphylococcus spp. 1 2
Enterococcus spp. - -
Streptococcus grupele A, B, C, G 0,25 0,5
Streptococcus pneumoniae D 0,25 0,5
Alţi streptococi DI DI
Haemophilus influenzae 1 32
Moraxella catarrhalis 0,25 0,5
Neisseria gonorrhoeae - -
Neisseria meningitidis - -
16
Anaerobi Gram-pozitiv (cu excepţia
Clostridium difficile)
- -
Anaerobi Gram-negativ - -
Valori critice nelegate de specie DI DI
A. Valorile critice nelegate de specie au fost determinate pe baza datelor de farmacocinetică/
farmacodinamică şi sunt independente de distribuţia CMI a diferitelor specii. Se recomand ă utiliza rea
acestora doar pentru speci il e nemenţionate în tabel sau în notele de subsol. Cu toate acestea, datele
farmacodinamice utilizate în calcularea valorilor critice nelegate de specie pentru macrolide,
lincosamine, streptogramine nu sunt consiste nte, prin urmare se notează cu DI - dovezi insuficiente.
B. Eritromicina poate fi utilizată pentru a determina sensibilitatea bacteriilor enumerate la alte
macrolide (azitromicină, cl aritromicină şi roxitromicină).
C. Claritromicina este utilizată pentru eradicarea infecţiei cu H.pylori (CMI≤0,25 mg/l pentru tulpinile
sălbatice izolate).
D. Corelaţia între CMI a macrolidelor pentru H.influenzae şi efectul clinic este slabă. Prin urmare,
valorile critice pentru macrolide şi antibioticele similare au fost clasificate ca fiind intermediare pentru
tulpina sălbatică de H.influenzae.
DI – Dovezi insuficiente privind faptul că speciile respective reprezintă o ţ intă bună pentru tratamentul
cu medicamentul respectiv.
Claritromicina este utilizată pentru tratamentul de eradicare al H.pylori; concentraţia mini mă
inhibitorie (CIM) ≤ 0,25 μg/ml a fost stabilită ca valoare critică de către Clinical and Laboratory
Standards Institute (CLSI) (Institutul pentru Standarde în laboratorul clinic).
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate, fiind
necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special pentru tratamentul infecţiilor severe. Dacă este
necesar, trebuie cerut sfatul unui specialist, atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa
natură încât utilitatea antibioticului este discutabilă, cel puţin în anumite tipuri de infecţii.
Specii sensibile în mod frecvent
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Corynebacterium diphtheriae
Streptococ de grup F
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Bordetella pertussis
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Anaerobi
Clostridum spp. altele decât C. difficile
Alte microorganisme
Chlamydia trachomatis
Chlamydia pneumoniae
Clamydophilapsitacci
Mycoplasma pneumoniae
Mycobacterium spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită ar putea fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus spp.+
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină şi rezistent la meticilină+)
Staphylococcus epidermidis+
Streptococcus grupele A*, B, C, G
Streptococcus viridans
Streptococcus pneumoniae*+
Microorganisme Gram-negativ aerobe
17
Haemophilus infuenzae§
Helicobacter pylori
Anaerobi
Bacteroides spp.
Peptococcus / Peptostreptococcus spp.
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Acinetobacter
Enterobacteriacea
Pseudomonas aeruginosa
Anaerobi
Fusobacterium spp.
Alte microorganisme
Mycobacterium tuberculosis
# ≥ 10% rezistenţă în cel puţin una dintre ţările Uni unii Europene
* Eficacitatea împotriva acestor specii a fost demonstrată în cadrul investigaţ iilor clinice (în caz de
sensibilitate)
+ Indică specii pentru care s- a observat o rată crescută de rezistenţă (peste 50%) î n una sau mai multe
zone/ ţări/regiuni ale UE
§ Valorile critice pentru macrolide şi antibioticele similare au fost clasificate ca intermediare pentru
tulpina sălbatică de H.influenzae.
Alte informaţii
Sensibilitatea şi rezisten ţa Streptococcus pneumoniae ş i Streptococcus spp. la claritromici nă poate fi
preconiza tă prin testarea eritromicinei.
Majoritatea experien ţelor clinice provenite din studii clinice randomizate controlate indică faptul că o
doză de claritromicină de 500 mg de două ori pe zi în asociere cu un alt antibiotic, de exemplu
am oxicilina sau metronidazolul, şi omeprazolul (administrat în dozele aprobate) timp de 7 zile
determină o rată de eradicare a H. pylori de > 80% la pacien ţii cu ulcere gastro -duodenale. După cum
s -a anticipat, rate de eradicare semnificativ mai reduse au fo st observate la pacienţii cu tulpini iniţ iale
de H. pylori rezistente la metronidazol. Prin urmare, informa ţiil e locale privind prevalen ţa rezisten ţei
ş i ghidurile terapeutice locale trebuie avute în vedere atunci când se selectează schema terapeutică de
a sociere adecvată pentru tratamentul de eradicare a H. pylori. În plus, la pacien ţii cu infec ţie
persistentă, dezvoltarea poten ţială a rezisten ţei secundare (la pacien ţii cu tulpini sensibile ini ţiale) la
un medicament antibiotic trebuie avută în vedere atunci când se stabileş te o nouă schemă terapeutică.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
Claritromicina este absorbită rapid şi în mod satisfăcător din tractul gastrointestinal – în principal la
nivelul jejunului –dar este supusă unei metabolizări extensive de prim pasaj , după administrarea orală.
Biodisponibilitatea absolută a comprimatului de claritromicină 250 mg este de aproximativ 50%.
Alimentele întârzie uşor absorbţia , dar nu influenţează biodisponibilitatea. Prin urmare, comprimatele
de clarit romicină pot fi administrate indiferent de orarul meselor. Datorită structurii sale chimice (6 -O -
metileritromicină), claritromicina este rezistentă la degradarea de către acizii gastrici. La adulţi s- a
observat că după administrarea orală a dozei de 250 mg claritromicină de 2 ori pe zi, concentraţia
plasmatică maximă a claritromicinei este de 1 – 2 µg/ml. După administrarea dozei de 500 mg
claritromicină de 2 ori pe zi, concentraţia plasmatică maximă este de 2,8 µg/ml.
După administrarea dozei de 250 mg cl aritromicină de 2 ori pe zi, metabolitul microbiologic activ 14 -
hidroxi atinge o concentraţie plasmatică maximă de 0,6 µg/ml. Starea de echilibru este atinsă după 2
zile de tratament.
Distribuţie:
18
Claritromicina pătrunde uşor în diferite compartimente, cu un volum de distribuţie estimat de 200-
400 l. Claritromicina atinge în unele ţesuturi concentraţii de câteva ori mai mari decât concentraţiile
sale plasmatice. S -au observat concentraţii crescute la nivelul amigdalelor şi ţesutului pulmonar.
Claritromicin a pătrunde de asemenea în mucusul gastric.
La doze terapeutice, claritromicina este legată în proporţie de 80% de proteinele plasmatice.
Metabolizare şi eliminare
Claritromicina este metabolizată rapid şi în proporţie mare la nivel hepatic, cu participar ea sistemului
citocromului P450. Metabolizarea implică, în principal, N -dezalchilarea, oxidarea şi hidroxilarea
stereospecifică în poziţia C
14.
Farmacocinetica claritromicinei nu este liniară, din cauza saturaţiei metabolizării hepatice la doze
mari. Timp ul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte, de la 2-4 ore după administrarea de
claritromicină 250 mg de 2 ori pe zi , la 5 ore după administrarea de claritromicină 500 mg de 2 ori pe
zi. Timpul de înjumătăţire plasmatică a metabolitului activ 14-hidroxi este de 5 până la 6 ore după
administrarea de claritromicină 250 mg de 2 ori pe zi.
După administrarea orală a claritromicinei marcată radioactiv, 70 -80% din radioactivitate s -a regăsit în
materiile fecale. Aproximativ 20 -30% din doza de claritromi cină administrată se regăseşte sub formă
de substanţă activă nemodificată în urină. Această proporţie creşte atunci când doza este crescută.
Insuficienţa renală determină creşterea concentraţiilor plasmatice de claritromicină, în cazul în care
doza nu este redusă.
Clearance- ul plasmatic total a fost estimat la aproximativ 700 ml/min, cu un clearance renal de
aproximativ 170 ml/min.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală: Reducerea funcţiei renale duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale
cl aritromicinei şi metabolitului activ.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor cu durata de 4 săptămâni efectuate la animale , toxicitatea claritromicinei a fost
corelată cu doza şi durata tratamentului. La toate speciile, ficatul a fost organ ul ţintă principal, cu
leziuni hepatice observate după 14 zile la câine şi maimuţă. Gradul expunerii sistemice asociate
acestei toxicităţi nu este cunoscut, dar dozele toxice (300 mg/kg şi zi) au fost evident mai mari decât
doz ele terapeutice recomandat e l a om. Alte organe afectate au inclus stomacul, timusul şi alte ţesuturi
limfoide şi rinichii. Numai la câine, la doze apropiate celor terapeutice, au apărut irita ţie conjunctivală
ş i lăcrimare. La doze de 400 mg/kg şi zi, la unii câini şi maimuţe au apărut opa cităţi ale corneei şi/sau
edem.
Studiile in vitro ş i in vivo au demonstrat faptul că claritromicina nu prezintă poten ţial genotoxic.
Nu s -au identificat efecte mutagene în studiile in vitro şi in vivo efectuate cu claritromicină.
Studiile privind efect ele toxic e asupra func ţiei de reproducere au arătat faptul că administrarea
claritromicinei la doze duble fa ţă de doza clinică la iepure (i.v.) şi de 10 ori mai mari decât doza
clinică la maimu ţă (p.o.) au determinat o inciden ţă crescută a avorturilor spon tane. Aceste doze au fost
legate de toxicitatea maternă. În general nu s- au observat embriotoxicitate sau teratogenitate în studiile
efectuate la ş obolan. Cu toate acestea, în două studii efectuate la şobolan cu doze de 150 mg/kg şi zi
au fost observa te malforma ţii cardiovasculare.
La şoarece, după administrarea unor doze de 70 de ori mai mari decât doza clinică s -a observat
palatoschizis cu inciden ţă variabilă (3 - 30%).
Claritromicin a a fost identificată în lapte la animale în perioada de lactaţie.
La şoa rec i şi şobolani în vârstă de 3 zile , valorile DL
50 au fost de aproximativ jumătate faţ ă de cele
observate la adul ţi . Animalele tinere au prezentat profiluri de toxicitate similare celor observate la
animalele mature, cu toate că în unele studii s- a raportat nefrotoxicitate crescută la şobolani nou -
19
născuţi. La animalele tinere s-au observat scăderi uşoare ale numărului eritrocitelor, trombocitelor şi a
leucocitelor.
Claritromicina nu a fost testată pentru carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
c eluloză microcristalină
croscarmeloză sodică
povidonă K29/32
dioxid de siliciu coloidal anhidru
stearat de magneziu
Film:
H ipromeloză 5cP
dioxid de titan (E171)
macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este caz ul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Claritromicina HEC Pharm 250 mg comprimate filmate:
Blistere (blistere opace din PVC -PV dC/A l de culoare albă) în ambalaje de 6, 10, 12, 20 şi 24
comprimate filmate
Claritromicina HEC Pharm 500 mg comprimate filmate:
Blistere (blistere opace din PVC -PV dC/ Al de culoare albă) în ambalaje de 10, 14, 20 şi 100
comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
HEC Pharm GmbH
Gabriele- Tergit-Promenade 17
10963 Berlin
Germania
20
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Claritromicina HEC Pharm 250 mg comprimate filmate
6752/ 2014/01 -06
Claritromicina HEC Pharm 500 mg comprimate filmate
6753/ 2014/01 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări August 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Claritromicina HEC Pharm 250 mg comprimate filmate
Claritromicina HEC Pharm 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fi ecare comprimat filmat de Claritromicina HEC Pharm 250 mg con ţine claritromicină 250 mg
Fiecare comprimat filmat de Claritromicina HEC Pharm 500 mg con ţine claritromicină 500 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat filmat
Claritromicina HEC Pharm 250 mg comprimate se prezintă sub formă de comprimate filmate de formă
capsulară, de culoare albă sau aproape albă, imprimate cu „S21” pe o parte şi netede pe partea cealaltă.
Dimensiunea comprimatului este de 14 x6,5mm.
Claritromicina HEC Pharm 500 mg comprimate se prezintă sub formă de comprimate filmate de formă
capsulară, de culoare albă sau aproape albă, imprimate cu „S20” pe o parte şi netede pe partea cealaltă.
Dimensiunea comprimatului este de 19 x8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Claritromicina este indicată la adul ţi şi adolescen ţi cu vârsta de 12 ani ş i peste, pentru tratamentul
următoarelor infec ţii provocate de bacterii sensibile la claritromicină, la pacien ţi cu hipersensibilitate
cunoscută la antibiotice beta -lactamice sau atunci când administrarea antibioticelor beta- lactamice este
inadecvată din alte motive (vezi pct. 4.4 ş i 5.1).
• Faringită streptococică
• Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată în mod adecvat)
• Exacerbare acută a bronşitei cronice (diagnosticată în mod adecvat)
• Pneumonie bacteriană dobândită în comunitate, de intensitate uş oară până la moderată
• Infecţii cutanate ş i ale ţesuturilor moi, de intensitate uş oară până la moderată (de exemplu
impetigo, erizipel, er itrasmă)
• În asocieri adecvate în cadrul schemelor terapeutice cu antibiotice şi un medicament
antiulceros adecvat , pentru eradicarea H. pylori la pacien ţi cu ulcere asociate infecţiei cu H.
pylori (vezi pct. 4.2). Această indica ţie este restrânsă numai la adulţi.
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze:
Doza de Claritromicină HEC comprimate filmate depinde de tipul şi severitatea infecţ iei şi trebuie
determinată în fiecare caz în parte de către medic.
Adulţi:
• Doza standard: Doza uzuală este de 250 mg de două ori pe zi (dimineaţa ş i seara)
• Tratament cu doze mari (infec ţii severe): În cazul infec ţiilor severe, doza uzuală poate fi crescu tă la
500 mg de două ori pe zi.
Adolescen ţi cu vârsta de cel pu ţin 12 ani: Doze similare cu cele recomandate la adul ţi .
Copii cu vârsta sub 12 ani: Administrarea Claritromicină HEC nu este recomandată la copii cu vârsta
sub 12 ani. Pentru copii cu vârsta sub 12 ani este disponibilă o forma farmaceutică cu doz ă adecvat ă
(suspensie pediatrică).
Eradicarea Helicobacter pylori la adul ţi:
Pentru tratamentul de asociere în cazul infec ţiei cu H. pylori trebuie avute în vedere recomandările
privind eradicarea H. pylori .
Vârstnici
Doze similare cu cele recomandate la adul ţi .
Insuficienţă hepatică:
Se recomandă pr udenţă când se administrează claritromicină la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Insuficienţă renală
Ajustările dozelor nu sunt în general necesare, cu excep ţia pacien ţilor cu insuficien ţă renală severă
(clearance- ul creatininei < 30 ml/min). Dacă este necesară ajustarea, doza zilnică totală trebuie redusă
la jumătate, de exemplu 250 mg o dată pe zi sau 250 mg de două ori pe zi în infecţiile mai grave. La
aceş ti pacien ţi, tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 14 zile .
Durata tratamentului:
Durata tratamentului cu claritromicină depinde de starea clinică a pacientului şi de tipul ş i severitatea
infec ţiei. Durata tratamentu lui trebuie stabilită în mod individual de către medic.
• Durata obi şnuită a tratamentului este cuprinsă între 6 şi 14 zile.
• Tratamentul trebuie continuat timp de cel pu ţin 2 zile după remiterea simptomelor.
• În cazul infec ţiilor cu streptococ ß- hemolitic, durata tratamentului trebuie să fie de cel pu ţin 10
zile, pentru a preveni complica ţiile de tipul reumatismului articular acut şi glomerulonefritei.
Mod de administrare:
Comprimatul filmat trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichide (de exemplu un pahar cu apă).
Claritromicina HEC Pharm poate fi administrată independent de aportul de alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte antibiotice macrolide sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată a dministrarea concomitentă a claritromicinei şi a următoarelor subst anţe active
(vezi pct. 4.5):
• Ergotamină, dihidroergotamină
• Astemizol, cisapridă, pimozidă ş i terfenadină.
3
• Colchicină
• Ticagrelor sau ranolazină
• Inhibitori ai HMG- CoA reductazei (statine), care sunt metaboliza ţi în mod extensiv de
CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină).
Claritromicina nu trebuie administrată la pacien ţi cu antecedente de interval QT prelungit sau cu
aritmie cardiacă ventriculară, incluzând torsada vârfurilor (v ezi pct. 4.4 şi 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată pacien ţilor cu hipokaliemie (risc de prelungire a intervalului
QT ).
Claritromicina nu trebuie administrată pacienţilor cu insuficien ţă hepatică severă în asociere cu
insuficien ţă renală.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alegerea claritromicinei pentru tratamentul fiecărui pacient în parte trebuie să aibă în vedere
oportunitatea utilizării antibioticului macrolid pe baza unui diagnostic adecvat care să confirme
etiologia b acteriană a infec ţiei, pentru indica ţiile aprobate şi în func ţie de prevalen ţa rezisten ţei la
claritromicină sau la alte macrolide. În zonele cu inciden ţă crescută a rezisten ţei la eritromicină A , este
deosebit de important să se ia în considerare evoluţia sensibilită ţii la claritromicină şi la alte
antibiotice . Similar altor macrolide, în unele ţări europene au fost raportate rate de rezistenţă crescută a
Streptococcus pneumoniae (vezi pct. 5.1). Acest lucru trebuie avut în vedere în tratamentul infecţiilo r
provocate de Streptococcus pneumoniae . În cazul faringitei bacteriene, administrarea claritromicinei
este indicată numai în cazurile în care prima linie de tratament cu antibiotice beta- lactamice nu este
posibilă.
Medicul nu trebuie să prescrie claritro micină femeilor gravide, în special în primul trimestru de
sarcină, fără a evalua atent raportul dintre beneficii şi risc (vezi pct. 4.6).
Se recomandă prudenţ ă la pacienţii cu insuficien ţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2 ).
Claritromicina este excretată în principal la nivel hepatic. Prin urmare, se impune pruden ţă atunci când
se administrează acest antibiotic la pacien ţii cu insuficien ţă hepatică.
Au fost raportate cazuri de insuficien ţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca un ii pacienţi să fi
prezentat hepatopatie în antecedente sau să fi luat anterior medicamente hepatotoxice. Pacien ţii trebuie
sfătui ţi să întrerupă tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar semne şi simptome de afecţiune
hepatică, cum sunt anorexie, i cter, urină de culoare închisă, prurit sau sensibilitate abdominală .
Colita pseudomembranoasă a fost raportată pentru majoritatea medicamentelor antibacteriene, inclusiv
macrolide şi poate varia ca intensitate de la o formă u şoară la o formă cu risc letal . În cazul
administrării majorită ţii medicamentelor antibacteriene, inclusiv a claritromicinei, s -a raportat apari ţia
diareei asociate infecţ iei cu Clostridium difficile (DAICD), cu forme care pot varia ca intensitate de la
diaree u şoară până la colită let ală. Tratamentul cu medicamente antibacteriene alterează flora normală
a colonului, ceea ce poate duce la dezvoltarea C. difficile. DAICD trebuie luată în considerare la to ţi
pacien ţii care prezintă diaree după administrarea de antibiotice. Este necesară anamneza medicală
atentă, deoarece s- a raportat apariţia DAICD la un interval de două luni după administrarea
medicamentelor antibacteriene. Prin urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu
claritromicină indiferent de indica ţia terap eutică. Trebuie efectuată testarea microbiană şi trebuie
început tratamentul adecvat. Trebuie evitată administrarea medicamentelor anti -peristaltice .
Exacerbarea simptomelor de miasteni a gravis a fost raportată la pacien ţii cărora li s -a administrat
trata ment cu claritromicină (vezi pct. 4.8 ).
Se recomandă prudenţ ă în cazul administrării concomitente de claritromicină şi
triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam şi midazolam (vezi pct. 4.5 ).
4
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de claritromicină cu alte medicamente
ototoxice, în special cu aminoglicozide. Pe parcursul tratamentului ş i după terminarea acestuia trebuie
efectuată monitorizarea funcţiilor vestibulară şi acustică .
Din cauza riscului de prelungire a intervalului QT, claritromi cina trebuie administrată cu prudenţă la
pacienţii cu boală arterială coronariană, insuficienţă cardiacă severă, hipomagneziemie, bradicardie
(<50 bpm) sau în cazul administrării concomitente cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT
(vezi pct. 4.5). Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu prelungire a intervalului QT
congenitală sau dobândită diagnosticată sau cu antecedente de aritmie ventriculară (vezi pct. 4.3 ).
Pneumonie: Având în vedere rezistenţa emergentă a Streptococcus pneumoniae la macrolide, este
important să se efectueze testarea sensibilităţii atunci când se prescrie claritromicină pentru
tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate. În cazul pneumoniei nosocomiale, claritromicina
trebuie utilizată în asociere cu alte antibiotice adecvate.
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, de intensitate uşoară până la moderată: Aceste infecţii sunt
determinate cel mai frecvent de Staphylococcus aureus şi Streptococcus pyogenes, ambele putând fi
rezistente la macrolide. Prin ur mare, este important să se efectueze testele de sensibilitate. În cazurile
în care nu se pot administra antibiotice beta -lactamice (de exemplu în caz de alergie), pot fi utilizate
alte antibiotice, cum este clindamicina, ca medicament e de primă intenţie. În prezent se consideră că
macrolidele au un rol doar în anumite infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, cum sunt cele determinate
de Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acnee vulgară şi erizipel şi în situaţiile în care
tratamentul cu penicilină nu poate fi utilizat.
În caz de reacţii severe de hipersensibilitate acută, cum sunt anafilaxie, sindrom DRESS (erupţ ie
cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice), purpură Henoch-Schönlein, sindrom
Stevens- Johnson şi necroliză epidermică toxică, tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt imediat
şi trebuie început un tratament adecvat în regim de urgenţă.
Medicamente cu efect inductor asupra izoenzimelor citocromului CYP3A4:
Claritromicina trebuie utilizată cu pr udenţă atunci când este administrată concomitent cu medicamente
cu efect inductor asupra izoenzimelor citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai HMG-CoA reductaz ei (statine): Administrarea concomitentă a claritromicinei cu
lovastatină sau simvastatină este contraindic ată (vezi pct. 4.3). Se impun precauţii atunci când se
prescrie claritromicină concomitent cu alte statine. S -a raportat rabdomioliză la pacien ţii cărora li s -au
administrat concomitent claritromicină şi statine. Pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea i dentificării
semnelor şi simptomelor de miopatie. Atunci când administrarea concomitentă a claritromicinei cu
statine nu poate fi evitată, se recomandă să se prescrie cele mai mici doze de statine posibile. Poate fi
avută în vedere administrarea unei stati ne care nu este metabolizată prin intermediul CYP3A4 (de
exemplu fluvastatină) (vezi pct. 4.5).
Medicamente hipoglicemiante orale/Insulină: Administrarea concomitentă de claritromicină şi
medicamente hipoglicemiante orale (de exemplu sulfoniluree) şi/sau insulină poate duce la
hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante orale: Există un risc de hemoragie gravă şi creşteri semnificative ale INR -ului
(raportul normalizat interna ţional) şi ale tim pului de protrombină atunci când claritromicina este
administrată concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.5). INR -ul şi timpul de protrombină trebuie
monitorizate frecvent în timpul în care pacienţii utilizează concomitent claritromicină şi
anticoagulante or ale.
Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este claritromicina, pentru tratamentul infecţiei cu H.
pylori poate duce la selectarea unor microrganisme rezistente la medicament.
5
Similar altor antibiotice, administrarea pe termen lung poate avea ca rezultat colonizarea cu un număr
crescut de bacterii şi fungi care nu prezintă sensibilitate la acest medicament. Dacă apar suprainfecţii,
trebuie început un tratament adecvat .
De asemenea, trebuie acordată o atenţie deosebită posibilităţii de apariţie a rezistenţei încrucişate între
claritromicină şi alte macrolide, cum sunt lincomicină şi clindamicină.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea următoarelor medicamente este strict contraindicată din cauza reacţiil or adverse
severe posibile induse de interacţiunea dintre medicamente (vezi pct. 4.3 ):
Cisapridă, pimozid ă, astemizol şi terfenadină
La pacienţii la care se administrează concomitent claritromicină şi cisapridă au fost raportate
concentraţii plasmatice cre scute de cisapridă. Acest lucru poate duce la prelungirea intervalului
QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor.
Efecte similare au fost observate la pacienţii cărora li s -au administrat concom itent claritromicină
şi pimozidă .
S -a raportat faptul că macrolidele modifică metabolizarea terfenadinei, având ca rezultat creşterea
concentraţiilor plasmatice de terfenadină, fapt care a fost asociat ocazional cu aritmii cardiace,
cum sunt prelungirea in tervalului QT, tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada
vârfurilor. Într -un studiu efectuat la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de
claritromicină şi terfenadină a determinat o creştere de 2 -3 ori a concentraţiei plasmati ce a
metabolitului acid al terfenadinei şi o prelungire a intervalului QT, fără a determina un efect
clinic detectabil. Efecte similare au fost observate la administrarea concomitentă de astemizol şi
alte macrolide.
• Ergotamină, dihidroergotamină Raportările de după punerea pe piaţă indică faptul că
administrarea concomitentă a claritromicinei cu ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată
cu toxicitate acută de tip ergot, caracterizată prin vasospasm şi ischemie la nivelul extremităţilor
şi al altor ţe suturi, inclusiv la nivelul sistemului nervos central. Administrarea concomitentă a
claritromicinei cu aceste medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).
• Colchicina , deoarece reprezintă un substrat atât pentru CYP3A, cât şi pentru transportorul
implic at în eflux, glicoproteina P (gpP). Claritromicina şi alte macrolide sunt cunoscute prin faptul
că inhibă CYP3A şi gpP. Atunci când se administrează concomitent cu claritromicina, expunerea
la colchicină poate fi crescută, ceea ce duce la creş terea reacţiilor adverse ale acesteia, cu posibile
consecin ţe letale, în special la pacien ţii cu insuficien ţă renală sau hepatică care utilizează, de
asemenea, un inhibitor al glicoproteinei P sau un inhibitor CYP3A puternic.
• Inhibitori ai HMG-CoA reductaz ei (statine)
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină este contraindicată
(vezi pct. 4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de către CYP3A4, iar tratamentul
concomitent cu claritromicină determină cre şterea concentra ţiilor plasmatice ale acestora, ceea cu
creş te riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză. S -au raportat cazuri de rabdomioliză la pacien ţii
cărora li s- a administrat claritromicină concomitent cu aceste statine. Dacă tratamentul cu
claritromicină nu poate fi evitat, administrarea lovastatinei sau simvastatinei trebuie suspend ată pe
parcursul tratamentului.
Se impun precauţii atunci când se prescrie claritromicină împreună cu statine. Atunci când
administrarea concomitentă a claritromicinei cu statine nu po ate fi evitată, se recomandă să se
prescrie cea mai mică doză de statină posibilă. Se poate avea în vedere administrarea unei statine
care nu este dependentă de metabolizarea prin intermediul CYP3A4 (de exemplu fluvastatină).
Pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea identificării semnelor şi simptomelor de miopatie.
Efectul altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamentele care sunt inductori ai enzimei CYP3A (de exemplu rifampicină, fenitoină,
carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metab olizarea claritromicinei. Acest lucru poate
determina concentraţii plasmatice ale claritromicinei sub valorile terapeutice, ceea ce determină
eficacitate scăzută. În plus, poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorilor
6
CYP3A, care pot fi crescute ca urmare a inhibării CYP3A de către claritromicină (vezi, de asemenea,
informaţiile relevante despre medicament cu privire la administrarea inductorilor CYP3A4).
Administrarea concomitentă de rifabutină şi claritromicină a dus la o creştere a concentraţiilor
plasmatice de rifabutină şi la scăderea concentraţiilor plasmatice de claritromicină, asociat e cu un risc
crescut de uveită.
Se cunoa şte sau se presupune faptul că următoarele medicamente afectează concentraţia plasmatică a
claritro micinei; poate fi necesară ajustarea dozelor de claritromicină sau se pot avea în vedere m etode
alternative de tratament.
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină:
Inductorii puternici ai metabolizării prin intermediul sistemului cito cromului P450, cum sunt
efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină pot accelera metabolizarea claritromicinei,
scăz ând astfel concentraţiil e plasmatice ale acesteia ş i crescând , în acelaşi timp, concentraţiile
plasmatice ale 14 -OH -clarit romicinei, un metabolit de asemenea activ din punct de vedere
microbiologic. Având în vedere faptul că activităţile microbiologice ale claritromicinei şi 14 -OH -
claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite, efectul terapeutic preconizat poate fi a fectat pe
parcursul administrării concomitente de claritromicină şi a inductorilor enzimatici.
Etravirină:
Expunerea claritromicinei a fost scăzută de către etravirină; cu toate acestea, concentra ţiile
metabolitului activ, 14- OH-claritromicina, au fost cr escute. Având în vedere faptul că 14 -hidroxi -
claritromicina are activitate scăzută împotriva Mycobacterium avium complex (MAC), activitatea
generală împotriva acestui microorganism patogen poate fi modificată; prin urmare, trebuie avute în
vedere alternati ve la claritromicină pentru tratamentul împotriva MAC.
Fluconazol:
Administrarea concomitentă de fluconazol 200 mg pe zi şi claritromicină 500 mg de două ori pe zi la
21 de voluntari sănătoşi a dus la creşterea concentraţiei minime medii de claritromicină la starea de
echilibru (C
min) şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu 33% şi,
respectiv, cu 18%. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ, 14 -OH -claritromicină, la starea
de echilibru nu au fost influenţate semnificativ de administrarea concomitentă de fluconazol. Nu este
necesară ajustarea dozei de claritromicină.
Anticoagulante orale:
Administrarea simultană de claritromicină şi warfarină poate determina creş terea efectelor
anticoagulante ale acesteia din ur mă. Au existat numeroase rapoarte privind creş terea activităţii
anticoagulantelor orale la pacien ţii cărora li se administrează antibiotice, inclusiv macrolide. Acest risc
poate varia în func ţie de infec ţia subiacentă, vârstă şi starea generală a pacientul ui, astfel încât
contribu ţia macrolidelor la creş terea INR-ului (raportul normalizat interna ţional) este dificil de
evaluat. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR -ului în timpul ş i la scurt timp după
administrarea concomitentă de macrolide şi anticoag ulante orale.
Ritonavir:
Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de ritonavir 200 mg la intervale
de opt ore şi claritromicină 500 mg la intervale de 12 ore a dus la o inhibare marcată a metabolizării
claritromicinei. C
max a cl aritromicinei a crescut cu 31%, Cmin a crescut cu 182% şi ASC a crescut cu
77% în cazul administrării concomitente de ritonavir. În principal s -a remarcat o inhibare completă a
formării metabolitului 14- OH-claritromicin ă. Din cauza indicelui terapeutic crescut al claritromicinei,
nu este necesară nicio reducere a dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. Cu toate acestea, la
pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luate în considerare următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii
cu CL
CR cuprins între 30 şi 60 ml/min, doza de claritomicină trebuie redusă cu 50%. La pacienţii cu
CL
CR <30 ml/min, doza de claritomicină trebuie redusă cu 75%. Dozele de claritromicină mai mari de
1 g pe zi nu trebuie adminis trate concomitent cu ritonavir.
Ajustări similare ale dozei trebuie luate în considerare la pacienţii cu funcţie renală redusă atunci când
ritonavirul este utilizat ca potenţator farmacocinetic împreună cu alţi inhibitori de protează HIV,
incluzând atazanavir şi saquinavir (vezi mai jos pct. Interacţiuni f armacocinetice bidirecţionale).
7
Efectele claritromicinei asupra altor medicamente
Interacţiuni care au la bază acţiunea asupra CYP3A:
Administrarea concomitentă de claritromicină, cunoscută prin faptul că inhibă CYP3A, cu un
medicament metabolizat în principal de către CYP3A, poate fi asociată cu creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale medicamentelor, fapt care poate creşte sau prelungi atât efectele terapeutice, cât şi
reacţiile adverse ale medicamentelor administrate concomitent. Claritromicina treb uie utilizată cu
precauţie la pacienţii trataţi cu alte medicamente cunoscute a fi substrat uri pentru enzima CYP3A, mai
ales dacă substratul CYP3A prezintă o marjă de siguranţă îngustă (de exemplu, carbamazepină) şi/sau
substratul este metab olizat de către această enzimă.
Poate fi avută în vedere ajustarea dozelor şi, atunci când este posibil, concentraţiile plasmatice ale
medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A trebuie monitorizate îndeaproape la
pacienţii cărora li se administrează concomi tent claritromicină.
Următoarele medicamente sau clase de medicamente sunt cunoscute sau suspectate a fi metabolizate
de către aceeaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă,
ciclosporină, disopiramidă, alcaloizi din e rgot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol,
anticoagulante orale (de exemplu, warfarină), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină,
sirolimus, tacrolimus, terfenadină, triazolam şi vinblastină. Medicamentele care interacţion ează prin
mecanisme similare prin intermediul altor izoenzime ale sistemului citocromului P450 includ
feni toina, teofilina şi valproatul.
Medicamente hipoglicemiante orale/Insulină:
Administrarea concomitentă de claritromicină şi medicamente hipoglicemian te orale şi/sau insulină
poate duce la hipoglicemie semnificativă. În cazul administrării concomitente cu anumite
medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinidă, pioglitazonă, repaglinidă şi rosiglitazonă, poate fi
implicată inhibarea enzimei CYP3A de c ătre claritromicină, fapt care poate provoca hipoglicemie. Se
recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.
Antiaritmice:
După punerea pe piaţă au existat raportări privind torsada vârfurilor, care a apărut în cazul
administrării concomitente de claritromic ină cu chinidină sau disopiramidă. Trebuie monitorizate
electrocardiogramele pentru observarea prelungirii intervalului QT c în timpul administrării
concomitente a claritromicinei cu aceste medicamente. Concentraţiile plasmatice ale chinidinei şi
disopirami dei trebuie monitorizate în timpul tratamentului concomitent cu claritromicină.
Omeprazol:
Claritromicina (500 mg la interval e de 8 ore) a fost administrată concomitent cu omeprazol (40 mg pe
zi) la subiecţi adulţi sănătoşi. În cazul administrării concomitente cu claritromicină, concentraţiile
plasmatice ale omeprazolului la starea de echilibru au crescut (C
max a crescut cu 30%, ASC0- 24 cu 89%
şi t
1/2 cu 34%). Media valorii pH -ului gastric în interval de 24 de ore a fost de 5,2 atunci când
omeprazolul a fo st administrat în monoterapie şi de 5,7 atunci când omeprazolul a fost administrat
concomitent cu claritromicina.
Sildenafil, tadalafil şi vardenafil:
Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin în parte, de către enzi ma
CYP3A, iar enzima CYP3A poate fi inhibată în cazul administrării concomitente cu claritromicină.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil duce, probabil, la
creşterea expunerii la inhibitorii de fosfodiesteraz ă. Reducerea dozelor de sildenafil, tadalafil şi
vardenafil trebuie luată în considerare atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent
cu clari tromicina.
Teofilina, Carbamazepina
Rezultatele studiilor clinice indică faptul că a existat o cr eştere moderată, dar semnificativă statistic
(p
0,05) a concentraţiilor plasmatice de teofilină sau carbamazepină, atunci când oricare dintre
8
aceste medicamente au fost administrate concomitent cu claritromicina. Poate fi luată în considerare
necesitatea reducerii dozelor.
Tolterodină:
Calea principală de metabolizare pentru tolterodină este prin intermediul izoformei 2D6 a citocromului
P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, într -un subgrup al populaţiei la care lipseşte enzima CYP2D6,
calea de metabolizare ide ntificată este prin intermediul CYP3A. În acest subgrup de populaţie,
inhibarea CYP3A determină concentraţii plasmatice de tolterodină semnificativ mai mari. La populaţia
de metabolizatori slabi ai CYP2D6 poate fi necesară o scădere a dozei de tolterodină în cazul
administrării concomitente a acesteia cu inhibitori ai CYP3A, cum este claritromicina.
Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)
Atunci când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină sub formă de comprimate
(500 mg de două ori pe zi), ASC a midazolamului a crescut de 2,7 ori după administrarea intravenoasă
a acestuia şi de 7 ori după administrarea orală. Administrarea orală concomitentă de midazolam şi
claritromicină trebuie evitată. Dacă midazolamul p e cale intravenoasă este administrat concomitent cu
claritromicina, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru a se permite ajustarea dozei. Aceleaşi
precauţii trebuie să se aplice, de asemenea, altor benzodiazepine care sunt metabolizate de către
CYP 3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Pentru benzodiazepinele a cărora eliminare nu este
dependentă de către CYP3A (temazepan, nitrazepam, lorazepam) , este puţin probabilă o interacţiune
importantă din punct de vedere clinic.
După punerea pe piaţă au exist at raportări de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului
nervos central (SNC) (de exemplu, somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente de
claritromicină şi triazolam. Se sugerează monitorizarea pacienţilor în vederea identifi cării efectelor
farmacologice asupra SNC.
Alte interac ţiuni medicamentoase
Digoxină:
Digoxina este considerată a fi un substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina P (gpP). Este
cunoscut efectul claritromicinei de inhibare a gpP. Atunci când cla ritromicina şi digoxina sunt
administrate concomitent, inhibarea gpP de către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la
digoxină. În cadrul supravegherii de după punerea pe piaţă au fost raportate, de asemenea, concentraţii
plasmatice crescute al e digoxinei la pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi digoxină. Unii
pacienţi au prezentat semne clinice compatibile cu toxicitatea indusă de digoxină, inclusiv aritmii cu
potenţial letal. Concentraţiile plasmatice de digoxină trebuie monitoriz ate cu atenţie în timp ce
pacienţi lor li se administrează concomitent digoxină şi claritromicină.
Zidovudină:
Administrarea orală concomitentă de claritromicină sub formă de comprimate şi zidovudină la
pacienţii adulţi infectaţi cu HIV poate duce la concentraţii plasmatice scăzute de zidovudină la starea
de echilibru. Deoarece claritromicina pare să interfereze cu absorbţia zidovudinei administrată
concomitent pe cale orală, această interacţiune poate fi evitată prin administrarea în prize diferite a
dozel or de claritromicină şi zidovudină, pentru a se permite un interval de 4 ore între fiecare
administrare. Această interacţiune nu apare la copiii şi adolescenţii infectaţi cu HIV, cărora li se
administrează concomitent claritromicină sub formă de suspensie şi zidovudină sau dideoxinozină.
Această interacţiune este puţin probabilă atunci când claritromicina se administrează prin perfuzie
intravenoasă.
Fenitoină ş i valproat
Au existat raportări spontane sau publicate cu privire la interacţiunile inhibitorilor CYP3A, inclusiv
claritromicină, cu medicamente despre care nu se credea că sunt metabolizate de către CYP3A (de
exemplu, fenitoină şi valproat). Se recomandă determinarea concentraţiilor plasmatice ale acestor
medicamente în cazul administrării concomitente cu claritromicină. A fost raportată creşterea
concentraţiilor plasmatice ale acestora.
9
Interac ţiuni medicamentoase bidirecţionale
Atazanavir:
Atât claritromicina, cât şi atazanavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi există dovezi privind
o interacţiune bidirecţională. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi)
ş i atazanavir (400 mg o dată pe zi) a determinat o creştere de două ori a expunerii la claritromicină şi o
scădere de 70% a expunerii la 14 -OH -claritromici nă, cu o creştere cu 28 % a ASC pentru atazanavir.
Din cauza indicelui terapeutic mare al claritromicinei, nu este necesară nicio reducere a dozei la
pacienţii cu funcţie renală normală. La pacienţii cu funcţ ie renală moderată (clearance-ul creatininei
cuprins între 30 ml/min şi 60 ml/min), doza de claritomicină trebuie redusă cu 50%. La pacienţii cu
clearance- ul creatininei <30 ml/min, doza de claritomicină trebuie redusă cu 75% prin utilizarea unei
formulări de claritromicină adecvate. Dozele de claritrom icină mai mari de 1000 g pe zi nu trebuie
administrate concomit ent cu inhibitorii de protează.
Blocan ţi ai canalelor de calciu:
Se recomandă prudenţ ă atunci când se administrează concomitent claritromicină şi blocan ţi ai
canalelor de calciu metabolizaţ i de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem) din
cauza riscului de hipotensiune arterială. Concentra ţiile plasmatice ale claritromicinei şi ale blocan ţilor
de calciu pot cre şte ca urmare a interacţ iunilor. Hipotensiunea arterială, bradiari tmiile şi acidoza
lactică au fost observate la pacien ţii cărora li s- au administrat concomitent claritromicină şi verapamil.
Itraconazol:
Atât claritromicina cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A , ceea ce determină o
interacţiune bidirecţională. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolului, în
timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice de claritromicină. Pacienţii cărora li se
administrează concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie supravegheaţi îndeaproape în vederea
identificării semnelor şi simptomelor legate de efectul farm acologic crescut sau prelungit.
Saquinavir:
Atât claritromicina, cât şi saquinavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi există dovezi privind
o interacţiune bidirecţională. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi)
şi saquinavir (capsule gelatinoase moi, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi a dus la
valori ale ASC şi C
ma x pentru saquinavir la starea de echilibru mai mari cu 177% şi 187% comparativ
cu cele observate în cazul administrării de saquinavir în monoterapie. Valorile ASC şi C
max pentru
claritromicină au fost cu aproximativ 40% mai mari decât cele observate în caz ul utilizării de
claritromicină în monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când cele două medicamente
sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp, în dozele/formulările studiate. Este
posibil ca observaţiile provenite din studiile de interacţiune medicamentoasă cu forma farmaceutică de
capsule gelatinoase moi să nu fie reprezentative pentru efectele observate în cazul utilizării de
saquinavir sub formă de capsule. Este posibil ca observaţiile provenite din studiile de inter acţiune
medicamentoasă efectuate cu saquinavir în monoterapie să nu fie reprezentative pentru efectele
observate în cazul tratamentului cu saquinavir/ritonavir. Atunci când saquinavir este administrat
concomitent cu ritonavir, trebuie luate în considerare efectele potenţiale ale ritonavirului asupra
claritromicinei.
Verapamil:
Hipotensiunea arterială, bradiaritmiile şi acidoza lactică au fost observate la pacien ţii cărora li s -au
administrat concomitent cla ritromicină şi verapamil.
S -a demonstrat faptul c ă claritromicina nu interacţionează cu contraceptivele orale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Datele privind administrarea claritromicinei în timpul primului trimestru la mai mult de 200 de sarcini
nu prezintă nicio dovadă clară de efecte teratogene sau de reacţii adverse asupra stării de sănătate a
10
nou-născutului. Datele provenite de la un număr limitat de femei gravide expuse în primul trimestru de
sarcină indică o posibilă creştere a riscului de avorturi. Până în prezent nu sunt disponi bile alte date
epidemiologice relevante.
Datele provenite din studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Claritromicina trebuie administrată la femeile
gravide numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc.
Alăptarea:
Claritormicina şi metabolitul activ al acesteia se excretă în laptele uman. Prin urmare, diareea şi
infecţiile fungice la nivelul membranelor mucoase pot să apară la nou -născutul alăptat la sân, putând fi
necesară întreruperea alăptării. Trebuie avută în vedere posibilitatea de sensibilizare. Beneficiul
tratamentului pentru mamă trebuie evaluat comparativ cu riscul potenţial pentru sugar.
Fertilitatea:
Nu există date disponibile privind efectul claritromicinei asupra fertilităţii la om. La şobolan, datele
disponibile limitate nu indică niciun efect asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există date privind efectele claritromici nei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Atunci când se efectuează aceste activităţi, trebuie să se ia în considerare posibilitatea apariţiei
ameţeli lor, vertij ului, confuzie i şi dezorient ării în cazul administrării medicamentu lui.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse foarte frecvente şi frecvente asociate tratamentului cu claritromicină, atât la
populaţia adultă, cât şi la copii şi adolescen ţi, sunt durerea abdominală, diareea, greaţa, vărsăturile şi
disgeuzia. Aceste reacţii adverse sunt de obicei uşoare ca intensitate şi sunt în concordanţă cu profilul
de siguranţă cunoscut al antibioticelor macr olide (vezi pct. b al pct. 4.8).
Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind incidenţa acestor reacţii adverse gastro -intestinale în
timpul studiilor clinice între grupurile de pacienţi cu sau fără infecţ ii micobacteriene preexistente.
b. Tabelul de sinteză a reacţiilor adverse
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă cu claritromicină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, granule pentru
suspensie orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comp rimate
cu eliberare m odificată.
Reacţ iile adverse considerate a fi cel pu ţin posibil asociate claritromicinei sunt prezentate în funcţ ie de
clasificarea pe aparate, sisteme ş i organe şi de frecven ţă, utilizând următoarea conven ţie : foarte
frecvente (
1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţ in frecvente (1/1000 şi < 1/100) ş i cu
frecven ţă necunoscută (reacţ iile adverse provenite din experienţ a după punerea pe piaţă; frecven ţa nu
poa te fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adv erse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei şi gravităţii, atunci când aceasta din urmă a putut fi
evaluată.
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
1/10
Frecvente
1/100 şi <
1/10
Mai puţin frecvente
1/1.000 şi < 1/100
Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Infecţii şi infestări Celulită1, candidoză,
gastroenterită2,
Colita
pseudomembranoasă,
11
infecţie3, infecţie
vaginală
erizipel, eritrasmă
Tulburări
hematologice
Leucopenie,
neutropenie4,
trombocitemie3,
eozinofilie4
Agranulocitoză,
trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar5
Reacţie anafilactoidă1,
hipersensibilitate
Reacţie anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie, apetit scăzut Hipoglicemie6
Tulburări psihice Insomnie Anxietate, nervozitate3,
ţipete3
Tulburare psihotică,
stare confuzională,
depersonalizare,
depresie, dezorientare,
halucina ţii, vise
anormale
Tulburări ale
sistemului nervos
Disgeuzie,
cefalee, alterare
a simţului
gustativ
Pierdere a stării de
conş tienţă1,
dischinezie1, ame ţeli,
somnolenţă7, tremor
Convulsii, ageuzie,
parosmie, anosmie,
miastenia gravis (vezi
pct. 4.4)
Tulburări acustice
şi vestibulare
Vertij, tulburare a
auzului, tinitus
Surditate
Tulburări cardiace Infarct miocardic1,
fibrila ţie atrială1,
interval QT prelungit
pe electrocardiogramă8,
extrasistole1, palpitaţii
Torsada vârfurilor8,
tahicardie ventriculară8
Tulburări
vasculare
Vasodilataţie1 Hemoragie9
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Astm bronşic1,
epistaxis2, embolie
pulmonară1
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree10,
vărsături,
dispepsie,
grea ţă, durere
abdominală
Esofagită1, boală de
reflux gastro esofagian2,
gastrită, proctalgie2,
stomatită, glosită,
distensie abdominală4,
constipaţie, xerostomie,
eructaţie, flatulenţă,
Pancreatită acută,
modificări de culoare a
limbii, modificări de
culoare a dinţ ilor
13
Tulburări
hepatobiliare
Valori anormale
ale testelor
funcţiei
hepatice
Colestază4, hepatită4,
valori crescute ale
alanin
aminotransferazei,
aspartat
aminotransferazei,
gama-
Insuficienţă hepatică11,
icter hepatocelular
12
glutamiltransferazei4
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate,
hiperhidroză
Dermatită buloasă1,
prurit, urticarie, erup ţie
cutanată maculo -
papulară3
Sindrom Stevens-
Johnson5, necroliză
epidermică toxică5,
erup ţie cutanată
medicamentoasă cu
eozinofilie ş
i simptome
sistemice (sindrom
DRESS), acnee,
purpură Henoch-
Schönlein
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Spasme musculare3,
rigiditate musculo -
scheletică1, mialgie2
Rabdomioliză2,12,
miopatie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Creşterea
creatininemiei1,
creşterea uremiei1
Insuficienţă renală,
nefrită interstiţială
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare
Flebită la
locul de
injectare1
Durere la locul
de injectare1,
inflama ţie la
locul de
injectare1
Stare generală de rău 4,
febră3, asteni e, durere
toracică4, frisoane4,
fatig abilitate4
Investigaţii
diagnostice
Raport
albumi nă:globulin ă
a normal1, creş terea
concentraţ iilor
plasmatice ale
fosfatazei alcaline
4,
creş terea
concentraţ iilor
plasmatice ale lactat
dehidrogenazei4
INR crescut9, timp de
protrombină prelungit9,
urină de culoare
anormală
1 RAM raportate numai pentru form ularea pulbere pentru soluţ ie injectabilă 2 RAM raportate numai pentru formularea com primate cu eliberare prelungită 3 RAM raportate numai pentru formularea granule pentru suspensie orală 4 RAM raportate numai pentru formularea comprimate cu eliberare imediată 5,8,10,11,12Vezi pct. 4.8 a) 6,7,9Vezi pct. 4.8 c) 13 Modificările de culoare ale dinţ ilor sunt în general reversibile cu ajutorul serviciilor profesionale de
igienă dentară.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Flebită la locul de injectare, durere la locul de injectare, durere la locul de punc ţie venoasă şi
inflama ţie la locul de injectare sunt specifice pentru claritromicina adm inistrată pe cale intravenoasă.
În circumstanţe foarte rare a fost raportată insuficien ţă hepatică cu evolu ţie letală şi în general aceasta
a fost asociată cu boli preexistente grave şi/sau medicamente administrate concomitent (vezi pct. 4.4).
Trebuie acordată o aten ţie specială diareei , deoarece diareea asociată infecţ iei cu Clostridium difficile
(DACD) a fost rapo rtată în cazul utilizării aproape a tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv
13
claritromicina, şi poate varia ca intensitate de la diaree u şoară la colită cu evolu ţie letală (vezi pct.
4.4).
În caz de reacţii severe de hipersensibilitate acută, cum sunt anafilaxie, sindrom Stevens -Johnson şi
necroliză epidermică toxică, tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt imediat şi trebuie început
un tratament adecvat în regim de urgenţă (vezi pct. 4.4).
Similar altor macrolide, în cazul administrării claritromicinei au fost raportate cazuri rare de prelungire
a intervalului QT, tahicardie ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Colita pseudomembranoasă a fost raportată pentru majoritatea medicamentelor antibacteriene, inclusiv
a macro lidelor şi poate varia ca intensitate de la o formă u şoară la o formă cu risc letal. Prin urmare,
este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţi care prezintă diaree în urma
administrării medicamentelor antibacteriene (vezi pct. 4.4).
În unele raportări de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi,
colchicină sau alo purinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
După punerea pe piaţă au existat raportări de toxicitate la colchicină în cazul utilizării concomite nte de
claritromicină şi colchicină, mai ales la pacienţii vârstnici şi/sau cu insuficienţă renală, unele cazuri
având evoluţie letală (vezi pct. 4.5 şi 4.4).
Au existat raportări rare de hipoglicemie, unele dintre acestea apărând la pacienţii trataţi con comitent
cu antidiabetice orale sau cu i nsulină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
După punerea pe piaţă au existat raportări de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului
nervos central (SNC) (de exemplu, somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente de
claritromicină şi triazolam. Se sugerează monitorizarea pacienţilor în vederea identificării efectelor
farmacolog ice asupra SNC (vezi pct. 4.5).
Există un risc de hemoragie gravă şi creşteri semnificative ale INR -ului şi ale timpului de pr otrombină
atunci când claritromicina este administrată concomitent cu warfarina. Valorile INR-ul ui şi timpului
de protrombină trebuie monitoriza te frecvent atunci când pacienţilor li se administrează concomitent
claritromicină şi anticoagulant e orale (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Au existat raportări de cazuri rare în care comprimatele de claritromicină cu eliberare prelungită au
fost regăsite în scaun, multe dintre aceste cazuri apărând la pacienţi cu tulburări gastro -intestinale
anatomice (inclusiv ileostomă s au colostomă) sau funcţionale, cu timp scurt de tranzit gastro-
intestinal. În mai multe raportări, reziduurile de comprimate au apărut în contextul diareei. Se
recomandă ca pacienţilor care prezintă reziduuri de comprimate în scaun şi la care nu există nicio
îmbunătăţire a stării de sănătate să li se administreze claritromicină sub o altă formă farmaceutică (de
exemplu, suspensie) sau un alt antibiotic.
Grupe speciale de pacienţi: Reacţii adverse la pacienţi i imunodeprimaţi (vezi pct. e)
d. Copii ş i adolescenţi
Studiile clinice au fost efectuate utilizând claritromicină sub form ă de suspensie pentru uz pediatric la
copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. Prin urmare, la copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să se
administreze claritromicină sub for mă de suspensie pentru uz pediatric.
e. Alte grupe speciale de pacien ţi
Pacien ţi imunodeprimaţ i
La pacienţii cu SIDA şi la alţi pacienţi imunodeprimaţi cărora li s-au administrat doze mari de
claritromicină, pe perioade lungi de timp, pentru tratamentul infecţiilor micobacteriene, deseori a fost
14
dificilă diferenţierea între evenimentel e adverse posibil asociate cu administrarea de claritromicină şi
semnele de bază ale infecţiei cu HIV sau ale afecţiunii intercurente.
La pacienţii adulţi cărora li s -au a dministr at doze zilnice totale de 1000 mg şi 2000 mg claritromicină,
cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost: greaţă, vărsături, disgeuzie, durere abdominală ,
diaree, erupţii cutanate tranzitorii, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări al e auzului, creştere a
valorilor serice ale
transaminazei glutamat oxaloacetice (SGOT) şi transaminazei glutamat piruvice
(SGPT). Reac ţiile adverse suplimentare cu frecvenţă redusă au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie.
Incidenţa a fost comparabilă la p acienţii cărora li s-au administrat doze de 1000 mg şi 2000 mg dar, în
general, au apărut de 3 până la 4 ori mai frecvent la pacienţii cărora li s- au administrat doze zilnice
totale de claritromicină de 4000 mg.
La aceşti pacienţi imunodeprimaţi, evaluarea valorilor de laborator a fost efectuată prin analiza
acestora în afara valorilor anormale grave (limita extremă maximă sau minimă) pentru testul
specificat. Pe baza acestor criterii, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii cărora li s- au
administrat d oze zilnice de claritromicină de 1000 mg sau 2000 mg au prezentat valori serice anormal
de mari ale SGOT şi SGPT şi număr de leucocite şi trombocite anormal de scăzut. Un procent mai mic
de pacienţi din aceste două grupuri de tratament au prezentat de asem enea valori crescute ale uremiei.
La pacienţii trataţi cu doze zilnice de 4000 mg a fost observată o incidenţă uşor mai mare a acestor
valori anormale, pentru toţi parametrii, cu excepţia leucocitelor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea r eacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome de intoxica ţie:
Raportările indică faptul că se anticipează ca administrarea orală a unor cantităţi mari de claritromicină
să producă simptome gastro -intestinale. Un pacient cu tulburare bipolară în antec edente care a ingerat
8 grame de claritromicină a prezentat alterare a stării mintale, comportament paran oid, hipokaliemie şi
hipoxemie.
Tratamentul intoxica ţiei:
Nu există niciun antidot specific pentru supradozaj. Concentraţiile plasmatice de claritromi cină nu pot
fi scăzute prin hemodializă sau dializă peritoneală.
Reacţiile adverse care asociază supradozajul trebuie tratate prin lavaj gastric şi măsuri de susţinere a
funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene pentru uz sistemic; macrolide, codul ATC: J01FA09
Mecanism de acţiune
15
Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Claritromicina îşi exercită acţiunea
antibacteriană prin legarea de subunitatea ribozomală 50S a bacteriilor sensibile, inhibând astfel
sinteza proteică. Claritromicina este un antibiotic cu potenţă mare faţă de un spectru larg de germeni
aerobi şi anaerobi , Gram -pozitiv şi Gram -negativ. În general, concentraţiile minime inhibitorii (CMI)
ale claritromicinei sunt de două ori mai mici decât CMI ale eritromicinei.
Metabolitul claritromicinei, 14- hidroxi, prezintă, de asemenea, activitate antimicrobiană. Acest
metabolit prezintă CMI egale sau de două ori mai mari decât CMI ale moleculei de bază, exceptând
CMI pentru H. influenzae , în acest caz, metabolitul 14 -hidroxi fiind de două ori mai activ decât
molecula de bază.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
Claritromicina este distribuită extensiv în ţesuturile şi lichidele organismulu i. Datorită penetrării
crescute în ţesuturi, concentraţi ile intracelulare sunt mai mari d ecât concentraţiile plasmatice.
Nu s -au stabilit definitiv cei mai importanţi parametri farmacodinamici pentru preconizarea activităţii
macrolidelor. Raportul timp - CMI (T/CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea în cazul
claritromicinei; cu toate acestea, deoarece concentraţiile de claritromicină la nivelul ţesutului
pulmonar şi al lichidelor epiteliale depăşesc concentraţ iile plasmatice, folosind parametrii bazaţi pe
concentraţiile plasmatice, este posibil să nu se poată preconiza în mod corect răspunsul în cazul
infecţiilor tractului respirator.
Mecanisme de rezistenţă
Mecanismul de rezistenţă la macrolide implică modificarea locului ţintă al antibioticului s au se
bazează pe modificarea antibioticului şi/sau a efluxului activ al acestuia. Dezvoltarea rezistenţei poate
fi mediată de cromozomi sau plasmide, poate fi indusă sau preexistentă. Bacteriile rezistente la
macrolide generează enzime care duc la metilare a resturilor de adenină din ARN-ul ribozomal şi
inhibă, în consecin ţă, legarea antibioticului de ribozomi. Organismele rezistente la macrolide prezintă
în general rezistenţă încrucişată la lincosamide şi streptogramine B, bazată pe metilarea locului de
leg are ribozomală. Claritromicina face parte dintre cei mai puternici inductori ai acestor enzime. În
plus , macrolidele au o acţiune bacteriostatică prin inhibarea peptidiltransferazei ribozomale.
Între claritromicină, eritromicină şi azitromicină există o r ezistenţă încrucişată completă. Stafilococii
rezistenţi la meticilină şi Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină sunt rezistenţi la macrolide
cum este claritromicina.
Valori critice
Următoarele valori critice pentru claritromicină, care separă mi croorganismele susceptibile de cele
rezistente, au fost stabilite de către Comitetul European privind testarea sensibilităţii antimicrobiene
(EUCAST) 2010 -04- 27 (v 1.1)
Valori critice legate de specie pentru claritromicină B,C
Agenţi patogeni Sensibili ≤ (mg/l) Rezistenţi > (mg/l)
Enterobacteriaceae - -
Pseudomonas spp. - -
Acinetobacter spp. - -
Staphylococcus spp. 1 2
Enterococcus spp. - -
Streptococcus grupele A, B, C, G 0,25 0,5
Streptococcus pneumoniae D 0,25 0,5
Alţi streptococi DI DI
Haemophilus influenzae 1 32
Moraxella catarrhalis 0,25 0,5
Neisseria gonorrhoeae - -
Neisseria meningitidis - -
16
Anaerobi Gram-pozitiv (cu excepţia
Clostridium difficile)
- -
Anaerobi Gram-negativ - -
Valori critice nelegate de specie DI DI
A. Valorile critice nelegate de specie au fost determinate pe baza datelor de farmacocinetică/
farmacodinamică şi sunt independente de distribuţia CMI a diferitelor specii. Se recomand ă utiliza rea
acestora doar pentru speci il e nemenţionate în tabel sau în notele de subsol. Cu toate acestea, datele
farmacodinamice utilizate în calcularea valorilor critice nelegate de specie pentru macrolide,
lincosamine, streptogramine nu sunt consiste nte, prin urmare se notează cu DI - dovezi insuficiente.
B. Eritromicina poate fi utilizată pentru a determina sensibilitatea bacteriilor enumerate la alte
macrolide (azitromicină, cl aritromicină şi roxitromicină).
C. Claritromicina este utilizată pentru eradicarea infecţiei cu H.pylori (CMI≤0,25 mg/l pentru tulpinile
sălbatice izolate).
D. Corelaţia între CMI a macrolidelor pentru H.influenzae şi efectul clinic este slabă. Prin urmare,
valorile critice pentru macrolide şi antibioticele similare au fost clasificate ca fiind intermediare pentru
tulpina sălbatică de H.influenzae.
DI – Dovezi insuficiente privind faptul că speciile respective reprezintă o ţ intă bună pentru tratamentul
cu medicamentul respectiv.
Claritromicina este utilizată pentru tratamentul de eradicare al H.pylori; concentraţia mini mă
inhibitorie (CIM) ≤ 0,25 μg/ml a fost stabilită ca valoare critică de către Clinical and Laboratory
Standards Institute (CLSI) (Institutul pentru Standarde în laboratorul clinic).
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate, fiind
necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special pentru tratamentul infecţiilor severe. Dacă este
necesar, trebuie cerut sfatul unui specialist, atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa
natură încât utilitatea antibioticului este discutabilă, cel puţin în anumite tipuri de infecţii.
Specii sensibile în mod frecvent
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Corynebacterium diphtheriae
Streptococ de grup F
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Bordetella pertussis
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Anaerobi
Clostridum spp. altele decât C. difficile
Alte microorganisme
Chlamydia trachomatis
Chlamydia pneumoniae
Clamydophilapsitacci
Mycoplasma pneumoniae
Mycobacterium spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită ar putea fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus spp.+
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină şi rezistent la meticilină+)
Staphylococcus epidermidis+
Streptococcus grupele A*, B, C, G
Streptococcus viridans
Streptococcus pneumoniae*+
Microorganisme Gram-negativ aerobe
17
Haemophilus infuenzae§
Helicobacter pylori
Anaerobi
Bacteroides spp.
Peptococcus / Peptostreptococcus spp.
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Acinetobacter
Enterobacteriacea
Pseudomonas aeruginosa
Anaerobi
Fusobacterium spp.
Alte microorganisme
Mycobacterium tuberculosis
# ≥ 10% rezistenţă în cel puţin una dintre ţările Uni unii Europene
* Eficacitatea împotriva acestor specii a fost demonstrată în cadrul investigaţ iilor clinice (în caz de
sensibilitate)
+ Indică specii pentru care s- a observat o rată crescută de rezistenţă (peste 50%) î n una sau mai multe
zone/ ţări/regiuni ale UE
§ Valorile critice pentru macrolide şi antibioticele similare au fost clasificate ca intermediare pentru
tulpina sălbatică de H.influenzae.
Alte informaţii
Sensibilitatea şi rezisten ţa Streptococcus pneumoniae ş i Streptococcus spp. la claritromici nă poate fi
preconiza tă prin testarea eritromicinei.
Majoritatea experien ţelor clinice provenite din studii clinice randomizate controlate indică faptul că o
doză de claritromicină de 500 mg de două ori pe zi în asociere cu un alt antibiotic, de exemplu
am oxicilina sau metronidazolul, şi omeprazolul (administrat în dozele aprobate) timp de 7 zile
determină o rată de eradicare a H. pylori de > 80% la pacien ţii cu ulcere gastro -duodenale. După cum
s -a anticipat, rate de eradicare semnificativ mai reduse au fo st observate la pacienţii cu tulpini iniţ iale
de H. pylori rezistente la metronidazol. Prin urmare, informa ţiil e locale privind prevalen ţa rezisten ţei
ş i ghidurile terapeutice locale trebuie avute în vedere atunci când se selectează schema terapeutică de
a sociere adecvată pentru tratamentul de eradicare a H. pylori. În plus, la pacien ţii cu infec ţie
persistentă, dezvoltarea poten ţială a rezisten ţei secundare (la pacien ţii cu tulpini sensibile ini ţiale) la
un medicament antibiotic trebuie avută în vedere atunci când se stabileş te o nouă schemă terapeutică.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
Claritromicina este absorbită rapid şi în mod satisfăcător din tractul gastrointestinal – în principal la
nivelul jejunului –dar este supusă unei metabolizări extensive de prim pasaj , după administrarea orală.
Biodisponibilitatea absolută a comprimatului de claritromicină 250 mg este de aproximativ 50%.
Alimentele întârzie uşor absorbţia , dar nu influenţează biodisponibilitatea. Prin urmare, comprimatele
de clarit romicină pot fi administrate indiferent de orarul meselor. Datorită structurii sale chimice (6 -O -
metileritromicină), claritromicina este rezistentă la degradarea de către acizii gastrici. La adulţi s- a
observat că după administrarea orală a dozei de 250 mg claritromicină de 2 ori pe zi, concentraţia
plasmatică maximă a claritromicinei este de 1 – 2 µg/ml. După administrarea dozei de 500 mg
claritromicină de 2 ori pe zi, concentraţia plasmatică maximă este de 2,8 µg/ml.
După administrarea dozei de 250 mg cl aritromicină de 2 ori pe zi, metabolitul microbiologic activ 14 -
hidroxi atinge o concentraţie plasmatică maximă de 0,6 µg/ml. Starea de echilibru este atinsă după 2
zile de tratament.
Distribuţie:
18
Claritromicina pătrunde uşor în diferite compartimente, cu un volum de distribuţie estimat de 200-
400 l. Claritromicina atinge în unele ţesuturi concentraţii de câteva ori mai mari decât concentraţiile
sale plasmatice. S -au observat concentraţii crescute la nivelul amigdalelor şi ţesutului pulmonar.
Claritromicin a pătrunde de asemenea în mucusul gastric.
La doze terapeutice, claritromicina este legată în proporţie de 80% de proteinele plasmatice.
Metabolizare şi eliminare
Claritromicina este metabolizată rapid şi în proporţie mare la nivel hepatic, cu participar ea sistemului
citocromului P450. Metabolizarea implică, în principal, N -dezalchilarea, oxidarea şi hidroxilarea
stereospecifică în poziţia C
14.
Farmacocinetica claritromicinei nu este liniară, din cauza saturaţiei metabolizării hepatice la doze
mari. Timp ul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte, de la 2-4 ore după administrarea de
claritromicină 250 mg de 2 ori pe zi , la 5 ore după administrarea de claritromicină 500 mg de 2 ori pe
zi. Timpul de înjumătăţire plasmatică a metabolitului activ 14-hidroxi este de 5 până la 6 ore după
administrarea de claritromicină 250 mg de 2 ori pe zi.
După administrarea orală a claritromicinei marcată radioactiv, 70 -80% din radioactivitate s -a regăsit în
materiile fecale. Aproximativ 20 -30% din doza de claritromi cină administrată se regăseşte sub formă
de substanţă activă nemodificată în urină. Această proporţie creşte atunci când doza este crescută.
Insuficienţa renală determină creşterea concentraţiilor plasmatice de claritromicină, în cazul în care
doza nu este redusă.
Clearance- ul plasmatic total a fost estimat la aproximativ 700 ml/min, cu un clearance renal de
aproximativ 170 ml/min.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală: Reducerea funcţiei renale duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale
cl aritromicinei şi metabolitului activ.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor cu durata de 4 săptămâni efectuate la animale , toxicitatea claritromicinei a fost
corelată cu doza şi durata tratamentului. La toate speciile, ficatul a fost organ ul ţintă principal, cu
leziuni hepatice observate după 14 zile la câine şi maimuţă. Gradul expunerii sistemice asociate
acestei toxicităţi nu este cunoscut, dar dozele toxice (300 mg/kg şi zi) au fost evident mai mari decât
doz ele terapeutice recomandat e l a om. Alte organe afectate au inclus stomacul, timusul şi alte ţesuturi
limfoide şi rinichii. Numai la câine, la doze apropiate celor terapeutice, au apărut irita ţie conjunctivală
ş i lăcrimare. La doze de 400 mg/kg şi zi, la unii câini şi maimuţe au apărut opa cităţi ale corneei şi/sau
edem.
Studiile in vitro ş i in vivo au demonstrat faptul că claritromicina nu prezintă poten ţial genotoxic.
Nu s -au identificat efecte mutagene în studiile in vitro şi in vivo efectuate cu claritromicină.
Studiile privind efect ele toxic e asupra func ţiei de reproducere au arătat faptul că administrarea
claritromicinei la doze duble fa ţă de doza clinică la iepure (i.v.) şi de 10 ori mai mari decât doza
clinică la maimu ţă (p.o.) au determinat o inciden ţă crescută a avorturilor spon tane. Aceste doze au fost
legate de toxicitatea maternă. În general nu s- au observat embriotoxicitate sau teratogenitate în studiile
efectuate la ş obolan. Cu toate acestea, în două studii efectuate la şobolan cu doze de 150 mg/kg şi zi
au fost observa te malforma ţii cardiovasculare.
La şoarece, după administrarea unor doze de 70 de ori mai mari decât doza clinică s -a observat
palatoschizis cu inciden ţă variabilă (3 - 30%).
Claritromicin a a fost identificată în lapte la animale în perioada de lactaţie.
La şoa rec i şi şobolani în vârstă de 3 zile , valorile DL
50 au fost de aproximativ jumătate faţ ă de cele
observate la adul ţi . Animalele tinere au prezentat profiluri de toxicitate similare celor observate la
animalele mature, cu toate că în unele studii s- a raportat nefrotoxicitate crescută la şobolani nou -
19
născuţi. La animalele tinere s-au observat scăderi uşoare ale numărului eritrocitelor, trombocitelor şi a
leucocitelor.
Claritromicina nu a fost testată pentru carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
c eluloză microcristalină
croscarmeloză sodică
povidonă K29/32
dioxid de siliciu coloidal anhidru
stearat de magneziu
Film:
H ipromeloză 5cP
dioxid de titan (E171)
macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este caz ul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Claritromicina HEC Pharm 250 mg comprimate filmate:
Blistere (blistere opace din PVC -PV dC/A l de culoare albă) în ambalaje de 6, 10, 12, 20 şi 24
comprimate filmate
Claritromicina HEC Pharm 500 mg comprimate filmate:
Blistere (blistere opace din PVC -PV dC/ Al de culoare albă) în ambalaje de 10, 14, 20 şi 100
comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
HEC Pharm GmbH
Gabriele- Tergit-Promenade 17
10963 Berlin
Germania
20
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Claritromicina HEC Pharm 250 mg comprimate filmate
6752/ 2014/01 -06
Claritromicina HEC Pharm 500 mg comprimate filmate
6753/ 2014/01 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări August 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2014.
