PRYLAR 10 mg/10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prylar 2,5 mg/5 mg capsule
Prylar 5 mg/5 mg capsule
Prylar 10 mg/5 mg capsule
Prylar 5 mg/10 mg capsule
Prylar 10 mg/10 mg capsule
ramipril/amlodipină
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Prylar 2,5 m g/5 m g cap sule : f ieca re capsu lă co nţine r a m ipr il 2,5 m g ş i amlodipină 5 mg sub formă de
besilat de amlodipină .
Prylar 5 mg/5 m g capsu le : f ieca re capsu lă co nţine r a m ipr il 5 m g ş i amlodipină 5 mg sub formă de besilat
de amlodipină .
Prylar 10 mg/5 m g capsu le : f ieca re c aps ulă co nţine r a m ipr il 10 m g şi amlodipină 5 mg sub formă de
besilat de amlodipină .
Prylar 5 mg/10 m g capsu le : f ieca re capsu lă co nţine r a m ipr il 5 m g ş i amlodipină 10 mg sub formă de
besilat de amlodipină .
Prylar 10 mg/10 m g capsu le : f ieca re capsu lă co nţine r a m ipr il 10 m g ş i amlodipină 10 mg sub formă de
besilat de amlodipină .
Pentr u l is ta t ut uro r ex cip ie n ţilor , v ezi pc t. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C ap sul e
Prylar 2,5 m g/5 m g: capsu le gelatinoase de mărime 1 , cu cap de cu loar e roz de sch is opac ş i corp de
culoare alb ă opac. Conţ inutul capsulei:
pul bere de cu loa re a lbă p ână l a ap roape albă.
Prylar 5 m g/5 m g: capsu le gelatinoase de mărime 1 , cu cap de cu loar e roz opac ş i corp de culoare alb ă
opac. Conţ inutul capsulei:
pul bere de cu loa re a lbă p ână l a ap roape albă.
2
Prylar 10 m g/5 m g: capsu le gelatinoase de mărime 1 , cu cap de cu loar e roz închis opac ş i corp de culoare
alb ă opac. Conţ inutul capsulei:
pul bere de cu loa re a lbă p ână l a ap roape albă.
Prylar 5 m g/10 m g: capsu le gelatinoase de mărime 1 , cu cap de cu loar e ro şu- brun opac şi corp de culoare
alb ă opac. Conţ inutul capsulei:
pul bere de cu loa re a lbă p ână l a ap roape albă.
Prylar 10 m g/10 m g: capsu le gelatinoase de mărime 1 , cu cap de cu loar e brun opac şi corp de culoare
alb ă opac. Conţ inutul capsulei:
pul bere de cu loa re a lbă p ână l a ap roape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale la adul ţi
Prylar este i ndi cat î n tr a ta m en tu l hi perte n siun ii a rteria le , ca te ra p ie de subst ituţie l a p ac ie nţ ii a că ror
t en siune a rte ria lă e ste co ntrol ată c ore spunz ăto r pr in ad m ini str a re a concomitentă de ramipril ş i amlodipină
la aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
D oz e
Prylar nu este recomandat pentru ini ţierea tratamentului hipertensiunii arteriale . Dozele fiecărei
com ponent e trebuie individualizate în func ţie de profilul pacientului ş i controlul tensiunii arteriale.
Î n ca zul în ca re es te n ece sa ră ajus ta rea d ozelor , ace asta t reb uie f ăcu tă pri n ad mini str a re a co mpri mate lor de
ramipril ş i amlodipină sepa ra t, pe ntr u fieca re co mponent ă iar după s ta b ilir ea doze lor opt im e, s e poa te
tr ece la ad mini str a re a Prylar .
Doza recomandată este de o capsulă zilnic. Doza maximă zilnică este de o capsulă cu concentra ţia de 10
mg/10 mg.
G rupe speci ale de pa cien ţi:
I ns ufic ien ţă r en al ă
S ta b ilir ea doz ei optim e iniţi ale ş i de î nt re ţin ere l a p ac ien ţii cu i nsufi cie n ţă r ena lă, t rebui e efectuată în mod
i ndi vidu al, p rin a jus ta rea se pa ra tă a doz elo r de r a m ipr il ş i a m lodi pină. Ramipril este puţin dializabil ,
medicamentul trebuie administrat la câteva ore după ş edinţa de dializă.
A m lodi pina nu este elim ina tă pri n di aliz ă. A mlodi pină tr ebui e ad mini str a tă cu de oseb ită pr ecauţie l a
pac ien ţii c are e fe ctue ază s edi nţe de d ia liz ă.
Î n t im pul tra ta m en tul ui cu Prylar trebui e m onitor iz a te f un cţia r en ală şi conc entr aţia p la sm atică de
pot asiu. Î n ca zul de te ri oră rii f un cţie i r ena le, ad mini str a re a Prylar trebuie întreruptă , iar c ele două
co mponent e tr ebui e ad mini stra te s e p ara t, în doz e corespunz ătoa re.
Ins ufic ien ţă he pat ică
D oz a m axim ă zilnică este de 2,5 m g r a m ipr il.
3
Pac ie nţ i v âr stni ci
D oz a i niţia lă tr ebui e să f ie cât mai m ică ş i c re şte rea ul te rioa ră a doz elor t r ebui e să se fa că cu prudenţ ă.
C opii şi a dol escenţi
Siguran ţa ş i eficacitatea administrării Prylar la copii şi adolescen ţi nu a fost stabilită.
Datele d isponibile în prezent sunt descrise la pct.4.8, 5.1, 5.2 ş i 5.3, dar o recomandare specifică privind
dozele nu poate fi realizată.
Mod de ad mini str are
Deoarece alimentele nu modifică absorb ţia ramipril ş i amlodipină, Prylar se poate administra independent
de mese. Se recomandă ca Prylar să se administreze la aceeaş i oră a zilei.
4.3 Contraindica ţii
Hipersensibilitate la ramipril, amlodipină, sau alţi IEC (inhibitori ai enzimei de conversie), deriva ţi de
dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii e numeraţi la pct.6.1.
R efe ritoa re l a r am ipri l
- ramipril nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care con ţin aliskiren la pacien ţii cu
diabet zaharat sau insuficien ţă renală moderată până la severă (rata filtrării glomerulare (RFG )˂60
ml/min/1,73 m
2) (vezi pct.4.4 ş i 4.5)
- ante ced ent e de a ngioedem ( e re d ita r, idi opa tic s a u indu s de ad mini str a re a a n te ri oară de a lţi
i nhi bitor i E CA sau de anta g oni şti ai recep tor ilo r an gio ten sinei II) .
- trata m en te ex tr a cor po re ale car e i m plic ă co nta ctu l s âng elu i l a su pra fe ţe î ncăr cate e le ctr on eg ativ
( v ezi pc t. 4.5 )
- ste noz ă bila te ra lă se v eră de a rte ră r e na lă sa u stenoz ă d e a rte ră r en ală p e r ini chi un ic f unc ţion al.
- al do ilea ş i a l t re ilea t rim estr u de s a rc in ă (v ezi pc t. 4.4 şi 4.6 )
- ra m ipr il un tr ebui e admini str at l a p ac ie nţ ii h ipo te n siv i s au i nstab ili he modi namic.
R efe ritoa re l a am lodi pină
- hipo ten siun e ar te ria lă s e v eră
- şoc (inc lus iv şoc card iog en )
- obstr uc ţie l a ni velu l c ăii de e je cţie a v entr icu lul ui s tâng ( de e xempl u, s tenoz ă aortică s ev eră)
- ins ufi cie n ţă c ardi acă ins ta b ilă he modi namic, du pă i nf arct m ioca rdi c acu t
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă prudenţ ă la pacienţii cărora li se administrează concomitent diuretice deoarece la aceş ti
pacien ţi poate fi prezentă deple ţie v olemică şi/sau sodică. Trebuie monitorizate funcția renală și
concentrația plasmatică de potasiu.
R efe ritoa re l a r am ipri l:
Blocada dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA)
Blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a Prylar cu aliskiren nu este recomandată
deoarece aceasta este asociată cu incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi
modificărilor funcţiei renale . Administrarea Prylar concomitent cu aliskiren este contraindicată la
4
pacien ţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (
rata de filtrare glomerulară ( RFG)˂60 ml /mi n/1, 73
m2)(vezi pct.4.5).
G rupe speciale de pa cien ţi
Sar cină
T ra ta m en tul cu i nhi bito ri ai en zim ei de conv ers ie a an giot en sine i ( IE CA ) nu t rebui e încep ut î n tim pul
s ar cin ii. Î n ca zul în care co ntinuarea trata m en tu lui cu I EC A nu e ste co nsid era tă e sen ţia lă, pa cie nt ele car e
pl an if ică o s arc in ă tr ebui e tran sfe ra te l a un trata m ent antih ipe rten siv a lte rn ativ , cu pr ofil de s ig ur an ţă
s ta b ilit pe ntr u ut iliz a rea în tim pul sarc in ii. Î n m om en tul di ag nos tic ării une i s arc in i, tr ata m en tu l cu I EC A
tr eb ui e opr it i m ed ia t ş i, da că e ste c azul , se î nc epe un t ra ta m ent alte rn ativ ( v ezi pc t. 4.3 şi 4.6).
Pacie n ţi cu r is c de hipo te ns iune a rte rial ă
- Pacie nţ i cu s is te m ul ren in ă-an giot en sin ă-a ldos te ron put erni c a ctiv at
Pac ie nţ ii cu s is te m ul ren ină -a n giot en sină -a ldos te ron pu te rn ic a ctiv at p re zin tă un ris c p ron unţ at d e s căd ere
m arc ată a t ensiuni i a rte ria le ş i de de te rior are a f unc ţiei r en ale d in cau za i nhi bă rii E CA , mai al es în caz ul în
c are e ste ad mini str at p en tr u p rim a da tă un I ECA sau este ad mini str a t c oncom itent cu un di ure tic s a u la
p ri m a cre şte re a doz ei.
A ctiv are a s em ni fic ativ ă a sis te m ul ui ren ină -an giot en sin ă-a ldos te ron po ate f i a ntic ipa tă şi e ste neces ară
s up ra v eg he re m edical ă, i nclu siv m onitor iz a rea ten siun ii a rte ri ale, dacă este nec esar , de exe mpl u l a:
pacien ţi cu hi per te ns iune a rte ria lă s e v eră
pacien ţi cu i n su fic ie n ţă ca rdi acă cong estiv ă de compens ată
pacie nţ i cu obs trucţie l a n iv elu l t ra ctul ui de e je cţie s au de î ncăr care al v en tr ic u lu lu i s tân g, r ele v an tă
d in pu nct de v edere he modi namic ( de e xem pl u s tenoz ă aortic ă sau de va lv ă m itr ală )
pacie nţ i cu s tenoz ă unilater ală d e a rteră r e n ală , c elă la lt ri nic h i f iin d fu nc ţion al
pacien ţi cu c ir oz ă he patică şi/s a u asc ită
pacien ţi c ăro ra l i se e fe ctue ază int erv en ţii c hir ur gic a le m ajor e s a u în tim pul anestez iei cu
med icam ente ca re p ot de ter mina hi potensiune a rte ria lă
Î n gene ra l, s e r eco mandă cor ecta rea d esh idr ată rii, h ip ov olem iei sau de ple ţie i de e le ctr oliţi î nain te de
i n iţie rea tr a ta m en tu lu i ( cu t oate a ces te a, l a pa cie n ţii cu i nsu fic ie n ţă ca rd ia că a ces te m ăsur i co re c tiv e
tr ebui e ap licat e cu pr ecau ţie, di n cau za r is c ul ui de î nc ărc a re v olem ică) .
- Insufi cie n ţă car diacă tranz itori e s a u pe rs is te nt ă pos t i nf arc t m ioca rd ic
- Pacie nţ ii cu r is c de i s c h em ie m ioca rd iacă sa u cereb ra lă d in c auza une i hi pot ensiun i a rte ria le acu te
Fa za de iniţie re a tr a ta m en tul ui ne ce sită supr av eg he re m ed ical ă deo seb ită.
Pac ie n ţi vâ rs tn ic i
V ezi p ct. 4. 2
Int erve nţii ch irur gic ale
Se r eco mandă , dacă este posibil, î ntr erup ere a tr ata m en tu lui cu I ECA , cum e st e ş i r am ipr ilu l, cu o zi
î na int ea i nterv en ţiei ch ir ur gic ale.
Moni to ri zarea funcţiei renale
5
T reb uie ev alua tă fu nc ţia r e na lă î na in te ş i î n t im pul tra ta m en tul ui şi trebuie efectuată aju sta re a d ozelor , m ai
a les în pri mele s ăptă m âni de t r a ta m en t. Pac ie nţ ii c u i nsu fic ie nţ ă r en ală nece sită o m onitori za re de ose b it d e
a te n tă (v ezi pc t. 4.2 ). E xis tă ris cul de de te rio ra re a func ţiei rena le, m ai ale s l a pa cie n ţii c u i nsufic ien ţă
c ardi acă con gesti vă sau dup ă un tr a n sp la n t r en al.
Angioe dem
A ng ioe demul a f ost r ap ort at l a pa cie n ţii tr ata ţi cu I EC A , i nc lus iv cu r am ipr il ( vezi pc t. 4.8 ). Î n caz de
an gioedem tr ata m en tu l cu r a m ipr il tr ebui e într e ru pt .
T reb uie i ns titui t prompt tra ta m en tu l de u rg en ţă. P acie n ţii t reb uie ţ inu ţi sub o bserv aţie c el puţ in 12 -24 or e
ş i ex te rna ţi după r e m ite rea co m pl etă a sim pt om elor .
La pa cie n ţii t ra ta ţi c u I EC A , i nc lus iv r a m ipr il, a f os t ra por tat an gioede mul int estin al (vezi pc t. 4.8 ). A ceşti
pac ien ţi au pr eze n ta t dur eri abdom ina le ( cu s a u fă ră gre a ţă s a u v ărs ă tu ri) .
Reac ţii anafila ctic e î n tim pul tra tam entu lu i de d ese ns ibi liz a re
Prob ab ilita tea de ap ariţie ş i s ev erita tea re ac ţiilor an afila c tice s au a nafilact oide l a v eninu l i nse cte lor s a u la
a lţi a le rg eni po t c re şte î n caz ul ad mini str ă rii de I ECA . Îna int e de î nc epe rea trata m en tu lui de
de se n sib iliz a re t r eb uie î ntre rupt ă te m por ar ad mini str a re a de ram ipr il.
H ipe rk al iem ie
La un ii pa cie nţ i t ra ta ţi c u I ECA , inc lus iv r a m ipr il, s-a obs erv at hi perk alie m ie. Pa cie n ţii cu r isc de a
pr ezen ta h ipe rk alie m ie i nclud pa cie n ţi cu i nsufi cie n ţă r en ală, v ârs tni ci (cu v ârs ta > 70 ani ), p aci enţi cu
di ab et z ah ara t ne cont rol at t erape utic s au c ei c are ut iliz eaz ă să ru ri de po ta siu, d iu re tice car e ec onom is e sc
pot asiu l s au a lte subs ta n ţe a c tiv e c are pot cre şte co ncen traţia p la sm atic ă a pot asiu lui sau pa cie n ţi a fla ţi î n
une le s itua ţii c um sunt de shidr ata re, d ecompens are c a rdi acă acu tă, a cidoz ă m eta b ol ică. Se r e co mandă
m
onitori za rea c once ntr a ţie i pl asm atice d e pota siu da că este ne ce sa ră ad mini str a re a con com iten tă a
subs ta n ţe lor m enţio nate m ai sus (vezi pc t. 4.5) .
Neutr ope nie /agranu locito ză
N eu trope nia /a g ran uloc itoz a ca şi trom boc itopenia ş i a nem ia au f ost r areo ri ob ser va te ş i a f os t r apor ta tă, de
a se m enea, supr esie a m ăduvei osoa se . Se r e co mandă monitor iz a rea num ărul ui de l eucoc ite pe ntr u a
de te c ta o pos ib ilă le ucop enie. Se r ecomandă o monito riz a re m ai fre cv en tă, m ai ale s î n fa za de i niţi ere a
tr ata m en tu lui , la p acie n ţii c u i nsufic ien ţă re na lă, l a ce i cu bol i de c o la g en ( ca de e x em pl u l upus e rite m atos
s a u s cle rode rm ie) şi l a t oţ i cei tra ta ţi cu a lte m edicam ente c are pot dete rm ina m odific ări a le
he mol euco gra m ei (vezi pc t. 4. 5 şi 4.8) .
Dife ren ţe e tnic e
IE C A de te rm ină a pariţia a ng ioede mul ui cu f recv enţă m ai m are l a popu la ţia ap arţinând ra se i ne gre
co mpa ra tiv cu cel ela lte r a se . Si milar altor I E CA , ram ipr ilul poa te a vea o efic ac ita te r ed usă î n c eea ce
pri veşte s căd erea hiperte n siuni i a rte ri ale l a p opul aţia a parţinâ nd r ase i ne gre co mpa ra tiv cu c e le la lte r ase ,
pos ib il di n cau za u nei p re v ale n ţe m ai m ari î n c eea c e priveşte h ipe rte n siu nea a rte ri ală cu valor i p la sm atice
m ici ale r e n ine i l a pop ulaţia hi pe rten siv ă apa rţinând ra sei ne gre.
Tusea
T us ea a fost rap orta tă l a utiliz are a i nhi bitor ilo r E CA . Cara cte ris tic, t us ea es te nepr oduc tiv ă, pe rs is te nt ă şi
se r em ite l a î n tr e rup ere a t ra ta m en tul ui. T use a i ndu să d e tera p ia c u inhi bito ri E CA tr eb ui e l u ată î n
cons ide ra re î n cad rul di agn ostic u lui dif e ren ţia l a l t use i.
R efe ritoa re l a am lodi pină
Si gur an ţa ş i e fic aci ta tea ut iliz ă rii a m lodi pine i î n t ra ta m en tu l c ri ze lo r h ipe rtens iv e nu a f ost stab ilită.
6
Grupe speciale de pacien ţi
Pac ie n ţi cu i ns ufic ien ţă ca rdi acă
Pac ie nţ ii cu i nsufi cie n ţă car diacă tr eb uie t r a ta ţi cu p re cau ţi e. Î ntr-un s tudi u clin ic de lungă durată control at
cu pl acebo, efe ctua t l a pa cie nţ i cu i nsufi cie n ţă car diacă se v eră (c la se le NYHA III ş i IV) , a f ost rap or ta tă o
i nc ide nţă a ede mul ui pul monar mai m are l a g rup ul de p acienţ i t ra ta ţi c u a mlodi pin ă co mpa ra tiv cu grupul
l a c are s -a ad mini str at p la c ebo (v ezi pc t. 5.1) . Bloc an te le can ale lor de c alc iu, inc luz ând a mlodi pina,
tr eb ui e ut iliz a te cu p re cau ţie l a pacie n ţii cu i ns ufic ien ţă car diacă cong estiv ă, deoa rece acestea po t c r
eşte
ri scul apariţiei altor e v en im en te car diovasc ul are şi m or ta lita tea.
Pacie nţ i cu i ns ufic ie nţ ă hepa tică
Ti mpul de î njum ătă ţir e p la sm atică prin eliminare a l a m lodi pine i este prelungit şi valorile ASC sunt mai
mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fos t s ta b ilite r ecom andă ri pr iv ind doz ele . P rin u rm are,
t r a ta m en tu l cu a m lodi pină tr eb ui e i ni ţiat u tiliz ând doz e încep ând de l a p artea i nferioa ră a i nt erv alu lu i de
doze şi se re co mandă prudenţ ă, a tât la i n iţie rea trata m en tul ui, cât şi la cr eşte rea doz elor . La p acienţ ii cu
i ns ufic ien ţă he patică se v eră, po ate f i ne ces ară c re şt ere a l ent ă a doz elor şi m onito riza rea a te n tă.
P acie nţ i v ârst nic i
La v ârs tn ic i c re şte rea d ozei tr ebui e să se facă cu p re cauţ ie ( vezi pc t. 4.2 ş i 5.2 ).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
R efe ritoa re l a r am ipri l
Asocieri contr ain dic ate
Medicamente care con ţin aliskiren: administrarea concomitentă de Prylar cu medicamente care con ţin
aliskiren este c ontraindicată la pacien ţii cu diabet zaharat sau insuficien ţă renală moderată până la
severă (RFG ˂ 60 ml /mi n/1, 73 m
2) şi nu este recomandată la al ţi pacien ţi.
T ra ta m en te le e x tr aco rp or eal e care pr esupun conta ctul sân gelui cu s upra fe ţe î ncărc a te e le c tr one gativ , cum
sunt d ia liz a s au he mof iltr ar ea cu a num ite m em br ane de f lux î nalt ( de e xem pl u, m em br ane din
pol iacr iloni tr il) ş i a fe re za L D L cu de xtr ans ulf at, d in c auz a ri sc u lu i c re sc ut de r eac ţii ana filact oide s ev ere
( v ezi pc t. 4.3 ). D acă un astf el de t r a ta m ent este ab solut neces ar se po ate l u a î n cons ide ra re u tiliz a re a une i
m em br ane de di aliz ă de alt tip sa u adm ini str a rea u nei alte cla se d e m edicam ente a ntihi pertens iv e.
Precau ţii l a ut iliz are
Săru ri de p otasiu, heparină, di ure tic e car e econom is e sc po ta siu l şi a lte su bsta n ţe a ctive car e c re sc
co ncen tr a ţia p lasm atică de pot asiu ( inc luzând a ntag oni şti de Angio ten sină II, tr im etopr im , t acro lim us,
c ic lospo rin ă): se r eco mandă monitor iz a re a a ten tă a co ncentr a ţiilo r pl asm atice de po ta siu , d eoare ce poa te
să a pară hi perk alie mie.
M ed icamen te a ntihi pe rte ns ive (de exem plu d iur etic e) ş i a lte subs ta n ţe ca re po t scădea ten siune a a rte ria lă
( de exe mpl u ni tr a ţii, a ntide presiv e tr ic ic lice, an este zicel e, ad min is tr a re a excesivă d e a lc o ol etilic,
ba clo fen ul, a lfuzo sin, do xazo sin, prazo sin, ta m su los in, te ra zo sin) : t r eb uie a ntic ipat pot enţia lul ri sc de
a g ra v are a h ipo ten siun ii a rte ria le ( v ezi pc t. 4. 2 pe ntr u di ure tice)
7
S im pa tom im etic e v asopr esoare şi a lte s ubsta n ţe ( de e xe mpl u i so pr ote re nol ul, dubut ami na, dopa mina,
adr ena lina) car e pot reduc e ef ectul antihi perten siv a l ramip rilul ui: s e r eco mandă m onitoriz area ten siun ii
a rte ria le.
Alopur ino l, i munosup re soa re , c ortico ste ro iz i, p rocain am id ă, c itos ta tice şi a lte s ubs ta n ţe car e pot
m odi fica form ula l euc ocita ră : p roba bilita te c re scu tă de r eac ţii ad verse he matol og ice ( vezi pc t. 4.4 ).
Săru ri de l itiu: exc re ţia l itiu lui poa te f i r edus ă de căt re i nhi bito rii E CA şi în cons ecinţ ă c re şte ş i
toxi cita tea litiul ui. T reb uie m onitori za te co ncen tr a ţiile pl asm atice d e litiu.
M ed icamen te a ntidi ab etic e, inc lus iv i ns ulin a: po ate s ă apa ră hi poglicem ie. Se r ec o m andă m onitor iz a re a
g licem ie i.
M ed icamen te a ntiin fla m ato are non -s te ro id ie n e ş i a cid acet ilsal ic ilic : t r eb uie an tic ipa tă r ed ucer ea ef ectu lui
an tih ipe rtens iv al ram ipril ulu i. Î n pl us, tra ta m en tu l co nco mite n t cu I EC A şi A IN S poa te de te rm ina
c re şte rea ris c ul ui d e d ete rio ra re a func ţiei ren ale ş i de c re şte re a k alie mie i.
R efe ritoa re l a am lodi pină
Ef ecte a le a ltor me dicame nte a supra am lod ipi nei
I nhi bitor i a i CY P3A4: A dm ini str a re a co nco mite ntă a a m lodi pinei cu i nhi bito ri p ut erni ci s au m odera ţi ai
CY P3A4 ( in ihi bito ri d e p ro teaz ă, a ntif ung ic e cu s tructu ră a zolic ă, m acrolid e cum sunt e ritr om ic ina s au
c la ritr om ic ina, v era pa mil s au di ltia ze m) poa te d ete rm ina c re şte re a u şoa ră până l a se mnifi ca tiv ă a expu nerii
l a a m lodi pină. Se mni fic aţia c linică a ac estor varia ţii a le f a rm acoci netic ii poa te f i m ai pr onu nţată l a
p aci enţ ii v ârs tn ic i. A stf e l, po t f i ne ce sa re m onitor iz a rea clini că şi a jus ta rea doz elor.
I nduc tor i a i CY P3A4: Nu e xi stă inf orm aţii di sponi bile r e fe rito are l a e fe c tu l i nduc tor ilor CY P3A4 a supr a
a m lodi pine i. A dm ini str a rea conco miten tă a i nd ucto rilor CY P3A4 ( de ex em pl u rifa mpi cină, H ypericum
p erfor atum ) p oa te de te rm ina conc entr a ţii p la sm atice sc ăzut e a le am lodi pine i. A mlodi pina tr ebui e
ad mini str a tă cu p re ca uţ ie a tun ci câ nd se u tiliz eaz ă concom itent i nd uctor i a i CY P3A4.
N u se reco mandă admini str a rea am lodi pine i cu g re p fru t s au suc de g re p fru t, de oarece la u nii pa cie n ţi
bi od ispon ib ilita te a poa te f i c re scu tă, de te rm inând c re şte rea efect elo r de s c ăde re a ten siuni i a rteria le.
D an trolen ( pe rfuz ie ): l a an im ale, după admini str a rea d e verapa mil ş i ad mini str a re a i ntr av en oasă de
dant rol en, s e obs erv ă caz uri de f ibr ila ţie v entr icu la ră l e ta lă şi c ol aps c ard iov asc u la r î n a soc ie re cu
hi pe rpot ase m ie. D in cau za ri scu lu i d e h ipe rp ot ase m ie, l a p ac ien ţii cu p re d ispoz iţie pent ru h ipe rterm ia
m alig nă ş i î n ab orda rea te ra peut ică a h ipe rte rm iei m alig ne, s e reco mandă evita rea admini str ă ri i
concom itente d e bloca nte a le c anale lor de ca lc iu, cum e st e a m lodi pina.
Ef ecte a le a mlod ipi nei a su pra al tor m edi cam ente
Efe cte le de s c ăde re a ten siu ni i a rte ria le a le a m lodi pinei se cu mul eaz ă cu e fect ele d e scăde re a ten siun ii
a rte ria le a le a ltor m edicam ent e c u pr opr ie tă ţi a ntihi pert en sive.
Î n s tudiil e clinic e r efe ritoar e la i n te racţ iun i, a mlodi pina nu a m odi fic at f arm aco cine tica ato rv ast atine i,
di goxi nei, w arfa ri nei sau cic los por ine i.
8
Simvastatină: a dministrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu
simvastatină 80 g a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu administrarea
de simvastatină în monoterapie. Se recomandă limita rea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii
cărora li se administrează amlodipină
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Având în vedere efectele componentelor individuale ale combinație i în doză fixă asupra sarcinii şi
alăptării
Prylar nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină ş i este contraindicat în al doilea şi al
treilea trimestru de sarcină.
Prylar nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia d e continuare/întrerupere a alăptării sau de
întrerupere/continuare a tratamentului cu Prylar trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării pentru
copil ş i beneficiile tratamentului cu amlodipină la mamă.
Sarc in a
Re fe ritoare l a rami pril
U til iz a re a I EC A nu e ste r ecom anda tă în pr im ul trim estr u de s a rc in ă (v ezi pc t. 4.4 ). U til iz a re a I EC A în al
doi lea ş i a l t re ilea tr im estr u de s arc ină e ste co ntr a in di ca tă ( v ezi pc t. 4 .3 ş i 4.4 ).
D ov ezile ep ide miol og ice priv ind r is c ul tera tog en a păru t î n ur ma exp une rii l a i nhi bitor i a i en zim ei de
conv ers ie a an giot en sine i ( IE CA ) î n pri mul trim estr u d e sarc ină nu au f ost c onc lude nte, cu toate acestea o
uşoa ră cre şte re a ris c ul ui nu poate f i e xclu să . C u e xce pţia c azul ui în c are co ntinua rea t ra ta m en tul ui cu
I E CA este co nsid era tă e se n ţia lă, pa cie nt ele car e pla n if ică o s arc ină t r eb uie tr an sfe ra te l a un tr a ta m ent
an tihi perte n siv a lte rna tiv , c u pr ofil de s ig ur an ţă s ta bi lit pent ru u tiliz area în t im pul sar cin ii. Î n m om en tul
di ag nos tic ăr ii un ei sarc in i, tr a ta m en tul cu I EC A tr ebui e opr it i m ed iat şi, d acă este c azul , se î nc epe un
tr ata m ent alte rn ativ .
Se cun oaşte f aptu l c ă tr a ta m en tul cu I EC A în t rim estr ele a l do ilea ş i a l tr eilea d e sarc ină a re e fe c te
f e to tox ice la om ( s c ăd erea func ţie i r ena le, o ligohi dra m ni os, în tâ rz ie re î n o sifi ca rea cra n iu lui ) ş i i nduce
t oxi cita te n eona ta lă (ins ufic ie n ţă ren ală, h ipo te n siun e a rteria lă , hi perp ot ase m ie) (vezi pc t. 5.3) . În ca zul în
car e expun erea l a IEC A a av ut loc î n a l do ilea trim estr u de s arc ină, se reco mandă m onitori za rea
eco gra fică a func ţie i r ena le şi a c ra ni ulu i. N ou nă sc u ţii ş i s ug arii ai căror m am e au u tiliza t I E C A tr ebui e
a tent monitor iz a ţi î n v ede rea depis tă rii hi poten siun ii a rte ria le , oliguriei și hiperkaliemiei (v ezi de
a se m enea pct . 4.3 şi 4.4 ).
Re fe ritoare la am lod ipi nă
Si gur an ţa ad mini str ă rii a m lodi pine i î n tim pul sarc in ii n u a f ost sta bi lită.
Stud iile l a an im ale au e v ide nţiat efe c te t ox ice asu pr a f u nc ţiei de r eproduc ere l a d oze m ari ( vezi pc t.
5.3) . Utiliz a re a î n sa rc ină est e reco manda tă doa r c ând n u există o alte rna tiv ă te ra peut ică m ai sig ur ă şi când
bo ala î n sin e r epre zint ă un r isc m ajo r pe ntr u m am ă şi f ăt.
A lăptar ea
R efe ritoa re l a r am ipri l
9
Î n t im pul alăp tă rii n u se r e com andă utiliz area de r a m ip ril, de oare ce s unt disponi bile da te i nsu fic ie n te cu
pri vir e l a ut iliz a re a a ce stui a ( v ezi pc t. 5. 2) ş i e ste de pr efe rat ca în a cea stă pe rioad ă să se u tiliz eze
tr ata m en te a lte rna tiv e, cu p rof ile de s ig ur an ţă m ai bi ne s ta b ilit e, î n s peci al în c azul ală p tă rii nou -
nă sc u tul ui sau p re m atur ulu i.
R efe ritoa re l a am lodi pina
N u se cunoa şte d acă am lodi pina e ste ex cre ta tă î n l apte le m ate rn. Deciz ia d e co ntin ua re /în tr e ru pe re a
a lă p tă rii s au con tinua re a/în tr e ru pe rea trata m en tu lui cu a m lodi pină tr eb uie l ua tă ţin ând con t de bene fic iile
a lă p tă rii pe ntr u cop il şi be nefic iile t ra ta m en tul ui cu a m lodi pină pe ntr u mam ă.
Fe rtilitat ea
La un ii pa cie nţ i t ra ta ţi c u bl ocan te a le c anale lor de ca lc iu au fos t r apor ta te m odific ă ri bi och im ice
r e v ers ibi le l a n iv elu l cap ului sp ermatoz oizilo r. D ate le c linice cu p rivir e l a ef ectul pot en ţial al a m lodi pinei
a supr a fertilită ţii su nt i ns ufic ie n te. Înt r-un s tudi u efe ctu at la ş obolani , s-au î nreg is tr at reac ţii ad verse
a supr a fertilită ţii l a m ascu l ( v ezi pc t. 5. 3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Prylar are o i n fl uen ţă uşo ară sau m ode ra tă a su pr a capac ită ţii de a condu ce vehicu le ş i de a f olosi u tila je.
Unele reacţ ii adverse (de exemplu simptome ale hipotensiunii arteriale cum sunt ameţ elile, cefaleea,
fatigabilitatea) pot afecta capacitatea de concentrare ş i reacţie a pacien ţilor ş i prin ur mare constituie un
risc în situa ţiile în care aceste abilităţ i au importanţă (de exemplu operarea unui vehicul sau a unui utilaj).
Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau la înlocuirea altor medicamente cu P rylar.
Se recomandă prudenţ ă în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţ ă pentru ramipril include tuse uscată persistentă ş i reacţii din cauza hipertensiunii
arteriale. Reacţiile adverse severe includ accident vascular cerebral, infarct miocar dic, angioedem,
hiperkalemie, insuficien ţă renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi
neutropenie/agranulocitoză.
Reacţ iile adverse cel mai frecvent raportate pe parcursul tratamentului cu amlodipină sunt somnolenţ ă,
ame ţeli, cefalee, palpita ţii, eritem facial tranzitoriu , durere abdominală, greaţă, edem maleolar , edem şi
fatigabilitate.
R eacţ iile ad verse sunt g rupa te î n f unc ţie de fre cv en ţă, u tiliz ând următoa rea co nv enţie :
Foa rte f recv en te ( ≥ 1/ 10); fr ecvente ( ≥ 1/10 0 şi < 1/10); m ai puţ in fre cv en te ( ≥1/100 0 şi ≤1/100); r are
( ≥ 1/ 10000 şi ≤ 1/1000); foa rte r are ( ≤ 1/100 00);
cu fre cv en ţă necun osc u tă ( car e nu po ate f i e stim ată din
da te le di spon ibi le ).
U
rmătoarele reacţ ii adverse au fost raportate în timpul administrării tratamentului cu ramipr il şi
amlodipină în monoterapie .
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe
Frecvenţă Ramipril Amlodipine
10
Tulburări hematologice
şi limfatice
Mai puţin
frecvente
Eozinofilie
Rare Scăderea numărului de
leucocite (inc lus iv
neut rope nie s a u
a g ranul ocitoz ă), s căd ere a
num ărul ui de he matii,
s c ăd ere a he moglobi nei,
s c ăd ere a num ărul ui de
trombocite
Foarte rare Leucopenie,
trombocitopenie
Cu frecvenţă
necuno sc u tă
Insuficienţă a măduvei
osoa se, pa ncitope nie,
anemie hemolitică
Tulburări ale
sis te m ul ui im unita r
Foarte rare Reacţii alergice
Cu frecvenţă
necuno sc u tă
Reacţii anafilactice sau
a n afilact oide, c re şte rea
t itr ur ilo r an tico rpi lor
nucleari
Tulburări metabolice şi
de nut riţie
Frecvente Creşterea concentraţiei
plasmatice de potasiu
Mai puţin
frecvente
Anorexie, scăderea poftei
de mâncare
Foarte rare Hiperglicemie
Cu frecvenţă
necunoscută
Scăderea concentraţiei
plasmatice de sodiu
Tulburări psihice Mai puţin
fre cv en te
Stare depresivă, anxietate,
n erv oz ita te, s ta re d e
ne lin iş te, t ulbur ări de
somn inclusiv somnolenţă
Insomnie, modificări ale
di spoz iţiei (i nclu siv
anxi eta te ), depr esie
Rare Stare de confuzie Confuzie
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări de atenţie
Tulburări ale
s is te m ul ui nerv os
Frecvente Cefalee, ameţeli Somnolență, amețeli,
cefalee (m ai ales la
începutul tratamentului)
Mai puţin
fre cv en te
Vertij, parestezie,
a g eu zie, di sg eu zie
Tremor, disgeuzie,
s inc opă, h ipoe ste zie,
parestezie
Rare Tremor, tulburări de
echilibru
Foarte rare Hipertonie, neuropatie
periferică
Cu frecvenţă
necuno sc u tă
Ischemie cerebrală
inc luz ând a cc id ent
vascu la r c ere b ra l i sc h em ic
şi accident ischemic
11
tranzitoriu, perturbări ale
f unc ţiilo r ps ihom otor ii,
s e nza ţie de ar sură,
parosmie
Tulburări oculare Mai puţin
frecvente
Tulburări de vedere
inclusiv vedere înceţoşată
Tulburări de vedere
(inclusiv diplopie)
Rare Conjunctivită
Tulburări acustice şi
v esti bu la re
Mai puţin
frecvente
Tinitus
Rare Scăderea acuităţii
auditive, tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitații
Mai puţin
fre cv en te
Ischemie miocardică,
inc luz ând ang ină
pec to ra lă s a u inf arc t
m ioca rdi c, t ahi ca rd ie,
a ritm ie, pa lpi ta ţii, edem
periferic
Foarte rare Infarct miocardic, aritmie
(inc lus iv b ra d ic ardi e,
t ah ic ardi e v entricul ară şi
fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială,
scăd erea t ensiun ii
a rte ria le o rtosta tice,
sincopă
Hiperemie facial
tranzitorie
Mai puțin
frecvente
Hiperemie facială
tran zitor ie
Hipotensiune arterială
Rare Stenoză vasculară,
hipoperfuzie, vasculită
Foarte rare Vasculită
Cu frecvenţă
necunoscută
Sindrom Raynaud
Tulburări respiratorii,
tor ac ice ş i media st ina le
Frecvente Tuse seacă iritativă,
bronşită, sinuzită, dispnee
Mai puţin
fre cv en te
Bronhospasm, inclusiv
a g ra v area ast mul ui
bronşic, congestie nazală
Dispnee, rinită
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-
int estina le
Frecvente Inflamaţie gastro-
int estina lă, t u lbur ări
di gestiv e, di sconf ort
abdom ina l, d is p ep sie,
diaree, greaţă, vărsături
Dureri
Abdom ina le , g reaţ ă,
Mai puţin
frecv en te
Pancreatită (au fost
r ap ort ate caz uri f oa rte
r a re cu r e zul tat leta l
determinate de
Vărsături, dispepsie,
tul bur ări i nte stin ale
(i nc luz ând d ia ree şi
constipaţie), xerostomie
12
administrarea inhibitorilor
E CA ), c re şte rea
conce ntr a ţiilor pl asm atice
a le en zim elor pa ncre a tice,
an gioedem i nt estina l,
dur ere î n pa rtea
supe rioa ră a abdom enului
i nc lus iv g astr ită,
constipaţie, xerostomie
Rare Glosită
Foarte rare Pancreatită, gastrită,
hiperplazie gingivală
Cu frecvenţă
necunoscută
Stomatită aftoasă
Tulburări
hepa tobi lia re
Mai puţin
fre cv en te
Creşterea valorilor serice
a le en zim elor hepa tic e
ş i/s au a concen tr a ţiilor
pl asm atice a le b ilir ubi nei
conjugate
Rare Icter colestatic, leziuni
hepatocelulare
Foarte rare Hepatită, icter, hepatic
cre şte re a valor ilo r serice
ale enzimelor hepatice *
Cu frecvenţă
necuno sc u tă
Insuficienţă hepatică
acu tă, he patită co le sta tică
s a u c itol itică (fo arte r ar
cu rezultat letal)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţ e sut ului
subc utan at
Frecvente Erupţie cutanată
tr an zitor ie cu a spect
maculo-papular
Mai puţin
fre cv en te
Angioedem; în cazuri
e xce pţio nale obs tr uc ţia
c ăilo r resp ir a to rii
de te rm ina tă de an gioedem
poa te a v ea r ezul tat leta l;
prurit, hiperhidroză
Alopecie, purpură,
m odifi care d e cu loa re a
pi elii, h ipe rhi droz ă,
pr urit, eru pţ ii cu tan ate
tr an zitor ii, exa ntem
Rare Dermatită exfoliativă,
urticarie, onicoliză
Foarte rare Reacţie de
fot ose ns ib ilita te
Angioedem,eritem
polim orf, urtic arie,
de rm atită e xfo lia tiv ă,
s ind rom St ev en s-
J o hnson , edem Q uinc ke,
fotosensibilitate
Cu frecvenţă
ne cuno sc u tă
Necroliză epidermică
toxi că, sind rom St ev en s-
Johnson, eritem polimorf,
13
pemfigus, agravarea
psor ia zis u lu i, de rm atită
psor ia zif orm ă, exant em
s a u ena ntem pe mfigoi d
sau lichenoid, alopecie
Tulburări musculo-
sc he le tic e ş i a le ţ esu tu lui
co njunc tiv
Frecvente Spasme musculare,
mialgie
Edem la nivelul
articulaţiilor
Mai puţin
frecvente
Artralgie Artralgie, mialgie, crampe
musculare, dorsalgie
Tulburări renale şi ale
căilor ur ina re
Mai puţin
fre cv en te
Insuficienţă renală
inc lus iv i nsuf ic ie n ţă
r en ală acu tă, c re şte rea
v ol um ului ur ina r,
a g ra v area p rot einu riei
pre -ex is ten te,
cre şte rea v alor ilo r
ur em ie i, c re şte re a
valorilor creatininemiei
Tulburări de micţiune,
ni ctur ie, po liur ie
Tulburări ale
apa ra tu lui gen ital şi
s â nul ui
Mai puţin
frecvente
Impotenţă tranzitorie,
scăderea libidoului
Impotenţă,
ginecomastie
Cu frecvenţă
necunoscută
Ginecomastie
Tulburări generale şi
la n iv elul loc ului de
ad mini str a re
Frecvente Dureri toracice,
fatigabilitate
Edeme, fatigabilitate
Mai puţin
fre cv en te
Febră Dureri toracice, astenie,
dur ere, s ta re g enera lă
de rău
Rare Astenie
Investigaţii
diagnostice
Mai puţin
frecvente
Creştere sau scădere în
greutate
14
*în m ajor ita te a caz urilor î nsoţ ite de c ole sta ză
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţ iilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspect ată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
R efe ritor l a r a m ipr il
Si mpt om ele aso cia te s upr adoz ajul ui cu i nh ib ito ri ai E C A pot inclu de v asod ila ta ţie pe rif e rică exc esiv ă
( cu hi poten siun e a rte ria lă m arc a tă, şo c), br adicar die, tu lbu ră ri e le ctr olitice şi ins ufic ie nţ ă r en ală .
Pac ie nt ul t re b ui e m onito riza t a tent şi tra ta m en tul tr eb ui e s ă fi e s im pt om atic şi d e s usţine re a f unc ţiil or
v ita le.
M ăsu rile car e pot f i l uate i nclud d eto xi fiere p rim ară ( lav aj g astr ic, ad mini str a re de subs ta n ţe
ad sor ba nte) şi m ăsur i c are s ă re fa că sta b ilita te a he modi namică, inc luz ând admini str a rea de a g oni şti
a lfa 1 ad re ne rg ic i s au a goni şti ai an giot en sin ei II ( an gio te ns ina mide ). R am ipri la tu l, m etabol itul a ctiv al
ra m ipr ilul ui este e lim inat în can tita te r edusă din cir c u la ţia g enera lă pri n he modi aliz ă.
R efe ritor l a am lod ipi nă
La o m, expe rien ţa p riv ind s upradoza jul inte n ţion at este lim itată.
Si mpt om e
D ate le d ispon ib ile su gere a ză că supr adoza ju l m arcat po ate de te rm ina vasodi la ta ţie pe rif e rică e xces iv ă
cu pos ib ilă tah icar die r e flex ă. A fost rap or ta tă hi potensiu ne a rte ri ală m arc a tă şi pr elu ng ită, pâ nă la
s ta re de şoc , inc lus iv cu r e zul tat leta l.
T rat am ent
H ipot ens iunea a rte ri ală s e m ni fic ativ ă clin ic de te rm ina tă de supr ad oza jul cu a mlodi pină n ecesită
m ăsur i de su sţine re car diov asc u la ră, i nc lus iv m onitor iz a rea frecv entă a f unc ţi ilo r c ardi acă şi
r e spi ra tor ie, m enţine rea m em br elor inf erioa re î n poz iţie ri dic a tă , m onitor iz a re a v ol um ului cir c u la tor şi
a d eb itul ui u rinar.
Pen tr u r estab ilir e a t on usulu i v ascu lar şi a t ens iuni i a rte ri ale p oa te f i u tilă ad mini str a re a unui
v asocons tr ic to r, c u cond iţia să nu exis te ni cio cont ra in di caţie pe ntr u ut iliz a re a aces tu ia. G lucona tu l de
cal ciu ad mini str a t i nt ra v en os poa te f i b ene fic î n i nvers a re a e fe cte lo r bl ocării can ale lor de cal ciu .
La vaju l g astr ic poa te f i ut il î n un ele caz uri. La v olunt arii s ănă toş i, u tiliza rea căr bune lui activ at în
de cu rs de p ână la 2 o re d upă a dmini str a rea unei doz e de a m lodi pină 10 mg a r edus vite za d e ab sor bţie
a am lodi pine i. D eoa re ce a mlodi pina s e l eag ă în pr oporţie m are d e p ro te ine le p la sm atic e, e ste puţin
pr ob abil ca dializ a s ă fie e fic ace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
15
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
G rupa f arm aco te ra pe utic ă: inhi bitor i a i E CA şi bl ocan te al e can ale lo r de c alc iu , c odul ATC :
C 09BB07
Ramipril
M eca ni sm de ac ţiune
R am ipril atu l, m etabolit ul activ al sub sta nţ ei a ctiv e r am ipr il i nh ibă en zim a d ipe ptid ilcarbo xipep tida za I
( num ită şi en zim a de conve rs ie a a ngiot en sin ei I, k ini naza I I) . În pl asm ă şi l a ni vel tis ular acea stă
en zim ă cat aliz eaz ă conv ers ia an gio ten sine i I î n ang iot ens ina I I, un v asocons tr ic to r a ctiv , precum şi
i nhi barea deg radă rii br adi kin ine i, cu efe ct v asod ila ta to r. I nhi barea f orm ări i an gioten sine i I I şi
i nhi barea de gra dă rii b ra d ik ini ne i d ete rm ină vaso di la ta ţie.
A ng iot en sina I I s tim uleaz ă, de ase m enea, el ibe ra rea de a ldo ste ron, ra m ipr ila tu l de te rm inând r educere a
e libe ră rii a ldo ste ron ului. R ăspuns ul terape utic l a m onot erap ia cu i nh ib ito rii E C A e st e m ai red us l a
pac ien ţii hi perten siv i a parţinând r ase i ne gre ( pop ulaţia A fro -C ara ib ian ă) ( popu la ţie h ip erten siv ă cu
v alo ri s căzut ea le r e n ine mie i) f a ţă de pa cie n ţii de a lte r a se.
Ef ecte f arma codi nam ice
Proprietă ţi antihipertensive
Adm ini str a re a de ram ipr il d ete rm ină o r educ ere s e m ni fic ativ ă a r e zis te n ţei arte ria le pe rif e rice. Î n mod
nor mal, nu s unt m odi fic ări m ajor e l a ni velu l de bitul ui pl asm atic r enal ş i r ate i de f iltr a re g lom erul ară.
A dm ini str a re a co mpri mate lor de r a m ipr il l a p ac ien ţii h ipe rte n siv i d ete rm ină o r ed uce re a te ns iun ii
a rte ria le, a tâ t î n poz iţie o rtosta tică c ât şi î n c linosta tis m , f ără o c re şte re c om pens atori e a f r ecv enţ ei
car dia ce . Pe ntr u m ajo rita te a pa cie n ţilor e fect ul an tihi perten siv e st e e v ide nt
în de cur s d e 1 -2 or e de l a
ad mini str a rea o ra lă a une i d oz e uni ce. Ef ec tu l m axim e st e a tins d upă 3 -6 or e de l a ad mini str a re a o ra lă .
Efe ctul an tih ipe rtens iv se men ţine , în g ene ra l, c el p uţin 24 or e de l a a dm ini str a rea unei doz e uni ce.
Efe ctul an tih ipe rtens iv m ax im e st e a tins în 3- 4 săpt ăm âni de ad mini str are cont inu ă. S -a de mons trat că
e fe ctu l a ntih ipe rten siv se m enţine î n t im pul unu i t ra ta m ent de l ung ă du ra tă de 2 a ni. Î ntr erupe rea
br usc ă a tr ata m en tu lui cu r am ipr il n u de te rm ină un fenom en de rebou nd m arcat al t en siu ni i a rte ria le.
Eficien ţă şi siguran ţă clinică
Prevenire cardiovasculară
Într -un studiu preventiv placebo- controlat (studiul HOPE) ramipril a fost adăugat la tratamentul
standard la mai mul t de 9200 de pacienţ i. Au fost incluşi în studiu pacienţ i cu risc crescut de afectare
cardiovasculară după boală cardiovasculară aterotrombotică (antecedente de afecţ iune coronariană,
accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică) sau diabet zaharat cu cel pu ţin un factor de
risc (microalbuminemie dovedită, hipertensiune arterială, hipercolesterolemie, HDL C redus sau
fumat).
Studiul a dovedit că ramipril a redus semnificativ incidenţ a infarctului miocardic, a decesului de
cauze cardiovasculare ş i a accidentului vascular cerebral, apărute singure sau asociate (evenimente
primare asociate).
Tabel 1. Studiul HOPE - Rezultatele principale
Ramipril% Placebo% Risc relativ (95%
din intervalul de
încredere)
Valoare p
Toţi pacienţii N=4,645 N=4,652
Evenimente 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) ˂0, 001
16
principale
combinate
Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) ˂0, 001
Deces de cauză
cardiovasculară
6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) ˂0, 001
Accident vascular
cerebral
3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) ˂0, 001
Criterii finale
secundare
Deces de orice
cauză
10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005
Necesitate de
revascularizare
16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002
Spitalizare pentru
angină instabilă
12,1 12,3 0,78 (0,87-1,10) NS
Spitalizare pentru
insuficienţă
cardiacă
3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25
Complicaţii în
legătură cu
diabetul zaharat
6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03
Studiul MICRO -HOPE un studiu predefinit derivat din HOPE a investigat efectul adăugării a 10 mg
de ramipril la schema de tratament uzuală comparativ cu placeb o la 3577 de pacienţi cu vârsta de ≥55
ani (fără limită superioară de vârstă) predominant cu diabet zaharat tip II , normotensivi ş i hipertensiv i
( ş i cel pu ţin încă un factor de risc cardiovascular),
Analiza primară a eviden ţiat că 117 (6,5%) dintre cei că rora li s-a a dministrat ramipril ş i 149 (8,4%)
dintre cei cărora li s -a administrat placebo au prezentat nefropatie care corespunde la RRR de 24% ; IÎ
95% [ 3-40], p= 0,027.
Copii ş i adolescen ţi
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, placebo controlat care a implicat 244 de copii şi
adolescenţi cu hipertensiune arterială (73% hipertensiune arterială esenţială) cu vârsta cuprins ă între
6- 16 ani, acestora li s- a administrat o doză mică, medie sau mare pentru a obţ ine concentraţiile
plasmatice de ramipril at corespunzătoare intervalului de doz e pentru adul ţi de 1,25 mg, 5 mg ş i 20 mg
pe baza greută ţii corporale. La finalul celor 4 săptămâni ramipril a fost ineficient în obiectivul de
mic şorare a presiunii dar a redus presiunea diastolică la doze mari. Atât dozele mari cât ş i cele medii
de ramipril au prezentat o reducere semnificativă a presiunii sistolice ş i diastolice la copiii cu
hipertensiune arterială confirmată.
Rezultatele nu au fost observate într -un studiu randomizat, dublu- orb de întrerupere după 4 săptămâni
de creş tere a dozei efectuat la 218 copii cu vârsta între 6 -16 ani (75% hipertensiune arterială primară),
unde s -a observat un rebound modest în cazul presiunii distolice ş i sistolice, dar nu o revenire
semnificativă la valoarea bazală, în cazu l tuturor celor 3 nivele de dozare testate pentru ramipril [ doza
mic ă (0,625 mg -2,5 mg), doza medie (2,5 mg -10 mg) sau doza mare (5 mg -20 mg)]. Ramipril nu a
prezentat un răspuns linear raportat la doză în cazul categoriei pediatrice studiate.
A m lodi pină
Mecanism de ac ţiune
17
Am lodi pina e ste un an ta g oni st a l can ale lor de c alc iu din grupa d ih idr opi ridin elor (b loc ant a l
c an ale lo r l en te de c alc iu sa u an ta g oni st al ion ilo r de c alc iu) car e i nhi bă i n fl uxul trans mem br anar a l
i o ni lor de cal ciu m ai ales în m uscul atu ra n eted ă.
M ecani sm ul acţ iun ii a ntih ipe rten siv e se d ator eaz ă unu i e fe ct r elax ant di re ct a su pra m us cul atur ii
v asc u la re ne te d e. M ecan is m ul ex act pri n ca re a m lodi pina a m elior ea ză an gina nu a f os t c om plet
de te rm ina t, da r amlodi pina r educe dur ere a de e tio log ie i sc h em ică pr in ur mătoar ele două acţ iun i:
1. Am lodi pina d ila tă a rte ri ole le pe rif e rice şi, prin urmare , red uce rezis ten ţa p erif e ric ă to ta lă ( pos t
s ar cină ). D eo are ce a lu ra v entr ic u la ră ră m âne cons ta n tă , s căd ere a pos t-s ar cini i de te rm ină s cădere a
cons umului de en erg ie şi ne cesa rul ui de o xig en l a niv elul m ioca rd ul ui.
2. Mecani sm ul de a cţiun e al amlodipinei i mplic ă pr obabil şi d ila ta re a ar te re lo r ş i a rteriol elo r
c o ron are a tâ t î n zone le m ioca rdi ce i nde mne, cât şi în z one le cu i s che mie. A cea stă di la ta re cr eşte
ap ort ul de oxi gen î n m uşchi ul c ard iac la p acien ţii cu sp asm al arte re lo r c orona re ( angină p ectorală
P rinz metal sau an gina pe cto ra lă vasos pastică) .
La pa cie n ţii cu hi perten siun e ar te ria lă, o sing ură doz ă pe z i de te rm ină r educ eri s em ni fic ativ e c linic a le
t en siun ii a rte ria le ( a tât în clinos ta tis m, cât şi î n o rtos ta tis m ) tim p de 24 o re.
D eoa re ce e fe ctu l f arm aco log ic al am lodi pinei este l ent, nu de te rm ină h ipo ten siun e a rte ria lă br uscă.
A dm ini str a re a am lodi pine i nu a f ost a soc ia tă cu r eacţii ad verse m etab olice s au m odific ări a le v alor ilo r
conce ntr a ţiilor pl asm atic e a le l ip ide lor ; c a u rm are, p oate f i ut iliz a tă l a p acie n ţi c u a stm br onş ic, d iab et
z aha rat şi g ut ă.
Utilizare la p acien ţi cu i ns ufic ien ţă car diacă
Înt r-un s tudi u de u rm ărire a r e zul ta te lo r pe t e rm en l ung, cont rol at cu p la cebo ( PR A IS E -2) , e fe ctua t l a
pac ien ţi cu i n su fic ie n ţă ca rdi acă cla se le N YH A III -IV , fă ră sim pt om e sau s em ne obi ectiv e s ugestiv e
pent ru bo ală i s che mică p re ex is te n tă, t r a ta ţi cu d oze co nsta n te de i nhibitor i a i E CA , m edicam ente
di gita lice ş i d iur etice, s -a de mons trat că admini str area am lodi pinei nu in fl uen ţeaz ă m ort alita tea to ta lă
de cau ză c ardi ov ascu la ră. L a aceşt i p aci enţi, a dm ini str a re a am lodi pinei a f ost aso cia tă cu c re şte rea
r ap ort ărilo r de edem pul m
ona r.
T ra ta m en tu l pro filac tic a l i sc h em ie i m ioc ard ice ac ute ( AL LH AT )
Un s tud iu dub lu-or b, r ando miz a t, pentr u inv estig are a m or bidită ţii -m ort alită ţii, denum it Stu diul pr iv ind
Pr ev en ir ea I sc he miei M ioc ardi ce A cu te pr in Tra ta m en t A ntihi perte n siv şi H ipol ip em iant
( A nt ihy perten siv e and L ipi d- Lo weri ng T re atm ent to Pre v ent Heart A ttack Tr ial - A LLHAT ) a f os t
e fe ctua t pe ntru a co mpa ra t ra ta m en tul cu m edicam ente noi , şi a num e am lodi pina 2 ,5 -10 mg pe z i
( bl oc ant al can ale lor de ca lc iu) s a u lis inopr ilul 1 0- 40 mg pe z i (i nhi bitor al E CA ) ca trata m en te de
p ri m ă int en ţie, cu ad mini str a re a un
u i d iur etic t ia zidi c, c lor ta lid ona 12, 5-25 mg pe z i, î n hi perten siunea
a rte ria lă uş oară până l a m ode ra tă .
A fost ran dom iz at un num ăr tota l de 3 3357 d e pacie n ţi cu hi perte n siun e a rteria lă, c u vârs ta pe ste 55 de
an i, u rm ări ţi pe o pe rioadă m ed ie de 4,9 a ni. P aci enţii au pr ezen ta t c el pu ţin un fa ctor de ri sc ad iţion al
pent ru bo ala co rona ria nă: inf arct m ioc ard ic s au a cc ide nt vasc u lar cereb ral în a nteceden te ( > 6 l un i
î na int ea î nrolă rii î n studi u) s a u a ltă boa lă car diov asc u la ră ate ros cle ro tic ă co nfir m ată (un t ota l de
51,5 %), di abet z ah arat tip 2 (36,1 %), v aloa re a H DL co le ste rol < 35 m g/dl (11, 6% ), h ipe rtr of ie
v en tri cul ară s tâ ng ă di ag nos tic ată e l
ect roc ard iog ra fi c s a u eco ca rd iog ra fic ( 20,9% ), s ta tut de f um ător în
m om en tul includ erii î n s tud iu ( 21,9 %).
18
Crite riul final princ ipa l de ev alua re al stud iu lui a f ost u nul combi na t, i nc luz ând bo ală co ro na ria n ă cu
e v ol uţie l e ta lă sau i nfarc t m ioca rd ic n on-le ta l. Într e g rupul tra tat cu a mlodi pină şi c el la c are
s -a ad mini str a t c lor ta lid onă nu au fos t di fe re n ţe s em nifi cativ e p riv ind c rite ri ul f ina l pr inc ipa l de
e v alua re: R R (risc re la tiv ) 0 ,98 cu I Î (i nt erv al de î nc re d ere ) 95 % [0, 90 -1,07] , p=0, 65. Din tr e cr ite riile
f ina le s ecun dare d e ev alua re, i nc ide nţa i ns ufic ie n ţe i c ard iace (c om ponent ă a unui crite riu
fi na l d e ev alua re , car diov ascu la r co mbi na t) a f ost sem ni fic ativ m ai m are î n g rupul trata t cu
a m lodi pină co mpa ra tiv cu g rupul tra tat cu c lo rt alidonă ( 10,2 % co mpa ra tiv cu 7,7% , RR 1,38 cu IÎ
95% [ 1,25- 1,52] , p 0,89- 1,02] , p=0, 20.
C opi i şi ado lescen ţi ( cu v ârsta de 6 an i s au peste)
Î n cad rul unu i s tud iu î n car e au f ost inclu şi 26 8 de co pii ş i a dol esc en ţi cu v ârs ta c upri nsă înt re 6 şi 17
a n i cu hi perte n siun e a rteria lă predom inant secunda ră, co mpa ra rea admini str ării un or doz e de
a m lod ip ină d e 2,5 m g şi 5,0 m g cu pl acebo, a a ră tat că a mbe le doz e de am lodi pină s cad t e n siune a
a rte ria lă s is to lic ă s em nifi ca tiv m ai m ul t f aţă de pl acebo. Dif e ren ţa î ntr e cel e două doz e nu a f os t
s e m nifi cativ ă sta tis tic.
N u au f ost s tud ia te e fe c te le ad mini str ă rii de lungă durată ale amlodi pinei asu pr a c re şte rii, pube rtă ţii ş i
de zvoltă rii g ene ra le. D e a se m enea, n u a fost s ta b ilită efi ca cita te a de lungă durată a tr ata m en tu lui cu
a m lodi pin ă î n p erioa da co pilă rie i, asu pr a s căd erii m orbidită ţii şi m ort alită ţii de c a uz ă car diov asc u la ră
l a v ârs ta ad ultă.
A genţia Europeană a Medicament elor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Prylar la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiunea arterială (vezi
pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
R am ipri l
Absor bţie
D upă adm ini str a re a o ra lă , r am ipri lu l e ste ab so rbi t r ap id di n t ra c tu l g astr o -int estin al; conc ent ra ţia
pl asm atică m axim ă a ramiprilului e ste a tinsă în decurs de o or ă. C el pu ţin 56% din doz a de r a m ipri l
ad mini str a tă e ste ab sor bită, a şa c um r e zultă din de te rm ină rile p rin r ecupe ra rea a ctiv ită ţii d in ur ină , iar
co nsu mul concom itent a l a lim ente lor nu i nfl uen ţeaz ă ab sor bţia. B iodi spon ibi lita tea m eta b ol itu lui activ
- r a m ipr ila tul - e ste de 45 % du pă a dmini str a rea orală a uno r doz e de r a m ipri l de 2,5 m g şi 5 m g.
C oncent ra ţia p la sm atic ă m ax im ă a r am ipr ila tul ui, singurul metabol it a ctiv al ram ipr ilul ui este a tinsă la
2 -4 or e după adm ini str a rea ra m ipr ilu lu i. C onc entr a ţia pl asm atică l a sta rea d e echilibr u a r am ipr ila tu lu i
după adm ini str a rea u nei doz e zilni ce uni ce uz uale de r a m ipr il e ste a tinsă aproximativ în a patra zi de
tr ata m en t.
D is tr ibu ţie
Le garea de pr ote ine le p la sm atice a r a m ipr ilu lui este d e 73% şi a r am ipri la tu lu i de 56% .
M etabol iz are
R am ipril ul e ste m eta b ol iz at ap ro ape com plet la r am ipr ilat şi la e ste ru l d ik etop ipe raz ină, a cid
di ketop ipe ra zini c pr ecum şi la g luc urono conjug aţii de r a m ipri l şi ram ipr ila t.
El imi nare
19
Eliminarea metaboliţilor este în principal pe cale renală. Concent ra ţia p la sm atic ă a r a m ipri la tu lui
s c ade î nt r-o man ie ră pol ifazic ă. D ator ită legării sale saturabile, puternice la n iv elul E CA şi d iso cie rii
l en te d e en zim ă, r am ipr ila tul pre zint ă o fa ză de e limina re t erm ina lă pr elung ită, l a v alor i f oa rte m ici ale
c o nc entr aţiei pl asm atic e.
D upă adm ini str a re a m ai m ulto r doz e zilnic e, t im pul de î n jum ătă ţir e p la sm atică p rin e lim ina re a l
r a m ipr ila tul ui a f os t de 13- 17 or e l a doz e de 5 m g-10 mg şi m ai lung pentr u doz ele m ai m ici de 1, 25
m g- 2,5 m g. A ceast ă di fe ren ţă este î n r ela ţie c u cap acita te a s at ura b ilă de l e g are a en zim ei de r a m ipr ila t.
A dm ini str a re a une i doz eun ic ede r a m ipr il 10 m g de te rm ină conc ent ra ţiia le r am ipr ilul ui şi m eta b ol iţilo r
aces tui a ne dete cta b ile în la p te le m ate rn. C u to ate ace ste a , e fect ul a dm ini str ă rii uno rdoz e repeta te nu
e ste cunos cut .
Pac ie n ţi cu i ns ufic ien ţă re n al ă ( vez i pc t. 4. 2).
Excr eţia r ena lă a r a m ipr ila tul ui este r edus ă la p ac ie nţ ii cu di sfun cţie r en ală, i a r c le aran ce -ul
r a m ipr ila tul ui e ste pr opor ţional cu c le ara n ce -ul cre atin ine i. A ce ste r ezul ta te d ete rm ină cre şte rea
conce ntr a ţiilor pl asm atic e a le r am ipr ila tu lui , de oare ce a cestea scad m ai len t f aţă de pac ien ţii cu
f unc ţie r enală nor mală.
Pac ie n ţi cu i ns ufic ien ţă he pat ică ( vezi pc t. 4.2)
La pa cie n ţii cu i ns ufic ien ţă hepa tic ă m etabol iz a re a r am ipr ilu lu i l a r am ipr ilat este î ntârz ia tă di n cau za
di minuă rii a ctiv ită ţii e ster azelor he patice i ar c once ntra ţiile pl asm atic e de r a m ipr il sunt cre sc u te l a
a c eşti pac ien ţi. Cu toate acestea, c once ntr a ţia p la sm atică m axim ă la ace şti pa cie n ţi nu e ste di fe rită de
cea a pac ien ţilor cu f unc ţie he patică n ormală.
Alăp tarea
La administrarea unei doze unice de ramipril 10 mg pe cale orală, ramiprilul a fost excretat în laptele
uman la un nivel care nu poate fi depistat. Cu toate acestea, efectul unor doze multiple nu este
cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Pr ofilul farma cocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 2 -16 ani, cu greutatea > 10 kg. După doze de 0,05 la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost
metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Concentrația plasmatică maximă de ramiprilat a fost atinsă în
decurs de 2 -3 ore. Clearance- ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea
corporală (p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance -ul şi volumul de distribuţie au crescut cu
creşterea vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză. Doza de 0,05 mg/kg la
copii a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi i trataţi cu 5 mg ramipril. Doza de
0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza m aximă recomandată de
10 mg pe zi la adulţi.
A m lodi pină :
Absorbţie,distribuţie, legare de proteinele plasmatice :
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată ca fiind cuprinsă între
64% şi 80% . Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Stud iile i n v itro au a ră ta t c ă
ap roxi mativ 97,5 % di n a mlodi pină se leag ă de pr otein ele pl asm atic e.
B iodi spon ibi lita tea am lodi pine i nu e ste i n fl uenţ ată de c onsum ul de a limente.
M etabol iz ar e/E li m ina re
20
Timpul de î njum ătă ţir e p la sm atică pr in e lim ina re e ste d e ap roxi mativ 35 -50 or e ş i e ste î n conc orda nţă
cu ad mini str a rea u nei doz e uni ce zilnic e . A m lodi pina es te m etaboliz ată î n pr opor ţie m are l a n iv el
he pa tic, r ezul tând m etab oliţi i na ctiv i şi se excre tă în ur ină 1 0% sub f orm ă de subs ta n ţă ne metab oliz a tă
ş i 60 % sub f ormă de metaboliţi.
U til iz a re în i nsufic ie n ţă he patică
D ate le p rivind a dmini str a re a am lodi pinei la pa cie n ţi cu i ns ufic ie nţ ă hepa tică sunt f oa rte l im ita te.
P ac ie nţ ii cu i nsu fic ie n ţă he patic ă au un c lear ance al am lodi pine i s căzut , ceea ce dete rm ină u n tim p de
î n jum ătă ţir e p la sm atică p rin elim ina re m ai lung şi o c re şte re a A SC de ap roxi mativ 40 -60% .
Vârs tni ci
Ti mpul până l a a ting erea co ncen tr a ţiilor pla sm atice m axim e est e s im ila r l a v ârs tni ci şi l a p ac ie nţ ii m ai
tin eri. C le a ra nc e-ul am lodi pine i t inde să sc ad ă de te rm inând c re şte ri a le „ ari ei de s ub cur ba
c o nce ntr a ţie i p la sm atice în f unc ţie de tim p” ( ASC ) şi a t im pul ui de î n jum ătă ţir e plasmatică prin
e lim ina re. La pa cie n ţii cu i nsufi cie n ţă c ardi acă cong esti vă, c re şte rile A SC şi a le t im pul ui de
î n jum ătă ţir e pl asm atică prin eliminare au f ost cel e aşt ept ate pe ntr u g rup a de vârs tă stud ia tă.
U til iz a re la c opi i ş i ado le scen ţi
A fost efect uat un s tud iu po pulaţio nal priv ind p rot eink ina ze le P K la 74 d e copii şi adol esc enţ i cu
hi pe rtens iune a rte ria lă, c u vârs ta c upr insă într e 12 luni şi 17 ani (din c are 3 4 de pa cie n ţi cu v ârs ta
cupr ins ă înt re 6 şi 1 2 a ni ş i 28 d e pac ie n ţi cu v ârs ta cupr ins ă î ntr e 13 şi 1 7 a ni) c ăro ra l i s -a ad mini str a t
a m lodi pină î n doz e de 1,25 m g până la 20 m g, î n una s au două administrări . La copi ii c u v ârs ta
c u pr in să î ntr e 6 ş i 12 ani şi adol esc enţ ii cu v ârs ta cu prinsă înt re 13 şi 1 7 a ni, c le ar anc e-ul car acte ris tic
după a dm ini str a re a o ra lă (C l/F ) a f ost de 22,5 l/oră, r e spe cti
v 27,4 l/o ră l a p ac ien ţii de s ex m ascu lin ş i
de 16 ,4 l/o ră , r esp ectiv 21,3 l/oră l a paci enţii de s ex fem ini n. A f ost obs erv ată o m are v ari abi lita te
i n te ri nd iv idua lă î n c eea c e priv eşte expune rea. La c opi ii cu v ârs ta sub 6 ani date le r a p or ta te s unt
l im ita te
5.3 Date preclinice de siguranţă
R efe ritoa re l a r am ipri l:
A dm ini str a re a o ra lă de r a m ipr il n u a d ete rm inat o tox ic ita te acu tă l a r ozătoa re ş i câi ni. S tud iile p rivind
ad mini str a rea d e doz e repe ta te au f ost e fe c tu ate l a ş obo lan, c âin e ş i m aim uţ ă. La t oate cel e 3 s pecii au
f o st puse î n e vide nţă m odi fic ă ri e le ctr ol itice la ni vel p la sm atic şi m odi fic a re a he mol eu cog ra m ei. La
câi ne ş i maim uţ ă a fost o bs erv ată dila ta re a p ronun ţa tă a ap ara tu lui jux ta g lom erul ar – în s pecia l l a doz e
z iln ice de 250 m g/kg sa u m ai m ari , ca expr esie a a ctiv ită ţii f arm acod in am ice a r am ipr ilul ui. Şobol
ani i,
c âin ii şi maim uţ ele a u tole ra t doz e zilnice de 2 m g/k g, 2,5 mg/kg re spe ctiv 8 m g/k g, f ără e fect e noc iv e.
Stud iile cu pr iv ir e l a t oxi cita tea a su pr a f unc ţiei de r eproduc ere e fe ctua te l a şobo la n, i epure şi m aim uţ ă
nu au pus î n e vid en ţă pr opr ie tă ţi t era tog ene.
L a ş obo la n i, f ertilita tea n u a f os t a fe cta tă nici la m asc u li, ni ci la f e m ele.
A dm ini str a re a de r a m ipr il l a f em ele le de şobo lan, în tim pul g est aţie i ş i a lă p tă rii, a de te rm inat leziun i
r en ale ir ev ers ib ile l a p ui ( dila ta re a p elv is u lui ren al) , l a doz e de 50 m g/kg sa u mai m ari .
T este e x ten siv e p riv ind m utag en ita tea, ca re a u ut iliz at dif erite s is te m e de t e sta re , a u e videnţ ia t f ap tul
c ă r am ipr ilul nu p re zint ă pr oprie tă ţi m utag ene sau gen oto xi ce. La șobolanii foarte tineri cărora li s -a
administrat o singură doză de ramipril s -a obervat afectarea ireversibilă a rinichilor.
Refe ritoa re l a am lodi pină :
Tox ic itat e as up ra func ţiei d e r ep rodu cere
Stud iile cu pr iv ir e l a t oxi cita tea asu pr a f unc ţiei de r eproduc ere e fe ctua te l a şobo la ni şi ş oare ci au
a ră tat î ntârz ie rea n aşte ri i, pr elung irea d ura tei tra v aliu lui şi scăde rea ra tei d e s upra v ie ţui re a pu ilor î n
21
cazul adm ini str ă ri i uno r doz e de ap rox im ativ 50 de o ri m ai m ari dec ât doz a maxim ă reco manda tă l a
om , expr im ată în m g/k g.
A fect area fertilită ţii
La şobo la n ii căr ora l i s -a ad mini str at am lod ipi nă (6 4 de z ile î n ca zul m asc u lilor şi 14 z ile î n c azul
f e m ele lo r, î na int e de î m pe rech ere) în d oze de 10 m g/k g/z i ( de 8 o ri* doz a m axim ă re com anda tă l a o m,
expr im ată în m g/m
2) nu a f ost ob se rv ată afe cta rea fe rtil ită ţii. Î ntr-un a lt s tudi u efe c tua t l a ş obolan i, în
cad ru l c ăru ia m asc ul ii de ş o bol an au f ost tra ta ţi cu be silat de a m lodi pină, timp de 3 0 zile, l a o d oză
co mpa rab ilă cu doz a admini str a tă l a o m, expr im ată în m g/k g, s -au î nreg is tr a t co ncen tr a ţii pl asm atice
s c ăzut e a le hor monul ui f olic ul os tim ulan t ş i t estos te ronul ui şi, d e a se m enea, s căd eri a le d ensită ţii
sp erm ei şi a le num ăru lui de s perm atide m atur e ş i c elul e S ert oli.
C ar cinog enitat e, m utag enitat e
La şobo la n ii şi şo are cii căr ora l i s -a ad mini str at a m lod ipi nă pe cal e o ra lă tim p de doi ani, în doz e
z iln ic e de 0,5, 1, 25 sau 2,5 m g/kg şi z i, nu au fost obs erv ate e fe cte c arc inog ene.
C ea m ai m are doz ă admini str ată ( la ş oare ce doz ă sim ila ră cu doz a zilnică m axim ă reco manda tă l a om
de 10 m
g, i ar la ş obolani o doz ă de dou ă ori m ai m are*, e xpri mată î n m g/m ) a f ost apropr ia tă de doz a
m ax im ă tol era tă pe ntru ş oare ci, da r nu şi p en tr u ş obol ani .
Stud iile de mutag en ita te nu au pus î n e vid en ţă e fe cte a le am lodi pinei la ni velu l g en elor sau la ni vel
crom ozom ia l.
*R apor tat la pa cie n ţi cu g re ut atea d e 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Con ţinutul capsulei
Celuloză microcristalină
Hidrogenofosfat d e calciu, anhidru
Amidon de porumb, pregelatinizat
Amidon de porumb, pregelatinizat de joasă umiditate
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearilf umarat de sodiu
Înveli şul capsulei (2,5 mg/5 mg ; 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg , 5 mg/10 mg)
Oxid roşu de fer (E 172)
Dio xid de titan (E 171)
Gelatină
Înveli şul capsulei (; 10 mg/10 mg)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid roş u de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
22
Nu e ste caz ul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani pentru 2,5 mg/5 mg
30 luni pentru 5 mg/5 mg, 10 mg/5 mg , 5 mg/10 mg şi 10 mg/10 mg
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstr a l a t e m per atu ri sub 30 ºC .
A se pă str a î n am ba la jul orig inal pentr u a f i p rot ejat d e lumină .
6.5 Natura şi conţinutul ambal ajului
B lis te re d in PA/Al/PVC/Al
Mărimi de ambalaj 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98 ş i 100 capsule
Es te p osibi l ca nu t oate m ări m ile de am bala j s ă fie co merc ia liz a te .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipul are
O rice med icam ent neutiliza t s au m ate rial rezidu al tr ebu ie e lim ina t î n conf ormita te cu
r e g le m en tă rile l ocale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Adamed Sp. Z.o.o.
Pienków 149
05- 152 Czosnów
Polonia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNE RE PE PIAŢĂ
6801/2014/01- 10
6802/2014/01-10
6803/2014/01-10
6804/2014/01-10
6805/2014/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Septembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prylar 2,5 mg/5 mg capsule
Prylar 5 mg/5 mg capsule
Prylar 10 mg/5 mg capsule
Prylar 5 mg/10 mg capsule
Prylar 10 mg/10 mg capsule
ramipril/amlodipină
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Prylar 2,5 m g/5 m g cap sule : f ieca re capsu lă co nţine r a m ipr il 2,5 m g ş i amlodipină 5 mg sub formă de
besilat de amlodipină .
Prylar 5 mg/5 m g capsu le : f ieca re capsu lă co nţine r a m ipr il 5 m g ş i amlodipină 5 mg sub formă de besilat
de amlodipină .
Prylar 10 mg/5 m g capsu le : f ieca re c aps ulă co nţine r a m ipr il 10 m g şi amlodipină 5 mg sub formă de
besilat de amlodipină .
Prylar 5 mg/10 m g capsu le : f ieca re capsu lă co nţine r a m ipr il 5 m g ş i amlodipină 10 mg sub formă de
besilat de amlodipină .
Prylar 10 mg/10 m g capsu le : f ieca re capsu lă co nţine r a m ipr il 10 m g ş i amlodipină 10 mg sub formă de
besilat de amlodipină .
Pentr u l is ta t ut uro r ex cip ie n ţilor , v ezi pc t. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C ap sul e
Prylar 2,5 m g/5 m g: capsu le gelatinoase de mărime 1 , cu cap de cu loar e roz de sch is opac ş i corp de
culoare alb ă opac. Conţ inutul capsulei:
pul bere de cu loa re a lbă p ână l a ap roape albă.
Prylar 5 m g/5 m g: capsu le gelatinoase de mărime 1 , cu cap de cu loar e roz opac ş i corp de culoare alb ă
opac. Conţ inutul capsulei:
pul bere de cu loa re a lbă p ână l a ap roape albă.
2
Prylar 10 m g/5 m g: capsu le gelatinoase de mărime 1 , cu cap de cu loar e roz închis opac ş i corp de culoare
alb ă opac. Conţ inutul capsulei:
pul bere de cu loa re a lbă p ână l a ap roape albă.
Prylar 5 m g/10 m g: capsu le gelatinoase de mărime 1 , cu cap de cu loar e ro şu- brun opac şi corp de culoare
alb ă opac. Conţ inutul capsulei:
pul bere de cu loa re a lbă p ână l a ap roape albă.
Prylar 10 m g/10 m g: capsu le gelatinoase de mărime 1 , cu cap de cu loar e brun opac şi corp de culoare
alb ă opac. Conţ inutul capsulei:
pul bere de cu loa re a lbă p ână l a ap roape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale la adul ţi
Prylar este i ndi cat î n tr a ta m en tu l hi perte n siun ii a rteria le , ca te ra p ie de subst ituţie l a p ac ie nţ ii a că ror
t en siune a rte ria lă e ste co ntrol ată c ore spunz ăto r pr in ad m ini str a re a concomitentă de ramipril ş i amlodipină
la aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
D oz e
Prylar nu este recomandat pentru ini ţierea tratamentului hipertensiunii arteriale . Dozele fiecărei
com ponent e trebuie individualizate în func ţie de profilul pacientului ş i controlul tensiunii arteriale.
Î n ca zul în ca re es te n ece sa ră ajus ta rea d ozelor , ace asta t reb uie f ăcu tă pri n ad mini str a re a co mpri mate lor de
ramipril ş i amlodipină sepa ra t, pe ntr u fieca re co mponent ă iar după s ta b ilir ea doze lor opt im e, s e poa te
tr ece la ad mini str a re a Prylar .
Doza recomandată este de o capsulă zilnic. Doza maximă zilnică este de o capsulă cu concentra ţia de 10
mg/10 mg.
G rupe speci ale de pa cien ţi:
I ns ufic ien ţă r en al ă
S ta b ilir ea doz ei optim e iniţi ale ş i de î nt re ţin ere l a p ac ien ţii cu i nsufi cie n ţă r ena lă, t rebui e efectuată în mod
i ndi vidu al, p rin a jus ta rea se pa ra tă a doz elo r de r a m ipr il ş i a m lodi pină. Ramipril este puţin dializabil ,
medicamentul trebuie administrat la câteva ore după ş edinţa de dializă.
A m lodi pina nu este elim ina tă pri n di aliz ă. A mlodi pină tr ebui e ad mini str a tă cu de oseb ită pr ecauţie l a
pac ien ţii c are e fe ctue ază s edi nţe de d ia liz ă.
Î n t im pul tra ta m en tul ui cu Prylar trebui e m onitor iz a te f un cţia r en ală şi conc entr aţia p la sm atică de
pot asiu. Î n ca zul de te ri oră rii f un cţie i r ena le, ad mini str a re a Prylar trebuie întreruptă , iar c ele două
co mponent e tr ebui e ad mini stra te s e p ara t, în doz e corespunz ătoa re.
Ins ufic ien ţă he pat ică
D oz a m axim ă zilnică este de 2,5 m g r a m ipr il.
3
Pac ie nţ i v âr stni ci
D oz a i niţia lă tr ebui e să f ie cât mai m ică ş i c re şte rea ul te rioa ră a doz elor t r ebui e să se fa că cu prudenţ ă.
C opii şi a dol escenţi
Siguran ţa ş i eficacitatea administrării Prylar la copii şi adolescen ţi nu a fost stabilită.
Datele d isponibile în prezent sunt descrise la pct.4.8, 5.1, 5.2 ş i 5.3, dar o recomandare specifică privind
dozele nu poate fi realizată.
Mod de ad mini str are
Deoarece alimentele nu modifică absorb ţia ramipril ş i amlodipină, Prylar se poate administra independent
de mese. Se recomandă ca Prylar să se administreze la aceeaş i oră a zilei.
4.3 Contraindica ţii
Hipersensibilitate la ramipril, amlodipină, sau alţi IEC (inhibitori ai enzimei de conversie), deriva ţi de
dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii e numeraţi la pct.6.1.
R efe ritoa re l a r am ipri l
- ramipril nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care con ţin aliskiren la pacien ţii cu
diabet zaharat sau insuficien ţă renală moderată până la severă (rata filtrării glomerulare (RFG )˂60
ml/min/1,73 m
2) (vezi pct.4.4 ş i 4.5)
- ante ced ent e de a ngioedem ( e re d ita r, idi opa tic s a u indu s de ad mini str a re a a n te ri oară de a lţi
i nhi bitor i E CA sau de anta g oni şti ai recep tor ilo r an gio ten sinei II) .
- trata m en te ex tr a cor po re ale car e i m plic ă co nta ctu l s âng elu i l a su pra fe ţe î ncăr cate e le ctr on eg ativ
( v ezi pc t. 4.5 )
- ste noz ă bila te ra lă se v eră de a rte ră r e na lă sa u stenoz ă d e a rte ră r en ală p e r ini chi un ic f unc ţion al.
- al do ilea ş i a l t re ilea t rim estr u de s a rc in ă (v ezi pc t. 4.4 şi 4.6 )
- ra m ipr il un tr ebui e admini str at l a p ac ie nţ ii h ipo te n siv i s au i nstab ili he modi namic.
R efe ritoa re l a am lodi pină
- hipo ten siun e ar te ria lă s e v eră
- şoc (inc lus iv şoc card iog en )
- obstr uc ţie l a ni velu l c ăii de e je cţie a v entr icu lul ui s tâng ( de e xempl u, s tenoz ă aortică s ev eră)
- ins ufi cie n ţă c ardi acă ins ta b ilă he modi namic, du pă i nf arct m ioca rdi c acu t
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă prudenţ ă la pacienţii cărora li se administrează concomitent diuretice deoarece la aceş ti
pacien ţi poate fi prezentă deple ţie v olemică şi/sau sodică. Trebuie monitorizate funcția renală și
concentrația plasmatică de potasiu.
R efe ritoa re l a r am ipri l:
Blocada dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA)
Blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a Prylar cu aliskiren nu este recomandată
deoarece aceasta este asociată cu incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi
modificărilor funcţiei renale . Administrarea Prylar concomitent cu aliskiren este contraindicată la
4
pacien ţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (
rata de filtrare glomerulară ( RFG)˂60 ml /mi n/1, 73
m2)(vezi pct.4.5).
G rupe speciale de pa cien ţi
Sar cină
T ra ta m en tul cu i nhi bito ri ai en zim ei de conv ers ie a an giot en sine i ( IE CA ) nu t rebui e încep ut î n tim pul
s ar cin ii. Î n ca zul în care co ntinuarea trata m en tu lui cu I EC A nu e ste co nsid era tă e sen ţia lă, pa cie nt ele car e
pl an if ică o s arc in ă tr ebui e tran sfe ra te l a un trata m ent antih ipe rten siv a lte rn ativ , cu pr ofil de s ig ur an ţă
s ta b ilit pe ntr u ut iliz a rea în tim pul sarc in ii. Î n m om en tul di ag nos tic ării une i s arc in i, tr ata m en tu l cu I EC A
tr eb ui e opr it i m ed ia t ş i, da că e ste c azul , se î nc epe un t ra ta m ent alte rn ativ ( v ezi pc t. 4.3 şi 4.6).
Pacie n ţi cu r is c de hipo te ns iune a rte rial ă
- Pacie nţ i cu s is te m ul ren in ă-an giot en sin ă-a ldos te ron put erni c a ctiv at
Pac ie nţ ii cu s is te m ul ren ină -a n giot en sină -a ldos te ron pu te rn ic a ctiv at p re zin tă un ris c p ron unţ at d e s căd ere
m arc ată a t ensiuni i a rte ria le ş i de de te rior are a f unc ţiei r en ale d in cau za i nhi bă rii E CA , mai al es în caz ul în
c are e ste ad mini str at p en tr u p rim a da tă un I ECA sau este ad mini str a t c oncom itent cu un di ure tic s a u la
p ri m a cre şte re a doz ei.
A ctiv are a s em ni fic ativ ă a sis te m ul ui ren ină -an giot en sin ă-a ldos te ron po ate f i a ntic ipa tă şi e ste neces ară
s up ra v eg he re m edical ă, i nclu siv m onitor iz a rea ten siun ii a rte ri ale, dacă este nec esar , de exe mpl u l a:
pacien ţi cu hi per te ns iune a rte ria lă s e v eră
pacien ţi cu i n su fic ie n ţă ca rdi acă cong estiv ă de compens ată
pacie nţ i cu obs trucţie l a n iv elu l t ra ctul ui de e je cţie s au de î ncăr care al v en tr ic u lu lu i s tân g, r ele v an tă
d in pu nct de v edere he modi namic ( de e xem pl u s tenoz ă aortic ă sau de va lv ă m itr ală )
pacie nţ i cu s tenoz ă unilater ală d e a rteră r e n ală , c elă la lt ri nic h i f iin d fu nc ţion al
pacien ţi cu c ir oz ă he patică şi/s a u asc ită
pacien ţi c ăro ra l i se e fe ctue ază int erv en ţii c hir ur gic a le m ajor e s a u în tim pul anestez iei cu
med icam ente ca re p ot de ter mina hi potensiune a rte ria lă
Î n gene ra l, s e r eco mandă cor ecta rea d esh idr ată rii, h ip ov olem iei sau de ple ţie i de e le ctr oliţi î nain te de
i n iţie rea tr a ta m en tu lu i ( cu t oate a ces te a, l a pa cie n ţii cu i nsu fic ie n ţă ca rd ia că a ces te m ăsur i co re c tiv e
tr ebui e ap licat e cu pr ecau ţie, di n cau za r is c ul ui de î nc ărc a re v olem ică) .
- Insufi cie n ţă car diacă tranz itori e s a u pe rs is te nt ă pos t i nf arc t m ioca rd ic
- Pacie nţ ii cu r is c de i s c h em ie m ioca rd iacă sa u cereb ra lă d in c auza une i hi pot ensiun i a rte ria le acu te
Fa za de iniţie re a tr a ta m en tul ui ne ce sită supr av eg he re m ed ical ă deo seb ită.
Pac ie n ţi vâ rs tn ic i
V ezi p ct. 4. 2
Int erve nţii ch irur gic ale
Se r eco mandă , dacă este posibil, î ntr erup ere a tr ata m en tu lui cu I ECA , cum e st e ş i r am ipr ilu l, cu o zi
î na int ea i nterv en ţiei ch ir ur gic ale.
Moni to ri zarea funcţiei renale
5
T reb uie ev alua tă fu nc ţia r e na lă î na in te ş i î n t im pul tra ta m en tul ui şi trebuie efectuată aju sta re a d ozelor , m ai
a les în pri mele s ăptă m âni de t r a ta m en t. Pac ie nţ ii c u i nsu fic ie nţ ă r en ală nece sită o m onitori za re de ose b it d e
a te n tă (v ezi pc t. 4.2 ). E xis tă ris cul de de te rio ra re a func ţiei rena le, m ai ale s l a pa cie n ţii c u i nsufic ien ţă
c ardi acă con gesti vă sau dup ă un tr a n sp la n t r en al.
Angioe dem
A ng ioe demul a f ost r ap ort at l a pa cie n ţii tr ata ţi cu I EC A , i nc lus iv cu r am ipr il ( vezi pc t. 4.8 ). Î n caz de
an gioedem tr ata m en tu l cu r a m ipr il tr ebui e într e ru pt .
T reb uie i ns titui t prompt tra ta m en tu l de u rg en ţă. P acie n ţii t reb uie ţ inu ţi sub o bserv aţie c el puţ in 12 -24 or e
ş i ex te rna ţi după r e m ite rea co m pl etă a sim pt om elor .
La pa cie n ţii t ra ta ţi c u I EC A , i nc lus iv r a m ipr il, a f os t ra por tat an gioede mul int estin al (vezi pc t. 4.8 ). A ceşti
pac ien ţi au pr eze n ta t dur eri abdom ina le ( cu s a u fă ră gre a ţă s a u v ărs ă tu ri) .
Reac ţii anafila ctic e î n tim pul tra tam entu lu i de d ese ns ibi liz a re
Prob ab ilita tea de ap ariţie ş i s ev erita tea re ac ţiilor an afila c tice s au a nafilact oide l a v eninu l i nse cte lor s a u la
a lţi a le rg eni po t c re şte î n caz ul ad mini str ă rii de I ECA . Îna int e de î nc epe rea trata m en tu lui de
de se n sib iliz a re t r eb uie î ntre rupt ă te m por ar ad mini str a re a de ram ipr il.
H ipe rk al iem ie
La un ii pa cie nţ i t ra ta ţi c u I ECA , inc lus iv r a m ipr il, s-a obs erv at hi perk alie m ie. Pa cie n ţii cu r isc de a
pr ezen ta h ipe rk alie m ie i nclud pa cie n ţi cu i nsufi cie n ţă r en ală, v ârs tni ci (cu v ârs ta > 70 ani ), p aci enţi cu
di ab et z ah ara t ne cont rol at t erape utic s au c ei c are ut iliz eaz ă să ru ri de po ta siu, d iu re tice car e ec onom is e sc
pot asiu l s au a lte subs ta n ţe a c tiv e c are pot cre şte co ncen traţia p la sm atic ă a pot asiu lui sau pa cie n ţi a fla ţi î n
une le s itua ţii c um sunt de shidr ata re, d ecompens are c a rdi acă acu tă, a cidoz ă m eta b ol ică. Se r e co mandă
m
onitori za rea c once ntr a ţie i pl asm atice d e pota siu da că este ne ce sa ră ad mini str a re a con com iten tă a
subs ta n ţe lor m enţio nate m ai sus (vezi pc t. 4.5) .
Neutr ope nie /agranu locito ză
N eu trope nia /a g ran uloc itoz a ca şi trom boc itopenia ş i a nem ia au f ost r areo ri ob ser va te ş i a f os t r apor ta tă, de
a se m enea, supr esie a m ăduvei osoa se . Se r e co mandă monitor iz a rea num ărul ui de l eucoc ite pe ntr u a
de te c ta o pos ib ilă le ucop enie. Se r ecomandă o monito riz a re m ai fre cv en tă, m ai ale s î n fa za de i niţi ere a
tr ata m en tu lui , la p acie n ţii c u i nsufic ien ţă re na lă, l a ce i cu bol i de c o la g en ( ca de e x em pl u l upus e rite m atos
s a u s cle rode rm ie) şi l a t oţ i cei tra ta ţi cu a lte m edicam ente c are pot dete rm ina m odific ări a le
he mol euco gra m ei (vezi pc t. 4. 5 şi 4.8) .
Dife ren ţe e tnic e
IE C A de te rm ină a pariţia a ng ioede mul ui cu f recv enţă m ai m are l a popu la ţia ap arţinând ra se i ne gre
co mpa ra tiv cu cel ela lte r a se . Si milar altor I E CA , ram ipr ilul poa te a vea o efic ac ita te r ed usă î n c eea ce
pri veşte s căd erea hiperte n siuni i a rte ri ale l a p opul aţia a parţinâ nd r ase i ne gre co mpa ra tiv cu c e le la lte r ase ,
pos ib il di n cau za u nei p re v ale n ţe m ai m ari î n c eea c e priveşte h ipe rte n siu nea a rte ri ală cu valor i p la sm atice
m ici ale r e n ine i l a pop ulaţia hi pe rten siv ă apa rţinând ra sei ne gre.
Tusea
T us ea a fost rap orta tă l a utiliz are a i nhi bitor ilo r E CA . Cara cte ris tic, t us ea es te nepr oduc tiv ă, pe rs is te nt ă şi
se r em ite l a î n tr e rup ere a t ra ta m en tul ui. T use a i ndu să d e tera p ia c u inhi bito ri E CA tr eb ui e l u ată î n
cons ide ra re î n cad rul di agn ostic u lui dif e ren ţia l a l t use i.
R efe ritoa re l a am lodi pină
Si gur an ţa ş i e fic aci ta tea ut iliz ă rii a m lodi pine i î n t ra ta m en tu l c ri ze lo r h ipe rtens iv e nu a f ost stab ilită.
6
Grupe speciale de pacien ţi
Pac ie n ţi cu i ns ufic ien ţă ca rdi acă
Pac ie nţ ii cu i nsufi cie n ţă car diacă tr eb uie t r a ta ţi cu p re cau ţi e. Î ntr-un s tudi u clin ic de lungă durată control at
cu pl acebo, efe ctua t l a pa cie nţ i cu i nsufi cie n ţă car diacă se v eră (c la se le NYHA III ş i IV) , a f ost rap or ta tă o
i nc ide nţă a ede mul ui pul monar mai m are l a g rup ul de p acienţ i t ra ta ţi c u a mlodi pin ă co mpa ra tiv cu grupul
l a c are s -a ad mini str at p la c ebo (v ezi pc t. 5.1) . Bloc an te le can ale lor de c alc iu, inc luz ând a mlodi pina,
tr eb ui e ut iliz a te cu p re cau ţie l a pacie n ţii cu i ns ufic ien ţă car diacă cong estiv ă, deoa rece acestea po t c r
eşte
ri scul apariţiei altor e v en im en te car diovasc ul are şi m or ta lita tea.
Pacie nţ i cu i ns ufic ie nţ ă hepa tică
Ti mpul de î njum ătă ţir e p la sm atică prin eliminare a l a m lodi pine i este prelungit şi valorile ASC sunt mai
mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fos t s ta b ilite r ecom andă ri pr iv ind doz ele . P rin u rm are,
t r a ta m en tu l cu a m lodi pină tr eb ui e i ni ţiat u tiliz ând doz e încep ând de l a p artea i nferioa ră a i nt erv alu lu i de
doze şi se re co mandă prudenţ ă, a tât la i n iţie rea trata m en tul ui, cât şi la cr eşte rea doz elor . La p acienţ ii cu
i ns ufic ien ţă he patică se v eră, po ate f i ne ces ară c re şt ere a l ent ă a doz elor şi m onito riza rea a te n tă.
P acie nţ i v ârst nic i
La v ârs tn ic i c re şte rea d ozei tr ebui e să se facă cu p re cauţ ie ( vezi pc t. 4.2 ş i 5.2 ).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
R efe ritoa re l a r am ipri l
Asocieri contr ain dic ate
Medicamente care con ţin aliskiren: administrarea concomitentă de Prylar cu medicamente care con ţin
aliskiren este c ontraindicată la pacien ţii cu diabet zaharat sau insuficien ţă renală moderată până la
severă (RFG ˂ 60 ml /mi n/1, 73 m
2) şi nu este recomandată la al ţi pacien ţi.
T ra ta m en te le e x tr aco rp or eal e care pr esupun conta ctul sân gelui cu s upra fe ţe î ncărc a te e le c tr one gativ , cum
sunt d ia liz a s au he mof iltr ar ea cu a num ite m em br ane de f lux î nalt ( de e xem pl u, m em br ane din
pol iacr iloni tr il) ş i a fe re za L D L cu de xtr ans ulf at, d in c auz a ri sc u lu i c re sc ut de r eac ţii ana filact oide s ev ere
( v ezi pc t. 4.3 ). D acă un astf el de t r a ta m ent este ab solut neces ar se po ate l u a î n cons ide ra re u tiliz a re a une i
m em br ane de di aliz ă de alt tip sa u adm ini str a rea u nei alte cla se d e m edicam ente a ntihi pertens iv e.
Precau ţii l a ut iliz are
Săru ri de p otasiu, heparină, di ure tic e car e econom is e sc po ta siu l şi a lte su bsta n ţe a ctive car e c re sc
co ncen tr a ţia p lasm atică de pot asiu ( inc luzând a ntag oni şti de Angio ten sină II, tr im etopr im , t acro lim us,
c ic lospo rin ă): se r eco mandă monitor iz a re a a ten tă a co ncentr a ţiilo r pl asm atice de po ta siu , d eoare ce poa te
să a pară hi perk alie mie.
M ed icamen te a ntihi pe rte ns ive (de exem plu d iur etic e) ş i a lte subs ta n ţe ca re po t scădea ten siune a a rte ria lă
( de exe mpl u ni tr a ţii, a ntide presiv e tr ic ic lice, an este zicel e, ad min is tr a re a excesivă d e a lc o ol etilic,
ba clo fen ul, a lfuzo sin, do xazo sin, prazo sin, ta m su los in, te ra zo sin) : t r eb uie a ntic ipat pot enţia lul ri sc de
a g ra v are a h ipo ten siun ii a rte ria le ( v ezi pc t. 4. 2 pe ntr u di ure tice)
7
S im pa tom im etic e v asopr esoare şi a lte s ubsta n ţe ( de e xe mpl u i so pr ote re nol ul, dubut ami na, dopa mina,
adr ena lina) car e pot reduc e ef ectul antihi perten siv a l ramip rilul ui: s e r eco mandă m onitoriz area ten siun ii
a rte ria le.
Alopur ino l, i munosup re soa re , c ortico ste ro iz i, p rocain am id ă, c itos ta tice şi a lte s ubs ta n ţe car e pot
m odi fica form ula l euc ocita ră : p roba bilita te c re scu tă de r eac ţii ad verse he matol og ice ( vezi pc t. 4.4 ).
Săru ri de l itiu: exc re ţia l itiu lui poa te f i r edus ă de căt re i nhi bito rii E CA şi în cons ecinţ ă c re şte ş i
toxi cita tea litiul ui. T reb uie m onitori za te co ncen tr a ţiile pl asm atice d e litiu.
M ed icamen te a ntidi ab etic e, inc lus iv i ns ulin a: po ate s ă apa ră hi poglicem ie. Se r ec o m andă m onitor iz a re a
g licem ie i.
M ed icamen te a ntiin fla m ato are non -s te ro id ie n e ş i a cid acet ilsal ic ilic : t r eb uie an tic ipa tă r ed ucer ea ef ectu lui
an tih ipe rtens iv al ram ipril ulu i. Î n pl us, tra ta m en tu l co nco mite n t cu I EC A şi A IN S poa te de te rm ina
c re şte rea ris c ul ui d e d ete rio ra re a func ţiei ren ale ş i de c re şte re a k alie mie i.
R efe ritoa re l a am lodi pină
Ef ecte a le a ltor me dicame nte a supra am lod ipi nei
I nhi bitor i a i CY P3A4: A dm ini str a re a co nco mite ntă a a m lodi pinei cu i nhi bito ri p ut erni ci s au m odera ţi ai
CY P3A4 ( in ihi bito ri d e p ro teaz ă, a ntif ung ic e cu s tructu ră a zolic ă, m acrolid e cum sunt e ritr om ic ina s au
c la ritr om ic ina, v era pa mil s au di ltia ze m) poa te d ete rm ina c re şte re a u şoa ră până l a se mnifi ca tiv ă a expu nerii
l a a m lodi pină. Se mni fic aţia c linică a ac estor varia ţii a le f a rm acoci netic ii poa te f i m ai pr onu nţată l a
p aci enţ ii v ârs tn ic i. A stf e l, po t f i ne ce sa re m onitor iz a rea clini că şi a jus ta rea doz elor.
I nduc tor i a i CY P3A4: Nu e xi stă inf orm aţii di sponi bile r e fe rito are l a e fe c tu l i nduc tor ilor CY P3A4 a supr a
a m lodi pine i. A dm ini str a rea conco miten tă a i nd ucto rilor CY P3A4 ( de ex em pl u rifa mpi cină, H ypericum
p erfor atum ) p oa te de te rm ina conc entr a ţii p la sm atice sc ăzut e a le am lodi pine i. A mlodi pina tr ebui e
ad mini str a tă cu p re ca uţ ie a tun ci câ nd se u tiliz eaz ă concom itent i nd uctor i a i CY P3A4.
N u se reco mandă admini str a rea am lodi pine i cu g re p fru t s au suc de g re p fru t, de oarece la u nii pa cie n ţi
bi od ispon ib ilita te a poa te f i c re scu tă, de te rm inând c re şte rea efect elo r de s c ăde re a ten siuni i a rteria le.
D an trolen ( pe rfuz ie ): l a an im ale, după admini str a rea d e verapa mil ş i ad mini str a re a i ntr av en oasă de
dant rol en, s e obs erv ă caz uri de f ibr ila ţie v entr icu la ră l e ta lă şi c ol aps c ard iov asc u la r î n a soc ie re cu
hi pe rpot ase m ie. D in cau za ri scu lu i d e h ipe rp ot ase m ie, l a p ac ien ţii cu p re d ispoz iţie pent ru h ipe rterm ia
m alig nă ş i î n ab orda rea te ra peut ică a h ipe rte rm iei m alig ne, s e reco mandă evita rea admini str ă ri i
concom itente d e bloca nte a le c anale lor de ca lc iu, cum e st e a m lodi pina.
Ef ecte a le a mlod ipi nei a su pra al tor m edi cam ente
Efe cte le de s c ăde re a ten siu ni i a rte ria le a le a m lodi pinei se cu mul eaz ă cu e fect ele d e scăde re a ten siun ii
a rte ria le a le a ltor m edicam ent e c u pr opr ie tă ţi a ntihi pert en sive.
Î n s tudiil e clinic e r efe ritoar e la i n te racţ iun i, a mlodi pina nu a m odi fic at f arm aco cine tica ato rv ast atine i,
di goxi nei, w arfa ri nei sau cic los por ine i.
8
Simvastatină: a dministrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu
simvastatină 80 g a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu administrarea
de simvastatină în monoterapie. Se recomandă limita rea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii
cărora li se administrează amlodipină
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Având în vedere efectele componentelor individuale ale combinație i în doză fixă asupra sarcinii şi
alăptării
Prylar nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină ş i este contraindicat în al doilea şi al
treilea trimestru de sarcină.
Prylar nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia d e continuare/întrerupere a alăptării sau de
întrerupere/continuare a tratamentului cu Prylar trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării pentru
copil ş i beneficiile tratamentului cu amlodipină la mamă.
Sarc in a
Re fe ritoare l a rami pril
U til iz a re a I EC A nu e ste r ecom anda tă în pr im ul trim estr u de s a rc in ă (v ezi pc t. 4.4 ). U til iz a re a I EC A în al
doi lea ş i a l t re ilea tr im estr u de s arc ină e ste co ntr a in di ca tă ( v ezi pc t. 4 .3 ş i 4.4 ).
D ov ezile ep ide miol og ice priv ind r is c ul tera tog en a păru t î n ur ma exp une rii l a i nhi bitor i a i en zim ei de
conv ers ie a an giot en sine i ( IE CA ) î n pri mul trim estr u d e sarc ină nu au f ost c onc lude nte, cu toate acestea o
uşoa ră cre şte re a ris c ul ui nu poate f i e xclu să . C u e xce pţia c azul ui în c are co ntinua rea t ra ta m en tul ui cu
I E CA este co nsid era tă e se n ţia lă, pa cie nt ele car e pla n if ică o s arc ină t r eb uie tr an sfe ra te l a un tr a ta m ent
an tihi perte n siv a lte rna tiv , c u pr ofil de s ig ur an ţă s ta bi lit pent ru u tiliz area în t im pul sar cin ii. Î n m om en tul
di ag nos tic ăr ii un ei sarc in i, tr a ta m en tul cu I EC A tr ebui e opr it i m ed iat şi, d acă este c azul , se î nc epe un
tr ata m ent alte rn ativ .
Se cun oaşte f aptu l c ă tr a ta m en tul cu I EC A în t rim estr ele a l do ilea ş i a l tr eilea d e sarc ină a re e fe c te
f e to tox ice la om ( s c ăd erea func ţie i r ena le, o ligohi dra m ni os, în tâ rz ie re î n o sifi ca rea cra n iu lui ) ş i i nduce
t oxi cita te n eona ta lă (ins ufic ie n ţă ren ală, h ipo te n siun e a rteria lă , hi perp ot ase m ie) (vezi pc t. 5.3) . În ca zul în
car e expun erea l a IEC A a av ut loc î n a l do ilea trim estr u de s arc ină, se reco mandă m onitori za rea
eco gra fică a func ţie i r ena le şi a c ra ni ulu i. N ou nă sc u ţii ş i s ug arii ai căror m am e au u tiliza t I E C A tr ebui e
a tent monitor iz a ţi î n v ede rea depis tă rii hi poten siun ii a rte ria le , oliguriei și hiperkaliemiei (v ezi de
a se m enea pct . 4.3 şi 4.4 ).
Re fe ritoare la am lod ipi nă
Si gur an ţa ad mini str ă rii a m lodi pine i î n tim pul sarc in ii n u a f ost sta bi lită.
Stud iile l a an im ale au e v ide nţiat efe c te t ox ice asu pr a f u nc ţiei de r eproduc ere l a d oze m ari ( vezi pc t.
5.3) . Utiliz a re a î n sa rc ină est e reco manda tă doa r c ând n u există o alte rna tiv ă te ra peut ică m ai sig ur ă şi când
bo ala î n sin e r epre zint ă un r isc m ajo r pe ntr u m am ă şi f ăt.
A lăptar ea
R efe ritoa re l a r am ipri l
9
Î n t im pul alăp tă rii n u se r e com andă utiliz area de r a m ip ril, de oare ce s unt disponi bile da te i nsu fic ie n te cu
pri vir e l a ut iliz a re a a ce stui a ( v ezi pc t. 5. 2) ş i e ste de pr efe rat ca în a cea stă pe rioad ă să se u tiliz eze
tr ata m en te a lte rna tiv e, cu p rof ile de s ig ur an ţă m ai bi ne s ta b ilit e, î n s peci al în c azul ală p tă rii nou -
nă sc u tul ui sau p re m atur ulu i.
R efe ritoa re l a am lodi pina
N u se cunoa şte d acă am lodi pina e ste ex cre ta tă î n l apte le m ate rn. Deciz ia d e co ntin ua re /în tr e ru pe re a
a lă p tă rii s au con tinua re a/în tr e ru pe rea trata m en tu lui cu a m lodi pină tr eb uie l ua tă ţin ând con t de bene fic iile
a lă p tă rii pe ntr u cop il şi be nefic iile t ra ta m en tul ui cu a m lodi pină pe ntr u mam ă.
Fe rtilitat ea
La un ii pa cie nţ i t ra ta ţi c u bl ocan te a le c anale lor de ca lc iu au fos t r apor ta te m odific ă ri bi och im ice
r e v ers ibi le l a n iv elu l cap ului sp ermatoz oizilo r. D ate le c linice cu p rivir e l a ef ectul pot en ţial al a m lodi pinei
a supr a fertilită ţii su nt i ns ufic ie n te. Înt r-un s tudi u efe ctu at la ş obolani , s-au î nreg is tr at reac ţii ad verse
a supr a fertilită ţii l a m ascu l ( v ezi pc t. 5. 3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Prylar are o i n fl uen ţă uşo ară sau m ode ra tă a su pr a capac ită ţii de a condu ce vehicu le ş i de a f olosi u tila je.
Unele reacţ ii adverse (de exemplu simptome ale hipotensiunii arteriale cum sunt ameţ elile, cefaleea,
fatigabilitatea) pot afecta capacitatea de concentrare ş i reacţie a pacien ţilor ş i prin ur mare constituie un
risc în situa ţiile în care aceste abilităţ i au importanţă (de exemplu operarea unui vehicul sau a unui utilaj).
Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau la înlocuirea altor medicamente cu P rylar.
Se recomandă prudenţ ă în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţ ă pentru ramipril include tuse uscată persistentă ş i reacţii din cauza hipertensiunii
arteriale. Reacţiile adverse severe includ accident vascular cerebral, infarct miocar dic, angioedem,
hiperkalemie, insuficien ţă renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi
neutropenie/agranulocitoză.
Reacţ iile adverse cel mai frecvent raportate pe parcursul tratamentului cu amlodipină sunt somnolenţ ă,
ame ţeli, cefalee, palpita ţii, eritem facial tranzitoriu , durere abdominală, greaţă, edem maleolar , edem şi
fatigabilitate.
R eacţ iile ad verse sunt g rupa te î n f unc ţie de fre cv en ţă, u tiliz ând următoa rea co nv enţie :
Foa rte f recv en te ( ≥ 1/ 10); fr ecvente ( ≥ 1/10 0 şi < 1/10); m ai puţ in fre cv en te ( ≥1/100 0 şi ≤1/100); r are
( ≥ 1/ 10000 şi ≤ 1/1000); foa rte r are ( ≤ 1/100 00);
cu fre cv en ţă necun osc u tă ( car e nu po ate f i e stim ată din
da te le di spon ibi le ).
U
rmătoarele reacţ ii adverse au fost raportate în timpul administrării tratamentului cu ramipr il şi
amlodipină în monoterapie .
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe
Frecvenţă Ramipril Amlodipine
10
Tulburări hematologice
şi limfatice
Mai puţin
frecvente
Eozinofilie
Rare Scăderea numărului de
leucocite (inc lus iv
neut rope nie s a u
a g ranul ocitoz ă), s căd ere a
num ărul ui de he matii,
s c ăd ere a he moglobi nei,
s c ăd ere a num ărul ui de
trombocite
Foarte rare Leucopenie,
trombocitopenie
Cu frecvenţă
necuno sc u tă
Insuficienţă a măduvei
osoa se, pa ncitope nie,
anemie hemolitică
Tulburări ale
sis te m ul ui im unita r
Foarte rare Reacţii alergice
Cu frecvenţă
necuno sc u tă
Reacţii anafilactice sau
a n afilact oide, c re şte rea
t itr ur ilo r an tico rpi lor
nucleari
Tulburări metabolice şi
de nut riţie
Frecvente Creşterea concentraţiei
plasmatice de potasiu
Mai puţin
frecvente
Anorexie, scăderea poftei
de mâncare
Foarte rare Hiperglicemie
Cu frecvenţă
necunoscută
Scăderea concentraţiei
plasmatice de sodiu
Tulburări psihice Mai puţin
fre cv en te
Stare depresivă, anxietate,
n erv oz ita te, s ta re d e
ne lin iş te, t ulbur ări de
somn inclusiv somnolenţă
Insomnie, modificări ale
di spoz iţiei (i nclu siv
anxi eta te ), depr esie
Rare Stare de confuzie Confuzie
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări de atenţie
Tulburări ale
s is te m ul ui nerv os
Frecvente Cefalee, ameţeli Somnolență, amețeli,
cefalee (m ai ales la
începutul tratamentului)
Mai puţin
fre cv en te
Vertij, parestezie,
a g eu zie, di sg eu zie
Tremor, disgeuzie,
s inc opă, h ipoe ste zie,
parestezie
Rare Tremor, tulburări de
echilibru
Foarte rare Hipertonie, neuropatie
periferică
Cu frecvenţă
necuno sc u tă
Ischemie cerebrală
inc luz ând a cc id ent
vascu la r c ere b ra l i sc h em ic
şi accident ischemic
11
tranzitoriu, perturbări ale
f unc ţiilo r ps ihom otor ii,
s e nza ţie de ar sură,
parosmie
Tulburări oculare Mai puţin
frecvente
Tulburări de vedere
inclusiv vedere înceţoşată
Tulburări de vedere
(inclusiv diplopie)
Rare Conjunctivită
Tulburări acustice şi
v esti bu la re
Mai puţin
frecvente
Tinitus
Rare Scăderea acuităţii
auditive, tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitații
Mai puţin
fre cv en te
Ischemie miocardică,
inc luz ând ang ină
pec to ra lă s a u inf arc t
m ioca rdi c, t ahi ca rd ie,
a ritm ie, pa lpi ta ţii, edem
periferic
Foarte rare Infarct miocardic, aritmie
(inc lus iv b ra d ic ardi e,
t ah ic ardi e v entricul ară şi
fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială,
scăd erea t ensiun ii
a rte ria le o rtosta tice,
sincopă
Hiperemie facial
tranzitorie
Mai puțin
frecvente
Hiperemie facială
tran zitor ie
Hipotensiune arterială
Rare Stenoză vasculară,
hipoperfuzie, vasculită
Foarte rare Vasculită
Cu frecvenţă
necunoscută
Sindrom Raynaud
Tulburări respiratorii,
tor ac ice ş i media st ina le
Frecvente Tuse seacă iritativă,
bronşită, sinuzită, dispnee
Mai puţin
fre cv en te
Bronhospasm, inclusiv
a g ra v area ast mul ui
bronşic, congestie nazală
Dispnee, rinită
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-
int estina le
Frecvente Inflamaţie gastro-
int estina lă, t u lbur ări
di gestiv e, di sconf ort
abdom ina l, d is p ep sie,
diaree, greaţă, vărsături
Dureri
Abdom ina le , g reaţ ă,
Mai puţin
frecv en te
Pancreatită (au fost
r ap ort ate caz uri f oa rte
r a re cu r e zul tat leta l
determinate de
Vărsături, dispepsie,
tul bur ări i nte stin ale
(i nc luz ând d ia ree şi
constipaţie), xerostomie
12
administrarea inhibitorilor
E CA ), c re şte rea
conce ntr a ţiilor pl asm atice
a le en zim elor pa ncre a tice,
an gioedem i nt estina l,
dur ere î n pa rtea
supe rioa ră a abdom enului
i nc lus iv g astr ită,
constipaţie, xerostomie
Rare Glosită
Foarte rare Pancreatită, gastrită,
hiperplazie gingivală
Cu frecvenţă
necunoscută
Stomatită aftoasă
Tulburări
hepa tobi lia re
Mai puţin
fre cv en te
Creşterea valorilor serice
a le en zim elor hepa tic e
ş i/s au a concen tr a ţiilor
pl asm atice a le b ilir ubi nei
conjugate
Rare Icter colestatic, leziuni
hepatocelulare
Foarte rare Hepatită, icter, hepatic
cre şte re a valor ilo r serice
ale enzimelor hepatice *
Cu frecvenţă
necuno sc u tă
Insuficienţă hepatică
acu tă, he patită co le sta tică
s a u c itol itică (fo arte r ar
cu rezultat letal)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţ e sut ului
subc utan at
Frecvente Erupţie cutanată
tr an zitor ie cu a spect
maculo-papular
Mai puţin
fre cv en te
Angioedem; în cazuri
e xce pţio nale obs tr uc ţia
c ăilo r resp ir a to rii
de te rm ina tă de an gioedem
poa te a v ea r ezul tat leta l;
prurit, hiperhidroză
Alopecie, purpură,
m odifi care d e cu loa re a
pi elii, h ipe rhi droz ă,
pr urit, eru pţ ii cu tan ate
tr an zitor ii, exa ntem
Rare Dermatită exfoliativă,
urticarie, onicoliză
Foarte rare Reacţie de
fot ose ns ib ilita te
Angioedem,eritem
polim orf, urtic arie,
de rm atită e xfo lia tiv ă,
s ind rom St ev en s-
J o hnson , edem Q uinc ke,
fotosensibilitate
Cu frecvenţă
ne cuno sc u tă
Necroliză epidermică
toxi că, sind rom St ev en s-
Johnson, eritem polimorf,
13
pemfigus, agravarea
psor ia zis u lu i, de rm atită
psor ia zif orm ă, exant em
s a u ena ntem pe mfigoi d
sau lichenoid, alopecie
Tulburări musculo-
sc he le tic e ş i a le ţ esu tu lui
co njunc tiv
Frecvente Spasme musculare,
mialgie
Edem la nivelul
articulaţiilor
Mai puţin
frecvente
Artralgie Artralgie, mialgie, crampe
musculare, dorsalgie
Tulburări renale şi ale
căilor ur ina re
Mai puţin
fre cv en te
Insuficienţă renală
inc lus iv i nsuf ic ie n ţă
r en ală acu tă, c re şte rea
v ol um ului ur ina r,
a g ra v area p rot einu riei
pre -ex is ten te,
cre şte rea v alor ilo r
ur em ie i, c re şte re a
valorilor creatininemiei
Tulburări de micţiune,
ni ctur ie, po liur ie
Tulburări ale
apa ra tu lui gen ital şi
s â nul ui
Mai puţin
frecvente
Impotenţă tranzitorie,
scăderea libidoului
Impotenţă,
ginecomastie
Cu frecvenţă
necunoscută
Ginecomastie
Tulburări generale şi
la n iv elul loc ului de
ad mini str a re
Frecvente Dureri toracice,
fatigabilitate
Edeme, fatigabilitate
Mai puţin
fre cv en te
Febră Dureri toracice, astenie,
dur ere, s ta re g enera lă
de rău
Rare Astenie
Investigaţii
diagnostice
Mai puţin
frecvente
Creştere sau scădere în
greutate
14
*în m ajor ita te a caz urilor î nsoţ ite de c ole sta ză
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţ iilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspect ată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
R efe ritor l a r a m ipr il
Si mpt om ele aso cia te s upr adoz ajul ui cu i nh ib ito ri ai E C A pot inclu de v asod ila ta ţie pe rif e rică exc esiv ă
( cu hi poten siun e a rte ria lă m arc a tă, şo c), br adicar die, tu lbu ră ri e le ctr olitice şi ins ufic ie nţ ă r en ală .
Pac ie nt ul t re b ui e m onito riza t a tent şi tra ta m en tul tr eb ui e s ă fi e s im pt om atic şi d e s usţine re a f unc ţiil or
v ita le.
M ăsu rile car e pot f i l uate i nclud d eto xi fiere p rim ară ( lav aj g astr ic, ad mini str a re de subs ta n ţe
ad sor ba nte) şi m ăsur i c are s ă re fa că sta b ilita te a he modi namică, inc luz ând admini str a rea de a g oni şti
a lfa 1 ad re ne rg ic i s au a goni şti ai an giot en sin ei II ( an gio te ns ina mide ). R am ipri la tu l, m etabol itul a ctiv al
ra m ipr ilul ui este e lim inat în can tita te r edusă din cir c u la ţia g enera lă pri n he modi aliz ă.
R efe ritor l a am lod ipi nă
La o m, expe rien ţa p riv ind s upradoza jul inte n ţion at este lim itată.
Si mpt om e
D ate le d ispon ib ile su gere a ză că supr adoza ju l m arcat po ate de te rm ina vasodi la ta ţie pe rif e rică e xces iv ă
cu pos ib ilă tah icar die r e flex ă. A fost rap or ta tă hi potensiu ne a rte ri ală m arc a tă şi pr elu ng ită, pâ nă la
s ta re de şoc , inc lus iv cu r e zul tat leta l.
T rat am ent
H ipot ens iunea a rte ri ală s e m ni fic ativ ă clin ic de te rm ina tă de supr ad oza jul cu a mlodi pină n ecesită
m ăsur i de su sţine re car diov asc u la ră, i nc lus iv m onitor iz a rea frecv entă a f unc ţi ilo r c ardi acă şi
r e spi ra tor ie, m enţine rea m em br elor inf erioa re î n poz iţie ri dic a tă , m onitor iz a re a v ol um ului cir c u la tor şi
a d eb itul ui u rinar.
Pen tr u r estab ilir e a t on usulu i v ascu lar şi a t ens iuni i a rte ri ale p oa te f i u tilă ad mini str a re a unui
v asocons tr ic to r, c u cond iţia să nu exis te ni cio cont ra in di caţie pe ntr u ut iliz a re a aces tu ia. G lucona tu l de
cal ciu ad mini str a t i nt ra v en os poa te f i b ene fic î n i nvers a re a e fe cte lo r bl ocării can ale lor de cal ciu .
La vaju l g astr ic poa te f i ut il î n un ele caz uri. La v olunt arii s ănă toş i, u tiliza rea căr bune lui activ at în
de cu rs de p ână la 2 o re d upă a dmini str a rea unei doz e de a m lodi pină 10 mg a r edus vite za d e ab sor bţie
a am lodi pine i. D eoa re ce a mlodi pina s e l eag ă în pr oporţie m are d e p ro te ine le p la sm atic e, e ste puţin
pr ob abil ca dializ a s ă fie e fic ace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
15
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
G rupa f arm aco te ra pe utic ă: inhi bitor i a i E CA şi bl ocan te al e can ale lo r de c alc iu , c odul ATC :
C 09BB07
Ramipril
M eca ni sm de ac ţiune
R am ipril atu l, m etabolit ul activ al sub sta nţ ei a ctiv e r am ipr il i nh ibă en zim a d ipe ptid ilcarbo xipep tida za I
( num ită şi en zim a de conve rs ie a a ngiot en sin ei I, k ini naza I I) . În pl asm ă şi l a ni vel tis ular acea stă
en zim ă cat aliz eaz ă conv ers ia an gio ten sine i I î n ang iot ens ina I I, un v asocons tr ic to r a ctiv , precum şi
i nhi barea deg radă rii br adi kin ine i, cu efe ct v asod ila ta to r. I nhi barea f orm ări i an gioten sine i I I şi
i nhi barea de gra dă rii b ra d ik ini ne i d ete rm ină vaso di la ta ţie.
A ng iot en sina I I s tim uleaz ă, de ase m enea, el ibe ra rea de a ldo ste ron, ra m ipr ila tu l de te rm inând r educere a
e libe ră rii a ldo ste ron ului. R ăspuns ul terape utic l a m onot erap ia cu i nh ib ito rii E C A e st e m ai red us l a
pac ien ţii hi perten siv i a parţinând r ase i ne gre ( pop ulaţia A fro -C ara ib ian ă) ( popu la ţie h ip erten siv ă cu
v alo ri s căzut ea le r e n ine mie i) f a ţă de pa cie n ţii de a lte r a se.
Ef ecte f arma codi nam ice
Proprietă ţi antihipertensive
Adm ini str a re a de ram ipr il d ete rm ină o r educ ere s e m ni fic ativ ă a r e zis te n ţei arte ria le pe rif e rice. Î n mod
nor mal, nu s unt m odi fic ări m ajor e l a ni velu l de bitul ui pl asm atic r enal ş i r ate i de f iltr a re g lom erul ară.
A dm ini str a re a co mpri mate lor de r a m ipr il l a p ac ien ţii h ipe rte n siv i d ete rm ină o r ed uce re a te ns iun ii
a rte ria le, a tâ t î n poz iţie o rtosta tică c ât şi î n c linosta tis m , f ără o c re şte re c om pens atori e a f r ecv enţ ei
car dia ce . Pe ntr u m ajo rita te a pa cie n ţilor e fect ul an tihi perten siv e st e e v ide nt
în de cur s d e 1 -2 or e de l a
ad mini str a rea o ra lă a une i d oz e uni ce. Ef ec tu l m axim e st e a tins d upă 3 -6 or e de l a ad mini str a re a o ra lă .
Efe ctul an tih ipe rtens iv se men ţine , în g ene ra l, c el p uţin 24 or e de l a a dm ini str a rea unei doz e uni ce.
Efe ctul an tih ipe rtens iv m ax im e st e a tins în 3- 4 săpt ăm âni de ad mini str are cont inu ă. S -a de mons trat că
e fe ctu l a ntih ipe rten siv se m enţine î n t im pul unu i t ra ta m ent de l ung ă du ra tă de 2 a ni. Î ntr erupe rea
br usc ă a tr ata m en tu lui cu r am ipr il n u de te rm ină un fenom en de rebou nd m arcat al t en siu ni i a rte ria le.
Eficien ţă şi siguran ţă clinică
Prevenire cardiovasculară
Într -un studiu preventiv placebo- controlat (studiul HOPE) ramipril a fost adăugat la tratamentul
standard la mai mul t de 9200 de pacienţ i. Au fost incluşi în studiu pacienţ i cu risc crescut de afectare
cardiovasculară după boală cardiovasculară aterotrombotică (antecedente de afecţ iune coronariană,
accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică) sau diabet zaharat cu cel pu ţin un factor de
risc (microalbuminemie dovedită, hipertensiune arterială, hipercolesterolemie, HDL C redus sau
fumat).
Studiul a dovedit că ramipril a redus semnificativ incidenţ a infarctului miocardic, a decesului de
cauze cardiovasculare ş i a accidentului vascular cerebral, apărute singure sau asociate (evenimente
primare asociate).
Tabel 1. Studiul HOPE - Rezultatele principale
Ramipril% Placebo% Risc relativ (95%
din intervalul de
încredere)
Valoare p
Toţi pacienţii N=4,645 N=4,652
Evenimente 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) ˂0, 001
16
principale
combinate
Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) ˂0, 001
Deces de cauză
cardiovasculară
6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) ˂0, 001
Accident vascular
cerebral
3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) ˂0, 001
Criterii finale
secundare
Deces de orice
cauză
10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005
Necesitate de
revascularizare
16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002
Spitalizare pentru
angină instabilă
12,1 12,3 0,78 (0,87-1,10) NS
Spitalizare pentru
insuficienţă
cardiacă
3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25
Complicaţii în
legătură cu
diabetul zaharat
6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03
Studiul MICRO -HOPE un studiu predefinit derivat din HOPE a investigat efectul adăugării a 10 mg
de ramipril la schema de tratament uzuală comparativ cu placeb o la 3577 de pacienţi cu vârsta de ≥55
ani (fără limită superioară de vârstă) predominant cu diabet zaharat tip II , normotensivi ş i hipertensiv i
( ş i cel pu ţin încă un factor de risc cardiovascular),
Analiza primară a eviden ţiat că 117 (6,5%) dintre cei că rora li s-a a dministrat ramipril ş i 149 (8,4%)
dintre cei cărora li s -a administrat placebo au prezentat nefropatie care corespunde la RRR de 24% ; IÎ
95% [ 3-40], p= 0,027.
Copii ş i adolescen ţi
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, placebo controlat care a implicat 244 de copii şi
adolescenţi cu hipertensiune arterială (73% hipertensiune arterială esenţială) cu vârsta cuprins ă între
6- 16 ani, acestora li s- a administrat o doză mică, medie sau mare pentru a obţ ine concentraţiile
plasmatice de ramipril at corespunzătoare intervalului de doz e pentru adul ţi de 1,25 mg, 5 mg ş i 20 mg
pe baza greută ţii corporale. La finalul celor 4 săptămâni ramipril a fost ineficient în obiectivul de
mic şorare a presiunii dar a redus presiunea diastolică la doze mari. Atât dozele mari cât ş i cele medii
de ramipril au prezentat o reducere semnificativă a presiunii sistolice ş i diastolice la copiii cu
hipertensiune arterială confirmată.
Rezultatele nu au fost observate într -un studiu randomizat, dublu- orb de întrerupere după 4 săptămâni
de creş tere a dozei efectuat la 218 copii cu vârsta între 6 -16 ani (75% hipertensiune arterială primară),
unde s -a observat un rebound modest în cazul presiunii distolice ş i sistolice, dar nu o revenire
semnificativă la valoarea bazală, în cazu l tuturor celor 3 nivele de dozare testate pentru ramipril [ doza
mic ă (0,625 mg -2,5 mg), doza medie (2,5 mg -10 mg) sau doza mare (5 mg -20 mg)]. Ramipril nu a
prezentat un răspuns linear raportat la doză în cazul categoriei pediatrice studiate.
A m lodi pină
Mecanism de ac ţiune
17
Am lodi pina e ste un an ta g oni st a l can ale lor de c alc iu din grupa d ih idr opi ridin elor (b loc ant a l
c an ale lo r l en te de c alc iu sa u an ta g oni st al ion ilo r de c alc iu) car e i nhi bă i n fl uxul trans mem br anar a l
i o ni lor de cal ciu m ai ales în m uscul atu ra n eted ă.
M ecani sm ul acţ iun ii a ntih ipe rten siv e se d ator eaz ă unu i e fe ct r elax ant di re ct a su pra m us cul atur ii
v asc u la re ne te d e. M ecan is m ul ex act pri n ca re a m lodi pina a m elior ea ză an gina nu a f os t c om plet
de te rm ina t, da r amlodi pina r educe dur ere a de e tio log ie i sc h em ică pr in ur mătoar ele două acţ iun i:
1. Am lodi pina d ila tă a rte ri ole le pe rif e rice şi, prin urmare , red uce rezis ten ţa p erif e ric ă to ta lă ( pos t
s ar cină ). D eo are ce a lu ra v entr ic u la ră ră m âne cons ta n tă , s căd ere a pos t-s ar cini i de te rm ină s cădere a
cons umului de en erg ie şi ne cesa rul ui de o xig en l a niv elul m ioca rd ul ui.
2. Mecani sm ul de a cţiun e al amlodipinei i mplic ă pr obabil şi d ila ta re a ar te re lo r ş i a rteriol elo r
c o ron are a tâ t î n zone le m ioca rdi ce i nde mne, cât şi în z one le cu i s che mie. A cea stă di la ta re cr eşte
ap ort ul de oxi gen î n m uşchi ul c ard iac la p acien ţii cu sp asm al arte re lo r c orona re ( angină p ectorală
P rinz metal sau an gina pe cto ra lă vasos pastică) .
La pa cie n ţii cu hi perten siun e ar te ria lă, o sing ură doz ă pe z i de te rm ină r educ eri s em ni fic ativ e c linic a le
t en siun ii a rte ria le ( a tât în clinos ta tis m, cât şi î n o rtos ta tis m ) tim p de 24 o re.
D eoa re ce e fe ctu l f arm aco log ic al am lodi pinei este l ent, nu de te rm ină h ipo ten siun e a rte ria lă br uscă.
A dm ini str a re a am lodi pine i nu a f ost a soc ia tă cu r eacţii ad verse m etab olice s au m odific ări a le v alor ilo r
conce ntr a ţiilor pl asm atic e a le l ip ide lor ; c a u rm are, p oate f i ut iliz a tă l a p acie n ţi c u a stm br onş ic, d iab et
z aha rat şi g ut ă.
Utilizare la p acien ţi cu i ns ufic ien ţă car diacă
Înt r-un s tudi u de u rm ărire a r e zul ta te lo r pe t e rm en l ung, cont rol at cu p la cebo ( PR A IS E -2) , e fe ctua t l a
pac ien ţi cu i n su fic ie n ţă ca rdi acă cla se le N YH A III -IV , fă ră sim pt om e sau s em ne obi ectiv e s ugestiv e
pent ru bo ală i s che mică p re ex is te n tă, t r a ta ţi cu d oze co nsta n te de i nhibitor i a i E CA , m edicam ente
di gita lice ş i d iur etice, s -a de mons trat că admini str area am lodi pinei nu in fl uen ţeaz ă m ort alita tea to ta lă
de cau ză c ardi ov ascu la ră. L a aceşt i p aci enţi, a dm ini str a re a am lodi pinei a f ost aso cia tă cu c re şte rea
r ap ort ărilo r de edem pul m
ona r.
T ra ta m en tu l pro filac tic a l i sc h em ie i m ioc ard ice ac ute ( AL LH AT )
Un s tud iu dub lu-or b, r ando miz a t, pentr u inv estig are a m or bidită ţii -m ort alită ţii, denum it Stu diul pr iv ind
Pr ev en ir ea I sc he miei M ioc ardi ce A cu te pr in Tra ta m en t A ntihi perte n siv şi H ipol ip em iant
( A nt ihy perten siv e and L ipi d- Lo weri ng T re atm ent to Pre v ent Heart A ttack Tr ial - A LLHAT ) a f os t
e fe ctua t pe ntru a co mpa ra t ra ta m en tul cu m edicam ente noi , şi a num e am lodi pina 2 ,5 -10 mg pe z i
( bl oc ant al can ale lor de ca lc iu) s a u lis inopr ilul 1 0- 40 mg pe z i (i nhi bitor al E CA ) ca trata m en te de
p ri m ă int en ţie, cu ad mini str a re a un
u i d iur etic t ia zidi c, c lor ta lid ona 12, 5-25 mg pe z i, î n hi perten siunea
a rte ria lă uş oară până l a m ode ra tă .
A fost ran dom iz at un num ăr tota l de 3 3357 d e pacie n ţi cu hi perte n siun e a rteria lă, c u vârs ta pe ste 55 de
an i, u rm ări ţi pe o pe rioadă m ed ie de 4,9 a ni. P aci enţii au pr ezen ta t c el pu ţin un fa ctor de ri sc ad iţion al
pent ru bo ala co rona ria nă: inf arct m ioc ard ic s au a cc ide nt vasc u lar cereb ral în a nteceden te ( > 6 l un i
î na int ea î nrolă rii î n studi u) s a u a ltă boa lă car diov asc u la ră ate ros cle ro tic ă co nfir m ată (un t ota l de
51,5 %), di abet z ah arat tip 2 (36,1 %), v aloa re a H DL co le ste rol < 35 m g/dl (11, 6% ), h ipe rtr of ie
v en tri cul ară s tâ ng ă di ag nos tic ată e l
ect roc ard iog ra fi c s a u eco ca rd iog ra fic ( 20,9% ), s ta tut de f um ător în
m om en tul includ erii î n s tud iu ( 21,9 %).
18
Crite riul final princ ipa l de ev alua re al stud iu lui a f ost u nul combi na t, i nc luz ând bo ală co ro na ria n ă cu
e v ol uţie l e ta lă sau i nfarc t m ioca rd ic n on-le ta l. Într e g rupul tra tat cu a mlodi pină şi c el la c are
s -a ad mini str a t c lor ta lid onă nu au fos t di fe re n ţe s em nifi cativ e p riv ind c rite ri ul f ina l pr inc ipa l de
e v alua re: R R (risc re la tiv ) 0 ,98 cu I Î (i nt erv al de î nc re d ere ) 95 % [0, 90 -1,07] , p=0, 65. Din tr e cr ite riile
f ina le s ecun dare d e ev alua re, i nc ide nţa i ns ufic ie n ţe i c ard iace (c om ponent ă a unui crite riu
fi na l d e ev alua re , car diov ascu la r co mbi na t) a f ost sem ni fic ativ m ai m are î n g rupul trata t cu
a m lodi pină co mpa ra tiv cu g rupul tra tat cu c lo rt alidonă ( 10,2 % co mpa ra tiv cu 7,7% , RR 1,38 cu IÎ
95% [ 1,25- 1,52] , p 0,89- 1,02] , p=0, 20.
C opi i şi ado lescen ţi ( cu v ârsta de 6 an i s au peste)
Î n cad rul unu i s tud iu î n car e au f ost inclu şi 26 8 de co pii ş i a dol esc en ţi cu v ârs ta c upri nsă înt re 6 şi 17
a n i cu hi perte n siun e a rteria lă predom inant secunda ră, co mpa ra rea admini str ării un or doz e de
a m lod ip ină d e 2,5 m g şi 5,0 m g cu pl acebo, a a ră tat că a mbe le doz e de am lodi pină s cad t e n siune a
a rte ria lă s is to lic ă s em nifi ca tiv m ai m ul t f aţă de pl acebo. Dif e ren ţa î ntr e cel e două doz e nu a f os t
s e m nifi cativ ă sta tis tic.
N u au f ost s tud ia te e fe c te le ad mini str ă rii de lungă durată ale amlodi pinei asu pr a c re şte rii, pube rtă ţii ş i
de zvoltă rii g ene ra le. D e a se m enea, n u a fost s ta b ilită efi ca cita te a de lungă durată a tr ata m en tu lui cu
a m lodi pin ă î n p erioa da co pilă rie i, asu pr a s căd erii m orbidită ţii şi m ort alită ţii de c a uz ă car diov asc u la ră
l a v ârs ta ad ultă.
A genţia Europeană a Medicament elor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Prylar la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiunea arterială (vezi
pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
R am ipri l
Absor bţie
D upă adm ini str a re a o ra lă , r am ipri lu l e ste ab so rbi t r ap id di n t ra c tu l g astr o -int estin al; conc ent ra ţia
pl asm atică m axim ă a ramiprilului e ste a tinsă în decurs de o or ă. C el pu ţin 56% din doz a de r a m ipri l
ad mini str a tă e ste ab sor bită, a şa c um r e zultă din de te rm ină rile p rin r ecupe ra rea a ctiv ită ţii d in ur ină , iar
co nsu mul concom itent a l a lim ente lor nu i nfl uen ţeaz ă ab sor bţia. B iodi spon ibi lita tea m eta b ol itu lui activ
- r a m ipr ila tul - e ste de 45 % du pă a dmini str a rea orală a uno r doz e de r a m ipri l de 2,5 m g şi 5 m g.
C oncent ra ţia p la sm atic ă m ax im ă a r am ipr ila tul ui, singurul metabol it a ctiv al ram ipr ilul ui este a tinsă la
2 -4 or e după adm ini str a rea ra m ipr ilu lu i. C onc entr a ţia pl asm atică l a sta rea d e echilibr u a r am ipr ila tu lu i
după adm ini str a rea u nei doz e zilni ce uni ce uz uale de r a m ipr il e ste a tinsă aproximativ în a patra zi de
tr ata m en t.
D is tr ibu ţie
Le garea de pr ote ine le p la sm atice a r a m ipr ilu lui este d e 73% şi a r am ipri la tu lu i de 56% .
M etabol iz are
R am ipril ul e ste m eta b ol iz at ap ro ape com plet la r am ipr ilat şi la e ste ru l d ik etop ipe raz ină, a cid
di ketop ipe ra zini c pr ecum şi la g luc urono conjug aţii de r a m ipri l şi ram ipr ila t.
El imi nare
19
Eliminarea metaboliţilor este în principal pe cale renală. Concent ra ţia p la sm atic ă a r a m ipri la tu lui
s c ade î nt r-o man ie ră pol ifazic ă. D ator ită legării sale saturabile, puternice la n iv elul E CA şi d iso cie rii
l en te d e en zim ă, r am ipr ila tul pre zint ă o fa ză de e limina re t erm ina lă pr elung ită, l a v alor i f oa rte m ici ale
c o nc entr aţiei pl asm atic e.
D upă adm ini str a re a m ai m ulto r doz e zilnic e, t im pul de î n jum ătă ţir e p la sm atică p rin e lim ina re a l
r a m ipr ila tul ui a f os t de 13- 17 or e l a doz e de 5 m g-10 mg şi m ai lung pentr u doz ele m ai m ici de 1, 25
m g- 2,5 m g. A ceast ă di fe ren ţă este î n r ela ţie c u cap acita te a s at ura b ilă de l e g are a en zim ei de r a m ipr ila t.
A dm ini str a re a une i doz eun ic ede r a m ipr il 10 m g de te rm ină conc ent ra ţiia le r am ipr ilul ui şi m eta b ol iţilo r
aces tui a ne dete cta b ile în la p te le m ate rn. C u to ate ace ste a , e fect ul a dm ini str ă rii uno rdoz e repeta te nu
e ste cunos cut .
Pac ie n ţi cu i ns ufic ien ţă re n al ă ( vez i pc t. 4. 2).
Excr eţia r ena lă a r a m ipr ila tul ui este r edus ă la p ac ie nţ ii cu di sfun cţie r en ală, i a r c le aran ce -ul
r a m ipr ila tul ui e ste pr opor ţional cu c le ara n ce -ul cre atin ine i. A ce ste r ezul ta te d ete rm ină cre şte rea
conce ntr a ţiilor pl asm atic e a le r am ipr ila tu lui , de oare ce a cestea scad m ai len t f aţă de pac ien ţii cu
f unc ţie r enală nor mală.
Pac ie n ţi cu i ns ufic ien ţă he pat ică ( vezi pc t. 4.2)
La pa cie n ţii cu i ns ufic ien ţă hepa tic ă m etabol iz a re a r am ipr ilu lu i l a r am ipr ilat este î ntârz ia tă di n cau za
di minuă rii a ctiv ită ţii e ster azelor he patice i ar c once ntra ţiile pl asm atic e de r a m ipr il sunt cre sc u te l a
a c eşti pac ien ţi. Cu toate acestea, c once ntr a ţia p la sm atică m axim ă la ace şti pa cie n ţi nu e ste di fe rită de
cea a pac ien ţilor cu f unc ţie he patică n ormală.
Alăp tarea
La administrarea unei doze unice de ramipril 10 mg pe cale orală, ramiprilul a fost excretat în laptele
uman la un nivel care nu poate fi depistat. Cu toate acestea, efectul unor doze multiple nu este
cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Pr ofilul farma cocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 2 -16 ani, cu greutatea > 10 kg. După doze de 0,05 la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost
metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Concentrația plasmatică maximă de ramiprilat a fost atinsă în
decurs de 2 -3 ore. Clearance- ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea
corporală (p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance -ul şi volumul de distribuţie au crescut cu
creşterea vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză. Doza de 0,05 mg/kg la
copii a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi i trataţi cu 5 mg ramipril. Doza de
0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza m aximă recomandată de
10 mg pe zi la adulţi.
A m lodi pină :
Absorbţie,distribuţie, legare de proteinele plasmatice :
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată ca fiind cuprinsă între
64% şi 80% . Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Stud iile i n v itro au a ră ta t c ă
ap roxi mativ 97,5 % di n a mlodi pină se leag ă de pr otein ele pl asm atic e.
B iodi spon ibi lita tea am lodi pine i nu e ste i n fl uenţ ată de c onsum ul de a limente.
M etabol iz ar e/E li m ina re
20
Timpul de î njum ătă ţir e p la sm atică pr in e lim ina re e ste d e ap roxi mativ 35 -50 or e ş i e ste î n conc orda nţă
cu ad mini str a rea u nei doz e uni ce zilnic e . A m lodi pina es te m etaboliz ată î n pr opor ţie m are l a n iv el
he pa tic, r ezul tând m etab oliţi i na ctiv i şi se excre tă în ur ină 1 0% sub f orm ă de subs ta n ţă ne metab oliz a tă
ş i 60 % sub f ormă de metaboliţi.
U til iz a re în i nsufic ie n ţă he patică
D ate le p rivind a dmini str a re a am lodi pinei la pa cie n ţi cu i ns ufic ie nţ ă hepa tică sunt f oa rte l im ita te.
P ac ie nţ ii cu i nsu fic ie n ţă he patic ă au un c lear ance al am lodi pine i s căzut , ceea ce dete rm ină u n tim p de
î n jum ătă ţir e p la sm atică p rin elim ina re m ai lung şi o c re şte re a A SC de ap roxi mativ 40 -60% .
Vârs tni ci
Ti mpul până l a a ting erea co ncen tr a ţiilor pla sm atice m axim e est e s im ila r l a v ârs tni ci şi l a p ac ie nţ ii m ai
tin eri. C le a ra nc e-ul am lodi pine i t inde să sc ad ă de te rm inând c re şte ri a le „ ari ei de s ub cur ba
c o nce ntr a ţie i p la sm atice în f unc ţie de tim p” ( ASC ) şi a t im pul ui de î n jum ătă ţir e plasmatică prin
e lim ina re. La pa cie n ţii cu i nsufi cie n ţă c ardi acă cong esti vă, c re şte rile A SC şi a le t im pul ui de
î n jum ătă ţir e pl asm atică prin eliminare au f ost cel e aşt ept ate pe ntr u g rup a de vârs tă stud ia tă.
U til iz a re la c opi i ş i ado le scen ţi
A fost efect uat un s tud iu po pulaţio nal priv ind p rot eink ina ze le P K la 74 d e copii şi adol esc enţ i cu
hi pe rtens iune a rte ria lă, c u vârs ta c upr insă într e 12 luni şi 17 ani (din c are 3 4 de pa cie n ţi cu v ârs ta
cupr ins ă înt re 6 şi 1 2 a ni ş i 28 d e pac ie n ţi cu v ârs ta cupr ins ă î ntr e 13 şi 1 7 a ni) c ăro ra l i s -a ad mini str a t
a m lodi pină î n doz e de 1,25 m g până la 20 m g, î n una s au două administrări . La copi ii c u v ârs ta
c u pr in să î ntr e 6 ş i 12 ani şi adol esc enţ ii cu v ârs ta cu prinsă înt re 13 şi 1 7 a ni, c le ar anc e-ul car acte ris tic
după a dm ini str a re a o ra lă (C l/F ) a f ost de 22,5 l/oră, r e spe cti
v 27,4 l/o ră l a p ac ien ţii de s ex m ascu lin ş i
de 16 ,4 l/o ră , r esp ectiv 21,3 l/oră l a paci enţii de s ex fem ini n. A f ost obs erv ată o m are v ari abi lita te
i n te ri nd iv idua lă î n c eea c e priv eşte expune rea. La c opi ii cu v ârs ta sub 6 ani date le r a p or ta te s unt
l im ita te
5.3 Date preclinice de siguranţă
R efe ritoa re l a r am ipri l:
A dm ini str a re a o ra lă de r a m ipr il n u a d ete rm inat o tox ic ita te acu tă l a r ozătoa re ş i câi ni. S tud iile p rivind
ad mini str a rea d e doz e repe ta te au f ost e fe c tu ate l a ş obo lan, c âin e ş i m aim uţ ă. La t oate cel e 3 s pecii au
f o st puse î n e vide nţă m odi fic ă ri e le ctr ol itice la ni vel p la sm atic şi m odi fic a re a he mol eu cog ra m ei. La
câi ne ş i maim uţ ă a fost o bs erv ată dila ta re a p ronun ţa tă a ap ara tu lui jux ta g lom erul ar – în s pecia l l a doz e
z iln ice de 250 m g/kg sa u m ai m ari , ca expr esie a a ctiv ită ţii f arm acod in am ice a r am ipr ilul ui. Şobol
ani i,
c âin ii şi maim uţ ele a u tole ra t doz e zilnice de 2 m g/k g, 2,5 mg/kg re spe ctiv 8 m g/k g, f ără e fect e noc iv e.
Stud iile cu pr iv ir e l a t oxi cita tea a su pr a f unc ţiei de r eproduc ere e fe ctua te l a şobo la n, i epure şi m aim uţ ă
nu au pus î n e vid en ţă pr opr ie tă ţi t era tog ene.
L a ş obo la n i, f ertilita tea n u a f os t a fe cta tă nici la m asc u li, ni ci la f e m ele.
A dm ini str a re a de r a m ipr il l a f em ele le de şobo lan, în tim pul g est aţie i ş i a lă p tă rii, a de te rm inat leziun i
r en ale ir ev ers ib ile l a p ui ( dila ta re a p elv is u lui ren al) , l a doz e de 50 m g/kg sa u mai m ari .
T este e x ten siv e p riv ind m utag en ita tea, ca re a u ut iliz at dif erite s is te m e de t e sta re , a u e videnţ ia t f ap tul
c ă r am ipr ilul nu p re zint ă pr oprie tă ţi m utag ene sau gen oto xi ce. La șobolanii foarte tineri cărora li s -a
administrat o singură doză de ramipril s -a obervat afectarea ireversibilă a rinichilor.
Refe ritoa re l a am lodi pină :
Tox ic itat e as up ra func ţiei d e r ep rodu cere
Stud iile cu pr iv ir e l a t oxi cita tea asu pr a f unc ţiei de r eproduc ere e fe ctua te l a şobo la ni şi ş oare ci au
a ră tat î ntârz ie rea n aşte ri i, pr elung irea d ura tei tra v aliu lui şi scăde rea ra tei d e s upra v ie ţui re a pu ilor î n
21
cazul adm ini str ă ri i uno r doz e de ap rox im ativ 50 de o ri m ai m ari dec ât doz a maxim ă reco manda tă l a
om , expr im ată în m g/k g.
A fect area fertilită ţii
La şobo la n ii căr ora l i s -a ad mini str at am lod ipi nă (6 4 de z ile î n ca zul m asc u lilor şi 14 z ile î n c azul
f e m ele lo r, î na int e de î m pe rech ere) în d oze de 10 m g/k g/z i ( de 8 o ri* doz a m axim ă re com anda tă l a o m,
expr im ată în m g/m
2) nu a f ost ob se rv ată afe cta rea fe rtil ită ţii. Î ntr-un a lt s tudi u efe c tua t l a ş obolan i, în
cad ru l c ăru ia m asc ul ii de ş o bol an au f ost tra ta ţi cu be silat de a m lodi pină, timp de 3 0 zile, l a o d oză
co mpa rab ilă cu doz a admini str a tă l a o m, expr im ată în m g/k g, s -au î nreg is tr a t co ncen tr a ţii pl asm atice
s c ăzut e a le hor monul ui f olic ul os tim ulan t ş i t estos te ronul ui şi, d e a se m enea, s căd eri a le d ensită ţii
sp erm ei şi a le num ăru lui de s perm atide m atur e ş i c elul e S ert oli.
C ar cinog enitat e, m utag enitat e
La şobo la n ii şi şo are cii căr ora l i s -a ad mini str at a m lod ipi nă pe cal e o ra lă tim p de doi ani, în doz e
z iln ic e de 0,5, 1, 25 sau 2,5 m g/kg şi z i, nu au fost obs erv ate e fe cte c arc inog ene.
C ea m ai m are doz ă admini str ată ( la ş oare ce doz ă sim ila ră cu doz a zilnică m axim ă reco manda tă l a om
de 10 m
g, i ar la ş obolani o doz ă de dou ă ori m ai m are*, e xpri mată î n m g/m ) a f ost apropr ia tă de doz a
m ax im ă tol era tă pe ntru ş oare ci, da r nu şi p en tr u ş obol ani .
Stud iile de mutag en ita te nu au pus î n e vid en ţă e fe cte a le am lodi pinei la ni velu l g en elor sau la ni vel
crom ozom ia l.
*R apor tat la pa cie n ţi cu g re ut atea d e 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Con ţinutul capsulei
Celuloză microcristalină
Hidrogenofosfat d e calciu, anhidru
Amidon de porumb, pregelatinizat
Amidon de porumb, pregelatinizat de joasă umiditate
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearilf umarat de sodiu
Înveli şul capsulei (2,5 mg/5 mg ; 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg , 5 mg/10 mg)
Oxid roşu de fer (E 172)
Dio xid de titan (E 171)
Gelatină
Înveli şul capsulei (; 10 mg/10 mg)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid roş u de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
22
Nu e ste caz ul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani pentru 2,5 mg/5 mg
30 luni pentru 5 mg/5 mg, 10 mg/5 mg , 5 mg/10 mg şi 10 mg/10 mg
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstr a l a t e m per atu ri sub 30 ºC .
A se pă str a î n am ba la jul orig inal pentr u a f i p rot ejat d e lumină .
6.5 Natura şi conţinutul ambal ajului
B lis te re d in PA/Al/PVC/Al
Mărimi de ambalaj 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98 ş i 100 capsule
Es te p osibi l ca nu t oate m ări m ile de am bala j s ă fie co merc ia liz a te .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipul are
O rice med icam ent neutiliza t s au m ate rial rezidu al tr ebu ie e lim ina t î n conf ormita te cu
r e g le m en tă rile l ocale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Adamed Sp. Z.o.o.
Pienków 149
05- 152 Czosnów
Polonia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNE RE PE PIAŢĂ
6801/2014/01- 10
6802/2014/01-10
6803/2014/01-10
6804/2014/01-10
6805/2014/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Septembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014.
