CONVERIDE 150 mg/12,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Converide 150 mg/12,5 mg comprimate filmate
Converide 300 mg/12,5 mg comprimate filmate
Converide 300 mg/25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Converide 150 mg/12,5 mg comprimate filmate : Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 150 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Converide 300mg/12,5 mg comprimate filmate: Fiecare comprim at filmat conţine irbesartan 300 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Converide 300mg/25 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 3000 mg şi
hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipient:
Converide 150 mg/12,5 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat conţine lactoză 26,65 mg (sub formă
de lactoză monohidrat).
Converide 300mg/12,5 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat conţine lactoză 65,8 mg (sub formă de
lactoză monohidrat).
Converide 300mg/25 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat conţine lactoză 53,3 mg (sub formă de
lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Converide 150 mg/12,5 mg comprimate filmate de culoare albă, convexe, rotunde , având diametrul de 9,5
mm.
Converide 300 mg/12,5 mg comprimate filmate de culoare roz, convexe, în formă de capsulă, cu linie
mediană pe una din feţe, inscripţionate cu “MC” pe cealaltă faţă, cu dimensiunile de 17,5 x 8 mm.
Converide 300 mg/25 mg comprimate filmate de culoare albă, convexe, în formă de capsulă, cu linie
mediană pe una din feţe, inscripţionate cu “MC” pe cealaltă faţă, cu dimensiunile de 17,5 x 8 mm.
2
Linia mediană are numai rolul de a uş ura ruperea comprimatului pentru a fi înghi ţit uşor ş i nu de divizare
în doze egale .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Această combinaţie în doză fixă este indicată la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu irbesartan sau cu hidroclorotiazidă, administrate în monoterapie (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Co nveride se poate administra o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Se poate recomanda creşterea treptată a dozelor prin administrarea separată a fiecărui component
( adică irbesartan şi hidroclorotiazidă).
Când este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la
monoterapie la combinaţiile în doze fixe:
• Converide 150 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu hidroclorotiazidă sau cu irbesartan 150 mg, în monoterapie.
• Converide 300 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu
irbesartan 300 mg sau cu Converide 150 mg/12,5 mg.
• Converide 300 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu
Co nveride 300 mg/12,5 mg.
Nu se recomandă doze mai mari de 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazidă o dată pe zi.
Câ nd este necesar, Converide se poate aso cia cu un alt medicament antihipertensiv (vezi pct. 4.5).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală: din cauza prezenţei hidroclorotiazidei în compoziţ ia sa, Converide nu se
recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatini nei < 30 ml/min). La această
grupă de pacienţi, diureticele de ansă sunt de preferat tiazidelor. La pacienţii cu insuficienţă renală al
căror clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică: Converide l nu este indicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele
trebuie folosite cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu este necesară ajustarea dozelor de
Converide la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.3).
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei de Converide la persoanele vârstnice.
Copii şi adolescenţi: nu se recomandă utilizarea Converide la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa
şi eficacitatea nu au fost stabilite. N u sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru administrare orală
3
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau
la alte substanţe derivate de sulfonamidă (hidroclorotiazida este o substanţă derivată de
sulfonamidă)
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
• Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
• Hipokaliemie refractară, hipercalcemie
• Insuficienţă hepatică severă, ciroză bil iară şi colestază
• Administrarea concomitentă a Converide cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu
diabet zaharat sau cu insuficienţă renală moderată până la severă (rata filtrării glomerulare (RFG)
<60 ml/minut/1,73 m2) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială - Pacienţi cu depleţie de volum: Converide a fost asociat rareori cu
hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii hipertensivi care nu au alţi factori de risc pentru
hipotensiune arterială. Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară la pacienţii cu depleţie de
volum şi/sau de sodiu, după tratament susţinut cu diuretice, dietă cu restricţie de sare, diaree sau
vărsături. Astfel de stări trebuie corectate înaintea iniţ ierii tratamentului cu Converide .
Stenoză a arterei renale - Hipertensiune arterială renovasculară: există un risc crescut de hipotensiune
arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a
arterei ren ale pe rinichi unic funcţional, dacă aceştia sunt trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II. Poate fi anticipat un efect
similar pentru Converide , cu toate că nu a fost dovedit.
Insuficienţă renală şi transplant renal: atunci când Converide este utilizat la pacienţi cu insuficienţă
renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi
acidului uric. Nu există experienţă privind a dministrarea Converide la pacienţi cu transplant renal
recent. Converide nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei
< 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Retenţia azotată asociată diureticelor tiazidice poate să apară l a pacienţii
cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală al căror
clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
până la moderată (clearance al creat ininei ≥ 30 ml/min, dar < 60 ml/min), această combinaţie în doză fixă
trebuie administrată cu prudenţă.
Insuficienţă hepatică: tiazidele trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu
afecţiune hepatică evolutivă, deoarece chia r şi modificările minore ale echilibrului hidro- electrolitic pot
declanşa coma hepatică. Nu există experienţă clinică privind utilizarea Converide la pacienţi cu
insuficienţă hepatică.
Stenoză de valvă aortică şi valvă mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: ca şi în cazul altor
vasodilatatoare, se recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală sau cu
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar: în general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la
medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină- angiotensină. Prin
urmare , nu se recomandă folosirea Converide .
Efecte metabolice şi endocrine: tratamentul cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. La pacie nţii
diabetici, poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale. Diabetul zaharat
latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul cu diuretice tiazidice s- a asociat cu creşteri ale concentraţiilor pla smatice de colesterol şi
4
trigliceride; cu toate acestea, pentru doza de 12,5 mg hidroclorotiazidă conţinută de Converide nu s-au
raportat asemenea efecte sau acestea au fost minime.
La anumiţi pacienţi trataţi cu tiazide, poate să apară hiperuricemie sau p oate fi declanşat un episod acut de
gută.
Dezechilibru electrolitic: ca în cazul oricărui pacient tratat cu diuretice, este necesară determinarea
periodică a electroliţilor plasmatici, la intervale adecvate.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot det ermina dezechilibre hidrice sau electrolitice
(hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele de avertizare care preced
dezechilibrul hidric sau electrolitic sunt uscăciunea gurii, setea, slăbiciunea, letargia, somnolenţa,
neliniştea, durer ea sau crampele musculare, oboseala musculară, hipotensiunea arterială, oliguria,
tahicardia şi tulburările gastro -intestinale, cum sunt greaţa şi vărsăturile.
Cu toate că poate să apară hipokaliemie în timpul utilizării diureticelor tiazidice, tratamentul asociat cu
irbesartan poate reduce hipokaliemia indusă de diuretice. Cel mai mare risc de apariţie a hipokaliemiei
îl au pacienţii cu ciroză hepatică, cei care prezintă diureză excesivă, pacienţii cu aport oral inadecvat
de electroliţi şi cei care primesc tratament asociat cu glucocorticoizi sau ACTH. Dimpotrivă, din cauza
componentei irbesartan din Converide, poate să apară hiperkaliemie, în special în prezenţa
insuficienţei renale şi/sau a insuficienţei cardiace şi a diabetului zaharat. La pacienţii cu r isc, se
recomandă o monitorizare adecvată a potasiului plasmatic. Diureticele care economisesc potasiul,
suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie să se administreze cu
prudenţă la pacienţii trataţi cu Converide (vezi pct. 4.5).
Nu există dovezi că irbesartanul reduce sau previne hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor
este, în general, uşor şi, de obicei, nu necesită tratament.
Tiazidele pot să scadă eliminarea urinară a calciului şi pot determina o creşter e uşoară şi tranzitorie a
calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcată
poate fi dovada unui hiperparatiroidism nemanifest. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înaintea
efectuării testelor pentru fu ncţia glandei paratiroide.
S -a demonstrat că tiazidele determină creşterea eliminării urinare a magneziului, ceea ce poate duce la
hipomagneziemie.
Litiu: nu este recomandată administrarea concomitentă a litiului cu Converide
(vezi pct. 4.5).
Generale: la pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea
sistemului renină -angiotensină -aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
severă sau cu boală renală preexistentă, inclusiv stenoză a arterelor renale), tratamentul cu inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, care
afectează acest sistem, s- a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rareori, cu
insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.5). Ca în cazul oricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea
pronunţată a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau cu boală cardiovasculară
ischemică poate duce la infarct miocardic sau la accident v ascular cerebral.
La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot să apară reacţii de
hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar acestea sunt mai probabile la pacienţii cu astfel de
antecedente.
După utilizarea de diuretice tia zidice, s-au raportat cazuri de agravare sau de activare a lupusului
eritematos sistemic.
S -au raportat cazuri de reacţii de fotosensibilitate la diureticele tiazidice (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul
tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă se
5
consideră necesară readministrarea de diuretic, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la
raze UVA artificiale.
Sarcina: tratamentul cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II) nu t rebuie iniţiat în
timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială,
tratamentul pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie schimbat cu medicamente
antihipertensive alternative, care au un prof il de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci
când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul,
trebuie începută terapia alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Miopia acută şi glaucomul se cundar acut cu unghi închis: medicamentele de tip sulfonamide sau
medicamentele derivate din sulfonamide pot determina reacţie indiosincrazică, ducând la apariţia
tranzitorie a miopiei şi a glaucomului acut cu unghi închis. Având în vedere că hidroclorotia zida este o
sulfonamidă, numai cazuri izolate de glaucom acut cu unghi închis au fost raportate până în prezent la
hidroclorotiazidă. Simptomele includ debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi,
tipic, apar într -un interval de ore până la săptămâni de la începerea tratamentului. Glaucomul acut cu
unghi închis netratat poate determina pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal constă în
întreruperea administrării medicamentului cât mai curând posibil. Poate fi necesar ca trata mentul
medical sau chirurgical prompt să fie luate în considerare dacă tensiunea intraoculară rămâne
necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include
antecendente de alergie la sulfonamide sau peniciline (vezi pct. 4.8).
Dublă blocare a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA):
Nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea Converide concomitent cu aliskiren,
deoarece există un risc mare de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi modifică ri ale funcţiei renale.
La pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală (RFG <60 ml/minut/1,73 m2) este
contraindicată utilizarea Converide în asociere cu aliskiren (vezi pct. 4.5).
Lactoză: acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiu ni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antih ipertensive: efectul antihipertensiv al Converide poate fi crescut prin asocierea
cu alte antihipertensive. Irbesartanul şi hidroclorotiazida (în doze de până la 300 mg irbesartan/25 mg
hidroclorotiazidă) s -au administrat în siguranţă în asociere cu alte m edicamente antihipertensive,
inclusiv cu blocante ale canalelor de calciu şi blocante beta -adrenergice. Tratamentul anterior cu
diuretice în doze mari poate determina depleţie de volum şi există risc de hipotensiune arterială la
iniţierea tratamentului cu irbesartan în monoterapie sau asociat cu diuretice tiazidice, cu excepţia
cazurilor în care depleţia de volum a fost corectată înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Medicamente care conţin aliskiren: administrarea Converide concomitent cu medicamente care conţin
aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală moderată până la
severă (RFG <60 ml/minut/1,73 m2) şi nu este recomandată la ceilalţi pacienţi.
Litiu: în timpul administrării concomitente de li tiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, s- au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice şi toxicităţii litiului. Până
în prezent, efecte similare s -au raportat foarte rar pentru irbesartan. Mai mult, clearance- ul renal al
litiului este redus de tiazide, astfel că riscul de toxicitate a litiului poate fi crescut de Converide. Prin
urmare , administrarea concomitentă de litiu şi Converide nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă
asocierea se dovedeşte necesară, se recomand ă monitorizarea atentă a litemiei.
6
Medicamente care influenţează kaliemia: efectul de depleţie de potasiu al hidroclorotiazidei este
atenuat de efectul de economisire a potasiului de către irbesartan. Cu toate acestea, este de aşteptat ca
acest efect al h idroclorotiazidei asupra potasiului plasmatic să fie potenţat de alte medicamente care
determină pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu alte diuretice kaliuretice, laxative,
amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică). Dimpotrivă, pe baza ex perienţei cu alte
medicamente care acţionează asupra sistemului renină -angiotensină, utilizarea concomitentă a
diureticelor care economisesc potasiul, cu suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin
potasiu sau cu alte medicamente care pot creşt e concentraţia plasmatică de potasiu (de exemplu
heparina sodică) poate duce la creşterea potasiului plasmatic. La pacienţii cu risc se recomandă
monitorizarea adecvată a potasiului plasmatic (vezi pct 4.4).
Medicamente ale căror efecte sunt influenţate d e modificările potasiului plasmatic: se recomandă
monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului atunci când se administrează
concomitent Converide cu medicamente ale căror efecte sunt influenţate de modificările potasiului
plasmatic ( de exemplu digitalice, antiaritmice).
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: atunci când se administrează antagonişti ai receptorilor
pentru angiotensină II concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică inhibitori selectivi ai COX -2,
acid acet ilsalicilic (> 3 g/zi) şi AINS neselective) poate să apară scăderea efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor pentru
angiotensină II cu antiinflamatoare nesteroidiene poate creşte riscu l de deteriorare a funcţiei renale, cu
posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi a creşterii potasiului plasmatic, în special la pacienţii
cu afectare prealabilă a funcţiei renale. Această asociere trebuie administrată cu prudenţă, în special l a
vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie monitorizată funcţia renală după iniţierea
tratamentului asociat şi, ulterior, periodic.
Informaţii suplimentare privind interacţiunile irbesartanului: în studiile clinice, farmacocinetica
irbesartanului nu a fost influenţată de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat în
principal de către CYP2C9 şi, în mai mică măsură, prin glucuronoconjugare. Nu s -au observat
interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative în cazul administrării de irbesartan
concomitent cu warfarină, un medicament metabolizat de CYP2C9. Nu s -au evaluat efectele
inductorilor CYP2C9, cum este rifampicina, asupra farmacocineticii irbesartanului. Farmacocinetica
digoxinei nu a fost modificată p rin administrarea concomitentă a irbesartanului.
Informaţii suplimentare despre interacţiunile hidroclorotiazidei: următoarele medicamente pot
interacţiona cu diureticele tiazidice, dacă sunt administrate concomitent:
Alcool etilic : poate să apară potenţ area hipotensiunii arteriale ortostatice;
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insuline) : poate fi necesară ajustarea dozelor de
medicament antidiabetic (vezi pct. 4.4);
Răşini de tip colestiramină şi colestipol : absorbţia hidroclorotiazidei este modificată în prezenţa
răşinilor schimbătoare de anioni. Converide trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte sau patru ore
după administrarea acestor medicamente;
Glucocorticoizi, ACTH : depleţia de electroliţi, în special hipokaliemia, poate fi agravată;
Digitalice : hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează declanşarea aritmiilor
cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4);
7
Medicamente antiinflam ato are nesteroidiene : la unii pacienţi, administrarea unui antiinflamator
ne steroidian poate reduce efectele diuretic, natriuretic şi antihipertensiv ale diureticelor tiazidice;
Amine vasopresoare (de exemplu noradrenalină) : efectul aminelor vasopresoare poate fi scăzut, dar nu
în asemenea măsură încât să împiedice utilizarea lor ;
Curarizante antidepolarizante (de exemplu tubocurarină) : efectul curarizantelor antidepolarizante
poate fi potenţat de hidroclorotiazidă;
Medicamente antigutoase : poate fi necesară ajustarea dozelor de medicamente antigutoase, deoarece
hidroclorotiazid a poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei
de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă cu diureticele tiazidice poate creşte
incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la allopurinol;
Săruri de calciu : diureticele tiazidice pot creşte concentraţiile plasmatice ale calciului prin scăderea
eliminării calciului. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care economisesc
calciul (de exemplu tratament cu vitamina D), concentraţiil e plasmatice ale calciului trebuie
monitorizate, iar dozele de calciu trebuie ajustate corespunzător;
Carbamazepină: administrarea concomitentă a carbamazepinei şi hidroclorotiazidei a fost asociată cu
riscul de hiponatremie simptomatică. Electroliţii tre buie monitorizaţi pe durata administrării
concomitente. Dacă este posibil, trebuie utilizată altă clasă de diuretice.
Alte interacţiuni: efectul hiperglicemiant al beta -blocantelor şi al diazoxidului poate fi crescut de
tiazide. Anticolinergicele (de exem plu atropină, beperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor
de tip tiazidic prin scăderea motilităţii gastro -intestinale şi a vitezei de golire a stomacului. Tiazidele
pot creşte riscul de reacţii adverse determinate de amantadină. Tiazidele pot r educe eliminarea renală a
medicamentelor citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă, metotrexat) şi pot potenţa efectele
mielosupresive ale acestora.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II):
Folosirea ARA II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Folosirea ARA II
este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate du pă expunerea la inhibitori ECA în primul
trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere mică a riscului.
Cu toate că nu există date epidemiologice controlate privind riscul tratamentului cu antagonişti ai
rece ptorilor pentru angiotensină II (ARA II), riscuri similare pot să existe pentru această clasă de
medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială,
tratamentul pacientelor care planifică să rămână gravide tr ebuie schimbat cu medicamente antihipertensive
alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată
prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută terapia
alternativă.
Este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină
induce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, osificarea întârziată a craniului)
şi toxicitate neonatal ă (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie). (Vezi pct. 5.3).
Dacă s- a produs expunerea la ARA II din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin
ecografie a funcţiei renale şi a craniului.
8
Copiii ai căror mame au luat ARA II trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazida:
Există experienţă limitată cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în
primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează bariera
feto -placentară. Ţinând cont de mecanismul farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea
acesteia în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate compromite perfuzia feto 8
placentară şi poate provoca efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic şi
trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemului gestaţional, hipertensiunii arteriale
de sarcină sau al preeclampsiei din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi de hipoperfuzie
placentară, fără un efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu
excepţia situaţiilor rare în care niciun alt tratament nu poate fi utilizat.
Deoarece conţine hidroclorotiazidă, Converide nu este recomandat în primul trimestru de sarcină.
Înainte de a se planifica o sarcină, trebuie efectuată schimbarea pe un tratament alternativ adecvat.
Alăptarea:
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II):
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Converide în timpul alăptării, nu se recomandă
administrarea Converide şi sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine
stabilite în timpul alăptării, în special atunci când sunt alăptaţi nou -născuţi sau sugari prematuri.
Nu se cunoaşte dacă irbesartanul sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman.
Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la şobolan au evidenţiat excreţia irbesartanului sau a
metaboliţilor acestuia în lapte (pentru informaţii detaliate, vezi pct. 5.3).
Hidroclorotiazida:
Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantităţi mici. Provocând diureză i ntensă, tiazidele în
doze mari pot inhiba producţia de lapte matern. Utilizarea Converide nu este recomandată în timpul
alăptării. Dacă Converide se utilizează în timpul alăptării, dozele trebuie să rămână cât mai mici
posibil.
Fertilitatea:
Irbesartanul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi şi nici asupra puilor acestora la
doze până la valori care determină primele semne de toxicitate la părinţi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi uti laje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Ţinând cont de proprietăţile sale farmacodinamice, este puţin probabil ca Converide să afecteze
această capacitate. În cazul conducerii de vehi cule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ia în
considerare că, în timpul tratamentului hipertensiunii arteriale, pot să apară, ocazional, ameţeli sau
oboseală.
9
4.8 Reacţii adverse
Combinaţia în doză fixă
irbesartan/hidroclorotiazidă:
Dintre ce i 898 de pacienţi hipertensivi care au primit doze variate de irbesartan/hidroclorotiazidă
(cuprinse în intervalul 37,5 mg/6,25 mg şi 300 mg/25 mg) în studiile clinice controlate cu placebo,
29,5% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse. Cele mai frec vente reacţii adverse (RA) raportate au
fost ameţeală (5,6%), oboseală (4,9%), greaţă/vărsături (1,8%) şi tulburări de micţiune (1,4%). În plus, în
studiile clinice au fost observate frecvent, de asemenea, creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN)
(2,3%), creatin -kinazei (1,7%) şi creatininei (1,1%).
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse observate din raportările spontane şi în studiile clinice controlate
cu placebo.
Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită conform următoarei c onvenţii:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse din studii clinice controlate cu placebo şi din raportările spontane*
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN)
creatininei şi creatin-kinazei
Mai puţin frecvente: scăderi ale concentraţiilor plasmatice de sodiu
şi potasiu
Tulburări cardiace: Mai puţin frecvente: sincopă, hipotensiune arterială, tahicardie,
edem
Tulburări ale sistemului
nervos:
Frecvente: ameţeli
Mai puţin frecvente: ameţeli ortostatice
Cu frecvenţă necunoscută: cefalee
Tulburări acustice şi
vestibulare:
Cu frecvenţă necunoscută: tinitus
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale:
Cu frecvenţă necunoscută: tuse
Tulburări gastro-intestinale: Frecvente: greaţă/vărsături
Mai puţin frecvente: diaree
Cu frecvenţă necunoscută: dispepsie, disgeuzie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Frecvente: Tulburări de micţiune
Cu frecvenţă necunoscută: alterarea funcţiei renale, inclusiv cazuri izolate
de insuficienţă renală la pacienţii cu risc (vezi
10
pct. 4.4)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv:
Mai puţin frecvente: edeme ale extremităţilor
Cu frecvenţă necunoscută: artralgie, mialgie
Tulburări metabolice şi de
nutriţie:
Cu frecvenţă necunoscută: hiperkaliemie
Tulburări vasculare: Mai puţin frecvente: înroşirea tranzitorie a feţei
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare:
Frecvente: fatigabilitate
Tulburări ale sistemului
imunitar:
Cu frecvenţă necunoscută: cazuri de reacţii de hipersensibilitate cum sunt
angioedemul, erupţie cutanat ă tranzitorie,
urticaria
Tulburări hepatobiliare:
necunoscută:
Mai puţin frecvente: icter
Cu frecvenţă necunoscută: hepatită, tulburări ale funcţiei hepatice
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului:
Mai puţin frecvente: disfuncţie sexuală, modificări ale
libidoului
Informaţii suplimentare despre fiecare componentă: în plus faţă de reacţiile adverse prezentate mai sus
pentru această asociere, alte reacţii adverse raportate anterior separat pentru componente le individuale
sunt reacţii adverse potenţ iale la Converide. Tabelele 2 şi 3 detaliază reacţiile adverse raportate
pentrufiecare componentă a Converide .
Tabelul 2: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării irbesartanului în monoterapie
Tulburări generale şi la
nivelullocului de adminsitrare:
Mai puţin frecvente: durere toracică
Tabelul 3: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie
Investigaţii diagnostice: Cu frecvenţă necunoscută: dezechilibru electrolitic (inclusiv
hipokaliemie şi hiponatremie, vezi pct. 4.4),
hiperuricemie, glicozurie, hiperglicemie,
creşteri ale colesterolului şi trigliceridelor
Tulburări cardiace: Cu frecvenţă necunoscută: aritmii cardiace
Tulburări hematologice şi
limfatice:
Cu frecvenţă necunoscută: anemie aplastică, deprimarea măduvei
osoase, neutropenie/agranulocitoză,
anemiehemolitică, leucopenie,
trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
nervos:
Cu frecvenţă necunoscută: vertij, parestezii, stare confuzivă, nelinişte
Tulburări oculare: Cu frecvenţă vedere înceţoşată tranzitorie, xantopsie,
miopie acută şi glaucom secundar acut cu
11
necunoscută: unghi închis
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale:
Cu frecvenţă necunoscută: detresă respiratorie (inclusiv pneumopatie
şiedem pulmonar)
Tulburări gastro-intestinale: Cu frecvenţă necunoscută: pancreatită, anorexie, diaree, constipaţie,
iritaţie gastrică, sialadenită, pierderea
apetitului alimentar
Tulburări renale şi ale căilor
urinare:
Cu frecvenţă necunoscută: nefrită interstiţială, disfuncţie renală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat:
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice, necroliză epidermică
toxică, angeite necrozante (vasculite,
vasculite cutanate), reacţii asemănătoare
celor din lupusul eritematos cut
anat,
reactivarea lupusului eritematos cutanat,
reacţii de fotosensibilitate, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv:
Cu frecvenţă necunoscută: slăbiciune, spasm muscular
Tulburări vasculare: Cu frecvenţă necunoscută: hipotensiune arterială ortostatică
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare:
Cu frecvenţă necunoscută: febra
Tulburări hepatobiliare: Cu frecvenţă necunoscută: icter (icter colestatic intrahepatic)
Tulburări psihice: Cu frecvenţă necunoscută: depresie, tulburări de somn
Reacţiile adverse dependente de doză ale hidroclorotiazidei (în special dezechilibrele electrolitice) pot fi
intensificate de creşterea dozei de hidroclorotiazidă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze oric e reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Converide . Pacientul
trebuie supravegheat atent, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Abordarea
terapeutică depind e de timpul scurs de la ingestie şi de severitatea simptomelor. Măsurile terapeutice
recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau efectuarea lavajului gastric. Cărbunele activat poate
fi util în tratamentul supradozajului. Concentraţiile plasmatice al e electroliţilor şi creatininei trebuie
monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat în clinostatism şi
reechilibrat hidro- electrolitic cât mai repede.
Cele mai probabile semne ale supradozajului cu irbesartan sunt hi potensiunea arterială şi tahicardia; de
12
asemenea, poate să apară bradicardie.
Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţie de electroliţi (hipokaliemie, hipocloremie,
hiponatremie) şi cu deshidratare, ca urmare a diurezei excesive. Semnele şi simptomele cele mai
frecvente ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina spasme
musculare şi/sau agrava aritmiile cardiace determinate de tratamentul asociat cu digitalice sau cu
anumite antiaritmice.
Irbesartanul nu se el imină prin hemodializă. Nu s -a stabilit proporţia în care hidroclorotiazida se
elimină prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, combinaţii,
codul ATC:C09DA04
Co nveride este o combinaţie în doză fixă di ntre un antagonist al receptorilor pentru angiotensină II,
irbesartanul, şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Asocierea acestor două substanţe active are un efect
antihipertensiv a ditiv, scăzând tensiunea arterială într -o măsură mai mare decât fiecare component utilizat
în monoterapie.
Irbesartanul este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor pentru angiotensină II (subtip AT1),
activ după administrare pe cale orală. Se consideră că blochează toate acţiunile angiotensinei II
mediate prin receptorul AT1, indiferent de originea sau calea de sinteză a angiotensinei II.
Antagonizarea selectivă a receptorilor pentru angiotensină II (AT1) determină creşterea concentraţiilor
pla smatice de renină şi de angiotensină II şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron.
Concentraţiile plasmatice ale potasiului nu sunt afectate semnificativ de irbesartan în monoterapie, la
dozele recomandate, la pacienţii fără risc de dezechilibru e lectrolitic (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Irbesartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), o enzimă care generează
formarea de angiotensină II şi care metabolizează şi bradikinina la metaboliţi inactivi. Irbesartanul nu
necesită act ivare metabolică pentru a- şi exercita activitatea.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul acţiunii antihipertensive a diureticelor tiazidice
nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismelor renale tubulare de reabsorbţ ie a
electroliţilor, crescând direct eliminarea sodiului şi a clorului în cantităţi aproximativ echivalente. Prin
favorizarea diurezei, hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice,
creşte secreţia de aldosteron, cu cre şterea consecutivă a kaliurezei, a eliminării de bicarbonat pe cale
urinară şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea concomitentă de irbesartan
tinde să reducă pierderile de potasiu induse de aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului
renină -angiotensină -aldosteron. Pentru hidroclorotiazidă, diureza începe după 2 ore de la administrare,
efectul maxim apare la aproximativ 4 ore şi se menţine timp de aproximativ 6- 12 ore.
Asocierea hidroclorotiazidei cu irbesartanul determină , în intervalul de doze terapeutice, scăderi ale
tensiunii arteriale dependente de doză. Adăugarea a 12,5 mg hidroclorotiazidă la 300 mg irbesartan,
administrat o dată pe zi, la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu 300 mg irbesartan în
monoterapi e, a dus la o scădere suplimentară a tensiunii arteriale diastolice înaintea dozei următoare
(după 24 ore de la administrare), cu cel puţin 6,1 mmHg în plus comparativ cu placebo. Asocierea de
300 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă a permis o scăde re globală a tensiunii arteriale
sistolice/diastolice de până la 13,6/11,5 mmHg comparativ cu placebo.
13
Date clinice limitate (7 din 22 de pacienţi) sugerează că pacienţii care nu sunt controlaţi terapeutic cu
asocierea irbesartan/hidroclorotiazidă în doză de 300 mg/12,5 mg, pot răspunde la o doză mai mare, de
300 mg/25 mg. La aceşti pacienţi, s -a observat o scădere suplimentară a tensiunii arteriale, atât a
tensiunii arteriale sistolice (TAS) cât şi a tensiunii arteriale diastolice (TAD) (13,3 şi, respecti v,
8,3 mmHg).
La pacienţii cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, administrarea zilnică, în priză unică,
de 150 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă a permis o scădere medie comparativ cu placebo de
12,9/6,9 mmHg a tensiunii arteriale s istolice/diastolice înaintea dozei următoare (după 24 ore de la
administrare). Efectele maxime apar la 3 -6 ore. În determinările efectuate în cadrul monitorizării
ambulatorii a tensiunii arteriale, asocierea de 150 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă,
administrată o dată pe zi, a produs o scădere semnificativă a tensiunii arteriale pe 24 ore, cu o scădere
medie pe 24 ore a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 15,8/10,0 mmHg comparativ cu placebo. În
determinările efectuate în cadrul monitoriză rii ambulatorii a tensiunii arteriale, diferenţa dintre efectul
înaintea dozei următoare şi efectul maxim al irbesartan/hidroclorotiazidă 150 mg/12,5 mg a fost de 100%.
Raportul între efectul dinaintea dozei următoare şi efectul maxim, măsurate cu un manşo n în timpul
vizitelor medicale a fost de 68% şi 76% pentru irbesartan/ hidroclorotiazidă 150 mg/12,5 mg, respectiv
irbesartan/ hidroclorotiazidă 300 mg/12,5 mg. Aceste efecte pe 24 ore s -au observat fără o scădere
excesivă a tensiunii arteriale la momentul e fectului maxim şi sunt compatibile cu o scădere a tensiunii
arteriale în condiţii de siguranţă şi eficacitate, pe parcursul întregului interval dintre două administrări
zilnice.
La pacienţii care nu sunt suficient controlaţi terapeutic cu 25 mg hidrocloro tiazidă în monoterapie,
adăugarea irbesartanului a determinat o scădere medie suplimentară a tensiunii arteriale
sistolice/diastolice de 11,1/7,2 mmHg.
Efectul antihipertensiv al irbesartanului în asociere cu hidroclorotiazida apare după prima doză, devine
notabil din primele 1 -2 săptămâni de tratament şi este maxim la 6- 8 săptămâni de la începerea
tratamentului. În studiile cu urmărire de lungă durată, efectul asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă s -a
menţinut mai mult de un an. Cu toate că nu s -a studia t specific pentru irbesartan/ hidroclorotiazidă,
fenomenul hipertensiunii arteriale de rebound nu a fost evidenţiat nici pentru irbesartan şi nici pentru
hidroclorotiazidă.
Nu s -a studiat efectul asocierii dintre irbesartan şi hidroclorotiazidă asupra morbidităţii şi mortalităţii.
Studiile epidemiologice au evidenţiat că tratamentul de lungă durată cu hidroclorotiazidă reduce riscul
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Ră spunsul la irbesartan/ hidroclorotiazidă nu depinde de vârstă sau sex. Ca şi î n cazul altor medicamente
careinfluenţează sistemul renină- angiotensină, pacienţii hipertensivi de culoare prezintă un răspuns
semnificativ mai scăzut la monoterapia cu irbesartan. În cazul în care irbesartanul se administrează în
asociere cu o doză mică de hidroclorotiazidă (de exemplu 12,5 mg pe zi), răspunsul pacienţilor de
culoare la terapia antihipertensivă se apropie de cel al pacienţilor de alte rase.
Într -un studiu cu durata de 8 săptămâni, multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat activ, s-a
studiat eficacitatea şi siguranţa irbesartan/hidroclorotiazidă ca şi terapie iniţială pentru hipertensiunea
arterială severă (definită prin valoarea tensiunii arteriale diastolice > 110 mmHg). Un număr total de 697
pacienţi au fost randomizaţi în proporţie de 2:1 cu irbesartan/hidroclorotiazidă 150 mg/12,5 mg sau cu
irbesartan 150 mg şi crescute treptat dozele sistematic în mod forţat (înaintea obţinerii răspunsului la doze
mai mici) după o săptămână, la irbesartan/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg sau respect iv irbesartan
300 mg.
La studiu au participat 58% bărbaţi. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 52,2 ani, dintre care 13% cu
vârsta ≥ 65 de ani şi numai 2% cu vârsta ≥ 75 de ani. Doisprezece la sută (12%) dintre pacienţi au fost
14
diabetici, 34% prezentau hiperlipidemie şi afectarea cardiovasculară cea mai frecventă a fost angina
pectorală stabilă prezentă la 3,5% dintre participanţi.
Obiectivul principal al acestui studiu a fost compararea numărului de pacienţi a căror tensiune arterială
diastolică era con trolată (TAD < 90 mmHg) în săptămâna a 5 a de tratament. Patruzeci şi şapte la sută
(47,2%) dintre pacienţii trataţi cu terapie combinată au atins o valoare a TAD < 90 mmHg comparativ
cu 33,2% dintre pacienţii cărora li s -a administrat irbesartan în monot erapie (p= 0,0005). În fiecare
grup de tratament, media valorilor iniţiale ale tensiunii arteriale a fost de aproximativ 172/113 mmHg,
iar scăderea TAS/TAD după cinci săptămâni a fost de 30,8/24,0 mmHg pentru
irbesartan/hidroclorotiazidă şi de 21,1/19,3 mm Hg pentru irbesartan (p < 0,0001).
Tipul şi incidenţa evenimentelor adverse raportate la pacienţii trataţi cu terapie combinată au fost
similare cu profilul evenimentelor adverse de la pacienţii cu monoterapie. În niciunul din grupurile de
tratament nu s -au raportat cazuri de sincopă pe perioada celor 8 săptămâni de tratament. În grupul cu
tratament combinat şi, respectiv, cel cu monoterapie s -au raportat ca şi reacţii adverse la 0,6% şi,
respectiv, 0% dintre pacienţi, hipotensiune arterială, iar la 2,8%, respectiv 3,1% dintre pacienţi
ameţeală.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea de hidroclorotiazidă în asociere cu irbesartan nu are niciun efect asupra proprietăţilor
farmacocinetice ale celor două substanţe active.
Irbesartanul şi hidrocloro tiazida sunt medicamente active pe cale orală şi nu necesită metabolizare
pentru activarea lor. După administrarea pe cale orală de Converide , biodisponibilitatea absolută a
irbesartanului este de 60- 80%, iar a hidroclorotiazidei de 50- 80%. Alimentele nu modifică
biodisponibilitatea irbesartan/hidroclorotiazidă După administrarea orală, concentraţia plasmatică maximă
apare după 1,5-2 ore pentru irbesartan şi după 1- 2,5 ore pentru hidroclorotiazidă.
Legarea irbesartanului de proteinele plasmatice este de ap roximativ 96%, cu legare neglijabilă de
componentele celulare sanguine. Volumul aparent de distribuţie al irbesartanului este de 53- 93 de litri.
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68% de proteinele plasmatice, iar volumul aparent de
distribuţie est e de 0,83-1,14 l/kg.
Irbesartanul prezintă o farmacocinetică lineară, proporţională cu doza, la doze cuprinse între 10 şi
600 mg. S -a observat o creştere mai mică decât cea proporţională a absorbţiei orale, la doze peste
600 mg; mecanismul nu este cunoscu t. Clearance-ul total este de 157 -176 ml/min, iar clearance -ul
renal este de 3 -3,5 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al irbesartanului este de
11- 15 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în decurs de 3 zile de la iniţierea
unei scheme de tratament cu administrare în doză unică, zilnică. Se observă o acumulare limitată a
irbesartanului în plasmă (< 20%), după administrări repetate, în doză unică, zilnică. Într -un studiu la
femeile hipertensive s- au observat concentraţii plasmatice de irbesartan ceva mai mari. Cu toate
acestea, nu au fost diferenţe în ceea ce priveşte timpul de înjumătăţire plasmatică şi acumularea
irbesartanului. Nu este necesară ajustarea dozelor la femei. Valorile ASC şi Cmax ale irbesartanului au
fost ceva mai mari la subiecţii vârstnici (≥ 65 de ani) decât la subiecţii tineri (18- 40 de ani). Cu toate
acestea, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal nu a fost modificat semnificativ. Nu
este necesară ajustarea dozelor la perso anele vârstnice. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al
hidroclorotiazidei este cuprins între 5 şi 15 ore.
După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu 14C, 80- 85% din radioactivitatea
plasmei circulante poate fi atribuită irbesar tanului netransformat. Irbesartanul este metabolizat în ficat
prin glucuronoconjugare şi oxidare. Metabolitul circulant major este irbesartan- glucuronidul
15
(aproximativ 6%). Studiile in vitro evidenţiază că irbesartanul este oxidat în primul rând de către
e nzima CYP2C9 a citocromului P450; izoenzima CYP3A4 are un efect neglijabil. Irbesartanul şi
metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară şi pe cale renală. După administrarea orală sau
intravenoasă de irbesartan marcat cu 14C, aproximativ 20% din radioac tivitate se regăseşte în urină, iar
restul în materiile fecale. Mai puţin de 2% din doză se excretă prin urină sub formă de irbesartan
nemodificat.
Hidroclorotiazida nu este metabolizată, dar este eliminată rapid pe cale renală. Cel puţin
61% din doza ora lă se elimină sub formă nemodificată, în primele 24 de ore după administrare.
Hidroclorotiazida traversează bariera placentară, dar nu traversează bariera hemato -encefalică şi se
excretă prin laptele matern.
Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care efectuează hemodializă,
parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ. Irbesartanul nu se elimină
prin hemodializă. La pacienţii cu clearance -ul creatininei < 20 ml/min, s -a raportat o creştere de pâ nă
la 21 de ore a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei.
Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu ciroză uşoară până la moderată, parametrii farmacocinetici ai
irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ. Nu s -au efectu at studii la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Irbesartan/hidroclorotiazidă: toxicitatea potenţială a asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă după
administrarea orală s- a evaluat în studii cu durata de până la 6 luni, efectuate la şobolan şi maimuţă
Macaccus. Nu s- au evidenţiat efecte toxicologice relevante pentru utilizarea terapeutică la om.
Următoarele modificări, observate la şobolan şi maimuţă Macaccus la care s- a administrat asocierea
irbesartan/hidrocloroti azidă în doze de 10/10 şi 90/90 mg/kg şi zi, au fost observate şi la administrarea
în monoterapie a uneia din cele două substanţe active şi/sau au fost secundare scăderii tensiunii
arteriale (nu s- a observat nicio interacţiune toxicologică semnificativă):
- modificări renale, caracterizate prin creşteri uşoare ale concentraţiilor plasmatice de uree şi
creatinină şi hiperplazie/hipertrofie a aparatului juxtaglomerular, care sunt consecinţa directă a
acţiunii irbesartanului asupra sistemului renină- angiotensină;
- scădere uşoară a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit);
- s -au observat decolorare a mucoasei gastrice, ulcere şi necroze focale ale mucoasei gastrice la
câţiva şobolani dintr -un studiu de toxicitate cu durata de 6 luni, efe ctuat cu dozele de irbesartan
90 mg/kg şi zi, hidroclorotiazidă 90 mg/kg şi zi şi irbesartan/hidroclorotiazidă 10/10 mg/kg şi zi.
Aceste leziuni nu s- au observat la maimuţa Macaccus;
- scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului, din cauza hidroclorotia zidei şi prevenită parţial
atunci când hidroclorotiazida s -a administrat în asociere cu irbesartan.
Majoritatea efectelor menţionate mai sus par să fie din cauza acţiunii farmacologice a irbesartanului
(blocarea angiotensinei II inhibă eliberarea de renin ă, cu stimularea celulelor secretoare de renină) şi
apar şi la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. Aceste efecte nu par să aibă relevanţă pentru
utilizarea în doze terapeutice a asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă la om.
Nu s -a observat n iciun efect teratogen la şobolanii la care s -a administrat asocierea irbesartan şi
hidroclorotiazidă în doze toxice pentru mamă. Efectele asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă asupra
fertilităţii nu s -au evaluat în studii la animale, întrucât nu există do vezi că irbesartanul sau
hidroclorotiazida utilizate în monoterapie ar avea reacţii adverse asupra fertilităţii la animale sau la
om. Cu toate acestea, un alt antagonist al angiotensinei II, administrat în monoterapie, a afectat
parametrii fertilităţii în studiile la animale. Aceste efecte s- au observat şi la doze mai mici din acest alt
antagonist al angiotensinei II, administrat în asociere cu hidroclorotiazida.
16
Nu s-a evidenţiat mutagenitate sau clastogenitate pentru asocierea irbesartan/hidroclorotiazid ă.
Potenţialul carcinogen al asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă nu s -a evaluat în studii la animale.
Irbesartan: nu s -a evidenţiat toxicitate anormală sistemică sau de organ ţintă, la dozele relevante clinic.
În studiile non- clinice de siguranţă, doze le mari de irbesartan (≥ 250 mg/kg şi zi la şobolan şi
≥ 100 mg/kg şi zi la maimuţă Macaccus) au determinat o reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite,
hemoglobină, hematocrit). La doze foarte mari (≥ 500 mg/kg şi zi), irbesartanul a indus modifică ri
degenerative ale rinichiului (cum sunt nefrită interstiţială, distensie tubulară, bazofilie tubulară,
creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei) la şobolan şi la maimuţa Macaccus; acestea
sunt considerate secundare efectelor hipotens ive ale medicamentului, care duc la scăderea perfuziei
renale. Mai mult, irbesartanul a indus hiperplazie/hipertrofie a celulelor juxtaglomerulare (la şobolani
la doze ≥ 90 mg/kg şi zi, la maimuţă Macaccus la doze ≥ 10 mg/kg şi zi). Toate aceste modificări au
fost considerate ca fiind determinate de acţiunea farmacologică a irbesartanului. La om, pentru dozele
terapeutice de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par să aibă nicio
relevanţă.
Pentru irbesartan nu s -a evidenţiat mut agenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.
Fertilitatea şi performanţele privind funcţia de reproducere nu au fost afectate în studiile clinice la
masculii şi femelele de şobolan, chiar la doze orale de irbesartan care provoacă un grad de toxicitate l a
părinţi (de la 50 până la 650 mg/kg şi zi), inclusiv mortalitate la doza cea mai mare. Nu au fost
observate efecte semnificative în ceea ce priveşte numărul de corpi luteali, nidări sau feţi vii.
Irbesartanul nu a afectat supravieţuirea, dezvoltarea sau reproducerea puilor. Studiile la animale indică
faptul că irbesartanul marcat radioactiv este detectat la feţii de şobolan şi iepure. Irbesartanul se
excretă în laptele femelelor de şobolan.
Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidenţiat efecte toxice tranzitorii la fătul de şobolan
(formarea frecventă de cavităţi la nivelul pelvisului renal, hidroureter sau edem subcutanat), care s -au
remis după naştere. La iepure, s -a observat avort sau resorbţie embrionară precoce, la doze care au
provocat toxicitate maternă semnificativă, inclusiv mortalitate. Nu s -au observat efecte teratogene la
şobolan sau iepure.
Hidroclorotiazidă: cu toate că în câteva modele experimentale s- au găsit dovezi echivoce pentru un
efect genotoxic sau carcinogen, experienţa î ndelungată cu hidroclorotiazidă la om nu a demonstrat
nicio asociere între utilizarea acesteia şi creşterea frecvenţei neoplasmelor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Croscarmeloză sodică (E 468 )
Celuloză microcristalină PH-102, ( E 460)
Stearat de magneziu ( E 572 )
Film:
Hipromeloz ă ( E 464 )
Lactoză monohidrat
Magrogol 6000
Dioxid de t itan ( E 171 )
17
Oxid roşu de fer (E 172) (doar pentru concent raţia de 300/12,5 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
C ând produsul este ambalat în blistere opace din PVC -PVDC /Al:
Acest medicament nu neces ită cond iţii specia le de temperatură de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
C ând produsul este ambalat în blistere transparente din PVC -PE -PVDC /Alu :
Acest medicament nu neces ită cond iţii speciale de temperatură de păstrare
A se păstra în ambalajul original pe ntru a fi protejat de umiditate şi lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate sunt ambalate în blistere transparent e din PVC -PE -PVDC /Al sau blistere opace din
PVC -PVDC /Al .
Comprimatele filmate de Converid e sunt disponibile în cutii cu blistere care conţin 14, 28, 30, 56, 60, 84,
90, 98 sau 100 de comprimate filmate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Făra cerinţe spec iale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd
1- 10 Constantinoupoleos s treet, 3011, Limassol,
Cipru
8. NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6900/2014/01- 18
18
6901/2014/01-18
6902/2014/01- 18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎ NNOIRII AUTORIZAŢIEI
Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Converide 150 mg/12,5 mg comprimate filmate
Converide 300 mg/12,5 mg comprimate filmate
Converide 300 mg/25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Converide 150 mg/12,5 mg comprimate filmate : Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 150 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Converide 300mg/12,5 mg comprimate filmate: Fiecare comprim at filmat conţine irbesartan 300 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Converide 300mg/25 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 3000 mg şi
hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipient:
Converide 150 mg/12,5 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat conţine lactoză 26,65 mg (sub formă
de lactoză monohidrat).
Converide 300mg/12,5 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat conţine lactoză 65,8 mg (sub formă de
lactoză monohidrat).
Converide 300mg/25 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat conţine lactoză 53,3 mg (sub formă de
lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Converide 150 mg/12,5 mg comprimate filmate de culoare albă, convexe, rotunde , având diametrul de 9,5
mm.
Converide 300 mg/12,5 mg comprimate filmate de culoare roz, convexe, în formă de capsulă, cu linie
mediană pe una din feţe, inscripţionate cu “MC” pe cealaltă faţă, cu dimensiunile de 17,5 x 8 mm.
Converide 300 mg/25 mg comprimate filmate de culoare albă, convexe, în formă de capsulă, cu linie
mediană pe una din feţe, inscripţionate cu “MC” pe cealaltă faţă, cu dimensiunile de 17,5 x 8 mm.
2
Linia mediană are numai rolul de a uş ura ruperea comprimatului pentru a fi înghi ţit uşor ş i nu de divizare
în doze egale .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Această combinaţie în doză fixă este indicată la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu irbesartan sau cu hidroclorotiazidă, administrate în monoterapie (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Co nveride se poate administra o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Se poate recomanda creşterea treptată a dozelor prin administrarea separată a fiecărui component
( adică irbesartan şi hidroclorotiazidă).
Când este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la
monoterapie la combinaţiile în doze fixe:
• Converide 150 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu hidroclorotiazidă sau cu irbesartan 150 mg, în monoterapie.
• Converide 300 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu
irbesartan 300 mg sau cu Converide 150 mg/12,5 mg.
• Converide 300 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu
Co nveride 300 mg/12,5 mg.
Nu se recomandă doze mai mari de 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazidă o dată pe zi.
Câ nd este necesar, Converide se poate aso cia cu un alt medicament antihipertensiv (vezi pct. 4.5).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală: din cauza prezenţei hidroclorotiazidei în compoziţ ia sa, Converide nu se
recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatini nei < 30 ml/min). La această
grupă de pacienţi, diureticele de ansă sunt de preferat tiazidelor. La pacienţii cu insuficienţă renală al
căror clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică: Converide l nu este indicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele
trebuie folosite cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu este necesară ajustarea dozelor de
Converide la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.3).
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei de Converide la persoanele vârstnice.
Copii şi adolescenţi: nu se recomandă utilizarea Converide la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa
şi eficacitatea nu au fost stabilite. N u sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru administrare orală
3
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau
la alte substanţe derivate de sulfonamidă (hidroclorotiazida este o substanţă derivată de
sulfonamidă)
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
• Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
• Hipokaliemie refractară, hipercalcemie
• Insuficienţă hepatică severă, ciroză bil iară şi colestază
• Administrarea concomitentă a Converide cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu
diabet zaharat sau cu insuficienţă renală moderată până la severă (rata filtrării glomerulare (RFG)
<60 ml/minut/1,73 m2) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială - Pacienţi cu depleţie de volum: Converide a fost asociat rareori cu
hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii hipertensivi care nu au alţi factori de risc pentru
hipotensiune arterială. Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară la pacienţii cu depleţie de
volum şi/sau de sodiu, după tratament susţinut cu diuretice, dietă cu restricţie de sare, diaree sau
vărsături. Astfel de stări trebuie corectate înaintea iniţ ierii tratamentului cu Converide .
Stenoză a arterei renale - Hipertensiune arterială renovasculară: există un risc crescut de hipotensiune
arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a
arterei ren ale pe rinichi unic funcţional, dacă aceştia sunt trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II. Poate fi anticipat un efect
similar pentru Converide , cu toate că nu a fost dovedit.
Insuficienţă renală şi transplant renal: atunci când Converide este utilizat la pacienţi cu insuficienţă
renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi
acidului uric. Nu există experienţă privind a dministrarea Converide la pacienţi cu transplant renal
recent. Converide nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei
< 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Retenţia azotată asociată diureticelor tiazidice poate să apară l a pacienţii
cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală al căror
clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
până la moderată (clearance al creat ininei ≥ 30 ml/min, dar < 60 ml/min), această combinaţie în doză fixă
trebuie administrată cu prudenţă.
Insuficienţă hepatică: tiazidele trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu
afecţiune hepatică evolutivă, deoarece chia r şi modificările minore ale echilibrului hidro- electrolitic pot
declanşa coma hepatică. Nu există experienţă clinică privind utilizarea Converide la pacienţi cu
insuficienţă hepatică.
Stenoză de valvă aortică şi valvă mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: ca şi în cazul altor
vasodilatatoare, se recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală sau cu
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar: în general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la
medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină- angiotensină. Prin
urmare , nu se recomandă folosirea Converide .
Efecte metabolice şi endocrine: tratamentul cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. La pacie nţii
diabetici, poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale. Diabetul zaharat
latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul cu diuretice tiazidice s- a asociat cu creşteri ale concentraţiilor pla smatice de colesterol şi
4
trigliceride; cu toate acestea, pentru doza de 12,5 mg hidroclorotiazidă conţinută de Converide nu s-au
raportat asemenea efecte sau acestea au fost minime.
La anumiţi pacienţi trataţi cu tiazide, poate să apară hiperuricemie sau p oate fi declanşat un episod acut de
gută.
Dezechilibru electrolitic: ca în cazul oricărui pacient tratat cu diuretice, este necesară determinarea
periodică a electroliţilor plasmatici, la intervale adecvate.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot det ermina dezechilibre hidrice sau electrolitice
(hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele de avertizare care preced
dezechilibrul hidric sau electrolitic sunt uscăciunea gurii, setea, slăbiciunea, letargia, somnolenţa,
neliniştea, durer ea sau crampele musculare, oboseala musculară, hipotensiunea arterială, oliguria,
tahicardia şi tulburările gastro -intestinale, cum sunt greaţa şi vărsăturile.
Cu toate că poate să apară hipokaliemie în timpul utilizării diureticelor tiazidice, tratamentul asociat cu
irbesartan poate reduce hipokaliemia indusă de diuretice. Cel mai mare risc de apariţie a hipokaliemiei
îl au pacienţii cu ciroză hepatică, cei care prezintă diureză excesivă, pacienţii cu aport oral inadecvat
de electroliţi şi cei care primesc tratament asociat cu glucocorticoizi sau ACTH. Dimpotrivă, din cauza
componentei irbesartan din Converide, poate să apară hiperkaliemie, în special în prezenţa
insuficienţei renale şi/sau a insuficienţei cardiace şi a diabetului zaharat. La pacienţii cu r isc, se
recomandă o monitorizare adecvată a potasiului plasmatic. Diureticele care economisesc potasiul,
suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie să se administreze cu
prudenţă la pacienţii trataţi cu Converide (vezi pct. 4.5).
Nu există dovezi că irbesartanul reduce sau previne hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor
este, în general, uşor şi, de obicei, nu necesită tratament.
Tiazidele pot să scadă eliminarea urinară a calciului şi pot determina o creşter e uşoară şi tranzitorie a
calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcată
poate fi dovada unui hiperparatiroidism nemanifest. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înaintea
efectuării testelor pentru fu ncţia glandei paratiroide.
S -a demonstrat că tiazidele determină creşterea eliminării urinare a magneziului, ceea ce poate duce la
hipomagneziemie.
Litiu: nu este recomandată administrarea concomitentă a litiului cu Converide
(vezi pct. 4.5).
Generale: la pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea
sistemului renină -angiotensină -aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
severă sau cu boală renală preexistentă, inclusiv stenoză a arterelor renale), tratamentul cu inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, care
afectează acest sistem, s- a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rareori, cu
insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.5). Ca în cazul oricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea
pronunţată a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau cu boală cardiovasculară
ischemică poate duce la infarct miocardic sau la accident v ascular cerebral.
La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot să apară reacţii de
hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar acestea sunt mai probabile la pacienţii cu astfel de
antecedente.
După utilizarea de diuretice tia zidice, s-au raportat cazuri de agravare sau de activare a lupusului
eritematos sistemic.
S -au raportat cazuri de reacţii de fotosensibilitate la diureticele tiazidice (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul
tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă se
5
consideră necesară readministrarea de diuretic, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la
raze UVA artificiale.
Sarcina: tratamentul cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II) nu t rebuie iniţiat în
timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială,
tratamentul pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie schimbat cu medicamente
antihipertensive alternative, care au un prof il de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci
când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul,
trebuie începută terapia alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Miopia acută şi glaucomul se cundar acut cu unghi închis: medicamentele de tip sulfonamide sau
medicamentele derivate din sulfonamide pot determina reacţie indiosincrazică, ducând la apariţia
tranzitorie a miopiei şi a glaucomului acut cu unghi închis. Având în vedere că hidroclorotia zida este o
sulfonamidă, numai cazuri izolate de glaucom acut cu unghi închis au fost raportate până în prezent la
hidroclorotiazidă. Simptomele includ debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi,
tipic, apar într -un interval de ore până la săptămâni de la începerea tratamentului. Glaucomul acut cu
unghi închis netratat poate determina pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal constă în
întreruperea administrării medicamentului cât mai curând posibil. Poate fi necesar ca trata mentul
medical sau chirurgical prompt să fie luate în considerare dacă tensiunea intraoculară rămâne
necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include
antecendente de alergie la sulfonamide sau peniciline (vezi pct. 4.8).
Dublă blocare a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA):
Nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea Converide concomitent cu aliskiren,
deoarece există un risc mare de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi modifică ri ale funcţiei renale.
La pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală (RFG <60 ml/minut/1,73 m2) este
contraindicată utilizarea Converide în asociere cu aliskiren (vezi pct. 4.5).
Lactoză: acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiu ni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antih ipertensive: efectul antihipertensiv al Converide poate fi crescut prin asocierea
cu alte antihipertensive. Irbesartanul şi hidroclorotiazida (în doze de până la 300 mg irbesartan/25 mg
hidroclorotiazidă) s -au administrat în siguranţă în asociere cu alte m edicamente antihipertensive,
inclusiv cu blocante ale canalelor de calciu şi blocante beta -adrenergice. Tratamentul anterior cu
diuretice în doze mari poate determina depleţie de volum şi există risc de hipotensiune arterială la
iniţierea tratamentului cu irbesartan în monoterapie sau asociat cu diuretice tiazidice, cu excepţia
cazurilor în care depleţia de volum a fost corectată înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Medicamente care conţin aliskiren: administrarea Converide concomitent cu medicamente care conţin
aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală moderată până la
severă (RFG <60 ml/minut/1,73 m2) şi nu este recomandată la ceilalţi pacienţi.
Litiu: în timpul administrării concomitente de li tiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, s- au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice şi toxicităţii litiului. Până
în prezent, efecte similare s -au raportat foarte rar pentru irbesartan. Mai mult, clearance- ul renal al
litiului este redus de tiazide, astfel că riscul de toxicitate a litiului poate fi crescut de Converide. Prin
urmare , administrarea concomitentă de litiu şi Converide nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă
asocierea se dovedeşte necesară, se recomand ă monitorizarea atentă a litemiei.
6
Medicamente care influenţează kaliemia: efectul de depleţie de potasiu al hidroclorotiazidei este
atenuat de efectul de economisire a potasiului de către irbesartan. Cu toate acestea, este de aşteptat ca
acest efect al h idroclorotiazidei asupra potasiului plasmatic să fie potenţat de alte medicamente care
determină pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu alte diuretice kaliuretice, laxative,
amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică). Dimpotrivă, pe baza ex perienţei cu alte
medicamente care acţionează asupra sistemului renină -angiotensină, utilizarea concomitentă a
diureticelor care economisesc potasiul, cu suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin
potasiu sau cu alte medicamente care pot creşt e concentraţia plasmatică de potasiu (de exemplu
heparina sodică) poate duce la creşterea potasiului plasmatic. La pacienţii cu risc se recomandă
monitorizarea adecvată a potasiului plasmatic (vezi pct 4.4).
Medicamente ale căror efecte sunt influenţate d e modificările potasiului plasmatic: se recomandă
monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului atunci când se administrează
concomitent Converide cu medicamente ale căror efecte sunt influenţate de modificările potasiului
plasmatic ( de exemplu digitalice, antiaritmice).
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: atunci când se administrează antagonişti ai receptorilor
pentru angiotensină II concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică inhibitori selectivi ai COX -2,
acid acet ilsalicilic (> 3 g/zi) şi AINS neselective) poate să apară scăderea efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor pentru
angiotensină II cu antiinflamatoare nesteroidiene poate creşte riscu l de deteriorare a funcţiei renale, cu
posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi a creşterii potasiului plasmatic, în special la pacienţii
cu afectare prealabilă a funcţiei renale. Această asociere trebuie administrată cu prudenţă, în special l a
vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie monitorizată funcţia renală după iniţierea
tratamentului asociat şi, ulterior, periodic.
Informaţii suplimentare privind interacţiunile irbesartanului: în studiile clinice, farmacocinetica
irbesartanului nu a fost influenţată de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat în
principal de către CYP2C9 şi, în mai mică măsură, prin glucuronoconjugare. Nu s -au observat
interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative în cazul administrării de irbesartan
concomitent cu warfarină, un medicament metabolizat de CYP2C9. Nu s -au evaluat efectele
inductorilor CYP2C9, cum este rifampicina, asupra farmacocineticii irbesartanului. Farmacocinetica
digoxinei nu a fost modificată p rin administrarea concomitentă a irbesartanului.
Informaţii suplimentare despre interacţiunile hidroclorotiazidei: următoarele medicamente pot
interacţiona cu diureticele tiazidice, dacă sunt administrate concomitent:
Alcool etilic : poate să apară potenţ area hipotensiunii arteriale ortostatice;
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insuline) : poate fi necesară ajustarea dozelor de
medicament antidiabetic (vezi pct. 4.4);
Răşini de tip colestiramină şi colestipol : absorbţia hidroclorotiazidei este modificată în prezenţa
răşinilor schimbătoare de anioni. Converide trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte sau patru ore
după administrarea acestor medicamente;
Glucocorticoizi, ACTH : depleţia de electroliţi, în special hipokaliemia, poate fi agravată;
Digitalice : hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează declanşarea aritmiilor
cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4);
7
Medicamente antiinflam ato are nesteroidiene : la unii pacienţi, administrarea unui antiinflamator
ne steroidian poate reduce efectele diuretic, natriuretic şi antihipertensiv ale diureticelor tiazidice;
Amine vasopresoare (de exemplu noradrenalină) : efectul aminelor vasopresoare poate fi scăzut, dar nu
în asemenea măsură încât să împiedice utilizarea lor ;
Curarizante antidepolarizante (de exemplu tubocurarină) : efectul curarizantelor antidepolarizante
poate fi potenţat de hidroclorotiazidă;
Medicamente antigutoase : poate fi necesară ajustarea dozelor de medicamente antigutoase, deoarece
hidroclorotiazid a poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei
de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă cu diureticele tiazidice poate creşte
incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la allopurinol;
Săruri de calciu : diureticele tiazidice pot creşte concentraţiile plasmatice ale calciului prin scăderea
eliminării calciului. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care economisesc
calciul (de exemplu tratament cu vitamina D), concentraţiil e plasmatice ale calciului trebuie
monitorizate, iar dozele de calciu trebuie ajustate corespunzător;
Carbamazepină: administrarea concomitentă a carbamazepinei şi hidroclorotiazidei a fost asociată cu
riscul de hiponatremie simptomatică. Electroliţii tre buie monitorizaţi pe durata administrării
concomitente. Dacă este posibil, trebuie utilizată altă clasă de diuretice.
Alte interacţiuni: efectul hiperglicemiant al beta -blocantelor şi al diazoxidului poate fi crescut de
tiazide. Anticolinergicele (de exem plu atropină, beperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor
de tip tiazidic prin scăderea motilităţii gastro -intestinale şi a vitezei de golire a stomacului. Tiazidele
pot creşte riscul de reacţii adverse determinate de amantadină. Tiazidele pot r educe eliminarea renală a
medicamentelor citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă, metotrexat) şi pot potenţa efectele
mielosupresive ale acestora.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II):
Folosirea ARA II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Folosirea ARA II
este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate du pă expunerea la inhibitori ECA în primul
trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere mică a riscului.
Cu toate că nu există date epidemiologice controlate privind riscul tratamentului cu antagonişti ai
rece ptorilor pentru angiotensină II (ARA II), riscuri similare pot să existe pentru această clasă de
medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială,
tratamentul pacientelor care planifică să rămână gravide tr ebuie schimbat cu medicamente antihipertensive
alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată
prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută terapia
alternativă.
Este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină
induce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, osificarea întârziată a craniului)
şi toxicitate neonatal ă (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie). (Vezi pct. 5.3).
Dacă s- a produs expunerea la ARA II din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin
ecografie a funcţiei renale şi a craniului.
8
Copiii ai căror mame au luat ARA II trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazida:
Există experienţă limitată cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în
primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează bariera
feto -placentară. Ţinând cont de mecanismul farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea
acesteia în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate compromite perfuzia feto 8
placentară şi poate provoca efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic şi
trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemului gestaţional, hipertensiunii arteriale
de sarcină sau al preeclampsiei din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi de hipoperfuzie
placentară, fără un efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu
excepţia situaţiilor rare în care niciun alt tratament nu poate fi utilizat.
Deoarece conţine hidroclorotiazidă, Converide nu este recomandat în primul trimestru de sarcină.
Înainte de a se planifica o sarcină, trebuie efectuată schimbarea pe un tratament alternativ adecvat.
Alăptarea:
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II):
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Converide în timpul alăptării, nu se recomandă
administrarea Converide şi sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine
stabilite în timpul alăptării, în special atunci când sunt alăptaţi nou -născuţi sau sugari prematuri.
Nu se cunoaşte dacă irbesartanul sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman.
Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la şobolan au evidenţiat excreţia irbesartanului sau a
metaboliţilor acestuia în lapte (pentru informaţii detaliate, vezi pct. 5.3).
Hidroclorotiazida:
Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantităţi mici. Provocând diureză i ntensă, tiazidele în
doze mari pot inhiba producţia de lapte matern. Utilizarea Converide nu este recomandată în timpul
alăptării. Dacă Converide se utilizează în timpul alăptării, dozele trebuie să rămână cât mai mici
posibil.
Fertilitatea:
Irbesartanul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi şi nici asupra puilor acestora la
doze până la valori care determină primele semne de toxicitate la părinţi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi uti laje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Ţinând cont de proprietăţile sale farmacodinamice, este puţin probabil ca Converide să afecteze
această capacitate. În cazul conducerii de vehi cule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ia în
considerare că, în timpul tratamentului hipertensiunii arteriale, pot să apară, ocazional, ameţeli sau
oboseală.
9
4.8 Reacţii adverse
Combinaţia în doză fixă
irbesartan/hidroclorotiazidă:
Dintre ce i 898 de pacienţi hipertensivi care au primit doze variate de irbesartan/hidroclorotiazidă
(cuprinse în intervalul 37,5 mg/6,25 mg şi 300 mg/25 mg) în studiile clinice controlate cu placebo,
29,5% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse. Cele mai frec vente reacţii adverse (RA) raportate au
fost ameţeală (5,6%), oboseală (4,9%), greaţă/vărsături (1,8%) şi tulburări de micţiune (1,4%). În plus, în
studiile clinice au fost observate frecvent, de asemenea, creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN)
(2,3%), creatin -kinazei (1,7%) şi creatininei (1,1%).
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse observate din raportările spontane şi în studiile clinice controlate
cu placebo.
Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită conform următoarei c onvenţii:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse din studii clinice controlate cu placebo şi din raportările spontane*
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN)
creatininei şi creatin-kinazei
Mai puţin frecvente: scăderi ale concentraţiilor plasmatice de sodiu
şi potasiu
Tulburări cardiace: Mai puţin frecvente: sincopă, hipotensiune arterială, tahicardie,
edem
Tulburări ale sistemului
nervos:
Frecvente: ameţeli
Mai puţin frecvente: ameţeli ortostatice
Cu frecvenţă necunoscută: cefalee
Tulburări acustice şi
vestibulare:
Cu frecvenţă necunoscută: tinitus
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale:
Cu frecvenţă necunoscută: tuse
Tulburări gastro-intestinale: Frecvente: greaţă/vărsături
Mai puţin frecvente: diaree
Cu frecvenţă necunoscută: dispepsie, disgeuzie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Frecvente: Tulburări de micţiune
Cu frecvenţă necunoscută: alterarea funcţiei renale, inclusiv cazuri izolate
de insuficienţă renală la pacienţii cu risc (vezi
10
pct. 4.4)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv:
Mai puţin frecvente: edeme ale extremităţilor
Cu frecvenţă necunoscută: artralgie, mialgie
Tulburări metabolice şi de
nutriţie:
Cu frecvenţă necunoscută: hiperkaliemie
Tulburări vasculare: Mai puţin frecvente: înroşirea tranzitorie a feţei
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare:
Frecvente: fatigabilitate
Tulburări ale sistemului
imunitar:
Cu frecvenţă necunoscută: cazuri de reacţii de hipersensibilitate cum sunt
angioedemul, erupţie cutanat ă tranzitorie,
urticaria
Tulburări hepatobiliare:
necunoscută:
Mai puţin frecvente: icter
Cu frecvenţă necunoscută: hepatită, tulburări ale funcţiei hepatice
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului:
Mai puţin frecvente: disfuncţie sexuală, modificări ale
libidoului
Informaţii suplimentare despre fiecare componentă: în plus faţă de reacţiile adverse prezentate mai sus
pentru această asociere, alte reacţii adverse raportate anterior separat pentru componente le individuale
sunt reacţii adverse potenţ iale la Converide. Tabelele 2 şi 3 detaliază reacţiile adverse raportate
pentrufiecare componentă a Converide .
Tabelul 2: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării irbesartanului în monoterapie
Tulburări generale şi la
nivelullocului de adminsitrare:
Mai puţin frecvente: durere toracică
Tabelul 3: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie
Investigaţii diagnostice: Cu frecvenţă necunoscută: dezechilibru electrolitic (inclusiv
hipokaliemie şi hiponatremie, vezi pct. 4.4),
hiperuricemie, glicozurie, hiperglicemie,
creşteri ale colesterolului şi trigliceridelor
Tulburări cardiace: Cu frecvenţă necunoscută: aritmii cardiace
Tulburări hematologice şi
limfatice:
Cu frecvenţă necunoscută: anemie aplastică, deprimarea măduvei
osoase, neutropenie/agranulocitoză,
anemiehemolitică, leucopenie,
trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
nervos:
Cu frecvenţă necunoscută: vertij, parestezii, stare confuzivă, nelinişte
Tulburări oculare: Cu frecvenţă vedere înceţoşată tranzitorie, xantopsie,
miopie acută şi glaucom secundar acut cu
11
necunoscută: unghi închis
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale:
Cu frecvenţă necunoscută: detresă respiratorie (inclusiv pneumopatie
şiedem pulmonar)
Tulburări gastro-intestinale: Cu frecvenţă necunoscută: pancreatită, anorexie, diaree, constipaţie,
iritaţie gastrică, sialadenită, pierderea
apetitului alimentar
Tulburări renale şi ale căilor
urinare:
Cu frecvenţă necunoscută: nefrită interstiţială, disfuncţie renală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat:
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice, necroliză epidermică
toxică, angeite necrozante (vasculite,
vasculite cutanate), reacţii asemănătoare
celor din lupusul eritematos cut
anat,
reactivarea lupusului eritematos cutanat,
reacţii de fotosensibilitate, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv:
Cu frecvenţă necunoscută: slăbiciune, spasm muscular
Tulburări vasculare: Cu frecvenţă necunoscută: hipotensiune arterială ortostatică
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare:
Cu frecvenţă necunoscută: febra
Tulburări hepatobiliare: Cu frecvenţă necunoscută: icter (icter colestatic intrahepatic)
Tulburări psihice: Cu frecvenţă necunoscută: depresie, tulburări de somn
Reacţiile adverse dependente de doză ale hidroclorotiazidei (în special dezechilibrele electrolitice) pot fi
intensificate de creşterea dozei de hidroclorotiazidă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze oric e reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Converide . Pacientul
trebuie supravegheat atent, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Abordarea
terapeutică depind e de timpul scurs de la ingestie şi de severitatea simptomelor. Măsurile terapeutice
recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau efectuarea lavajului gastric. Cărbunele activat poate
fi util în tratamentul supradozajului. Concentraţiile plasmatice al e electroliţilor şi creatininei trebuie
monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat în clinostatism şi
reechilibrat hidro- electrolitic cât mai repede.
Cele mai probabile semne ale supradozajului cu irbesartan sunt hi potensiunea arterială şi tahicardia; de
12
asemenea, poate să apară bradicardie.
Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţie de electroliţi (hipokaliemie, hipocloremie,
hiponatremie) şi cu deshidratare, ca urmare a diurezei excesive. Semnele şi simptomele cele mai
frecvente ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina spasme
musculare şi/sau agrava aritmiile cardiace determinate de tratamentul asociat cu digitalice sau cu
anumite antiaritmice.
Irbesartanul nu se el imină prin hemodializă. Nu s -a stabilit proporţia în care hidroclorotiazida se
elimină prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, combinaţii,
codul ATC:C09DA04
Co nveride este o combinaţie în doză fixă di ntre un antagonist al receptorilor pentru angiotensină II,
irbesartanul, şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Asocierea acestor două substanţe active are un efect
antihipertensiv a ditiv, scăzând tensiunea arterială într -o măsură mai mare decât fiecare component utilizat
în monoterapie.
Irbesartanul este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor pentru angiotensină II (subtip AT1),
activ după administrare pe cale orală. Se consideră că blochează toate acţiunile angiotensinei II
mediate prin receptorul AT1, indiferent de originea sau calea de sinteză a angiotensinei II.
Antagonizarea selectivă a receptorilor pentru angiotensină II (AT1) determină creşterea concentraţiilor
pla smatice de renină şi de angiotensină II şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron.
Concentraţiile plasmatice ale potasiului nu sunt afectate semnificativ de irbesartan în monoterapie, la
dozele recomandate, la pacienţii fără risc de dezechilibru e lectrolitic (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Irbesartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), o enzimă care generează
formarea de angiotensină II şi care metabolizează şi bradikinina la metaboliţi inactivi. Irbesartanul nu
necesită act ivare metabolică pentru a- şi exercita activitatea.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul acţiunii antihipertensive a diureticelor tiazidice
nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismelor renale tubulare de reabsorbţ ie a
electroliţilor, crescând direct eliminarea sodiului şi a clorului în cantităţi aproximativ echivalente. Prin
favorizarea diurezei, hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice,
creşte secreţia de aldosteron, cu cre şterea consecutivă a kaliurezei, a eliminării de bicarbonat pe cale
urinară şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea concomitentă de irbesartan
tinde să reducă pierderile de potasiu induse de aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului
renină -angiotensină -aldosteron. Pentru hidroclorotiazidă, diureza începe după 2 ore de la administrare,
efectul maxim apare la aproximativ 4 ore şi se menţine timp de aproximativ 6- 12 ore.
Asocierea hidroclorotiazidei cu irbesartanul determină , în intervalul de doze terapeutice, scăderi ale
tensiunii arteriale dependente de doză. Adăugarea a 12,5 mg hidroclorotiazidă la 300 mg irbesartan,
administrat o dată pe zi, la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu 300 mg irbesartan în
monoterapi e, a dus la o scădere suplimentară a tensiunii arteriale diastolice înaintea dozei următoare
(după 24 ore de la administrare), cu cel puţin 6,1 mmHg în plus comparativ cu placebo. Asocierea de
300 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă a permis o scăde re globală a tensiunii arteriale
sistolice/diastolice de până la 13,6/11,5 mmHg comparativ cu placebo.
13
Date clinice limitate (7 din 22 de pacienţi) sugerează că pacienţii care nu sunt controlaţi terapeutic cu
asocierea irbesartan/hidroclorotiazidă în doză de 300 mg/12,5 mg, pot răspunde la o doză mai mare, de
300 mg/25 mg. La aceşti pacienţi, s -a observat o scădere suplimentară a tensiunii arteriale, atât a
tensiunii arteriale sistolice (TAS) cât şi a tensiunii arteriale diastolice (TAD) (13,3 şi, respecti v,
8,3 mmHg).
La pacienţii cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, administrarea zilnică, în priză unică,
de 150 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă a permis o scădere medie comparativ cu placebo de
12,9/6,9 mmHg a tensiunii arteriale s istolice/diastolice înaintea dozei următoare (după 24 ore de la
administrare). Efectele maxime apar la 3 -6 ore. În determinările efectuate în cadrul monitorizării
ambulatorii a tensiunii arteriale, asocierea de 150 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă,
administrată o dată pe zi, a produs o scădere semnificativă a tensiunii arteriale pe 24 ore, cu o scădere
medie pe 24 ore a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 15,8/10,0 mmHg comparativ cu placebo. În
determinările efectuate în cadrul monitoriză rii ambulatorii a tensiunii arteriale, diferenţa dintre efectul
înaintea dozei următoare şi efectul maxim al irbesartan/hidroclorotiazidă 150 mg/12,5 mg a fost de 100%.
Raportul între efectul dinaintea dozei următoare şi efectul maxim, măsurate cu un manşo n în timpul
vizitelor medicale a fost de 68% şi 76% pentru irbesartan/ hidroclorotiazidă 150 mg/12,5 mg, respectiv
irbesartan/ hidroclorotiazidă 300 mg/12,5 mg. Aceste efecte pe 24 ore s -au observat fără o scădere
excesivă a tensiunii arteriale la momentul e fectului maxim şi sunt compatibile cu o scădere a tensiunii
arteriale în condiţii de siguranţă şi eficacitate, pe parcursul întregului interval dintre două administrări
zilnice.
La pacienţii care nu sunt suficient controlaţi terapeutic cu 25 mg hidrocloro tiazidă în monoterapie,
adăugarea irbesartanului a determinat o scădere medie suplimentară a tensiunii arteriale
sistolice/diastolice de 11,1/7,2 mmHg.
Efectul antihipertensiv al irbesartanului în asociere cu hidroclorotiazida apare după prima doză, devine
notabil din primele 1 -2 săptămâni de tratament şi este maxim la 6- 8 săptămâni de la începerea
tratamentului. În studiile cu urmărire de lungă durată, efectul asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă s -a
menţinut mai mult de un an. Cu toate că nu s -a studia t specific pentru irbesartan/ hidroclorotiazidă,
fenomenul hipertensiunii arteriale de rebound nu a fost evidenţiat nici pentru irbesartan şi nici pentru
hidroclorotiazidă.
Nu s -a studiat efectul asocierii dintre irbesartan şi hidroclorotiazidă asupra morbidităţii şi mortalităţii.
Studiile epidemiologice au evidenţiat că tratamentul de lungă durată cu hidroclorotiazidă reduce riscul
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Ră spunsul la irbesartan/ hidroclorotiazidă nu depinde de vârstă sau sex. Ca şi î n cazul altor medicamente
careinfluenţează sistemul renină- angiotensină, pacienţii hipertensivi de culoare prezintă un răspuns
semnificativ mai scăzut la monoterapia cu irbesartan. În cazul în care irbesartanul se administrează în
asociere cu o doză mică de hidroclorotiazidă (de exemplu 12,5 mg pe zi), răspunsul pacienţilor de
culoare la terapia antihipertensivă se apropie de cel al pacienţilor de alte rase.
Într -un studiu cu durata de 8 săptămâni, multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat activ, s-a
studiat eficacitatea şi siguranţa irbesartan/hidroclorotiazidă ca şi terapie iniţială pentru hipertensiunea
arterială severă (definită prin valoarea tensiunii arteriale diastolice > 110 mmHg). Un număr total de 697
pacienţi au fost randomizaţi în proporţie de 2:1 cu irbesartan/hidroclorotiazidă 150 mg/12,5 mg sau cu
irbesartan 150 mg şi crescute treptat dozele sistematic în mod forţat (înaintea obţinerii răspunsului la doze
mai mici) după o săptămână, la irbesartan/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg sau respect iv irbesartan
300 mg.
La studiu au participat 58% bărbaţi. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 52,2 ani, dintre care 13% cu
vârsta ≥ 65 de ani şi numai 2% cu vârsta ≥ 75 de ani. Doisprezece la sută (12%) dintre pacienţi au fost
14
diabetici, 34% prezentau hiperlipidemie şi afectarea cardiovasculară cea mai frecventă a fost angina
pectorală stabilă prezentă la 3,5% dintre participanţi.
Obiectivul principal al acestui studiu a fost compararea numărului de pacienţi a căror tensiune arterială
diastolică era con trolată (TAD < 90 mmHg) în săptămâna a 5 a de tratament. Patruzeci şi şapte la sută
(47,2%) dintre pacienţii trataţi cu terapie combinată au atins o valoare a TAD < 90 mmHg comparativ
cu 33,2% dintre pacienţii cărora li s -a administrat irbesartan în monot erapie (p= 0,0005). În fiecare
grup de tratament, media valorilor iniţiale ale tensiunii arteriale a fost de aproximativ 172/113 mmHg,
iar scăderea TAS/TAD după cinci săptămâni a fost de 30,8/24,0 mmHg pentru
irbesartan/hidroclorotiazidă şi de 21,1/19,3 mm Hg pentru irbesartan (p < 0,0001).
Tipul şi incidenţa evenimentelor adverse raportate la pacienţii trataţi cu terapie combinată au fost
similare cu profilul evenimentelor adverse de la pacienţii cu monoterapie. În niciunul din grupurile de
tratament nu s -au raportat cazuri de sincopă pe perioada celor 8 săptămâni de tratament. În grupul cu
tratament combinat şi, respectiv, cel cu monoterapie s -au raportat ca şi reacţii adverse la 0,6% şi,
respectiv, 0% dintre pacienţi, hipotensiune arterială, iar la 2,8%, respectiv 3,1% dintre pacienţi
ameţeală.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea de hidroclorotiazidă în asociere cu irbesartan nu are niciun efect asupra proprietăţilor
farmacocinetice ale celor două substanţe active.
Irbesartanul şi hidrocloro tiazida sunt medicamente active pe cale orală şi nu necesită metabolizare
pentru activarea lor. După administrarea pe cale orală de Converide , biodisponibilitatea absolută a
irbesartanului este de 60- 80%, iar a hidroclorotiazidei de 50- 80%. Alimentele nu modifică
biodisponibilitatea irbesartan/hidroclorotiazidă După administrarea orală, concentraţia plasmatică maximă
apare după 1,5-2 ore pentru irbesartan şi după 1- 2,5 ore pentru hidroclorotiazidă.
Legarea irbesartanului de proteinele plasmatice este de ap roximativ 96%, cu legare neglijabilă de
componentele celulare sanguine. Volumul aparent de distribuţie al irbesartanului este de 53- 93 de litri.
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68% de proteinele plasmatice, iar volumul aparent de
distribuţie est e de 0,83-1,14 l/kg.
Irbesartanul prezintă o farmacocinetică lineară, proporţională cu doza, la doze cuprinse între 10 şi
600 mg. S -a observat o creştere mai mică decât cea proporţională a absorbţiei orale, la doze peste
600 mg; mecanismul nu este cunoscu t. Clearance-ul total este de 157 -176 ml/min, iar clearance -ul
renal este de 3 -3,5 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al irbesartanului este de
11- 15 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în decurs de 3 zile de la iniţierea
unei scheme de tratament cu administrare în doză unică, zilnică. Se observă o acumulare limitată a
irbesartanului în plasmă (< 20%), după administrări repetate, în doză unică, zilnică. Într -un studiu la
femeile hipertensive s- au observat concentraţii plasmatice de irbesartan ceva mai mari. Cu toate
acestea, nu au fost diferenţe în ceea ce priveşte timpul de înjumătăţire plasmatică şi acumularea
irbesartanului. Nu este necesară ajustarea dozelor la femei. Valorile ASC şi Cmax ale irbesartanului au
fost ceva mai mari la subiecţii vârstnici (≥ 65 de ani) decât la subiecţii tineri (18- 40 de ani). Cu toate
acestea, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal nu a fost modificat semnificativ. Nu
este necesară ajustarea dozelor la perso anele vârstnice. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al
hidroclorotiazidei este cuprins între 5 şi 15 ore.
După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu 14C, 80- 85% din radioactivitatea
plasmei circulante poate fi atribuită irbesar tanului netransformat. Irbesartanul este metabolizat în ficat
prin glucuronoconjugare şi oxidare. Metabolitul circulant major este irbesartan- glucuronidul
15
(aproximativ 6%). Studiile in vitro evidenţiază că irbesartanul este oxidat în primul rând de către
e nzima CYP2C9 a citocromului P450; izoenzima CYP3A4 are un efect neglijabil. Irbesartanul şi
metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară şi pe cale renală. După administrarea orală sau
intravenoasă de irbesartan marcat cu 14C, aproximativ 20% din radioac tivitate se regăseşte în urină, iar
restul în materiile fecale. Mai puţin de 2% din doză se excretă prin urină sub formă de irbesartan
nemodificat.
Hidroclorotiazida nu este metabolizată, dar este eliminată rapid pe cale renală. Cel puţin
61% din doza ora lă se elimină sub formă nemodificată, în primele 24 de ore după administrare.
Hidroclorotiazida traversează bariera placentară, dar nu traversează bariera hemato -encefalică şi se
excretă prin laptele matern.
Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care efectuează hemodializă,
parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ. Irbesartanul nu se elimină
prin hemodializă. La pacienţii cu clearance -ul creatininei < 20 ml/min, s -a raportat o creştere de pâ nă
la 21 de ore a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei.
Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu ciroză uşoară până la moderată, parametrii farmacocinetici ai
irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ. Nu s -au efectu at studii la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Irbesartan/hidroclorotiazidă: toxicitatea potenţială a asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă după
administrarea orală s- a evaluat în studii cu durata de până la 6 luni, efectuate la şobolan şi maimuţă
Macaccus. Nu s- au evidenţiat efecte toxicologice relevante pentru utilizarea terapeutică la om.
Următoarele modificări, observate la şobolan şi maimuţă Macaccus la care s- a administrat asocierea
irbesartan/hidrocloroti azidă în doze de 10/10 şi 90/90 mg/kg şi zi, au fost observate şi la administrarea
în monoterapie a uneia din cele două substanţe active şi/sau au fost secundare scăderii tensiunii
arteriale (nu s- a observat nicio interacţiune toxicologică semnificativă):
- modificări renale, caracterizate prin creşteri uşoare ale concentraţiilor plasmatice de uree şi
creatinină şi hiperplazie/hipertrofie a aparatului juxtaglomerular, care sunt consecinţa directă a
acţiunii irbesartanului asupra sistemului renină- angiotensină;
- scădere uşoară a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit);
- s -au observat decolorare a mucoasei gastrice, ulcere şi necroze focale ale mucoasei gastrice la
câţiva şobolani dintr -un studiu de toxicitate cu durata de 6 luni, efe ctuat cu dozele de irbesartan
90 mg/kg şi zi, hidroclorotiazidă 90 mg/kg şi zi şi irbesartan/hidroclorotiazidă 10/10 mg/kg şi zi.
Aceste leziuni nu s- au observat la maimuţa Macaccus;
- scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului, din cauza hidroclorotia zidei şi prevenită parţial
atunci când hidroclorotiazida s -a administrat în asociere cu irbesartan.
Majoritatea efectelor menţionate mai sus par să fie din cauza acţiunii farmacologice a irbesartanului
(blocarea angiotensinei II inhibă eliberarea de renin ă, cu stimularea celulelor secretoare de renină) şi
apar şi la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. Aceste efecte nu par să aibă relevanţă pentru
utilizarea în doze terapeutice a asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă la om.
Nu s -a observat n iciun efect teratogen la şobolanii la care s -a administrat asocierea irbesartan şi
hidroclorotiazidă în doze toxice pentru mamă. Efectele asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă asupra
fertilităţii nu s -au evaluat în studii la animale, întrucât nu există do vezi că irbesartanul sau
hidroclorotiazida utilizate în monoterapie ar avea reacţii adverse asupra fertilităţii la animale sau la
om. Cu toate acestea, un alt antagonist al angiotensinei II, administrat în monoterapie, a afectat
parametrii fertilităţii în studiile la animale. Aceste efecte s- au observat şi la doze mai mici din acest alt
antagonist al angiotensinei II, administrat în asociere cu hidroclorotiazida.
16
Nu s-a evidenţiat mutagenitate sau clastogenitate pentru asocierea irbesartan/hidroclorotiazid ă.
Potenţialul carcinogen al asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă nu s -a evaluat în studii la animale.
Irbesartan: nu s -a evidenţiat toxicitate anormală sistemică sau de organ ţintă, la dozele relevante clinic.
În studiile non- clinice de siguranţă, doze le mari de irbesartan (≥ 250 mg/kg şi zi la şobolan şi
≥ 100 mg/kg şi zi la maimuţă Macaccus) au determinat o reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite,
hemoglobină, hematocrit). La doze foarte mari (≥ 500 mg/kg şi zi), irbesartanul a indus modifică ri
degenerative ale rinichiului (cum sunt nefrită interstiţială, distensie tubulară, bazofilie tubulară,
creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei) la şobolan şi la maimuţa Macaccus; acestea
sunt considerate secundare efectelor hipotens ive ale medicamentului, care duc la scăderea perfuziei
renale. Mai mult, irbesartanul a indus hiperplazie/hipertrofie a celulelor juxtaglomerulare (la şobolani
la doze ≥ 90 mg/kg şi zi, la maimuţă Macaccus la doze ≥ 10 mg/kg şi zi). Toate aceste modificări au
fost considerate ca fiind determinate de acţiunea farmacologică a irbesartanului. La om, pentru dozele
terapeutice de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par să aibă nicio
relevanţă.
Pentru irbesartan nu s -a evidenţiat mut agenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.
Fertilitatea şi performanţele privind funcţia de reproducere nu au fost afectate în studiile clinice la
masculii şi femelele de şobolan, chiar la doze orale de irbesartan care provoacă un grad de toxicitate l a
părinţi (de la 50 până la 650 mg/kg şi zi), inclusiv mortalitate la doza cea mai mare. Nu au fost
observate efecte semnificative în ceea ce priveşte numărul de corpi luteali, nidări sau feţi vii.
Irbesartanul nu a afectat supravieţuirea, dezvoltarea sau reproducerea puilor. Studiile la animale indică
faptul că irbesartanul marcat radioactiv este detectat la feţii de şobolan şi iepure. Irbesartanul se
excretă în laptele femelelor de şobolan.
Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidenţiat efecte toxice tranzitorii la fătul de şobolan
(formarea frecventă de cavităţi la nivelul pelvisului renal, hidroureter sau edem subcutanat), care s -au
remis după naştere. La iepure, s -a observat avort sau resorbţie embrionară precoce, la doze care au
provocat toxicitate maternă semnificativă, inclusiv mortalitate. Nu s -au observat efecte teratogene la
şobolan sau iepure.
Hidroclorotiazidă: cu toate că în câteva modele experimentale s- au găsit dovezi echivoce pentru un
efect genotoxic sau carcinogen, experienţa î ndelungată cu hidroclorotiazidă la om nu a demonstrat
nicio asociere între utilizarea acesteia şi creşterea frecvenţei neoplasmelor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Croscarmeloză sodică (E 468 )
Celuloză microcristalină PH-102, ( E 460)
Stearat de magneziu ( E 572 )
Film:
Hipromeloz ă ( E 464 )
Lactoză monohidrat
Magrogol 6000
Dioxid de t itan ( E 171 )
17
Oxid roşu de fer (E 172) (doar pentru concent raţia de 300/12,5 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
C ând produsul este ambalat în blistere opace din PVC -PVDC /Al:
Acest medicament nu neces ită cond iţii specia le de temperatură de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
C ând produsul este ambalat în blistere transparente din PVC -PE -PVDC /Alu :
Acest medicament nu neces ită cond iţii speciale de temperatură de păstrare
A se păstra în ambalajul original pe ntru a fi protejat de umiditate şi lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate sunt ambalate în blistere transparent e din PVC -PE -PVDC /Al sau blistere opace din
PVC -PVDC /Al .
Comprimatele filmate de Converid e sunt disponibile în cutii cu blistere care conţin 14, 28, 30, 56, 60, 84,
90, 98 sau 100 de comprimate filmate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Făra cerinţe spec iale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd
1- 10 Constantinoupoleos s treet, 3011, Limassol,
Cipru
8. NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6900/2014/01- 18
18
6901/2014/01-18
6902/2014/01- 18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎ NNOIRII AUTORIZAŢIEI
Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
