ATOMOXETINA ZENTIVA 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atomoxetină Zentiva 10 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 18 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 25 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 40 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 60 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 80 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 100 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 10 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 18 mg.
Fiecare capsulă conţine clor hidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 25 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 40 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 60 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 80 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Atomoxetină Zentiva 10 mg: capsule de c uloare albă de mărimea 4 imprimate cu cerneală de culoare
neagră cu simbolul '10' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
Atomoxetină Zentiva 18 mg: capsule de culoare galben deschis - alb de mărimea 4 imprimate cu
cerneală de culoare neagră cu simbolul '18' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
Atomoxetină Zentiva 25 mg: capsule de culoare alb - albastru de mărimea 4 imprimate cu cerneală de
culoare neagră cu simbolul '25' care conţin o pudră de culoare albă până la ap roape albă.
Atomoxetină Zentiva 40 mg: capsule de culoare albastră de mărimea 3 imprimate cu cerneală de
culoare neagră cu simbolul '40' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
Atomoxetină Zentiva 60 mg: capsule de culoare albastru - galb en deschis de mărimea 1 imprimate cu
cerneală de culoare neagră cu simbolul '60' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
Atomoxetină Zentiva 80 mg: capsule de culoare galben - alb de mărimea 1 imprimate cu cerneală de
culoare neagră cu simbolul '80' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
Atomoxetină Zentiva 100 mg: capsule de culoare galbenă de mărimea 0 imprimate cu cerneală de
culoare neagră cu simbolul '100' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
2
4.1 Indicaţii terapeutice
A tomoxetină Zentiva este indicat în tratamentul tulburării cu deficit de atenţie/hiperactivitate
(Attention -Deficit/Hyperactivity Disorder=ADHD) la copiii cu vârsta peste 6 ani, la adolescenţi şi la
adulţi, ca pa rte a unui tratament comprehensiv. Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specialist
în tratamentul ADHD, cum este un medic pediatru, psihiatru de copii/adolescenţi sau psihiatru.
Diagnosticul se va formula în concordanţă cu criteriile DSM sau cu g hidurile din ICD.
La adulţi, trebuie confirmată prezenţa simptomelor ADHD care erau preexistente în copilărie. Se
recomandă coroborarea cu ajutorul unei părţi terţe, iar tratamentul cu Atomoxetină Zentiva nu trebuie
iniţiat atunci când verificarea simptom elor ADHD din copilărie nu are rezultate sigure. Diagnosticul
nu poate fi stabilit doar pe baza existenţei unuia sau mai multor simptome ale ADHD. Conform
raţionamentului clinic, pacienţii trebuie să prezinte manifestări de ADHD cu severitate cel puţin
mod erată indicată prin afectarea funcţională cel puţin moderată a minim 2 sfere ale vieţii (de exemplu,
performanţele sociale, academice şi/sau profesionale), având un impact negativ asupra a diferite
aspecte ale vieţii unei persoane.
Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament
Un program de tratament comprehensiv in clude, de obicei, psihoterapie, măsuri educaţionale şi sociale
şi are ca scop stabilizarea pacienţilor cu sindrom comportamental, caracterizat prin simptome ca re pot
include antecedente de reducere cronică a capacităţii de menţinere a atenţiei, distractibilitate, labilitate
emoţională, impulsivitate, hiperactivitate moderată până la severă, semne neurologice minore şi
modificări ale EEG. Procesul de învăţare poa te fi sau nu afectat.
Tratamentul farmacologic nu este indicat la toţi pacienţii cu acest sindrom şi decizia administrării
acestui medicament trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a severităţii simptomelor pacientului şi
gradului de afectare a acestui a, în raport cu vârsta pacientului şi persistenţa acestora.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru administrare orală.
Atomoxetină Zentiva poate fi administrat ca doză unică zilnică, dimineaţa, cu sau fără alimente.
Pacienţii la care administrarea Atomoxetină Zentiva în doză unică zilnică nu determină un răspuns
clinic satisfăcător (din punct de vedere al tolerabilităţii [de exemplu, greaţă sau somnolenţă] sau
eficacităţii), pot avea beneficiu prin administrarea dozei în două prize egale, dimineaţa şi după -amiaza
târziu sau la începutul serii.
Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate până la 70 kg
Tratamentul cu Atomoxetină Zentiva trebuie început cu o doză zilnică totală de aproximativ 0,5 mg
atomoxetină/kg. Doza iniţială trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea
tre ptată a dozei, corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este de
aproximativ 1,2 mg/kg şi pe zi (depinzând de greutatea pacientului şi de concentraţiile de atomoxet ină
pe capsulă disponibile). Nu s -a demonstrat existenţa unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai
mari de 1,2 mg/kg şi zi. Siguranţa administrării de doze unice mai mari de 1,8 mg/kg şi zi şi a dozelor
zilnice totale peste 1,8 mg/kg nu a fost evaluată sistematic. În unele cazuri, poate fi indicată
continuarea tratamentului la maturitate.
Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate mai mare de 70 kg
Tratamentul cu Atomoxetină Zentiva trebuie început cu o doză zilnică totală de 40 mg atomoxetină.
Doza iniţială trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei,
corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este 80 mg atomoxetină.
Nu s -a demonstrat existenţa unui beneficiu c linic suplimentar pentru doze mai mari de 80 mg (vezi
pct. 5.1). Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg atomoxetină. Nu a fost evaluată
sistematic siguranţa administrării de doze unice mai mari de 120 mg şi doze zilnice totale mai mari de
150 mg.
Doze pentru adulţi:
3
Tratamentul cu Atomoxetină Zentiva trebuie să fie iniţiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza
iniţială trebuie să fie menţinută timp de minim 7 zile înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei
corelată cu răspunsul c linic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere zilnică recomandată este de 80 până
la 100 mg. Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg. Siguranţa administrării de doze
unice mai mari de 120 mg şi a dozelor zilnice totale peste 150 mg nu a fost evaluată sistematic.
Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament
Screening -ul pre -tratament: Înainte de a se prescrie, este necesar a se parcurge un istoric medical şi a
se face o evaluare iniţială a stării cardiovascu lare a pacientului, care să includă tensiunea arterială şi
pulsul (vezi pct 4.3 şi 4.4).
Monitorizare regulată: Starea cardiovasculară trebuie monitorizată regulat prin înregistrarea tensiunii
arteriale şi a pulsului , după fiecare ajustare a dozei şi apoi cel puţin la fiecare 6 luni. Pentru pacienţii
copii şi adolescenţi, este recomandată utilizarea unui grafic statistic de creştere. Pentru adulţi, trebuie
respectate ghidurile clinice de referinţă actuale referitoare la hipertensiune a arterială (vezi pct.4 .4).
Întreruperea tratamentului
În programul de studiu nu au fost descrise simptome ale sindromului de întrerupere. În cazul unor
reacţii adverse semnificative, tratamentul cu atomoxetină poate fi întrerupt brusc; altfel, tratamentul
poate fi oprit trept at, de-a lungul unei perioade potrivite de timp.
Tratamentul cu Atomoxetină Zentiva nu trebuie administrat pe o perioadă nedeterminată de timp.
Trebuie realizată o reevaluare a necesităţii continuării tratamentului mai mult de 1 an, în special în
cazul în care pacientul a atins un răspuns stabil şi satisfăcător.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică : la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B Child -Pugh), dozele
iniţiale şi cele ţintă trebuie reduse la 50% din doza uzuală recomandată. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (Clasa C Child -Pugh), doza iniţială şi dozele ţintă trebuie reduse la 25% din doza
uzuală recomandată (vezi pct. 5.2).
Insuficienţa renală : subiecţii cu insuficienţă renală în stadiu final au avut expunere sistemică la
atomoxetină mai mare decât subiecţii sănătoşi (creştere cu aproximativ 65%), dar nu a existat nicio
diferenţă atunci când expunerea a fost corectată pentru doza în mg/kg. Ca urmare, Atomoxetină
Zentiva poate fi administrat la pacienţii cu ADH D şi cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau cu
grade mai reduse de insuficienţă renală, folosind schemele de administrare obişnuite. Atomoxetina
poate exacerba hipertensiunea arterială la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (vezi pct.
5.2).
Metabolizatori cu activitate enzimatică lentă: Aproximativ 7% dintre pacienţii de origine caucaziană
au un genotip corespunzător unei enzime CYP2D6 nefuncţionale (numiţi şi metabolizatori cu
activitate enzimatică lentă prin intermediul CYP2D6). Pa cienţii cu acest genotip au o expunere la
atomoxetină de câteva ori mai mare comparativ cu pacienţii cu enzime funcţionale. Ca urmare,
metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă prezintă un risc mai mare de reacţii adverse (vezi pct. 4.8
şi 5.2). Pentr u pacienţii cu genotip de metabolizator cu activitate enzimatică lentă cunoscut, se va lua
în considerare administrarea unei doze iniţiale mai mici şi o rată mai lentă de creştere a dozelor.
Pacienți v ârstnici: utilizarea atomoxetinei la pacienţii cu vâr sta de peste 65 ani nu a fost evaluată
sistematic.
Copii cu vârsta sub şase ani : Siguranţa şi eficacitatea utilizării Atomoxetină Zentiva la copii cu vârsta
sub 6 ani nu au fost stabilite. Ca urmare, Atomoxetină Zentiva nu trebuie utilizat la copiii cu v ârsta sub
6 ani (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi în secţiunea 6.1.
4
- Atomoxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO).
Atomoxe tina nu trebuie utilizată timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu
IMAO. Tratamentul cu IMAO nu trebuie iniţiat la mai puţin de 2 săptămâni după întreruperea
terapiei cu atomoxetină.
- Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu gl aucom cu unghi îngust deoarece în studiile
clinice, utilizarea atomoxetinei s -a asoc iat cu risc crescut de midriază.
- Atomoxetina nu trebuie ut ilizată la pacienţii cu feocromocitom sau antecedente de
feocromocitom (vezi pct. 4.4 “Efecte cardiovasculare”).
- Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţi cu tulburări cardiovasculare sau cerebrovasculare
severe, (vezi pct. 4.4 “E fecte cardiovasculare”) . Tulburările cardiovasculare severe pot include
hipertensiune arterială severă, insuficienţă cardiacă, boală ocluzivă arterială, angina pectorală,
boală cardiacă cu impact hemodinamic semnificativ, cardiomiopatii, infarct miocardic, aritmii
cu potenţial de a pune viaţa în pericol şi canalopatii (tulburări cauzate de disfuncţii ale canalelor
ionice). Tulburăril e cerebrovasculare severe pot include anevrismul şi accidentul vascular
cerebral.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Comportament asociat suicidului
La pacienţii trataţi cu atomoxetină, s -a raportat comportament asociat suicidului (tent ative de suicid şi
idei suicidare). În studiile clinice de tip dublu -orb, comportamentele asociate suicidului au fost mai
puţin frecvente, dar au fost observate mai frecvent la copiii şi adolescenţii trataţi cu atomoxetină
comparativ cu cei la care s- a administrat placebo, la care nu au existat astfel de evenimente. În studiile
clinice de tip dublu- orb efectuate la adulţi, nu s -a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa
comportamentelor asociate suicidului între administrarea atomoxetină şi administrarea placebo.
Pacienţii care urmează tratament pentru ADHD trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia sau agravarea
comportamentelor asociate suicidului.
Moarte subită şi anomalii cardiace preexistente
A fost raportată moarte subită la pacienţii cu anomalii ale structurii cardiace care utilizau atomoxetină
în doze uzuale. Cu toate că unele anomalii grave ale structurii cardiace determină un risc crescut de
moarte subită, atomoxetina va fi utilizată numai cu prudenţă la pacienţii cu anomalii grave cunoscute
ale structurii cardiace şi după consultarea cu un medic specialist cardiolog.
Efecte cardiovasculare
Atomoxetina poate afecta pulsul şi tensiunea arterială. Cei mai mulţi pacienţi care utilizează
atomoxetină prezintă o creştere moderată a frecven ţei cardiace (media <10 bpm) şi/sau o creştere a
tensiunii arteriale (media <5 mmHg) care pot să nu fie importante clinic (vezi pct. 4.8).
Cu toate acestea, datele combinate din studiile clinice ADHD controlate sau necontrolate, arată că unii
pacienţi (apr oximativ 8-12% dintre adolescenţi şi 6- 10% dintre adulţi) prezintă modificări mai
pronunţate ale bătăilor cardiace (cu 20 bătăi pe minut sau mai mult) şi ale tensiunii arteriale (15- 20
mmHg sau mai mare). Analiza acestor date din studiile clinice a arătat că aproximativ 15- 26 % dintre
copii şi adolescenţi şi 27- 32% dintre adulţii care au experimentat astfel de modificări ale tensiunii
arteriale şi bătăilor inimii în timpul tratamentului cu atomoxetină au avut creşteri susţinute sau
progresive. Modificările susţinute pe termen lung ale tensiunii arteriale pot conduce la consecinţe
clinice cum este hipertrofia miocardului.
Ca rezultat al acestor date, pacienţii care sunt eligibili pentru tratamentul cu atomoxetină trebuie să
aibă o anamneză şi o evaluare fizic ă minuţioasă pentru depistarea afecțiunilor cardiace, şi trebuie
evaluaţi de un specialist cardiolog in cazul în care constatările iniţiale sugerează prezenţa sau
antecedentele unor astfel de afecţiuni.
S e recomandă ca ritmul cardiac si tensiunea arterială sa fie măsurate si înregistrate înainte de
începer ea tratamentului şi, în timpul tratamentului, după fiecare ajustare a dozei iar apoi, cel puţin la
fiecare 6 luni pentru a evidenţia creşterile clinic semnificative. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi
e ste recomandată utilizarea unui grafic statistic de creştere. Pentru adulţi, trebuie respectate ghidurile
clinice de referinţă referitoare la hipertensiunea arterială.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu afecţiuni c ardiovasculare sau cerebrovasculare severe
(vezi pct 4.3). Atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii a le căror afecţiuni medicale de
5
bază pot fi agravate de creşterea tensiunii arteriale şi a bătăilor cardiace, cum sunt pacienţii cu
hipertensiune arterială, tahicardie sau cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare.
Pacienţii care au dezvoltat simptome precum palpitaţii, durere toracică la efort, sincopă inexplicabilă,
dispnee sau alte simptome sugestive pentru afecţiuni cardiace în timpul tratamentului cu atomoxetină
tr ebuie să fie evaluaţi imediat de către un specialist cardiolog .
În plus, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu interval QT prelungit, congenital sau
dobândit, sau la pacienţii cu antecedente heredocolaterale de interval QT prelungit (v ezi pct. 4.5 şi
4.8).
Deoarece s- a raportat hipotensiune arterială ortostatică, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă în
orice afecţiune care poate să predispună pacienţii la hipotensiune arterială sau orice tulburare asociată
cu modificări bruşte ale bătăilor cardiace sau tensiunii arterial e.
Efecte cerebrovasculare
Pacienţii cu factori de risc adiţionali pentru afecţiunile cerebrovasculare (ca de exemplu, istoric de
afecțiuni cardiovasculare, medicaţie concomitentă de creştere a tensiunii arteriale ) trebuie evaluaţi la
fiecare vizită pentru semnele şi simptomele după iniţierea tratamentului cu atomoxetină.
Efecte hepatice
Foarte rar, au fost raportate spontan cazuri de afectare hepatică, manifestată prin valori serice crescute
ale enzimelor hepati ce şi bilirubinei, cu icter. De asemenea, foarte rar, a fost raportată afectare
hepatică severă, inclusiv insuficienţă hepatică acută. Tratamentul cu atomoxetină trebuie întrerupt la
pacienţii care prezintă icter sau investigaţii diagnostice care atestă af ectare hepatică şi tratamentul nu
trebuie să mai fie reluat.
Simptome psihotice sau maniacale
Tratamentul cu atomoxetină în doze uzuale la pacienţi care nu au un istoric de boală psihotică sau
maniacală poate determina simptome psihotice sau maniacale, c um sunt, halucinaţii, gândire delirantă,
manie sau agitaţie. Dacă apar asemenea simptome, trebuie luat în considerare posibilul rol cauzal al
atomoxetinei şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Nu poate fi exclusă posibilitatea ca
atomoxeti na să determine exacerbarea simptomelor psihotice sau maniacale preexistente.
Comportament agresiv, ostilitate sau labilitate emoţională
În studiile clinice, la copiii, adolescenţii şi adulţii trataţi cu atomoxetină , s-a observat mai frecvent
ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi furie), comparativ cu cei la care s -a
administrat placebo. În studiile clinice la copiii trataţi cu Atomoxetină Zentiva , s-a observat mai
frecvent labilitate emoţională, comparativ cu cei la care s -a administrat placebo. Pacienţii trebuie
monitorizaţi atent pentru apariţia sau agravarea comportamentului agresiv, ostilităţii sau labilităţii
emoţionale.
Evenimente alergice posibile
Deşi mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu atomoxetină s- au raportat reacţii alergice, incluzând
reacţii anafilactice, erupţii cutanate tranzitorii, angioedem şi urticarie.
C rize c onvulsi ve
Crizele convulsi ve reprezintă un risc potenţial al tratamentului cu atomoxetină. Tratamentul cu
atomoxetină trebuie iniţiat cu pru denţă la pacienţii care au un istoric de convulsii. Trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului la orice pacient care are o convulsie sau dacă apare o creştere a
frecvenţei convulsiilor, fără o cauză identificabilă.
Creştere şi dezvoltare
În cursul tratamentului cu atomoxetină trebuie monitorizată creşterea şi dezvoltarea copiilor şi
adolescenţilor. Pacienţii care necesită tratament de lungă durată trebuie monitorizaţi şi, la copiii şi
adolescenţii la care creşterea este insuficientă sau nu câ ştigă satisfăcător în greutate, trebuie luate în
considerare reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului.
Datele clinice nu sugerează efecte nocive ale atomoxetinei asupra proceselor cognitive sau a
maturizării sexuale, cu toate acestea, nu există de cât informaţii limitate privind administrarea pe
termen lung. Ca urmare, pacienţii care necesită tratament de lungă durată trebuie atent monitorizaţi.
6
Apariţie nouă sau agravare a depresiei, anxietăţii şi ticurilor comorbide
Într-un studiu clinic control at la pacienţii copii şi adolescenţi cu ADHD şi comorbidităţi cronice de tip
ticuri motorii sau Sindromul Tourette, nu s -a observat o agravare a ticurilor la pacienţii trataţi cu
atomoxetină comparativ cu pacienţii care au utilizat placebo. Într-un studiu clinic controlat la pacienţi
adolescenţi cu ADHD şi tulburare depresivă majoră, nu s -a observat o agravare a simptomatologiei
depresive la pacienţii trataţi cu atomoxetină comparativ cu pacienţii la care s -a administrat placebo. În
două studii clinice cont rolate (unul la pacienţi copii şi adolescenţi si unul la pacienţi adulţi), la pacienţi
cu ADHD şi tulburări de anxietate ca şi comorbidităţi, pacienţii trataţi cu atomoxetină nu au avut o
agravare a simptomatologiei anxioase comparativ cu pacienţii la care s -a administrat placebo.
După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de cazuri de anxietate şi depresie sau stare depresivă şi
raportări foarte rare de ticuri (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care sunt trataţi cu atomoxetină pentru ADHD trebui e monitoriza ţi pentru apariţia sau
agravarea simptomelor de anxietate, a stării depresi ve şi a depresiei sau a ticurilor.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Atomoxetina nu trebuie utilizat la pacienţii cu vârsta sub şase ani, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu
au fost stabilite la această grupă de vârstă.
Alte utilizări terapeutice
Atomoxetina nu este indicată pentru tratamentul episoadelor depresive majore şi/sau anxietăţii,
deoarece studiile efectuate la adulţii cu astfel de afecţiuni, care nu prezintă ADHD, nu au evide nţiat
niciun efect comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra atomoxetinei:
IMAO : atomoxetina nu trebuie administrată concomitent cu IMAO (vezi pct. 4.3).
Inhibitorii CYP2D6 (ISRS selectivi (de exemplu, fluoxetină, paroxetină), chinidină, terbinafină): La
pacienţii care utilizează aceste medicamente, expunerea la atomoxetină poate fi crescută de 6 până la 8
ori şi C
max ss este de 3 până la 4 ori mai mare, deoarece aceasta este metabolizată prin intermediul
CYP2D6. La pacienţii trataţi deja cu medicamente inhibitoare ale CYP2D6, poate fi necesară ajustarea
mai lentă a dozelor şi o doză finală mai mică de atomoxetină. Dacă un inhibitor al CYP2D6 este
adăugat la schema terapeutică sau este întrerupt după perioada de stabilire treptată a dozei de
atomoxetină, până la doza adecvată, răspunsul clinic al pacientului şi tolerabilitatea tratamentului
trebuie reevaluate, pentru a se determina dacă sunt necesare ajust ări ale dozelor.
Se recomandă precauţie la asocierea atomoxetinei cu inhibitori puternici ai enzimelor citocromului
P450, altele faţă de CYP2D6, la pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate enzimatică lentă ai
CYP2D6, deoarece, in vivo, nu este cunoscut riscul relevant clinic al expunerii la valori crescute de
atomoxetină.
Salbutamol (sau alţi beta2 agonişti): Atomoxetina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii trataţi
cu salbutamol, administrat în doze mari prin nebulizare sau administrat sis temic (sau alţi beta2
agonişti), deoarece se poate potenţa efectul asupra sistemului cardiovascular.
Există constatări contradictorii în ceea ce priveşte această interacţiune. Administrarea sistemică a
salbutamolului (600 μg i.v. de -a lungul unei perioade de 2 ore) în combinaţie cu atomoxetină (60 mg
de două ori pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale.
Acest efect a fost cel mai intens după administrarea iniţială, concomitentă de salbutamol şi
atomoxetină, dar a revenit la valorile iniţiale, după 8 ore. Cu toate acestea, într -un studiu separat al
sănătăţii populaţiei adulte asiatice ce a inclus persoane cu activitate metabolică intensă, efectele asupra
tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace ale unei doze standard de salbutamol (200 μg), administrată
inhalator, nu au fost exacerbate de administrarea concomitentă, de scurtă durată, a atomoxetinei (80
mg de două ori pe zi, timp de 5 zile). În mod similar, după administrarea inhalatorie repetată de
salbutamol (800 μg) frecvenţa cardiacă nu a diferit atât în prezenţa cât şi în absenţa atomoxetinei.
Frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială trebuie monitorizate atent, cu posibile ajustări de doze atât
pentru atomoxetină cât şi pentru salbutamol (sa u alţi beta2 agoni şti), în cazul administrării în asociere
7
a acestor medicamente atunci când apar creşteri semnificative ale frecvenţei cardiace sau ale tensiunii
arteriale.
Există un risc potenţial crescut de prelungire a intervalului QT, când atomoxetina este administ rată
concomitent cu alte medicamente care determină prelungirea intervalului QT (cum sunt neuroleptice,
antiaritmice clasa IA şi III, moxifloxacină, eritromicină, metadonă, mefloquină, antidepresive
triciclice, litiu sau cisapridă), medicamente care determ ină tulburări electrolitice (cum sunt diureticele
tiazidice) şi medicamente care inhibă citocromul CYP2D6.
Atomoxetina poate determina un risc potenţial de apariţie a convulsiilor. Se recomandă prudenţă în
cazul asocierii cu medicamente care sunt cunoscute că determină reducerea pragului convulsivant
(cum sunt antidepresive triciclice sau ISRS, neuroleptice, fenotiazine sau butirofenone, mofloquină,
cloroquină, buproprionă sau tramadol) (vezi pct. 4.4). În plus, se recomandă prudenţă atunci când este
întrer upt tratamentul concomitent cu benzodiazepine din cauza potenţiale lor convulsii de întrerupere.
Medicamente antihipertensive : Atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie în asociere cu medicamente
antihipertensive. Datorită unei posibile creşteri a tensiun ii arteriale, atomoxetina poate scădea
eficacitatea medicamentelor antihipertensive/a medicamentelor utilizate pentru tratamentul
hipertensiunii. În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii arteriale este necesară
monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor fie de atomoxetină, fie de medicamente vasopresoare.
Medicamente vasopresoare sau medicamente care cresc tensiunea arterială : Din cauza posibilelor
creşteri ale efectelor asupra tensiunii arteriale, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă în as ociere cu
medicamente vasopresoare sau cu medicamente care pot determina creşterea tensiunii arteriale (cum
este salbutamolul). În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii arteriale este necesară
monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor fie de at omoxetină, fie de medicamente vasopresoare.
Medicamente care influenţează noradrenalina : Medicamentele care influenţează noradrenalina trebuie
utilizate cu prudenţă când sunt administrate concomitent cu atomoxetina din cauza efectelor
farmacologice potenţ ial aditive sau sinergice. Exemplele de acest tip de medicamente includ
antidepresive, cum sunt imipramina, venlafaxina şi mirtazapina sau decongestionante, cum sunt
pseudoefedrina şi fenilefrina.
Medicamente care afectează pH -ul gastric : Medicamentele care cresc pH -ul gastric (hidroxid de
magneziu/hidroxid de aluminiu, omeprazol) nu au avut efect asupra biodisponibilităţii atomoxetinei.
Medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice : In vitro, s -au efectuat studii de
deplasare de pe proteinele plasmatice cu atomoxetină şi cu alte medicamente care se leagă în proporţie
mare de proteinele plasmatice, la concentraţiile terapeutice. Warfarina, acidul acetilsalicilic, fenitoina
sau diazepamul nu au afectat legarea atomoxetinei de albumina umană. În mod similar, atomoxetina
nu a afectat legarea acestor medicamente de albumina umană.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
În general, studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării
embrio -fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3). Datele clinice referitoare la utilizarea
atomoxetinei în timpul sarcinii sunt limitate. Aceste date sunt insuficiente pentru evidenţierea unei
asocieri sau a lipsei unei astfel de asocieri într e atomoxetină şi efectele adverse ce afectează sarcina
şi/sau alăptarea.
Atomoxetina nu trebuie utilizată în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial la făt.
Alăptarea
La şobolani, atomoxetina şi/sau metaboliţii săi se excretă în lapte. La om, nu se cunoaşte dacă
atomoxetina se excretă în lapte. Datorită lipsei datelor, utilizarea atomoxetinei trebuie evitată în timpul
alăptării.
8
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datele privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje sunt limitate.
Atomoxetina a fost asociată cu apariţia fatigabilității, somnolenţei şi senzaţiei de ameţeală comparativ
cu placebo, în cazul pacienţilor copii, adolescenți şi adulţi. Pacienţii trebuie atenţionaţi să fie prudenţi
când conduc vehicule sau folosesc utilaje, p ână când nu vor fi suficient de siguri că performanţa nu le
este afectată de atomoxetină.
4.8 Reacţii adverse
Copii şi adolescenţi
În studiile clinice controlate cu placebo efectuate la copii şi adolescenţi, cefaleea, durerea abdominală1
şi scăderea apetitului alimentar sunt evenimentele adverse cele mai frecvent asociate cu atomoxetina,
fiind raportate la aproximativ 19%, 18%, respectiv 16% dintre pacienţi, determ inând, rar, întreruperea
tratamentului (ratele de întrerupere sunt 0,1% pentru cefalee, 0,2% pentru durerea abdominală şi 0,0%
pentru scăderea apetitului alimentar). De regulă, durerea abdominală şi scăderea apetitului alimentar
sunt tranzitorii.
În asoci ere cu scăderea apetitului alimentar, unii pacienţi au prezentat precoce retard de creștere la
începutul tratamentului atât în ceea priveşte creşterea în greutatea corporală c ȃt și creşterea î n
înălțime. În medie, după o scădere inițială în greutate și cre ştere în înălțime, pacienţii trataţi cu
atomoxetină au revenit la greutatea medie și înălțimea, previzionate prin datele din grupul de bază
după tratamentul de lungă durată.
Greaţa, vărsăturile şi somnolenţa
2 pot să apară la aproximativ 10%, respectiv 11% dintre pacienţi, în
special, în cursul primei luni de tratament. Cu toate acestea, aceste episoade sunt, de regulă, uşoare
până la moderate ca intensitate şi tranzitorii şi nu au determinat un număr semnificativ de întreruperi
ale tratamentului (rata într eruperilor ≤0,5%).
În ambele studii controlate cu placebo, efectuate la copii şi adolescenţi şi la adulţi, pacienţii care
utilizau atomoxetină au prezentat creşteri ale frecvenţei cardiace şi ale valorilor tensiunii arteriale
sistolice şi diastolice (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care utilizau atomoxetină, datorită efectului asupra tonusului noradrenergic, au fost
raportate hipotensiune ortostatică (0,2%) şi sincopă (0,8%). Atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă
în orice situaţii care pot predispune pac ienţii la hipotensiune arterială.
Următorul tabel cu reacţii adverse are la bază raportările evenimentelor adverse şi investigaţiile
diagnostice din cadrul studiilor clinice şi raportările spontane din perioada de după punerea pe piaţă la
copii/adolescenţi .
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), date din raportări spontane
(cu frecvenţă necunoscută - care nu poate fi estimată d in datele disponibile)
Tabelul 1: reacţii adverse
Clasificarea pe
sisteme şi
organe
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Scăderea apetitului
alimentar
Anorexie
(pierdere a
apetitului
alimentar)
9
Tulburări
psihice
Iritabilitate,
oscilaţii ale
dispoziţiei,
insomnie
3
agitație *,
anxietate,
depresie şi
stare
depresivă*,
ticuri*.
Evenimente asociate
suicidului,
agresivitate,
ostilitate,
labilitate
emoţională**
psihoză (incluzând
halucinaţii)*.
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
somnolenţă2
Ameţeli Sincopă, tremor,
migrenă
parestezie*,
hipoestezie*, c rize
convulsive**.
Tulburări
oculare
Midriază
Tulburări
cardiace
Palpitaţii, tahicardie
sinusală, prelungirea
intervalului QT**.
Tulburări
vasculare
Fenomen Raynaud
Tulburări
respiratorii
toracice şi
mediastinale
Dispnee (vezi pct.
4.4)
Tulburări
gastro-
intestinale
Dureri abdominale1,
vărsături, greaţă
Constipaţie,
dispepsie
Tulburări
hepatobiliare
Concentraţii crescute
ale bilirubinei serice*
Valori
anormale/crescute ale
testelor funcţionale
hepatice, icter,
hepatită, afectare
hepatică, insuficienţă
hepatică acută*.
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Dermatită,
Prurit,
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Hiperhidroză,
Re acţii alergice
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Ezitare la urinat,
Retenţie urinară
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Priapism,
Durere la nivelul
organelor genitale
masculine
10
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Fatigabilitate,
Letargie,
Durere toracică
( vezi pct. 4.4)
Astenie
Investigaţii
diagnostice
Creşterea tensiunii
arteriale4, creșterea
frecvenţei bătăilor
cardiace4
Scădere în
greutate
1Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi
disconfort epigastric.
2Include, de asemenea, sedare. 3Include insomnia iniţială, mijlocie şi terminală (trezirea foarte devreme). 4Constatările în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi ritmul cardiac se bazează pe evaluarea semnelor
vitale.
*vezi pct 4.4.
** vezi pct 4.4 şi 4.5.
Metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prin intermediul CYP2D6 (ML)
Următoarele reacţii adverse au apărut la cel puţin 2% dintre pacienţii cu cu activitate enzimatică lentă
de metabolizar e (ML) prin intermediul CYP2D6 şi au fost semnificativ mai frecvente statistic la aceşti
pacienţi, comparativ cu pacienţii cu cu activitate enzimatică rapidă de metabolizare prin intermediul
CYP2D6 (M R): scădere a apetitului alimentar (24,1% ML, 17,0% M R); insomnie combinată
(incluzând insomnie, insomnie de trezire în timpul nopţii şi insomnie de adormire, 14,9% ML şi 9,7%
MR); depresie combinată (incluzând depresie, depresie majoră, simptome depresive, stare depresivă şi
disforie, 6,5% ML şi 4,1% MR); scădere în greutate (7,3% ML, 4,4% MR); constipaţie (6,8% ML,
4,3% MR); tremor (4,5% ML, 0,9% MR); sedare (3,9% ML, 2,1% MR); excoriaţii (3,9% ML, 1,7%
MR); enurezis (3,0% ML, 1,2% MR); conjunctivită (2,5% ML, 1,2% MR); sincopă (2,5% ML, 0,7%
MR); trezire mati nală (2,3% ML, 0,8% MR); midriază (2,0% ML, 0,6% MR). Următoarea reacţie, deşi
nu îndeplineşte criteriile enunţate, este demn de luat în considerare: tulburare de anxietate generalizată
(0,8% ML şi 1,0% MR). Suplimentar, în studii clinice cu o durată de pâ nă la 10 săptămâni, scăderea în
greutate a fost mai pronunţată la pacienţii ML (în medie 0,6 kg la MR şi 1,1 kg la M L).
Adulţi
În cadrul studiilor clinice privind ADHD la adulţi, următoarele aparate, sisteme şi organe au avut cea
mai ridicată frecvenţă a reacţiilor adverse în timpul tratamentului cu atomoxetină: gastrointestinal,
sistemul nervos şi tulburările psihice. Cele mai frecvente reacţii adverse ( ≥5%) raportate au fost
reprezentate de scăderea apetitului alimentar (14,9%), insomnie (11,3%), cefalee (16,3%), uscăciunea
gurii (18,4%) şi senzaţie de greaţă (26,7%). Majoritatea acestor reacţii adverse au avut o severitate
uşoară sau moderată, majoritatea reacţiilor adverse raportate cel mai frecvent ca fiind severe au fost
senzaţia de greaţă, insomnia, fatigabilitatea şi cefaleea. Acuzele legate de retenţia urinară sau de
ezitarea la urinat trebuie considerate a avea o potenţială legătură cu tratamentul cu atomoxetină.
Următorul tabel al reacţiilor adverse se bazează pe raportările evenimentelor adverse şi pe
investigaţiile diagnostice din cadrul studiilor clinice şi pe raportările spontane de după punerea pe
piaţă, la adulţi.
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/10 şi <1/100), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Tabelul 2. Reacţii adverse
Clasificarea pe
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Tulburări Scădere a
11
metabolice şi
de nutriţie
apetitului
alimentar
Tulburări
psihice
Insomnie2 Agitaţie*,
libido scăzut,
tulburări ale somnului,
depresie şi stare
depresivă*,
anxietate.
Evenimente
asociate
suicidului,
agresivitate*,
ostilitate şi
labilitate
emoţională*,
nelinişte, ticuri
Psihoză (incluzând
halucinaţii)*
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee Ameţeli,
disgeuzie,
parestezie,
somnolenţă (incluzând
sedare),
tremor
Sincopă,
migrenă,
hipoestezie*.
Crize convulsive**
Tulburări
cardiace
Palpitatii,
Tachi cardi e
Prelungirea
intervalului
QT**.
Tulburări
vasculare
Hiperemie facial
tranzitorie ,
Bufeuri
Extremităţi reci Fenomen Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
gastro-
intestinale
Xerostomie,
greaţă
Durere abdominală1,
constipaţie,
dispepsie,
flatulenţă,
vomă.
Tulburări
hepatobiliare
Valori anormale/
crescute ale testelor
funcţionale hepatice,
icter, hepatită,
afectare hepatică,
insuficienţă hepatică
acută, concentraţii
crescute ale bilirubinei
serice*
Afecţiuni ale
pielii şi
ţesutului
subcutanat
Dermatită,
hiperhidroză,
erupţie cutanată
tranzitorie
Reacţii alergice4,
prurit,
urticarie
Tulburări
musculo -
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Spasme
musculare
12
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Disurie,
Polakiurie
Ezitare la urinat,
Retenţie urinară
Urgenţă la urinat
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Dismenoree, tulburări
de ejaculare, disfuncţie
erectilă, prostatită,
durere la nivelul
organelor genitale
masculine
Tulburări de
ejaculare,
menstruaţie
neregulată,
orgasm anormal
Priapism
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Astenie, Fatigabilitate,
letargie, frisoane, stare
de nervozitate,
iritabilitate, senzaţie de
sete
Senzaţie de frig,
Durere în piept
(vezi pct. 4.4)
Investigaţii
diagnostice
Creştere a
tensiunii
arteriale3,
Creştere a
bătăilor
cardiace3
Scădere în greutate
1Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi
disconfort epigastric.
2 Include insomnia iniţială, mijlocie şi terminală (trezirea foarte devreme). 3 Constatările în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi ritmul cardiac se bazează pe măsurătoarea
semnelor vitale.
4 Include reacţii anafilactice şi angioedem.
*vezi pct 4.4.
** vezi pct 4.4 şi 4.5.
Metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă (ML) prin intermediul CYP2D6
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la cel puţin 2% dintre pacienţii metabolizatori cu
activitate enzimatică lentă (ML) prin intermediul CYP2D6 şi au fost semnificativ statistic mai
frecvente în cazul pacienţilor metabolizat ori cu activitate enzimatică lentă comparativ cu pacienţii cu
activitate enzimatică rapidă de metabolizare (MR) prin intermediul CYP2D6: vedere înceţoşată (3,9%
ML, 1,3% M R), uscăciune a gurii (34,5% ML, 17,4% M R), constipaţie (11,3% ML, 6,7% M R),
agitaţie (4,9% ML, 1,9% M R), apetit alimentar scăzut (23,2% ML, 14,7% MR), leiomiom uterin
(2,3% ML, 0,1% M R), tremor (5,4% ML, 1,2% M R), insomnie (19,2% ML, 11,3% M R), tulburări ale
somnului (6,9% ML, 3,4% M R), insomnie de trezire în timpul nopţii (5,4% ML, 2,7% M R), insomnie
terminală (3 % ML, 0,9% M R), retenţie urinară (5,9% ML, 1,2% M R), disfuncţie erectilă (20,9% ML,
8,9% M R), tulburări de ejaculare (6,1% ML, 2,2% M R), hiperhidroză (14,8% ML, 6,8% M R),
senzaţie de frig periferică (3% ML, 0,5% M R).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rug aţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
na ţional de raportare al Agenţiei Na ţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale.
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
13
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În perioada după punerea pe piaţă, au existat raportări de cazuri de supradozaj acut şi cronic, non-
letale, cu atomoxetină admi nistrată în monoterapie. Cele mai frecvent raportate simptome care au
însoţit supradozajul acut şi cronic au fost simptomele gastrointestinale, somnolenţa, ameţelile,
tremurul şi comportamentul anormal. Au fost raportate, de asemenea, hiperactivitate şi ag itaţie. De
asemenea, au fost observate semne şi simptome concordante cu stimularea uşoară până la moderată a
sistemului nervos simpatic (de exemplu, tahicardie, creştere a tensiunii arteriale, midriază, xerostomie)
şi au fost primite raportări de prurit şi erupţie cutanată tranzitorie. Cele mai multe evenimente au fost
uşoare până la moderate. În unele cazuri de supradozaj cu atomoxetină, s -au raportat convulsii şi,
foarte rar, prelungirea intervalului QT. De asemenea, au fost raportate cazuri letale de sup radozaj acut,
care au implicat ingerarea concomitentă de atomoxetină şi a cel puţin unui alt medicament.
Există experienţă limitată, din studii clinice, privind supradozajul cu atomoxetină. În cadrul studiilor
clinice nu au fost observate cazuri letale de supradozaj.
Tratamentul supradozajului
Trebuie menţinută permeabilitatea căilor respiratorii. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă
pentru limitarea absorbţiei, dacă pacientul se prezintă la medic în cel mult 1 oră de la ingestie. Se
recomandă m onitorizarea cardiacă şi a funcţiilor vitale, împreună cu măsurile simptomatice şi de
susţinere corespunzătoare. Pacientul va fi menţinut sub observaţie timp de minim 6 ore. Deoarece
atomoxetina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţ in probabil ca dializa să fie
utilă în tratamentul supradozajului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: simp atomimetice cu acţiune centrală.
C odul ATC: N06BA09.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodi namice
Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv şi puternic al transportorului presinaptic al
noradrenalinei , presupusul său mecanism de acţiune, fără să afecteze direct transportorii serotoninei
sau dopaminei. Atomoxetina are afinitate minimă pentru alţi receptori noradrenergici sau pentru alţi
transportori sau receptori ai neurotransmiţătorilor. Atomoxetina are doi metaboliţi principali rezultaţi
prin oxidare: 4- hidroxiatomoxetină şi N -de metilatomoxetină. 4- hidroxiatomoxetina este echipotentă
cu ato moxetina, ca inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar, spre deosebire de atomoxetină,
acest metabolit exercită şi o oarecare activitate inhibitorie asupra transportatorului de serotonină.
Totuşi, orice efect asupra acestui transportor este probabil minim, deoarece majoritatea 4-
hidroxiatomoxetinei este metabolizată în continuare, astfel încât circulă în plasmă la concentraţii mult
mai mici (1% din concentraţia de atomoxetină, la metabolizatorii rapizi şi 0,1% din concentraţia de
atomoxetină la metabolizatorii lenţi). N -de metilatomoxetina are o activitate farmacologică substanţial
mai mică în comparaţie cu atomoxetina . Circulă în plasmă în concentraţii mici la metabolizatorii cu
activitate enzimatică rapidă şi în concentraţii comparabile cu ale medicamentului nemodificat la
metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă la starea de echilibru .
Atomoxetina nu este un psihostimulant şi nu este un derivat de amfetamină. Într -un studiu dublu- orb,
randomizat, controlat cu placebo, efectuat la adulţi, cu pr ivire la potenţialul consum abuziv, în cadrul
căruia s- au urmărit efectele atomoxetinei comparativ cu placebo, atomoxetina nu s -a asociat cu un tip
de răspuns care să sugereze proprietăţi stimulante sau euforizante.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Copi i şi adolescenţi
14
Atomoxetina a fost investigată în studii clinice care au inclus peste 5000 copii şi adolescenţi cu
ADHD. Eficacitatea atomoxetinei în tratamentul de atac al ADHD a fost stabilită iniţial în şase studii
clinice randomizate, dublu- orb, controlate cu placebo, cu o durată de şase până la nouă săptămâni.
Semnele şi simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificărilor medii între
momentul iniţier ii tratamentului şi încheierea tratamentului la pacienţii trataţi cu atomoxetină şi la cei
cărora li s -a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina a fost semnificativ
statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo.
În plus, eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului a fost demonstrată într -un studiu clinic
controlat cu placebo, cu durata de un an, la peste 400 pacienţi copii şi adolescenţi, care s -a desfăşurat,
în principal, în Europa (aproximativ 3 luni de tratament de atac după modelul deschis, urmat de 9 luni
de tratament de întreţinere, dublu- orb, controlat placebo). Proporţia de pacienţi care au înregistrat
recăderi după un an a fost de 18,7% şi 31,4% (atomoxetină, respectiv placebo). După un an de
tratament cu atomoxetină, pacienţii care au continuat tratamen tul cu atomoxetină încă 6 luni au fost
mai puţin predispuşi la recăderi sau la reinstalarea parţială a simptomatologiei, decât cei care au
întrerupt tratamentul cu substanţa activă şi li s- a administrat în continuare placebo (2% faţă de 12%).
În cazul trat amentului de lungă durată la copii şi adolescenţi, trebuie efectuată evaluarea periodică a
beneficiilor tratamentului.
Atomoxetina a fost eficace în cazul administrării în priză unică zilnică şi în mai multe prize,
administrate dimineaţa şi după -amiaza târziu/la începutul serii. Atomoxetina, administrată o dată pe zi,
a demonstrat o scădere mai mare, semnificativă statistic, a severităţii simptomelor ADHD în
comparaţie cu placebo, potrivit aprecierii cadrelor didactice şi a părinţilor.
Agen ţia Europeană a Medcamentului a amânat obligaţia de transmitere a rezultatelor studiilor cu
atomoxetină în cazul unui subgrup din populaţia pediatrică cu 4- 6 ani, în cazul tratamentului ADHD
(vezi pct 4.2 pentru informaţii referitoare la utilizarea la copii şi adolescenţi).
Studii cu comparator activ
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, cu grupuri paralele, cu durata de 6 săptămâni la copii şi
adolescenţi, care a testat non -inferioritatea atomoxetinei faţă de un comparator standard de
metilfenidat cu eliberare prelungită, comparatorul a fost asociat cu rate de răspuns superioare faţă de
atomoxetină. Procentul de pacienţi clasificaţi ca respondenţi a fost de 23,5% (placebo), 44,6%
(atomoxetină) şi 56,4% (metilfenidat). Atât atomoxetina cât şi compara torul au fost statistic superioare
comparativ cu placebo şi metilfenidatul a fost statistic superior atomoxetinei (p=0,016). Cu toate
acestea, acest studiu a exclus pacienţii non -responsivi la terapia cu medicaţie stimulantă.
Populaţia adultă
Atomoxetina a fost studi ată în cadrul studiilor clinice în cazul a peste 4800 adulţi care au întrunit
criteriile de diagnosticare DSM- IV pentru ADHD. Eficacitatea de scurtă durată a atomoxetinei în
cazul tratamentului adu lţilor a fost stabilită în cadrul a şase studii randomizate, de tip dublu-orb,
placebo controlate cu o durată cuprinsă între zece şi şaisprezece săptămâni. Semnele şi simptomele
ADHD au fost evaluate prin compararea modificării medii dintre momentul iniţial şi momentul final la
pacienţii trataţi cu atomoxetină şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase
studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de
ADHD, comparativ cu placebo (Tabelul X). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat îmbunătăţiri
semnificativ statistic mai mari în ceea ce priveşte impresia clinică globală a severităţii (CGI -S) la
momentul final comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo în toate cele 6 studii de scurtă de durată şi au
prezentat, de asemenea, îmbună tăţiri semnificativ statistic mai mari în ceea ce priveşte activităţile
obişnuite zilnice pe fondul ADHD în 3 dintre studiile de scurtă durată în care a fost evaluat acest
aspect (Tabelul X). Eficacitatea pe termen lung a fost confirmată în cadrul a 2 stud ii placebo
controlate cu o durată de 6 luni, însă nu a fost demonstrată în cadrul unui al treilea studiu
(Tabelul X).
Tabelul X: Măsurători ale modificărilor medii referitoare la eficacitate în cadrul stud iilor controlate
placebo.
Modificări faţă de momentul iniţial în cazul pacienţilor cu cel puţin o valoare
15
succesivă valorii de la momentul iniţial (LOCF)
Scala de evaluare
CAARS-Inv:SV sau
AISRSa
CGI -S AAQoL
Studiu Trata ment N Modificare
medie
Valoarea
p
Modificare
medie
Valoarea
p
Modificare
medie
Valoarea
p
Studii de scurtă
durată
LYAA ATX
PBO
133
134
-9,5
-6,0 0,006 -0,8
-0,4 0,011 - -
LYAO ATX
PBO
124
124
-10,5
-6,7 0,002 -0,9
-0,5 0,002 - -
LYBY ATX
PBO
72
75
-13,6
-8,3 0,007 -1,0
-0,7 0,048 - -
LYDQ ATX
PBO
171
158
-8,7
-5,6 <0,001 -0,8
-0,6 0,022 14,9
11,1 0,030
LYDZ ATX
PBO
192
198
-10,7
-7,2 <0,001 -1,1
-0,7 <0,001 15,8
11,0 <0,005
LYEE ATX
PBO
191
195
-14,3
-8,8 <0,001 -1,3
-0,8 <0,001 12,83
8,20 <0,001
Studii pe termen
lung
LYBV ATX
PBO
185
109
-11,6
-11,5 0,412 -1,0
-0,9 0,173 13,90
11,18 0,045
LYCU ATX
PBO
214
216
-13,2
-10,2 0,005 -1,2
-0,9 0,001 13,14
8,62 0,004
LYCW ATX
PBO
113
120
-14,3
-8,3 <0,001 -1,2
-0,7 <0,001 - -
Abrevieri: AAQoL = punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD; AISRS =
punctajul total pe scala de evaluare de către investigator a simptomelor ADHD la adulţi; ATX =
atomoxetină; CAARS -Inv:SV = Scala de evaluare Conners a ADHD la adulţi, evaluare realizată de
investigator, versiune de screening Scorul Total al Simptomelor ADHD; CGI-S = impresia clinică
globală a severităţii; LOCF = ultima observaţie reportată; PBO = placebo.
a scalele simptomelor ADHD; rezultatele indicate pentru studiul LYBY corespund AISRS; rezultatele
pentru toate celelalte corespund CAARS -Inv:SV.
În cadrul analizelor referitoare la sensibilitate realizate cu metoda observaţiei de la momentul iniţial
reportate pentru pacienţii fără nicio măsurătoare ulterioară momentului iniţial (respectiv, toţi pacienţii
trataţi), rezultatele au fost în conformita te cu rezultatele indicate în Tabelul X.
În cadrul analizelor referitoare la răspunsul semnificativ din punct de vedere clinic din toate cele 6
studii de scurtă durată şi ambele studii pe termen scurt cu rezultate favorabile, utilizând o varietate de
defi niţii a priori şi post hoc , pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat rate mai mari de răspuns
semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (Tabelul Y).
Tabelul Y Numărul (n) şi procentul de pacienţi care într unesc criteriile de răspuns în cadrul studiilor
grupate placebo controlate
Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu cel
puţin 1 punct a CGI-S
Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu
40% a CAARS-Inv:SV la momentul final
Grup
Tratament N n (%) Valoare p N n (%) Valoare p
Studii grupate de scurtă duratăa
ATX
PBO
640
652
401 (62,7%)
283 (43,4%) <0,001 841
851
347 (41,3%)
215 (25,3%) <0,001
Studii grupate pe termen lunga
16
ATX
PBO
758
611
482 (63,6%)
301 (49,3%) <0,001 663
557
292 (44,0%)
175 (31,4%) <0,001
aInclude toate studiile din Tabelul X cu excepţia următoarelor: o analiză succintă a răspunsului CGI -S
exclude cele 2 studii referitoare la pacienţii cu tulburări comorbide (LYBY, LYDQ); Analiza
răspunsului CAARS în studiile de scurtă durată exclude 1 studiu în care CAARS nu a fost realizat
(LYBY) .
În două studii de scurtă durată, pacienţii cu ADHD şi alcoolism comorbid sau anxietate socială au fost
analizaţi, iar simptomele ADHD s -au ameliorat în ambele studii. În cadrul studiului referitor la
consumul în exces de alcool comorbid, nu au existat diferenţe între atomoxetină şi placebo în ceea ce
priveşte comportamentul asociat consumului de alcool. În cadrul studiului referitor la anxietatea
comorbidă, aceasta nu s -a agravat odată cu tratamentul cu atomoxetină.
Eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului în ceea ce priveşte simptomele a fost demonstrată
în cadrul unui studiu în care, după o perioadă iniţială de tratament activ de 24 săptămâni, pacienţii care
au întrunit criteriile pentru un răspuns semnificativ din punct de vedere clinic (definit prin
îmbunătăţirea punctajelor CAARS -Inv:SV şi CGI -S) au fost randomizaţi pentru a li se administra
atomoxetină sau placebo pe o perioadă suplimentară de 6 luni de tratament dublu- orb. Procente mai
ridicate de p acienţii trataţi cu atomoxetină au întrunit criteriile de menţinere a răspunsului semnificativ
din punct de vedere clinic la finalul celor 6 luni comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (64,3%
comparativ cu 50,0%; p=0,001). Pacienţii trataţi cu atomoxet ină au arătat o mai bună menţinere
statistic semnificativă în ceea ce priveşte activităţile zilnice comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo
indicată printr -o modificare medie mai mică în ceea ce priveşte punctajul total referitor la calitatea
vieţii adu lţilor asociată ADHD (AAQoL) la un interval de 3 luni (p=0,003) şi la un interval de 6 luni
(p=0,002).
Studiu asupra QT/QTc
Un studiu aprofundat asupra QT/QTc, efectuat la subiecţi adulţi sănătoşi cu metabolizare redusă la
nivelul CYP2D6 (ML), la doz e până la 60 mg atomoxetină de două ori pe zi, a demonstrat că la
concentraţii maxime aşteptate, efectul atomoxetinei asupra intervalului QTc nu a diferit semnificativ
comparativ cu placebo. S -a observat o creştere uşoară a intervalului QTc odată cu creşterea
c oncentraţiei de atomoxetină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica atomoxetinei la copii şi adolescenţi este similară cu cea a adulţilor. Farmacocinetica
atomoxetinei nu a fost evaluată la copiii cu vârsta sub 6 ani.
Absorbţie
D upă administr area orală, atomoxetina se absoarbe rapid şi aproape complet, atingând o medie a
concentraţiei plasmatice maxime observate (Cmax) la aproximativ 1 -2 ore de la administrare.
Biodisponibilitatea absolută a atomoxetinei, după administrarea orală, este cuprins ă între 63% şi 94%,
depinzând de diferenţele inter -individuale ale metabolizării minore de la nivelul primului pasaj
hepatic. Atomoxetina se poate administra cu sau fără alimente.
Distribuţie
A tomoxetina este larg distribuită şi este legată în proporţie m are (98%) de proteinele plasmatice, în
principal de albumină.
Metabolizare
A tomoxetina este metabolizată, în principal, prin intermediul căii enzimatice a citocromului P450 2D6
(CYP2D6). Persoanele care prezintă o activitate redusă a acestei căi de metabo lizare (metabolizatori
cu activitate enzimatică lentă) reprezintă aproximativ 7% din totalul populaţiei de origine caucaziană
şi au concentraţii plasmatice crescute ale atomoxetinei, comparativ cu cei care au activitate normală a
acestei căi de metabolizar e (metabolizatori cu activitate enzimatică rapidă ). La metabolizatorii cu
activitate enzimatică lentă , ASC a atomoxetinei este de aproximativ 10 ori mai mare, iar Cmax este de
17
aproximativ 5 ori mai mare decât în cazul celor cu activitate enzimatică rapidă de metaboliz are.
Metabolitul principal, obţinut prin oxidare, este 4- hidroxiatomoxetina, care este rapid glucurono-
conjugată. 4- hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina, dar circulă în plasmă în concentraţii
mult mai mici. Cu toate că 4- hidroxiatomoxetina se formează, în special prin intermediul CYP2D6, la
persoanele cu activitate slabă a CYP2D6, 4- hidroxiatomoxetina se poate forma prin intermediul altor
enzime ale citocromului P450, dar cu o rată mai lentă. Atomoxetina, la doze terapeutice, nu in hibă sau
induce CYP2D6.
Enzimele citocromului P450 : Atomoxetina nu a determinat inhibarea sau inducerea semnificativ ă
clinic a enzimelor citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 şi CYP2C9.
Eliminare
V aloarea medie a timpul de înjumătăţire pla smatică prin eliminare al atomoxetinei, după administrarea
orală, este 3,6 ore la metabolizatorii cu activitate enzimatică rapidă şi 21 ore la metabolizatorii cu
activitate enzimatică lentă . Atomoxetina se excretă, în special sub formă de 4- hidroxiatomoxetină-O -
glucurono- conjugat, în principal în urină.
Liniaritate/non -liniaritate
F armacocinetica atomoxetinei este liniară în intervalul de doze studiat, atât la pacienţi metabolizatori
cu activitate enzimatică rapidă cât şi la cei cu activitate enzimatică lentă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică determină reducerea clearance- ului atomoxetinei, creşterea expunerii la
atomoxetină (ASC este crescută de 2 ori în insuficienţa hepatică moderată şi de 4 ori în insuficienţa
hepatică severă) şi un ti mp de înjumătăţire plasmatică prelungit al medicamentului, comparativ cu
voluntarii sănătoşi, care au acelaşi genotip CYP2D6 de metabolizator cu activitate enzimatică rapidă.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (Clasa Child -Pugh B şi C) trebuie
ajustate dozele iniţiale şi dozele de întreţinere (vezi pct. 4.2).
Concentraţiile plasmatice medii de atomoxetină în cazul pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal
(BRST) au fost, în general, mai mari decât creşterea medie a valorilor la voluntarii sănătoşi,
evidenţiate prin C
max (diferenţă de 7%) şi ASC0- ∞ (diferenţă de aproximativ 65%). După ajustările în
funcţie de greutate, diferenţele între cele două grupuri sunt minime. La pacienţi cu BRST,
farmacocinetica atomoxetinei şi a metaboliţilor săi sugerează că nu ar fi necesare ajustări ale dozelor
(vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele pre clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei , toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltare. Datorită limitării dozelor,
impusă de răspunsul clinic al animalelor (sau a răspunsului farmacologic exagerat), în combinaţie cu
diferenţele metabolice dintre specii, dozele maxime tolerate la animalele utilizate în studiile non-
clinice, au determinat expuneri similare sau uşor superioare celor obţinute la pacienţii metabolizatori
lenţi prin intermediul CYP2D6 şi cărora li s -a admin istrat doza zilnică maximă recomandată.
A fost efectuat un studiu la şobolani tineri, pentru a evalua efectele atomoxetinei asupra creşterii şi
asupra dezvoltării neuro- comportamentale şi sexuale. Au fost observate uşoare întârzieri în
dezvoltarea vaginul ui la femele (toate dozele) şi separarea prepuţului la masculi (≥10 mg/kg şi zi)
precum şi uşoare scăderi ale greutăţii epididimului şi ale numărului de spermatozoizi (≥10 mg/kg şi
zi); cu toate acestea, nu au existat efecte asupra fertilităţii sau a perfo rmanţei reproductive. La om,
semnificaţia acestor observaţii nu este cunoscută.
La femelele de iepure gestante s- au administrat prin gavaj până la 100 mg atomoxetină/kg şi zi în
timpul perioadei de organogeneză. La această doză, în 1 din 3 studii, s -au observat scăderi ale
numărului de feţi vii, creşteri ale resorbţiei timpurii a produsului de concepţie, uşoare creşteri ale
incidenţei de cazuri de arteră carotidă cu origine atipică sau arteră subclavie absentă. Aceste
modificări au fost observate la doze c are au determinat o uşoară toxicitate maternă. Incidenţa acestor
18
modificări este în limitele valorilor de control cunoscute. Doza care nu a determinat nici unul din
efectele prezentate este 30 mg/kg şi zi. La iepuri, expunerea (ASC) la atomoxetină liberă, la o doză de
100 mg/kg şi zi, a fost de aproximativ 3,3 ori mai mare (pentru cei cu metabolism lent prin intermediul
CYP2D6), respectiv de 0,4 ori mai mare (pentru cei cu metabolism rapid prin intermediul CYP2D6)
decât la om, la doza maximă zilnică de 1,4 mg/kg şi zi. Semnificaţia acestor observaţii, dintr-unul din
cele 3 studii efectuate la iepure este echivocă, iar relevanţa sa pentru om nu este cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearat de m agneziu
Atomoxetină Zentiva
Concentraţie
Corpul capsulei Capacul capsulei
10 mg Dioxid de titan (E171),
Gelatină
Dioxid de titan (E171),
Gelatină
18 mg Dioxid de titan (E171),
Gelatină
Dioxid de titan (E171),
Oxid galben de fier (E172)
Gelatină
25 mg Dioxid de titan (E171),
Gelatină
Dioxid de Titan (E171),
Indigotină -FD&C Blue 2 (E132),
Gelatină
40 mg Dioxid de Titan (E171),
Indigotină -FD&C Blue 2 (E132),
Gelatină
Dioxid de Titan (E171),
Indigotină -FD&C Blue 2 (E132),
Gelatină
60 mg Dioxid de titan (E171),
Oxid galben de fier (E172)
Gelatină
Dioxid de Titan (E171),
Indigotină-FD&C Blue 2 (E132),
Gelatină
80 mg Dioxid de titan (E171),
Gelatină
Dioxid de titan (E171),
Oxid galben de fier (E172)
Gelatină
100 mg Dioxid de titan (E171),
Oxid galben de fier (E172)
Gelatină
Dioxid de titan (E171),
Oxid galben de fier (E172)
Gelatină
Cerneală neagră 10A1 ((glazură Shellac 45% (20% esterificată) în etanol, Oxid negru de fier (E172),
Propilenglicol (E1520), Hidroxid de amoniu 28% (E527)) .
6.2 Incompatibilităţ i
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC -Aclar -PVC / Al, cutie .
7, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 capsule.
19
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Capsulele nu sunt prevăzute pentru a fi deschise. Atomoxetina este un i ritant ocular. În eventualitatea
în care conţinutul capsulelor vine în contact cu ochii , ochiul afectat trebuie spălat imediat cu apă din
abundenţă şi este necesar consult medical. Mâinile şi orice suprafaţă potenţial contaminată trebuie
spălate cât mai cu rând posibil.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U k abelovny 130, Dolní Měcholupy , 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6888/2014/01- 08
6889/2014/01- 08
6890/2014/01- 08
6891/2014/01- 08
6892/2014/01- 08
6893/2014/01- 08
6894/2014/01- 08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atomoxetină Zentiva 10 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 18 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 25 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 40 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 60 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 80 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 100 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 10 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 18 mg.
Fiecare capsulă conţine clor hidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 25 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 40 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 60 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 80 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Atomoxetină Zentiva 10 mg: capsule de c uloare albă de mărimea 4 imprimate cu cerneală de culoare
neagră cu simbolul '10' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
Atomoxetină Zentiva 18 mg: capsule de culoare galben deschis - alb de mărimea 4 imprimate cu
cerneală de culoare neagră cu simbolul '18' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
Atomoxetină Zentiva 25 mg: capsule de culoare alb - albastru de mărimea 4 imprimate cu cerneală de
culoare neagră cu simbolul '25' care conţin o pudră de culoare albă până la ap roape albă.
Atomoxetină Zentiva 40 mg: capsule de culoare albastră de mărimea 3 imprimate cu cerneală de
culoare neagră cu simbolul '40' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
Atomoxetină Zentiva 60 mg: capsule de culoare albastru - galb en deschis de mărimea 1 imprimate cu
cerneală de culoare neagră cu simbolul '60' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
Atomoxetină Zentiva 80 mg: capsule de culoare galben - alb de mărimea 1 imprimate cu cerneală de
culoare neagră cu simbolul '80' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
Atomoxetină Zentiva 100 mg: capsule de culoare galbenă de mărimea 0 imprimate cu cerneală de
culoare neagră cu simbolul '100' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
2
4.1 Indicaţii terapeutice
A tomoxetină Zentiva este indicat în tratamentul tulburării cu deficit de atenţie/hiperactivitate
(Attention -Deficit/Hyperactivity Disorder=ADHD) la copiii cu vârsta peste 6 ani, la adolescenţi şi la
adulţi, ca pa rte a unui tratament comprehensiv. Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specialist
în tratamentul ADHD, cum este un medic pediatru, psihiatru de copii/adolescenţi sau psihiatru.
Diagnosticul se va formula în concordanţă cu criteriile DSM sau cu g hidurile din ICD.
La adulţi, trebuie confirmată prezenţa simptomelor ADHD care erau preexistente în copilărie. Se
recomandă coroborarea cu ajutorul unei părţi terţe, iar tratamentul cu Atomoxetină Zentiva nu trebuie
iniţiat atunci când verificarea simptom elor ADHD din copilărie nu are rezultate sigure. Diagnosticul
nu poate fi stabilit doar pe baza existenţei unuia sau mai multor simptome ale ADHD. Conform
raţionamentului clinic, pacienţii trebuie să prezinte manifestări de ADHD cu severitate cel puţin
mod erată indicată prin afectarea funcţională cel puţin moderată a minim 2 sfere ale vieţii (de exemplu,
performanţele sociale, academice şi/sau profesionale), având un impact negativ asupra a diferite
aspecte ale vieţii unei persoane.
Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament
Un program de tratament comprehensiv in clude, de obicei, psihoterapie, măsuri educaţionale şi sociale
şi are ca scop stabilizarea pacienţilor cu sindrom comportamental, caracterizat prin simptome ca re pot
include antecedente de reducere cronică a capacităţii de menţinere a atenţiei, distractibilitate, labilitate
emoţională, impulsivitate, hiperactivitate moderată până la severă, semne neurologice minore şi
modificări ale EEG. Procesul de învăţare poa te fi sau nu afectat.
Tratamentul farmacologic nu este indicat la toţi pacienţii cu acest sindrom şi decizia administrării
acestui medicament trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a severităţii simptomelor pacientului şi
gradului de afectare a acestui a, în raport cu vârsta pacientului şi persistenţa acestora.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru administrare orală.
Atomoxetină Zentiva poate fi administrat ca doză unică zilnică, dimineaţa, cu sau fără alimente.
Pacienţii la care administrarea Atomoxetină Zentiva în doză unică zilnică nu determină un răspuns
clinic satisfăcător (din punct de vedere al tolerabilităţii [de exemplu, greaţă sau somnolenţă] sau
eficacităţii), pot avea beneficiu prin administrarea dozei în două prize egale, dimineaţa şi după -amiaza
târziu sau la începutul serii.
Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate până la 70 kg
Tratamentul cu Atomoxetină Zentiva trebuie început cu o doză zilnică totală de aproximativ 0,5 mg
atomoxetină/kg. Doza iniţială trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea
tre ptată a dozei, corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este de
aproximativ 1,2 mg/kg şi pe zi (depinzând de greutatea pacientului şi de concentraţiile de atomoxet ină
pe capsulă disponibile). Nu s -a demonstrat existenţa unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai
mari de 1,2 mg/kg şi zi. Siguranţa administrării de doze unice mai mari de 1,8 mg/kg şi zi şi a dozelor
zilnice totale peste 1,8 mg/kg nu a fost evaluată sistematic. În unele cazuri, poate fi indicată
continuarea tratamentului la maturitate.
Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate mai mare de 70 kg
Tratamentul cu Atomoxetină Zentiva trebuie început cu o doză zilnică totală de 40 mg atomoxetină.
Doza iniţială trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei,
corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este 80 mg atomoxetină.
Nu s -a demonstrat existenţa unui beneficiu c linic suplimentar pentru doze mai mari de 80 mg (vezi
pct. 5.1). Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg atomoxetină. Nu a fost evaluată
sistematic siguranţa administrării de doze unice mai mari de 120 mg şi doze zilnice totale mai mari de
150 mg.
Doze pentru adulţi:
3
Tratamentul cu Atomoxetină Zentiva trebuie să fie iniţiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza
iniţială trebuie să fie menţinută timp de minim 7 zile înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei
corelată cu răspunsul c linic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere zilnică recomandată este de 80 până
la 100 mg. Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg. Siguranţa administrării de doze
unice mai mari de 120 mg şi a dozelor zilnice totale peste 150 mg nu a fost evaluată sistematic.
Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament
Screening -ul pre -tratament: Înainte de a se prescrie, este necesar a se parcurge un istoric medical şi a
se face o evaluare iniţială a stării cardiovascu lare a pacientului, care să includă tensiunea arterială şi
pulsul (vezi pct 4.3 şi 4.4).
Monitorizare regulată: Starea cardiovasculară trebuie monitorizată regulat prin înregistrarea tensiunii
arteriale şi a pulsului , după fiecare ajustare a dozei şi apoi cel puţin la fiecare 6 luni. Pentru pacienţii
copii şi adolescenţi, este recomandată utilizarea unui grafic statistic de creştere. Pentru adulţi, trebuie
respectate ghidurile clinice de referinţă actuale referitoare la hipertensiune a arterială (vezi pct.4 .4).
Întreruperea tratamentului
În programul de studiu nu au fost descrise simptome ale sindromului de întrerupere. În cazul unor
reacţii adverse semnificative, tratamentul cu atomoxetină poate fi întrerupt brusc; altfel, tratamentul
poate fi oprit trept at, de-a lungul unei perioade potrivite de timp.
Tratamentul cu Atomoxetină Zentiva nu trebuie administrat pe o perioadă nedeterminată de timp.
Trebuie realizată o reevaluare a necesităţii continuării tratamentului mai mult de 1 an, în special în
cazul în care pacientul a atins un răspuns stabil şi satisfăcător.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică : la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B Child -Pugh), dozele
iniţiale şi cele ţintă trebuie reduse la 50% din doza uzuală recomandată. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (Clasa C Child -Pugh), doza iniţială şi dozele ţintă trebuie reduse la 25% din doza
uzuală recomandată (vezi pct. 5.2).
Insuficienţa renală : subiecţii cu insuficienţă renală în stadiu final au avut expunere sistemică la
atomoxetină mai mare decât subiecţii sănătoşi (creştere cu aproximativ 65%), dar nu a existat nicio
diferenţă atunci când expunerea a fost corectată pentru doza în mg/kg. Ca urmare, Atomoxetină
Zentiva poate fi administrat la pacienţii cu ADH D şi cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau cu
grade mai reduse de insuficienţă renală, folosind schemele de administrare obişnuite. Atomoxetina
poate exacerba hipertensiunea arterială la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (vezi pct.
5.2).
Metabolizatori cu activitate enzimatică lentă: Aproximativ 7% dintre pacienţii de origine caucaziană
au un genotip corespunzător unei enzime CYP2D6 nefuncţionale (numiţi şi metabolizatori cu
activitate enzimatică lentă prin intermediul CYP2D6). Pa cienţii cu acest genotip au o expunere la
atomoxetină de câteva ori mai mare comparativ cu pacienţii cu enzime funcţionale. Ca urmare,
metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă prezintă un risc mai mare de reacţii adverse (vezi pct. 4.8
şi 5.2). Pentr u pacienţii cu genotip de metabolizator cu activitate enzimatică lentă cunoscut, se va lua
în considerare administrarea unei doze iniţiale mai mici şi o rată mai lentă de creştere a dozelor.
Pacienți v ârstnici: utilizarea atomoxetinei la pacienţii cu vâr sta de peste 65 ani nu a fost evaluată
sistematic.
Copii cu vârsta sub şase ani : Siguranţa şi eficacitatea utilizării Atomoxetină Zentiva la copii cu vârsta
sub 6 ani nu au fost stabilite. Ca urmare, Atomoxetină Zentiva nu trebuie utilizat la copiii cu v ârsta sub
6 ani (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi în secţiunea 6.1.
4
- Atomoxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO).
Atomoxe tina nu trebuie utilizată timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu
IMAO. Tratamentul cu IMAO nu trebuie iniţiat la mai puţin de 2 săptămâni după întreruperea
terapiei cu atomoxetină.
- Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu gl aucom cu unghi îngust deoarece în studiile
clinice, utilizarea atomoxetinei s -a asoc iat cu risc crescut de midriază.
- Atomoxetina nu trebuie ut ilizată la pacienţii cu feocromocitom sau antecedente de
feocromocitom (vezi pct. 4.4 “Efecte cardiovasculare”).
- Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţi cu tulburări cardiovasculare sau cerebrovasculare
severe, (vezi pct. 4.4 “E fecte cardiovasculare”) . Tulburările cardiovasculare severe pot include
hipertensiune arterială severă, insuficienţă cardiacă, boală ocluzivă arterială, angina pectorală,
boală cardiacă cu impact hemodinamic semnificativ, cardiomiopatii, infarct miocardic, aritmii
cu potenţial de a pune viaţa în pericol şi canalopatii (tulburări cauzate de disfuncţii ale canalelor
ionice). Tulburăril e cerebrovasculare severe pot include anevrismul şi accidentul vascular
cerebral.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Comportament asociat suicidului
La pacienţii trataţi cu atomoxetină, s -a raportat comportament asociat suicidului (tent ative de suicid şi
idei suicidare). În studiile clinice de tip dublu -orb, comportamentele asociate suicidului au fost mai
puţin frecvente, dar au fost observate mai frecvent la copiii şi adolescenţii trataţi cu atomoxetină
comparativ cu cei la care s- a administrat placebo, la care nu au existat astfel de evenimente. În studiile
clinice de tip dublu- orb efectuate la adulţi, nu s -a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa
comportamentelor asociate suicidului între administrarea atomoxetină şi administrarea placebo.
Pacienţii care urmează tratament pentru ADHD trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia sau agravarea
comportamentelor asociate suicidului.
Moarte subită şi anomalii cardiace preexistente
A fost raportată moarte subită la pacienţii cu anomalii ale structurii cardiace care utilizau atomoxetină
în doze uzuale. Cu toate că unele anomalii grave ale structurii cardiace determină un risc crescut de
moarte subită, atomoxetina va fi utilizată numai cu prudenţă la pacienţii cu anomalii grave cunoscute
ale structurii cardiace şi după consultarea cu un medic specialist cardiolog.
Efecte cardiovasculare
Atomoxetina poate afecta pulsul şi tensiunea arterială. Cei mai mulţi pacienţi care utilizează
atomoxetină prezintă o creştere moderată a frecven ţei cardiace (media <10 bpm) şi/sau o creştere a
tensiunii arteriale (media <5 mmHg) care pot să nu fie importante clinic (vezi pct. 4.8).
Cu toate acestea, datele combinate din studiile clinice ADHD controlate sau necontrolate, arată că unii
pacienţi (apr oximativ 8-12% dintre adolescenţi şi 6- 10% dintre adulţi) prezintă modificări mai
pronunţate ale bătăilor cardiace (cu 20 bătăi pe minut sau mai mult) şi ale tensiunii arteriale (15- 20
mmHg sau mai mare). Analiza acestor date din studiile clinice a arătat că aproximativ 15- 26 % dintre
copii şi adolescenţi şi 27- 32% dintre adulţii care au experimentat astfel de modificări ale tensiunii
arteriale şi bătăilor inimii în timpul tratamentului cu atomoxetină au avut creşteri susţinute sau
progresive. Modificările susţinute pe termen lung ale tensiunii arteriale pot conduce la consecinţe
clinice cum este hipertrofia miocardului.
Ca rezultat al acestor date, pacienţii care sunt eligibili pentru tratamentul cu atomoxetină trebuie să
aibă o anamneză şi o evaluare fizic ă minuţioasă pentru depistarea afecțiunilor cardiace, şi trebuie
evaluaţi de un specialist cardiolog in cazul în care constatările iniţiale sugerează prezenţa sau
antecedentele unor astfel de afecţiuni.
S e recomandă ca ritmul cardiac si tensiunea arterială sa fie măsurate si înregistrate înainte de
începer ea tratamentului şi, în timpul tratamentului, după fiecare ajustare a dozei iar apoi, cel puţin la
fiecare 6 luni pentru a evidenţia creşterile clinic semnificative. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi
e ste recomandată utilizarea unui grafic statistic de creştere. Pentru adulţi, trebuie respectate ghidurile
clinice de referinţă referitoare la hipertensiunea arterială.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu afecţiuni c ardiovasculare sau cerebrovasculare severe
(vezi pct 4.3). Atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii a le căror afecţiuni medicale de
5
bază pot fi agravate de creşterea tensiunii arteriale şi a bătăilor cardiace, cum sunt pacienţii cu
hipertensiune arterială, tahicardie sau cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare.
Pacienţii care au dezvoltat simptome precum palpitaţii, durere toracică la efort, sincopă inexplicabilă,
dispnee sau alte simptome sugestive pentru afecţiuni cardiace în timpul tratamentului cu atomoxetină
tr ebuie să fie evaluaţi imediat de către un specialist cardiolog .
În plus, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu interval QT prelungit, congenital sau
dobândit, sau la pacienţii cu antecedente heredocolaterale de interval QT prelungit (v ezi pct. 4.5 şi
4.8).
Deoarece s- a raportat hipotensiune arterială ortostatică, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă în
orice afecţiune care poate să predispună pacienţii la hipotensiune arterială sau orice tulburare asociată
cu modificări bruşte ale bătăilor cardiace sau tensiunii arterial e.
Efecte cerebrovasculare
Pacienţii cu factori de risc adiţionali pentru afecţiunile cerebrovasculare (ca de exemplu, istoric de
afecțiuni cardiovasculare, medicaţie concomitentă de creştere a tensiunii arteriale ) trebuie evaluaţi la
fiecare vizită pentru semnele şi simptomele după iniţierea tratamentului cu atomoxetină.
Efecte hepatice
Foarte rar, au fost raportate spontan cazuri de afectare hepatică, manifestată prin valori serice crescute
ale enzimelor hepati ce şi bilirubinei, cu icter. De asemenea, foarte rar, a fost raportată afectare
hepatică severă, inclusiv insuficienţă hepatică acută. Tratamentul cu atomoxetină trebuie întrerupt la
pacienţii care prezintă icter sau investigaţii diagnostice care atestă af ectare hepatică şi tratamentul nu
trebuie să mai fie reluat.
Simptome psihotice sau maniacale
Tratamentul cu atomoxetină în doze uzuale la pacienţi care nu au un istoric de boală psihotică sau
maniacală poate determina simptome psihotice sau maniacale, c um sunt, halucinaţii, gândire delirantă,
manie sau agitaţie. Dacă apar asemenea simptome, trebuie luat în considerare posibilul rol cauzal al
atomoxetinei şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Nu poate fi exclusă posibilitatea ca
atomoxeti na să determine exacerbarea simptomelor psihotice sau maniacale preexistente.
Comportament agresiv, ostilitate sau labilitate emoţională
În studiile clinice, la copiii, adolescenţii şi adulţii trataţi cu atomoxetină , s-a observat mai frecvent
ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi furie), comparativ cu cei la care s -a
administrat placebo. În studiile clinice la copiii trataţi cu Atomoxetină Zentiva , s-a observat mai
frecvent labilitate emoţională, comparativ cu cei la care s -a administrat placebo. Pacienţii trebuie
monitorizaţi atent pentru apariţia sau agravarea comportamentului agresiv, ostilităţii sau labilităţii
emoţionale.
Evenimente alergice posibile
Deşi mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu atomoxetină s- au raportat reacţii alergice, incluzând
reacţii anafilactice, erupţii cutanate tranzitorii, angioedem şi urticarie.
C rize c onvulsi ve
Crizele convulsi ve reprezintă un risc potenţial al tratamentului cu atomoxetină. Tratamentul cu
atomoxetină trebuie iniţiat cu pru denţă la pacienţii care au un istoric de convulsii. Trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului la orice pacient care are o convulsie sau dacă apare o creştere a
frecvenţei convulsiilor, fără o cauză identificabilă.
Creştere şi dezvoltare
În cursul tratamentului cu atomoxetină trebuie monitorizată creşterea şi dezvoltarea copiilor şi
adolescenţilor. Pacienţii care necesită tratament de lungă durată trebuie monitorizaţi şi, la copiii şi
adolescenţii la care creşterea este insuficientă sau nu câ ştigă satisfăcător în greutate, trebuie luate în
considerare reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului.
Datele clinice nu sugerează efecte nocive ale atomoxetinei asupra proceselor cognitive sau a
maturizării sexuale, cu toate acestea, nu există de cât informaţii limitate privind administrarea pe
termen lung. Ca urmare, pacienţii care necesită tratament de lungă durată trebuie atent monitorizaţi.
6
Apariţie nouă sau agravare a depresiei, anxietăţii şi ticurilor comorbide
Într-un studiu clinic control at la pacienţii copii şi adolescenţi cu ADHD şi comorbidităţi cronice de tip
ticuri motorii sau Sindromul Tourette, nu s -a observat o agravare a ticurilor la pacienţii trataţi cu
atomoxetină comparativ cu pacienţii care au utilizat placebo. Într-un studiu clinic controlat la pacienţi
adolescenţi cu ADHD şi tulburare depresivă majoră, nu s -a observat o agravare a simptomatologiei
depresive la pacienţii trataţi cu atomoxetină comparativ cu pacienţii la care s -a administrat placebo. În
două studii clinice cont rolate (unul la pacienţi copii şi adolescenţi si unul la pacienţi adulţi), la pacienţi
cu ADHD şi tulburări de anxietate ca şi comorbidităţi, pacienţii trataţi cu atomoxetină nu au avut o
agravare a simptomatologiei anxioase comparativ cu pacienţii la care s -a administrat placebo.
După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de cazuri de anxietate şi depresie sau stare depresivă şi
raportări foarte rare de ticuri (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care sunt trataţi cu atomoxetină pentru ADHD trebui e monitoriza ţi pentru apariţia sau
agravarea simptomelor de anxietate, a stării depresi ve şi a depresiei sau a ticurilor.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Atomoxetina nu trebuie utilizat la pacienţii cu vârsta sub şase ani, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu
au fost stabilite la această grupă de vârstă.
Alte utilizări terapeutice
Atomoxetina nu este indicată pentru tratamentul episoadelor depresive majore şi/sau anxietăţii,
deoarece studiile efectuate la adulţii cu astfel de afecţiuni, care nu prezintă ADHD, nu au evide nţiat
niciun efect comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra atomoxetinei:
IMAO : atomoxetina nu trebuie administrată concomitent cu IMAO (vezi pct. 4.3).
Inhibitorii CYP2D6 (ISRS selectivi (de exemplu, fluoxetină, paroxetină), chinidină, terbinafină): La
pacienţii care utilizează aceste medicamente, expunerea la atomoxetină poate fi crescută de 6 până la 8
ori şi C
max ss este de 3 până la 4 ori mai mare, deoarece aceasta este metabolizată prin intermediul
CYP2D6. La pacienţii trataţi deja cu medicamente inhibitoare ale CYP2D6, poate fi necesară ajustarea
mai lentă a dozelor şi o doză finală mai mică de atomoxetină. Dacă un inhibitor al CYP2D6 este
adăugat la schema terapeutică sau este întrerupt după perioada de stabilire treptată a dozei de
atomoxetină, până la doza adecvată, răspunsul clinic al pacientului şi tolerabilitatea tratamentului
trebuie reevaluate, pentru a se determina dacă sunt necesare ajust ări ale dozelor.
Se recomandă precauţie la asocierea atomoxetinei cu inhibitori puternici ai enzimelor citocromului
P450, altele faţă de CYP2D6, la pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate enzimatică lentă ai
CYP2D6, deoarece, in vivo, nu este cunoscut riscul relevant clinic al expunerii la valori crescute de
atomoxetină.
Salbutamol (sau alţi beta2 agonişti): Atomoxetina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii trataţi
cu salbutamol, administrat în doze mari prin nebulizare sau administrat sis temic (sau alţi beta2
agonişti), deoarece se poate potenţa efectul asupra sistemului cardiovascular.
Există constatări contradictorii în ceea ce priveşte această interacţiune. Administrarea sistemică a
salbutamolului (600 μg i.v. de -a lungul unei perioade de 2 ore) în combinaţie cu atomoxetină (60 mg
de două ori pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale.
Acest efect a fost cel mai intens după administrarea iniţială, concomitentă de salbutamol şi
atomoxetină, dar a revenit la valorile iniţiale, după 8 ore. Cu toate acestea, într -un studiu separat al
sănătăţii populaţiei adulte asiatice ce a inclus persoane cu activitate metabolică intensă, efectele asupra
tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace ale unei doze standard de salbutamol (200 μg), administrată
inhalator, nu au fost exacerbate de administrarea concomitentă, de scurtă durată, a atomoxetinei (80
mg de două ori pe zi, timp de 5 zile). În mod similar, după administrarea inhalatorie repetată de
salbutamol (800 μg) frecvenţa cardiacă nu a diferit atât în prezenţa cât şi în absenţa atomoxetinei.
Frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială trebuie monitorizate atent, cu posibile ajustări de doze atât
pentru atomoxetină cât şi pentru salbutamol (sa u alţi beta2 agoni şti), în cazul administrării în asociere
7
a acestor medicamente atunci când apar creşteri semnificative ale frecvenţei cardiace sau ale tensiunii
arteriale.
Există un risc potenţial crescut de prelungire a intervalului QT, când atomoxetina este administ rată
concomitent cu alte medicamente care determină prelungirea intervalului QT (cum sunt neuroleptice,
antiaritmice clasa IA şi III, moxifloxacină, eritromicină, metadonă, mefloquină, antidepresive
triciclice, litiu sau cisapridă), medicamente care determ ină tulburări electrolitice (cum sunt diureticele
tiazidice) şi medicamente care inhibă citocromul CYP2D6.
Atomoxetina poate determina un risc potenţial de apariţie a convulsiilor. Se recomandă prudenţă în
cazul asocierii cu medicamente care sunt cunoscute că determină reducerea pragului convulsivant
(cum sunt antidepresive triciclice sau ISRS, neuroleptice, fenotiazine sau butirofenone, mofloquină,
cloroquină, buproprionă sau tramadol) (vezi pct. 4.4). În plus, se recomandă prudenţă atunci când este
întrer upt tratamentul concomitent cu benzodiazepine din cauza potenţiale lor convulsii de întrerupere.
Medicamente antihipertensive : Atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie în asociere cu medicamente
antihipertensive. Datorită unei posibile creşteri a tensiun ii arteriale, atomoxetina poate scădea
eficacitatea medicamentelor antihipertensive/a medicamentelor utilizate pentru tratamentul
hipertensiunii. În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii arteriale este necesară
monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor fie de atomoxetină, fie de medicamente vasopresoare.
Medicamente vasopresoare sau medicamente care cresc tensiunea arterială : Din cauza posibilelor
creşteri ale efectelor asupra tensiunii arteriale, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă în as ociere cu
medicamente vasopresoare sau cu medicamente care pot determina creşterea tensiunii arteriale (cum
este salbutamolul). În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii arteriale este necesară
monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor fie de at omoxetină, fie de medicamente vasopresoare.
Medicamente care influenţează noradrenalina : Medicamentele care influenţează noradrenalina trebuie
utilizate cu prudenţă când sunt administrate concomitent cu atomoxetina din cauza efectelor
farmacologice potenţ ial aditive sau sinergice. Exemplele de acest tip de medicamente includ
antidepresive, cum sunt imipramina, venlafaxina şi mirtazapina sau decongestionante, cum sunt
pseudoefedrina şi fenilefrina.
Medicamente care afectează pH -ul gastric : Medicamentele care cresc pH -ul gastric (hidroxid de
magneziu/hidroxid de aluminiu, omeprazol) nu au avut efect asupra biodisponibilităţii atomoxetinei.
Medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice : In vitro, s -au efectuat studii de
deplasare de pe proteinele plasmatice cu atomoxetină şi cu alte medicamente care se leagă în proporţie
mare de proteinele plasmatice, la concentraţiile terapeutice. Warfarina, acidul acetilsalicilic, fenitoina
sau diazepamul nu au afectat legarea atomoxetinei de albumina umană. În mod similar, atomoxetina
nu a afectat legarea acestor medicamente de albumina umană.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
În general, studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării
embrio -fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3). Datele clinice referitoare la utilizarea
atomoxetinei în timpul sarcinii sunt limitate. Aceste date sunt insuficiente pentru evidenţierea unei
asocieri sau a lipsei unei astfel de asocieri într e atomoxetină şi efectele adverse ce afectează sarcina
şi/sau alăptarea.
Atomoxetina nu trebuie utilizată în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial la făt.
Alăptarea
La şobolani, atomoxetina şi/sau metaboliţii săi se excretă în lapte. La om, nu se cunoaşte dacă
atomoxetina se excretă în lapte. Datorită lipsei datelor, utilizarea atomoxetinei trebuie evitată în timpul
alăptării.
8
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datele privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje sunt limitate.
Atomoxetina a fost asociată cu apariţia fatigabilității, somnolenţei şi senzaţiei de ameţeală comparativ
cu placebo, în cazul pacienţilor copii, adolescenți şi adulţi. Pacienţii trebuie atenţionaţi să fie prudenţi
când conduc vehicule sau folosesc utilaje, p ână când nu vor fi suficient de siguri că performanţa nu le
este afectată de atomoxetină.
4.8 Reacţii adverse
Copii şi adolescenţi
În studiile clinice controlate cu placebo efectuate la copii şi adolescenţi, cefaleea, durerea abdominală1
şi scăderea apetitului alimentar sunt evenimentele adverse cele mai frecvent asociate cu atomoxetina,
fiind raportate la aproximativ 19%, 18%, respectiv 16% dintre pacienţi, determ inând, rar, întreruperea
tratamentului (ratele de întrerupere sunt 0,1% pentru cefalee, 0,2% pentru durerea abdominală şi 0,0%
pentru scăderea apetitului alimentar). De regulă, durerea abdominală şi scăderea apetitului alimentar
sunt tranzitorii.
În asoci ere cu scăderea apetitului alimentar, unii pacienţi au prezentat precoce retard de creștere la
începutul tratamentului atât în ceea priveşte creşterea în greutatea corporală c ȃt și creşterea î n
înălțime. În medie, după o scădere inițială în greutate și cre ştere în înălțime, pacienţii trataţi cu
atomoxetină au revenit la greutatea medie și înălțimea, previzionate prin datele din grupul de bază
după tratamentul de lungă durată.
Greaţa, vărsăturile şi somnolenţa
2 pot să apară la aproximativ 10%, respectiv 11% dintre pacienţi, în
special, în cursul primei luni de tratament. Cu toate acestea, aceste episoade sunt, de regulă, uşoare
până la moderate ca intensitate şi tranzitorii şi nu au determinat un număr semnificativ de întreruperi
ale tratamentului (rata într eruperilor ≤0,5%).
În ambele studii controlate cu placebo, efectuate la copii şi adolescenţi şi la adulţi, pacienţii care
utilizau atomoxetină au prezentat creşteri ale frecvenţei cardiace şi ale valorilor tensiunii arteriale
sistolice şi diastolice (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care utilizau atomoxetină, datorită efectului asupra tonusului noradrenergic, au fost
raportate hipotensiune ortostatică (0,2%) şi sincopă (0,8%). Atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă
în orice situaţii care pot predispune pac ienţii la hipotensiune arterială.
Următorul tabel cu reacţii adverse are la bază raportările evenimentelor adverse şi investigaţiile
diagnostice din cadrul studiilor clinice şi raportările spontane din perioada de după punerea pe piaţă la
copii/adolescenţi .
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), date din raportări spontane
(cu frecvenţă necunoscută - care nu poate fi estimată d in datele disponibile)
Tabelul 1: reacţii adverse
Clasificarea pe
sisteme şi
organe
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Scăderea apetitului
alimentar
Anorexie
(pierdere a
apetitului
alimentar)
9
Tulburări
psihice
Iritabilitate,
oscilaţii ale
dispoziţiei,
insomnie
3
agitație *,
anxietate,
depresie şi
stare
depresivă*,
ticuri*.
Evenimente asociate
suicidului,
agresivitate,
ostilitate,
labilitate
emoţională**
psihoză (incluzând
halucinaţii)*.
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
somnolenţă2
Ameţeli Sincopă, tremor,
migrenă
parestezie*,
hipoestezie*, c rize
convulsive**.
Tulburări
oculare
Midriază
Tulburări
cardiace
Palpitaţii, tahicardie
sinusală, prelungirea
intervalului QT**.
Tulburări
vasculare
Fenomen Raynaud
Tulburări
respiratorii
toracice şi
mediastinale
Dispnee (vezi pct.
4.4)
Tulburări
gastro-
intestinale
Dureri abdominale1,
vărsături, greaţă
Constipaţie,
dispepsie
Tulburări
hepatobiliare
Concentraţii crescute
ale bilirubinei serice*
Valori
anormale/crescute ale
testelor funcţionale
hepatice, icter,
hepatită, afectare
hepatică, insuficienţă
hepatică acută*.
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Dermatită,
Prurit,
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Hiperhidroză,
Re acţii alergice
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Ezitare la urinat,
Retenţie urinară
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Priapism,
Durere la nivelul
organelor genitale
masculine
10
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Fatigabilitate,
Letargie,
Durere toracică
( vezi pct. 4.4)
Astenie
Investigaţii
diagnostice
Creşterea tensiunii
arteriale4, creșterea
frecvenţei bătăilor
cardiace4
Scădere în
greutate
1Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi
disconfort epigastric.
2Include, de asemenea, sedare. 3Include insomnia iniţială, mijlocie şi terminală (trezirea foarte devreme). 4Constatările în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi ritmul cardiac se bazează pe evaluarea semnelor
vitale.
*vezi pct 4.4.
** vezi pct 4.4 şi 4.5.
Metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prin intermediul CYP2D6 (ML)
Următoarele reacţii adverse au apărut la cel puţin 2% dintre pacienţii cu cu activitate enzimatică lentă
de metabolizar e (ML) prin intermediul CYP2D6 şi au fost semnificativ mai frecvente statistic la aceşti
pacienţi, comparativ cu pacienţii cu cu activitate enzimatică rapidă de metabolizare prin intermediul
CYP2D6 (M R): scădere a apetitului alimentar (24,1% ML, 17,0% M R); insomnie combinată
(incluzând insomnie, insomnie de trezire în timpul nopţii şi insomnie de adormire, 14,9% ML şi 9,7%
MR); depresie combinată (incluzând depresie, depresie majoră, simptome depresive, stare depresivă şi
disforie, 6,5% ML şi 4,1% MR); scădere în greutate (7,3% ML, 4,4% MR); constipaţie (6,8% ML,
4,3% MR); tremor (4,5% ML, 0,9% MR); sedare (3,9% ML, 2,1% MR); excoriaţii (3,9% ML, 1,7%
MR); enurezis (3,0% ML, 1,2% MR); conjunctivită (2,5% ML, 1,2% MR); sincopă (2,5% ML, 0,7%
MR); trezire mati nală (2,3% ML, 0,8% MR); midriază (2,0% ML, 0,6% MR). Următoarea reacţie, deşi
nu îndeplineşte criteriile enunţate, este demn de luat în considerare: tulburare de anxietate generalizată
(0,8% ML şi 1,0% MR). Suplimentar, în studii clinice cu o durată de pâ nă la 10 săptămâni, scăderea în
greutate a fost mai pronunţată la pacienţii ML (în medie 0,6 kg la MR şi 1,1 kg la M L).
Adulţi
În cadrul studiilor clinice privind ADHD la adulţi, următoarele aparate, sisteme şi organe au avut cea
mai ridicată frecvenţă a reacţiilor adverse în timpul tratamentului cu atomoxetină: gastrointestinal,
sistemul nervos şi tulburările psihice. Cele mai frecvente reacţii adverse ( ≥5%) raportate au fost
reprezentate de scăderea apetitului alimentar (14,9%), insomnie (11,3%), cefalee (16,3%), uscăciunea
gurii (18,4%) şi senzaţie de greaţă (26,7%). Majoritatea acestor reacţii adverse au avut o severitate
uşoară sau moderată, majoritatea reacţiilor adverse raportate cel mai frecvent ca fiind severe au fost
senzaţia de greaţă, insomnia, fatigabilitatea şi cefaleea. Acuzele legate de retenţia urinară sau de
ezitarea la urinat trebuie considerate a avea o potenţială legătură cu tratamentul cu atomoxetină.
Următorul tabel al reacţiilor adverse se bazează pe raportările evenimentelor adverse şi pe
investigaţiile diagnostice din cadrul studiilor clinice şi pe raportările spontane de după punerea pe
piaţă, la adulţi.
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/10 şi <1/100), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Tabelul 2. Reacţii adverse
Clasificarea pe
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Tulburări Scădere a
11
metabolice şi
de nutriţie
apetitului
alimentar
Tulburări
psihice
Insomnie2 Agitaţie*,
libido scăzut,
tulburări ale somnului,
depresie şi stare
depresivă*,
anxietate.
Evenimente
asociate
suicidului,
agresivitate*,
ostilitate şi
labilitate
emoţională*,
nelinişte, ticuri
Psihoză (incluzând
halucinaţii)*
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee Ameţeli,
disgeuzie,
parestezie,
somnolenţă (incluzând
sedare),
tremor
Sincopă,
migrenă,
hipoestezie*.
Crize convulsive**
Tulburări
cardiace
Palpitatii,
Tachi cardi e
Prelungirea
intervalului
QT**.
Tulburări
vasculare
Hiperemie facial
tranzitorie ,
Bufeuri
Extremităţi reci Fenomen Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
gastro-
intestinale
Xerostomie,
greaţă
Durere abdominală1,
constipaţie,
dispepsie,
flatulenţă,
vomă.
Tulburări
hepatobiliare
Valori anormale/
crescute ale testelor
funcţionale hepatice,
icter, hepatită,
afectare hepatică,
insuficienţă hepatică
acută, concentraţii
crescute ale bilirubinei
serice*
Afecţiuni ale
pielii şi
ţesutului
subcutanat
Dermatită,
hiperhidroză,
erupţie cutanată
tranzitorie
Reacţii alergice4,
prurit,
urticarie
Tulburări
musculo -
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Spasme
musculare
12
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Disurie,
Polakiurie
Ezitare la urinat,
Retenţie urinară
Urgenţă la urinat
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Dismenoree, tulburări
de ejaculare, disfuncţie
erectilă, prostatită,
durere la nivelul
organelor genitale
masculine
Tulburări de
ejaculare,
menstruaţie
neregulată,
orgasm anormal
Priapism
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Astenie, Fatigabilitate,
letargie, frisoane, stare
de nervozitate,
iritabilitate, senzaţie de
sete
Senzaţie de frig,
Durere în piept
(vezi pct. 4.4)
Investigaţii
diagnostice
Creştere a
tensiunii
arteriale3,
Creştere a
bătăilor
cardiace3
Scădere în greutate
1Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi
disconfort epigastric.
2 Include insomnia iniţială, mijlocie şi terminală (trezirea foarte devreme). 3 Constatările în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi ritmul cardiac se bazează pe măsurătoarea
semnelor vitale.
4 Include reacţii anafilactice şi angioedem.
*vezi pct 4.4.
** vezi pct 4.4 şi 4.5.
Metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă (ML) prin intermediul CYP2D6
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la cel puţin 2% dintre pacienţii metabolizatori cu
activitate enzimatică lentă (ML) prin intermediul CYP2D6 şi au fost semnificativ statistic mai
frecvente în cazul pacienţilor metabolizat ori cu activitate enzimatică lentă comparativ cu pacienţii cu
activitate enzimatică rapidă de metabolizare (MR) prin intermediul CYP2D6: vedere înceţoşată (3,9%
ML, 1,3% M R), uscăciune a gurii (34,5% ML, 17,4% M R), constipaţie (11,3% ML, 6,7% M R),
agitaţie (4,9% ML, 1,9% M R), apetit alimentar scăzut (23,2% ML, 14,7% MR), leiomiom uterin
(2,3% ML, 0,1% M R), tremor (5,4% ML, 1,2% M R), insomnie (19,2% ML, 11,3% M R), tulburări ale
somnului (6,9% ML, 3,4% M R), insomnie de trezire în timpul nopţii (5,4% ML, 2,7% M R), insomnie
terminală (3 % ML, 0,9% M R), retenţie urinară (5,9% ML, 1,2% M R), disfuncţie erectilă (20,9% ML,
8,9% M R), tulburări de ejaculare (6,1% ML, 2,2% M R), hiperhidroză (14,8% ML, 6,8% M R),
senzaţie de frig periferică (3% ML, 0,5% M R).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rug aţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
na ţional de raportare al Agenţiei Na ţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale.
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
13
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În perioada după punerea pe piaţă, au existat raportări de cazuri de supradozaj acut şi cronic, non-
letale, cu atomoxetină admi nistrată în monoterapie. Cele mai frecvent raportate simptome care au
însoţit supradozajul acut şi cronic au fost simptomele gastrointestinale, somnolenţa, ameţelile,
tremurul şi comportamentul anormal. Au fost raportate, de asemenea, hiperactivitate şi ag itaţie. De
asemenea, au fost observate semne şi simptome concordante cu stimularea uşoară până la moderată a
sistemului nervos simpatic (de exemplu, tahicardie, creştere a tensiunii arteriale, midriază, xerostomie)
şi au fost primite raportări de prurit şi erupţie cutanată tranzitorie. Cele mai multe evenimente au fost
uşoare până la moderate. În unele cazuri de supradozaj cu atomoxetină, s -au raportat convulsii şi,
foarte rar, prelungirea intervalului QT. De asemenea, au fost raportate cazuri letale de sup radozaj acut,
care au implicat ingerarea concomitentă de atomoxetină şi a cel puţin unui alt medicament.
Există experienţă limitată, din studii clinice, privind supradozajul cu atomoxetină. În cadrul studiilor
clinice nu au fost observate cazuri letale de supradozaj.
Tratamentul supradozajului
Trebuie menţinută permeabilitatea căilor respiratorii. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă
pentru limitarea absorbţiei, dacă pacientul se prezintă la medic în cel mult 1 oră de la ingestie. Se
recomandă m onitorizarea cardiacă şi a funcţiilor vitale, împreună cu măsurile simptomatice şi de
susţinere corespunzătoare. Pacientul va fi menţinut sub observaţie timp de minim 6 ore. Deoarece
atomoxetina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţ in probabil ca dializa să fie
utilă în tratamentul supradozajului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: simp atomimetice cu acţiune centrală.
C odul ATC: N06BA09.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodi namice
Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv şi puternic al transportorului presinaptic al
noradrenalinei , presupusul său mecanism de acţiune, fără să afecteze direct transportorii serotoninei
sau dopaminei. Atomoxetina are afinitate minimă pentru alţi receptori noradrenergici sau pentru alţi
transportori sau receptori ai neurotransmiţătorilor. Atomoxetina are doi metaboliţi principali rezultaţi
prin oxidare: 4- hidroxiatomoxetină şi N -de metilatomoxetină. 4- hidroxiatomoxetina este echipotentă
cu ato moxetina, ca inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar, spre deosebire de atomoxetină,
acest metabolit exercită şi o oarecare activitate inhibitorie asupra transportatorului de serotonină.
Totuşi, orice efect asupra acestui transportor este probabil minim, deoarece majoritatea 4-
hidroxiatomoxetinei este metabolizată în continuare, astfel încât circulă în plasmă la concentraţii mult
mai mici (1% din concentraţia de atomoxetină, la metabolizatorii rapizi şi 0,1% din concentraţia de
atomoxetină la metabolizatorii lenţi). N -de metilatomoxetina are o activitate farmacologică substanţial
mai mică în comparaţie cu atomoxetina . Circulă în plasmă în concentraţii mici la metabolizatorii cu
activitate enzimatică rapidă şi în concentraţii comparabile cu ale medicamentului nemodificat la
metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă la starea de echilibru .
Atomoxetina nu este un psihostimulant şi nu este un derivat de amfetamină. Într -un studiu dublu- orb,
randomizat, controlat cu placebo, efectuat la adulţi, cu pr ivire la potenţialul consum abuziv, în cadrul
căruia s- au urmărit efectele atomoxetinei comparativ cu placebo, atomoxetina nu s -a asociat cu un tip
de răspuns care să sugereze proprietăţi stimulante sau euforizante.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Copi i şi adolescenţi
14
Atomoxetina a fost investigată în studii clinice care au inclus peste 5000 copii şi adolescenţi cu
ADHD. Eficacitatea atomoxetinei în tratamentul de atac al ADHD a fost stabilită iniţial în şase studii
clinice randomizate, dublu- orb, controlate cu placebo, cu o durată de şase până la nouă săptămâni.
Semnele şi simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificărilor medii între
momentul iniţier ii tratamentului şi încheierea tratamentului la pacienţii trataţi cu atomoxetină şi la cei
cărora li s -a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina a fost semnificativ
statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo.
În plus, eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului a fost demonstrată într -un studiu clinic
controlat cu placebo, cu durata de un an, la peste 400 pacienţi copii şi adolescenţi, care s -a desfăşurat,
în principal, în Europa (aproximativ 3 luni de tratament de atac după modelul deschis, urmat de 9 luni
de tratament de întreţinere, dublu- orb, controlat placebo). Proporţia de pacienţi care au înregistrat
recăderi după un an a fost de 18,7% şi 31,4% (atomoxetină, respectiv placebo). După un an de
tratament cu atomoxetină, pacienţii care au continuat tratamen tul cu atomoxetină încă 6 luni au fost
mai puţin predispuşi la recăderi sau la reinstalarea parţială a simptomatologiei, decât cei care au
întrerupt tratamentul cu substanţa activă şi li s- a administrat în continuare placebo (2% faţă de 12%).
În cazul trat amentului de lungă durată la copii şi adolescenţi, trebuie efectuată evaluarea periodică a
beneficiilor tratamentului.
Atomoxetina a fost eficace în cazul administrării în priză unică zilnică şi în mai multe prize,
administrate dimineaţa şi după -amiaza târziu/la începutul serii. Atomoxetina, administrată o dată pe zi,
a demonstrat o scădere mai mare, semnificativă statistic, a severităţii simptomelor ADHD în
comparaţie cu placebo, potrivit aprecierii cadrelor didactice şi a părinţilor.
Agen ţia Europeană a Medcamentului a amânat obligaţia de transmitere a rezultatelor studiilor cu
atomoxetină în cazul unui subgrup din populaţia pediatrică cu 4- 6 ani, în cazul tratamentului ADHD
(vezi pct 4.2 pentru informaţii referitoare la utilizarea la copii şi adolescenţi).
Studii cu comparator activ
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, cu grupuri paralele, cu durata de 6 săptămâni la copii şi
adolescenţi, care a testat non -inferioritatea atomoxetinei faţă de un comparator standard de
metilfenidat cu eliberare prelungită, comparatorul a fost asociat cu rate de răspuns superioare faţă de
atomoxetină. Procentul de pacienţi clasificaţi ca respondenţi a fost de 23,5% (placebo), 44,6%
(atomoxetină) şi 56,4% (metilfenidat). Atât atomoxetina cât şi compara torul au fost statistic superioare
comparativ cu placebo şi metilfenidatul a fost statistic superior atomoxetinei (p=0,016). Cu toate
acestea, acest studiu a exclus pacienţii non -responsivi la terapia cu medicaţie stimulantă.
Populaţia adultă
Atomoxetina a fost studi ată în cadrul studiilor clinice în cazul a peste 4800 adulţi care au întrunit
criteriile de diagnosticare DSM- IV pentru ADHD. Eficacitatea de scurtă durată a atomoxetinei în
cazul tratamentului adu lţilor a fost stabilită în cadrul a şase studii randomizate, de tip dublu-orb,
placebo controlate cu o durată cuprinsă între zece şi şaisprezece săptămâni. Semnele şi simptomele
ADHD au fost evaluate prin compararea modificării medii dintre momentul iniţial şi momentul final la
pacienţii trataţi cu atomoxetină şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase
studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de
ADHD, comparativ cu placebo (Tabelul X). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat îmbunătăţiri
semnificativ statistic mai mari în ceea ce priveşte impresia clinică globală a severităţii (CGI -S) la
momentul final comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo în toate cele 6 studii de scurtă de durată şi au
prezentat, de asemenea, îmbună tăţiri semnificativ statistic mai mari în ceea ce priveşte activităţile
obişnuite zilnice pe fondul ADHD în 3 dintre studiile de scurtă durată în care a fost evaluat acest
aspect (Tabelul X). Eficacitatea pe termen lung a fost confirmată în cadrul a 2 stud ii placebo
controlate cu o durată de 6 luni, însă nu a fost demonstrată în cadrul unui al treilea studiu
(Tabelul X).
Tabelul X: Măsurători ale modificărilor medii referitoare la eficacitate în cadrul stud iilor controlate
placebo.
Modificări faţă de momentul iniţial în cazul pacienţilor cu cel puţin o valoare
15
succesivă valorii de la momentul iniţial (LOCF)
Scala de evaluare
CAARS-Inv:SV sau
AISRSa
CGI -S AAQoL
Studiu Trata ment N Modificare
medie
Valoarea
p
Modificare
medie
Valoarea
p
Modificare
medie
Valoarea
p
Studii de scurtă
durată
LYAA ATX
PBO
133
134
-9,5
-6,0 0,006 -0,8
-0,4 0,011 - -
LYAO ATX
PBO
124
124
-10,5
-6,7 0,002 -0,9
-0,5 0,002 - -
LYBY ATX
PBO
72
75
-13,6
-8,3 0,007 -1,0
-0,7 0,048 - -
LYDQ ATX
PBO
171
158
-8,7
-5,6 <0,001 -0,8
-0,6 0,022 14,9
11,1 0,030
LYDZ ATX
PBO
192
198
-10,7
-7,2 <0,001 -1,1
-0,7 <0,001 15,8
11,0 <0,005
LYEE ATX
PBO
191
195
-14,3
-8,8 <0,001 -1,3
-0,8 <0,001 12,83
8,20 <0,001
Studii pe termen
lung
LYBV ATX
PBO
185
109
-11,6
-11,5 0,412 -1,0
-0,9 0,173 13,90
11,18 0,045
LYCU ATX
PBO
214
216
-13,2
-10,2 0,005 -1,2
-0,9 0,001 13,14
8,62 0,004
LYCW ATX
PBO
113
120
-14,3
-8,3 <0,001 -1,2
-0,7 <0,001 - -
Abrevieri: AAQoL = punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD; AISRS =
punctajul total pe scala de evaluare de către investigator a simptomelor ADHD la adulţi; ATX =
atomoxetină; CAARS -Inv:SV = Scala de evaluare Conners a ADHD la adulţi, evaluare realizată de
investigator, versiune de screening Scorul Total al Simptomelor ADHD; CGI-S = impresia clinică
globală a severităţii; LOCF = ultima observaţie reportată; PBO = placebo.
a scalele simptomelor ADHD; rezultatele indicate pentru studiul LYBY corespund AISRS; rezultatele
pentru toate celelalte corespund CAARS -Inv:SV.
În cadrul analizelor referitoare la sensibilitate realizate cu metoda observaţiei de la momentul iniţial
reportate pentru pacienţii fără nicio măsurătoare ulterioară momentului iniţial (respectiv, toţi pacienţii
trataţi), rezultatele au fost în conformita te cu rezultatele indicate în Tabelul X.
În cadrul analizelor referitoare la răspunsul semnificativ din punct de vedere clinic din toate cele 6
studii de scurtă durată şi ambele studii pe termen scurt cu rezultate favorabile, utilizând o varietate de
defi niţii a priori şi post hoc , pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat rate mai mari de răspuns
semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (Tabelul Y).
Tabelul Y Numărul (n) şi procentul de pacienţi care într unesc criteriile de răspuns în cadrul studiilor
grupate placebo controlate
Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu cel
puţin 1 punct a CGI-S
Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu
40% a CAARS-Inv:SV la momentul final
Grup
Tratament N n (%) Valoare p N n (%) Valoare p
Studii grupate de scurtă duratăa
ATX
PBO
640
652
401 (62,7%)
283 (43,4%) <0,001 841
851
347 (41,3%)
215 (25,3%) <0,001
Studii grupate pe termen lunga
16
ATX
PBO
758
611
482 (63,6%)
301 (49,3%) <0,001 663
557
292 (44,0%)
175 (31,4%) <0,001
aInclude toate studiile din Tabelul X cu excepţia următoarelor: o analiză succintă a răspunsului CGI -S
exclude cele 2 studii referitoare la pacienţii cu tulburări comorbide (LYBY, LYDQ); Analiza
răspunsului CAARS în studiile de scurtă durată exclude 1 studiu în care CAARS nu a fost realizat
(LYBY) .
În două studii de scurtă durată, pacienţii cu ADHD şi alcoolism comorbid sau anxietate socială au fost
analizaţi, iar simptomele ADHD s -au ameliorat în ambele studii. În cadrul studiului referitor la
consumul în exces de alcool comorbid, nu au existat diferenţe între atomoxetină şi placebo în ceea ce
priveşte comportamentul asociat consumului de alcool. În cadrul studiului referitor la anxietatea
comorbidă, aceasta nu s -a agravat odată cu tratamentul cu atomoxetină.
Eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului în ceea ce priveşte simptomele a fost demonstrată
în cadrul unui studiu în care, după o perioadă iniţială de tratament activ de 24 săptămâni, pacienţii care
au întrunit criteriile pentru un răspuns semnificativ din punct de vedere clinic (definit prin
îmbunătăţirea punctajelor CAARS -Inv:SV şi CGI -S) au fost randomizaţi pentru a li se administra
atomoxetină sau placebo pe o perioadă suplimentară de 6 luni de tratament dublu- orb. Procente mai
ridicate de p acienţii trataţi cu atomoxetină au întrunit criteriile de menţinere a răspunsului semnificativ
din punct de vedere clinic la finalul celor 6 luni comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (64,3%
comparativ cu 50,0%; p=0,001). Pacienţii trataţi cu atomoxet ină au arătat o mai bună menţinere
statistic semnificativă în ceea ce priveşte activităţile zilnice comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo
indicată printr -o modificare medie mai mică în ceea ce priveşte punctajul total referitor la calitatea
vieţii adu lţilor asociată ADHD (AAQoL) la un interval de 3 luni (p=0,003) şi la un interval de 6 luni
(p=0,002).
Studiu asupra QT/QTc
Un studiu aprofundat asupra QT/QTc, efectuat la subiecţi adulţi sănătoşi cu metabolizare redusă la
nivelul CYP2D6 (ML), la doz e până la 60 mg atomoxetină de două ori pe zi, a demonstrat că la
concentraţii maxime aşteptate, efectul atomoxetinei asupra intervalului QTc nu a diferit semnificativ
comparativ cu placebo. S -a observat o creştere uşoară a intervalului QTc odată cu creşterea
c oncentraţiei de atomoxetină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica atomoxetinei la copii şi adolescenţi este similară cu cea a adulţilor. Farmacocinetica
atomoxetinei nu a fost evaluată la copiii cu vârsta sub 6 ani.
Absorbţie
D upă administr area orală, atomoxetina se absoarbe rapid şi aproape complet, atingând o medie a
concentraţiei plasmatice maxime observate (Cmax) la aproximativ 1 -2 ore de la administrare.
Biodisponibilitatea absolută a atomoxetinei, după administrarea orală, este cuprins ă între 63% şi 94%,
depinzând de diferenţele inter -individuale ale metabolizării minore de la nivelul primului pasaj
hepatic. Atomoxetina se poate administra cu sau fără alimente.
Distribuţie
A tomoxetina este larg distribuită şi este legată în proporţie m are (98%) de proteinele plasmatice, în
principal de albumină.
Metabolizare
A tomoxetina este metabolizată, în principal, prin intermediul căii enzimatice a citocromului P450 2D6
(CYP2D6). Persoanele care prezintă o activitate redusă a acestei căi de metabo lizare (metabolizatori
cu activitate enzimatică lentă) reprezintă aproximativ 7% din totalul populaţiei de origine caucaziană
şi au concentraţii plasmatice crescute ale atomoxetinei, comparativ cu cei care au activitate normală a
acestei căi de metabolizar e (metabolizatori cu activitate enzimatică rapidă ). La metabolizatorii cu
activitate enzimatică lentă , ASC a atomoxetinei este de aproximativ 10 ori mai mare, iar Cmax este de
17
aproximativ 5 ori mai mare decât în cazul celor cu activitate enzimatică rapidă de metaboliz are.
Metabolitul principal, obţinut prin oxidare, este 4- hidroxiatomoxetina, care este rapid glucurono-
conjugată. 4- hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina, dar circulă în plasmă în concentraţii
mult mai mici. Cu toate că 4- hidroxiatomoxetina se formează, în special prin intermediul CYP2D6, la
persoanele cu activitate slabă a CYP2D6, 4- hidroxiatomoxetina se poate forma prin intermediul altor
enzime ale citocromului P450, dar cu o rată mai lentă. Atomoxetina, la doze terapeutice, nu in hibă sau
induce CYP2D6.
Enzimele citocromului P450 : Atomoxetina nu a determinat inhibarea sau inducerea semnificativ ă
clinic a enzimelor citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 şi CYP2C9.
Eliminare
V aloarea medie a timpul de înjumătăţire pla smatică prin eliminare al atomoxetinei, după administrarea
orală, este 3,6 ore la metabolizatorii cu activitate enzimatică rapidă şi 21 ore la metabolizatorii cu
activitate enzimatică lentă . Atomoxetina se excretă, în special sub formă de 4- hidroxiatomoxetină-O -
glucurono- conjugat, în principal în urină.
Liniaritate/non -liniaritate
F armacocinetica atomoxetinei este liniară în intervalul de doze studiat, atât la pacienţi metabolizatori
cu activitate enzimatică rapidă cât şi la cei cu activitate enzimatică lentă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică determină reducerea clearance- ului atomoxetinei, creşterea expunerii la
atomoxetină (ASC este crescută de 2 ori în insuficienţa hepatică moderată şi de 4 ori în insuficienţa
hepatică severă) şi un ti mp de înjumătăţire plasmatică prelungit al medicamentului, comparativ cu
voluntarii sănătoşi, care au acelaşi genotip CYP2D6 de metabolizator cu activitate enzimatică rapidă.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (Clasa Child -Pugh B şi C) trebuie
ajustate dozele iniţiale şi dozele de întreţinere (vezi pct. 4.2).
Concentraţiile plasmatice medii de atomoxetină în cazul pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal
(BRST) au fost, în general, mai mari decât creşterea medie a valorilor la voluntarii sănătoşi,
evidenţiate prin C
max (diferenţă de 7%) şi ASC0- ∞ (diferenţă de aproximativ 65%). După ajustările în
funcţie de greutate, diferenţele între cele două grupuri sunt minime. La pacienţi cu BRST,
farmacocinetica atomoxetinei şi a metaboliţilor săi sugerează că nu ar fi necesare ajustări ale dozelor
(vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele pre clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei , toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltare. Datorită limitării dozelor,
impusă de răspunsul clinic al animalelor (sau a răspunsului farmacologic exagerat), în combinaţie cu
diferenţele metabolice dintre specii, dozele maxime tolerate la animalele utilizate în studiile non-
clinice, au determinat expuneri similare sau uşor superioare celor obţinute la pacienţii metabolizatori
lenţi prin intermediul CYP2D6 şi cărora li s -a admin istrat doza zilnică maximă recomandată.
A fost efectuat un studiu la şobolani tineri, pentru a evalua efectele atomoxetinei asupra creşterii şi
asupra dezvoltării neuro- comportamentale şi sexuale. Au fost observate uşoare întârzieri în
dezvoltarea vaginul ui la femele (toate dozele) şi separarea prepuţului la masculi (≥10 mg/kg şi zi)
precum şi uşoare scăderi ale greutăţii epididimului şi ale numărului de spermatozoizi (≥10 mg/kg şi
zi); cu toate acestea, nu au existat efecte asupra fertilităţii sau a perfo rmanţei reproductive. La om,
semnificaţia acestor observaţii nu este cunoscută.
La femelele de iepure gestante s- au administrat prin gavaj până la 100 mg atomoxetină/kg şi zi în
timpul perioadei de organogeneză. La această doză, în 1 din 3 studii, s -au observat scăderi ale
numărului de feţi vii, creşteri ale resorbţiei timpurii a produsului de concepţie, uşoare creşteri ale
incidenţei de cazuri de arteră carotidă cu origine atipică sau arteră subclavie absentă. Aceste
modificări au fost observate la doze c are au determinat o uşoară toxicitate maternă. Incidenţa acestor
18
modificări este în limitele valorilor de control cunoscute. Doza care nu a determinat nici unul din
efectele prezentate este 30 mg/kg şi zi. La iepuri, expunerea (ASC) la atomoxetină liberă, la o doză de
100 mg/kg şi zi, a fost de aproximativ 3,3 ori mai mare (pentru cei cu metabolism lent prin intermediul
CYP2D6), respectiv de 0,4 ori mai mare (pentru cei cu metabolism rapid prin intermediul CYP2D6)
decât la om, la doza maximă zilnică de 1,4 mg/kg şi zi. Semnificaţia acestor observaţii, dintr-unul din
cele 3 studii efectuate la iepure este echivocă, iar relevanţa sa pentru om nu este cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearat de m agneziu
Atomoxetină Zentiva
Concentraţie
Corpul capsulei Capacul capsulei
10 mg Dioxid de titan (E171),
Gelatină
Dioxid de titan (E171),
Gelatină
18 mg Dioxid de titan (E171),
Gelatină
Dioxid de titan (E171),
Oxid galben de fier (E172)
Gelatină
25 mg Dioxid de titan (E171),
Gelatină
Dioxid de Titan (E171),
Indigotină -FD&C Blue 2 (E132),
Gelatină
40 mg Dioxid de Titan (E171),
Indigotină -FD&C Blue 2 (E132),
Gelatină
Dioxid de Titan (E171),
Indigotină -FD&C Blue 2 (E132),
Gelatină
60 mg Dioxid de titan (E171),
Oxid galben de fier (E172)
Gelatină
Dioxid de Titan (E171),
Indigotină-FD&C Blue 2 (E132),
Gelatină
80 mg Dioxid de titan (E171),
Gelatină
Dioxid de titan (E171),
Oxid galben de fier (E172)
Gelatină
100 mg Dioxid de titan (E171),
Oxid galben de fier (E172)
Gelatină
Dioxid de titan (E171),
Oxid galben de fier (E172)
Gelatină
Cerneală neagră 10A1 ((glazură Shellac 45% (20% esterificată) în etanol, Oxid negru de fier (E172),
Propilenglicol (E1520), Hidroxid de amoniu 28% (E527)) .
6.2 Incompatibilităţ i
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC -Aclar -PVC / Al, cutie .
7, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 capsule.
19
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Capsulele nu sunt prevăzute pentru a fi deschise. Atomoxetina este un i ritant ocular. În eventualitatea
în care conţinutul capsulelor vine în contact cu ochii , ochiul afectat trebuie spălat imediat cu apă din
abundenţă şi este necesar consult medical. Mâinile şi orice suprafaţă potenţial contaminată trebuie
spălate cât mai cu rând posibil.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U k abelovny 130, Dolní Měcholupy , 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6888/2014/01- 08
6889/2014/01- 08
6890/2014/01- 08
6891/2014/01- 08
6892/2014/01- 08
6893/2014/01- 08
6894/2014/01- 08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
