CYMEVENE 500 mg
Substanta activa: GANCICLOVIRUMClasa ATC: J05AB06Forma farmaceutica: PULB. PT. CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. multidoza din sticla incolora cu dop din cauciuc teflonat si capsa detasabila din aluminiu continând pulbere pentru 10 ml conc. pentru sol. perf.
Producator: ROCHE PHARMA AG - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cymevene 500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu pulbere pentru solu ţie perfuzabilă
conţine ganciclovir 500 mg sub formă de ganciclovir sare de
sodiu 543 mg.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu 43 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
P ulbere pentru soluţie perfuzabilă .
Pulbere de c uloare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cymevene este indicat pentru tratamentul infecţiilor cu citomegalovirus (CMV) care ameninţă viaţa sau
vederea la pacienţii imunocompromişi. Aceste stări includ sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA),
imunosupresia iatrogenă asociată cu transplantul de organ sau cu chimioterapia pentru neoplazie.
Cymevene se poate , de asemenea, utiliza pentru prevenţia bolii cu CMV, în special la pacienţii cărora li se
administrează terapie imunosupresoare secundar transplantului de organ.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru perfuzie intravenoasă după reconstituire cu 10 ml apă pentru preparate injectabile. În funcţie de
greutatea pacientului şi de indicaţia terapeutică, volumul dozei c alculate adecvat trebuie extras din flacon
(concentraţia ganciclovir 50 mg/ml) şi adăugat unei soluţii perfuzabile compatibile (de obicei 100 ml) pentru
administrare în decurs de o oră. Nu sunt recomandate perfuzii cu concentraţii mai mari de 10 mg/ml (vez i
pct. 6.6) .
Adulţi
Doze standard pentru t ratamentul infecţiei cu CMV
Tratamentul iniţial (de inducţie): 5 mg/kg perfuzate cu o viteză constantă în decurs de o oră, la fiecare
12 ore, timp de 14 până la 21 zile pentru pacienții cu funcția renală normală .
2
Tratamentul de întreţinere: La pacienţii imunocompromişi cu risc de recădere a retinitei CMV, se poate
administra o serie de tratament de întreţinere. Se recomandă administrarea unei perfuzii intravenoase , în
decurs de o oră, de 6 mg/kg o dată pe zi, 5 zile pe săptămână, sau de 5 mg/kg o dată pe zi, 7 zile pe
săptămână.
Tratamentul bolii progresive: La pacienţii cu SIDA poate fi necesar tratamentul pe perioadă nedeterminată,
dar retinita poate progresa chiar şi în situaţia continuării tratamentului de în treţinere. Orice pacient la care
retinita progresează, fie în timpul tratamentului de întreţinere, fie din cauza întreruperii tratamentului cu
Cymevene, poate fi retratat utilizând schema tratamentului de inducţie.
Doze standard pentru p revenţia bolii cu CMV
T ratament ul inițial ( de inducţie ): 5 mg/kg perfuzate cu o viteză constantă în decurs de o oră , la fiecare
12 ore, timp de 7 până la 14 zile pentru pacienții cu funcția renală normală .
T ratament ul de întreţinere: Se recomandă administrarea unei perfuzi i intravenoase, în decurs de o oră , de
6 mg/kg o dată pe zi, 5 zile pe săptămână, sau de 5 mg/kg o dată pe zi, 7 zile pe săptămână.
Instrucţiuni speciale de dozare
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Valorile creatininei serice sau clearance- ul creatininei trebuie atent monitorizate. Este necesară ajustarea
dozei în funcţie de clearance -ul creatininei, conform tabelului de mai jos (vezi pct. 4.4 şi 5.2) .
Clearance- ul creatininei (ml/min) poate fi estimat în funcţie de valoarea creatininei serice, utilizând
următoarea formulă:
Pentru bărbaţi =
(140–vârsta [ani] x (greutate corporală [kg])
(72) x (0,011 x creatinină serică [µmol/l])
Pentru femei = 0,85 x valoarea pentru b ărbaţi
Clearance- ul creatininei Doza de ganciclovir de
inducţie Doza de ganciclovir de
întreținere
> 70 ml/min
5,0 mg/kg la fiecare 12 ore 5,0 mg/kg
50- 69 ml/min 2,5 mg/kg la fiecare 12 ore 2,5 mg/kg
25- 49 ml/min 2,5 mg/kg/zi 1,25 mg/kg/zi
10- 24 ml/min 1,25 mg/kg/zi 0,625 mg/kg/zi
< 10 ml/min 1,25 mg/kg/zi
după hemodializă 0,625 mg/kg 3x/
săptămână
după hemodializă
Pacienţi v ârstnici
Deoarece pacienţii vârstnici au adesea funcţia renală redusă, Cymevene trebuie administrat la pacienţii
vârstnici luând în considerare în mod special starea funcţiei renale (v ezi mai sus).
Copii şi adolescenţi
Experienţa clinică privind utilizarea la copiii cu vârsta sub 12 ani este limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Reacţiile
adverse raportate au fost similare c elor observate la adulţi. Utilizarea Cymevene la copii necesită precauţie
extremă, din cauza potenţialului de carcinogenitate pe termen lung şi a efectelor toxice asupra funcţiei de
reproducere. Beneficiile tratamentului trebuie să depăşească riscurile (vezi pct. 5.2).
Siguranța și eficacitatea Cymevene nu a fost stabili tă, incluzând utilizarea pentru tratamentul infecţiilor
congenitale sau neonatale cu CMV.
3
Reducerea dozei
În caz de neutropenie mai puţin gravă sau alte citopenii, trebuie considerată o scădere a dozei zilnice totale.
În mod normal, formula sanguină se normalizează în 3 până la 7 zile după întreruperea medicamentului sau
scăderea dozei. Pe măsură ce apar dovezi ale vindecării măduvei osoase, pot avea loc creşteri progresive ale
dozei, cu monitorizarea atentă a formulei leucocitare.
Pacienţi cu leucopen ie, neutropenie, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie severe
La pacienţii trataţi cu Cymevene au fost observate leucopenie, neutropenie, anemie, trombocitopenie,
pancitopenie, depresie medulară şi anemie aplastică severe. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă valoarea
absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/µl sau dacă numărul de trombocite este mai
mic de 25000/µl sau dacă valoarea hemoglobinei este mai mică de 8 g/dl (vezi pct. 4. 4 şi pct. 4.8).
Mod de administrare
Cymevene este o pulbere pentru soluţie pentru perfuzie intravenoasă. Pentru instrucţiuni privind prepararea
soluţiei perfuzabile, vezi pct. 6.6.
Cymevene trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă, preferabil folosind o canulă din plastic, într -o
venă cu flux sa nguin adecvat.
Atenţie – a nu se administra prin injectare intravenoasă rapidă sau în bolus! Toxicitatea Cymevene poate fi
crescută ca urmare a valorilor plasmatice ridicate.
Atenţie – injectarea i.m. sau s.c. poate determina iritaţia gravă a ţesutului din cauza pH -ului ridicat (~11) al
solu ţiei de ganciclovir.
Nu trebuie depăşite dozele, frecvenţa sau viteza de perfuzare recomandate.
Cymevene trebuie manipulat cu atenţie, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la ganciclovir, valgancicl ovir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 .
Datorită asemănării structurii chimice a Cymevene cu cea a aciclovirului şi valaciclovirului, este posibilă o
reacţie de hipersensibilitate încrucişată între aceste medicamente. De aceea, Cymevene este contraindicat la
pacienţii cu hipersensibilitate la aciclovir şi valaciclovir.
Cymevene este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu ganciclovir, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscurilor potenţiale asupra
fătului. În studiile la animale, ganciclovirul s -a demonstrat a fi mutagen, teratogen, aspermatogen şi
carcinogen şi supresor al fertilităţii feminine. De aceea, Cymevene tr ebuie considerat un potenţial teratogen
şi carcinogen la om, cu potenţial de a produce malformaţii congenitale şi neoplasme (vezi pct. 5.3). De
asemenea, este probabil ca Cymevene să determine inhibiţia temporară sau permanentă a spermatogenezei.
Femeile d e vârstă fertilă trebuie să fie sfătuite să folosească metode contraceptive eficiente pe durata
tratamentului. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să folosească metode contraceptive de barieră pe durata tratamentului
şi cel puţin 90 zile de la întrerupere, în afara cazului când este sigur că partenera s ă nu poate rămâne gravidă
(vezi pct 4.6, 4.8 şi 5.3).
Folosirea Cymevene la copii şi adolescenţi necesită precauţie extremă din cauza potenţialului de
carcinogenitate pe termen lung şi a efectelor toxice asupra funcţi ei de reproducere.
Beneficiile tratamentului trebuie să depăşească riscurile.
La pacienţii trataţi cu Cymevene au fost observate leucopenie, neutropenie, anemie, trombocitopenie,
pancitopenie, depresie medulară şi anemie aplastică severe. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă valoarea
4
absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/µl sau dacă numărul de trombocite este
mai mic de 25000/µl sau dacă valoarea hemoglobinei este mai mică de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8).
Cymevene trebuie ut ilizat cu precauţie la pacienţii cu citopenie hematologică preexistentă sau istoric de
citopenie hematologică produsă de medicamente şi la pacienţii aflaţi în radioterapie.
În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea hemogramei complete şi a numărului de trombocite. La
pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă o monitorizare hematologică crescută. La pacienţii la care apar
leucopenie, neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie severe se recomandă tratamentul cu factori de
creştere hematopoietici şi/sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8).
La pacienţii cu disfuncţie renală, este necesară ajustarea dozelor în funcţie de clearance- ul creatininei (vezi
pct. 4.2 şi pct. 5.2).
La pacienţii trataţi cu imipenem -cilastatin şi ganciclo vir au fost raportate convulsii. Cymevene nu trebuie
folosit concomitent cu imipenem -cilastatin decât dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale
(vezi pct. 4.5).
D eoarece atât zidovudina cât şi ganciclovirul au potenţial de a determina neut ropenie şi anemie, unii pacienţi
pot să nu tolereze tratamentul concomitent la dozajul complet
Zidovudina și Cymevene , fiecare din ele au
potential de a cauza neutropenia și anemie. Unii pacienți pot să nu tolereze terapia concomitentă la doză
completă (ve zi pct. 4.5).
Pacienţii trataţi cu Cymevene şi medicamente care sunt cunoscute a fi mielosupresoare, sau substanţe care
afectează funcţia renală, trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semnele toxicităţii adăugate (vezi pct. 4.5).
Cymevene conține sodiu. Acest medicament conţine 43 mg sodiu pe flacon. Acest lucru trebuie avut în
vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Imipenem -cilastatin
La pacienţii cărora li s- au administrat concomitent ganciclovir şi imipenem -cilastatin au fost raportate
convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent decât dacă beneficiile potenţiale depăşesc
riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).
Probenecid
Administrarea concomi tentă a probenecid şi ganciclovir pe cale orală a determinat o scădere semnificativă
statistic a clearance- ului renal de ganciclovir (20%), determinând o creştere semnificativă statistic a
expunerii (40%). Aceste modificări au fost în acord cu un mecanism de interacţiune ce implică competiţia
pentru secreţia tubulară renală. De aceea, pacienţii trataţi cu probenecid şi Cymevene trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru toxicitatea ganciclovirului.
Zidovudină
Când zidovudina a fost administrată în prezenţa ganciclovirului administrat pe cale orală s- a observat o
creştere mică (17%), dar semnificativă statistic a ASC a zidovudinei. De asemenea, s -a observat o tendinţă
de scădere a concentraţiei de ganciclovir atunci când se administrează concomitent cu zidovudina, deşi
aceasta nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, deoarece atât zidovudina cât şi ganciclovirul au
potenţial de a determina neutropenie şi anemie, unii pacienţi pot să nu tolereze tratamentul concomitent la
dozajul complet (vezi pct. 4.4).
Didanozină
În cazul administrării concomitente cu ganciclovir (administrat atât intravenos, cât şi oral) s -a observat
creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. La administrarea dozelor orale de
ganciclovir de 3 şi 6 g/zi a fost observată o creştere a ASC a didanozinei în intervalul 84- 124% şi, similar, la
administrarea intravenoasă a dozelor de 5 şi 10 mg/kg/zi, a fost observată o creştere a ASC a didanozinei în
5
intervalul 38 -67%. Nu s -a observat niciun efect semnificativ clinic asupra concentraţiilor de ganciclovir.
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în ceea ce priveşte toxicitatea didanozinei (vezi pct. 4.4).
Micofenolat de mofetil
Pe baza rezultatelor unui studiu de administrare în doză unică a dozelor recomandate de mi cofenolat de
mofetil (MFM) pe cale orală şi ganciclovir administrat pe cale intravenoasă şi având în vedere efectele
cunoscute ale insuficienţei renale asupra farmacocineticii MFM şi a ganciclovir, se poate anticipa că
administrarea concomitentă a acestor medicamente (care au potenţial de competiţie pentru secreţia tubulară
renală) va determina creşteri ale concentraţiilor de glucuronid fenolic al acidului micofenolic (GFMF) şi de
ganciclovir. Nu se anticipează modificarea semnificativă a farmacocineticii acidului micofenolic (AMF) şi
nu este necesară ajustarea dozei de MFM. La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează
concomitent MFM şi ganciclovir, doza recomandată de ganciclovir trebuie observată, iar pacienţii trebuie
monitorizaţi cu at enţie.
Zalcitabină
Nu au fost observate modificări semnificative clinic ale farmacocineticii după administrarea concomitentă de
ganciclovir şi zalcitabină. Atât valganciclovir cât şi zalcitabina au potenţial de a determina neuropatie
periferică şi pacienţ ii trebuie monitorizaţi pentru aceste evenimente.
Stavudină
După administrarea concomitentă de stavudină şi ganciclovir administrat oral nu s -au observat interacţiuni
semnificative clinic.
Trimetoprim
Nu s -au observat interacţiuni farmacocinetice semnifi cative clinic după administrarea concomitentă de
trimetoprim şi ganciclovir oral. Totuşi, există un potenţial de creştere a toxicităţii, deoarece ambele
medicamente sunt cunoscute a fi mielosupresive şi, de aceea, ambele medicamente trebuie folosite
concom itent numai dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile.
Alte antiretrovirale
La concentraţii relevante clinic este puţin probabil să existe fie efecte sinergice, fie antagoniste asupra
inhibiţiei fie a HIV în prezenţa ganciclovirului, fie a CMV în pre zenţa unei varietăţi de medicamente
antiretrovirale. Interacţiunile metabolice cu medicamente precum inhibitori de proteaze şi inhibitori non-
nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT) sunt puţin probabile datorită lipsei implicării P450 în
metabolismul g anciclovirului.
Alte interacţiuni medicamentoase posibile
Toxicitatea poate fi crescută când ganciclovir este administrat concomitant cu, sau este administrat imediat
înainte sau după alte medicamente care inhibă replicarea populaţiilor celulare cu diviz iune rapidă cum sunt
cele din măduva osoasă, testicule, straturile germinale ale pielii şi mucoasa gastrointestinală. Exemple ale
acestor tipuri de medicamente sunt dapsona, pentamidina, flucitozina, vincristina, vinblastina, adriamicina,
amfotericina B, combinaţii trimetoprim/sulfamide, analogii nucleozidici şi hidroxiureea.
Deoarece ganciclovir este excretat prin rinichi (pct. 5.2), toxicitatea poate fi de asemenea intensificată în
timpul administrării concomitente a ganciclovirului cu medicamente care a r putea să-i reducă clearance- ul
renal şi, prin urmare, să -i crească expunerea. Clearance -ul renal al ganciclovir ar putea fi inhibat prin două
mecanisme: (a) nefrotoxicitate, determinată de medicamente ca cidofovir şi foscarnet, şi (b) inhibiţie
competiti vă a secreţiei tubulare active în rinichi, de exemplu de către alţi analogi nucleozidici.
De aceea, toate aceste medicamente vor fi administrate concomitent cu ganciclovir numai dacă beneficiile
potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Siguranţa utilizării Cymevene în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită. Ganciclovir difuzează rapid prin
placenta umană. Pe baza mecanismului său farmacologic de acţiune şi a efectelor toxice asupra funcţiei de
6
re producere observate în studiile la animale cu ganciclovir (vezi pct. 5.3), există un risc teoretic de
teratogenitate la om. De aceea, Cymevene nu trebuie administrat la femeile gravide, deoarece există o mare
probabilitate de apariţie a unor defecte în dez votarea fetală.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.
Pacienţii bărbaţi trebuie sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive de barieră, în timpul tratamentului şi cel
puţin 90 de zile după întreruperea tratamentului cu Cymevene, cu excepţia cazului în care este sigur că
partenera nu poate rămâne gravidă (vezi pct. 5.3).
Nu se cunoaşte dacă ganciclovir este excretat în laptele matern, dar posibilitatea de a fi excretat în laptele
matern ş i de a determina reacţii adverse grave la sugar nu poate fi exclusă. De aceea, alăptarea trebuie
întreruptă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a cond uce vehicule şi de a folosi utilaje.
La utilizarea Cymevene au fost raportate convulsii, sedare, ameţeli, ataxie şi/sau confuzie. Dacă apar, aceste
reacţii pot afecta activităţile care necesită stare de alertă, inclusiv capacitatea pacientului de a conduc e
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
La pacienţii care au fost trataţi cu ganciclovir, cele mai frecvente reacţii adverse hematologice au fost
neutropenia, anemia şi trombocitopenia.
Reacţiile adverse raportate la ganciclovir administ rat i.v., ganciclovir administrat oral
şi valganciclovir sunt
prezentate în tabelul de mai jos.
Valganciclovir este un precursor al ganciclovir, de aceea se aşteaptă ca
reacţiile adverse asociate cu valganciclovir să apară şi la ganciclovir. Gruparea frecv enţei acestor reacţii
adverse se bazează pe frecvenţa înregistrată în studiile clinice cu pacienţi bolnavi de SIDA cu
retinită CMV
şi în studiile clinice cu pacienţi cu transplant de organ solid.
Infecţii şi infestări:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): Sepsis (bacteriemie, viremie), celulită, infecţia
tractului urinar, candidoză bucală.
Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte frecvente (≥ 1/10):
Neutropenie, anemie.
Frecvente (≥ 1/100 şi <1/10):
Trombocitopenie, leucopenie, pancitopenie.
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Deprimarea măduvei osoase.
Tulburări ale sistemului imunitar:
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Reacţie anafilactică.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10):
Scăderea apetitului alimentar, anorexie.
Tulburări psihice:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10):
Depresie, anxietate, confuzie, gândire anormală.
7
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Agitaţie, psihoză.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): Cefalee, insomnie, disgeuzie (perturbarea gustului),
hipoestezie, parestezie, neuropatie periferică,
convulsii, ameţeli (cu excepţia vertijului).
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Tremor.
Tulburări oculare:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): Edem macular, dezlipire de retină, miodezopsie,
durere oculară.
Mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100):
Tulburări de vedere, conjunctivită.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10):
Durere auriculară.
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Surditate.
Tulburări cardiace:
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Aritmii.
Tulburări vasculare:
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Hipotensiune arterială.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Foarte frecvente (≥ 1/10):
Dispnee.
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10):
Tuse.
Tulburări gastrointestinale:
Foarte frecvente (≥ 1/10):
Diaree.
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): Greaţă, vărsături, durere abdominală, durere
abdominală superioară, constipaţie, flatulenţă,
disfagie, dispepsie.
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Distensie abdominală, ulceraţii bucale, pancreatită.
Afecţiuni hepatobiliare:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): Funcţie hepatică anormală, creşterea fosfatazei
alcaline sanguine, creşterea aspartat
aminotransferazei.
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Creşterea alanin aminotransferazei.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10):
Dermatite, transpiraţii nocturne, prurit.
8
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Alopecie, urticarie, piele uscată.
Tulburări musculo-scheletale şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): Durere de spate, mialgie, artralgie, crampe
musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): Scăderea clearance-ului creatininei de la nivel renal,
afectare renală.
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Hematurie, insuficienţă renală.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului:
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Infertilitate masculină.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): Oboseală, pirexie, rigor, durere, durere în piept,
indispoziţie, astenie, reacţie la locul i njectării (numai
pentru ganciclovir administrat intravenos).
Investigaţii diagnostice:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10):
Scădere în greutate, creatinină serică crescută.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sist emului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa supradozajului cu ganciclovir administrat pe cale intravenoasă
Din studiile clinice şi în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă s -au primit rapoarte de supradozaj cu
ganciclovir administrat intravenos. În unele din aceste cazuri nu s- au raportat reacţii adverse.
La majoritatea pacienţilor au apărut una sau mai multe dintre următoarele reacţii adverse:
- Toxicitate hematologică - pancitopenie, deprimare medulară, aplazie medulară, leucopenie, neutropenie,
granulocitopenie.
- Hepatotoxicitate - hepatită, tulburarea funcţiei hepa tice.
- Nefrotoxicitate - agravarea hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă, insuficienţă renală
acută, creşterea valorilor creatininei.
- Toxicitate gastrointestinală - durere abdominală, diaree, vărsături.
- Neurotoxicitate - tremo r generalizat, convulsii.
Suplimentar, un adult tratat cu un volum excesiv de soluţie i.v. de ganciclovir prin injectare intravitroasă a
experimentat pierderea temporară a vederii şi ocluzia arterei retiniene centrale, secundar presiunii
intraoculare cres cute datorită volumului de fluid injectat.
9
Hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru scăderea concentraţiilor plasmatice la pacienţii la care se
administrează ganciclovir în supradoză (vezi pct. 5.2).
Experienţa supradozajului cu valganciclovir
La u n adult a apărut deprimare medulară letală (aplazie medulară) după câteva zile de administrare a unor
doze de cel puţin 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru gradul de insuficienţă renală a pacientului
(clearance- ul creatininei scăzut).
5. PROPRI ETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale cu acţiune directă, nucleozide şi nucleotide excluzând inhibitorii de
reverstranscriptază , codul ATC: J05AB06.
Ganciclovirul este un analog sintetic al 2’ -deoxiguanozină care inhibă replicarea virusurilor herpetice in vitro
şi in vivo. Virusurile umane sensibile includ citomegalovirus uman (HCMV), virusul herpes simplex- 1 şi -2
(VHS -1 şi VHS -2), virusul herpetic uman–6, - 7 şi -8 (VHU- 6, VHU-7 şi VHU -8), virusul Epste in-Barr
(VEB), virusul varicelo -zosterian (VVZ) şi virusul hepatitei B.
Studiile clinice au fost limitate pentru evaluarea eficacităţii la pacienţii cu infecţie CMV.
În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţial fosforilat la ganciclovir monof osfat de către
proteinkinaza virală, UL97. Fosforilarea suplimentară se produce prin intermediul anumitor kinaze celulare,
pentru sinteza ganciclovirului trifosfat, care este apoi lent metabolizat intracelular. S-a demonstrat că aceasta
apare în celulele i nfectate cu VHS şi HCMV, cu timpi de înjumătăţire de 18, respectiv între 6 şi 24 de ore
după îndepărtarea ganciclovirului extracelular. Deoarece fosforilarea este într -o mare măsură dependentă de
kinaza virală, fosforilarea ganciclovirului are loc preferen ţial în celulele infectate viral.
Activitatea virostatică a ganciclovirului se datorează inhibiţiei sintezei de ADN viral prin: (1) inhibiţia
competitivă a încorporării deoxiguanozin trifosfatului în ADN de către ADN polimeraza şi (2) încorporarea
gancicl ovirului trifosfat în ADN -ul viral, determinând întreruperea sau limitarea în mare măsură a elongaţiei
ADN -ului viral. Activitatea antivirală in vitro, măsurată ca IÎ
50 a ganciclovirului împotriva CMV, este
cuprinsă în intervalul 0,08 µM (0,02 µ g/ml) până la 14 µM (3,5 µ g/ml).
Rezistenţa virală
Posibilitatea rezistenţei virale trebuie luată în considerare la pacienţii care demonstrează în mod repetat un
răspuns clinic insuficient sau la care are loc excreţia virală persistentă în timpul tratamentului. CMV rezistent
la ganciclovir poate apărea după tratament îndelungat sau profilaxie cu ganciclovir prin selecţia mutaţiilor în
gena proteinkinazei virale (UL97) responsabilă de monofosforilarea ganciclovir şi/sau, mai puţin frecvent, în
gena polimerază virală (UL54). Virusurile cu mutaţii în genele UL97 sunt rezistente la ganciclovir singur, în
timp ce virusurile cu mutaţii în genele UL54 pot manifesta rezistenţă încrucişată la alte antivirale cu
mecanism de acţiune similar şi vice versa.
Definiţia de lucru a rezistenţei CMV la ganciclovir, bazată pe determinările antivirale in vitro, este o valoare
a concentraţiei inhibitorii medii (I Î
50) ≥ 12,0 µ M, cu valori > 6,0 µ M şi < 12,0 µM considerate ca indicând
rezistenţa intermediară. Conform acestei definiţii, până la 4% din pacienţii netrataţi au CMV izolat cu valori
I Î
50 care îndeplinesc fie criteriul de rezistenţă, fie pe cel de rezistenţă intermediară.
Într -un studiu prospectiv care a inclus 76 pacienţi cu SIDA, netrataţi anterior, grav imunocompromişi şi cu
re tinită CMV, la care s -a iniţiat tratamentul cu ganciclovir (inducţie i.v./întreţinere sau inducţie
i.v./întreţinere oral), numărul pacienţilor purtători de virus rezistent (I Î
50 > 6,0 µ M) a crescut cu durata
tratamentului: 3,7%, 5,4%, 11,4% şi 27,5% dintre pacienţii încă în tratament, la momentul iniţial, la 3, la 6 şi
respectiv la 12 luni. Similar, într -un alt studiu cu pacienţi cu SIDA şi retinită CMV trataţi ≥ 3 luni cu
ganciclovir i.v., 7,8% dintre pacienţi erau purtători de virusuri cu I Î
50 ≥ 12,0 µ M. Datele combinate din 4
10
studii clinice despre tratamentul retinitei CMV au indicat o incidenţă a rezistenţei (IÎ50 > 6,0 µ M) de 3,2%
(expunere medie de 75 zile) pentru ganciclovir i.v. şi 6,5% (expunere medie 165 zile) pentru ganciclovir
oral.
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Expunere sistemică
Expunerea sistemică (ASC
0- 24) raportată după administrarea timp de o oră a unei singure perfuzii i.v. de
5 mg/kg ganciclovir la pacienţii pozitivi HIV/CMV a fost cuprinsă între 21,4 ± 3,1 (N=16) şi 26,0 ± 6,06
(N=16) µg.h/ml. La aceşti pacienţi, concentraţia plasmatică maximă (C
max) a fost cuprinsă între 8,27 ± 1,02
(N=16) şi 9,03 ± 1,42 (N=16) µg/ml.
Distribuţie
Pentru ganciclovir administrat pe cale intravenoasă, volumul de distribuţie este corelat cu greutatea cor porală
cu valori ale volumului de distribuţie la starea de echilibru cuprinse în intervalul 0,536 ± 0,078 (N = 15) până
la 0,870 ± 0,116 (N = 16) l/kg. Concentraţiile în lichidul cerebrospinal obţinute după 0,25- 5,67 ore de la
administrarea dozei la 2 paci enţi cărora li s-a administrat ganciclovir intravenos, 2,5 mg/kg la fiecare 8 sau
12 ore au fost cuprinse în intervalul 0,50 -0,68 µg/ml, reprezentând 24- 67% din concentraţiile plasmatice
respective. Legarea de proteinele plasmatice a fost de 1 -2% la concentraţii de ganciclovir de 0,5 şi 51 µg/ml.
Concentraţiile intraoculare de ganciclovir variază de la 40 până la 200% din cele măsurate simultan în
plasmă după administrarea i.v. a ganciclovir. Concentraţiile intravitroase medii, obţinute în urma
tratamentului de inducţie şi întreţinere cu ganciclovir administrat i.v., au fost de 1,15 şi respectiv 1,0 µ g/ml.
Timpul de înjumătăţire al ganciclovir la nivelul ochiului este mult mai lung decât cel din plasmă, cu o
valoare estimată între 13,3 şi 18,8 ore.
Metabol izare şi eliminare
Când este administrat intravenos, ganciclovirul demonstrează farmacocinetică lineară în intervalul
1,6- 5,0 mg/kg. Excreţia renală a medicamentului netransformat prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară
activă este calea principală de eliminare a ganciclovirului. La pacienţii cu funcţie renală normală, 89,6 ±
5,0% (N=4) din doza de ganciclovir administrată i.v. a fost regăsită nemetabolizată în urină. La subiecţii cu
funcţie renală normală, clearance -ul sistemic a fost cuprins între 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (N=15) şi 4,52 ±
2,79 ml/min/kg (N=6) , iar clearance-ul renal a fost cuprins între 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (N=15) şi
3,48 ± 0,68 ml/min/kg (N=16), corespunzător la 90- 101% din doza de ganciclovir administrată.
Timpul de înjumătăţire la subiecţii fără insuficienţă renală a fost între 2,73 ± 1,29 (N=6) şi 3,98 ± 1,78 ore
(N=8).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Insuficienţa renală determină modificarea cineticii ganciclovir, conform celor de mai jos.
Ganciclovir
Creatinină serică
(μmol/l)
Clearance
sistemic
plasmatic
(ml/min/kg)
Timp de
înjumătăţire
plasmatică
(ore)
< 124 (n = 22) 3,64 2,9
125 - 225 (n = 9) 2,00 5,3
226 - 398 (n = 3) 1,11 9,7
> 398 (n = 5) 0,33 28,5
Pacienţi hemodial izaţi
Hemodializa reduce concentraţiile plasmatice ale ganciclovirului cu aproximativ 50% după administrarea i.v.
şi orală (vezi pct. 4.9).
11
În timpul hemodializei intermitente, valorile anticipate pentru clearance-ul ganciclovirului au fost între 42-
92 ml /min, rezultând timpi de înjumătăţire intradialitici de 3,3- 4,5 ore. Valorile anticipate pentru clearance-ul
ganciclovirului pentru dializă continuă au fost mai mici (4,0- 29,6 ml/min), dar a rezultat o eliminare mai
mare a ganciclovirului peste un interval de doză. Pentru hemodializa intermitentă, fracţia de ganciclovir
eliminată într -o singură şedinţă de dializă a variat în intervalul 50- 63%.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica ganciclovirului a fost studiată, de asemenea, la 10 copii cu vârsta cuprins ă între 9 luni şi
12 ani. Caracteristicile farmacocinetice ale ganciclovirului au fost similare după o singură doză sau după
doze multiple administrate (la fiecare 12 ore) i.v. (5 mg/kg). După administrarea a 5 mg/kg în doză unică,
e xpunerea măsurată cu aj utorul ASC
∞ medii a fost 19,4 ± 7,1 µg.h/ml, volumul de distribuţie raportat la
starea de echilibru a fost 0,68 ± 0,20 l/kg, C
max a fost 7,59 ± 3,21 µg/ml, c learance-ul sistemic a fost
4,66 ± 1,72 ml/min/kg, iar timpul de înjumătăţire a fost 2,49 ± 0,57 o re. Farmacocinetica ganciclovirului
administrat i.v. la copii este similară cu cea observată la adulţi.
Pacienţi v ârstnici
Nu au fost efectuate studii la adulţii cu vârsta peste 65 de ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Ganciclovirul a fost mutagen asu pra celulelor limfomatice de şoarece şi clastogen asupra celulelor de
mamifere. Aceste rezultate sunt în acord cu studiul pozitiv pentru carcinogenitate la şoarece efectuat cu
ganciclovir. Ganciclovir este potenţial carcinogen.
Ganciclovirul determină la animale tulburări de fertilitate şi teratogenitate (vezi pct. 4.4 ).
Pe baza studiilor efectuate la animale, unde aspermatogeneza a fost indusă prin expuneri la ganciclovir
sistemic sub concentraţiile terapeutice, este considerat probabil ca ganciclovirul să producă inhibiţia
spermatogenezei la om.
Datele obţinute utilizând un model ex vivo de placentă umană arată că ganciclovirul traversează placenta şi
că difuzia simplă este cel mai probabil mecanism de transfer. Transferul nu a fost saturabil peste o
co ncentraţie cuprinsă în intervalul 1- 10 mg/ml şi a avut loc prin difuzie pasivă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH -ului)
6.2 Incompatibilităţi
Pulberea nu trebuie reconstituită cu apă bacteriostatică ce conţine parabeni, deoarece aceştia sunt
incompatibili cu pulberea sterilă de ganciclovir şi pot determina precipitare.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie folosit imediat după reconstituire şi diluare. Dacă
produsul nu este folosit imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt în responsabilitatea
utilizatorului . După reconstituire şi dilua re, următoarea perioadă de păstrare în timpul utilizării trebuie
12
respectată, cu excepţia cazului în care reconstituirea şi diluarea au avut loc în condiţii aseptice controlate şi
validate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon multidoză (sticlă in coloră de tip I) a 10 ml cu pulbere pentru soluție injectabilă , prevăzut cu un dop
butilic siliconat, de culoare gri.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Cymevene trebuie manipulat cu atenţie
Deoarece Cymevene este considerat a fi poten ţial teratogen şi carcinogen la om, trebuie manipulat cu atenţie
(vezi pct. 4.4 ). A se evita inhalarea sau contactul direct al pulberii din flacoane sau contactul direct al soluţiei
reconstituite cu pielea sau membranel e mucoase. Soluţiile de Cymevene sunt alcaline (pH aproximativ 11).
Dacă are loc acest contact, spălaţi -vă bine cu apă şi săpun, clătiţi bine ochii cu apă sterilă sau apă normală, în
cazul în care nu este disponibilă apa sterilă.
Mod de preparare a soluţi ei de Cymevene
1. Pulberea Cymevene trebuie reconstituită prin injectarea a 10 ml apă steril ă pentru preparate injectabile în
flacon . A nu se folosi apă bacteriostatică pentru preparate injectabile care conţine parabeni (para -
hidroxibenzoaţi), deoarece ace ştia sunt incompatibili cu pulberea sterilă de Cymevene şi pot
determina precipitare.
2. Flaconul trebuie agitat pentru dizolvarea medicamentului.
3. Soluţia reconstituită trebuie examinată pentru observarea eventualelor particule înainte de a continua
prepararea amestecului.
4. Soluţia reconstituită în flacon este stabilă la temperatura camerei timp de 12 ore. Aceasta nu trebuie
păstrată la frigider.
Prepararea şi administrarea soluţiei pentru perfuzie
În funcţie de greutatea pacientului, volumul dozei calculate corespunzător trebuie extras din flaconul
Cymevene (concentraţia ganciclovir 50 mg/ml) şi adăugat unei soluţii perfuzabile compatibile. Nu sunt
recomandate perfuzii cu concentraţii mai mari de 10 mg/ml.
Cymevene nu trebuie amestecat cu alte produse i.v.
Deoarece Cymevene este reconstituit cu apă sterilă nonbacteriostatică, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată cât
de curând posibil şi în decurs de 24 de ore de la diluare pentru a reduce riscul contaminării bacteriene.
Soluţia perfuzabilă t rebuie păstrată la frigider. Nu se recomandă congelarea.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ROCHE ROM ÂNIA S.R.L.
Pia ţa Presei Libere, N r. 3-5
Clădirea City Gate -Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7024/2014/01
13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Octo mbrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cymevene 500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu pulbere pentru solu ţie perfuzabilă
conţine ganciclovir 500 mg sub formă de ganciclovir sare de
sodiu 543 mg.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu 43 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
P ulbere pentru soluţie perfuzabilă .
Pulbere de c uloare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cymevene este indicat pentru tratamentul infecţiilor cu citomegalovirus (CMV) care ameninţă viaţa sau
vederea la pacienţii imunocompromişi. Aceste stări includ sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA),
imunosupresia iatrogenă asociată cu transplantul de organ sau cu chimioterapia pentru neoplazie.
Cymevene se poate , de asemenea, utiliza pentru prevenţia bolii cu CMV, în special la pacienţii cărora li se
administrează terapie imunosupresoare secundar transplantului de organ.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru perfuzie intravenoasă după reconstituire cu 10 ml apă pentru preparate injectabile. În funcţie de
greutatea pacientului şi de indicaţia terapeutică, volumul dozei c alculate adecvat trebuie extras din flacon
(concentraţia ganciclovir 50 mg/ml) şi adăugat unei soluţii perfuzabile compatibile (de obicei 100 ml) pentru
administrare în decurs de o oră. Nu sunt recomandate perfuzii cu concentraţii mai mari de 10 mg/ml (vez i
pct. 6.6) .
Adulţi
Doze standard pentru t ratamentul infecţiei cu CMV
Tratamentul iniţial (de inducţie): 5 mg/kg perfuzate cu o viteză constantă în decurs de o oră, la fiecare
12 ore, timp de 14 până la 21 zile pentru pacienții cu funcția renală normală .
2
Tratamentul de întreţinere: La pacienţii imunocompromişi cu risc de recădere a retinitei CMV, se poate
administra o serie de tratament de întreţinere. Se recomandă administrarea unei perfuzii intravenoase , în
decurs de o oră, de 6 mg/kg o dată pe zi, 5 zile pe săptămână, sau de 5 mg/kg o dată pe zi, 7 zile pe
săptămână.
Tratamentul bolii progresive: La pacienţii cu SIDA poate fi necesar tratamentul pe perioadă nedeterminată,
dar retinita poate progresa chiar şi în situaţia continuării tratamentului de în treţinere. Orice pacient la care
retinita progresează, fie în timpul tratamentului de întreţinere, fie din cauza întreruperii tratamentului cu
Cymevene, poate fi retratat utilizând schema tratamentului de inducţie.
Doze standard pentru p revenţia bolii cu CMV
T ratament ul inițial ( de inducţie ): 5 mg/kg perfuzate cu o viteză constantă în decurs de o oră , la fiecare
12 ore, timp de 7 până la 14 zile pentru pacienții cu funcția renală normală .
T ratament ul de întreţinere: Se recomandă administrarea unei perfuzi i intravenoase, în decurs de o oră , de
6 mg/kg o dată pe zi, 5 zile pe săptămână, sau de 5 mg/kg o dată pe zi, 7 zile pe săptămână.
Instrucţiuni speciale de dozare
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Valorile creatininei serice sau clearance- ul creatininei trebuie atent monitorizate. Este necesară ajustarea
dozei în funcţie de clearance -ul creatininei, conform tabelului de mai jos (vezi pct. 4.4 şi 5.2) .
Clearance- ul creatininei (ml/min) poate fi estimat în funcţie de valoarea creatininei serice, utilizând
următoarea formulă:
Pentru bărbaţi =
(140–vârsta [ani] x (greutate corporală [kg])
(72) x (0,011 x creatinină serică [µmol/l])
Pentru femei = 0,85 x valoarea pentru b ărbaţi
Clearance- ul creatininei Doza de ganciclovir de
inducţie Doza de ganciclovir de
întreținere
> 70 ml/min
5,0 mg/kg la fiecare 12 ore 5,0 mg/kg
50- 69 ml/min 2,5 mg/kg la fiecare 12 ore 2,5 mg/kg
25- 49 ml/min 2,5 mg/kg/zi 1,25 mg/kg/zi
10- 24 ml/min 1,25 mg/kg/zi 0,625 mg/kg/zi
< 10 ml/min 1,25 mg/kg/zi
după hemodializă 0,625 mg/kg 3x/
săptămână
după hemodializă
Pacienţi v ârstnici
Deoarece pacienţii vârstnici au adesea funcţia renală redusă, Cymevene trebuie administrat la pacienţii
vârstnici luând în considerare în mod special starea funcţiei renale (v ezi mai sus).
Copii şi adolescenţi
Experienţa clinică privind utilizarea la copiii cu vârsta sub 12 ani este limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Reacţiile
adverse raportate au fost similare c elor observate la adulţi. Utilizarea Cymevene la copii necesită precauţie
extremă, din cauza potenţialului de carcinogenitate pe termen lung şi a efectelor toxice asupra funcţiei de
reproducere. Beneficiile tratamentului trebuie să depăşească riscurile (vezi pct. 5.2).
Siguranța și eficacitatea Cymevene nu a fost stabili tă, incluzând utilizarea pentru tratamentul infecţiilor
congenitale sau neonatale cu CMV.
3
Reducerea dozei
În caz de neutropenie mai puţin gravă sau alte citopenii, trebuie considerată o scădere a dozei zilnice totale.
În mod normal, formula sanguină se normalizează în 3 până la 7 zile după întreruperea medicamentului sau
scăderea dozei. Pe măsură ce apar dovezi ale vindecării măduvei osoase, pot avea loc creşteri progresive ale
dozei, cu monitorizarea atentă a formulei leucocitare.
Pacienţi cu leucopen ie, neutropenie, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie severe
La pacienţii trataţi cu Cymevene au fost observate leucopenie, neutropenie, anemie, trombocitopenie,
pancitopenie, depresie medulară şi anemie aplastică severe. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă valoarea
absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/µl sau dacă numărul de trombocite este mai
mic de 25000/µl sau dacă valoarea hemoglobinei este mai mică de 8 g/dl (vezi pct. 4. 4 şi pct. 4.8).
Mod de administrare
Cymevene este o pulbere pentru soluţie pentru perfuzie intravenoasă. Pentru instrucţiuni privind prepararea
soluţiei perfuzabile, vezi pct. 6.6.
Cymevene trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă, preferabil folosind o canulă din plastic, într -o
venă cu flux sa nguin adecvat.
Atenţie – a nu se administra prin injectare intravenoasă rapidă sau în bolus! Toxicitatea Cymevene poate fi
crescută ca urmare a valorilor plasmatice ridicate.
Atenţie – injectarea i.m. sau s.c. poate determina iritaţia gravă a ţesutului din cauza pH -ului ridicat (~11) al
solu ţiei de ganciclovir.
Nu trebuie depăşite dozele, frecvenţa sau viteza de perfuzare recomandate.
Cymevene trebuie manipulat cu atenţie, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la ganciclovir, valgancicl ovir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 .
Datorită asemănării structurii chimice a Cymevene cu cea a aciclovirului şi valaciclovirului, este posibilă o
reacţie de hipersensibilitate încrucişată între aceste medicamente. De aceea, Cymevene este contraindicat la
pacienţii cu hipersensibilitate la aciclovir şi valaciclovir.
Cymevene este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu ganciclovir, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscurilor potenţiale asupra
fătului. În studiile la animale, ganciclovirul s -a demonstrat a fi mutagen, teratogen, aspermatogen şi
carcinogen şi supresor al fertilităţii feminine. De aceea, Cymevene tr ebuie considerat un potenţial teratogen
şi carcinogen la om, cu potenţial de a produce malformaţii congenitale şi neoplasme (vezi pct. 5.3). De
asemenea, este probabil ca Cymevene să determine inhibiţia temporară sau permanentă a spermatogenezei.
Femeile d e vârstă fertilă trebuie să fie sfătuite să folosească metode contraceptive eficiente pe durata
tratamentului. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să folosească metode contraceptive de barieră pe durata tratamentului
şi cel puţin 90 zile de la întrerupere, în afara cazului când este sigur că partenera s ă nu poate rămâne gravidă
(vezi pct 4.6, 4.8 şi 5.3).
Folosirea Cymevene la copii şi adolescenţi necesită precauţie extremă din cauza potenţialului de
carcinogenitate pe termen lung şi a efectelor toxice asupra funcţi ei de reproducere.
Beneficiile tratamentului trebuie să depăşească riscurile.
La pacienţii trataţi cu Cymevene au fost observate leucopenie, neutropenie, anemie, trombocitopenie,
pancitopenie, depresie medulară şi anemie aplastică severe. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă valoarea
4
absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/µl sau dacă numărul de trombocite este
mai mic de 25000/µl sau dacă valoarea hemoglobinei este mai mică de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8).
Cymevene trebuie ut ilizat cu precauţie la pacienţii cu citopenie hematologică preexistentă sau istoric de
citopenie hematologică produsă de medicamente şi la pacienţii aflaţi în radioterapie.
În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea hemogramei complete şi a numărului de trombocite. La
pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă o monitorizare hematologică crescută. La pacienţii la care apar
leucopenie, neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie severe se recomandă tratamentul cu factori de
creştere hematopoietici şi/sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8).
La pacienţii cu disfuncţie renală, este necesară ajustarea dozelor în funcţie de clearance- ul creatininei (vezi
pct. 4.2 şi pct. 5.2).
La pacienţii trataţi cu imipenem -cilastatin şi ganciclo vir au fost raportate convulsii. Cymevene nu trebuie
folosit concomitent cu imipenem -cilastatin decât dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale
(vezi pct. 4.5).
D eoarece atât zidovudina cât şi ganciclovirul au potenţial de a determina neut ropenie şi anemie, unii pacienţi
pot să nu tolereze tratamentul concomitent la dozajul complet
Zidovudina și Cymevene , fiecare din ele au
potential de a cauza neutropenia și anemie. Unii pacienți pot să nu tolereze terapia concomitentă la doză
completă (ve zi pct. 4.5).
Pacienţii trataţi cu Cymevene şi medicamente care sunt cunoscute a fi mielosupresoare, sau substanţe care
afectează funcţia renală, trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semnele toxicităţii adăugate (vezi pct. 4.5).
Cymevene conține sodiu. Acest medicament conţine 43 mg sodiu pe flacon. Acest lucru trebuie avut în
vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Imipenem -cilastatin
La pacienţii cărora li s- au administrat concomitent ganciclovir şi imipenem -cilastatin au fost raportate
convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent decât dacă beneficiile potenţiale depăşesc
riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).
Probenecid
Administrarea concomi tentă a probenecid şi ganciclovir pe cale orală a determinat o scădere semnificativă
statistic a clearance- ului renal de ganciclovir (20%), determinând o creştere semnificativă statistic a
expunerii (40%). Aceste modificări au fost în acord cu un mecanism de interacţiune ce implică competiţia
pentru secreţia tubulară renală. De aceea, pacienţii trataţi cu probenecid şi Cymevene trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru toxicitatea ganciclovirului.
Zidovudină
Când zidovudina a fost administrată în prezenţa ganciclovirului administrat pe cale orală s- a observat o
creştere mică (17%), dar semnificativă statistic a ASC a zidovudinei. De asemenea, s -a observat o tendinţă
de scădere a concentraţiei de ganciclovir atunci când se administrează concomitent cu zidovudina, deşi
aceasta nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, deoarece atât zidovudina cât şi ganciclovirul au
potenţial de a determina neutropenie şi anemie, unii pacienţi pot să nu tolereze tratamentul concomitent la
dozajul complet (vezi pct. 4.4).
Didanozină
În cazul administrării concomitente cu ganciclovir (administrat atât intravenos, cât şi oral) s -a observat
creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. La administrarea dozelor orale de
ganciclovir de 3 şi 6 g/zi a fost observată o creştere a ASC a didanozinei în intervalul 84- 124% şi, similar, la
administrarea intravenoasă a dozelor de 5 şi 10 mg/kg/zi, a fost observată o creştere a ASC a didanozinei în
5
intervalul 38 -67%. Nu s -a observat niciun efect semnificativ clinic asupra concentraţiilor de ganciclovir.
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în ceea ce priveşte toxicitatea didanozinei (vezi pct. 4.4).
Micofenolat de mofetil
Pe baza rezultatelor unui studiu de administrare în doză unică a dozelor recomandate de mi cofenolat de
mofetil (MFM) pe cale orală şi ganciclovir administrat pe cale intravenoasă şi având în vedere efectele
cunoscute ale insuficienţei renale asupra farmacocineticii MFM şi a ganciclovir, se poate anticipa că
administrarea concomitentă a acestor medicamente (care au potenţial de competiţie pentru secreţia tubulară
renală) va determina creşteri ale concentraţiilor de glucuronid fenolic al acidului micofenolic (GFMF) şi de
ganciclovir. Nu se anticipează modificarea semnificativă a farmacocineticii acidului micofenolic (AMF) şi
nu este necesară ajustarea dozei de MFM. La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează
concomitent MFM şi ganciclovir, doza recomandată de ganciclovir trebuie observată, iar pacienţii trebuie
monitorizaţi cu at enţie.
Zalcitabină
Nu au fost observate modificări semnificative clinic ale farmacocineticii după administrarea concomitentă de
ganciclovir şi zalcitabină. Atât valganciclovir cât şi zalcitabina au potenţial de a determina neuropatie
periferică şi pacienţ ii trebuie monitorizaţi pentru aceste evenimente.
Stavudină
După administrarea concomitentă de stavudină şi ganciclovir administrat oral nu s -au observat interacţiuni
semnificative clinic.
Trimetoprim
Nu s -au observat interacţiuni farmacocinetice semnifi cative clinic după administrarea concomitentă de
trimetoprim şi ganciclovir oral. Totuşi, există un potenţial de creştere a toxicităţii, deoarece ambele
medicamente sunt cunoscute a fi mielosupresive şi, de aceea, ambele medicamente trebuie folosite
concom itent numai dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile.
Alte antiretrovirale
La concentraţii relevante clinic este puţin probabil să existe fie efecte sinergice, fie antagoniste asupra
inhibiţiei fie a HIV în prezenţa ganciclovirului, fie a CMV în pre zenţa unei varietăţi de medicamente
antiretrovirale. Interacţiunile metabolice cu medicamente precum inhibitori de proteaze şi inhibitori non-
nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT) sunt puţin probabile datorită lipsei implicării P450 în
metabolismul g anciclovirului.
Alte interacţiuni medicamentoase posibile
Toxicitatea poate fi crescută când ganciclovir este administrat concomitant cu, sau este administrat imediat
înainte sau după alte medicamente care inhibă replicarea populaţiilor celulare cu diviz iune rapidă cum sunt
cele din măduva osoasă, testicule, straturile germinale ale pielii şi mucoasa gastrointestinală. Exemple ale
acestor tipuri de medicamente sunt dapsona, pentamidina, flucitozina, vincristina, vinblastina, adriamicina,
amfotericina B, combinaţii trimetoprim/sulfamide, analogii nucleozidici şi hidroxiureea.
Deoarece ganciclovir este excretat prin rinichi (pct. 5.2), toxicitatea poate fi de asemenea intensificată în
timpul administrării concomitente a ganciclovirului cu medicamente care a r putea să-i reducă clearance- ul
renal şi, prin urmare, să -i crească expunerea. Clearance -ul renal al ganciclovir ar putea fi inhibat prin două
mecanisme: (a) nefrotoxicitate, determinată de medicamente ca cidofovir şi foscarnet, şi (b) inhibiţie
competiti vă a secreţiei tubulare active în rinichi, de exemplu de către alţi analogi nucleozidici.
De aceea, toate aceste medicamente vor fi administrate concomitent cu ganciclovir numai dacă beneficiile
potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Siguranţa utilizării Cymevene în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită. Ganciclovir difuzează rapid prin
placenta umană. Pe baza mecanismului său farmacologic de acţiune şi a efectelor toxice asupra funcţiei de
6
re producere observate în studiile la animale cu ganciclovir (vezi pct. 5.3), există un risc teoretic de
teratogenitate la om. De aceea, Cymevene nu trebuie administrat la femeile gravide, deoarece există o mare
probabilitate de apariţie a unor defecte în dez votarea fetală.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.
Pacienţii bărbaţi trebuie sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive de barieră, în timpul tratamentului şi cel
puţin 90 de zile după întreruperea tratamentului cu Cymevene, cu excepţia cazului în care este sigur că
partenera nu poate rămâne gravidă (vezi pct. 5.3).
Nu se cunoaşte dacă ganciclovir este excretat în laptele matern, dar posibilitatea de a fi excretat în laptele
matern ş i de a determina reacţii adverse grave la sugar nu poate fi exclusă. De aceea, alăptarea trebuie
întreruptă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a cond uce vehicule şi de a folosi utilaje.
La utilizarea Cymevene au fost raportate convulsii, sedare, ameţeli, ataxie şi/sau confuzie. Dacă apar, aceste
reacţii pot afecta activităţile care necesită stare de alertă, inclusiv capacitatea pacientului de a conduc e
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
La pacienţii care au fost trataţi cu ganciclovir, cele mai frecvente reacţii adverse hematologice au fost
neutropenia, anemia şi trombocitopenia.
Reacţiile adverse raportate la ganciclovir administ rat i.v., ganciclovir administrat oral
şi valganciclovir sunt
prezentate în tabelul de mai jos.
Valganciclovir este un precursor al ganciclovir, de aceea se aşteaptă ca
reacţiile adverse asociate cu valganciclovir să apară şi la ganciclovir. Gruparea frecv enţei acestor reacţii
adverse se bazează pe frecvenţa înregistrată în studiile clinice cu pacienţi bolnavi de SIDA cu
retinită CMV
şi în studiile clinice cu pacienţi cu transplant de organ solid.
Infecţii şi infestări:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): Sepsis (bacteriemie, viremie), celulită, infecţia
tractului urinar, candidoză bucală.
Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte frecvente (≥ 1/10):
Neutropenie, anemie.
Frecvente (≥ 1/100 şi <1/10):
Trombocitopenie, leucopenie, pancitopenie.
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Deprimarea măduvei osoase.
Tulburări ale sistemului imunitar:
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Reacţie anafilactică.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10):
Scăderea apetitului alimentar, anorexie.
Tulburări psihice:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10):
Depresie, anxietate, confuzie, gândire anormală.
7
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Agitaţie, psihoză.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): Cefalee, insomnie, disgeuzie (perturbarea gustului),
hipoestezie, parestezie, neuropatie periferică,
convulsii, ameţeli (cu excepţia vertijului).
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Tremor.
Tulburări oculare:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): Edem macular, dezlipire de retină, miodezopsie,
durere oculară.
Mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100):
Tulburări de vedere, conjunctivită.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10):
Durere auriculară.
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Surditate.
Tulburări cardiace:
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Aritmii.
Tulburări vasculare:
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Hipotensiune arterială.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Foarte frecvente (≥ 1/10):
Dispnee.
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10):
Tuse.
Tulburări gastrointestinale:
Foarte frecvente (≥ 1/10):
Diaree.
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): Greaţă, vărsături, durere abdominală, durere
abdominală superioară, constipaţie, flatulenţă,
disfagie, dispepsie.
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Distensie abdominală, ulceraţii bucale, pancreatită.
Afecţiuni hepatobiliare:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): Funcţie hepatică anormală, creşterea fosfatazei
alcaline sanguine, creşterea aspartat
aminotransferazei.
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Creşterea alanin aminotransferazei.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10):
Dermatite, transpiraţii nocturne, prurit.
8
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Alopecie, urticarie, piele uscată.
Tulburări musculo-scheletale şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): Durere de spate, mialgie, artralgie, crampe
musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): Scăderea clearance-ului creatininei de la nivel renal,
afectare renală.
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Hematurie, insuficienţă renală.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului:
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100):
Infertilitate masculină.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): Oboseală, pirexie, rigor, durere, durere în piept,
indispoziţie, astenie, reacţie la locul i njectării (numai
pentru ganciclovir administrat intravenos).
Investigaţii diagnostice:
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10):
Scădere în greutate, creatinină serică crescută.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sist emului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa supradozajului cu ganciclovir administrat pe cale intravenoasă
Din studiile clinice şi în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă s -au primit rapoarte de supradozaj cu
ganciclovir administrat intravenos. În unele din aceste cazuri nu s- au raportat reacţii adverse.
La majoritatea pacienţilor au apărut una sau mai multe dintre următoarele reacţii adverse:
- Toxicitate hematologică - pancitopenie, deprimare medulară, aplazie medulară, leucopenie, neutropenie,
granulocitopenie.
- Hepatotoxicitate - hepatită, tulburarea funcţiei hepa tice.
- Nefrotoxicitate - agravarea hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă, insuficienţă renală
acută, creşterea valorilor creatininei.
- Toxicitate gastrointestinală - durere abdominală, diaree, vărsături.
- Neurotoxicitate - tremo r generalizat, convulsii.
Suplimentar, un adult tratat cu un volum excesiv de soluţie i.v. de ganciclovir prin injectare intravitroasă a
experimentat pierderea temporară a vederii şi ocluzia arterei retiniene centrale, secundar presiunii
intraoculare cres cute datorită volumului de fluid injectat.
9
Hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru scăderea concentraţiilor plasmatice la pacienţii la care se
administrează ganciclovir în supradoză (vezi pct. 5.2).
Experienţa supradozajului cu valganciclovir
La u n adult a apărut deprimare medulară letală (aplazie medulară) după câteva zile de administrare a unor
doze de cel puţin 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru gradul de insuficienţă renală a pacientului
(clearance- ul creatininei scăzut).
5. PROPRI ETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale cu acţiune directă, nucleozide şi nucleotide excluzând inhibitorii de
reverstranscriptază , codul ATC: J05AB06.
Ganciclovirul este un analog sintetic al 2’ -deoxiguanozină care inhibă replicarea virusurilor herpetice in vitro
şi in vivo. Virusurile umane sensibile includ citomegalovirus uman (HCMV), virusul herpes simplex- 1 şi -2
(VHS -1 şi VHS -2), virusul herpetic uman–6, - 7 şi -8 (VHU- 6, VHU-7 şi VHU -8), virusul Epste in-Barr
(VEB), virusul varicelo -zosterian (VVZ) şi virusul hepatitei B.
Studiile clinice au fost limitate pentru evaluarea eficacităţii la pacienţii cu infecţie CMV.
În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţial fosforilat la ganciclovir monof osfat de către
proteinkinaza virală, UL97. Fosforilarea suplimentară se produce prin intermediul anumitor kinaze celulare,
pentru sinteza ganciclovirului trifosfat, care este apoi lent metabolizat intracelular. S-a demonstrat că aceasta
apare în celulele i nfectate cu VHS şi HCMV, cu timpi de înjumătăţire de 18, respectiv între 6 şi 24 de ore
după îndepărtarea ganciclovirului extracelular. Deoarece fosforilarea este într -o mare măsură dependentă de
kinaza virală, fosforilarea ganciclovirului are loc preferen ţial în celulele infectate viral.
Activitatea virostatică a ganciclovirului se datorează inhibiţiei sintezei de ADN viral prin: (1) inhibiţia
competitivă a încorporării deoxiguanozin trifosfatului în ADN de către ADN polimeraza şi (2) încorporarea
gancicl ovirului trifosfat în ADN -ul viral, determinând întreruperea sau limitarea în mare măsură a elongaţiei
ADN -ului viral. Activitatea antivirală in vitro, măsurată ca IÎ
50 a ganciclovirului împotriva CMV, este
cuprinsă în intervalul 0,08 µM (0,02 µ g/ml) până la 14 µM (3,5 µ g/ml).
Rezistenţa virală
Posibilitatea rezistenţei virale trebuie luată în considerare la pacienţii care demonstrează în mod repetat un
răspuns clinic insuficient sau la care are loc excreţia virală persistentă în timpul tratamentului. CMV rezistent
la ganciclovir poate apărea după tratament îndelungat sau profilaxie cu ganciclovir prin selecţia mutaţiilor în
gena proteinkinazei virale (UL97) responsabilă de monofosforilarea ganciclovir şi/sau, mai puţin frecvent, în
gena polimerază virală (UL54). Virusurile cu mutaţii în genele UL97 sunt rezistente la ganciclovir singur, în
timp ce virusurile cu mutaţii în genele UL54 pot manifesta rezistenţă încrucişată la alte antivirale cu
mecanism de acţiune similar şi vice versa.
Definiţia de lucru a rezistenţei CMV la ganciclovir, bazată pe determinările antivirale in vitro, este o valoare
a concentraţiei inhibitorii medii (I Î
50) ≥ 12,0 µ M, cu valori > 6,0 µ M şi < 12,0 µM considerate ca indicând
rezistenţa intermediară. Conform acestei definiţii, până la 4% din pacienţii netrataţi au CMV izolat cu valori
I Î
50 care îndeplinesc fie criteriul de rezistenţă, fie pe cel de rezistenţă intermediară.
Într -un studiu prospectiv care a inclus 76 pacienţi cu SIDA, netrataţi anterior, grav imunocompromişi şi cu
re tinită CMV, la care s -a iniţiat tratamentul cu ganciclovir (inducţie i.v./întreţinere sau inducţie
i.v./întreţinere oral), numărul pacienţilor purtători de virus rezistent (I Î
50 > 6,0 µ M) a crescut cu durata
tratamentului: 3,7%, 5,4%, 11,4% şi 27,5% dintre pacienţii încă în tratament, la momentul iniţial, la 3, la 6 şi
respectiv la 12 luni. Similar, într -un alt studiu cu pacienţi cu SIDA şi retinită CMV trataţi ≥ 3 luni cu
ganciclovir i.v., 7,8% dintre pacienţi erau purtători de virusuri cu I Î
50 ≥ 12,0 µ M. Datele combinate din 4
10
studii clinice despre tratamentul retinitei CMV au indicat o incidenţă a rezistenţei (IÎ50 > 6,0 µ M) de 3,2%
(expunere medie de 75 zile) pentru ganciclovir i.v. şi 6,5% (expunere medie 165 zile) pentru ganciclovir
oral.
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Expunere sistemică
Expunerea sistemică (ASC
0- 24) raportată după administrarea timp de o oră a unei singure perfuzii i.v. de
5 mg/kg ganciclovir la pacienţii pozitivi HIV/CMV a fost cuprinsă între 21,4 ± 3,1 (N=16) şi 26,0 ± 6,06
(N=16) µg.h/ml. La aceşti pacienţi, concentraţia plasmatică maximă (C
max) a fost cuprinsă între 8,27 ± 1,02
(N=16) şi 9,03 ± 1,42 (N=16) µg/ml.
Distribuţie
Pentru ganciclovir administrat pe cale intravenoasă, volumul de distribuţie este corelat cu greutatea cor porală
cu valori ale volumului de distribuţie la starea de echilibru cuprinse în intervalul 0,536 ± 0,078 (N = 15) până
la 0,870 ± 0,116 (N = 16) l/kg. Concentraţiile în lichidul cerebrospinal obţinute după 0,25- 5,67 ore de la
administrarea dozei la 2 paci enţi cărora li s-a administrat ganciclovir intravenos, 2,5 mg/kg la fiecare 8 sau
12 ore au fost cuprinse în intervalul 0,50 -0,68 µg/ml, reprezentând 24- 67% din concentraţiile plasmatice
respective. Legarea de proteinele plasmatice a fost de 1 -2% la concentraţii de ganciclovir de 0,5 şi 51 µg/ml.
Concentraţiile intraoculare de ganciclovir variază de la 40 până la 200% din cele măsurate simultan în
plasmă după administrarea i.v. a ganciclovir. Concentraţiile intravitroase medii, obţinute în urma
tratamentului de inducţie şi întreţinere cu ganciclovir administrat i.v., au fost de 1,15 şi respectiv 1,0 µ g/ml.
Timpul de înjumătăţire al ganciclovir la nivelul ochiului este mult mai lung decât cel din plasmă, cu o
valoare estimată între 13,3 şi 18,8 ore.
Metabol izare şi eliminare
Când este administrat intravenos, ganciclovirul demonstrează farmacocinetică lineară în intervalul
1,6- 5,0 mg/kg. Excreţia renală a medicamentului netransformat prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară
activă este calea principală de eliminare a ganciclovirului. La pacienţii cu funcţie renală normală, 89,6 ±
5,0% (N=4) din doza de ganciclovir administrată i.v. a fost regăsită nemetabolizată în urină. La subiecţii cu
funcţie renală normală, clearance -ul sistemic a fost cuprins între 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (N=15) şi 4,52 ±
2,79 ml/min/kg (N=6) , iar clearance-ul renal a fost cuprins între 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (N=15) şi
3,48 ± 0,68 ml/min/kg (N=16), corespunzător la 90- 101% din doza de ganciclovir administrată.
Timpul de înjumătăţire la subiecţii fără insuficienţă renală a fost între 2,73 ± 1,29 (N=6) şi 3,98 ± 1,78 ore
(N=8).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Insuficienţa renală determină modificarea cineticii ganciclovir, conform celor de mai jos.
Ganciclovir
Creatinină serică
(μmol/l)
Clearance
sistemic
plasmatic
(ml/min/kg)
Timp de
înjumătăţire
plasmatică
(ore)
< 124 (n = 22) 3,64 2,9
125 - 225 (n = 9) 2,00 5,3
226 - 398 (n = 3) 1,11 9,7
> 398 (n = 5) 0,33 28,5
Pacienţi hemodial izaţi
Hemodializa reduce concentraţiile plasmatice ale ganciclovirului cu aproximativ 50% după administrarea i.v.
şi orală (vezi pct. 4.9).
11
În timpul hemodializei intermitente, valorile anticipate pentru clearance-ul ganciclovirului au fost între 42-
92 ml /min, rezultând timpi de înjumătăţire intradialitici de 3,3- 4,5 ore. Valorile anticipate pentru clearance-ul
ganciclovirului pentru dializă continuă au fost mai mici (4,0- 29,6 ml/min), dar a rezultat o eliminare mai
mare a ganciclovirului peste un interval de doză. Pentru hemodializa intermitentă, fracţia de ganciclovir
eliminată într -o singură şedinţă de dializă a variat în intervalul 50- 63%.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica ganciclovirului a fost studiată, de asemenea, la 10 copii cu vârsta cuprins ă între 9 luni şi
12 ani. Caracteristicile farmacocinetice ale ganciclovirului au fost similare după o singură doză sau după
doze multiple administrate (la fiecare 12 ore) i.v. (5 mg/kg). După administrarea a 5 mg/kg în doză unică,
e xpunerea măsurată cu aj utorul ASC
∞ medii a fost 19,4 ± 7,1 µg.h/ml, volumul de distribuţie raportat la
starea de echilibru a fost 0,68 ± 0,20 l/kg, C
max a fost 7,59 ± 3,21 µg/ml, c learance-ul sistemic a fost
4,66 ± 1,72 ml/min/kg, iar timpul de înjumătăţire a fost 2,49 ± 0,57 o re. Farmacocinetica ganciclovirului
administrat i.v. la copii este similară cu cea observată la adulţi.
Pacienţi v ârstnici
Nu au fost efectuate studii la adulţii cu vârsta peste 65 de ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Ganciclovirul a fost mutagen asu pra celulelor limfomatice de şoarece şi clastogen asupra celulelor de
mamifere. Aceste rezultate sunt în acord cu studiul pozitiv pentru carcinogenitate la şoarece efectuat cu
ganciclovir. Ganciclovir este potenţial carcinogen.
Ganciclovirul determină la animale tulburări de fertilitate şi teratogenitate (vezi pct. 4.4 ).
Pe baza studiilor efectuate la animale, unde aspermatogeneza a fost indusă prin expuneri la ganciclovir
sistemic sub concentraţiile terapeutice, este considerat probabil ca ganciclovirul să producă inhibiţia
spermatogenezei la om.
Datele obţinute utilizând un model ex vivo de placentă umană arată că ganciclovirul traversează placenta şi
că difuzia simplă este cel mai probabil mecanism de transfer. Transferul nu a fost saturabil peste o
co ncentraţie cuprinsă în intervalul 1- 10 mg/ml şi a avut loc prin difuzie pasivă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH -ului)
6.2 Incompatibilităţi
Pulberea nu trebuie reconstituită cu apă bacteriostatică ce conţine parabeni, deoarece aceştia sunt
incompatibili cu pulberea sterilă de ganciclovir şi pot determina precipitare.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie folosit imediat după reconstituire şi diluare. Dacă
produsul nu este folosit imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt în responsabilitatea
utilizatorului . După reconstituire şi dilua re, următoarea perioadă de păstrare în timpul utilizării trebuie
12
respectată, cu excepţia cazului în care reconstituirea şi diluarea au avut loc în condiţii aseptice controlate şi
validate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon multidoză (sticlă in coloră de tip I) a 10 ml cu pulbere pentru soluție injectabilă , prevăzut cu un dop
butilic siliconat, de culoare gri.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Cymevene trebuie manipulat cu atenţie
Deoarece Cymevene este considerat a fi poten ţial teratogen şi carcinogen la om, trebuie manipulat cu atenţie
(vezi pct. 4.4 ). A se evita inhalarea sau contactul direct al pulberii din flacoane sau contactul direct al soluţiei
reconstituite cu pielea sau membranel e mucoase. Soluţiile de Cymevene sunt alcaline (pH aproximativ 11).
Dacă are loc acest contact, spălaţi -vă bine cu apă şi săpun, clătiţi bine ochii cu apă sterilă sau apă normală, în
cazul în care nu este disponibilă apa sterilă.
Mod de preparare a soluţi ei de Cymevene
1. Pulberea Cymevene trebuie reconstituită prin injectarea a 10 ml apă steril ă pentru preparate injectabile în
flacon . A nu se folosi apă bacteriostatică pentru preparate injectabile care conţine parabeni (para -
hidroxibenzoaţi), deoarece ace ştia sunt incompatibili cu pulberea sterilă de Cymevene şi pot
determina precipitare.
2. Flaconul trebuie agitat pentru dizolvarea medicamentului.
3. Soluţia reconstituită trebuie examinată pentru observarea eventualelor particule înainte de a continua
prepararea amestecului.
4. Soluţia reconstituită în flacon este stabilă la temperatura camerei timp de 12 ore. Aceasta nu trebuie
păstrată la frigider.
Prepararea şi administrarea soluţiei pentru perfuzie
În funcţie de greutatea pacientului, volumul dozei calculate corespunzător trebuie extras din flaconul
Cymevene (concentraţia ganciclovir 50 mg/ml) şi adăugat unei soluţii perfuzabile compatibile. Nu sunt
recomandate perfuzii cu concentraţii mai mari de 10 mg/ml.
Cymevene nu trebuie amestecat cu alte produse i.v.
Deoarece Cymevene este reconstituit cu apă sterilă nonbacteriostatică, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată cât
de curând posibil şi în decurs de 24 de ore de la diluare pentru a reduce riscul contaminării bacteriene.
Soluţia perfuzabilă t rebuie păstrată la frigider. Nu se recomandă congelarea.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ROCHE ROM ÂNIA S.R.L.
Pia ţa Presei Libere, N r. 3-5
Clădirea City Gate -Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7024/2014/01
13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Octo mbrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
