PULMOZYME 2500 U/2,5 ml
Substanta activa: DORNAZA ALFAClasa ATC: R05CB13Forma farmaceutica: SOL. DE INHALAT PRIN NEBULIZATOR
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 6 fiole unidoza, monobloc, din PE x 2,5 ml sol. inhal. prin nebulizator, introduse intr-o punga din Al
Producator: ROCHE PHARMA AG - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pulmozyme 2500 U/2,5 ml soluţie de inhalat prin nebulizator
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare fiolă conţine 2500 U (corespunzător la 2,5 mg) de alfa dornază* per 2,5 ml corespunzător cu
1000 U/ml sau 1 mg/ml**.
*dezoxiribonuclează I, proteină umană fosforilată glicozilată, obţinută prin tehnologie ADN
recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc CHO A14.16-1 MSB #757.
**1 unitate Genentech/ml = 1µg/ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie de inhalat prin nebulizator.
Soluţie clară, incoloră până la slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul fibrozei chistice la pacienţii cu capacitate vitală forţată (CVF) peste 40% din valoarea
teoretică şi cu vârsta peste 5 ani, pentru ameliorarea funcţiei pulmonare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru substituirea Pulmozyme cu un alt medicament biologic similar, este necesar consimţământul
medicului prescriptor.
Doza recomandată este de 2,5 mg (corespunzător la 2500 U) dezoxiribonuclează I prin inhalare, o dată
pe zi.
Conţinutul unei fiole (2,5 ml de soluţie) se inhalează nediluat, utilizând un sistem recomandat de
nebulizator (vezi pct. 6.6).
Unii pacienţi cu vârsta peste 21 ani pot beneficia de administrarea a două prize zilnice.
Majoritatea pacienţilor obţin un beneficiu terapeutic optim prin administrarea zilnică, regulată a
Pulmozyme. Studiile în care Pulmozyme a fost administrat intermitent au evidenţiat că ameliorarea
funcţiei pulmonare a dispărut la întreruperea terapiei. De aceea, pacienţii trebuie instruiţi să urmeze
tratamentul zilnic, fără întreruperi.
2
Pacienţii trebuie să continue tratamentele obişnuite, inclusiv programul standard de fizioterapie
toracică.
Administrarea poate fi continuată în siguranţă la pacienţii care prezintă exacerbarea unui episod
infecţios la nivelul aparatului respirator.
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost demonstrate la pacienţi cu vârsta sub 5 ani sau la pacienţii cu
capacitate vitală forţată sub 40% din valoarea teoretică.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială a
medicamentului administrat trebuie înregistrată clar (sau menţionată) în fişa pacientului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pulmozyme poate fi utilizat eficace şi în siguranţă în asociere cu medicamentele standard utilizate în
fibroza chistică, cum sunt antibiotice, bronhodilatatoare, enzime pancreatice, vitamine, corticosteroizi
sistemici şi sub formă de aerosoli şi analgezice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu a fost stabilită siguranţa administrării alfa dornazei la femeile gravide. Studiile efectuate la animale
nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii sau asupra dezvoltării embriofetale
(vezi pct. 5.3). Se recomandă prudenţă în prescrierea alfa dornazei la gravide.
Alăptarea
Când alfa dornaza este administrată la oameni conform dozelor recomandate, absorbţia sistemică este
minimă; de aceea, detectarea unor concentraţii măsurabile de alfa dornază în laptele matern nu este
probabilă. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă atunci când alfa dornaza este administrată la
femeile care alăptează (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pulmozyme nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Evenimentele adverse de mai jos reflectă experienţa din studiile clinice şi după punerea pe piaţă a
Pulmozyme la regimul de doze recomandate.
Reacţiile adverse atribuite Pulmozyme sunt rare (< 1/1000). În majoritatea cazurilor, reacţiile adverse
sunt uşoare şi tranzitorii şi nu necesită modificarea dozelor de Pulmozyme.
Tulburări oculare:
Conjunctivită.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Disfonie, dispnee, faringită, laringită, rinită (toate non-infecţioase).
Tulburări gastrointestinale:
Dispepsie.
3
Afecțiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Erupţii cutanate tranzitorii, urticarie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Dureri toracice (pleuritice/non-cardiace), febră.
Investigaţii diagnostice:
Valori scăzute ale testelor funcţionale pulmonare.
Pacienţii care au prezentat evenimente adverse comune fibrozei chistice pot, de obicei, continua
tratamentul cu Pulmozyme în condiţii de siguranţă, aşa cum s-a evidenţiat din procentul mare de
pacienţi care au ajuns până la finalul studiilor clinice cu Pulmozyme.
În studiile clinice, câţiva pacienţi au prezentat reacţii adverse care au dus la întreruperea definitivă a
tratamentului cu alfa dornază şi rata de întrerupere a tratamentului a fost similară pentru alfa dornază
(3%) şi placebo (2%).
La iniţierea tratamentului cu alfa dornază, similar cu orice aerosol, funcţia pulmonară se poate
deteriora puţin, iar expectoraţia de spută poate creşte.
Mai puţin de 5% dintre pacienţii trataţi cu alfa dornază au dezvoltat anticorpi la alfa dornază şi
niciunul dintre cazuri nu a dezvoltat anticorpi IgE la alfa dornază. Ameliorarea testelor funcţionale
pulmonare s-a observat chiar şi după dezvoltarea anticorpilor la alfa dornază.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu au fost stabilite efectele privind supradozajul cu Pulmozyme.
În studiile clinice, pacienţii cu fibroză chistică au inhalat până la 20 mg Pulmozyme de 2 ori/zi (de
16 ori doza recomandată), timp de 6 zile şi 10 mg de 2 ori/zi (de 8 ori doza recomandată) intermitent
(2 săptămâni tratament/2 săptămâni pauză), timp de 168 zile. Şase pacienţi adulţi fără fibroză chistică
au primit o doză unică intravenoasă de 125 μg/kg alfa dornază, urmată 7 zile mai târziu de 125 μg/kg
administrate subcutanat pentru două perioade consecutive de 5 zile, fără a detecta vreo schimbare în
ceea ce priveşte anticorpii neutralizanţi de DN-ază sau anticorpii serici împotriva ADN dublu catenar.
Toate aceste doze au fost bine tolerate.
Toxicitatea sistemică a Pulmozyme nu a fost observată şi nu este probabilă datorită absorbţiei scăzute
şi a timpului de înjumătăţire plasmatică scurt al alfa dornazei. De aceea, este puţin probabil să fie
necesar tratamentul sistemic al supradozajului (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Expectorante, exclusiv combinaţii cu antitusive mucolitice, codul ATC:
R05CB13.
4
DN-aza recombinantă umană este varianta produsă prin inginerie genetică a unei enzime umane
naturale care clivează ADN extracelular.
Retenţia de secreţii vâscoase purulente în căile respiratorii contribuie atât la scăderea funcţiei
pulmonare, cât şi la exacerbarea infecţiilor. Secreţiile purulente conţin concentraţii foarte mari de
ADN extracelular, un polianion vâscos eliberat de leucocitele degenerate, care se acumulează ca
răspuns la infecţie. In vitro, alfa dornaza hidrolizează ADN din spută şi scade semnificativ
vâscoelasticitatea sputei în fibroza chistică.
Rezultatele din studii clinice
Eficacitatea şi siguranţa au fost stabilite în studii dublu orb, controlate placebo (Z0342/Z0343) în care
pacienţii cu vârsta peste 5 ani şi cu CVF peste 40% din valoarea teoretică au primit 2,5 mg
Pulmozyme o dată sau de două ori pe zi, pentru o perioadă de 24 de săptămâni. În total, 968 de
pacienţi (cu vârsta medie de 19 ani) cu CVF mediu la momentul iniţial de 78% au fost randomizaţi în
aceste studii.
Un alt studiu dublu orb, controlat placebo (Z0713) a evaluat efectul Pulmozyme (2,5 mg o dată pe zi,
pentru o perioadă de 2 ani) asupra funcţiei pulmonare la pacienţii tineri (cu vârste cuprinse între 6 şi
11 ani) cu semne minime de boală pulmonară, după cum indică o valoare CVF ≥85% din valoarea
teoretică. În total, 474 de pacienţi (cu vârsta medie de 8,4 ani) cu CVF mediu la momentul iniţial de
102,3% au fost randomizaţi în acest studiu.
Rezultatele principalelor obiective sunt prezentate în următoarele tabele. O creştere semnificativă a
VEMS a fost observată la începutul tratamentului cu Pulmozyme care însă a scăzut în timp, în special
după primul an de tratament; cu toate acestea, diferenţa faţă de placebo a rămas semnificativă statistic.
Pulmozyme a diminuat cu aproximativ 30% riscul relativ al exacerbărilor tractului respirator, care
necesită administrarea parenterală de antibiotice; această diminuare nu a fost corelată cu îmbunătăţirea
VEMS măsurat în cursul primelor săptămâni de tratament.
Studiile
Z0342/Z0343
Placebo 2,5 mg o dată
pe zi 2,5 mg de două
ori pe zi
N = 325 N = 322 N = 321
VEMS (% teoretic) Modificarea %
medie faţă de
momentul iniţial Ziua 8 - 0,5% 7,9% 9,0%
Săptămâna 24 0,1% 5,1% 3,6%
Global 0,0% 5,8% 5,6%
p < 0,001 p < 0,001
% pacienţi cu
exacerbări în decurs de
24 săptămâni 43% 34% 33% Riscul relativ (95%
IÎ) 0,73 (0,57 –
0,94) 0,71 (0,55 –
0,91)
p = 0,015 p = 0,007
Studiul Z0713
Placebo 2,5 mg o dată pe
zi
N = 235 N = 237
Spirometrie Modificarea medie
faţă de momentul
iniţial (la
săptămâna 96)
VEMS (% teoretic) - 3,10 0,03
p = 0,008
CVF (% teoretic) - 2,88 - 2,23
p = 0,54
5
DEF 25-75 (% teoretic) - 4,05 3,83
p = 0,0008
% pacienţi cu
exacerbări în decurs de
96 săptămâni 24% 17% Riscul relativ (95%
IÎ) 0,66 (0,44 – 0,996)
p = 0,048
Analiza post-hoc a datelor sugerează că efectele Pulmozyme asupra exacerbărilor tractului respirator
la pacienţii mai mari ca vârstă (>21 ani) pot fi mai mici decât la pacienţii mai tineri şi că poate fi
necesară administrarea de două ori pe zi la pacienţii mai mari ca vârstă. Procentul acestei categorii de
pacienţi la care apar exacerbări în decurs de 24 săptămâni a fost de 44% în grupul tratat placebo, 48%
şi respectiv 39% în grupurile tratate cu Pulmozyme 2,5 mg o dată pe zi, respectiv de două ori pe zi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Studiile inhalatorii efectuate la şobolani şi la primate au evidenţiat un procent mic de absorbţie
sistemică de alfa dornază, < 15% la şobolani şi < 2% la maimuţe. În concordanţă cu rezultatele din
studiile efectuate la animale, alfa dornaza administrată la pacienţi pe cale inhalatorie sub formă de
aerosoli a demonstrat o expunere sistemică mică.
După administrare orală la şobolan, absorbţia alfa dornazei din tractul gastro-intestinal este neglijabilă.
DN-aza este prezentă în mod normal în serul uman. Inhalarea a până la 40 mg alfa dornază, timp de
până la 6 zile, nu a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a DN-azei peste
valorile endogene normale. Nu au fost observate creşteri ale concentraţiei plasmatice a DN-azei mai
mari de 10 ng/ml. După administrarea a 2500 U (2,5 mg) alfa dornază de două ori pe zi, timp de
24 săptămâni, concentraţiile plasmatice medii ale DN-azei nu au fost diferite de valorile medii de la
începutul tratamentului de 3,5 0,l ng/ml; aceasta sugerează o absorbţie sau o acumulare sistemică
scăzută.
Distribuţie
Studiile efectuate la şobolani şi maimuţe au evidenţiat că, după administrarea intravenoasă, alfa
dornaza a fost rapid eliminată din sânge. În aceste studii, volumul iniţial de distribuţie a fost similar cu
volumul plasmatic.
Inhalarea a 2500 U (2,5 mg) alfa dornază a determinat la pacienţii cu fibroză chistică, după 15 minute,
o concentraţie medie în spută de aproximativ 3 µg/ml alfa dornază. Concentraţiile de alfa dornază în
spută au scăzut rapid după inhalare.
Metabolizare
Este de aşteptat ca alfa dornaza să fie metabolizată de proteazele prezente în fluidele biologice.
Eliminare
Studiile efectuate la şobolani şi maimuţe au evidenţiat că, în urma administrării intravenoase, DN-aza
recombinantă umană este eliminată rapid din sânge. Studiile privind administrarea intravenoasă la om
sugerează un timp de înjumătăţire la eliminarea din sânge de 3-4 ore.
Studiile efectuate la şobolani au evidenţiat că, în urma administrării prin aerosoli, timpul de
înjumătăţire la eliminarea din plămâni a alfa dornazei este de 11 ore. La oameni, valorile DN-azei din
spută au scăzut în decurs de 2 ore la mai puţin de jumătate din cele detectate imediat după
administrare, însă efectele asupra reologiei sputei au persistat mai mult de 12 ore.
Copii şi adolescenţi
Pulmozyme în doză de 2,5 mg a fost administrat prin inhalare, zilnic, timp de 2 săptămâni, la
98 pacienţi cu vârste cuprinse între 3 luni şi 9 ani (65 pacienţi cu vârste cuprinse între 3 luni şi sub
6
5 ani, 33 pacienţi cu vârste cuprinse între 5 şi 9 ani) şi lichidul ce rezultă în urma lavajului
bronhoalveolar a fost colectat în decurs de 90 minute de la prima doză. Nebulizatorul reutilizabil Pari
Baby (care foloseşte o mască de faţă în locul piesei pentru gură) a fost folosit la pacienţii care nu au
avut capacitatea de a inspira sau expira pe cale orală întreaga perioadă de tratament (54/65, 83% din
pacienţii cu vârstă mai mică şi 2/33, 6% din pacienţii cu vârstă mai mare). Concentraţiile DN-azei din
lichidul ce rezultă în urma lavajului bronhoalveolar au fost detectabile la toţi pacienţii, însă acestea s-
au încadrat într-un interval larg de valori, de la 0,007 la 1,8 µg/ml. În urma unei expuneri medii de
14 zile, concentraţiile DN-azei serice (concentraţii medii ± deviaţia standard) au crescut cu 1,1 ±
1,6 ng/ml pentru grupul pacienţilor cu vârste cuprinse între 3 luni şi sub 5 ani şi cu 0,8 ± 1,2 ng/ml
pentru grupul pacienţilor cu vârste cuprinse între 5 şi 9 ani. Incidenţa febrei a fost mai mare la grupul
de pacienţi cu vârste mai mici decât la cei cu vârste mai mari (41% vs. 24%, respectiv); febra este o
complicaţie cunoscută a bronhoscopiei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice bazate pe studii standard de farmacologie privind siguranţa, toxicitatea dozelor
repetate, genotoxicitatea, potenţialul carcinogen, toxicitatea asupra reproducerii, nu indică un risc
specific pentru siguranţă la oameni.
Într-un studiu realizat la maimuţe cynomolgus, aflate în perioada de alăptare şi la care s-au administrat
pe cale intravenoasă doze mari de alfa dornază (o doză de 100 µg/kg în bolus, urmată de 80 µg/kg şi
oră timp de 6 ore), în laptele matern au fost detectate concentraţii mici (< 0,1% din concentraţiile
plasmatice observate la maimuţa cynomolgus).
Într-un studiu de toxicitate prin inhalare cu durata de 4 săptămâni, efectuat la şobolani tineri, s-a
început dozarea la 22 de zile de la naştere după administrarea unor doze de 0, 51, 102 şi 260 µg/kg şi
zi la nivelul tractului respirator inferior. Alfa dornaza a fost bine tolerată şi nu au fost detectate leziuni
la nivelul tractului respirator.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Clorură de calciu dihidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Pulmozyme este o soluţie apoasă, netamponată şi nu trebuie diluată sau amestecată cu alte
medicamente sau soluţii în nebulizator. Amestecul acestor soluţii poate duce la modificări structurale
şi/sau funcţionale ale Pulmozyme sau ale celorlalte substanţe din amestec.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC).
A se păstra fiolele în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină.
O singură expunere pentru o perioadă scurtă de timp la temperaturi ridicate (o perioadă nu mai mare
de 24 ore, la temperaturi de până la 30C) nu afectează stabilitatea produsului.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
7
Cutie cu 6 fiole unidoză, monobloc, din PE a câte 2,5 ml soluţie de inhalat prin nebulizator, introduse
într-o pungă din Al.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Conţinutul unei fiole de unică folosinţă de Pulmozyme 2,5 mg (2500 U) soluţie sterilă de inhalat prin
nebulizator trebuie inhalat o dată pe zi, utilizând un nebulizator recomandat.
Pulmozyme nu trebuie amestecat în nebulizator cu alte soluţii sau medicamente (vezi pct. 6.2).
Conţinutul complet al unei singure fiole trebuie adăugat într-un sistem de nebulizator cum ar fi
Hudson T Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, Respirgard/Pulmo-Aide, sau
AcornII/Pulmo-Aide. Pulmozyme poate fi deasemenea utilizat împreună cu:
Un sistem de nebulizator reutilizabil de tipul Pari LL/Inhalierboy, Pari
LC/Inhalierboy sau Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50 sau
MobilAire sau Porta-Neb.
Nebulizatorul Pari eRapid, un nebulizator electronic de uz general, care
utilizează tehnologia cu membrane vibrante.
Pacienţii care nu au capacitatea de a inspira sau expira pe cale orală întreaga perioadă de
nebulizare pot utiliza nebulizatorul Pari Baby cu o mască de faţă strâns legată.
Nebulizatoarele ultrasonice pot fi inadecvate pentru administrarea Pulmozyme deoarece pot
inactiva Pulmozyme sau pot elibera aerosoli cu caracteristici inacceptabile.
Trebuie urmărite instrucţiunile de utilizare şi întreţinere ale nebulizatorului sau sistemului de
comprimare.
Nu este necesară izolarea aerosolului.
Fiolele de Pulmozyme sunt pentru o unică administrare. Orice produs neutilizat sau material
rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ROCHE ROMÂNIA S.R.L.
Piaţa Presei Libere, Nr. 3-5
Clădirea City Gate-Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6524/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pulmozyme 2500 U/2,5 ml soluţie de inhalat prin nebulizator
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare fiolă conţine 2500 U (corespunzător la 2,5 mg) de alfa dornază* per 2,5 ml corespunzător cu
1000 U/ml sau 1 mg/ml**.
*dezoxiribonuclează I, proteină umană fosforilată glicozilată, obţinută prin tehnologie ADN
recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc CHO A14.16-1 MSB #757.
**1 unitate Genentech/ml = 1µg/ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie de inhalat prin nebulizator.
Soluţie clară, incoloră până la slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul fibrozei chistice la pacienţii cu capacitate vitală forţată (CVF) peste 40% din valoarea
teoretică şi cu vârsta peste 5 ani, pentru ameliorarea funcţiei pulmonare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru substituirea Pulmozyme cu un alt medicament biologic similar, este necesar consimţământul
medicului prescriptor.
Doza recomandată este de 2,5 mg (corespunzător la 2500 U) dezoxiribonuclează I prin inhalare, o dată
pe zi.
Conţinutul unei fiole (2,5 ml de soluţie) se inhalează nediluat, utilizând un sistem recomandat de
nebulizator (vezi pct. 6.6).
Unii pacienţi cu vârsta peste 21 ani pot beneficia de administrarea a două prize zilnice.
Majoritatea pacienţilor obţin un beneficiu terapeutic optim prin administrarea zilnică, regulată a
Pulmozyme. Studiile în care Pulmozyme a fost administrat intermitent au evidenţiat că ameliorarea
funcţiei pulmonare a dispărut la întreruperea terapiei. De aceea, pacienţii trebuie instruiţi să urmeze
tratamentul zilnic, fără întreruperi.
2
Pacienţii trebuie să continue tratamentele obişnuite, inclusiv programul standard de fizioterapie
toracică.
Administrarea poate fi continuată în siguranţă la pacienţii care prezintă exacerbarea unui episod
infecţios la nivelul aparatului respirator.
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost demonstrate la pacienţi cu vârsta sub 5 ani sau la pacienţii cu
capacitate vitală forţată sub 40% din valoarea teoretică.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială a
medicamentului administrat trebuie înregistrată clar (sau menţionată) în fişa pacientului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pulmozyme poate fi utilizat eficace şi în siguranţă în asociere cu medicamentele standard utilizate în
fibroza chistică, cum sunt antibiotice, bronhodilatatoare, enzime pancreatice, vitamine, corticosteroizi
sistemici şi sub formă de aerosoli şi analgezice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu a fost stabilită siguranţa administrării alfa dornazei la femeile gravide. Studiile efectuate la animale
nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii sau asupra dezvoltării embriofetale
(vezi pct. 5.3). Se recomandă prudenţă în prescrierea alfa dornazei la gravide.
Alăptarea
Când alfa dornaza este administrată la oameni conform dozelor recomandate, absorbţia sistemică este
minimă; de aceea, detectarea unor concentraţii măsurabile de alfa dornază în laptele matern nu este
probabilă. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă atunci când alfa dornaza este administrată la
femeile care alăptează (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pulmozyme nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Evenimentele adverse de mai jos reflectă experienţa din studiile clinice şi după punerea pe piaţă a
Pulmozyme la regimul de doze recomandate.
Reacţiile adverse atribuite Pulmozyme sunt rare (< 1/1000). În majoritatea cazurilor, reacţiile adverse
sunt uşoare şi tranzitorii şi nu necesită modificarea dozelor de Pulmozyme.
Tulburări oculare:
Conjunctivită.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Disfonie, dispnee, faringită, laringită, rinită (toate non-infecţioase).
Tulburări gastrointestinale:
Dispepsie.
3
Afecțiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Erupţii cutanate tranzitorii, urticarie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Dureri toracice (pleuritice/non-cardiace), febră.
Investigaţii diagnostice:
Valori scăzute ale testelor funcţionale pulmonare.
Pacienţii care au prezentat evenimente adverse comune fibrozei chistice pot, de obicei, continua
tratamentul cu Pulmozyme în condiţii de siguranţă, aşa cum s-a evidenţiat din procentul mare de
pacienţi care au ajuns până la finalul studiilor clinice cu Pulmozyme.
În studiile clinice, câţiva pacienţi au prezentat reacţii adverse care au dus la întreruperea definitivă a
tratamentului cu alfa dornază şi rata de întrerupere a tratamentului a fost similară pentru alfa dornază
(3%) şi placebo (2%).
La iniţierea tratamentului cu alfa dornază, similar cu orice aerosol, funcţia pulmonară se poate
deteriora puţin, iar expectoraţia de spută poate creşte.
Mai puţin de 5% dintre pacienţii trataţi cu alfa dornază au dezvoltat anticorpi la alfa dornază şi
niciunul dintre cazuri nu a dezvoltat anticorpi IgE la alfa dornază. Ameliorarea testelor funcţionale
pulmonare s-a observat chiar şi după dezvoltarea anticorpilor la alfa dornază.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu au fost stabilite efectele privind supradozajul cu Pulmozyme.
În studiile clinice, pacienţii cu fibroză chistică au inhalat până la 20 mg Pulmozyme de 2 ori/zi (de
16 ori doza recomandată), timp de 6 zile şi 10 mg de 2 ori/zi (de 8 ori doza recomandată) intermitent
(2 săptămâni tratament/2 săptămâni pauză), timp de 168 zile. Şase pacienţi adulţi fără fibroză chistică
au primit o doză unică intravenoasă de 125 μg/kg alfa dornază, urmată 7 zile mai târziu de 125 μg/kg
administrate subcutanat pentru două perioade consecutive de 5 zile, fără a detecta vreo schimbare în
ceea ce priveşte anticorpii neutralizanţi de DN-ază sau anticorpii serici împotriva ADN dublu catenar.
Toate aceste doze au fost bine tolerate.
Toxicitatea sistemică a Pulmozyme nu a fost observată şi nu este probabilă datorită absorbţiei scăzute
şi a timpului de înjumătăţire plasmatică scurt al alfa dornazei. De aceea, este puţin probabil să fie
necesar tratamentul sistemic al supradozajului (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Expectorante, exclusiv combinaţii cu antitusive mucolitice, codul ATC:
R05CB13.
4
DN-aza recombinantă umană este varianta produsă prin inginerie genetică a unei enzime umane
naturale care clivează ADN extracelular.
Retenţia de secreţii vâscoase purulente în căile respiratorii contribuie atât la scăderea funcţiei
pulmonare, cât şi la exacerbarea infecţiilor. Secreţiile purulente conţin concentraţii foarte mari de
ADN extracelular, un polianion vâscos eliberat de leucocitele degenerate, care se acumulează ca
răspuns la infecţie. In vitro, alfa dornaza hidrolizează ADN din spută şi scade semnificativ
vâscoelasticitatea sputei în fibroza chistică.
Rezultatele din studii clinice
Eficacitatea şi siguranţa au fost stabilite în studii dublu orb, controlate placebo (Z0342/Z0343) în care
pacienţii cu vârsta peste 5 ani şi cu CVF peste 40% din valoarea teoretică au primit 2,5 mg
Pulmozyme o dată sau de două ori pe zi, pentru o perioadă de 24 de săptămâni. În total, 968 de
pacienţi (cu vârsta medie de 19 ani) cu CVF mediu la momentul iniţial de 78% au fost randomizaţi în
aceste studii.
Un alt studiu dublu orb, controlat placebo (Z0713) a evaluat efectul Pulmozyme (2,5 mg o dată pe zi,
pentru o perioadă de 2 ani) asupra funcţiei pulmonare la pacienţii tineri (cu vârste cuprinse între 6 şi
11 ani) cu semne minime de boală pulmonară, după cum indică o valoare CVF ≥85% din valoarea
teoretică. În total, 474 de pacienţi (cu vârsta medie de 8,4 ani) cu CVF mediu la momentul iniţial de
102,3% au fost randomizaţi în acest studiu.
Rezultatele principalelor obiective sunt prezentate în următoarele tabele. O creştere semnificativă a
VEMS a fost observată la începutul tratamentului cu Pulmozyme care însă a scăzut în timp, în special
după primul an de tratament; cu toate acestea, diferenţa faţă de placebo a rămas semnificativă statistic.
Pulmozyme a diminuat cu aproximativ 30% riscul relativ al exacerbărilor tractului respirator, care
necesită administrarea parenterală de antibiotice; această diminuare nu a fost corelată cu îmbunătăţirea
VEMS măsurat în cursul primelor săptămâni de tratament.
Studiile
Z0342/Z0343
Placebo 2,5 mg o dată
pe zi 2,5 mg de două
ori pe zi
N = 325 N = 322 N = 321
VEMS (% teoretic) Modificarea %
medie faţă de
momentul iniţial Ziua 8 - 0,5% 7,9% 9,0%
Săptămâna 24 0,1% 5,1% 3,6%
Global 0,0% 5,8% 5,6%
p < 0,001 p < 0,001
% pacienţi cu
exacerbări în decurs de
24 săptămâni 43% 34% 33% Riscul relativ (95%
IÎ) 0,73 (0,57 –
0,94) 0,71 (0,55 –
0,91)
p = 0,015 p = 0,007
Studiul Z0713
Placebo 2,5 mg o dată pe
zi
N = 235 N = 237
Spirometrie Modificarea medie
faţă de momentul
iniţial (la
săptămâna 96)
VEMS (% teoretic) - 3,10 0,03
p = 0,008
CVF (% teoretic) - 2,88 - 2,23
p = 0,54
5
DEF 25-75 (% teoretic) - 4,05 3,83
p = 0,0008
% pacienţi cu
exacerbări în decurs de
96 săptămâni 24% 17% Riscul relativ (95%
IÎ) 0,66 (0,44 – 0,996)
p = 0,048
Analiza post-hoc a datelor sugerează că efectele Pulmozyme asupra exacerbărilor tractului respirator
la pacienţii mai mari ca vârstă (>21 ani) pot fi mai mici decât la pacienţii mai tineri şi că poate fi
necesară administrarea de două ori pe zi la pacienţii mai mari ca vârstă. Procentul acestei categorii de
pacienţi la care apar exacerbări în decurs de 24 săptămâni a fost de 44% în grupul tratat placebo, 48%
şi respectiv 39% în grupurile tratate cu Pulmozyme 2,5 mg o dată pe zi, respectiv de două ori pe zi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Studiile inhalatorii efectuate la şobolani şi la primate au evidenţiat un procent mic de absorbţie
sistemică de alfa dornază, < 15% la şobolani şi < 2% la maimuţe. În concordanţă cu rezultatele din
studiile efectuate la animale, alfa dornaza administrată la pacienţi pe cale inhalatorie sub formă de
aerosoli a demonstrat o expunere sistemică mică.
După administrare orală la şobolan, absorbţia alfa dornazei din tractul gastro-intestinal este neglijabilă.
DN-aza este prezentă în mod normal în serul uman. Inhalarea a până la 40 mg alfa dornază, timp de
până la 6 zile, nu a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a DN-azei peste
valorile endogene normale. Nu au fost observate creşteri ale concentraţiei plasmatice a DN-azei mai
mari de 10 ng/ml. După administrarea a 2500 U (2,5 mg) alfa dornază de două ori pe zi, timp de
24 săptămâni, concentraţiile plasmatice medii ale DN-azei nu au fost diferite de valorile medii de la
începutul tratamentului de 3,5 0,l ng/ml; aceasta sugerează o absorbţie sau o acumulare sistemică
scăzută.
Distribuţie
Studiile efectuate la şobolani şi maimuţe au evidenţiat că, după administrarea intravenoasă, alfa
dornaza a fost rapid eliminată din sânge. În aceste studii, volumul iniţial de distribuţie a fost similar cu
volumul plasmatic.
Inhalarea a 2500 U (2,5 mg) alfa dornază a determinat la pacienţii cu fibroză chistică, după 15 minute,
o concentraţie medie în spută de aproximativ 3 µg/ml alfa dornază. Concentraţiile de alfa dornază în
spută au scăzut rapid după inhalare.
Metabolizare
Este de aşteptat ca alfa dornaza să fie metabolizată de proteazele prezente în fluidele biologice.
Eliminare
Studiile efectuate la şobolani şi maimuţe au evidenţiat că, în urma administrării intravenoase, DN-aza
recombinantă umană este eliminată rapid din sânge. Studiile privind administrarea intravenoasă la om
sugerează un timp de înjumătăţire la eliminarea din sânge de 3-4 ore.
Studiile efectuate la şobolani au evidenţiat că, în urma administrării prin aerosoli, timpul de
înjumătăţire la eliminarea din plămâni a alfa dornazei este de 11 ore. La oameni, valorile DN-azei din
spută au scăzut în decurs de 2 ore la mai puţin de jumătate din cele detectate imediat după
administrare, însă efectele asupra reologiei sputei au persistat mai mult de 12 ore.
Copii şi adolescenţi
Pulmozyme în doză de 2,5 mg a fost administrat prin inhalare, zilnic, timp de 2 săptămâni, la
98 pacienţi cu vârste cuprinse între 3 luni şi 9 ani (65 pacienţi cu vârste cuprinse între 3 luni şi sub
6
5 ani, 33 pacienţi cu vârste cuprinse între 5 şi 9 ani) şi lichidul ce rezultă în urma lavajului
bronhoalveolar a fost colectat în decurs de 90 minute de la prima doză. Nebulizatorul reutilizabil Pari
Baby (care foloseşte o mască de faţă în locul piesei pentru gură) a fost folosit la pacienţii care nu au
avut capacitatea de a inspira sau expira pe cale orală întreaga perioadă de tratament (54/65, 83% din
pacienţii cu vârstă mai mică şi 2/33, 6% din pacienţii cu vârstă mai mare). Concentraţiile DN-azei din
lichidul ce rezultă în urma lavajului bronhoalveolar au fost detectabile la toţi pacienţii, însă acestea s-
au încadrat într-un interval larg de valori, de la 0,007 la 1,8 µg/ml. În urma unei expuneri medii de
14 zile, concentraţiile DN-azei serice (concentraţii medii ± deviaţia standard) au crescut cu 1,1 ±
1,6 ng/ml pentru grupul pacienţilor cu vârste cuprinse între 3 luni şi sub 5 ani şi cu 0,8 ± 1,2 ng/ml
pentru grupul pacienţilor cu vârste cuprinse între 5 şi 9 ani. Incidenţa febrei a fost mai mare la grupul
de pacienţi cu vârste mai mici decât la cei cu vârste mai mari (41% vs. 24%, respectiv); febra este o
complicaţie cunoscută a bronhoscopiei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice bazate pe studii standard de farmacologie privind siguranţa, toxicitatea dozelor
repetate, genotoxicitatea, potenţialul carcinogen, toxicitatea asupra reproducerii, nu indică un risc
specific pentru siguranţă la oameni.
Într-un studiu realizat la maimuţe cynomolgus, aflate în perioada de alăptare şi la care s-au administrat
pe cale intravenoasă doze mari de alfa dornază (o doză de 100 µg/kg în bolus, urmată de 80 µg/kg şi
oră timp de 6 ore), în laptele matern au fost detectate concentraţii mici (< 0,1% din concentraţiile
plasmatice observate la maimuţa cynomolgus).
Într-un studiu de toxicitate prin inhalare cu durata de 4 săptămâni, efectuat la şobolani tineri, s-a
început dozarea la 22 de zile de la naştere după administrarea unor doze de 0, 51, 102 şi 260 µg/kg şi
zi la nivelul tractului respirator inferior. Alfa dornaza a fost bine tolerată şi nu au fost detectate leziuni
la nivelul tractului respirator.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Clorură de calciu dihidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Pulmozyme este o soluţie apoasă, netamponată şi nu trebuie diluată sau amestecată cu alte
medicamente sau soluţii în nebulizator. Amestecul acestor soluţii poate duce la modificări structurale
şi/sau funcţionale ale Pulmozyme sau ale celorlalte substanţe din amestec.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC).
A se păstra fiolele în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină.
O singură expunere pentru o perioadă scurtă de timp la temperaturi ridicate (o perioadă nu mai mare
de 24 ore, la temperaturi de până la 30C) nu afectează stabilitatea produsului.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
7
Cutie cu 6 fiole unidoză, monobloc, din PE a câte 2,5 ml soluţie de inhalat prin nebulizator, introduse
într-o pungă din Al.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Conţinutul unei fiole de unică folosinţă de Pulmozyme 2,5 mg (2500 U) soluţie sterilă de inhalat prin
nebulizator trebuie inhalat o dată pe zi, utilizând un nebulizator recomandat.
Pulmozyme nu trebuie amestecat în nebulizator cu alte soluţii sau medicamente (vezi pct. 6.2).
Conţinutul complet al unei singure fiole trebuie adăugat într-un sistem de nebulizator cum ar fi
Hudson T Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, Respirgard/Pulmo-Aide, sau
AcornII/Pulmo-Aide. Pulmozyme poate fi deasemenea utilizat împreună cu:
Un sistem de nebulizator reutilizabil de tipul Pari LL/Inhalierboy, Pari
LC/Inhalierboy sau Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50 sau
MobilAire sau Porta-Neb.
Nebulizatorul Pari eRapid, un nebulizator electronic de uz general, care
utilizează tehnologia cu membrane vibrante.
Pacienţii care nu au capacitatea de a inspira sau expira pe cale orală întreaga perioadă de
nebulizare pot utiliza nebulizatorul Pari Baby cu o mască de faţă strâns legată.
Nebulizatoarele ultrasonice pot fi inadecvate pentru administrarea Pulmozyme deoarece pot
inactiva Pulmozyme sau pot elibera aerosoli cu caracteristici inacceptabile.
Trebuie urmărite instrucţiunile de utilizare şi întreţinere ale nebulizatorului sau sistemului de
comprimare.
Nu este necesară izolarea aerosolului.
Fiolele de Pulmozyme sunt pentru o unică administrare. Orice produs neutilizat sau material
rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ROCHE ROMÂNIA S.R.L.
Piaţa Presei Libere, Nr. 3-5
Clădirea City Gate-Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6524/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
