NEOXELL 400 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
NEOXELL 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 400 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, de culoare galben închis până la portocaliu-maroniu, cu diametrul
longitudinal de 21,6 mm şi diametrul transversal de 10,6 mm (±5%), cu o linie mediană pe o faţă şi
marcate cu „400” pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
NEOXELL este indicat pentru tratamentul
pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC)
cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) şi cu leucemie granulocitară cronică
(LGC) la care transplantul de măduva osoasă nu este considerat tratament de primă linie
pacienţilor copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-
interferon sau în faza accelerată sau în criză blastică
pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică
pacienţilor adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom
Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate
recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R)
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică
cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα.
Efectul terapeutic al lui imatinib în cazul unui transplant medular nu au fost determinat.
Imatinib este indicat pentru
tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile
şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei
tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic
sau foarte mic de recidivă nu
trebuie să li se administreze tratament adjuvant.
2 tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi
pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru
tratamentul chirurgical.
La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele totale de
răspunsuri hematologic şi citogenetic şi pe supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de
răspuns hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în
SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS și GIST inoperabile şi/sau
metastatice, precum şi pe supravieţuirea fără recidivă în cazul GIST cu tratament adjuvant. La
pacienţii cu MDS/MPD asociate recombinărilor genei FCDP-R, experienţa utilizării imatinibului este
foarte limitată (vezi pct. 5.1). Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii
clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste
boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Pentru alte doze decât 400 mg şi 800 mg (a se vedea mai jos recomandările privind doza) este
disponibil un comprimat (divizabil) de 100 mg.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce
riscul iritaţiilor gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în
timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizată, adică 400 mg de două ori pe zi,
dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dispersate într-un pahar
cu apă minerală sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un volum
adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat
de 400 mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dispersia
comprimatului (comprimatelor).
Doza la pacienţii adulţi cu LGC
Doza recomandată de NEOXELL este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză blastică.
Criza blastică este definită atunci când avem blaşti>30% în sângele periferic sau în măduva
hematopoietică sau într-o afecţiune extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: În studiile clinice, tratamentul cu imatimib a fost continuat până la progresia
bolii. Rezultatul opririi tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu este
cunoscut.
Creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrate sub formă de 400 mg de două
ori pe zi) la pacienţii aflaţi în criză blastică este luată în considerare în cazul absenţei unor reacţii
adverse severe la administrarea medicamentului şi absenţei neutropeniei severe non-leucemice sau a
trombocitopeniei în următoarele circumstanţe: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns
hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; eşecul obţinerii unui răspuns citogenetic
satisfăcător după 12 luni de tratament; pierderea răspunsului hematologic şi/sau citogenetic reuşit
anterior. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent după creşterea dozei având în vedere incidenţa crescută de
apariţie a reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza la copii şi adolescenţi cu LGC
În cazul pacienţilor copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală
(mg/m2). Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică
şi în fazele avansate ale LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat
în priză zilnică unică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi
3 una seara.. În prezent, recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi
adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe
zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament
şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele situaţii: progresie a
bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a
unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului
hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea
dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+
Doza recomandată de NEOXELL este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii
hematologici în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor
de îngrijire.
Schema de tratament: Pe baza datelor existente, NEOXELL s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii
nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu
chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct.
5.1). Durata tratamentului cu NEOXELL poate varia în funcţie de programul de tratament selectat,
dar, în general, expuneri prelungite la NEOXELL au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu NEOXELL în doză de
600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de NEOXELL este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: În singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu NEOXELL a
fost continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata
tratamentului a avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de NEOXELL este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă
evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în GIST
Doza recomandată de NEOXELL este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne
inoperabile şi/sau metastatice.
Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la
care există progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: În studiile clinice, la pacienţii cu GIST tratamentul cu NEOXELL a fost
continuat până la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o
mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui
răspuns nu a fost investigat.
4 Doza recomandată de NEOXELL este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor
adulţi în urma rezecţiei GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament
în cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza în PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de NEOXELL este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării NEOXELL apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul
trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie
de severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor
normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu
NEOXELL trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x
LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu
NEOXELL poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi doza trebuie redusă de la 400 la 300
sau de la 600 la 400 mg, sau de la 800 la 600 mg şi la copii de la 340 la 260 mg/m
2 pe zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza
iniţială 100 mg)
NAN < 1,0 x
10
9/l
şi/sau
numărul
plachetelor < 50
x 10
9/l
1. NEOXELL se întrerupe
până când NAN > 1,5 x
10
9/l şi numărul
plachetelor > 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu
NEOXELL se reia la doza
anterioară (adică dinaintea
reacţiei adverse severe).
MDS/MPD şi
GIST (doza iniţială
400 mg)
SHE/LEC (la doza
de 400 mg)
NAN < 1,0 x
10
9/l
şi/sau
numărul
plachetelor < 50
x 10
9/l
1. NEOXELL se întrerupe
până când NAN > 1,5 x
10
9/l şi numărul
plachetelor > 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu
NEOXELL se reia la doza
anterioară (adică dinaintea
reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la <
1,0 x 10
9/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia
administrarea NEOXELL
la doza redusă de 300 mg.
Faza cronică a LGC la copii şi
adolescenţi
(la doza de 340 mg/m
2) NAN < 1,0 x 10
9/l
şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 10
9/l 1. Tratamentul cu NEOXELL se
întrerupe până când NAN
≥1,5 x 109/l şi numărul
plachetelor ≥75 x 109/l.
2. Tratamentul cu NEOXELL se
reia la doza anterioară (adică cea
utilizată înainte de apariţia
5 reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la
< 1,0 x 10
9/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia
administrarea NEOXELL la
doza redusă de 260 mg/m
2.
Criza blastică LGC şi LLA Ph+
(doza iniţială 600 mg) aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă citopenia
este asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este
asociată leucemiei, se reduce
doza de NEOXELL la
400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce în
continuare doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe
administrarea NEOXELL până
când NAN ≥ 1 x 10
9/l şi
numărul plachetelor ≥ 20 x
10
9/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 300 mg.
Faza accelerată a LGC şi criza
blastică la copii şi adolescenţi
(doza iniţială 340 mg/m
2)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă citopenia
este asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este
asociată leucemiei, se reduce
doza de NEOXELL la
260 mg/m
2.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce doza la
200 mg/m2.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe
administrarea NEOXELL până
când NAN ≥ 1 x 10
9/l şi
numărul plachetelor ≥ 20 x
10
9/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 200 mg/m2.
PDFS
(la doza de 800 mg) NAN
1,5 x 109/l şi
numărul plachetelor
75 x 109/l.
2. Tratamentul cu
NEOXELL se reia la doza de
600 mg.
3. Dacă NAN revine la <1,0
x 10
9/l şi/sau numărul
plachetelor <50 x 109/l, se repetă
punctul 1 şi se reia administrarea
NEOXELL la doza redusă de
6 400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta mai
mică de 2 ani (vezi pct. 5.1). Există experienţă limitată privind utilizarea la copii cu LLA Ph+ şi foarte
limitată privind utilizarea la copii cu MDS/MPD, PDFS, GIST si SHE/LEC.
Siguranţa si eficacitatea imatinibului la copii cu MDS/MP, PDFS, GIST si SHE/LEC cu vârste mai
mici de 18 ani nu a fost stabilită in studii clinice. Datele disponibile publicate sunt prezentate la pct. 5.1,
însă nu se poate face o recomandare privind doza.
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie
hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de
400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normală sau < LSVN dacă bilirubinemie totală este
> LSVN
)
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartat-aminotransferază
Insuficienţă renală: Pacienţilor cu insuficienţa renală sau care efectuează şedinţe de dializă li se
recomandă o doza minimă de debut de 400 mg pe zi. Cu toate acestea, se recomandă precauţie în
administrarea imatinib la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este bine tolerată. În cazul în
care toleranţa este buna, doza poate fi mărită în absenţa eficacităţii terapeutice la doza zilnică minimă
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici: Farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La
pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în
studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o
recomandare specifică cu privire la doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinib se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu
inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4
având o fereastră terapeutică restrânsă (de exemplu, ciclosporină,pimozidă, tacrolimus, sirolimus,
ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, quinidină)sau
warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu,
dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum,
7 cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib,
crescând riscul potenţial de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai
CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti
pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi
valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie
notat că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în
cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia
hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în
greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi
terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la
pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la
pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală
trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau
renală trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul
miocardului, cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă au fost asociate cu
degranularea celulelor HES la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca
fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de
susţinere circulatorii şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate
mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în
vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC
înainte de iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu
valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute
în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea
troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu MDS/MPD asociate cu valori
mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului, trebuie avută
în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu
acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni concomitent cu administrarea de
imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât
hemoragii gastro-intestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au
identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de
8 coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri
de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura
şi evoluţia clinică a GIST, la toţi pacienţii trebuie aplicate practici şi proceduri standard pentru
monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii
tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu
imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la
pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a
LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de
la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la
pacienţii trataţi cu imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât
la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de
alfa-acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu
insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală
severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii
sunt necunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi
adolescenţii trataţi cu NEOXELL (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir,
boceprevir; antifungice azolice incluzând ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; unele
macrolide cum sunt eritromicina, claritromicina și telitromicina) pot scădea metabolizarea imatinibului
determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o
creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinibului au crescut
cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de
ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează
concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele
de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec al
tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea
unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi
74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare
au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de
medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină
şi fenitoină. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu
9 utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori
puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4),
ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se
administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de
exemplu, ciclosporină sau pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanyl,
alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, quinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia
plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-
benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai
HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de
exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze
heparină cu greutate moleculară mică sau standard în loc de derivați cumarinici cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii
plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de
400 mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de
CYP2D6, C
max şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]).
Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi
CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice
terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere
monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare K
i de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib
400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi
paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi
redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare,
se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în
prezent.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice
la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele
chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib,
cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele. S-a raportat că utilizarea concomitentă cu
L-asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea
imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial
pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care
este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la
riscul potenţial pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Alăptarea
10 La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două
femei care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte, la
om. Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la un singur pacient a fost stabilit la
0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte.
Având în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic
maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o
doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu
sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct.
5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul
tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum
sunt ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din
punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii
simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase
medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse
a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică
tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul
tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu
interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din
cauza reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a
observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de
boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut
sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), sângerări gastro-intestinale (3 pacienţi),
sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor
gastro-intestinale să fi fost cauza sângerărilor gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastro-
intestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate
(≥ 10%), în ambele situaţii, au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate,
mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent
observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale
membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu
diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA
Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale
transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie.
Diferitele reacţii adverse cum sunt revărsatul pleural, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în
greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste
reacţii adverse pot fi controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi
prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele
dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în
11 criză blastică cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă
renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi nu au indicat rezultate speciale
privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând
cu cele mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în tabelul 1 au la bază principalele studii de
înregistrare.
Tabelul 1 Reacţii adverse în studiile clinice
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente
Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită,
celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului
urinar, gastroenterită, sepsis
Rare Micoză
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare Sindrom de liză tumorală
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a
apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei,
sciatică, sindromul picioarelor neliniştite tremor, hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Tulburări oculare
Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală,
hemoragie retiniană, blefarită, edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
12 Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă
3, edem pulmonar
Rare Aritmie, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină
pectorală, revărsat pericardic
Tulburări vasculare4
Frecvente Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5, durere faringolaringiană, faringită
Rare Durere pleuritică, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară,
hemoragie pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, durere abdominală6
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie
xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastro-intestinală7, eructaţie,
melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie,
pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă,
reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză,
tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare
cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis,
purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale
culorii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf,
vasculită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză
exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Spasme şi crampe musculare, durere musculo-scheletică, inclusiv mialgie,
artralgie, dureri osoase9
Frecvente Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente Rigiditate articulară şi musculară
Rare Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Durere renală, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei
micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului
menstrual, disfuncţie sexuală, durere la nivelul mamelonului, mărire a
sânilor, edem scrotal
Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente Durere toracică, stare generală de rău
13 Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente Creştere ponderală
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a creatin-
fosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,
creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare Creştere a amilazemiei 1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST. 2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace, incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost observate mai
frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au
fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC).
5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC transformată (LGC-
AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerea abdominală şi hemoragia gastro-intestinală au fost observate mai frecvent la pacienţii cu GIST. 8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9 Durerea musculo-scheletică şi evenimentele asociate acesteia au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
LGC decât la pacienţii cu GIST.
Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii adverse, în special în urma experienţei după punerea pe
piaţă a imatinibului. Acestea includ raportări de caz spontane, precum şi evenimentele adverse grave
din studiile în curs de desfăşurare, programele de acces extinse, studiile de farmacologie clinică şi
studiile exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de
la o populaţie de mărime necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa
acestora sau să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la imatinib.
Tabelul 2 Reacţii adverse din raportările de după punerea pe piaţă
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie tumorală/necroză tumorală
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Şoc anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută Edem cerebral
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie vitroasă
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută Pericardită, tamponadă cardiacă
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Tromboză/embolie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă respiratorie acută1, boală interstiţială
pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă necunoscută Ileus/ocluzie intestinală, perforaţie gastro-intestinală,
diverticulită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar
Cu frecvenţă necunoscută Keratoză licheniformă, lichen plan
Cu frecvenţă necunoscută Necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Necroză avasculară/necroză a şoldului
Cu frecvenţă necunoscută Întârziere a creşterii la copii
14
1 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte
afecţiuni concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o
frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a
fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi
trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în
criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9%
trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x
10
9/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1%
dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă,
între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate
fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina
întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte
toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie.
Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4
a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este
posibil să fi fost determinată de sângerările gastro-intestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul
3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la
0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea
numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de
tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei
(< 1%) a fost observată la pacienţii cu LGC şi a fost controlată, de obicei, prin scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână).
Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de
laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8%
dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT
(alaninaminotransferază) şi creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST
(aspartataminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi. Creşterea bilirubinemiei a fost observată la mai
puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul
a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să i se administreze tratament simptomatic adecvat. În
general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au
fost raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, durere gastro-
intestinală.
15 6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat
greaţă, vărsături, durere abdominală, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică
crescută a transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături,
diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de
980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de
susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de protein-tirozin kinază, codul ATC:
L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare: Kit, receptorul pentru
factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu
discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R)
şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (FCDP-alfa şi FCDP-beta).
De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze
receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat tirozinkinaza Bcr-Abl la nivel
celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor
celulare Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom
Philadelphia pozitiv sau leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la
animalele purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul este un inhibitor al tirozin kinazelor receptoare pentru factorul de creştere
derivate din trombocit (FCDP), FCDP-R şi factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele
celulare mediate de FCDP şi FCS. In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele
tumorale stromale gastrointestinale (GIST), care exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea
constitutivă a receptorilor FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu
diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza
MDS/MPD, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de
activitatea neregulată a FCDP-R şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologice şi citogenetice şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate nu există
studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor
induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
Un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II a fost efectuat la pacienţi cu cromozom
Philadelphia pozitiv (Ph+) LGC în faza de criză blastică a bolii. În plus, în două studii de fază I şi un
studiu de fază II au fost trataţi copii şi adolescenţi,
16 În studiul clinic, 38% dintre pacienţi au avut vârsta ≥ 60 ani şi 12% au avut vârsta ≥ 70 ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%)
au fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi
trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au
început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze
mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC. În acest studiu,
31% dintre pacienţi au prezentat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi
22% dintre pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii
trataţi cu doza de 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220).
Durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de
7,7 luni, respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10).
Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.
Tabelul 3 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studiu
Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% de pacienţi (IÎ 95%)
Răspuns hematologic 1
Răspuns hematologic complet (RHC)
Absenţa semnelor de leucemie (ASL)
Revenire la faza cronică (RFC) 31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major 2 15% (11,2-20,4)
Complet 7%
(Confirmat3) [IÎ 95%] (2%) [0,6-4,4]
Parţial 8% 1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4
săptămâni):
RHC: în studiul 0102 [NAN ≥ 1,5 x 10
9/l, număr de plachete ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti
în MH < 5% şi fără boli extramedulare]
ASL: aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 10
9/l şi număr de plachete ≥ 20 x 109/l
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără
altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2Criterii de răspuns citogenetic:
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+
metafaze), parţial (1-35%)
3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice,
efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu
LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost
înrolaţi într-un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi
intens tratată anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă, iar la
73% dintre aceştia s-a administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu
17 imatinib în doze de 260 mg/m
2 şi zi (n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2
şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%)
s-a obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent
al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au
fost înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu
doza de imatinib 340 mg/m
2 şi zi, fără întreruperi, în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul
cu imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC
78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns
citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi.
Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La
majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median
de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară
cronică cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii şi adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: Într-un studiu controlat (ADE10) cu imatinib comparativ cu inducţia
chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul administrat în
monoterapie, a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu
chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu
imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11
au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a
transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2
săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de
consolidare (vezi tabelul 5) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două
braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio
diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi
pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat
mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea fără boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru
studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele
descrise anterior. Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 5) au condus la o rată
de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns
citogenetic major de 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de
48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a
depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB
p<0,001; ST p<0,0001)
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200
mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5; MTX 12 mg
intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1
mg i.v., zilele 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5
ore), zilele 7, 8, 14, 15; CF 500 mg/m2 i.v.(1
oră) ziua 1; C-Ara 60 mg/m
2 i.v., zilele 22-25,
29-32
Tratament de consolidare I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; 6-
MP 25 m
g/m2oral, zilele 1-20
18 Tratament de consolidare II, IV C-Ara 75 mg/m
2 i.v. (1 oră), zilele 1-5; VM26
60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de inducţie (LLA Ph+ de novo) Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-
16; VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15,
22; CF 750 mg/m
2 i.v., zilele 1, 8; prednison
60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21; IDA 9
mg/m2 oral, zilele 1-28; MTX 15 mg
intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; C-Ara 40 mg
intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; metilprednisolon
40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA Ph+ de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-
4; mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1;
metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200
mg/m2 i.v., zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal,
ziua 1
Tratament de inducţie I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; VCR 2 mg
i.v., zilele 6, 13, 20; daunorubicină 45 mg/m2
i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de inducţie II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; C-Ara 75
mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m
2 oral, zilele 26-46
Tratament de consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; vindesină 3
mg/m2 i.v., ziua 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24
ore), ziua 1; etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră)
zilele 4-5; C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12
ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1; daunorubicină
60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3; vincristină
1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21; prednisolon
60 mg/m2 şi zi oral
Tratament de consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze
mari de chimioterapice cu MTX 1 g/m2 i.v.
(24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12
ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1; prednisolon 60
mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de inducţie-consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3
ore, q 12 ore), zilele 1-3; vincristină 2 mg i.v.,
zilele 4, 11; doxorubicină 50 mg/m
2 i.v. (24
ore), ziua 4; DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi
11-14, alternând cu MTX 1 g/m
2 i.v. (24 ore),
ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore),
zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;
prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp
de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-
MP: 6-mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
19 LLA Ph+ recidivantă/refractară: Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la
pacienţii cu LLA Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce
priveşte răspunsul, la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns
citogenetic major de 23%. (De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de
acces extins, fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în
populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi
mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au
fost similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în MDS/MPD
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de
răspuns hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic
sau o rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a
fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu
potenţial letal asociate protein-tirozin-kinazelor Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi
cu MDS/MPD care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns
hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În
momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au
dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi
72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au
fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La
unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând un RHC
şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii
actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune
citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la
12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti
pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din
aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au
prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor
produsului de fuziune determinate prin RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost
susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a
supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea imatinib
la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu s-au desfăşurat studii clinice controlate la pacienţi copii şi adolescenţi cu MDS/MPD. Cinci (5)
pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei FCDP-R au fost raportaţi în 4 publicaţii. Vârsta
acestor pacienţi a fost cuprinsă între 3 luni şi 4 ani, imatinib administrându-se în doza de 50 mg pe zi
sau în doze cuprinse între 92,5 mg/m
2 până la 340 mg/m2 pe zi. Toţi pacienţii au obţinut un raspuns
hematologic complet, raspuns citogenic şi/sau raspuns clinic.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea
imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate protein-
tirozin-kinazelor Abl, Kit sau FCDP-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100
mg până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de
cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile
citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi,
s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca
fiind FIP1L1-FCDP-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat
kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la
1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21
din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire
mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani.
Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale
anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac,
20 sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal,
aparatului musculo-scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastrointestinal.
Nu s-au desfăşurat studii clinice controlate la pacienţi copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. Trei (3)
pacienţi cu SHE şi LEC cu recombinări ale FCDP-R au fost raportaţi în 3 publicaţii. Vârsta acestor
pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 16 ani, imatinib administrându-se în doza de 300 mg/m
2 pe zi sau în
doze cuprinse între 200 mg până la 400 mg pe zi. Toţi pacienţii au obţinut un raspuns hematologic
complet, raspuns citogenic complet şi/sau raspuns molecular complet.
Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu
tumori stromale gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost
incluşi şi randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o
dată pe zi, timp de până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 ani şi au prezentat
diagnostic patologic de GIST maligne cu Kit-pozitiv care au fost inoperabile şi/sau metastatice.
Imunohistochimia a fost efectuată de obicei cu anticorpi Kit (A-4502, antiser policlonal de iepure,
1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex
peroxidază-biotină-avidină după marcare antigenică.
Dovada principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să
fie măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile
Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 5.
Tabelul 5 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Răspuns complet 1 (0,7)
Răspuns parţial 98 (66,7)
Boală stabilă 23 (15,6)
Boală progresivă 18 (12,2)
Neevaluabil 5 (3,4)
Necunoscut 2 (1,4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nicio diferenţă în ceea ce
priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în
momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire
mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median
până la eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95%
106-147), în timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71-109).
Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după o
urmărire timp de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost
crescută la 800 mg la pacienţii cu progresia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza
zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi
21 au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele
de siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresia bolii la doze mai
mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinib.
Studiul clinic privind GIST cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric,
dublu-orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor
pacienţi a variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de
21 GIST primară cu expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca
dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile
înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din
cele două braţe: imatinib la 400 mg pe zi sau placebo echivalent timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca
timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în
grupul tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul cu placebo (intervale de încredere 95%, [30 -
neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p 5 cm şi indice mitotic > 5/50
22 câmpuri microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau
tumoră de orice dimensiuni cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. A
existat un total de 397 pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în
cadrul studiului (199 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de
tratament cu durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 ani (interval 22 până la 84 ani). Timpul
median de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la data centralizării datelor), cu un
total de 83 luni între primul pacient randomizat şi data centralizării datelor.
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB),
definită ca intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ
perioada de supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12
luni (cu rata globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea,
impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru
braţul de tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza
ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după
tipul de mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia
exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu
pot fi trase concluzii pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 7 Tratament cu imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
Braţ de tratament cu
durata de 12 luni Braţ de tratament cu
durata de 36 luni
SRB %(IÎ) %(IÎ)
12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 luni 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 luni 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Su
pravieţuire
36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 luni 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 luni 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
23
Risc: Evenimente
(1) 199
:0 182
:8 177:1
2 163:
25 137:
46 105:6
5 88:
72 61:7
7 49:81 36:
83 27:
84 14:
84 10:
84 2:8
4
(2) 198:
0 189:
5 184:8 181:1
1 173:1
8 152:2
2 133:2
5 102:29 82:3
5 54:4
6 39:4
7 21:4
9 8:50
Risc: Evenimente
(
1
)
199
:0 190
:2 188:
2 183
:6 176
:8 156:
10 140:
11 105:
14 87:
18 64:
22 46:
23 27:
25
(
2
) 198:
0 196:
0 192:
0 187:
4 184:
5 164:
7 152:
7 119:
8 100
:8 76:
10 56:1
1
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu GIST pozitive pentru c-Kit.
Şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii la nivelul Kit şi FCDP-R) au fost raportaţi în
7 publicaţii. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 8 şi 18 ani, imatinib administrându-se atât în
24 tratamentul adjuvant cât şi în fazele de metastaze, în doze cuprinse între 300 mg până la 800 mg
pe zi.
Datele care să confirme mutații la nivelul c-Kit sa FCDP-R lipsesc la majoritatea pacienților copii si
adolescenți tratați pentru GIST, ceea ce este posibil sa fi generat date clinice amestecate.
Studii clinice în PDFS
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi
cu PDFS trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75
ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi
considerată că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în
studiu. Evidenţa principală a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi
înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior
declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a
fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu
imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi,
raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) fie cu 800 mg (1 caz) imatinib
pe zi. 5 pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în literatura
publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau
produsul sau genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. Cinci (5) pacienţi cu PDFS şi
recombinări ale genei FCDP-R au fost raportaţi în 3 publicaţii. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă
între nou-născuţi şi 14 ani, imatinib administrându-se în doză de 50 mg pe zi sau în doze cuprinse între
400 mg/m
2 până la 520 mg/m2 pe zi. Toţi pacienţii copii şi adolescenţi au obţinut un raspuns partial
şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinubului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg.
Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când
concentraţiile plasmatice au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a
prezentat o reducere minimă (scădere cu 11% a C
max şi prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere
a ASC (7,4%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii
chirurgicale gastro-intestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de
legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-
glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o
potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din
ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea
a medicamentului nemodificat.
Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă
(ASC
(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care
catalizează biotransformarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente
25 (acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree,
norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au
demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9
μmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă
fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor
administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu biotransformarea 5-fluorouracil, dar a inhibat
metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (K
i = 34,7 μM). Această
valoare a K
i este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca
urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu
5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi
în urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în
materiile fecale), restul fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost
liniară şi proporţională cu dozele administrate oral de imatinib, în intervalul de doze de 25 mg-
1000 mg. După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii
imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la
pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale la
pacienţii cu GIST, au fost identificate trei variabile (albumina, numărul de leucocite şi bilirubina) care
au o relaţie semnificativă static cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au
determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea numărului de leucocite a dus la o reducere a Cl/f.
Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajustarea dozei. La această
populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi
scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică
a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii cu vârsta > 65 de
ani). Această modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra
clearance-ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un
clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte
la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru a justifica ajustarea dozei în
funcţie de greutate. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de
260 mg/m
2 şi zi, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii
adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de
340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de
doze repetate.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii
26 cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5
ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul se leagă puternic. Clearance-ul imatinibului
liber este similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală,
deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii
hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolani, câini, maimuţe şi iepuri.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la
moderate la şobolani, câini şi maimuţe, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolani
şi câini.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolani şi câini. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului,
trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări
histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate
hepatică severă, cu creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză
şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizare focală şi
dilatare a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la
câteva dintre aceste animale. La şobolani, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în
vezica urinară a fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, fără
modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost
observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoare a
dozei la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime
din doza maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a
determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in
vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte
genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere
(ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării
metabolice. Doi produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final,
sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de
asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut
la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi,
raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară
până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral
≥ 30 mg/kg. Când femelele de şobolani au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în
ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de
femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolani s-a observat o pierdere fetală post-
implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într-un studiu efectuat la şobolani cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au
fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratatat cu doza de
45 mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele
27 4 zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a
fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de
separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de moştenitori F
1 nu a fost afectată, în timp
ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de
45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru
generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).
La şobolani, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze
≥ 100 mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată
la suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul,
absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze
≤ 30 mg/kg.
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolan, administrarea
imatinibului în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a
longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea
histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie
cronică progresivă (la femele) şi papilom glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau
motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară,
uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi
stomacul non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg
şi zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de
400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe
baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost
de 15 mg/kg şi zi. Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele
intestinului subţire, adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale
glandelor suprarenale şi papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze
de 60 mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere
aproximativ egală cu expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza
de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de
340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de
carcinogenitate efectuat la şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la semne de insuficienţă cardiacă la unele animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină (E460)
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie (E463)
Povidonă (E1201)
Crospovidonă (Tip A)(E1201)
Dioxid de siliciu coloidal
Stearat de magneziu (E572)
Film:
Hipromeloză (E464)
Macrogol 400
28 Talc (E553b)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVDC/aluminiu
Cutii conţinând 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC Neola Pharma S.R.L.
Str. Biharia nr. 67-77, corp clădire F, sector 1,
013981, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI(ILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
5337/2013/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare- Ianuarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
NEOXELL 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 400 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, de culoare galben închis până la portocaliu-maroniu, cu diametrul
longitudinal de 21,6 mm şi diametrul transversal de 10,6 mm (±5%), cu o linie mediană pe o faţă şi
marcate cu „400” pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
NEOXELL este indicat pentru tratamentul
pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC)
cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) şi cu leucemie granulocitară cronică
(LGC) la care transplantul de măduva osoasă nu este considerat tratament de primă linie
pacienţilor copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-
interferon sau în faza accelerată sau în criză blastică
pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică
pacienţilor adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom
Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate
recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R)
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică
cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα.
Efectul terapeutic al lui imatinib în cazul unui transplant medular nu au fost determinat.
Imatinib este indicat pentru
tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile
şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei
tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic
sau foarte mic de recidivă nu
trebuie să li se administreze tratament adjuvant.
2 tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi
pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru
tratamentul chirurgical.
La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele totale de
răspunsuri hematologic şi citogenetic şi pe supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de
răspuns hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în
SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS și GIST inoperabile şi/sau
metastatice, precum şi pe supravieţuirea fără recidivă în cazul GIST cu tratament adjuvant. La
pacienţii cu MDS/MPD asociate recombinărilor genei FCDP-R, experienţa utilizării imatinibului este
foarte limitată (vezi pct. 5.1). Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii
clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste
boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Pentru alte doze decât 400 mg şi 800 mg (a se vedea mai jos recomandările privind doza) este
disponibil un comprimat (divizabil) de 100 mg.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce
riscul iritaţiilor gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în
timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizată, adică 400 mg de două ori pe zi,
dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dispersate într-un pahar
cu apă minerală sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un volum
adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat
de 400 mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dispersia
comprimatului (comprimatelor).
Doza la pacienţii adulţi cu LGC
Doza recomandată de NEOXELL este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză blastică.
Criza blastică este definită atunci când avem blaşti>30% în sângele periferic sau în măduva
hematopoietică sau într-o afecţiune extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: În studiile clinice, tratamentul cu imatimib a fost continuat până la progresia
bolii. Rezultatul opririi tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu este
cunoscut.
Creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrate sub formă de 400 mg de două
ori pe zi) la pacienţii aflaţi în criză blastică este luată în considerare în cazul absenţei unor reacţii
adverse severe la administrarea medicamentului şi absenţei neutropeniei severe non-leucemice sau a
trombocitopeniei în următoarele circumstanţe: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns
hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; eşecul obţinerii unui răspuns citogenetic
satisfăcător după 12 luni de tratament; pierderea răspunsului hematologic şi/sau citogenetic reuşit
anterior. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent după creşterea dozei având în vedere incidenţa crescută de
apariţie a reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza la copii şi adolescenţi cu LGC
În cazul pacienţilor copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală
(mg/m2). Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică
şi în fazele avansate ale LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat
în priză zilnică unică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi
3 una seara.. În prezent, recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi
adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe
zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament
şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele situaţii: progresie a
bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a
unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului
hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea
dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+
Doza recomandată de NEOXELL este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii
hematologici în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor
de îngrijire.
Schema de tratament: Pe baza datelor existente, NEOXELL s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii
nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu
chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct.
5.1). Durata tratamentului cu NEOXELL poate varia în funcţie de programul de tratament selectat,
dar, în general, expuneri prelungite la NEOXELL au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu NEOXELL în doză de
600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de NEOXELL este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: În singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu NEOXELL a
fost continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata
tratamentului a avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de NEOXELL este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă
evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în GIST
Doza recomandată de NEOXELL este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne
inoperabile şi/sau metastatice.
Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la
care există progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: În studiile clinice, la pacienţii cu GIST tratamentul cu NEOXELL a fost
continuat până la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o
mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui
răspuns nu a fost investigat.
4 Doza recomandată de NEOXELL este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor
adulţi în urma rezecţiei GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament
în cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza în PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de NEOXELL este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării NEOXELL apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul
trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie
de severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor
normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu
NEOXELL trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x
LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu
NEOXELL poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi doza trebuie redusă de la 400 la 300
sau de la 600 la 400 mg, sau de la 800 la 600 mg şi la copii de la 340 la 260 mg/m
2 pe zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza
iniţială 100 mg)
NAN < 1,0 x
10
9/l
şi/sau
numărul
plachetelor < 50
x 10
9/l
1. NEOXELL se întrerupe
până când NAN > 1,5 x
10
9/l şi numărul
plachetelor > 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu
NEOXELL se reia la doza
anterioară (adică dinaintea
reacţiei adverse severe).
MDS/MPD şi
GIST (doza iniţială
400 mg)
SHE/LEC (la doza
de 400 mg)
NAN < 1,0 x
10
9/l
şi/sau
numărul
plachetelor < 50
x 10
9/l
1. NEOXELL se întrerupe
până când NAN > 1,5 x
10
9/l şi numărul
plachetelor > 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu
NEOXELL se reia la doza
anterioară (adică dinaintea
reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la <
1,0 x 10
9/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia
administrarea NEOXELL
la doza redusă de 300 mg.
Faza cronică a LGC la copii şi
adolescenţi
(la doza de 340 mg/m
2) NAN < 1,0 x 10
9/l
şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 10
9/l 1. Tratamentul cu NEOXELL se
întrerupe până când NAN
≥1,5 x 109/l şi numărul
plachetelor ≥75 x 109/l.
2. Tratamentul cu NEOXELL se
reia la doza anterioară (adică cea
utilizată înainte de apariţia
5 reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la
< 1,0 x 10
9/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia
administrarea NEOXELL la
doza redusă de 260 mg/m
2.
Criza blastică LGC şi LLA Ph+
(doza iniţială 600 mg) aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă citopenia
este asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este
asociată leucemiei, se reduce
doza de NEOXELL la
400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce în
continuare doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe
administrarea NEOXELL până
când NAN ≥ 1 x 10
9/l şi
numărul plachetelor ≥ 20 x
10
9/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 300 mg.
Faza accelerată a LGC şi criza
blastică la copii şi adolescenţi
(doza iniţială 340 mg/m
2)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă citopenia
este asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este
asociată leucemiei, se reduce
doza de NEOXELL la
260 mg/m
2.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce doza la
200 mg/m2.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe
administrarea NEOXELL până
când NAN ≥ 1 x 10
9/l şi
numărul plachetelor ≥ 20 x
10
9/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 200 mg/m2.
PDFS
(la doza de 800 mg) NAN
1,5 x 109/l şi
numărul plachetelor
75 x 109/l.
2. Tratamentul cu
NEOXELL se reia la doza de
600 mg.
3. Dacă NAN revine la <1,0
x 10
9/l şi/sau numărul
plachetelor <50 x 109/l, se repetă
punctul 1 şi se reia administrarea
NEOXELL la doza redusă de
6 400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta mai
mică de 2 ani (vezi pct. 5.1). Există experienţă limitată privind utilizarea la copii cu LLA Ph+ şi foarte
limitată privind utilizarea la copii cu MDS/MPD, PDFS, GIST si SHE/LEC.
Siguranţa si eficacitatea imatinibului la copii cu MDS/MP, PDFS, GIST si SHE/LEC cu vârste mai
mici de 18 ani nu a fost stabilită in studii clinice. Datele disponibile publicate sunt prezentate la pct. 5.1,
însă nu se poate face o recomandare privind doza.
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie
hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de
400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normală sau < LSVN dacă bilirubinemie totală este
> LSVN
)
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartat-aminotransferază
Insuficienţă renală: Pacienţilor cu insuficienţa renală sau care efectuează şedinţe de dializă li se
recomandă o doza minimă de debut de 400 mg pe zi. Cu toate acestea, se recomandă precauţie în
administrarea imatinib la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este bine tolerată. În cazul în
care toleranţa este buna, doza poate fi mărită în absenţa eficacităţii terapeutice la doza zilnică minimă
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici: Farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La
pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în
studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o
recomandare specifică cu privire la doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinib se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu
inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4
având o fereastră terapeutică restrânsă (de exemplu, ciclosporină,pimozidă, tacrolimus, sirolimus,
ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, quinidină)sau
warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu,
dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum,
7 cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib,
crescând riscul potenţial de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai
CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti
pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi
valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie
notat că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în
cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia
hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în
greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi
terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la
pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la
pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală
trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau
renală trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul
miocardului, cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă au fost asociate cu
degranularea celulelor HES la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca
fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de
susţinere circulatorii şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate
mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în
vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC
înainte de iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu
valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute
în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea
troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu MDS/MPD asociate cu valori
mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului, trebuie avută
în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu
acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni concomitent cu administrarea de
imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât
hemoragii gastro-intestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au
identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de
8 coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri
de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura
şi evoluţia clinică a GIST, la toţi pacienţii trebuie aplicate practici şi proceduri standard pentru
monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii
tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu
imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la
pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a
LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de
la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la
pacienţii trataţi cu imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât
la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de
alfa-acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu
insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală
severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii
sunt necunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi
adolescenţii trataţi cu NEOXELL (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir,
boceprevir; antifungice azolice incluzând ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; unele
macrolide cum sunt eritromicina, claritromicina și telitromicina) pot scădea metabolizarea imatinibului
determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o
creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinibului au crescut
cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de
ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează
concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele
de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec al
tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea
unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi
74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare
au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de
medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină
şi fenitoină. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu
9 utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori
puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4),
ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se
administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de
exemplu, ciclosporină sau pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanyl,
alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, quinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia
plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-
benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai
HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de
exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze
heparină cu greutate moleculară mică sau standard în loc de derivați cumarinici cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii
plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de
400 mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de
CYP2D6, C
max şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]).
Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi
CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice
terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere
monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare K
i de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib
400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi
paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi
redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare,
se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în
prezent.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice
la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele
chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib,
cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele. S-a raportat că utilizarea concomitentă cu
L-asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea
imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial
pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care
este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la
riscul potenţial pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Alăptarea
10 La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două
femei care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte, la
om. Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la un singur pacient a fost stabilit la
0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte.
Având în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic
maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o
doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu
sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct.
5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul
tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum
sunt ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din
punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii
simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase
medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse
a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică
tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul
tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu
interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din
cauza reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a
observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de
boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut
sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), sângerări gastro-intestinale (3 pacienţi),
sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor
gastro-intestinale să fi fost cauza sângerărilor gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastro-
intestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate
(≥ 10%), în ambele situaţii, au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate,
mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent
observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale
membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu
diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA
Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale
transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie.
Diferitele reacţii adverse cum sunt revărsatul pleural, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în
greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste
reacţii adverse pot fi controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi
prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele
dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în
11 criză blastică cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă
renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi nu au indicat rezultate speciale
privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând
cu cele mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în tabelul 1 au la bază principalele studii de
înregistrare.
Tabelul 1 Reacţii adverse în studiile clinice
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente
Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită,
celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului
urinar, gastroenterită, sepsis
Rare Micoză
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare Sindrom de liză tumorală
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a
apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei,
sciatică, sindromul picioarelor neliniştite tremor, hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Tulburări oculare
Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală,
hemoragie retiniană, blefarită, edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
12 Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă
3, edem pulmonar
Rare Aritmie, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină
pectorală, revărsat pericardic
Tulburări vasculare4
Frecvente Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5, durere faringolaringiană, faringită
Rare Durere pleuritică, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară,
hemoragie pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, durere abdominală6
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie
xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastro-intestinală7, eructaţie,
melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie,
pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă,
reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză,
tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare
cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis,
purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale
culorii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf,
vasculită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză
exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Spasme şi crampe musculare, durere musculo-scheletică, inclusiv mialgie,
artralgie, dureri osoase9
Frecvente Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente Rigiditate articulară şi musculară
Rare Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Durere renală, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei
micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului
menstrual, disfuncţie sexuală, durere la nivelul mamelonului, mărire a
sânilor, edem scrotal
Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente Durere toracică, stare generală de rău
13 Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente Creştere ponderală
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a creatin-
fosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,
creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare Creştere a amilazemiei 1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST. 2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace, incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost observate mai
frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au
fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC).
5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC transformată (LGC-
AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerea abdominală şi hemoragia gastro-intestinală au fost observate mai frecvent la pacienţii cu GIST. 8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9 Durerea musculo-scheletică şi evenimentele asociate acesteia au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
LGC decât la pacienţii cu GIST.
Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii adverse, în special în urma experienţei după punerea pe
piaţă a imatinibului. Acestea includ raportări de caz spontane, precum şi evenimentele adverse grave
din studiile în curs de desfăşurare, programele de acces extinse, studiile de farmacologie clinică şi
studiile exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de
la o populaţie de mărime necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa
acestora sau să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la imatinib.
Tabelul 2 Reacţii adverse din raportările de după punerea pe piaţă
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie tumorală/necroză tumorală
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Şoc anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută Edem cerebral
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie vitroasă
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută Pericardită, tamponadă cardiacă
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Tromboză/embolie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă respiratorie acută1, boală interstiţială
pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă necunoscută Ileus/ocluzie intestinală, perforaţie gastro-intestinală,
diverticulită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar
Cu frecvenţă necunoscută Keratoză licheniformă, lichen plan
Cu frecvenţă necunoscută Necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Necroză avasculară/necroză a şoldului
Cu frecvenţă necunoscută Întârziere a creşterii la copii
14
1 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte
afecţiuni concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o
frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a
fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi
trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în
criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9%
trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x
10
9/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1%
dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă,
între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate
fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina
întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte
toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie.
Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4
a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este
posibil să fi fost determinată de sângerările gastro-intestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul
3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la
0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea
numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de
tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei
(< 1%) a fost observată la pacienţii cu LGC şi a fost controlată, de obicei, prin scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână).
Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de
laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8%
dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT
(alaninaminotransferază) şi creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST
(aspartataminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi. Creşterea bilirubinemiei a fost observată la mai
puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul
a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să i se administreze tratament simptomatic adecvat. În
general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au
fost raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, durere gastro-
intestinală.
15 6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat
greaţă, vărsături, durere abdominală, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică
crescută a transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături,
diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de
980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de
susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de protein-tirozin kinază, codul ATC:
L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare: Kit, receptorul pentru
factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu
discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R)
şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (FCDP-alfa şi FCDP-beta).
De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze
receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat tirozinkinaza Bcr-Abl la nivel
celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor
celulare Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom
Philadelphia pozitiv sau leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la
animalele purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul este un inhibitor al tirozin kinazelor receptoare pentru factorul de creştere
derivate din trombocit (FCDP), FCDP-R şi factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele
celulare mediate de FCDP şi FCS. In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele
tumorale stromale gastrointestinale (GIST), care exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea
constitutivă a receptorilor FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu
diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza
MDS/MPD, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de
activitatea neregulată a FCDP-R şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologice şi citogenetice şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate nu există
studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor
induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
Un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II a fost efectuat la pacienţi cu cromozom
Philadelphia pozitiv (Ph+) LGC în faza de criză blastică a bolii. În plus, în două studii de fază I şi un
studiu de fază II au fost trataţi copii şi adolescenţi,
16 În studiul clinic, 38% dintre pacienţi au avut vârsta ≥ 60 ani şi 12% au avut vârsta ≥ 70 ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%)
au fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi
trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au
început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze
mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC. În acest studiu,
31% dintre pacienţi au prezentat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi
22% dintre pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii
trataţi cu doza de 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220).
Durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de
7,7 luni, respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10).
Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.
Tabelul 3 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studiu
Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% de pacienţi (IÎ 95%)
Răspuns hematologic 1
Răspuns hematologic complet (RHC)
Absenţa semnelor de leucemie (ASL)
Revenire la faza cronică (RFC) 31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major 2 15% (11,2-20,4)
Complet 7%
(Confirmat3) [IÎ 95%] (2%) [0,6-4,4]
Parţial 8% 1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4
săptămâni):
RHC: în studiul 0102 [NAN ≥ 1,5 x 10
9/l, număr de plachete ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti
în MH < 5% şi fără boli extramedulare]
ASL: aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 10
9/l şi număr de plachete ≥ 20 x 109/l
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără
altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2Criterii de răspuns citogenetic:
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+
metafaze), parţial (1-35%)
3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice,
efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu
LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost
înrolaţi într-un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi
intens tratată anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă, iar la
73% dintre aceştia s-a administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu
17 imatinib în doze de 260 mg/m
2 şi zi (n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2
şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%)
s-a obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent
al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au
fost înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu
doza de imatinib 340 mg/m
2 şi zi, fără întreruperi, în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul
cu imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC
78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns
citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi.
Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La
majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median
de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară
cronică cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii şi adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: Într-un studiu controlat (ADE10) cu imatinib comparativ cu inducţia
chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul administrat în
monoterapie, a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu
chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu
imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11
au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a
transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2
săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de
consolidare (vezi tabelul 5) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două
braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio
diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi
pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat
mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea fără boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru
studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele
descrise anterior. Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 5) au condus la o rată
de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns
citogenetic major de 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de
48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a
depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB
p<0,001; ST p<0,0001)
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200
mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5; MTX 12 mg
intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1
mg i.v., zilele 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5
ore), zilele 7, 8, 14, 15; CF 500 mg/m2 i.v.(1
oră) ziua 1; C-Ara 60 mg/m
2 i.v., zilele 22-25,
29-32
Tratament de consolidare I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; 6-
MP 25 m
g/m2oral, zilele 1-20
18 Tratament de consolidare II, IV C-Ara 75 mg/m
2 i.v. (1 oră), zilele 1-5; VM26
60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de inducţie (LLA Ph+ de novo) Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-
16; VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15,
22; CF 750 mg/m
2 i.v., zilele 1, 8; prednison
60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21; IDA 9
mg/m2 oral, zilele 1-28; MTX 15 mg
intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; C-Ara 40 mg
intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; metilprednisolon
40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA Ph+ de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-
4; mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1;
metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200
mg/m2 i.v., zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal,
ziua 1
Tratament de inducţie I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; VCR 2 mg
i.v., zilele 6, 13, 20; daunorubicină 45 mg/m2
i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de inducţie II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; C-Ara 75
mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m
2 oral, zilele 26-46
Tratament de consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; vindesină 3
mg/m2 i.v., ziua 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24
ore), ziua 1; etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră)
zilele 4-5; C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12
ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1; daunorubicină
60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3; vincristină
1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21; prednisolon
60 mg/m2 şi zi oral
Tratament de consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze
mari de chimioterapice cu MTX 1 g/m2 i.v.
(24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12
ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1; prednisolon 60
mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de inducţie-consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3
ore, q 12 ore), zilele 1-3; vincristină 2 mg i.v.,
zilele 4, 11; doxorubicină 50 mg/m
2 i.v. (24
ore), ziua 4; DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi
11-14, alternând cu MTX 1 g/m
2 i.v. (24 ore),
ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore),
zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;
prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp
de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-
MP: 6-mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
19 LLA Ph+ recidivantă/refractară: Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la
pacienţii cu LLA Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce
priveşte răspunsul, la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns
citogenetic major de 23%. (De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de
acces extins, fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în
populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi
mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au
fost similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în MDS/MPD
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de
răspuns hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic
sau o rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a
fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu
potenţial letal asociate protein-tirozin-kinazelor Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi
cu MDS/MPD care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns
hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În
momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au
dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi
72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au
fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La
unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând un RHC
şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii
actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune
citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la
12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti
pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din
aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au
prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor
produsului de fuziune determinate prin RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost
susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a
supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea imatinib
la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu s-au desfăşurat studii clinice controlate la pacienţi copii şi adolescenţi cu MDS/MPD. Cinci (5)
pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei FCDP-R au fost raportaţi în 4 publicaţii. Vârsta
acestor pacienţi a fost cuprinsă între 3 luni şi 4 ani, imatinib administrându-se în doza de 50 mg pe zi
sau în doze cuprinse între 92,5 mg/m
2 până la 340 mg/m2 pe zi. Toţi pacienţii au obţinut un raspuns
hematologic complet, raspuns citogenic şi/sau raspuns clinic.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea
imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate protein-
tirozin-kinazelor Abl, Kit sau FCDP-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100
mg până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de
cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile
citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi,
s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca
fiind FIP1L1-FCDP-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat
kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la
1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21
din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire
mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani.
Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale
anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac,
20 sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal,
aparatului musculo-scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastrointestinal.
Nu s-au desfăşurat studii clinice controlate la pacienţi copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. Trei (3)
pacienţi cu SHE şi LEC cu recombinări ale FCDP-R au fost raportaţi în 3 publicaţii. Vârsta acestor
pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 16 ani, imatinib administrându-se în doza de 300 mg/m
2 pe zi sau în
doze cuprinse între 200 mg până la 400 mg pe zi. Toţi pacienţii au obţinut un raspuns hematologic
complet, raspuns citogenic complet şi/sau raspuns molecular complet.
Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu
tumori stromale gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost
incluşi şi randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o
dată pe zi, timp de până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 ani şi au prezentat
diagnostic patologic de GIST maligne cu Kit-pozitiv care au fost inoperabile şi/sau metastatice.
Imunohistochimia a fost efectuată de obicei cu anticorpi Kit (A-4502, antiser policlonal de iepure,
1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex
peroxidază-biotină-avidină după marcare antigenică.
Dovada principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să
fie măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile
Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 5.
Tabelul 5 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Răspuns complet 1 (0,7)
Răspuns parţial 98 (66,7)
Boală stabilă 23 (15,6)
Boală progresivă 18 (12,2)
Neevaluabil 5 (3,4)
Necunoscut 2 (1,4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nicio diferenţă în ceea ce
priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în
momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire
mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median
până la eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95%
106-147), în timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71-109).
Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după o
urmărire timp de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost
crescută la 800 mg la pacienţii cu progresia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza
zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi
21 au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele
de siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresia bolii la doze mai
mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinib.
Studiul clinic privind GIST cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric,
dublu-orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor
pacienţi a variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de
21 GIST primară cu expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca
dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile
înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din
cele două braţe: imatinib la 400 mg pe zi sau placebo echivalent timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca
timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în
grupul tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul cu placebo (intervale de încredere 95%, [30 -
neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p 5 cm şi indice mitotic > 5/50
22 câmpuri microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau
tumoră de orice dimensiuni cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. A
existat un total de 397 pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în
cadrul studiului (199 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de
tratament cu durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 ani (interval 22 până la 84 ani). Timpul
median de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la data centralizării datelor), cu un
total de 83 luni între primul pacient randomizat şi data centralizării datelor.
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB),
definită ca intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ
perioada de supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12
luni (cu rata globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea,
impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru
braţul de tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza
ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după
tipul de mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia
exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu
pot fi trase concluzii pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 7 Tratament cu imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
Braţ de tratament cu
durata de 12 luni Braţ de tratament cu
durata de 36 luni
SRB %(IÎ) %(IÎ)
12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 luni 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 luni 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Su
pravieţuire
36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 luni 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 luni 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
23
Risc: Evenimente
(1) 199
:0 182
:8 177:1
2 163:
25 137:
46 105:6
5 88:
72 61:7
7 49:81 36:
83 27:
84 14:
84 10:
84 2:8
4
(2) 198:
0 189:
5 184:8 181:1
1 173:1
8 152:2
2 133:2
5 102:29 82:3
5 54:4
6 39:4
7 21:4
9 8:50
Risc: Evenimente
(
1
)
199
:0 190
:2 188:
2 183
:6 176
:8 156:
10 140:
11 105:
14 87:
18 64:
22 46:
23 27:
25
(
2
) 198:
0 196:
0 192:
0 187:
4 184:
5 164:
7 152:
7 119:
8 100
:8 76:
10 56:1
1
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu GIST pozitive pentru c-Kit.
Şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii la nivelul Kit şi FCDP-R) au fost raportaţi în
7 publicaţii. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 8 şi 18 ani, imatinib administrându-se atât în
24 tratamentul adjuvant cât şi în fazele de metastaze, în doze cuprinse între 300 mg până la 800 mg
pe zi.
Datele care să confirme mutații la nivelul c-Kit sa FCDP-R lipsesc la majoritatea pacienților copii si
adolescenți tratați pentru GIST, ceea ce este posibil sa fi generat date clinice amestecate.
Studii clinice în PDFS
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi
cu PDFS trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75
ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi
considerată că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în
studiu. Evidenţa principală a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi
înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior
declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a
fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu
imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi,
raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) fie cu 800 mg (1 caz) imatinib
pe zi. 5 pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în literatura
publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau
produsul sau genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. Cinci (5) pacienţi cu PDFS şi
recombinări ale genei FCDP-R au fost raportaţi în 3 publicaţii. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă
între nou-născuţi şi 14 ani, imatinib administrându-se în doză de 50 mg pe zi sau în doze cuprinse între
400 mg/m
2 până la 520 mg/m2 pe zi. Toţi pacienţii copii şi adolescenţi au obţinut un raspuns partial
şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinubului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg.
Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când
concentraţiile plasmatice au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a
prezentat o reducere minimă (scădere cu 11% a C
max şi prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere
a ASC (7,4%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii
chirurgicale gastro-intestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de
legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-
glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o
potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din
ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea
a medicamentului nemodificat.
Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă
(ASC
(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care
catalizează biotransformarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente
25 (acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree,
norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au
demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9
μmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă
fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor
administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu biotransformarea 5-fluorouracil, dar a inhibat
metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (K
i = 34,7 μM). Această
valoare a K
i este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca
urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu
5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi
în urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în
materiile fecale), restul fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost
liniară şi proporţională cu dozele administrate oral de imatinib, în intervalul de doze de 25 mg-
1000 mg. După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii
imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la
pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale la
pacienţii cu GIST, au fost identificate trei variabile (albumina, numărul de leucocite şi bilirubina) care
au o relaţie semnificativă static cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au
determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea numărului de leucocite a dus la o reducere a Cl/f.
Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajustarea dozei. La această
populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi
scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică
a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii cu vârsta > 65 de
ani). Această modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra
clearance-ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un
clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte
la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru a justifica ajustarea dozei în
funcţie de greutate. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de
260 mg/m
2 şi zi, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii
adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de
340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de
doze repetate.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii
26 cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5
ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul se leagă puternic. Clearance-ul imatinibului
liber este similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală,
deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii
hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolani, câini, maimuţe şi iepuri.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la
moderate la şobolani, câini şi maimuţe, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolani
şi câini.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolani şi câini. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului,
trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări
histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate
hepatică severă, cu creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză
şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizare focală şi
dilatare a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la
câteva dintre aceste animale. La şobolani, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în
vezica urinară a fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, fără
modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost
observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoare a
dozei la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime
din doza maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a
determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in
vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte
genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere
(ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării
metabolice. Doi produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final,
sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de
asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut
la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi,
raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară
până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral
≥ 30 mg/kg. Când femelele de şobolani au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în
ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de
femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolani s-a observat o pierdere fetală post-
implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într-un studiu efectuat la şobolani cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au
fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratatat cu doza de
45 mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele
27 4 zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a
fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de
separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de moştenitori F
1 nu a fost afectată, în timp
ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de
45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru
generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).
La şobolani, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze
≥ 100 mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată
la suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul,
absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze
≤ 30 mg/kg.
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolan, administrarea
imatinibului în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a
longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea
histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie
cronică progresivă (la femele) şi papilom glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau
motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară,
uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi
stomacul non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg
şi zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de
400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe
baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost
de 15 mg/kg şi zi. Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele
intestinului subţire, adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale
glandelor suprarenale şi papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze
de 60 mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere
aproximativ egală cu expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza
de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de
340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de
carcinogenitate efectuat la şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la semne de insuficienţă cardiacă la unele animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină (E460)
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie (E463)
Povidonă (E1201)
Crospovidonă (Tip A)(E1201)
Dioxid de siliciu coloidal
Stearat de magneziu (E572)
Film:
Hipromeloză (E464)
Macrogol 400
28 Talc (E553b)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVDC/aluminiu
Cutii conţinând 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC Neola Pharma S.R.L.
Str. Biharia nr. 67-77, corp clădire F, sector 1,
013981, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI(ILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
5337/2013/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare- Ianuarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
