CLARITROMICINA AUROBINDO 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Claritromicină Aurobindo 250 mg comprimate filmate
Claritromicină Aurobindo 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Claritromicină Aurobindo 250 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conține claritromicină 250 mg
Claritromicină Aurobindo 500 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conține claritromicină 500 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Claritromicină Aurobindo 250 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate de culoare galben deschis, de formă ovală, biconvexe, inscripționate cu "D" pe o
parte și “62 " pe cealaltă parte, având dimensiunea de 15,1 mm x 7,1 mm
Claritromicina Aurobindo 500 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate de culoare galben deschis, de formă ovală, biconvexe, inscripționate cu "D" pe o
parte și “63 "pe cealaltă parte, având dimensiunea de 18,5 mm x 8,1 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Claritromicina comprimate filmate este indicată pentru tratamentul următoarelor infecții bacteriene,
atunci când sunt cauzate de bacterii sensibile la claritromicină (vezi pct. 4.4 și 5.1).
• Faringită bacteriană
• Pneumonie dobandită ușoară până la moderată
• Sinuzită acută bacteriană (diagnosticată în mod adecvat)
• Acutizarea bronșitei cronice
• Infecții cutanate și ale țesuturilor moi ușoare până la moderate,
• În combinație adecvată cu scheme terapeutice antibacteriene și un medicament pentru
tratamentul ulcerului gastro-duodenal adecvat pentru eradicarea Helicobacter pylori la
pacienții cu ulcere asociate cu Helicobacter pylori (vezi pct. 4.2).
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza de claritromicină comprimate filmate depinde de tipul și severitatea infecției și trebuie să fie
definită în orice caz, de către medic.
Claritromicină Aurobindo 500 mg comprimate filmate nu este potrivit pentru doze mai mici de 500
mg. Există și alte opțiuni pentru această concentrație disponibile pe piață.
Adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste)
• Doza standard: doza uzuală este de 250 mg de două ori pe zi (dimineața și seara)
• Tratament cu doză mare (infectii severe): doza uzuală poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi în
infecțiile severe.
Copii cu vârsta sub 12 ani:
Utilizarea de claritromicină comprimate filmate nu este recomandată pentru copiii mai mici de 12 ani,
cu o greutate corporală mai mică de 30 kg. Studii clinice cu claritromicină suspensie pentru copii și
adolescenți au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani.
Ca urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze
claritromicină suspensie pentru copii și adolescenți.
Pentru copii cu o greutate corporală mai mare de 30 kg, se aplică doza pentru adulți.
Dozele în insuficienţa renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min trebuie scăzută
doza de claritromicină la jumătate, de exemplu 250 mg o dată pe zi sau 250 mg de două ori pe zi în
cazul infecţiilor severe. În cazul acestor pacienţi, tratamentul nu trebuie să depăşească 14 zile.
Pacienți cu insuficiență hepatică:
Se recomandă prudență la administrarea de claritromicină la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi
pct. 4.3 și 4.4).
Eradicarea H. pylori în ulcerul peptic
Pentru eradicarea H. pylori alegerea antibioticelor trebuie să ia în considerare toleranța la medicament
a fiecărui pacient și trebui să fie efectuată în conformitate cu sistemele naționale, regionale și locale de
rezistență și ghidurile de tratament.
De obicei, claritromicina este administrată în asociere cu un alt antibiotic și un inhibitor al pompei de
protoni timp de o săptămână.
Terapia poate fi repetată în cazul în care pacientul este încă H. pylori-pozitiv
Durata tratamentului:
Durata tratamentului cu claritromicină comprimate filmate depinde de tipul și severitatea infecției și
trebuie să fie definită în orice caz, de către medic.
• Durata obișnuită a tratamentului este de 7 până la 14 zile.
• Tratamentul trebuie continuat cel puțin timp de 2 zile după ce simptomele s-au diminuat.
• În infecții cu Streptococcus pyogenes (streptococ de grup A beta-hemolitic), durata tratamentului
trebuie să fie de cel puțin 10 zile.
• Terapia combinată pentru eradicarea infecției cu H. pylori trebuie continuată timp de 7 zile.
Mod de administrare:
Comprimatul trebuie înghițit întreg, cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
Claritromicină comprimate filmate poate fi administrată indiferent de ingestia de alimente.
3
4.3 Contraindicaţii
Claritromicina este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă,
claritromicină, la alte macrolide sau oricare dintre excipienții enumerați la pct 6.1.
Administrarea concomitentă de claritromicină cu oricare dintre următoarele medicamente este
contraindicată: astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină, deoarece poate determina prelungirea
intervalului QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada
vârfurilor (vezi pct. 4.5)
Administrarea concomitentă cu ticagrelor sau ranolazină este contraindicată.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu ergotamină sau dihidroergotamină este
contraindicată, deoarece poate duce la toxicitate indusă de ergot.
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu antecedente de prelungire a intervalului QT
(congenital sau prelungire documentată a intervalului QT) sau aritmii cardiace ventriculare, incluzând
torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitorii HMG CoA reductazei (statine) care
sunt metabolizate extensiv de către CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), din cauza riscului crescut
de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu hipokaliemie (risc de prelungire a intervalului
QT).
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, asociată cu
insuficienţă renală.
Similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată la pacientii care
utilizează colchicina.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Medicul nu trebuie să prescrie claritromicină la femeile gravide în lipsa unei evaluări a beneficiilor
comparativ cu riscurile, în special în timpul primelor trei luni de sarcină (vezi pct. 4.6).
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2).
Claritromicina este excretată în principal de către ficat. Prin urmare, acest antibiotic trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică. De asemenea, se recomană precauţie în
cazul administrării claritromicinei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă.
Au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi
avut tulburări hepatice preexistente sau să fi utilizat alte medicamente hepatotoxice. Pacienţii trebuie
sfătuiţi să întrerupă tratamentul şi să se adreseze medicului lor dacă apar semne şi simptome de boală
hepatică, cum sunt anorexie, icter, urină de culoare închisă, prurit sau sensibilitate la nivelul
abdomenului.
Colita pseudomembranoasă a fost raportată pentru majoritatea antibioticelor, inclusiv claritromicină şi
poate varia ca severitate de la o formă uşoară la o formă care poate pune viaţa în pericol. Diareea
asociată infecţiei cu Clostridium difficile (CDAD) a fost raportată la utilizarea a aproape tuturor
medicamentelor antibacteriene, inclusiv claritromicină şi poate varia în severitate de la diaree uşoară
până la colită cu potenţia letal. Tratamentul cu medicamente antibacteriene alterează flora normală a
colonului, fapt care poate duce la exacerbarea C. difficile. CDAD trebuie luată în considerare la toţi
pacienţii care prezintă diaree după utilizarea de antibiotic. Este necesară o evaluare medicală atentă,
deoarece s-a raportat debutul unei CDAD şi după două luni de la administrarea medicamentelor
4
antibacteriene. Prin urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină
indiferent de indicaţia terapeutică. Trebuie efectuată testarea microbiană şi trebuie iniţiat tratamentul
adecvat. Trebuie evitată administrarea concomitentă a medicamentelor care inhibă peristaltismul.
După punerea pe piaţă au existat raportări de toxicitate la colchicină, în cazul utilizării concomitente
de claritromicină şi colchicină, mai ales la pacienţii vârstnici şi/sau cu insuficienţă renală. La unii
dintre aceşti pacienţi au fost raportate decese (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de
claritromicină și colchicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de claritromicină şi triazolobenzodiazepine,
cum sunt triazolam şi midazolam (vezi pct. 4.5).
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de claritromicină cu alte medicamente cu
potenţial ototoxic, în special cu aminoglicozide. Monitorizarea funcţiilor vestibulară şi acustică trebuie
efectuată în timpul şi după tratament.
Prelungirea intervalului QT
Repolarizarea cardiac prelungită și prelungirea intervalul QT, duce la un risc de dezvoltare a aritmiilor
cardiace și torsada vârfurilor, și au fost observate în timpul tratamentului cu macrolide inclusiv
claritromicină (a se vedea cap.4.8). Deoarece următoarele situații pot duce la un risc crescut de aritmii
ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu precauție la următoarele
categorii de pacienți:
Pacienți cu boli arteriale coronariene, insuficiență cardiacă severă, modificări ale
conductibilității sau bradicardie relevantă clinic
Pacienți cu modificări electrolitice cum ar fi hipomagnezia. Claritromicina nu trebuie
administrate la pacienți cu hipokalemie (a se vedea cap. 4.3).
Pacienți care administrează concomitant alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului
QT (a se vedea cap. 4.5).
Administrarea concomitentă de claritromicină cu astemizol, cisapridă, pimozidă și terfenadină
este contraindicată (a se vedea cap. 4.3).
Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienții cu interval QT congenital prelungit sau
documentat sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).
Pneumonie: având în vedere rezistenţa în creștere a Streptococcus pneumoniae la macrolide, este
important să se efectueze testarea sensibilităţii atunci când se prescrie claritromicină pentru pneumonia
dobândită în comunitate. În cazul pneumoniei nosocomiale, claritromicina trebuie utilizată în asociere
cu alte antibiotice adecvate.
Infecţii cutanate şi ţesuturilor moi, uşoare până la moderate ca severitate: aceste infecţii sunt cel mai
frecvent cauzate de Staphylococcus aureus şi Streptococcus pyogenes, ambele fiind rezistente la
macrolide. Prin urmare, este important să se efectueze testarea sensibilităţii. În cazurile în care nu pot
fi utilizate antibiotice beta-lactamice (de exemplu alergie), pot fi utilizate alte antibiotice, cum este
clindamicina, ca medicament de primă intenţie. În prezent, se consideră doar că macrolidele joacă un
rol în anumite infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi, cum sunt cele cauzate de Corynebacterium
minutissimum, acnee vulgară şi erizipel şi în situaţiile în care tratamentul cu penicilină nu poate fi
utilizat.
În caz de reacţii severe de hipersensibilitate acută, cum sunt anafilaxie, sindrom Stevens-Johnson şi
necroliză epidermică toxică, tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat în
regim de urgenţă un tratament adecvat.
Claritromicina trebuie utilizată cu precauţie atunci când este administrată concomitent cu
medicamente cu efect inductor asupra izoenzimelor citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori de HMG-CoA reductază (statine): utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină
sau simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Este necesară prudență atunci când se prescrie
5
claritromicină împreună cu alte statine. Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză la pacienţii care
utilizează concomitent statine. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele şi simptomele de
miopatie. În situațiile în care utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu poate fi evitată, se
recomandă să se prescrie doza cea mai mică de statina. Utilizarea unei statine care nu este
metabolizată prin intermediul CYP3A (de exemplu fluvastatina) trebuie luată în considerare.
Antidiabetice orale/Insulina: utilizarea concomitentă de claritromicină şi antidiabetice orale (cum sunt
sulfoniluree) şi/sau insulină poate duce la hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei.
Anticoagulante orale: există un risc de hemoragie severă şi creşteri semnificative ale INR şi ale
timpului de protrombină atunci când claritromicina este administrată concomitent cu warfarina (vezi
pct. 4.5). INR şi timpul de protrombină trebuie monitorizate frecvent în timpul în care pacienţii
utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante orale.
Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este claritromicina, pentru tratamentul infecţiei cu H.
pylori poate selecta microrganisme rezistente la medicament.
Utilizarea pe termen lung, similar altor antibiotice, poate avea ca rezultat colonizarea cu un număr
crescut de bacterii şi ciuperci non-sensibile. Dacă apar suprainfecţii, trebuie instituit un tratament
adecvat.
De asemenea, trebuie acordată o atenţie deosebită posibilităţii apariţiei rezistenţei încrucişate între
claritromicină şi alte macrolide, cum sunt lincomicină şi clindamicină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea următoarelor medicamente este strict contraindicată din cauza reacţiilor adverse
severe posibile induse de interacţiunea dintre medicamente:
Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină
La pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi cisapridă au fost raportate concentraţii plasmatice
crescute de cisapridă. Acest lucru poate duce la prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace,
inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor. Efecte similare au fost
observate la pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi pimozidă (vezi pct. 4.3).
Macrolidele au fost raportate că modifică metabolizarea terfenadinei, având ca rezultat creşterea
concentraţiei plasmatice de terfenadină, fapt care a fost ocazional asociat cu aritmii cardiace, cum sunt
prelungire a intervalului QT, tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi
pct. 4.3). Într-un studiu efectuat la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină
şi terfenadină a dus la o creştere de 2-3 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al
terfenadinei şi la prelungirea intervalului QT, care nu a dus la niciun efect clinic detectabil. Efecte
similare au fost observate la administrarea concomitentă de astemizol şi alte macrolide.
Ergotamină/dihidroergotamină
Raportările din experienţa de după punerea pe piaţă indică faptul că administrarea concomitentă a
claritromicinei cu ergotamina sau dihidroergotamina a fost asociată cu toxicitate acută, caracterizată
prin vasospasm, ischemie la nivelul extremităţilor şi altor ţesuturi, inclusiv la nivelul sistemului nervos
central. Administrarea concomitentă de claritromicină cu aceste medicamente este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Inhibitori de HMG-CoA reductază (statine):
Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină este contraindicată (vezi pct.
4.3) deoarece statinele sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 și tratamentul concomitent cu
claritromicina crește concentrația plasmatică, care creste riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Au
6
fost raportate eveimente de rabdomioliză de la pacientii care au utilizat claritromicină concomitent cu
statine. În situațiile în care utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu poate fi evitată,
terapia cu lovastatină sau simvastatină trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
Este necesară prudență atunci când se prescrie claritromicină concomitent cu statine. În situațiile în
care utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu poate fi evitată, se recomandă
administrarea celei mai mici doze de statină. Utilizarea unei statine, care nu este dependentă de
metabolismul CYP3A (egfluvastatin) poate fi luată în considerare. Pacienții trebuie monitorizați
pentru semne și simptome de miopatie.
Efecte ale altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamentele care sunt inductori ai CYP3A (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină,
fenobarbitalul, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate duce la
concentraţii plasmatice ale claritromicinei sub valorile terapeutice, fapt care determină eficacitate
redusă. În plus, poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorilor CYP3A,
care pot fi crescute ca urmare a inhibării CYP3A de către claritromicină (vezi, de asemenea,
informaţiile relevante despre medicament cu privire la administrarea inductorilor CYP3A4).
Administrarea concomitentă de rifabutină şi claritromicină a dus la o creştere a concentraţiilor
plasmatice de rifabutină şi la scăderea concentraţiilor plasmatice de claritromicină, asociate cu un risc
crescut de uveită.
Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că modifică concentraţia plasmatică a
claritromicinei; pot fi necesare ajustarea dozelor de claritromicină şi luarea în considerare a unor
tratamente alternative.
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină
Inductorii puternici ai metabolizării prin intermediul sistemului citocromului P450, cum sunt
efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină pot accelera metabolizarea claritromicinei,
scăzând astfel concentraţiile plasmatice ale acesteia, în acelaşi timp crescând concentraţiile plasmatice
ale 14-hidroxi-claritromicinei, un metabolit care este, de asemenea, microbiologic activ. Având în
vedere faptul că activităţile microbiologice ale claritromicinei şi 14-hidroxi-claritromicinei sunt
diferite pentru bacterii diferite, efectul terapeutic scontat poate fi influenţat în cazul administrării
concomitente de claritromicină cu inductori enzimatici.
Etravirina
Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etravirină; Cu toate acestea, concentrațiile de metabolit
activ, 14-hidroxi-claritromicină, au fost crescute. Deoarece 14-hidroxi-claritromicina și-a redus
activitatea față de Mycobacterium avium complex (MAC), activitatea per ansamblu față de acest
patogen poate fi alterată; prin urmare, alternative ale claritromicinei trebuie luată în considerare pentru
tratamentul MAC.
Fluconazol
Administrarea concomitentă de fluconazol 200 mg pe zi şi 500 mg claritromicină de două ori pe zi la
21 de voluntari sănătoşi a dus la o creştere a concentraţiei minime de claritromicină la starea de
echilibru (C
min) şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu 33% şi,
respectiv 18%. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ 14-hidroxi-claritromicină la starea de
6 echilibru nu au fost influenţate semnificativ de administrarea concomitentă de fluconazol. Nu este
necesară ajustarea dozei de claritromicină.
Ritonavir
Un studiu de farmacocinetică a demonstrat că administrarea concomitentă de ritonavir 200 mg la
interval de opt ore şi claritromicină 500 mg la interval de 12 ore a dus la o inhibare marcată a
metabolizării claritromicinei. C
max a claritromicinei a crescut cu 31%, Cmin a crescut cu 182% şi ASC a
crescut cu 77% în cazul administrări concomitente cu ritonavir. În esenţă, a fost remarcată o inhibare
completă a formării metabolitului14-hidroxi al claritromicinei. Din cauza indicelul terapeutic larg al
claritromicinei, nu este necesară nicio scădere a dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. Totuşi, la
7
pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luate în considerare următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii
cu Cl
cr cuprins între 30 şi 60 ml/min doza de claritomicină trebuie scăzută cu 50%, iar la cei cu Clcr
<30 ml/min doza de claritomicină trebuie scăzută cu 75%. Dozele de claritromicină mai mari de 1 g pe
zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir.
Ajustări similare ale dozei trebuie luate în considerare la pacienţii cu funcţie renală diminuată atunci
când ritonavirul este utilizat ca potenţator farmacocinetic împreună cu alţi inhibitori de protează HIV,
incluzând atazanavir şi saquinavir (vezi mai jos pct. Interacţiuni farmacocinetice bidirecţionale).
Efectul claritromicinei asupra altor medicamente
Interacţiuni care au la bază acţiunea asupra CYP3A
Administrarea concomitentă de claritromicină, cunoscută ca inhibitor al CYP3A cu un medicament
metabolizat în principal de către CYP3A poate fi asociată cu creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor, fapt care poate creşte sau prelungi atât efectele terapeutice, cât şi reacţiile adverse ale
medicamentelor administrat concomitent. Claritromicina trebui utilizată cu precauţie la pacienţii trataţi
cu alte medicamente cunoscute a fi substrat pentru enzima CYP3A, mai ales dacă substratul CYP3A
dispune de o marjă de siguranţă îngustă (de exemplu carbamazepină) şi/sau substratul este metabolizat
de către această enzimă.
Ajustarea dozelor poate fi luată în considerare, şi atunci când este posibil, concentraţiile plasmatice ale
medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A trebuie monitorizate îndeaproape la
pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină.
Următoarele medicamente sau clase de medicamente sunt cunoscute sau suspectate a fi metabolizate
de către aceeaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă,
ciclosporină, disopiramidă, alcaloizi din ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol,
anticoagulante orale (de exemplu warfarină, antipsihotice atipice (de exemplu quetiapină)), pimozidă,
chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, sirolimus, tacrolimus, terfenadină, triazolam şi
vinblastin, dar această listă nu este completă.. Medicamentele care interacţionează prin mecanisme
similare prin intermediul altor izoenzime ale sistemului citocromului P450 includ fenitoina, teofilina şi
valproatul.
Antiaritmice
Au existat după punerea pe piaţă raportări de torsada vârfurilor, care au apărut în cazul utilizării
concomitente de claritromicină cu chinidină sau disopiramidă. Trebuie monitorizate
electrocardiogramele pentru observarea prelungirii intervalului QT în timpul administrării
concomitente a claritromicinei cu aceste medicamente. Concentraţiile plasmatice ale chinidinei şi
disopiramidei trebuie monitorizate în timpul tratamentului concomitent cu claritromicină.
Au existat raportări după punerea pe piață de hipoglicemie la administrarea concomitentă de
claritromicină și disopiramide. Prin urmare, valorile glicemiei trebuie monitorizate în cazul
administrării concomitente de claritromicină și disopiramidă.
Medicamente antidiabetice orale / insulină
În cazul în care sunt utilizate anumite medicamente antidiabetice orale, cum sunt nateglinidă și
repaglinida, inhibarea enzimei CYP3A de către claritromicină poate fi implicată și ar putea provoca
hipolgicemie atunci când sunt folosite concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.
Omeprazol
Claritromicina (500 mg la interval de 8 ore) a fost administrată concomitent cu omeprazol (40 mg pe
zi) la subiecţi adulţi sănătoşi. În cazul administrării concomitente cu claritromicină, concentraţiile
plasmatice ale omeprazolului la starea de echilibru au crescut (C
max, ASC0-24 și t1/2 cu 30%, 89% şi
respective 34%). Media valorii pH-ului gastric la 24 de ore a fost de 5,2 atunci când omeprazolul a
fost administrat în monoterapie şi de 5,7 atunci când omeprazolul a fost administrat concomitent cu
claritromicina.
8
Sildenafil, tadalafil şi vardenafil
Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin în parte, de către enzima
CYP3A, iar enzima CYP3A poate fi inhibată în cazul administrării concomitente cu claritromicină.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil duce, probabil, la
creşterea expunerii la inhibitorii de fosfodiesterază. Scăderea dozelor de sildenafil, tadalafil şi
vardenafil trebuie luată în considerare atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent
cu claritromicina.
Teofilina, carbamazepina
Rezultatele studiilor clinice indică faptul că a existat o creştere modestă, dar semnificativă statistic (p
≤ 0,05) a concentraţiilor plasmatice de teofilină sau carbamazepină, atunci când oricare dintre aceste
medicamente au fost administrate concomitent cu claritromicina. Poate fi luată în considerare
necesitatea scăderii dozelor.
Tolterodină
Calea principală de metabolizare pentru tolterodină este prin intermediul izoenzimei 2D6 a
citocromului P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, într-un subgrup al populaţiei la care lipseşte enzima
CYP2D6, calea de metabolizare identificată este prin intermediul CYP3A. În acest subgrup de
populaţie, inhibarea CYP3A determină concentraţii plasmatice de tolterodină semnificativ mai mari.
La populaţia care nu prezintă enzima CYP2D6 poate fi necesară o reducere a dozei de tolterodină în
cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A, cum este claritromicina.
Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)
Atunci când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină sub formă de comprimate
(500 mg de două ori pe zi), ASC a midazolamului a crescut de 2,7 ori după administrarea intravenoasă
a acestuia şi de 7 ori după administrarea orală. Administrarea orală concomitentă de midazolam şi
claritromicină trebuie evitată. Dacă midazolamul administrat pe cale intravenoasă este utilizat
concomitent cu claritromicina, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru a permite ajustarea
dozei. Aceleaşi precauţii trebuie să se aplice, de asemenea, altor benzodiazepine care sunt
metabolizate de CYP3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Pentru benzodiazepinele care nu sunt
metabolizate de CYP3A (temazepan, nitrazepam, lorazepam) este puţin probabilă o interacţiune
semnificativă clinic.
Au existat după punerea pe piaţă raportări de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului
nervos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente de
claritromicină şi triazolam. Se sugerează monitorizarea pacienţilor pentru efectele farmacologice
asupra SNC.
Alte interacțiuni
Aminoglicozide
Se recomandă prudență în ceea ce privește administrarea concomitentă de claritromicină cu alte
medicamente ototoxice, în special cu aminoglicozide. Vezi pct 4.4.
Colchicina
Colchicina este un substrat atât pentru CYP3A, cât şi pentru transportorul de eflux, glicoproteina P
(Pgp). Claritromicina şi alte macrolide sunt cunoscute a inhiba CYP3A şi Pgp. Atunci când
claritromicina şi colchicina sunt administrate concomitent, inhibarea Pgp şi/sau CYP3A de către
claritromicină poate duce la creşterea expunerii la colchicină. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru
simptomele clinice ale toxicităţii induse de colchicină (vezi pct. 4.4).
Digoxină
Digoxina este un substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina P (Pgp). Este cunoscut efectul
claritromicinei de inhibare a Pgp. Atunci când claritromicina şi digoxina sunt administrate
concomitent, inhibarea Pgp de către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la digoxină. În
cadrul supravegherii de după punerea pe piaţă au fost raportate, de asemenea, concentraţii plasmatice
crescute ale digoxinei la pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi au
prezentat semne clinice compatibile cu toxicitatea indusă de digoxină, inclusiv aritmii cu potenţial
9
letal. Concentraţiile plasmatice de digoxină trebuie monitorizate cu atenţie în timp ce pacienţii sunt
trataţi concomitent cu digoxină şi claritromicină.
Zidovudină
Administrarea orală concomitentă de claritromicină sub formă de comprimate şi zidovudină la
pacienţii adulţi infectaţi cu HIV poate duce la concentraţii plasmatice scăzute de zidovudină la starea
de echilibru. Deoarece claritromicina pare să interfereze cu absorbţia zidovudinei administrată oral
concomitent, această interacţiune poate fi evitată prin administrarea în prize diferite a dozelor de
claritromicină şi zidovudină, pentru a se permite un interval de 4 ore între fiecare administrare.
Această interacţiune nu apare la copiii şi adolescenţii infectaţi cu HIV trataţi concomitent cu
claritromicină sub formă de suspensie şi zidovudină sau dideoxiinozină. Această interacţiune este
puţin probabilă atunci când claritromicina se administrează prin perfuzie intravenoasă.
Fenitoina şi valproat
Au existat raportări spontane sau publicate cu privire la interacţiunile inhibitorilor CYP3A, inclusiv
claritromicină, cu medicamente despre care nu se credea că sunt metabolizate de către CYP3A (de
exemplu, fenitoină şi valproat). Se recomandă determinarea concentraţiilor plasmatice ale acestor
medicamente în cazul administrării concomitente cu claritromicină. A fost raportată creşterea
concentraţiilor plasmatice ale acestora.
Interacţiuni bidirecţionale
Atazanavir
Atât claritromicina, cât şi atazanavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi există dovezi privind
o interacţiune bidirecţională. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi)
cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a determinat o creştere de 2 ori a expunerii la claritromicină şi o
scădere de 70% a expunerii la 14-hidroxi-claritromicină, cu o creştere cu 28 % a ASC pentru
atazanavir.
Datorită indicelui terapeutic larg al claritromicinei nu este necesară nicio scădere a dozei la pacienţii
cu funcţie renală normală. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luate în considerare
următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii cu Cl
cr cuprins între 30 şi 60 ml/min doza de claritomicină
trebuie scăzută cu 50%, iar la cei cu Cl
cr <30 ml/min doza de claritomicină trebuie scăzută cu 75%.
Dozele de claritromicină mai mari de 1000 mg pe zi nu trebuie administrate concomitent cu inhibitorii
de protează.
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomandă prudență în ceea ce privește administrarea concomitentă de claritromicină și blocantele
ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu verapamil, amlodipină, diltiazem),
din cauza riscului de hipotensiune arterială. Concentrațiile plasmatice de claritromicină precum și de
blocante ale canalelor de calciu pot crește datorită interacțiunii. Hipotensiune arterială, bradiaritmie și
acidoza lactică au fost observate la pacienții tratați concomitent cu claritromicină și verapamil.
Itraconazol
Atât claritromicina, cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, ducând la o
interacţiune bidirecţională. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice de itraconazol, în
timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice de claritromicină. Pacienţii care utilizează
concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie supravegheaţi îndeaproape pentru semne şi simptome
de efect farmacologic crescut sau prelungit.
Saquinavir
Atât claritromicina, cât şi saquinavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi există dovezi privind
o interacţiune bidirecţională. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi)
şi saquinavir (capsule gelatinoase moi, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi a dus la
valori ale ASC şi C
max pentru saquinavir la starea de echilibru mai mari cu 177% şi 187% decât cele
observate în cazul utilizării de saquinavir în monoterapie. Valorile ASC şi C
max pentru claritromicină
au fost de aproximativ 40% mai mari decât cele observate în cazul utilizării de claritromicină în
10
monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când cele două medicamente sunt administrate
concomitent pentru o perioadă limitată de timp, în doze/formulări studiate. Observaţiile din studiile de
interacţiune medicamentoasă utilizând forma farmaceutică de capsule gelatinoase moi nu pot fi
reprezentative pentru efectele observate în cazul utilizării de saquinavir sub formă de capsule.
Observaţiile din studiile de interacţiune medicamentoasă efectuate în cazul utilizării de saquinavir în
monoterapie pot să nu fie reprezentative pentru efectele observate în cazul tratamentului cu asocierea
saquinavir/ritonavir. Atunci când saquinavir este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie luate în
considerare efectele potenţiale ale ritonavirului asupra claritromicinei.
4.6 Fertilitatea,
sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranța claritromicinei pentru utilizarea în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Pe baza rezultatelor
variabile obținute de la studii la șoareci, șobolani, iepuri și maimuțe, posibilitatea unor efecte adverse
asupra dezvoltării fetale nu pot fi excluse. Prin urmare, utilizarea în timpul sarcinii nu este
recomandată fără evaluarea cu atenție a beneficiilor comparative cu riscurile.
Alăptarea
Siguranța claritromicinei pentru utilizare în timpul alăptării la nou-născuți nu a fost stabilită.
Claritromicina este excretată în laptele matern uman.
Fertilitatea
Nu există date disponibile privind efectul claritromicinei asupra fertilităţii la om. La şobolani, datele
disponibile limitate nu indică niciun efect asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există date disponibile privind efectul claritromicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Înainte ca pacienții să conducă sau să folosească utilaje trebuie să se ia în
considerare posibila apariţie a reacţiilor adverse precum ameţeli, vertij, confuzie şi dezorientare ce pot
apărea cu administrarea acestui medicament.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse foarte frecvente şi frecvente asociate tratamentului cu claritromicină, atât la
populaţia adultă, cât şi la copii și adolescenți, sunt durerea abdominală, diareea, greaţa, vărsăturile şi
disgeuzia. Aceste reacţii adverse sunt de obicei uşoare ca intensitate şi sunt în concordanţă cu profilul
de siguranţă cunoscut al macrolidelor (vezi pct.b al pct. 4.8).
Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind incidenţa acestor reacţii adverse gastro-intestinale
din studiile clinice între grupurile de pacienţi cu sau fără infecţii micobacteriene preexistente.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi din experienţa de după punerea
pe piaţă cu claritromicină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, granule pentru suspensie
orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate cu eliberare
modificată.
Reacţiile adverse considerate a fi asociate claritromicinei sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe,
iar frecvenţa foloseşte următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥1/1,000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (reacţii adverse din experienţă
de după punerea pe piaţă; frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii, atunci când gravitatea a putut fi evaluată.
11
Aparate, sisteme
şi
organe Foarte
frecvente
≥ 1/10 Frecvente
≥ 1/100 şi <
1/10 Mai puţin frecvente
≥ 1/1000 şi < 1/100 Cu frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată
pe baza datelor
disponibile)
Infecţii şi infestări Celulită1, candidoză,
gastroenterită2,
infecţie3, infecţie
vaginală Colită
pseudomembranoasă
, erizipel
Tulburări
hematologice şi
limfatice Leucopenie,
neutropenie4,
trombocitemie3
eozinofilie4
Agranulocitoză,
trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
5 Reacţii
anafilactoide
1
hipersensibilitate Reacţii
anafilactice,angioede
m
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie, apetit
alimentar scăzut
Tulburări psihice Insomnie Anxietate,
nervozitate3
Tulburări psihotice,
stare confuzională,
depersonalizare,
depresie,
dezorientare,
halucinaţii, vise
anormale, manie
Tulburări ale
sistemului nervos
Disgeuzie,
cefalee,
disgeuzie
Pierdere a
conştienţei
1
diskinezie1, ameţeli,
somnolenţă6, tremor
Convulsii, ageuzie,
parosmie,
anosmie,parestezie
Tulburări acustice
şi vestibulare Vertij, modificări ale
auzului, tinitus Surditate
Tulburări
cardiace Infarct miocardic1,
fibrilaţie atrială1,
prelungire a
intervalului QT7,
extrasistole1, palpitaţii Torsada vârfurilor
7,
Tahicardie
ventriculară
7
fibrilație ventriculară
Tulburări
vasculare Vasodilataţie1 Hemoragie8
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Astm
bronşic1,epistaxis2,
embolie
pulmonar
1
Tulburări gastro
intestinale Diaree9,
vărsături,dispep
sie, greaţă,
durere
abdominală Esofagită1, boală de
reflux
gastroesofagian
2
, gastrită, proctalgie2,
stomatită, glosită,
distensie abdominală
4,
constipaţie,
xerostomie,
eructaţie, flatulenţă Pancreatită acută,
modificări de
culoare
ale limbii şi dinţilor
Tulburări Rezultate Colestază4, Insuficienţă
12
hepatobiliare anormale
ale testelor
funcţiei
hepatice hepatită4, creştere a
valorii plasmatice a
alanin
aminotransferazei,
creştere a valorii
plasmatice a aspartat
aminotransferazei,
creştere a
concentraţiei
plasmatice a gamma-
glutamiltransferazei
4 hepatică
10, icter
hepatocelular
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie,
hiperhidroză Dermatită buloasă1
, prurit, urticarie,
eritem cutanat
maculo-papular
3 Sindrom Stevens-
Johnson
5 ,necroliză
epidermică toxică5
erupţie cutanată cu
eozinofilie şi
simptome sistemice
(DRESS), acnee
Tulburări
musculo-scheletice
și ale țesutului
conjunctiv Spasme musculare3
, rigiditate
musculoscheletică
1
, mialgie2
Rabdomioliză
2,11
, miopatie
Tulburări renale
şi
ale căilor urinare Creştere a
creatininemiei1
, creştere a uremiei1 Insuficienţă renală,
nefrită interstiţială
Tulburări
generale
şi la locul de
administrare Flebită la
locul
injectării
1
Durere la locul
injectării
1,
inflamaţie la
locul injectării
1
Stare generală de
rău
4, febră3, astenie,
durere în piept4,
frisoane4,
fatigabilitate4
Investigaţii
diagnostice Valori anormale ale
albuminei şi
globulinei
1
, creştere a
concentraţiei
plasmatice a
fosfatazei alcaline
4
, creştere a
concentraţiei
plasmatice a lactat
dehidrogenazei
4
Creştere a INR
8
, prelungire a
timpului
de protrombină
8
, modificări de
culoare
a urinei
1
Reacţii adverse raportate numai pentru forma farmaceutică pulbere pentru soluţie injectabilă 2 Reacţii adverse raportate numai pentru forma farmaceutică comprimate cu eliberare prelungită 3 Reacţii adverse raportate numai pentru forma farmaceutică granule pentru suspensie orală 4 Reacţii adverse raportate numai pentru forma farmaceutică comprimate cu eliberare imediată
5, 7, 9, 10, Vezi pct a) 6, 8, 11 Vezi pct c)
13
Descrierea anumitor reacții adverse
Flebita la locul de injectare, durerea la locul de injectare, durerea la locul puncţiei şi inflamaţie la locul
de injectare sunt specifice pentru claritromicina administrată pe cale intravenoasă.
În unele dintre rapoartele de rabdomioliză, claritromicina a fost administrat concomitent cu statine,
fibrați, colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 și 4.4).
După punerea pe piaţă au existat raportări de toxicitate la colchicină în cazul utilizării concomitente de
claritromicină şi colchicină, mai ales la pacienţii vârstnici şi/sau cu insuficienţă renală, unele dintre
cazuri având evoluţie până la deces (vezi pct. 4.5 şi 4.4).
Au existat după punerea pe piaţă raportări de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului
nervos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente de
claritromicină şi triazolam. Se sugerează monitorizarea pacienţilor pentru efecte farmacologice asupra
SNC (vezi pct. 4.5).
Au existat cazuri rare de regăsire în scaun a claritromicinei administrată sub forma farmaceutică de
comprimate cu eliberare prelungită, multe dintre acestea apărând la pacienţi cu tulburări gastro-
intestinale anatomice (inclusiv ileostomă sau colostomă) sau funcţionale, cu timp scurt de tranzit
gastro-intestinal. În mai multe raportări, reziduurile din comprimate au apărut în diaree. Se recomandă
ca pacienţilor care prezintă reziduuri din comprimate în scaun şi la care nu există nicio îmbunătăţire a
stării sănătate să li se administreze claritromicină sub o altă formă farmaceutică (de exemplu
suspensie) sau un alt antibiotic.
Grupe speciale de pacienţi: reacţii adverse la pacienţii imunodeprimaţi (vezi pct. e)
Copii și adolescenți
Studiile clinice au fost efectuate utilizând claritromicină forma farmaceutică de suspensie la copii cu
vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. Prin urmare, la copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să se
administreze claritromicină sub forma farmaceutică suspensie. Nu există informaţii suficiente pentru a
recomanda o schemă terapeutică pentru administrarea intravenoasă de claritromicină la pacienţii cu
vârsta sub 18 ani.
Este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse apărute la copii să fie aceleaşi ca la
adulţi.
Grupe speciale de pacienți
Pacienţi imunodeprimaţi
La pacienţii cu SIDA şi la alţi pacienţi imunodeprimaţi trataţi pentru infecţii micobacteriene cu doze
mari de claritromicină, pe perioade lungi de timp, deseori a fost dificilă deosebirea evenimentelor
adverse asociate posibil cu administrarea de claritromicină de semnele de bază ale infecţiei cu HIV sau
ale afecţiunii intercurente.
La pacienţii adulţi trataţi cu doze zilnice totale de 1000 mg şi 2000 mg claritromicină cele mai
frecvente reacţii adverse raportate au fost: greaţă, vărsături, modificări ale gustului, dureri abdominale,
diaree, erupţii cutanate tranzitorii, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări ale auzului, creştere a
valorilor serice ale transaminazei glutamat oxaloacetice (GOT) şi transaminazei glutamat piruvice
(GPT). Evenimentele adverse suplimentare cu frecvenţă scăzută au inclus dispnee, insomnie şi
xerostomie. Incidenţa a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu doze de 1000 mg şi 2000 mg dar, în
general, au apărut de 3 până la 4 ori mai frecvent la pacienţii trataţi cu doze zilnice totale de 4000 mg
claritromicină.
La aceşti pacienţi imunodeprimaţi, evaluarea valorilor de laborator a fost realizată prin analiza
acestora în afara valorilor anormale grave (adică limita extremă maximă sau minimă) pentru testul
14
specificat. Pe baza acestor criterii, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii trataţi cu doze de 1000
mg sau 2000 mg claritromicină pe zi au prezentat valori serice anormale, sever crescute, ale GOT şi
SGPT şi număr de leucocite şi trombocite anormal de scăzut. Un procent mai mic de pacienţi din
aceste două grupuri de tratament au prezentat şi valori crescute ale uremiei. La pacienţii trataţi cu doze
zilnice de 4000 mg a fost observată o incidenţă uşor mai mare a acestor valori anormale, pentru toţi
parametrii, cu excepţia leucocitelor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome ale intoxicaţiei:
Raportările indică faptul că este de aşteptat ca administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină să
producă manifestări gastro-intestinale. Un pacient cu tulburare bipolară în antecedente, a ingerat 8
grame de claritromicină şi a prezentat alterare a stării psihice, comportament paranoid, hipokaliemie şi
hipoxemie.
Tratamentul intoxicaţiei:
Reacțiile adverse care însoțesc supradozajul trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentelor
neabsorbite și a măsurilor de susținere. Similar altor macrolide, nu se așteaptă ca valorile serice de
claritromicină să fie afectate în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. În caz de
supradozaj, claritromicină IV (pulbere pentru soluție injectabilă), trebuie întreruptă și trebuie instituite
toate celelalte măsuri de susținere adecvate.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: macrolide, codul ATC: J01FA09
Mecanism de acţiune
Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Claritromicina îşi exercită acţiunea
antibacteriană prin legarea de subunitatea ribozomală 50S a bacteriei sensibile, inhibând astfel sinteza
proteică. Claritromicina este un antibiotic cu potenţă mare faţă de un spectru larg de germeni aerobi şi
anaerobi gram-pozitiv şi gram-negativ. În general, claritromicina are concentraţiile minime inhibitorii
(CMI) de două ori mai mici faţă de concentraţiile minime inhibitorii ale eritromicinei.
Metabolitul claritromicinei, 14-hidroxi, este de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit are
CMI egală sau de două ori mai mare decât CMI a moleculei de bază, exceptând CMI pentru H.
influenzae, în acest caz, metabolitul 14-hidroxi-claritromicină fiind de două ori mai activ decât
molecula de bază.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Claritromicina este extensiv distribuită în ţesuturile şi lichidele organismului. Datorită penetrării bune
în ţesuturi, concentraţile intracelulare sunt mai mari decât concentraţiile plasmatice. Nu s-au stabilit
cei mai importanţi parametrii farmacodinamici pentru prezicerea activităţii macrolidelor. Raportul
timp - CIM (T/CIM) se corelează cel mai bine cu eficacitatea claritromicinei, dar cu toate acestea,
15
deoarece concentraţiile de claritromicină atinse în ţesuturile respiratorii şi în lichidele de la nivelul
epiteliului le depăşesc pe cele din plasmă, folosind parametrii bazaţi pe concentraţiile plasmatice este
posibil să nu se poată prezice corect răspunsul la infecţii la nivelul tractului respirator.
Mecanism de rezistenţă
Mecanismul de rezistanţă la macrolide implică alterarea locului - ţintă al antibioticului sau modificarea
antibioticului şi/sau a efluxului activ al acestuia. Dezvoltarea rezistenţei poate fi mediată de
cromozomi sau plasmide, poate fi indusă sau existentă. Bacteriile rezistente la macrolide generează
enzime care duc la metilarea resturilor de adenină ribozomală din ARN şi inhibă legarea antibioticului
de ribozomi. Organismele rezistente la macrolide dezvoltă o rezistenţă încrucişată la lincozamide şi
streptogramine B, bazată pe metilarea locului de legare de la nivelul ribozomului. Claritromicina face
parte dintre cei mai puternici inductori ai acestor enzime. Mai mult, macrolidele au o acţiune
bacteriostatică prin inhibarea peptidiltransferazei ribozomale.
Există o rezistență încrucișată completă între claritromicina, eritromicina și azitromicina. Stafilococii
rezistenți la meticilină și rezistent la penicilină Streptococcus pneumoniae sunt rezistenți la macrolide
cum este claritromicina.
Valori critice
Următoarele valori critice pentru claritromicină, care fac diferenţa între microorganismele susceptibile
şi cele rezistente, au fost stabilite de către Comitentul European privind testarea sensibilităţii
antimicrobiene (EUCAST) 2010-04-27 (v 1.1)
Valori critice legate de specie (S)Valori
critice
nelegate
de
specie
S
Enterobacteriaceae Pseudomonas Acinetobacter Staphylococcus Enterococcus Streptococcus A,B,C,G S.pneumoniae Other streptococci H.influenzae M.catar
r-halis
N.gonorrhoeae N.meningitidis Gram –negativ anaerobes Gram-positiv anaerobes
Claritromicină B,C RD -
- -
- -
- 1/2 -- 0,25/
0,5 0,25/
0,5 IE 1/32D 0,25/
0,5 -- -- -- -- IE
A Valorile critice nelegate de specie au fost determinate pe baza datelor de farmacocinetică/
farmacodinamică şi sunt independente de distribuţia CIM a diferitelor specii. Sunt recomandate
să fie utilizate doar pentru specile nemenţionate în tabel sau în notele de subsol. Cu toate acestea,
datele de farmacodinamică utilizate în calculele pentru valorile critice ale macrolidelor,
lincosaminelor, streptograminelor precum şi cele nelegate de specie nu sunt solide, prin urmare se
notează cu “IE”
B Eritromicina poate fi utilizată pentru a determina sensibilitatea bacteriilor enumerate la alte
macrolide (azitromicină, claritromicină şi roxitromicină).
C Claritromicina este utilizată pentru eradicarea infecţiei cu H.pylori (CIM≤0,25mg/l pentru
tulpinile sălbatice izolate).
D Corelaţia între CIM al macrolidelor pentru H.influenzae şi efectul clinic este redusă. Prin urmare,
valorile critice pentru macrolide şi antibioticele similare au fost clasificate ca intermediare pentru
tulpina sălbatică de H.influenzae.
Claritromicina este utilizată pentru tratamentul de eradicare al H.pylori; concentraţia minimă
inhibitorie (CIM) ≤ 0,25 μg/ml a fost stabilită ca fiind valoarea critică de către Institutul pentru
16
Standardele în laboratorul clinic (CLSI).
Susceptibilitate
Prevalenţa ratelor de rezistenţă dobândită poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate, iar
informaţiile locale privind rezistenţa sunt utile, mai ales în cazul tratamentului infecţiilor severe. Dacă
este necesar, trebuie solicitat sfatul experţilor în cazul în care prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa
natură încât utilitatea unui antibiotic în câteva tipuri de infecţii este discutabilă.
Specii sensibile în mod frecvente
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Streptococcus group F
Corynebacterium diptheriae
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Bordetella pertusis
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Legionella spp.
Microorganisme anaerobe
Clostridium spp., other than C. difficile
Alte microorganisme
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Clamydophila pneumoniae
Clamydophilapsitacci
Mycobacterium spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă#
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Streptococcus group A*, C, G
Streptococcus group B
Streptococcus viridans
Enterococcus spp+
Staphylococcus aureus, meticilino-sensibil și meticilino-rezistent+
Streptococcus pneumoniae*+
Staphylococcus epidermidis+
17
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Haemophilus influenzae$
Helicobacter pylori
Microorganisme anaerobe
Bacteroides spp.
Peptococcus/Peptostreptococcus spp.
Microorganisme cu rezistenţă dobândită
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter
Enterobacteriacea
Microorganisme anaerobe
Fusobacterium spp.
Alte microorganisme
Mycobacterium tuberculosis
# ≥ 10% rezistență în cel puțin o țară a Uniunii Europene
* Specii față de care eficacitatea a fost demonstrată în studiilor clinice (dacă sunt sensibile)
+ Indică specii pentru care a fost observată o rată ridicată de rezistență (de exemplu mai mare de 50%)
în una sau mai multe zone / țări / regiuni din UE
§ Valori critice pentru macrolidele și antibioticele aferente au fost stabilite pentru a clasifica tipul
sălbatic H. influenzae ca intermediar
Alte informații:
Susceptibilitatea și rezistența Streptococcus pneumoniae și Streptococcus spp. cu claritromicina poate
fi prezisă prin testarea eritromicinei
Cea mai disponibilă experiența clinică din studii clinice randomizate controlate indică faptul ca
claritromicină 500 mg de două ori pe zi, în asociere cu un alt antibiotic, de exemplu amoxicilină sau
metronidazol și omeprazol (în clase de nivel aprobate) timp de 7 zile a atins> 80% din rata de radicare
a H. pylori la pacienții cu ulcere gastro-duodenale. Cum era de așteptat, ratele de eradicare
semnificativ mai mici au fost observate la pacienții cu valori inițiale rezistente la H. pylori izolate
rezistente la metronidazol. Prin urmare, informații locale cu privire la prevalența de rezistență și
ghiduri terapeutice locale ar trebui să fie luate în considerare în alegerea unui regim asociat adecvat,
pentru tratamentul de eradicare a H. pylori. Mai mult, la pacienții cu infecție persistentă, dezvoltarea
potențială a rezistenței secundare (la pacienții cu tulpini sensibile primare) a unui medicament
antimicrobian trebuie luat în considerație pentru repetarea unei noi scheme de tratament.
18
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Claritromicina este rapid şi bine absorbită din tractul gastrointestinal – întâi din jejun –trecând în
proporţie mare prin prima barieră după administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută a dozei de
claritromicină 250 mg este de aproximativ 50%. Alimentele întârzie uşor absorbţia, dar nu
influenţează biodisponibilitatea. Prin urmare, comprimatele de claritromicină pot fi administrate
indiferent de orarul meselor. Datorită structurii chimice (6-O-Metileritromicină), claritromicina este
rezistentă la degradarea de către acidul gastric. La adulţi s-a observat că după administrarea orală a
dozei de 250 mg claritromicină de 2 ori pe zi, concentraţia plasmatică maximă a claritromicinei este de
1 – 2 µg/ml. După administrarea dozei de 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi, concentraţia plasmatică
maximă este de 2,8 µg/ml . După administrarea dozei de 250 mg claritromicină de 2 ori pe zi,
metabolitul microbiologic activ 14-hidroxi metabolit atinge o concentraţie plasmatică maximă de 0,6
µg/ml. Starea de echilibru se atinge după 2 zile de tratament.
Distribuţie
Claritromicina pătrunde uşor în diferite compartimente, cu un volum de distribuţie estimat de 200-
400l. Claritromicina atinge în unele ţesuturi concentraţii de câteva ori mai mari decât concentraţiile
sale plasmatice. Concentraţii crescute s-au constatat la nivelul amigdalelor şi plămânilor.
Claritromicina trece prin mucusul gastric.
La doze terapeutice, claritromicina este legată în proporţie de 70% de proteinele plasmatice.
Metabolizare şi eliminare
Claritromicina este metabolizată rapid și extensiv în ficat. Metabolismul este în ficat implicând
sistemul citocromului P450. Trei metaboliți sunt descriși: N-demetil claritromicină, decladinosil
claritromicină și 14-hidroxi- claritromicină.
Farmacocinetica claritromicinei nu este liniară, din cauza
saturaţiei metabolizării hepatice la doze mari. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte
de la 2-4 ore după administrarea dozei de 250 mg claritromicină de 2 ori pe zi la 5 ore după
administrarea dozei de 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi. Timpul de înjumătăţire plasmatică a 14-
hidroxi-metabolitului activ este de 5 până la 6 ore după administrarea dozei de 250 mg claritromicină
de 2 ori pe zi.
Aproximativ 20-40% din claritromicină este excretată ca substanță activă nemodificată în urină.
Această proporție este crescută când doza este crescută. O suplimentare de 10% până la 15%, este
excretată în urină sub formă de metabolit 14-hidroxi. Restul este excretat în materiile fecale. În
prezența insuficienței renale crește concentrațiile de claritromicină în plasmă, dacă doza nu este
crescută. Clearance-ul plasmatic total a fost estimat la aproximativ 700 ml / min (11,7 ml / s), cu un
clearance renal de aproximativ 170 ml / min (2,8 ml / s).
Grupuri special de pacienți:
Insuficiență renală: scăderea funcţiei renale duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale
claritromicinei şi metabolitului activ.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de 4 săptămâni la animale, toxicitatea claritromicinei a fost corelată cu doza şi durata
tratamentului. Organul ţintă principal, la toate speciile, a fost ficatul, după 14 zile observându-se
leziuni hepatice la câine şi maimuţă. Valorile sistemice de expunere, legate de această toxicitate, nu
sunt cunoscute în detaliu, dar dozele toxice au fost în mod clar mai mari decât dozele terapeutice
recomandate pentru oameni. Alte organe afectate mai puţin frecvent includ stomacul, timusul
şi alte ţesuturi limfoide şi rinichii.
Numai la câini, la doze apropiate de dozele terapeutice au apărut conjunctivită și lăcrimare. La o doză
de 400 mg/kg și zi unii câini și maimuțe au dezvoltat opacități corneene și / sau edem cornean.
Nu au fost evidențiate efecte mutagene în studiile cu claritromicină in vitro și in vivo.
19
Studii privind toxicitatea asupra funcției reproductive au demonstrat că administrarea de claritromicină
în doze de 2 ori mai mari decât doza clinică la iepure (iv) și de 10 ori mai mari ca doza clinică la
maimuță (po) a condus la o incidență crescută a avorturilor spontane. Aceste doze au fost legate de
toxicitatea maternă. Embriotoxicitatea a fost observată în studiile la șobolan. Au fost observate
malformații cardiovasculare la șobolanii tratați cu doze de 150 mg/kg și zi. La șoareci, la doze de 70
de ori mai mari decât doza clinică a apărut palatoschizis cu incidență diferită (3-30%).
Claritromicina s-a regăsit în laptele animalelor care alăptează.
La șoareci și șobolani în vârstă de 3 zile, valorile DL 50 au fost aproximativ jumătate din cele la
animale adulte. Animalele tinere prezintă profiluri de toxicitate similare animalelor mature deși în
unele studii a fost raportată creșterea nefrotoxicității la șobolanii nou-născuți. S-au constatat de
asemenea scăderi ușoare la nivelul eritrocitelor, trombocitelor și leucocitelor la animalele tinere.
Claritromicina nu a fost testată pentru carcinogenitate
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină (PH 101; PH 200)
Croscarmeloză de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Povidonă K 30
Film
Hipromeloză 2910 15 cP
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
Hidroxipropil celuloză 500 cP
Vanilină
Acid sorbic
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Claritromicină Aurobindo 250 mg si 500 mg comprimate filmate sunt disponibile în blistere din PVC-
PVdC/Al de 7, 12, 14 și 21 comprimate filmate.
20
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
MT 18663011
Waterfront, Floriana Vault 14, Level 2, Valletta
Postcode: FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9769/2017/01-02-03-04
9770/2017/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației – Martie 2017.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Claritromicină Aurobindo 250 mg comprimate filmate
Claritromicină Aurobindo 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Claritromicină Aurobindo 250 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conține claritromicină 250 mg
Claritromicină Aurobindo 500 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conține claritromicină 500 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Claritromicină Aurobindo 250 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate de culoare galben deschis, de formă ovală, biconvexe, inscripționate cu "D" pe o
parte și “62 " pe cealaltă parte, având dimensiunea de 15,1 mm x 7,1 mm
Claritromicina Aurobindo 500 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate de culoare galben deschis, de formă ovală, biconvexe, inscripționate cu "D" pe o
parte și “63 "pe cealaltă parte, având dimensiunea de 18,5 mm x 8,1 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Claritromicina comprimate filmate este indicată pentru tratamentul următoarelor infecții bacteriene,
atunci când sunt cauzate de bacterii sensibile la claritromicină (vezi pct. 4.4 și 5.1).
• Faringită bacteriană
• Pneumonie dobandită ușoară până la moderată
• Sinuzită acută bacteriană (diagnosticată în mod adecvat)
• Acutizarea bronșitei cronice
• Infecții cutanate și ale țesuturilor moi ușoare până la moderate,
• În combinație adecvată cu scheme terapeutice antibacteriene și un medicament pentru
tratamentul ulcerului gastro-duodenal adecvat pentru eradicarea Helicobacter pylori la
pacienții cu ulcere asociate cu Helicobacter pylori (vezi pct. 4.2).
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza de claritromicină comprimate filmate depinde de tipul și severitatea infecției și trebuie să fie
definită în orice caz, de către medic.
Claritromicină Aurobindo 500 mg comprimate filmate nu este potrivit pentru doze mai mici de 500
mg. Există și alte opțiuni pentru această concentrație disponibile pe piață.
Adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste)
• Doza standard: doza uzuală este de 250 mg de două ori pe zi (dimineața și seara)
• Tratament cu doză mare (infectii severe): doza uzuală poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi în
infecțiile severe.
Copii cu vârsta sub 12 ani:
Utilizarea de claritromicină comprimate filmate nu este recomandată pentru copiii mai mici de 12 ani,
cu o greutate corporală mai mică de 30 kg. Studii clinice cu claritromicină suspensie pentru copii și
adolescenți au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani.
Ca urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze
claritromicină suspensie pentru copii și adolescenți.
Pentru copii cu o greutate corporală mai mare de 30 kg, se aplică doza pentru adulți.
Dozele în insuficienţa renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min trebuie scăzută
doza de claritromicină la jumătate, de exemplu 250 mg o dată pe zi sau 250 mg de două ori pe zi în
cazul infecţiilor severe. În cazul acestor pacienţi, tratamentul nu trebuie să depăşească 14 zile.
Pacienți cu insuficiență hepatică:
Se recomandă prudență la administrarea de claritromicină la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi
pct. 4.3 și 4.4).
Eradicarea H. pylori în ulcerul peptic
Pentru eradicarea H. pylori alegerea antibioticelor trebuie să ia în considerare toleranța la medicament
a fiecărui pacient și trebui să fie efectuată în conformitate cu sistemele naționale, regionale și locale de
rezistență și ghidurile de tratament.
De obicei, claritromicina este administrată în asociere cu un alt antibiotic și un inhibitor al pompei de
protoni timp de o săptămână.
Terapia poate fi repetată în cazul în care pacientul este încă H. pylori-pozitiv
Durata tratamentului:
Durata tratamentului cu claritromicină comprimate filmate depinde de tipul și severitatea infecției și
trebuie să fie definită în orice caz, de către medic.
• Durata obișnuită a tratamentului este de 7 până la 14 zile.
• Tratamentul trebuie continuat cel puțin timp de 2 zile după ce simptomele s-au diminuat.
• În infecții cu Streptococcus pyogenes (streptococ de grup A beta-hemolitic), durata tratamentului
trebuie să fie de cel puțin 10 zile.
• Terapia combinată pentru eradicarea infecției cu H. pylori trebuie continuată timp de 7 zile.
Mod de administrare:
Comprimatul trebuie înghițit întreg, cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
Claritromicină comprimate filmate poate fi administrată indiferent de ingestia de alimente.
3
4.3 Contraindicaţii
Claritromicina este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă,
claritromicină, la alte macrolide sau oricare dintre excipienții enumerați la pct 6.1.
Administrarea concomitentă de claritromicină cu oricare dintre următoarele medicamente este
contraindicată: astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină, deoarece poate determina prelungirea
intervalului QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada
vârfurilor (vezi pct. 4.5)
Administrarea concomitentă cu ticagrelor sau ranolazină este contraindicată.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu ergotamină sau dihidroergotamină este
contraindicată, deoarece poate duce la toxicitate indusă de ergot.
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu antecedente de prelungire a intervalului QT
(congenital sau prelungire documentată a intervalului QT) sau aritmii cardiace ventriculare, incluzând
torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitorii HMG CoA reductazei (statine) care
sunt metabolizate extensiv de către CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), din cauza riscului crescut
de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu hipokaliemie (risc de prelungire a intervalului
QT).
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, asociată cu
insuficienţă renală.
Similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată la pacientii care
utilizează colchicina.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Medicul nu trebuie să prescrie claritromicină la femeile gravide în lipsa unei evaluări a beneficiilor
comparativ cu riscurile, în special în timpul primelor trei luni de sarcină (vezi pct. 4.6).
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2).
Claritromicina este excretată în principal de către ficat. Prin urmare, acest antibiotic trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică. De asemenea, se recomană precauţie în
cazul administrării claritromicinei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă.
Au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi
avut tulburări hepatice preexistente sau să fi utilizat alte medicamente hepatotoxice. Pacienţii trebuie
sfătuiţi să întrerupă tratamentul şi să se adreseze medicului lor dacă apar semne şi simptome de boală
hepatică, cum sunt anorexie, icter, urină de culoare închisă, prurit sau sensibilitate la nivelul
abdomenului.
Colita pseudomembranoasă a fost raportată pentru majoritatea antibioticelor, inclusiv claritromicină şi
poate varia ca severitate de la o formă uşoară la o formă care poate pune viaţa în pericol. Diareea
asociată infecţiei cu Clostridium difficile (CDAD) a fost raportată la utilizarea a aproape tuturor
medicamentelor antibacteriene, inclusiv claritromicină şi poate varia în severitate de la diaree uşoară
până la colită cu potenţia letal. Tratamentul cu medicamente antibacteriene alterează flora normală a
colonului, fapt care poate duce la exacerbarea C. difficile. CDAD trebuie luată în considerare la toţi
pacienţii care prezintă diaree după utilizarea de antibiotic. Este necesară o evaluare medicală atentă,
deoarece s-a raportat debutul unei CDAD şi după două luni de la administrarea medicamentelor
4
antibacteriene. Prin urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină
indiferent de indicaţia terapeutică. Trebuie efectuată testarea microbiană şi trebuie iniţiat tratamentul
adecvat. Trebuie evitată administrarea concomitentă a medicamentelor care inhibă peristaltismul.
După punerea pe piaţă au existat raportări de toxicitate la colchicină, în cazul utilizării concomitente
de claritromicină şi colchicină, mai ales la pacienţii vârstnici şi/sau cu insuficienţă renală. La unii
dintre aceşti pacienţi au fost raportate decese (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de
claritromicină și colchicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de claritromicină şi triazolobenzodiazepine,
cum sunt triazolam şi midazolam (vezi pct. 4.5).
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de claritromicină cu alte medicamente cu
potenţial ototoxic, în special cu aminoglicozide. Monitorizarea funcţiilor vestibulară şi acustică trebuie
efectuată în timpul şi după tratament.
Prelungirea intervalului QT
Repolarizarea cardiac prelungită și prelungirea intervalul QT, duce la un risc de dezvoltare a aritmiilor
cardiace și torsada vârfurilor, și au fost observate în timpul tratamentului cu macrolide inclusiv
claritromicină (a se vedea cap.4.8). Deoarece următoarele situații pot duce la un risc crescut de aritmii
ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu precauție la următoarele
categorii de pacienți:
Pacienți cu boli arteriale coronariene, insuficiență cardiacă severă, modificări ale
conductibilității sau bradicardie relevantă clinic
Pacienți cu modificări electrolitice cum ar fi hipomagnezia. Claritromicina nu trebuie
administrate la pacienți cu hipokalemie (a se vedea cap. 4.3).
Pacienți care administrează concomitant alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului
QT (a se vedea cap. 4.5).
Administrarea concomitentă de claritromicină cu astemizol, cisapridă, pimozidă și terfenadină
este contraindicată (a se vedea cap. 4.3).
Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienții cu interval QT congenital prelungit sau
documentat sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).
Pneumonie: având în vedere rezistenţa în creștere a Streptococcus pneumoniae la macrolide, este
important să se efectueze testarea sensibilităţii atunci când se prescrie claritromicină pentru pneumonia
dobândită în comunitate. În cazul pneumoniei nosocomiale, claritromicina trebuie utilizată în asociere
cu alte antibiotice adecvate.
Infecţii cutanate şi ţesuturilor moi, uşoare până la moderate ca severitate: aceste infecţii sunt cel mai
frecvent cauzate de Staphylococcus aureus şi Streptococcus pyogenes, ambele fiind rezistente la
macrolide. Prin urmare, este important să se efectueze testarea sensibilităţii. În cazurile în care nu pot
fi utilizate antibiotice beta-lactamice (de exemplu alergie), pot fi utilizate alte antibiotice, cum este
clindamicina, ca medicament de primă intenţie. În prezent, se consideră doar că macrolidele joacă un
rol în anumite infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi, cum sunt cele cauzate de Corynebacterium
minutissimum, acnee vulgară şi erizipel şi în situaţiile în care tratamentul cu penicilină nu poate fi
utilizat.
În caz de reacţii severe de hipersensibilitate acută, cum sunt anafilaxie, sindrom Stevens-Johnson şi
necroliză epidermică toxică, tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat în
regim de urgenţă un tratament adecvat.
Claritromicina trebuie utilizată cu precauţie atunci când este administrată concomitent cu
medicamente cu efect inductor asupra izoenzimelor citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori de HMG-CoA reductază (statine): utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină
sau simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Este necesară prudență atunci când se prescrie
5
claritromicină împreună cu alte statine. Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză la pacienţii care
utilizează concomitent statine. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele şi simptomele de
miopatie. În situațiile în care utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu poate fi evitată, se
recomandă să se prescrie doza cea mai mică de statina. Utilizarea unei statine care nu este
metabolizată prin intermediul CYP3A (de exemplu fluvastatina) trebuie luată în considerare.
Antidiabetice orale/Insulina: utilizarea concomitentă de claritromicină şi antidiabetice orale (cum sunt
sulfoniluree) şi/sau insulină poate duce la hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei.
Anticoagulante orale: există un risc de hemoragie severă şi creşteri semnificative ale INR şi ale
timpului de protrombină atunci când claritromicina este administrată concomitent cu warfarina (vezi
pct. 4.5). INR şi timpul de protrombină trebuie monitorizate frecvent în timpul în care pacienţii
utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante orale.
Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este claritromicina, pentru tratamentul infecţiei cu H.
pylori poate selecta microrganisme rezistente la medicament.
Utilizarea pe termen lung, similar altor antibiotice, poate avea ca rezultat colonizarea cu un număr
crescut de bacterii şi ciuperci non-sensibile. Dacă apar suprainfecţii, trebuie instituit un tratament
adecvat.
De asemenea, trebuie acordată o atenţie deosebită posibilităţii apariţiei rezistenţei încrucişate între
claritromicină şi alte macrolide, cum sunt lincomicină şi clindamicină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea următoarelor medicamente este strict contraindicată din cauza reacţiilor adverse
severe posibile induse de interacţiunea dintre medicamente:
Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină
La pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi cisapridă au fost raportate concentraţii plasmatice
crescute de cisapridă. Acest lucru poate duce la prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace,
inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor. Efecte similare au fost
observate la pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi pimozidă (vezi pct. 4.3).
Macrolidele au fost raportate că modifică metabolizarea terfenadinei, având ca rezultat creşterea
concentraţiei plasmatice de terfenadină, fapt care a fost ocazional asociat cu aritmii cardiace, cum sunt
prelungire a intervalului QT, tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi
pct. 4.3). Într-un studiu efectuat la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină
şi terfenadină a dus la o creştere de 2-3 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al
terfenadinei şi la prelungirea intervalului QT, care nu a dus la niciun efect clinic detectabil. Efecte
similare au fost observate la administrarea concomitentă de astemizol şi alte macrolide.
Ergotamină/dihidroergotamină
Raportările din experienţa de după punerea pe piaţă indică faptul că administrarea concomitentă a
claritromicinei cu ergotamina sau dihidroergotamina a fost asociată cu toxicitate acută, caracterizată
prin vasospasm, ischemie la nivelul extremităţilor şi altor ţesuturi, inclusiv la nivelul sistemului nervos
central. Administrarea concomitentă de claritromicină cu aceste medicamente este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Inhibitori de HMG-CoA reductază (statine):
Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină este contraindicată (vezi pct.
4.3) deoarece statinele sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 și tratamentul concomitent cu
claritromicina crește concentrația plasmatică, care creste riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Au
6
fost raportate eveimente de rabdomioliză de la pacientii care au utilizat claritromicină concomitent cu
statine. În situațiile în care utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu poate fi evitată,
terapia cu lovastatină sau simvastatină trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
Este necesară prudență atunci când se prescrie claritromicină concomitent cu statine. În situațiile în
care utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu poate fi evitată, se recomandă
administrarea celei mai mici doze de statină. Utilizarea unei statine, care nu este dependentă de
metabolismul CYP3A (egfluvastatin) poate fi luată în considerare. Pacienții trebuie monitorizați
pentru semne și simptome de miopatie.
Efecte ale altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamentele care sunt inductori ai CYP3A (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină,
fenobarbitalul, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate duce la
concentraţii plasmatice ale claritromicinei sub valorile terapeutice, fapt care determină eficacitate
redusă. În plus, poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorilor CYP3A,
care pot fi crescute ca urmare a inhibării CYP3A de către claritromicină (vezi, de asemenea,
informaţiile relevante despre medicament cu privire la administrarea inductorilor CYP3A4).
Administrarea concomitentă de rifabutină şi claritromicină a dus la o creştere a concentraţiilor
plasmatice de rifabutină şi la scăderea concentraţiilor plasmatice de claritromicină, asociate cu un risc
crescut de uveită.
Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că modifică concentraţia plasmatică a
claritromicinei; pot fi necesare ajustarea dozelor de claritromicină şi luarea în considerare a unor
tratamente alternative.
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină
Inductorii puternici ai metabolizării prin intermediul sistemului citocromului P450, cum sunt
efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină pot accelera metabolizarea claritromicinei,
scăzând astfel concentraţiile plasmatice ale acesteia, în acelaşi timp crescând concentraţiile plasmatice
ale 14-hidroxi-claritromicinei, un metabolit care este, de asemenea, microbiologic activ. Având în
vedere faptul că activităţile microbiologice ale claritromicinei şi 14-hidroxi-claritromicinei sunt
diferite pentru bacterii diferite, efectul terapeutic scontat poate fi influenţat în cazul administrării
concomitente de claritromicină cu inductori enzimatici.
Etravirina
Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etravirină; Cu toate acestea, concentrațiile de metabolit
activ, 14-hidroxi-claritromicină, au fost crescute. Deoarece 14-hidroxi-claritromicina și-a redus
activitatea față de Mycobacterium avium complex (MAC), activitatea per ansamblu față de acest
patogen poate fi alterată; prin urmare, alternative ale claritromicinei trebuie luată în considerare pentru
tratamentul MAC.
Fluconazol
Administrarea concomitentă de fluconazol 200 mg pe zi şi 500 mg claritromicină de două ori pe zi la
21 de voluntari sănătoşi a dus la o creştere a concentraţiei minime de claritromicină la starea de
echilibru (C
min) şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu 33% şi,
respectiv 18%. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ 14-hidroxi-claritromicină la starea de
6 echilibru nu au fost influenţate semnificativ de administrarea concomitentă de fluconazol. Nu este
necesară ajustarea dozei de claritromicină.
Ritonavir
Un studiu de farmacocinetică a demonstrat că administrarea concomitentă de ritonavir 200 mg la
interval de opt ore şi claritromicină 500 mg la interval de 12 ore a dus la o inhibare marcată a
metabolizării claritromicinei. C
max a claritromicinei a crescut cu 31%, Cmin a crescut cu 182% şi ASC a
crescut cu 77% în cazul administrări concomitente cu ritonavir. În esenţă, a fost remarcată o inhibare
completă a formării metabolitului14-hidroxi al claritromicinei. Din cauza indicelul terapeutic larg al
claritromicinei, nu este necesară nicio scădere a dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. Totuşi, la
7
pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luate în considerare următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii
cu Cl
cr cuprins între 30 şi 60 ml/min doza de claritomicină trebuie scăzută cu 50%, iar la cei cu Clcr
<30 ml/min doza de claritomicină trebuie scăzută cu 75%. Dozele de claritromicină mai mari de 1 g pe
zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir.
Ajustări similare ale dozei trebuie luate în considerare la pacienţii cu funcţie renală diminuată atunci
când ritonavirul este utilizat ca potenţator farmacocinetic împreună cu alţi inhibitori de protează HIV,
incluzând atazanavir şi saquinavir (vezi mai jos pct. Interacţiuni farmacocinetice bidirecţionale).
Efectul claritromicinei asupra altor medicamente
Interacţiuni care au la bază acţiunea asupra CYP3A
Administrarea concomitentă de claritromicină, cunoscută ca inhibitor al CYP3A cu un medicament
metabolizat în principal de către CYP3A poate fi asociată cu creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor, fapt care poate creşte sau prelungi atât efectele terapeutice, cât şi reacţiile adverse ale
medicamentelor administrat concomitent. Claritromicina trebui utilizată cu precauţie la pacienţii trataţi
cu alte medicamente cunoscute a fi substrat pentru enzima CYP3A, mai ales dacă substratul CYP3A
dispune de o marjă de siguranţă îngustă (de exemplu carbamazepină) şi/sau substratul este metabolizat
de către această enzimă.
Ajustarea dozelor poate fi luată în considerare, şi atunci când este posibil, concentraţiile plasmatice ale
medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A trebuie monitorizate îndeaproape la
pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină.
Următoarele medicamente sau clase de medicamente sunt cunoscute sau suspectate a fi metabolizate
de către aceeaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă,
ciclosporină, disopiramidă, alcaloizi din ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol,
anticoagulante orale (de exemplu warfarină, antipsihotice atipice (de exemplu quetiapină)), pimozidă,
chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, sirolimus, tacrolimus, terfenadină, triazolam şi
vinblastin, dar această listă nu este completă.. Medicamentele care interacţionează prin mecanisme
similare prin intermediul altor izoenzime ale sistemului citocromului P450 includ fenitoina, teofilina şi
valproatul.
Antiaritmice
Au existat după punerea pe piaţă raportări de torsada vârfurilor, care au apărut în cazul utilizării
concomitente de claritromicină cu chinidină sau disopiramidă. Trebuie monitorizate
electrocardiogramele pentru observarea prelungirii intervalului QT în timpul administrării
concomitente a claritromicinei cu aceste medicamente. Concentraţiile plasmatice ale chinidinei şi
disopiramidei trebuie monitorizate în timpul tratamentului concomitent cu claritromicină.
Au existat raportări după punerea pe piață de hipoglicemie la administrarea concomitentă de
claritromicină și disopiramide. Prin urmare, valorile glicemiei trebuie monitorizate în cazul
administrării concomitente de claritromicină și disopiramidă.
Medicamente antidiabetice orale / insulină
În cazul în care sunt utilizate anumite medicamente antidiabetice orale, cum sunt nateglinidă și
repaglinida, inhibarea enzimei CYP3A de către claritromicină poate fi implicată și ar putea provoca
hipolgicemie atunci când sunt folosite concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.
Omeprazol
Claritromicina (500 mg la interval de 8 ore) a fost administrată concomitent cu omeprazol (40 mg pe
zi) la subiecţi adulţi sănătoşi. În cazul administrării concomitente cu claritromicină, concentraţiile
plasmatice ale omeprazolului la starea de echilibru au crescut (C
max, ASC0-24 și t1/2 cu 30%, 89% şi
respective 34%). Media valorii pH-ului gastric la 24 de ore a fost de 5,2 atunci când omeprazolul a
fost administrat în monoterapie şi de 5,7 atunci când omeprazolul a fost administrat concomitent cu
claritromicina.
8
Sildenafil, tadalafil şi vardenafil
Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin în parte, de către enzima
CYP3A, iar enzima CYP3A poate fi inhibată în cazul administrării concomitente cu claritromicină.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil duce, probabil, la
creşterea expunerii la inhibitorii de fosfodiesterază. Scăderea dozelor de sildenafil, tadalafil şi
vardenafil trebuie luată în considerare atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent
cu claritromicina.
Teofilina, carbamazepina
Rezultatele studiilor clinice indică faptul că a existat o creştere modestă, dar semnificativă statistic (p
≤ 0,05) a concentraţiilor plasmatice de teofilină sau carbamazepină, atunci când oricare dintre aceste
medicamente au fost administrate concomitent cu claritromicina. Poate fi luată în considerare
necesitatea scăderii dozelor.
Tolterodină
Calea principală de metabolizare pentru tolterodină este prin intermediul izoenzimei 2D6 a
citocromului P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, într-un subgrup al populaţiei la care lipseşte enzima
CYP2D6, calea de metabolizare identificată este prin intermediul CYP3A. În acest subgrup de
populaţie, inhibarea CYP3A determină concentraţii plasmatice de tolterodină semnificativ mai mari.
La populaţia care nu prezintă enzima CYP2D6 poate fi necesară o reducere a dozei de tolterodină în
cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A, cum este claritromicina.
Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)
Atunci când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină sub formă de comprimate
(500 mg de două ori pe zi), ASC a midazolamului a crescut de 2,7 ori după administrarea intravenoasă
a acestuia şi de 7 ori după administrarea orală. Administrarea orală concomitentă de midazolam şi
claritromicină trebuie evitată. Dacă midazolamul administrat pe cale intravenoasă este utilizat
concomitent cu claritromicina, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru a permite ajustarea
dozei. Aceleaşi precauţii trebuie să se aplice, de asemenea, altor benzodiazepine care sunt
metabolizate de CYP3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Pentru benzodiazepinele care nu sunt
metabolizate de CYP3A (temazepan, nitrazepam, lorazepam) este puţin probabilă o interacţiune
semnificativă clinic.
Au existat după punerea pe piaţă raportări de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului
nervos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente de
claritromicină şi triazolam. Se sugerează monitorizarea pacienţilor pentru efectele farmacologice
asupra SNC.
Alte interacțiuni
Aminoglicozide
Se recomandă prudență în ceea ce privește administrarea concomitentă de claritromicină cu alte
medicamente ototoxice, în special cu aminoglicozide. Vezi pct 4.4.
Colchicina
Colchicina este un substrat atât pentru CYP3A, cât şi pentru transportorul de eflux, glicoproteina P
(Pgp). Claritromicina şi alte macrolide sunt cunoscute a inhiba CYP3A şi Pgp. Atunci când
claritromicina şi colchicina sunt administrate concomitent, inhibarea Pgp şi/sau CYP3A de către
claritromicină poate duce la creşterea expunerii la colchicină. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru
simptomele clinice ale toxicităţii induse de colchicină (vezi pct. 4.4).
Digoxină
Digoxina este un substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina P (Pgp). Este cunoscut efectul
claritromicinei de inhibare a Pgp. Atunci când claritromicina şi digoxina sunt administrate
concomitent, inhibarea Pgp de către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la digoxină. În
cadrul supravegherii de după punerea pe piaţă au fost raportate, de asemenea, concentraţii plasmatice
crescute ale digoxinei la pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi au
prezentat semne clinice compatibile cu toxicitatea indusă de digoxină, inclusiv aritmii cu potenţial
9
letal. Concentraţiile plasmatice de digoxină trebuie monitorizate cu atenţie în timp ce pacienţii sunt
trataţi concomitent cu digoxină şi claritromicină.
Zidovudină
Administrarea orală concomitentă de claritromicină sub formă de comprimate şi zidovudină la
pacienţii adulţi infectaţi cu HIV poate duce la concentraţii plasmatice scăzute de zidovudină la starea
de echilibru. Deoarece claritromicina pare să interfereze cu absorbţia zidovudinei administrată oral
concomitent, această interacţiune poate fi evitată prin administrarea în prize diferite a dozelor de
claritromicină şi zidovudină, pentru a se permite un interval de 4 ore între fiecare administrare.
Această interacţiune nu apare la copiii şi adolescenţii infectaţi cu HIV trataţi concomitent cu
claritromicină sub formă de suspensie şi zidovudină sau dideoxiinozină. Această interacţiune este
puţin probabilă atunci când claritromicina se administrează prin perfuzie intravenoasă.
Fenitoina şi valproat
Au existat raportări spontane sau publicate cu privire la interacţiunile inhibitorilor CYP3A, inclusiv
claritromicină, cu medicamente despre care nu se credea că sunt metabolizate de către CYP3A (de
exemplu, fenitoină şi valproat). Se recomandă determinarea concentraţiilor plasmatice ale acestor
medicamente în cazul administrării concomitente cu claritromicină. A fost raportată creşterea
concentraţiilor plasmatice ale acestora.
Interacţiuni bidirecţionale
Atazanavir
Atât claritromicina, cât şi atazanavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi există dovezi privind
o interacţiune bidirecţională. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi)
cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a determinat o creştere de 2 ori a expunerii la claritromicină şi o
scădere de 70% a expunerii la 14-hidroxi-claritromicină, cu o creştere cu 28 % a ASC pentru
atazanavir.
Datorită indicelui terapeutic larg al claritromicinei nu este necesară nicio scădere a dozei la pacienţii
cu funcţie renală normală. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luate în considerare
următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii cu Cl
cr cuprins între 30 şi 60 ml/min doza de claritomicină
trebuie scăzută cu 50%, iar la cei cu Cl
cr <30 ml/min doza de claritomicină trebuie scăzută cu 75%.
Dozele de claritromicină mai mari de 1000 mg pe zi nu trebuie administrate concomitent cu inhibitorii
de protează.
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomandă prudență în ceea ce privește administrarea concomitentă de claritromicină și blocantele
ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu verapamil, amlodipină, diltiazem),
din cauza riscului de hipotensiune arterială. Concentrațiile plasmatice de claritromicină precum și de
blocante ale canalelor de calciu pot crește datorită interacțiunii. Hipotensiune arterială, bradiaritmie și
acidoza lactică au fost observate la pacienții tratați concomitent cu claritromicină și verapamil.
Itraconazol
Atât claritromicina, cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, ducând la o
interacţiune bidirecţională. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice de itraconazol, în
timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice de claritromicină. Pacienţii care utilizează
concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie supravegheaţi îndeaproape pentru semne şi simptome
de efect farmacologic crescut sau prelungit.
Saquinavir
Atât claritromicina, cât şi saquinavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi există dovezi privind
o interacţiune bidirecţională. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi)
şi saquinavir (capsule gelatinoase moi, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi a dus la
valori ale ASC şi C
max pentru saquinavir la starea de echilibru mai mari cu 177% şi 187% decât cele
observate în cazul utilizării de saquinavir în monoterapie. Valorile ASC şi C
max pentru claritromicină
au fost de aproximativ 40% mai mari decât cele observate în cazul utilizării de claritromicină în
10
monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când cele două medicamente sunt administrate
concomitent pentru o perioadă limitată de timp, în doze/formulări studiate. Observaţiile din studiile de
interacţiune medicamentoasă utilizând forma farmaceutică de capsule gelatinoase moi nu pot fi
reprezentative pentru efectele observate în cazul utilizării de saquinavir sub formă de capsule.
Observaţiile din studiile de interacţiune medicamentoasă efectuate în cazul utilizării de saquinavir în
monoterapie pot să nu fie reprezentative pentru efectele observate în cazul tratamentului cu asocierea
saquinavir/ritonavir. Atunci când saquinavir este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie luate în
considerare efectele potenţiale ale ritonavirului asupra claritromicinei.
4.6 Fertilitatea,
sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranța claritromicinei pentru utilizarea în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Pe baza rezultatelor
variabile obținute de la studii la șoareci, șobolani, iepuri și maimuțe, posibilitatea unor efecte adverse
asupra dezvoltării fetale nu pot fi excluse. Prin urmare, utilizarea în timpul sarcinii nu este
recomandată fără evaluarea cu atenție a beneficiilor comparative cu riscurile.
Alăptarea
Siguranța claritromicinei pentru utilizare în timpul alăptării la nou-născuți nu a fost stabilită.
Claritromicina este excretată în laptele matern uman.
Fertilitatea
Nu există date disponibile privind efectul claritromicinei asupra fertilităţii la om. La şobolani, datele
disponibile limitate nu indică niciun efect asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există date disponibile privind efectul claritromicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Înainte ca pacienții să conducă sau să folosească utilaje trebuie să se ia în
considerare posibila apariţie a reacţiilor adverse precum ameţeli, vertij, confuzie şi dezorientare ce pot
apărea cu administrarea acestui medicament.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse foarte frecvente şi frecvente asociate tratamentului cu claritromicină, atât la
populaţia adultă, cât şi la copii și adolescenți, sunt durerea abdominală, diareea, greaţa, vărsăturile şi
disgeuzia. Aceste reacţii adverse sunt de obicei uşoare ca intensitate şi sunt în concordanţă cu profilul
de siguranţă cunoscut al macrolidelor (vezi pct.b al pct. 4.8).
Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind incidenţa acestor reacţii adverse gastro-intestinale
din studiile clinice între grupurile de pacienţi cu sau fără infecţii micobacteriene preexistente.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi din experienţa de după punerea
pe piaţă cu claritromicină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, granule pentru suspensie
orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate cu eliberare
modificată.
Reacţiile adverse considerate a fi asociate claritromicinei sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe,
iar frecvenţa foloseşte următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥1/1,000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (reacţii adverse din experienţă
de după punerea pe piaţă; frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii, atunci când gravitatea a putut fi evaluată.
11
Aparate, sisteme
şi
organe Foarte
frecvente
≥ 1/10 Frecvente
≥ 1/100 şi <
1/10 Mai puţin frecvente
≥ 1/1000 şi < 1/100 Cu frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată
pe baza datelor
disponibile)
Infecţii şi infestări Celulită1, candidoză,
gastroenterită2,
infecţie3, infecţie
vaginală Colită
pseudomembranoasă
, erizipel
Tulburări
hematologice şi
limfatice Leucopenie,
neutropenie4,
trombocitemie3
eozinofilie4
Agranulocitoză,
trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
5 Reacţii
anafilactoide
1
hipersensibilitate Reacţii
anafilactice,angioede
m
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie, apetit
alimentar scăzut
Tulburări psihice Insomnie Anxietate,
nervozitate3
Tulburări psihotice,
stare confuzională,
depersonalizare,
depresie,
dezorientare,
halucinaţii, vise
anormale, manie
Tulburări ale
sistemului nervos
Disgeuzie,
cefalee,
disgeuzie
Pierdere a
conştienţei
1
diskinezie1, ameţeli,
somnolenţă6, tremor
Convulsii, ageuzie,
parosmie,
anosmie,parestezie
Tulburări acustice
şi vestibulare Vertij, modificări ale
auzului, tinitus Surditate
Tulburări
cardiace Infarct miocardic1,
fibrilaţie atrială1,
prelungire a
intervalului QT7,
extrasistole1, palpitaţii Torsada vârfurilor
7,
Tahicardie
ventriculară
7
fibrilație ventriculară
Tulburări
vasculare Vasodilataţie1 Hemoragie8
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Astm
bronşic1,epistaxis2,
embolie
pulmonar
1
Tulburări gastro
intestinale Diaree9,
vărsături,dispep
sie, greaţă,
durere
abdominală Esofagită1, boală de
reflux
gastroesofagian
2
, gastrită, proctalgie2,
stomatită, glosită,
distensie abdominală
4,
constipaţie,
xerostomie,
eructaţie, flatulenţă Pancreatită acută,
modificări de
culoare
ale limbii şi dinţilor
Tulburări Rezultate Colestază4, Insuficienţă
12
hepatobiliare anormale
ale testelor
funcţiei
hepatice hepatită4, creştere a
valorii plasmatice a
alanin
aminotransferazei,
creştere a valorii
plasmatice a aspartat
aminotransferazei,
creştere a
concentraţiei
plasmatice a gamma-
glutamiltransferazei
4 hepatică
10, icter
hepatocelular
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie,
hiperhidroză Dermatită buloasă1
, prurit, urticarie,
eritem cutanat
maculo-papular
3 Sindrom Stevens-
Johnson
5 ,necroliză
epidermică toxică5
erupţie cutanată cu
eozinofilie şi
simptome sistemice
(DRESS), acnee
Tulburări
musculo-scheletice
și ale țesutului
conjunctiv Spasme musculare3
, rigiditate
musculoscheletică
1
, mialgie2
Rabdomioliză
2,11
, miopatie
Tulburări renale
şi
ale căilor urinare Creştere a
creatininemiei1
, creştere a uremiei1 Insuficienţă renală,
nefrită interstiţială
Tulburări
generale
şi la locul de
administrare Flebită la
locul
injectării
1
Durere la locul
injectării
1,
inflamaţie la
locul injectării
1
Stare generală de
rău
4, febră3, astenie,
durere în piept4,
frisoane4,
fatigabilitate4
Investigaţii
diagnostice Valori anormale ale
albuminei şi
globulinei
1
, creştere a
concentraţiei
plasmatice a
fosfatazei alcaline
4
, creştere a
concentraţiei
plasmatice a lactat
dehidrogenazei
4
Creştere a INR
8
, prelungire a
timpului
de protrombină
8
, modificări de
culoare
a urinei
1
Reacţii adverse raportate numai pentru forma farmaceutică pulbere pentru soluţie injectabilă 2 Reacţii adverse raportate numai pentru forma farmaceutică comprimate cu eliberare prelungită 3 Reacţii adverse raportate numai pentru forma farmaceutică granule pentru suspensie orală 4 Reacţii adverse raportate numai pentru forma farmaceutică comprimate cu eliberare imediată
5, 7, 9, 10, Vezi pct a) 6, 8, 11 Vezi pct c)
13
Descrierea anumitor reacții adverse
Flebita la locul de injectare, durerea la locul de injectare, durerea la locul puncţiei şi inflamaţie la locul
de injectare sunt specifice pentru claritromicina administrată pe cale intravenoasă.
În unele dintre rapoartele de rabdomioliză, claritromicina a fost administrat concomitent cu statine,
fibrați, colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 și 4.4).
După punerea pe piaţă au existat raportări de toxicitate la colchicină în cazul utilizării concomitente de
claritromicină şi colchicină, mai ales la pacienţii vârstnici şi/sau cu insuficienţă renală, unele dintre
cazuri având evoluţie până la deces (vezi pct. 4.5 şi 4.4).
Au existat după punerea pe piaţă raportări de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului
nervos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente de
claritromicină şi triazolam. Se sugerează monitorizarea pacienţilor pentru efecte farmacologice asupra
SNC (vezi pct. 4.5).
Au existat cazuri rare de regăsire în scaun a claritromicinei administrată sub forma farmaceutică de
comprimate cu eliberare prelungită, multe dintre acestea apărând la pacienţi cu tulburări gastro-
intestinale anatomice (inclusiv ileostomă sau colostomă) sau funcţionale, cu timp scurt de tranzit
gastro-intestinal. În mai multe raportări, reziduurile din comprimate au apărut în diaree. Se recomandă
ca pacienţilor care prezintă reziduuri din comprimate în scaun şi la care nu există nicio îmbunătăţire a
stării sănătate să li se administreze claritromicină sub o altă formă farmaceutică (de exemplu
suspensie) sau un alt antibiotic.
Grupe speciale de pacienţi: reacţii adverse la pacienţii imunodeprimaţi (vezi pct. e)
Copii și adolescenți
Studiile clinice au fost efectuate utilizând claritromicină forma farmaceutică de suspensie la copii cu
vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. Prin urmare, la copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să se
administreze claritromicină sub forma farmaceutică suspensie. Nu există informaţii suficiente pentru a
recomanda o schemă terapeutică pentru administrarea intravenoasă de claritromicină la pacienţii cu
vârsta sub 18 ani.
Este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse apărute la copii să fie aceleaşi ca la
adulţi.
Grupe speciale de pacienți
Pacienţi imunodeprimaţi
La pacienţii cu SIDA şi la alţi pacienţi imunodeprimaţi trataţi pentru infecţii micobacteriene cu doze
mari de claritromicină, pe perioade lungi de timp, deseori a fost dificilă deosebirea evenimentelor
adverse asociate posibil cu administrarea de claritromicină de semnele de bază ale infecţiei cu HIV sau
ale afecţiunii intercurente.
La pacienţii adulţi trataţi cu doze zilnice totale de 1000 mg şi 2000 mg claritromicină cele mai
frecvente reacţii adverse raportate au fost: greaţă, vărsături, modificări ale gustului, dureri abdominale,
diaree, erupţii cutanate tranzitorii, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări ale auzului, creştere a
valorilor serice ale transaminazei glutamat oxaloacetice (GOT) şi transaminazei glutamat piruvice
(GPT). Evenimentele adverse suplimentare cu frecvenţă scăzută au inclus dispnee, insomnie şi
xerostomie. Incidenţa a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu doze de 1000 mg şi 2000 mg dar, în
general, au apărut de 3 până la 4 ori mai frecvent la pacienţii trataţi cu doze zilnice totale de 4000 mg
claritromicină.
La aceşti pacienţi imunodeprimaţi, evaluarea valorilor de laborator a fost realizată prin analiza
acestora în afara valorilor anormale grave (adică limita extremă maximă sau minimă) pentru testul
14
specificat. Pe baza acestor criterii, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii trataţi cu doze de 1000
mg sau 2000 mg claritromicină pe zi au prezentat valori serice anormale, sever crescute, ale GOT şi
SGPT şi număr de leucocite şi trombocite anormal de scăzut. Un procent mai mic de pacienţi din
aceste două grupuri de tratament au prezentat şi valori crescute ale uremiei. La pacienţii trataţi cu doze
zilnice de 4000 mg a fost observată o incidenţă uşor mai mare a acestor valori anormale, pentru toţi
parametrii, cu excepţia leucocitelor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome ale intoxicaţiei:
Raportările indică faptul că este de aşteptat ca administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină să
producă manifestări gastro-intestinale. Un pacient cu tulburare bipolară în antecedente, a ingerat 8
grame de claritromicină şi a prezentat alterare a stării psihice, comportament paranoid, hipokaliemie şi
hipoxemie.
Tratamentul intoxicaţiei:
Reacțiile adverse care însoțesc supradozajul trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentelor
neabsorbite și a măsurilor de susținere. Similar altor macrolide, nu se așteaptă ca valorile serice de
claritromicină să fie afectate în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. În caz de
supradozaj, claritromicină IV (pulbere pentru soluție injectabilă), trebuie întreruptă și trebuie instituite
toate celelalte măsuri de susținere adecvate.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: macrolide, codul ATC: J01FA09
Mecanism de acţiune
Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Claritromicina îşi exercită acţiunea
antibacteriană prin legarea de subunitatea ribozomală 50S a bacteriei sensibile, inhibând astfel sinteza
proteică. Claritromicina este un antibiotic cu potenţă mare faţă de un spectru larg de germeni aerobi şi
anaerobi gram-pozitiv şi gram-negativ. În general, claritromicina are concentraţiile minime inhibitorii
(CMI) de două ori mai mici faţă de concentraţiile minime inhibitorii ale eritromicinei.
Metabolitul claritromicinei, 14-hidroxi, este de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit are
CMI egală sau de două ori mai mare decât CMI a moleculei de bază, exceptând CMI pentru H.
influenzae, în acest caz, metabolitul 14-hidroxi-claritromicină fiind de două ori mai activ decât
molecula de bază.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Claritromicina este extensiv distribuită în ţesuturile şi lichidele organismului. Datorită penetrării bune
în ţesuturi, concentraţile intracelulare sunt mai mari decât concentraţiile plasmatice. Nu s-au stabilit
cei mai importanţi parametrii farmacodinamici pentru prezicerea activităţii macrolidelor. Raportul
timp - CIM (T/CIM) se corelează cel mai bine cu eficacitatea claritromicinei, dar cu toate acestea,
15
deoarece concentraţiile de claritromicină atinse în ţesuturile respiratorii şi în lichidele de la nivelul
epiteliului le depăşesc pe cele din plasmă, folosind parametrii bazaţi pe concentraţiile plasmatice este
posibil să nu se poată prezice corect răspunsul la infecţii la nivelul tractului respirator.
Mecanism de rezistenţă
Mecanismul de rezistanţă la macrolide implică alterarea locului - ţintă al antibioticului sau modificarea
antibioticului şi/sau a efluxului activ al acestuia. Dezvoltarea rezistenţei poate fi mediată de
cromozomi sau plasmide, poate fi indusă sau existentă. Bacteriile rezistente la macrolide generează
enzime care duc la metilarea resturilor de adenină ribozomală din ARN şi inhibă legarea antibioticului
de ribozomi. Organismele rezistente la macrolide dezvoltă o rezistenţă încrucişată la lincozamide şi
streptogramine B, bazată pe metilarea locului de legare de la nivelul ribozomului. Claritromicina face
parte dintre cei mai puternici inductori ai acestor enzime. Mai mult, macrolidele au o acţiune
bacteriostatică prin inhibarea peptidiltransferazei ribozomale.
Există o rezistență încrucișată completă între claritromicina, eritromicina și azitromicina. Stafilococii
rezistenți la meticilină și rezistent la penicilină Streptococcus pneumoniae sunt rezistenți la macrolide
cum este claritromicina.
Valori critice
Următoarele valori critice pentru claritromicină, care fac diferenţa între microorganismele susceptibile
şi cele rezistente, au fost stabilite de către Comitentul European privind testarea sensibilităţii
antimicrobiene (EUCAST) 2010-04-27 (v 1.1)
Valori critice legate de specie (S)Valori
critice
nelegate
de
specie
S
Enterobacteriaceae Pseudomonas Acinetobacter Staphylococcus Enterococcus Streptococcus A,B,C,G S.pneumoniae Other streptococci H.influenzae M.catar
r-halis
N.gonorrhoeae N.meningitidis Gram –negativ anaerobes Gram-positiv anaerobes
Claritromicină B,C RD -
- -
- -
- 1/2 -- 0,25/
0,5 0,25/
0,5 IE 1/32D 0,25/
0,5 -- -- -- -- IE
A Valorile critice nelegate de specie au fost determinate pe baza datelor de farmacocinetică/
farmacodinamică şi sunt independente de distribuţia CIM a diferitelor specii. Sunt recomandate
să fie utilizate doar pentru specile nemenţionate în tabel sau în notele de subsol. Cu toate acestea,
datele de farmacodinamică utilizate în calculele pentru valorile critice ale macrolidelor,
lincosaminelor, streptograminelor precum şi cele nelegate de specie nu sunt solide, prin urmare se
notează cu “IE”
B Eritromicina poate fi utilizată pentru a determina sensibilitatea bacteriilor enumerate la alte
macrolide (azitromicină, claritromicină şi roxitromicină).
C Claritromicina este utilizată pentru eradicarea infecţiei cu H.pylori (CIM≤0,25mg/l pentru
tulpinile sălbatice izolate).
D Corelaţia între CIM al macrolidelor pentru H.influenzae şi efectul clinic este redusă. Prin urmare,
valorile critice pentru macrolide şi antibioticele similare au fost clasificate ca intermediare pentru
tulpina sălbatică de H.influenzae.
Claritromicina este utilizată pentru tratamentul de eradicare al H.pylori; concentraţia minimă
inhibitorie (CIM) ≤ 0,25 μg/ml a fost stabilită ca fiind valoarea critică de către Institutul pentru
16
Standardele în laboratorul clinic (CLSI).
Susceptibilitate
Prevalenţa ratelor de rezistenţă dobândită poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate, iar
informaţiile locale privind rezistenţa sunt utile, mai ales în cazul tratamentului infecţiilor severe. Dacă
este necesar, trebuie solicitat sfatul experţilor în cazul în care prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa
natură încât utilitatea unui antibiotic în câteva tipuri de infecţii este discutabilă.
Specii sensibile în mod frecvente
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Streptococcus group F
Corynebacterium diptheriae
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Bordetella pertusis
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Legionella spp.
Microorganisme anaerobe
Clostridium spp., other than C. difficile
Alte microorganisme
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Clamydophila pneumoniae
Clamydophilapsitacci
Mycobacterium spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă#
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Streptococcus group A*, C, G
Streptococcus group B
Streptococcus viridans
Enterococcus spp+
Staphylococcus aureus, meticilino-sensibil și meticilino-rezistent+
Streptococcus pneumoniae*+
Staphylococcus epidermidis+
17
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Haemophilus influenzae$
Helicobacter pylori
Microorganisme anaerobe
Bacteroides spp.
Peptococcus/Peptostreptococcus spp.
Microorganisme cu rezistenţă dobândită
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter
Enterobacteriacea
Microorganisme anaerobe
Fusobacterium spp.
Alte microorganisme
Mycobacterium tuberculosis
# ≥ 10% rezistență în cel puțin o țară a Uniunii Europene
* Specii față de care eficacitatea a fost demonstrată în studiilor clinice (dacă sunt sensibile)
+ Indică specii pentru care a fost observată o rată ridicată de rezistență (de exemplu mai mare de 50%)
în una sau mai multe zone / țări / regiuni din UE
§ Valori critice pentru macrolidele și antibioticele aferente au fost stabilite pentru a clasifica tipul
sălbatic H. influenzae ca intermediar
Alte informații:
Susceptibilitatea și rezistența Streptococcus pneumoniae și Streptococcus spp. cu claritromicina poate
fi prezisă prin testarea eritromicinei
Cea mai disponibilă experiența clinică din studii clinice randomizate controlate indică faptul ca
claritromicină 500 mg de două ori pe zi, în asociere cu un alt antibiotic, de exemplu amoxicilină sau
metronidazol și omeprazol (în clase de nivel aprobate) timp de 7 zile a atins> 80% din rata de radicare
a H. pylori la pacienții cu ulcere gastro-duodenale. Cum era de așteptat, ratele de eradicare
semnificativ mai mici au fost observate la pacienții cu valori inițiale rezistente la H. pylori izolate
rezistente la metronidazol. Prin urmare, informații locale cu privire la prevalența de rezistență și
ghiduri terapeutice locale ar trebui să fie luate în considerare în alegerea unui regim asociat adecvat,
pentru tratamentul de eradicare a H. pylori. Mai mult, la pacienții cu infecție persistentă, dezvoltarea
potențială a rezistenței secundare (la pacienții cu tulpini sensibile primare) a unui medicament
antimicrobian trebuie luat în considerație pentru repetarea unei noi scheme de tratament.
18
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Claritromicina este rapid şi bine absorbită din tractul gastrointestinal – întâi din jejun –trecând în
proporţie mare prin prima barieră după administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută a dozei de
claritromicină 250 mg este de aproximativ 50%. Alimentele întârzie uşor absorbţia, dar nu
influenţează biodisponibilitatea. Prin urmare, comprimatele de claritromicină pot fi administrate
indiferent de orarul meselor. Datorită structurii chimice (6-O-Metileritromicină), claritromicina este
rezistentă la degradarea de către acidul gastric. La adulţi s-a observat că după administrarea orală a
dozei de 250 mg claritromicină de 2 ori pe zi, concentraţia plasmatică maximă a claritromicinei este de
1 – 2 µg/ml. După administrarea dozei de 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi, concentraţia plasmatică
maximă este de 2,8 µg/ml . După administrarea dozei de 250 mg claritromicină de 2 ori pe zi,
metabolitul microbiologic activ 14-hidroxi metabolit atinge o concentraţie plasmatică maximă de 0,6
µg/ml. Starea de echilibru se atinge după 2 zile de tratament.
Distribuţie
Claritromicina pătrunde uşor în diferite compartimente, cu un volum de distribuţie estimat de 200-
400l. Claritromicina atinge în unele ţesuturi concentraţii de câteva ori mai mari decât concentraţiile
sale plasmatice. Concentraţii crescute s-au constatat la nivelul amigdalelor şi plămânilor.
Claritromicina trece prin mucusul gastric.
La doze terapeutice, claritromicina este legată în proporţie de 70% de proteinele plasmatice.
Metabolizare şi eliminare
Claritromicina este metabolizată rapid și extensiv în ficat. Metabolismul este în ficat implicând
sistemul citocromului P450. Trei metaboliți sunt descriși: N-demetil claritromicină, decladinosil
claritromicină și 14-hidroxi- claritromicină.
Farmacocinetica claritromicinei nu este liniară, din cauza
saturaţiei metabolizării hepatice la doze mari. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte
de la 2-4 ore după administrarea dozei de 250 mg claritromicină de 2 ori pe zi la 5 ore după
administrarea dozei de 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi. Timpul de înjumătăţire plasmatică a 14-
hidroxi-metabolitului activ este de 5 până la 6 ore după administrarea dozei de 250 mg claritromicină
de 2 ori pe zi.
Aproximativ 20-40% din claritromicină este excretată ca substanță activă nemodificată în urină.
Această proporție este crescută când doza este crescută. O suplimentare de 10% până la 15%, este
excretată în urină sub formă de metabolit 14-hidroxi. Restul este excretat în materiile fecale. În
prezența insuficienței renale crește concentrațiile de claritromicină în plasmă, dacă doza nu este
crescută. Clearance-ul plasmatic total a fost estimat la aproximativ 700 ml / min (11,7 ml / s), cu un
clearance renal de aproximativ 170 ml / min (2,8 ml / s).
Grupuri special de pacienți:
Insuficiență renală: scăderea funcţiei renale duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale
claritromicinei şi metabolitului activ.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de 4 săptămâni la animale, toxicitatea claritromicinei a fost corelată cu doza şi durata
tratamentului. Organul ţintă principal, la toate speciile, a fost ficatul, după 14 zile observându-se
leziuni hepatice la câine şi maimuţă. Valorile sistemice de expunere, legate de această toxicitate, nu
sunt cunoscute în detaliu, dar dozele toxice au fost în mod clar mai mari decât dozele terapeutice
recomandate pentru oameni. Alte organe afectate mai puţin frecvent includ stomacul, timusul
şi alte ţesuturi limfoide şi rinichii.
Numai la câini, la doze apropiate de dozele terapeutice au apărut conjunctivită și lăcrimare. La o doză
de 400 mg/kg și zi unii câini și maimuțe au dezvoltat opacități corneene și / sau edem cornean.
Nu au fost evidențiate efecte mutagene în studiile cu claritromicină in vitro și in vivo.
19
Studii privind toxicitatea asupra funcției reproductive au demonstrat că administrarea de claritromicină
în doze de 2 ori mai mari decât doza clinică la iepure (iv) și de 10 ori mai mari ca doza clinică la
maimuță (po) a condus la o incidență crescută a avorturilor spontane. Aceste doze au fost legate de
toxicitatea maternă. Embriotoxicitatea a fost observată în studiile la șobolan. Au fost observate
malformații cardiovasculare la șobolanii tratați cu doze de 150 mg/kg și zi. La șoareci, la doze de 70
de ori mai mari decât doza clinică a apărut palatoschizis cu incidență diferită (3-30%).
Claritromicina s-a regăsit în laptele animalelor care alăptează.
La șoareci și șobolani în vârstă de 3 zile, valorile DL 50 au fost aproximativ jumătate din cele la
animale adulte. Animalele tinere prezintă profiluri de toxicitate similare animalelor mature deși în
unele studii a fost raportată creșterea nefrotoxicității la șobolanii nou-născuți. S-au constatat de
asemenea scăderi ușoare la nivelul eritrocitelor, trombocitelor și leucocitelor la animalele tinere.
Claritromicina nu a fost testată pentru carcinogenitate
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină (PH 101; PH 200)
Croscarmeloză de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Povidonă K 30
Film
Hipromeloză 2910 15 cP
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
Hidroxipropil celuloză 500 cP
Vanilină
Acid sorbic
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Claritromicină Aurobindo 250 mg si 500 mg comprimate filmate sunt disponibile în blistere din PVC-
PVdC/Al de 7, 12, 14 și 21 comprimate filmate.
20
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
MT 18663011
Waterfront, Floriana Vault 14, Level 2, Valletta
Postcode: FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9769/2017/01-02-03-04
9770/2017/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației – Martie 2017.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017.
