CARVEHEAL 12,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Carveheal 3,125 mg comprimate
Carveheal6,25 mg comprimate
Carveheal12,5 mg comprimate
Carveheal25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine carvedilol 3,125 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 15,735 mg/comprimat.
Fiecare comprimat conţine carvedilol 6 ,25 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 31,470 mg/comprimat.
Fiecare comprimat conţine carvedilol 12,5 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 62,939 mg/comprimat.
Fiecare comprimat conţine carvedilol 25 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 125,879 mg/comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
< Carveheal 3,125 mg>
Comprimate rotunde , biconvexe, de culoare crem, netede pe ambele feţe.
Comprimate rorunde , biconvexe, de culoare cr em, marcate cu “C” pe una dintre f e ţe şi netede pe
cealaltă faţă.
Comprimate rotunde , biconvexe, de culoare crem, marcate cu “C1” pe una dintre f e ţe şi netede pe
cealaltă faţă.
Comprimate rotunde , biconvexe, de culoare crem, marcate cu “C2” pe una dintre fe ţe şi netede pe
cealaltă faţă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Insuficien ţă cardiacă cronică simptomatică (IC C)
Carveheal este indicat pentru tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile uşoare , moderate şi
sever e ca tratament adjuvant la terapia standard , de exemplu diuretice, digoxină şi inhibitori ai ECA la
pacienţi cu euvolemie.
Hipertensiune arterială
Carveheal este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale.
Angin ă pectorală
Car veheal este indicat pentru tratamentul profilactic al anginei pectorale stabile.
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate cu lichid. La pacienţii cu ICC, carvedilolul trebuie administra t cu
alimente.
Insuficien ţă cardiacă cronică simptomatică
T ra tamentul cu carvedilol trebuie iniţiat numai sub supravegherea unui medic, după evaluarea atentă a
stării pacientului.
Înainte de orice creştere ulterioară a dozei, pacientul trebuie examinat clinic în prima zi de
administrare de către u n medic specialist cu experienţă în tratamentul insuficienţei cardiace pentru a se
asigura că starea clinică a rămas stabilă. Doza de carvedilol nu trebuie crescută la niciun pacient la
care insuficienţa cardiacă s- a agrav at de la ultima examinare sau la p acienţii cu semne de insuficienţă
cardiacă cronică instabilă sau decompensată .
Dozele trebuie stabilite individual.
La acei pacienţi trataţi cu diuretice şi/sau digoxină, şi/sau inhibitori ai ECA, dozele acestor
medicamente trebuie stabilizate înainte de iniţierea tratamentului cu Carveheal.
Adulţi
Doza iniţială recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 3,125 mg de două ori pe zi, timp de
două săptămâni. Dacă această doză este tolerată, doza poate fi crescută ulterior, la intervale de cel
puţin două săptămâni, până la 6,25 mg de două ori pe zi, apoi la 12,5 mg de două ori pe zi şi ulterior la
25 mg de două ori pe zi. Doza trebuie cre scută până la cea doza maximă tolerată de pacient.
Doza maximă zilnică recomandată este de 25 mg administrată de două ori pe zi pentru toţi pacienţii cu
ICC severă şi pentru pacienţii cu ICC moderată cu greutate corporală mai mică de 85 kg (187 lbs). La
pacienţii cu ICC uşoară sau moderată cu greutate corporală mai mare de 85 kg, doza maximă
recomandată este de 50 mg de două ori pe zi.
În timpul c reşterii treptat e a dozei la pacienţii cu tensiune arterială sistolică < 100 mm Hg, pot să apară
deteriorarea funcţiei renale şi/sau cardiace. Prin urmare, înaintea fiecărei creşteri a dozei, aceşti
pacienţi trebuie evaluaţi de către un medic pentru simptome de agravare a insuficienţei cardiace sau
vasodilataţie. Agravarea tranzitorie a insuficienţei cardiace, vasodilataţi a sau retenţia de lichide pot fi
tratat e prin ajustarea dozelor de diuretice sau inhibitori ai ECA sau prin modificarea sau întreruperea
temporară a tratamentului cu Carveheal. În a ceste condiţii, doza de Carveheal nu trebuie crescută până
când simptomele de agravare a insuficienţei cardiace sau vasodilataţi a nu au fost stabilizate.
Dacă tra tamentul cu Carveh eal este întrerupt pentru o perioadă mai mare de două săptămâni, acesta va
trebui reiniţiat cu doza de 3,125 mg de două ori pe zi iar doza va fi crescută treptat în con formitate cu
recomandările anterioare.
3
Vârstnici
Ca şi la adulţi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite.
Hipertensiune arterială
Se recomandă administrarea o dat ă pe zi.
Adulţi
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 12,5 mg o dată pe zi în primele două zile.
Ulterior , doza recomandată este de 25 mg o dată pe zi. Deşi aceasta este o doz ă adecvată pentru
majoritatea pacienţilor, dacă este necesar, doza poate fi crescută treptat până la o doză maximă zilnică
recomandată de 50 mg, administrată o dată pe zi sau divizat ă în două prize.
Doza trebuie crescută treptat, la intervale de cel puţin două săptămâni.
Vârstnici
Doza iniţială recomandată este de 12,5 mg o dată pe zi. Această doză s- a dovedit a fi suficientă în
unele cazuri. Dacă răspunsul terapeutic nu este adecvat, doza poate fi crescută treptat până la doza
zilnică maximă de 50 mg, administrată o dată pe zi sau în divizat ă în două prize.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabil ite.
Angin ă pectorală
Adulţi
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 12,5 mg de două ori pe zi în primele două
zile. Ulterior , doza recomandată este de 25 mg de două ori pe zi.
Vârstnici
Doza maximă zilnică recomandată este de 50 mg administrată în mai multe prize .
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite.
Pacienţi cu afecţiuni hepatice coexistente
Carvedilol este contraindicat la pacienţi cu disfuncţi e hepatic ă ( vezi pct . 4.3 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală coexistentă
Nu se anticipează ajustarea dozelor atâta timp cât tensiunea arterială sistolică este peste 100 mm Hg
(vezi şi pct. 4.4 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activ ă sau la oricare dintre excipienţi.
P acienţi cu retenţie accentuată de lichide sau supraîncărcare volemică, care necesită tratament inotrop
intravenos.
P acienţi cu bronhopneumopatie obstructivă.
P acienţii cu disfuncţi e hepatic ă.
Similar altor beta -bloca nte: antecedente de bronhospasm sau astm bronşic, bloc AV de grad ul 2 şi 3,
( cu excepţia cazului când există un pacemaker permanent), bradicardie severă (< 50 bpm), şoc
cardiogen, boala de nod sinusal (inclusiv bloc sino- atrială), hipotensiune arterială se veră (tensiune
4
arterială sistolică < 85 mm Hg), acidoză metabolică şi feocromocitom ( cu excepţia cazului când este
controlat în mod adecvat prin blocarea receptorilor alfa -adrenergici ).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acest medic ament conţine lactoză; prin urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, defici t de lactaz ă ( Lapp ) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică , în timpul creşter ii treptate a dozei de carve dilol se poate
produce agravarea insuficienţei cardiace sau retenţi e de lichide. Dacă apar astfel de simptome , doza de
diuretic trebuie ajustată iar tratamentul cu carve dilol nu trebuie continuată până când starea clinic ă nu
se stabilizează. Ocazional, poate fi ne cesară reducerea dozei de carve dilol sau întreruperea temporară a
tratamentului. Astfel de episoade nu exclud creşterea ulterioară cu succes a dozei de carve dilol .
La pacienţii cu hipertensi une arterială şi insuficienţă cardiacă cronică controlată cu digoxină, diuretice
şi/sau inhibitori ai ECA, carvedilolul trebuie administrat cu precauţie deoarece atât digoxina cât şi
c arve dilolul pot încetini conducerea AV.
Similar altor medicament e cu acti vitate beta -blocantă, carve dilolul poate masca semnele precoce ale
hipoglicemiei acute la pacienţii cu diabet zaharat. În general, la pacienţii cu diabet zaharat
insulinodependent se preferă a lternative la medicamentele beta -blocante . La pacienţii cu diabe t
zaharat , utilizarea c arvedilol poate fi asociată afectarea controlului glicemiei. De aceea, la pacienţi i cu
diabet zaharat se impune monitorizarea periodică a glicemiei la iniţierea tratamentului cu carvedilol iar
tratamentul antidiabetic trebuie ajustat corespunzător .
L a pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică cu hipotensiune arterială (TA sistolică < 100 mm Hg),
boal ă c ardiacă ischemică şi ateroscleroză generalizată, şi/sau insuficienţă renală preexistentă s-a
observat deteriorarea reversibilă a fun cţiei renale în timpul tratamentului cu carvedilol . La pacienţii cu
ICC cu aceşti factori de risc, trebuie monitorizată funcţia renală în timpul creşterii dozei de c arvedilol ,
iar dacă funcţia renală se deteriorează, trebuie redusă doza de carve dilol sau t ratamentul trebuie
întrerupt.
Pacienţii care poartă lentile de contact trebuie a tenţionaţi cu privire la posibilitatea reducerii secreţiei
lacrima le.
Deşi la oprirea tratamentului nu s-a raportat angin ă pectorală , tratamentul trebuie întrerupt treptat
(1 -2 săptămâni), mai ales la pacienţii cu boal ă c arciacă ischemică, deoarece carvedilolul are activitate
beta -blocantă.
Carve dilolul poate fi administrat la pacienţi cu boală vasculară periferic ă. Beta -blocantele pure pot
precipita sau agrava simptomele insuficienţei arteriale. Cu toate acestea, deoarece carvedilolul prezintă
şi proprietăţi alfa-blocante , acest efect este în mare măsură contrabalansat.
Similar altor medicamente cu activitate beta- blocantă, carvedilolul poate masca simptomele
tireotoxicozei.
În cazul în care carve dilolul determină bradicardie, cu o scădere a pulsului până la mai puţin de
55 bătăi pe minut, doza de carve dilol trebuie redusă.
La pacienţii care au antecedente de reacţii de hipersensibilitate grave la şi la cei aflaţi în tratam ent de
desensibilizare, este necesară precauţie, deoarece beta -blocantele pot creşte atât sensibilitatea la
alergeni cât şi gravitatea reacţiilor anafilactice.
La pacienţii cu fenoment Raynaud – o tulburarea circulatorie periferic ă, simptomele pot fi exac erbate.
5
La pacienţii cu antecedente de psoriazis asociat cu administrarea unui beta-blocant , carve dilolul
trebuie administrat numai după evaluarea raportului risc -beneficiu.
La pacienţii cu feocromocitom, tratamentul cu un alfa- blocant trebuie iniţi at în aintea administrării
oricărui medicament beta-blocant. Nu există experienţ ă clinică privind utilizarea carvedilol la pacienţi
cu această afecţiune. De aceea, carvedilolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu suspiciune
de feocromocitom.
Medicamentele cu activitate beta- blocantă neselectivă pot cauza dureri toracice la pacienţii cu angin ă
Prinzmetal. Nu există experienţ ă clinic ă privind utilizarea carvedilol la aceşti pacienţi, deşi activitatea
alfa -blocantă a carvedilolului poate preveni astfel de simptome. Cu toate acestea, carvedilolul trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu suspiciune de angin ă Prinzmetal.
La pacienţii cu predispoziţie la reacţii bronhospastice, poate apărea disfuncţie respiratorie ca urmare a
unei posibile creşteri a rezistenţ ei căilor respiratorii. Următoarele atenţionări vor fi incluse pe
ambalajul secundar şi în prospect :
Ambalaj secundar
Nu luaţi acest medicament dacă aţi avut istoric de respiraţie şuierătoare determinată de astm bronşic
sau alte boli ale plămânilor .
Prospect
Nu luaţi acest medicament dacă aţi avut istoric de respiraţie şuierătoare determinată de astm bronşic
sau alte boli ale pămânilor . Adresaţi -vă mai întâi medicului dumneavoastră sau farmacistului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi al te forme de interacţiune
Similar altor medicamente cu activitate beta-blocantă, carve dilolul poate potenţa ef ectul altor
medicamente antihip ertensive administrate concomitent ( de exemplu antagonişti a i receptorilor alfa
1)
sau care determină hipotensiune arterială ca reacţie adversă .
Pacienţii care utilizează un medicament cu proprietăţi β-blocante şi un medicament care poate
determina depleţie de catecolamine (de exemplu rezerpină şi inhibitori ai monoaminooxidazei) trebuie
monitorizaţi cu atenţie pentru semne de hipotensiune arterială şi/sau bradicardie severă.
Au fost observate cazuri izolate de tulburări de conducere (rar eori cu afectare hemodinamică) la
administrarea concomitentă de carvedilol şi diltiazem. Ca urmare, s imilar altor medicamente cu
acti vitatea beta-blocant ă, este necesară monitorizarea atentă a E CG şi tensiunii arteriale în cazul
administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamil şi diltiazem, sau
antiaritmice d in clasa I. Aceste tipuri de medicamente nu tr ebuie administrate concomitent intravenos
la pacienţii trataţi cu c arve dilol .
E fect ele insulin ei sau antidiabeticel or orale poate fi accentuat . Ca urmare, se recomandă monitorizarea
periodică a glicemiei.
La pacienţii cu hipertensi une arterială, administ rarea concomitentă de carvedilol şi digoxină poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice de digoxină înaintea administrării următoarei doze cu
16%. Atunci c ând se iniţiază sau se întrerupe tratamentul sau atunci când se ajustează doza de
c arve dilol , se recomandă monitorizarea cu atenţie a concentraţiilor plasmatice de digoxină. În cazul
administrării concomitente de carve dilol şi glicozide cardi ace timpul de conducere AV se poate
prelungi .
Atunci c ând se întrerupe tratamentul cu carve dilol în asoci ere cu clonidin ă, mai întâi trebuie întrerupă
administrarea de carvedilol , cu câteva zile înainte de reducerea treptată a dozei de clonidină.
6
Poate fi necesară precauţie la pacienţii trataţi cu inductori ai oxidazelor cu funcţie mixtă, de ex emplu
r ifampici nă, deoarece concentraţiile plasmatice de carvedilol pot fi reduse sau concentraţiile
plasmatice ale inhibitorilor oxidazelor cu funcţie mixtă , de ex emplu cimetidin ă, pot fi cre scute.
În timpul anesteziei generale, trebuie acordată atenţie po tenţialelor efect e inotrop negativ e sinergice
ale carvedilol şi anestezice lor.
După iniţierea tratamentului cu carvedilol la 21 pacienţi cu transplant renal cu rejet vascular cronic,
s -a u observat creşteri modest e a le concentraţii lor plasmatice de ciclosporină înaint ea adm inistrării
următoarei doze . La aproximativ 30% din tre pacienţi doza de ciclosporină a trebui t să fie redusă
pentru a menţine concentraţi ile de ciclosporină la valori situate în intervalul terapeutic, în timp ce la
restul nu a fost necesar ă nicio ajustare . În medie, doza de ciclosporină a fost redusă cu aproximativ
20% la ace şti pacienţi. D in cauza variabilităţii interindividuale mari în ceea ce priveşte necesitatea
ajust ării dozei, se recomandă monitorizarea atenţă a concentraţilor plasmatice de ciclos porină după
iniţierea tra tamentului cu carvedilol şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de ciclosporină.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există suficiente date priv ind utilizarea carvedilol la gravide.
Datele provenite din studii la animale referitoare la efectele asupra gestaţiei , dezvoltării
embrionare /fetale , parturiţiei sau dezvoltării postnatale sunt insuficiente (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial la om este ne cunoscut.
Î n cazul animalelor s- a remarcat traversarea barier ei placentar e de către carvedilol . Ca urmare, trebuie
avut e în vedere posibilelor consecinţe ale alfa- şi beta-bloc ării la făt şi nou -născut. Beta- blocantele
reduc perfuzia placentară, care poate determina deces fetal şi naştere imatură şi prematură. În ca zul
al tor me dicamente alfa- şi beta- blocante efectele au inclus stress perinatal şi neonatal (bradicardie,
hipotensiune arterială, depr imare respiratorie, hipoglicemie, hipotermie). Există un risc crescut de
complicaţii cardiace şi pulmonare la nou- născut în perioada postnatală.
Carvedilolul nu trebuie utiliza t în timpul sarcinii, cu excepţia cazul ului în care este absolul necesar
( adică dacă beneficiul anticipat, depăşeşte riscu rile potenţiale ).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă carvedilol se elimină în laptele uman. Studiil e la animale au evidenţia eliminarea
carvedilol ului şi a metaboliţilor săi în lapte. D ecizia de a continua /întrerupe alăptarea sau de a
continua /întrerupe tra tamentul cu carvedilol trebuie făcută luânduse în considerare beneficiul alăptării
sugarului şi beneficiul tra tamentului cu carvedilol pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Similar altor med icamente care produc modificări ale tensiun ii arterial e, pacienţii care utilizează
c arve dilol trebuie atenţionaţi să nu conduc ă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă prezintă ameţeli
sau simptome asemănătoare. Acest lucru e ste valabil mai ales la iniţi erea sau modificarea
tratamentului sau în c azul consumului concomitent de alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse vor apărea, de regulă, numai la începutul tratamentului.
Profilul r eacţiilor adverse la pacienţii cu hipertensiune arterială ş i angină pectorală este similar cu
profilul reacţiilor adverse observate în cazul insuficienţei cardiace. Incidenţa reacţiilor adverse este
mai redusă la pacienţii cu hipertensiune arterială şi angin ă pectorală.
7
Reacţii adverse la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, raportate din studii clinice
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice la pacienţi cu insuficienţă cardiacă, care au apărut mai
puţin frecven t comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo, sunt prezentate în tabelul de mai jos .
Foarte frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 şi
< 1/10)
Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi
< 1/100)
Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000)
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie
uşoară
Tulburări
metaboli ce şi de
nutriţie
Hiperglicemie*,
edeme p eriferice,
Hipervolemie,
retenţie de lichide
Tulburări ale
s istemului nervos
Ameţeli Sincopă
Tulburări oculare Tulburări de
vedere
Tulburări cardiace Edeme periferice,
bradicardie
Bloc
atrioventricular
complet,
agravarea
insuficienţei
cardiace
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Deteriorarea
funcţiei renale
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
ortostatică
Tulburări
gastrointestinale
Greaţă, diaree,
vărsături
Constipaţie
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Edem al organelor
genitale
Tulburări generale
şi la nivelul
locul ui de
administrare
Edeme
*Hiperglicemie (la pacienţii cu diabet zaharat), (vezi pct. 4.4).
Insuficienţ a renală acută şi tulburările funcţiei renale la pacienţii cu ateroscleroză generalizată şi/sau
dis funcţie renală au fost raportate rar. Frecvenţa de apariţia a reacţiilor adverse nu este dependentă de
doză, cu excepţia ameţeli i, tulburărilor de vedere, bradicardiei şi agrav ării insuficienţei cardiace.
Contractilitatea cordului poate fi diminuată în cursul creşterii dozelor, dar este rară.
Reacţii adverse raportate în studiile clinice la pacienţi cu hipertensiune arterială şi angină pectorală
Profilul reacţiilor adverse la pacienţii cu hipertensiune arterială şi angin ă pectorală este similar celui
observat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Cu toate acestea, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi
angin ă pectorală frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse este mai mică.
8
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1.000
şi
< 1/100)
Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000)
Foarte rare
(< 1/10000),
cu frecvenţă
necunoscută
(care nu
poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie
uşoară,
leucopenie
Tulburări
metaboli ce şi de
nutriţie
Hipercolesterolemie Edeme periferice
Tulburări
psihice
Tulburări ale
somnului ,
depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli*
Cefalee*
Parestezie,
sincopă*
Tulburări
oculare
Secreţie
lacrimală
redus ă
Tulburări de
vedere,
iritaţi e
oculară
Tulburări
cardiace
Bradicardie*
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
ortostatică*
Insuficienţă
circulatorie
periferică
Tulburări
respiratorii,
toracic e şi
mediastinale
Congestie nazală
Tulburări
gastroint estinale
Greaţă, dureri
abdominale, diaree
Constipaţie,
vărsături
Xerostomie
Tulburări
osteoarticulare,
musculare şi ale
ţesut ului
conjunctiv
Dureri la
nivelul
membrelor
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Agravarea
disfuncţiei
renale
Dificultăţi
la urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Impotenţă
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Oboseală*
9
Investigaţii de
laborator
Valori crescute
ale
transaminazelor
*Aceste reacţii adverse apar în mod specific la începutul tratamentului.
Reacţiile adverse foarte rare includ angină pectorală, bloc AV şi agravarea simptomelor la pacienţii cu
claudicaţie intermitentă sau sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
D ispnee a de tip astm atic se observă deseori la pacienţii cu predispoz iţie.
Afecţiuni dermatologice
Au fost raportate cazuri rare de reacţii cutanate variate (de ex emplu exantem alergic, urticarie, prurit şi
reacţii asemănătoare lichenului plan). Pot să apară leziuni cutanate psoriazice sau cele deja existente se
pot agrava .
În special b eta-blocantele neselective pot face ca un diabet zaharat latent să devină simptomatic sau se
poate agrava ; pot determina , de asemenea, tulburări ale controlului glicemic. De şi mai puţin
frecv ente, în timpul tratamentului cu carvedilol pot să apară tulburări uşoare ale glicemiei .
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
După un s upradozaj masiv se aşteaptă apariţia de efecte cardiovasculare puternice precum
hipotensiune arterială şi bradicardi e. Ulte rior, pot să apară insuficienţă cardiacă, şoc cardiogen şi stop
cardiac. Pot apărea, de asemenea, tulburări respiratorii, bronhospasm, vărsături, afectarea stării de
conştienţă şi convulsii generalizate.
Tratament
Lavajul gastric şi induc erea emezei pot fi utile în primele câteva ore de la inge stie.
În plus faţă de procedurile standard de tratament, trebuie monitorizate şi corectate semnele vitale, dacă
este necesar într -o unitate de terapie intensivă.
Pacienţii trebuie aşezaţi în clinostatism . În caz de bradicardie se pot administra a tropină 0,5 mg până la
2 mg i.v. şi/sau glucagon 1 până la 10 mg i.v. (urmat de o perfuzie lentă intravenoasă în doză de 2
până la 5 mg/oră, dacă este necesar). Poate fi ne cesară implantarea unui pacemaker. În caz de
hipotensiune arterială accentuată, se vor administra intravenos lichide. În plus, se poate administra
norepinefrină în doză de 5 până la 10 micrograme intravenos, repetat în funcţie de răspunsul tensiunii
arteriale, sau 5 micrograme pe minut în perfuzie în doză ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii
arteriale. B ronhospasmul poate fi tratat prin administrarea de salbutamol sau alţi beta
2-agonişti sub
formă de aerosol sau, dacă este necesar , pe cale intravenoasă . Dacă caz de convulsii, se recomandă
administra rea de diazepam sau clonazepam sub formă de injecţie intravenoasă lentă.
În cazurile severe de supradozaj cu simptome de şoc, tratamentul de susţinere a funcţiilor vitale
conform recomandărilor de mai sus trebuie continuat o perioadă suficientă de timp, adic ă până la
stabilizarea stării pacientului, având în vedere că se aşteaptă un timp de înjumătăţire prin eliminare
prelungit şi redistribu ţia carvedilolului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente alfa - şi beta -blocan te, codul ATC: C07AG02.
10
Carvedilol este un beta-blocant vasodilatator neselectiv cu proprietăţi antioxidant e. Vasodilata ţia este
mediat ă predominant prin antagonizarea receptori lor alfa
1.
Carvedilol reduce rezistenţa vasculară per iferică prin vasodilataţie şi inhibă sistemul
renin ă-angiotensină -aldosteron prin blocarea receptorilor beta-adrenergici . Activitatea reninei
plasmatice este redusă şi retenţia de lichide este rară.
Carvedilol nu prezintă activitate simpatomimetică intrin secă şi similar propanolului, are proprietăţi de
stabilizare a membranei.
Carvedilol este un amestec racemic a doi stereoizomeri. Efectl beta-bloca nt este atribuit
enantiomerului S( -); în contrast, ambii enantiomeri manifestă aceeaşi activitate α
1-blocant ă.
Carvedilol este un antioxidant puternic, care elimin ă radicali i liberi şi un agent antiproliferativ.
Proprietăţile carvedilolului şi ale metaboliţilor săi au fost demonstrate in vitro şi in vivo prin studii la
animale şi in vitro pe un număr de tipuri de celule umane.
Studiile clinice au demonstr at faptul că echilibrul între efectele vasodilatator şi beta -bloca nt al
carvedilol ului determină următoarele efecte:
− La pacienţii cu hipertensi une arterială, o reducere a tensiunii arteriale nu este asociată cu o
creştere concomitentă a rezistenţei periferice, aşa cum se observă în cazul beta- blocantelor pure.
Frecvenţa cardiacă este uşor scăzută. Funcţia renală şi fluxul sanguin renal rămân nemodificate.
F luxul sanguin periferic se menţine şi , ca urmare, ext remităţile reci, observate adesea în cazul
medicamentelor cu proprietăţi beta-blocante , se observă rareori .
− La pacienţii cu angină pectorală stabilă, s-au demonstrat proprietăţile antiischemic şi
antianginoa se ale carvedilolului . Studiile hemodinamice cu doză unică au demonstrat reduce rea
pre - şi postsarcin ii ventricular e a carvedilolului .
− La pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă sau insuficienţă cardiacă cr onică, s-a demonstrat
efect ele favorabil e ale carvedilolului asupra hemodinamicii şi îmbu nătăţirea fracţiei de ejecţie şi
dimensiunilor ventriculului stâng.
− Într-un studiu amplu, multi centric , dublu- orb, controlat placebo (COPERNICUS), 2289 pacienţi
cu insuficienţă cardiacă cronică severă stabilă de cauză ischemică sau n on-ischemică, cu
tra tament standard , au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra carvedilol
(1156 pacienţi) sau placebo (1133 pacienţi). Pacienţii aveau disfuncţie ventriculară sistolică
stângă cu valori medii ale fracţiei de ejecţie de < 20%. Mortalitate a de orice cauză a fost redus ă
de la 35% la 19,7% în grupul placebo, şi la 12,8% în grupul de tratament cu carvedilol ( raportul
riscurilor Cox, p = 0,00013).
Criteriul de evaluare final secundar combinat m ortalitatea sau spitalizarea pentru insuficienţă cardiacă,
mortalitatea sau spitalizarea de cauză cardiovasculară sau spitalizarea de orice cauză au fost
semnificativ mai mici în grupul de tratament cu carvedilol comparativ cu placebo (reduceri de 31%,
27% şi 24%, respectiv, toate p < 0,00004).
În timpul studiilor, incidenţa reacţiilor adverse a fost mai mică în grupul de tratamrnt cu carvedilol
(39,0% faţă de 45,4%). La iniţierea tratamentului, incidenţa agravării insuficienţei cardiace a fost
similară atât în cazul grupului de tratament cu carvedilol , cât şi în cazul placebo. Incidenţa agravării
grave a insuficienţei cardiace în timpul studiului a fost mai mică în grup ul de tratament cu carvedilol
(14,6% faţă de 21,6%).
Profilul lipidelor serice sau electroliţilor nu au fost influenţate .
11
5.2 Proprietăţi farm acocinetice
Biodisponibilitatea absolută a carvedilolului la om este de aproximativ 25%. Biodisponibilitatea este
stereoselectivă, 30% pentru forma R şi 15% pentru forma S. Concentraţiile plasmatice maxime sunt
atins e la aproximativ 1 oră după administrar ea unei doze orale . Există o relaţie lineară între doză şi
concentraţia plasmatică. Alimentele nu influenţează biodisponibilitatea sau concentraţiile plasmatice
maxime deşi timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este întârziat . Carvedilol este
un compus intens lipofil, aproximativ 98% până la 99% din carvedilol se leagă de proteinele
plasmatice. Volumul de distribuţie este de aproximativ 2 l/kg şi este mai mare la pacienţii cu ciroză
hepatică. După administrare pe cale orală, efectul de prim pasaj hepatic este de aproximativ 60 -75%;
La animale s-a demonstrat circulaţia enterohepatică a substanţei părinte .
Carvedilolul este metabolizat în proporţia mare la primul pasaj hepatic . Profilul metabolic relevă o
metaboli zare intens , glucuronocon jugarea fiind unul din paşii principali . Demetilarea şi hidroxilarea la
nivelul inelului fenolic determină formarea a 3 metaboliţi cu activi tate de blocare a receptorilor
beta -adrenergici .
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru carv edilol variază de la 6 la 10 ore.
Clearance- ul plasmatic este aproximativ 590 ml/min. Eliminarea se face, în principal, pe cale biliară.
P rincipal a cale de eliminare a carvedilolul ui este prin materiile fecal e. O cantitate foarte mică se
elimină pe cale renală sub form a adiferiţi metaboliţi.
Farmacocinetica carvedilolului este influenţată de vârstă; concentraţia plasmatică de carvedilol este cu
aproximativ 50% mai mare la vârstnici comparativ cu cea de la subiecţii tineri. Într -un studiu la
pacienţii cu ci roză hepatică, biodisponibilitatea carvedilolului a fost de patru ori mai mare iar
concentraţia plasmatică a fost de cinci ori mai mare comparativ cu subiecţii sănătoşi. Deoarece
carvedilolul se excretă în principal pe cale a materiilor fecal e, este puţin p robabilă acumulare a
semnificativă la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii insuficienţă hepatic ă, biodisponibilitatea
creşte până la 80% d in cauza unei metabolizări de prim pasaj hepatic reduse.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există dovezi provenite din studii la animale privind e xistenţa unor efecte teratogene ale
carvedilolului. Embriotoxicitatea a fost observată doar la doze mari administrate la iepuri. Relevanţa
pentru om a acestor observaţii este nesigură. În plus, studiile pe animale a u arătat că bariera placentară
este travestată de carvedilol şi, ca urmare, trebuie avute în vedere, de asemenea, posibilele consecinţe
al e alfa- si beta- blocării la făt şi nou- născut (vezi şi pct . 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţil or
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină PH 102
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Amidon de porumb
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Talc
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
12
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister e din PVC -PV dC/Al uminiu
Mărimi de ambalaj: 30 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduuri lor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alapis România S.R.L.
59, J.L. Caleron str. Sect or 2, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6911/201 4/01
6912/2014/01
6913/2014/01
6914/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Carveheal 3,125 mg comprimate
Carveheal6,25 mg comprimate
Carveheal12,5 mg comprimate
Carveheal25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine carvedilol 3,125 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 15,735 mg/comprimat.
Fiecare comprimat conţine carvedilol 6 ,25 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 31,470 mg/comprimat.
Fiecare comprimat conţine carvedilol 12,5 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 62,939 mg/comprimat.
Fiecare comprimat conţine carvedilol 25 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 125,879 mg/comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
< Carveheal 3,125 mg>
Comprimate rotunde , biconvexe, de culoare crem, netede pe ambele feţe.
Comprimate rorunde , biconvexe, de culoare cr em, marcate cu “C” pe una dintre f e ţe şi netede pe
cealaltă faţă.
Comprimate rotunde , biconvexe, de culoare crem, marcate cu “C1” pe una dintre f e ţe şi netede pe
cealaltă faţă.
Comprimate rotunde , biconvexe, de culoare crem, marcate cu “C2” pe una dintre fe ţe şi netede pe
cealaltă faţă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Insuficien ţă cardiacă cronică simptomatică (IC C)
Carveheal este indicat pentru tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile uşoare , moderate şi
sever e ca tratament adjuvant la terapia standard , de exemplu diuretice, digoxină şi inhibitori ai ECA la
pacienţi cu euvolemie.
Hipertensiune arterială
Carveheal este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale.
Angin ă pectorală
Car veheal este indicat pentru tratamentul profilactic al anginei pectorale stabile.
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate cu lichid. La pacienţii cu ICC, carvedilolul trebuie administra t cu
alimente.
Insuficien ţă cardiacă cronică simptomatică
T ra tamentul cu carvedilol trebuie iniţiat numai sub supravegherea unui medic, după evaluarea atentă a
stării pacientului.
Înainte de orice creştere ulterioară a dozei, pacientul trebuie examinat clinic în prima zi de
administrare de către u n medic specialist cu experienţă în tratamentul insuficienţei cardiace pentru a se
asigura că starea clinică a rămas stabilă. Doza de carvedilol nu trebuie crescută la niciun pacient la
care insuficienţa cardiacă s- a agrav at de la ultima examinare sau la p acienţii cu semne de insuficienţă
cardiacă cronică instabilă sau decompensată .
Dozele trebuie stabilite individual.
La acei pacienţi trataţi cu diuretice şi/sau digoxină, şi/sau inhibitori ai ECA, dozele acestor
medicamente trebuie stabilizate înainte de iniţierea tratamentului cu Carveheal.
Adulţi
Doza iniţială recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 3,125 mg de două ori pe zi, timp de
două săptămâni. Dacă această doză este tolerată, doza poate fi crescută ulterior, la intervale de cel
puţin două săptămâni, până la 6,25 mg de două ori pe zi, apoi la 12,5 mg de două ori pe zi şi ulterior la
25 mg de două ori pe zi. Doza trebuie cre scută până la cea doza maximă tolerată de pacient.
Doza maximă zilnică recomandată este de 25 mg administrată de două ori pe zi pentru toţi pacienţii cu
ICC severă şi pentru pacienţii cu ICC moderată cu greutate corporală mai mică de 85 kg (187 lbs). La
pacienţii cu ICC uşoară sau moderată cu greutate corporală mai mare de 85 kg, doza maximă
recomandată este de 50 mg de două ori pe zi.
În timpul c reşterii treptat e a dozei la pacienţii cu tensiune arterială sistolică < 100 mm Hg, pot să apară
deteriorarea funcţiei renale şi/sau cardiace. Prin urmare, înaintea fiecărei creşteri a dozei, aceşti
pacienţi trebuie evaluaţi de către un medic pentru simptome de agravare a insuficienţei cardiace sau
vasodilataţie. Agravarea tranzitorie a insuficienţei cardiace, vasodilataţi a sau retenţia de lichide pot fi
tratat e prin ajustarea dozelor de diuretice sau inhibitori ai ECA sau prin modificarea sau întreruperea
temporară a tratamentului cu Carveheal. În a ceste condiţii, doza de Carveheal nu trebuie crescută până
când simptomele de agravare a insuficienţei cardiace sau vasodilataţi a nu au fost stabilizate.
Dacă tra tamentul cu Carveh eal este întrerupt pentru o perioadă mai mare de două săptămâni, acesta va
trebui reiniţiat cu doza de 3,125 mg de două ori pe zi iar doza va fi crescută treptat în con formitate cu
recomandările anterioare.
3
Vârstnici
Ca şi la adulţi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite.
Hipertensiune arterială
Se recomandă administrarea o dat ă pe zi.
Adulţi
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 12,5 mg o dată pe zi în primele două zile.
Ulterior , doza recomandată este de 25 mg o dată pe zi. Deşi aceasta este o doz ă adecvată pentru
majoritatea pacienţilor, dacă este necesar, doza poate fi crescută treptat până la o doză maximă zilnică
recomandată de 50 mg, administrată o dată pe zi sau divizat ă în două prize.
Doza trebuie crescută treptat, la intervale de cel puţin două săptămâni.
Vârstnici
Doza iniţială recomandată este de 12,5 mg o dată pe zi. Această doză s- a dovedit a fi suficientă în
unele cazuri. Dacă răspunsul terapeutic nu este adecvat, doza poate fi crescută treptat până la doza
zilnică maximă de 50 mg, administrată o dată pe zi sau în divizat ă în două prize.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabil ite.
Angin ă pectorală
Adulţi
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 12,5 mg de două ori pe zi în primele două
zile. Ulterior , doza recomandată este de 25 mg de două ori pe zi.
Vârstnici
Doza maximă zilnică recomandată este de 50 mg administrată în mai multe prize .
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite.
Pacienţi cu afecţiuni hepatice coexistente
Carvedilol este contraindicat la pacienţi cu disfuncţi e hepatic ă ( vezi pct . 4.3 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală coexistentă
Nu se anticipează ajustarea dozelor atâta timp cât tensiunea arterială sistolică este peste 100 mm Hg
(vezi şi pct. 4.4 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activ ă sau la oricare dintre excipienţi.
P acienţi cu retenţie accentuată de lichide sau supraîncărcare volemică, care necesită tratament inotrop
intravenos.
P acienţi cu bronhopneumopatie obstructivă.
P acienţii cu disfuncţi e hepatic ă.
Similar altor beta -bloca nte: antecedente de bronhospasm sau astm bronşic, bloc AV de grad ul 2 şi 3,
( cu excepţia cazului când există un pacemaker permanent), bradicardie severă (< 50 bpm), şoc
cardiogen, boala de nod sinusal (inclusiv bloc sino- atrială), hipotensiune arterială se veră (tensiune
4
arterială sistolică < 85 mm Hg), acidoză metabolică şi feocromocitom ( cu excepţia cazului când este
controlat în mod adecvat prin blocarea receptorilor alfa -adrenergici ).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acest medic ament conţine lactoză; prin urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, defici t de lactaz ă ( Lapp ) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică , în timpul creşter ii treptate a dozei de carve dilol se poate
produce agravarea insuficienţei cardiace sau retenţi e de lichide. Dacă apar astfel de simptome , doza de
diuretic trebuie ajustată iar tratamentul cu carve dilol nu trebuie continuată până când starea clinic ă nu
se stabilizează. Ocazional, poate fi ne cesară reducerea dozei de carve dilol sau întreruperea temporară a
tratamentului. Astfel de episoade nu exclud creşterea ulterioară cu succes a dozei de carve dilol .
La pacienţii cu hipertensi une arterială şi insuficienţă cardiacă cronică controlată cu digoxină, diuretice
şi/sau inhibitori ai ECA, carvedilolul trebuie administrat cu precauţie deoarece atât digoxina cât şi
c arve dilolul pot încetini conducerea AV.
Similar altor medicament e cu acti vitate beta -blocantă, carve dilolul poate masca semnele precoce ale
hipoglicemiei acute la pacienţii cu diabet zaharat. În general, la pacienţii cu diabet zaharat
insulinodependent se preferă a lternative la medicamentele beta -blocante . La pacienţii cu diabe t
zaharat , utilizarea c arvedilol poate fi asociată afectarea controlului glicemiei. De aceea, la pacienţi i cu
diabet zaharat se impune monitorizarea periodică a glicemiei la iniţierea tratamentului cu carvedilol iar
tratamentul antidiabetic trebuie ajustat corespunzător .
L a pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică cu hipotensiune arterială (TA sistolică < 100 mm Hg),
boal ă c ardiacă ischemică şi ateroscleroză generalizată, şi/sau insuficienţă renală preexistentă s-a
observat deteriorarea reversibilă a fun cţiei renale în timpul tratamentului cu carvedilol . La pacienţii cu
ICC cu aceşti factori de risc, trebuie monitorizată funcţia renală în timpul creşterii dozei de c arvedilol ,
iar dacă funcţia renală se deteriorează, trebuie redusă doza de carve dilol sau t ratamentul trebuie
întrerupt.
Pacienţii care poartă lentile de contact trebuie a tenţionaţi cu privire la posibilitatea reducerii secreţiei
lacrima le.
Deşi la oprirea tratamentului nu s-a raportat angin ă pectorală , tratamentul trebuie întrerupt treptat
(1 -2 săptămâni), mai ales la pacienţii cu boal ă c arciacă ischemică, deoarece carvedilolul are activitate
beta -blocantă.
Carve dilolul poate fi administrat la pacienţi cu boală vasculară periferic ă. Beta -blocantele pure pot
precipita sau agrava simptomele insuficienţei arteriale. Cu toate acestea, deoarece carvedilolul prezintă
şi proprietăţi alfa-blocante , acest efect este în mare măsură contrabalansat.
Similar altor medicamente cu activitate beta- blocantă, carvedilolul poate masca simptomele
tireotoxicozei.
În cazul în care carve dilolul determină bradicardie, cu o scădere a pulsului până la mai puţin de
55 bătăi pe minut, doza de carve dilol trebuie redusă.
La pacienţii care au antecedente de reacţii de hipersensibilitate grave la şi la cei aflaţi în tratam ent de
desensibilizare, este necesară precauţie, deoarece beta -blocantele pot creşte atât sensibilitatea la
alergeni cât şi gravitatea reacţiilor anafilactice.
La pacienţii cu fenoment Raynaud – o tulburarea circulatorie periferic ă, simptomele pot fi exac erbate.
5
La pacienţii cu antecedente de psoriazis asociat cu administrarea unui beta-blocant , carve dilolul
trebuie administrat numai după evaluarea raportului risc -beneficiu.
La pacienţii cu feocromocitom, tratamentul cu un alfa- blocant trebuie iniţi at în aintea administrării
oricărui medicament beta-blocant. Nu există experienţ ă clinică privind utilizarea carvedilol la pacienţi
cu această afecţiune. De aceea, carvedilolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu suspiciune
de feocromocitom.
Medicamentele cu activitate beta- blocantă neselectivă pot cauza dureri toracice la pacienţii cu angin ă
Prinzmetal. Nu există experienţ ă clinic ă privind utilizarea carvedilol la aceşti pacienţi, deşi activitatea
alfa -blocantă a carvedilolului poate preveni astfel de simptome. Cu toate acestea, carvedilolul trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu suspiciune de angin ă Prinzmetal.
La pacienţii cu predispoziţie la reacţii bronhospastice, poate apărea disfuncţie respiratorie ca urmare a
unei posibile creşteri a rezistenţ ei căilor respiratorii. Următoarele atenţionări vor fi incluse pe
ambalajul secundar şi în prospect :
Ambalaj secundar
Nu luaţi acest medicament dacă aţi avut istoric de respiraţie şuierătoare determinată de astm bronşic
sau alte boli ale plămânilor .
Prospect
Nu luaţi acest medicament dacă aţi avut istoric de respiraţie şuierătoare determinată de astm bronşic
sau alte boli ale pămânilor . Adresaţi -vă mai întâi medicului dumneavoastră sau farmacistului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi al te forme de interacţiune
Similar altor medicamente cu activitate beta-blocantă, carve dilolul poate potenţa ef ectul altor
medicamente antihip ertensive administrate concomitent ( de exemplu antagonişti a i receptorilor alfa
1)
sau care determină hipotensiune arterială ca reacţie adversă .
Pacienţii care utilizează un medicament cu proprietăţi β-blocante şi un medicament care poate
determina depleţie de catecolamine (de exemplu rezerpină şi inhibitori ai monoaminooxidazei) trebuie
monitorizaţi cu atenţie pentru semne de hipotensiune arterială şi/sau bradicardie severă.
Au fost observate cazuri izolate de tulburări de conducere (rar eori cu afectare hemodinamică) la
administrarea concomitentă de carvedilol şi diltiazem. Ca urmare, s imilar altor medicamente cu
acti vitatea beta-blocant ă, este necesară monitorizarea atentă a E CG şi tensiunii arteriale în cazul
administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamil şi diltiazem, sau
antiaritmice d in clasa I. Aceste tipuri de medicamente nu tr ebuie administrate concomitent intravenos
la pacienţii trataţi cu c arve dilol .
E fect ele insulin ei sau antidiabeticel or orale poate fi accentuat . Ca urmare, se recomandă monitorizarea
periodică a glicemiei.
La pacienţii cu hipertensi une arterială, administ rarea concomitentă de carvedilol şi digoxină poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice de digoxină înaintea administrării următoarei doze cu
16%. Atunci c ând se iniţiază sau se întrerupe tratamentul sau atunci când se ajustează doza de
c arve dilol , se recomandă monitorizarea cu atenţie a concentraţiilor plasmatice de digoxină. În cazul
administrării concomitente de carve dilol şi glicozide cardi ace timpul de conducere AV se poate
prelungi .
Atunci c ând se întrerupe tratamentul cu carve dilol în asoci ere cu clonidin ă, mai întâi trebuie întrerupă
administrarea de carvedilol , cu câteva zile înainte de reducerea treptată a dozei de clonidină.
6
Poate fi necesară precauţie la pacienţii trataţi cu inductori ai oxidazelor cu funcţie mixtă, de ex emplu
r ifampici nă, deoarece concentraţiile plasmatice de carvedilol pot fi reduse sau concentraţiile
plasmatice ale inhibitorilor oxidazelor cu funcţie mixtă , de ex emplu cimetidin ă, pot fi cre scute.
În timpul anesteziei generale, trebuie acordată atenţie po tenţialelor efect e inotrop negativ e sinergice
ale carvedilol şi anestezice lor.
După iniţierea tratamentului cu carvedilol la 21 pacienţi cu transplant renal cu rejet vascular cronic,
s -a u observat creşteri modest e a le concentraţii lor plasmatice de ciclosporină înaint ea adm inistrării
următoarei doze . La aproximativ 30% din tre pacienţi doza de ciclosporină a trebui t să fie redusă
pentru a menţine concentraţi ile de ciclosporină la valori situate în intervalul terapeutic, în timp ce la
restul nu a fost necesar ă nicio ajustare . În medie, doza de ciclosporină a fost redusă cu aproximativ
20% la ace şti pacienţi. D in cauza variabilităţii interindividuale mari în ceea ce priveşte necesitatea
ajust ării dozei, se recomandă monitorizarea atenţă a concentraţilor plasmatice de ciclos porină după
iniţierea tra tamentului cu carvedilol şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de ciclosporină.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există suficiente date priv ind utilizarea carvedilol la gravide.
Datele provenite din studii la animale referitoare la efectele asupra gestaţiei , dezvoltării
embrionare /fetale , parturiţiei sau dezvoltării postnatale sunt insuficiente (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial la om este ne cunoscut.
Î n cazul animalelor s- a remarcat traversarea barier ei placentar e de către carvedilol . Ca urmare, trebuie
avut e în vedere posibilelor consecinţe ale alfa- şi beta-bloc ării la făt şi nou -născut. Beta- blocantele
reduc perfuzia placentară, care poate determina deces fetal şi naştere imatură şi prematură. În ca zul
al tor me dicamente alfa- şi beta- blocante efectele au inclus stress perinatal şi neonatal (bradicardie,
hipotensiune arterială, depr imare respiratorie, hipoglicemie, hipotermie). Există un risc crescut de
complicaţii cardiace şi pulmonare la nou- născut în perioada postnatală.
Carvedilolul nu trebuie utiliza t în timpul sarcinii, cu excepţia cazul ului în care este absolul necesar
( adică dacă beneficiul anticipat, depăşeşte riscu rile potenţiale ).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă carvedilol se elimină în laptele uman. Studiil e la animale au evidenţia eliminarea
carvedilol ului şi a metaboliţilor săi în lapte. D ecizia de a continua /întrerupe alăptarea sau de a
continua /întrerupe tra tamentul cu carvedilol trebuie făcută luânduse în considerare beneficiul alăptării
sugarului şi beneficiul tra tamentului cu carvedilol pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Similar altor med icamente care produc modificări ale tensiun ii arterial e, pacienţii care utilizează
c arve dilol trebuie atenţionaţi să nu conduc ă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă prezintă ameţeli
sau simptome asemănătoare. Acest lucru e ste valabil mai ales la iniţi erea sau modificarea
tratamentului sau în c azul consumului concomitent de alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse vor apărea, de regulă, numai la începutul tratamentului.
Profilul r eacţiilor adverse la pacienţii cu hipertensiune arterială ş i angină pectorală este similar cu
profilul reacţiilor adverse observate în cazul insuficienţei cardiace. Incidenţa reacţiilor adverse este
mai redusă la pacienţii cu hipertensiune arterială şi angin ă pectorală.
7
Reacţii adverse la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, raportate din studii clinice
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice la pacienţi cu insuficienţă cardiacă, care au apărut mai
puţin frecven t comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo, sunt prezentate în tabelul de mai jos .
Foarte frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 şi
< 1/10)
Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi
< 1/100)
Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000)
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie
uşoară
Tulburări
metaboli ce şi de
nutriţie
Hiperglicemie*,
edeme p eriferice,
Hipervolemie,
retenţie de lichide
Tulburări ale
s istemului nervos
Ameţeli Sincopă
Tulburări oculare Tulburări de
vedere
Tulburări cardiace Edeme periferice,
bradicardie
Bloc
atrioventricular
complet,
agravarea
insuficienţei
cardiace
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Deteriorarea
funcţiei renale
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
ortostatică
Tulburări
gastrointestinale
Greaţă, diaree,
vărsături
Constipaţie
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Edem al organelor
genitale
Tulburări generale
şi la nivelul
locul ui de
administrare
Edeme
*Hiperglicemie (la pacienţii cu diabet zaharat), (vezi pct. 4.4).
Insuficienţ a renală acută şi tulburările funcţiei renale la pacienţii cu ateroscleroză generalizată şi/sau
dis funcţie renală au fost raportate rar. Frecvenţa de apariţia a reacţiilor adverse nu este dependentă de
doză, cu excepţia ameţeli i, tulburărilor de vedere, bradicardiei şi agrav ării insuficienţei cardiace.
Contractilitatea cordului poate fi diminuată în cursul creşterii dozelor, dar este rară.
Reacţii adverse raportate în studiile clinice la pacienţi cu hipertensiune arterială şi angină pectorală
Profilul reacţiilor adverse la pacienţii cu hipertensiune arterială şi angin ă pectorală este similar celui
observat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Cu toate acestea, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi
angin ă pectorală frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse este mai mică.
8
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1.000
şi
< 1/100)
Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000)
Foarte rare
(< 1/10000),
cu frecvenţă
necunoscută
(care nu
poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie
uşoară,
leucopenie
Tulburări
metaboli ce şi de
nutriţie
Hipercolesterolemie Edeme periferice
Tulburări
psihice
Tulburări ale
somnului ,
depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli*
Cefalee*
Parestezie,
sincopă*
Tulburări
oculare
Secreţie
lacrimală
redus ă
Tulburări de
vedere,
iritaţi e
oculară
Tulburări
cardiace
Bradicardie*
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
ortostatică*
Insuficienţă
circulatorie
periferică
Tulburări
respiratorii,
toracic e şi
mediastinale
Congestie nazală
Tulburări
gastroint estinale
Greaţă, dureri
abdominale, diaree
Constipaţie,
vărsături
Xerostomie
Tulburări
osteoarticulare,
musculare şi ale
ţesut ului
conjunctiv
Dureri la
nivelul
membrelor
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Agravarea
disfuncţiei
renale
Dificultăţi
la urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Impotenţă
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Oboseală*
9
Investigaţii de
laborator
Valori crescute
ale
transaminazelor
*Aceste reacţii adverse apar în mod specific la începutul tratamentului.
Reacţiile adverse foarte rare includ angină pectorală, bloc AV şi agravarea simptomelor la pacienţii cu
claudicaţie intermitentă sau sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
D ispnee a de tip astm atic se observă deseori la pacienţii cu predispoz iţie.
Afecţiuni dermatologice
Au fost raportate cazuri rare de reacţii cutanate variate (de ex emplu exantem alergic, urticarie, prurit şi
reacţii asemănătoare lichenului plan). Pot să apară leziuni cutanate psoriazice sau cele deja existente se
pot agrava .
În special b eta-blocantele neselective pot face ca un diabet zaharat latent să devină simptomatic sau se
poate agrava ; pot determina , de asemenea, tulburări ale controlului glicemic. De şi mai puţin
frecv ente, în timpul tratamentului cu carvedilol pot să apară tulburări uşoare ale glicemiei .
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
După un s upradozaj masiv se aşteaptă apariţia de efecte cardiovasculare puternice precum
hipotensiune arterială şi bradicardi e. Ulte rior, pot să apară insuficienţă cardiacă, şoc cardiogen şi stop
cardiac. Pot apărea, de asemenea, tulburări respiratorii, bronhospasm, vărsături, afectarea stării de
conştienţă şi convulsii generalizate.
Tratament
Lavajul gastric şi induc erea emezei pot fi utile în primele câteva ore de la inge stie.
În plus faţă de procedurile standard de tratament, trebuie monitorizate şi corectate semnele vitale, dacă
este necesar într -o unitate de terapie intensivă.
Pacienţii trebuie aşezaţi în clinostatism . În caz de bradicardie se pot administra a tropină 0,5 mg până la
2 mg i.v. şi/sau glucagon 1 până la 10 mg i.v. (urmat de o perfuzie lentă intravenoasă în doză de 2
până la 5 mg/oră, dacă este necesar). Poate fi ne cesară implantarea unui pacemaker. În caz de
hipotensiune arterială accentuată, se vor administra intravenos lichide. În plus, se poate administra
norepinefrină în doză de 5 până la 10 micrograme intravenos, repetat în funcţie de răspunsul tensiunii
arteriale, sau 5 micrograme pe minut în perfuzie în doză ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii
arteriale. B ronhospasmul poate fi tratat prin administrarea de salbutamol sau alţi beta
2-agonişti sub
formă de aerosol sau, dacă este necesar , pe cale intravenoasă . Dacă caz de convulsii, se recomandă
administra rea de diazepam sau clonazepam sub formă de injecţie intravenoasă lentă.
În cazurile severe de supradozaj cu simptome de şoc, tratamentul de susţinere a funcţiilor vitale
conform recomandărilor de mai sus trebuie continuat o perioadă suficientă de timp, adic ă până la
stabilizarea stării pacientului, având în vedere că se aşteaptă un timp de înjumătăţire prin eliminare
prelungit şi redistribu ţia carvedilolului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente alfa - şi beta -blocan te, codul ATC: C07AG02.
10
Carvedilol este un beta-blocant vasodilatator neselectiv cu proprietăţi antioxidant e. Vasodilata ţia este
mediat ă predominant prin antagonizarea receptori lor alfa
1.
Carvedilol reduce rezistenţa vasculară per iferică prin vasodilataţie şi inhibă sistemul
renin ă-angiotensină -aldosteron prin blocarea receptorilor beta-adrenergici . Activitatea reninei
plasmatice este redusă şi retenţia de lichide este rară.
Carvedilol nu prezintă activitate simpatomimetică intrin secă şi similar propanolului, are proprietăţi de
stabilizare a membranei.
Carvedilol este un amestec racemic a doi stereoizomeri. Efectl beta-bloca nt este atribuit
enantiomerului S( -); în contrast, ambii enantiomeri manifestă aceeaşi activitate α
1-blocant ă.
Carvedilol este un antioxidant puternic, care elimin ă radicali i liberi şi un agent antiproliferativ.
Proprietăţile carvedilolului şi ale metaboliţilor săi au fost demonstrate in vitro şi in vivo prin studii la
animale şi in vitro pe un număr de tipuri de celule umane.
Studiile clinice au demonstr at faptul că echilibrul între efectele vasodilatator şi beta -bloca nt al
carvedilol ului determină următoarele efecte:
− La pacienţii cu hipertensi une arterială, o reducere a tensiunii arteriale nu este asociată cu o
creştere concomitentă a rezistenţei periferice, aşa cum se observă în cazul beta- blocantelor pure.
Frecvenţa cardiacă este uşor scăzută. Funcţia renală şi fluxul sanguin renal rămân nemodificate.
F luxul sanguin periferic se menţine şi , ca urmare, ext remităţile reci, observate adesea în cazul
medicamentelor cu proprietăţi beta-blocante , se observă rareori .
− La pacienţii cu angină pectorală stabilă, s-au demonstrat proprietăţile antiischemic şi
antianginoa se ale carvedilolului . Studiile hemodinamice cu doză unică au demonstrat reduce rea
pre - şi postsarcin ii ventricular e a carvedilolului .
− La pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă sau insuficienţă cardiacă cr onică, s-a demonstrat
efect ele favorabil e ale carvedilolului asupra hemodinamicii şi îmbu nătăţirea fracţiei de ejecţie şi
dimensiunilor ventriculului stâng.
− Într-un studiu amplu, multi centric , dublu- orb, controlat placebo (COPERNICUS), 2289 pacienţi
cu insuficienţă cardiacă cronică severă stabilă de cauză ischemică sau n on-ischemică, cu
tra tament standard , au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra carvedilol
(1156 pacienţi) sau placebo (1133 pacienţi). Pacienţii aveau disfuncţie ventriculară sistolică
stângă cu valori medii ale fracţiei de ejecţie de < 20%. Mortalitate a de orice cauză a fost redus ă
de la 35% la 19,7% în grupul placebo, şi la 12,8% în grupul de tratament cu carvedilol ( raportul
riscurilor Cox, p = 0,00013).
Criteriul de evaluare final secundar combinat m ortalitatea sau spitalizarea pentru insuficienţă cardiacă,
mortalitatea sau spitalizarea de cauză cardiovasculară sau spitalizarea de orice cauză au fost
semnificativ mai mici în grupul de tratament cu carvedilol comparativ cu placebo (reduceri de 31%,
27% şi 24%, respectiv, toate p < 0,00004).
În timpul studiilor, incidenţa reacţiilor adverse a fost mai mică în grupul de tratamrnt cu carvedilol
(39,0% faţă de 45,4%). La iniţierea tratamentului, incidenţa agravării insuficienţei cardiace a fost
similară atât în cazul grupului de tratament cu carvedilol , cât şi în cazul placebo. Incidenţa agravării
grave a insuficienţei cardiace în timpul studiului a fost mai mică în grup ul de tratament cu carvedilol
(14,6% faţă de 21,6%).
Profilul lipidelor serice sau electroliţilor nu au fost influenţate .
11
5.2 Proprietăţi farm acocinetice
Biodisponibilitatea absolută a carvedilolului la om este de aproximativ 25%. Biodisponibilitatea este
stereoselectivă, 30% pentru forma R şi 15% pentru forma S. Concentraţiile plasmatice maxime sunt
atins e la aproximativ 1 oră după administrar ea unei doze orale . Există o relaţie lineară între doză şi
concentraţia plasmatică. Alimentele nu influenţează biodisponibilitatea sau concentraţiile plasmatice
maxime deşi timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este întârziat . Carvedilol este
un compus intens lipofil, aproximativ 98% până la 99% din carvedilol se leagă de proteinele
plasmatice. Volumul de distribuţie este de aproximativ 2 l/kg şi este mai mare la pacienţii cu ciroză
hepatică. După administrare pe cale orală, efectul de prim pasaj hepatic este de aproximativ 60 -75%;
La animale s-a demonstrat circulaţia enterohepatică a substanţei părinte .
Carvedilolul este metabolizat în proporţia mare la primul pasaj hepatic . Profilul metabolic relevă o
metaboli zare intens , glucuronocon jugarea fiind unul din paşii principali . Demetilarea şi hidroxilarea la
nivelul inelului fenolic determină formarea a 3 metaboliţi cu activi tate de blocare a receptorilor
beta -adrenergici .
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru carv edilol variază de la 6 la 10 ore.
Clearance- ul plasmatic este aproximativ 590 ml/min. Eliminarea se face, în principal, pe cale biliară.
P rincipal a cale de eliminare a carvedilolul ui este prin materiile fecal e. O cantitate foarte mică se
elimină pe cale renală sub form a adiferiţi metaboliţi.
Farmacocinetica carvedilolului este influenţată de vârstă; concentraţia plasmatică de carvedilol este cu
aproximativ 50% mai mare la vârstnici comparativ cu cea de la subiecţii tineri. Într -un studiu la
pacienţii cu ci roză hepatică, biodisponibilitatea carvedilolului a fost de patru ori mai mare iar
concentraţia plasmatică a fost de cinci ori mai mare comparativ cu subiecţii sănătoşi. Deoarece
carvedilolul se excretă în principal pe cale a materiilor fecal e, este puţin p robabilă acumulare a
semnificativă la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii insuficienţă hepatic ă, biodisponibilitatea
creşte până la 80% d in cauza unei metabolizări de prim pasaj hepatic reduse.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există dovezi provenite din studii la animale privind e xistenţa unor efecte teratogene ale
carvedilolului. Embriotoxicitatea a fost observată doar la doze mari administrate la iepuri. Relevanţa
pentru om a acestor observaţii este nesigură. În plus, studiile pe animale a u arătat că bariera placentară
este travestată de carvedilol şi, ca urmare, trebuie avute în vedere, de asemenea, posibilele consecinţe
al e alfa- si beta- blocării la făt şi nou- născut (vezi şi pct . 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţil or
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină PH 102
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Amidon de porumb
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Talc
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
12
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister e din PVC -PV dC/Al uminiu
Mărimi de ambalaj: 30 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduuri lor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alapis România S.R.L.
59, J.L. Caleron str. Sect or 2, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6911/201 4/01
6912/2014/01
6913/2014/01
6914/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
