AZIBIOT 250 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Azibiot 250 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține azitromicină 250 mg (sub formă de azitromicină dihidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
C omprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, în formă de capsulă (lungime: 13,8- 14,2 mm;
lățime: 6,3- 6,7 mm; înalțime: 4,4- 5,3 mm), inscripționate „S19” pe o fa ță si netede pe cealalt ă fa ță.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Azibiot 250 mg este indicat în tratamentul următoarelor infecţii, determinate de microorganisme sensibil e
la azitromicină (vezi pct. 4.4 și 5.1):
- Sinuzite acute bacteriene ( corespunz ător diagnosticate)
- Otită medie acut ă bacteriană ( corespunz ător diagnosticată)
- Faringite, tonsilite
- Exacerbarea acută a bronșitei cronice ( corespunz ător diagnosticată)
- Pneumonie comunitară ușoară până la moderată
- Infecții ale pielii și țesuturilor moi ușoare până la moderate, de exemplu foliculită, celulită, erizipel
- Uretrită și cervicită necomplicată, cauzată de Chlamydia trachomatis .
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Azibiot 250 mg trebuie administrat în doză zilnică unică . Durata tratamentului în funcție de indicație este
prezentată mai jos .
Copii și adolescenți cu greutate corporală de 45 kg sau mai m ult, adulți și vârstnici
Doza totală de azitromicină este de 1500 mg, administrată în doze de câte 500 mg o dată pe zi, într -o
2
perioadă de 3 zile . Alternativ, aceeași doză totală (1500 mg) poate fi administrată într-o perioadă de 5 zile,
500 mg în doză uni că în prima zi și apoi 250 mg o dată pe zi, în zilele 2 - 5.
În cazul uretritei și cervicitei necomplicate cauzate de Chlamydia trachomatis, doza este de 1000 mg în
doză zilnică unică.
Copii și adolescenți cu greutatea corporală sub 45 kg
Azibiot 250 mg nu este recomandat la pacienții cu greutate corporală sub 45 kg. Pentru acest grup de
pacienți există alte forme farmaceutice de doze.
Pacienți v ârstnici
La vârstnici este necesară aceeași doză ca și la pacienții adulți . Deoarece pacienții vârstnici pot prezenta
afecțiuni proaritmogene, se recomandă o atenție deosebită, din cauza riscului de a dezvolta aritmii
cardiace și torsada vârfurilor ( vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, nu e ste necesară ajustarea dozei (RFG
10- 80 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Se recomandă precauţie la administrarea azitromicinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <10
ml/min) (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, nu este necesară ajustarea dozei (clasă Child -
Pugh A sau B) . Deoarece azitromicina este metabolizată la nivel hepatic și se excretă în bilă, se recomandă
precauţie la administrarea azitromicinei la pacienţii cu insu ficienţă hepatică severă. Nu au fost efectuate
studii clinice privind tratamentul acestor pacienți cu azitromicină (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente . Comprimatele trebuie înghițite cu apă .
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la azitromicină, eritromicină, orice antibiotic din clasa macrolidelor sau ketolidelor sau
la oricare dintre excipienții enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Similar eritromicinei şi altor macrolide , au fost raportate rare reacții alergice grave , inclusiv angioedem și
anafilaxie (foarte rar letale). Unele dintre aceste reacții la azitromicină au dus la simptome recurente și au
necesitat o perioadă mai lungă de observație și tratamen t.
Deoarece calea principală de eliminare a azitromicinei este cea hepatică, azitromicina trebuie utilizată cu
precauţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice semnificative. În timpul utilizării azitromicinei au fost raportate
cazuri de hepatită fulminantă, cu potenţial de insuficienţă hepatică cu risc vital (vezi pct. 4.8). S -ar putea
ca u nii pacienti să fi avut afecțiuni hepatice pre-existente sau să fi luat alte medicamente hepatotoxice.
În cazul unor semne şi simptome de disfuncţie hepatică, cum sunt: ast enie evolutivă cu icter, urină închisă
la culoare, tendinţă la sângerări sau encefalopatie hepatică, trebuie efectuate imediat testele
funcţionale/investigaţiile hepatice. La apariţia disfuncţiei hepatice, administrarea azitromicinei trebuie
întreruptă .
L a pacienții tratați cu derivați de ergot , ergotismul a fost precipitat prin administrarea concomitentă a unor
antibiotice macrolide . Nu există date cu privire la posibilitatea unei interacțiuni între azitromicină și ergot .
Cu toate acestea, din cauza
posibilității teoretice a apariţiei ergotismului , azitromicina şi ergotamina nu
3
trebuie administrate concomitent .
Similar administrării oricărui medicament antibiotic , se recomandă observarea semnelor de apariţie ale
suprainfecţiilor cu microorganisme rezistente, inclusiv fungi .
Diareea asociată cu Clostridium difficile (DACD) a fost raportată la utilizarea aproape tuturor
medicamentelor antibacteriene, inclusiv azitromicină şi severitatea acesteia poate varia de la diaree uşoară
la colită cu risc vital. Tratamentul cu medicamente antibacteriene alterează flora normală a colonului, ceea
ce determină dezvoltarea exagerată a C. Difficile.
La apariţia DACD contribuie tulpini de C. difficile producătoare de hipertoxină A şi B. Deoarece aceste
tulpini bacteriene po t fi rezistente la tratament, poate creşte morbiditatea şi mortalitatea pacienţilor
afectaţi. De aceea, DACD trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă diaree în timpul
administrării antibioticelor. Antecedentele pacienţilor trebuie evaluate cu atenţie, deoarece apariţia DACD
a fost raportată şi la doua luni de la administrarea medicamentelor antibacteriene.
La pacienți i cu insuficiență renală ușoară până la moderată (RFG 10– 80 ml/min) nu este necesară ajustarea
doz ei. La pacienţii cu insufici enţă renală severă (RFG <10 ml/min) a fost observată creşterea cu 33% a
concentraţiilor plasmatice ale azitromicinei (vezi pct. 5.2).
În timpul tratamentulului cu alte macrolide , inclusiv cu azitromicină, s-a evidenţiat prelungirea
repolarizării cardiace și intervalului QT, cu apariţia riscului de aritmii cardiace și torsada vârfurilor (vezi
pct 4.8) . Întrucât următoarele situații pot duce la un risc crescut de aritmii ventriculare (inclusiv torsada
vârfurilor) , care pot duce la stop cardiac , azitromicin a trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu afecțiuni
proaritmogene curente (în special femei și pacienți vârstnici ), cum sunt :
- pacienți cu prelungire a intervalului QT de cauză congenitală sau dobândită
- pacienți în tratament cu alte substanțe act ive cunoscute a prelungi intervalul QT, cum sunt
antiaritmicele din clasa IA (chinidină și procainamidă) și clasa III (dofetilidă, amiodaronă
și sotalol ),
cisapridă și terfenadină ; antipsihotice, ca pimozida; antidepresive, ca citalopramul și
fluorochinolo ne, cum sunt moxifloxacina si levofloxacina
- pacienți cu tulburări electrolitice , în special în cazul hipokaliemiei și hipomagneziemiei
pacienți cu bradicardie relevantă clinic , aritmie cardiacă sau insuficiență cardiacă severă.
La pacienții în tratament cu azitromicină a fost raportată exacerbarea simptomelor de miastenie gravis și
debutul sindromului miastenic (vezi pct. 4.8) .
Infecții streptococice: Penicilina este de obicei antibioticul de elecție în tratamentul faringitei / amigdalitei
cauzată de Streptococcus pyogenes și, de asemenea, pentru profilaxia febrei reumatice acute. Azitromicina
este, în general, eficace împotriva streptococului din orofaringe, dar nu sunt disponibile date care să
demonstreze eficacitatea azitromicinei în prevenirea febrei reumatice acute.
Copii și adolescenți
Nu a fost stabilită siguranța și eficacitatea administrării azitromicinei pentru prevenirea sau tratamentul
complexului Mycobacterium avium la copii.
Azitromicina nu este recomandată pentru tratamentul infecțiilor s evere, în care este necesară atingerea
rapidă a unei concentrații sanguine mari de antibiotic.
Înainte de prescrierea azitromicinei, trebuie luate în considerare următoarele
Alegerea azitromicinei pentru tratamentul unui anumit pacient trebuie să ia în c onsiderare oportunitatea
utilizării unui medicament antibacterian din clasa macrolidelor, bazată pe diagnosticul adecvat al
4
etiologiei infecției în cadrul indicațiilor aprobate și prevalența rezistenței bacteriene la azitromicină sau la
alte macrolide.
Î n zonele geografice cu o incidență mare a rezistenței la eritromicină A, este deosebit de importantă luarea
în considerare a evoluției sensibilității la azitromicină și la alte antibiotice.
În ceea ce privește alte macrolide, în unele țări europene (vezi pct. 5.1) s-au înregistrat valori mari ale
rezistenței Streptococcus pneumoniae la azitromicină. Acest lucru trebuie luat în considerare în stabilirea
tratamentului infecțiilor cauzate de Streptococcus pneumoniae.
În faringita bacteriană, utili zarea azitr omicinei este recomandată numai în cazul în care nu este posibil
tratamentul cu antibiotice beta -lactaminice.
Infecții ale pielii și țesuturilor moi
Principala bacterie cauzatoare a infecțiilor tesuturilor moi, Staphylococcus aureus, este frecvent rezistentă
la azitromicină. De aceea, testarea sensibilității este considerată o condiție prealabilă a tratamentului
infecțiilor tesuturilor moi cu azitromicină.
Arsuri infectate
Azitromicina nu este indicată pentru tratamentul arsurilor infectate.
Boli cu tra nsmisie sexuală
În caz de boli cu transmisie sexuală trebuie exclusă infecția concomitentă cu T. pallidium.
Afecțiuni neurologice sau psihice
Azitromicina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu afecțiuni neurologice sau psihice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Antiacide: într-un studiu de farmacocinetică în care au fost investigate efectele administrării concomitente
a unui medicament antiacid împreună cu azitromicina, nu a fost observat vreun efect asupra
biod isponibilității totale, cu toate că valorile maxime ale concentrației serice au fost reduse cu aproximativ
25%. La pacienții în tratament concomitent cu azitromicină și antiacide, medicamentele nu trebuie
administrate simultan. Administrarea concomitentă a azitromicinei granule cu eliberare prelungită pentru
suspensie oralăși a unei doze unice de 20 ml co- magaldrox (hidroxid de aluminiu și hidroxid de magneziu)
nu a avut efect asupra vitezei și nivelului absorbției de azitromicină. Azitromicina trebuie admi nistrată cu
cel puțin 1 oră înainte, sau 2 ore după administrarea medicamentului antiacid.
Cetirizină: la voluntarii tineri, administrarea concomitentă pentru o durată de 5 zile a unui tratament cu
azitromicină și cetirizină 20 mg la doza de întreținere, nu a determinat o interacțiune farmacocinetică și
nici modificări semnificative ale intervalului QT.
Didanozină (Dideoxinozină): administrarea concomitentă de azitromicină 1200 mg/zi și didanozină
400 mg/zi la 6 pacienți HIV -pozitiv nu a părut să afectez e farmacocinetica didanozinei la starea de
echilibru, în comparație cu placebo.
Digoxină (substrat al P -gp): s -a raportat că administrarea concomitentă de antibiotice macrolide, inclusiv
azitromicină, împreună cu substraturi ale P -glicoproteinei, cum este digoxina, a determinat creșterea
concentrațiilor substratului P -glicoproteinei. De aceea, dacă se administrează concomitent azitromicină și
substraturi ale P -gp, cum este digoxina, trebuie luată în considerare posibilitatea creșterii concentrațiilor
plasm atice ale substratului P -gp.
Zidovudină: dozele unice de 1000 mg și cele multiple de 1200 mg sau doz ele de 600 mg azitromicină au
prezentat un efect minim asupra farmacocineticii plasmatice sau eliminării urinare a zidovudinei sau a
5
metabolitului sau gluc urono-conjugat. Totuși, administrarea azitromicinei a crescut concentrațiile
zidovudinei fosforilate, metabolitul clinic activ din celulele mononucleare din sângele per iferic.
Semnificația clinică a acestui fapt este neclară, însă acest fenomen poate fi benefic pentru unii pacienți.
Azitromicina nu interacționează semnificativ cu sistemul enzimatic hepatic citocrom P450. Se crede că
azitromicina nu determină aceleași interacțiuni farmacocinetice similare utili zării eritromicinei și a altor
antibiotice macr olide. În cazul azitromicinei nu apare inducția sau inactivarea sistemului enzimatic hepatic
citocrome P450 prin intermediul complexului citocrom -metabolit.
Derivații de ergot: datorită posibilității teoretice a apariției ergotismului, utilizarea concomit entă de
azitromicină și derivați de ergot nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Au fost efectuate studii de interacțiune între azitromicină și următoarele medicamente, a căror
metabolizare este mediată de enzimele citocrom P450.
Astemizol, alfentanil: nu sunt date despre interacțiune cu astemizol sau alfentanil. Cu toate acestea, se
recomandă precauție la administrarea concomitentă a acestor medicamente și azitromicină, din cauza
efectelor de potențare determinate de aceste medicamente la utilizare concomi tentă cu eritromicina,
antibiotic din clasa macrolidelor.
Atorvastatină: administrarea concomitentă de atorvastatină (10 mg pe zi) și azitromicină (500 mg pe zi) nu
a modificat concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei (la testul inhibiției HMG CoA -red uctazei). Totuși,
în perioada de după punere pe piață, au fost raportate cazuri de rabdomioliză la pacienți care au utilizat
azitromicină.
Carbamazepină: într -un studiu de interacțiune farmacocinetică la voluntari sănătoși, nu au fost observate
efecte sem nificative ale concentrațiilor plasmatice ale carbamazepinei sau metabolitului său activ la
pacienții care au utilizat concomitent azitromicină.
Cisapridă : Cisaprida este metabolizată la nivel hepatic de către enzima CYP 3A4. Datorită faptului că
macroli dele inhibă această enzimă, administrarea concomitentă a cisapridei poate determina prelungirea
adițională a intervalului QT, aritmii ventriculare și torsada vârfurilor.
Cimetidină: într-un studiu de interacțiune farmacocinetică de investigare a efectelor unei doze unice de
cimetidină asupra farmacocineticii azitromicinei, administrarea cimetidinei cu 2 ore înainte de
azitromicină, nu a determinat modificări ale farmacocineticii azitromicinei.
Anticoagulante orale de tip cumarinic: într -un studiu de inter acțiune farmacocinetică, azitromicina nu a
determinat modificarea efectului anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină, administrată la
voluntari sănătoși. În perioada de după punerea pe piață au existat rapoarte de potențare a efectelor
anticoagu lante după administrarea concomitentă de azitromicină și anticoagulante orale de tip cumarinic.
Cu toate că nu s -a putut determina o relație cauzală, trebuie luată în considerare creșterea frecvenței
monitorizării timpului de protrombină atunci când se uti lizează azitromicină la pacienții în tratament cu
anticoagulante orale de tip cumarinic.
Ciclosporină: într -un studiu de interacțiune farmacocinetică la voluntari sănătoși la care s -a administrat
oral azitromicină în doză de 500 mg/zi timp de 3 zile și o doză orală unică de ciclosporină de 10 mg/kg
greutate corporală, s- a observat că valorile C
max și ASC0-5 pentru ciclosporină au fost semnificativ
crescute. Ca urmare, se recomandă precauție înainte de administrarea concomitentă a acestor
medicamente. Dacă administrarea concomitentă a acestor medicamente este necesară, concentrațiile
plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar dozele trebuie ajustate corspunzător.
Efavirenz: administrarea concomitentă a unei doze unice de 600 mg azitromicină și 400 mg efavirenz pe
6
zi, timp de 7 zile nu a determinat interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic.
Fluconazol: administrarea concomitentă a unei doze unice de 1200 mg azitromicină nu a modificat
parametri farmacocinetici ai unei doze unice de 800 mg fluconazol. După administrarea concomitentă de
fluconazol nu s -au observat modificări ale expunerii totale și timpului de înjumătățire plasmatică al
azitromicinei, totuși s -a observat o scădere nesemnificativă clinic a C
max (18%) la azitromicină.
Indinavir: Administrare concomitentă a unei doze unice de 1200 mg azitromicină nu a determinat efecte
semnificative statistic asupra farmacocineticii indinavirului, administrat în doză de 800 mg, de 3 ori pe zi,
timp de 5 zile.
Metilprednisolon: într-un studiu de interacțiune farmacocinetică la voluntari sănătoși, azitromicina nu a
determinat efecte semnificative asupra farmacocineticii metilprednisolonului.
Midazolam: într-un studiu de interacțiune farmacocinetică la voluntari sănătoși, administrarea
concomit entă de azitromicină 500 mg/zi timp de 3 zile nu a determinat efecte semnificative clinic ale
farmacocineticii și pharmacodinamiei unei doze unice de 15 mg midazolam.
Nelfinavir: administrare concomitentă de azitromicină (1200 mg) și nelfinavir la concent rațiile de
echilibru (750 mg de trei ori pe zi) a determinat creșterea concentrațiilor azitromicinei. Nu au fost
observate reacții adverse semnificative clinic și nu a fost necesară ajustarea dozelor.
Rifabutină: administrare concomitentă de azitromicină și rifabutină nu a determinat modificări ale
concetrațiilor plasmatice ale niciunui medicament.
La pacienții în tratament concomitent cu azitromicină și rifabutină a fost observată neutropenie. Deși
neutropenia a fost asociată cu utilizarea rifabutinei, nu a fost stabilită o relație cauzală cu asocierea
azitromicinei (vezi pct. 4.8).
Sildenafil: la voluntari sănătoși de sex masculin, nu a fost observat vreun efect al utilizării azitromicinei
(500mg pe zi timp de 3 zile) asupra ASC și C
max pentru sildenafi l sau metabolitul său circulant principal.
Terfenadină: în studiile farmacocinetice nu s -au raportat interacțiuni între azitromicină și terfenadină. Au
existat cazuri rare în care posibilitatea unei interacțiuni nu a putut fi complet exclusă; totuși nu a apărut
vreo dovadă specifică a existenței acestei interacțiuni.
Teofilină: nu s-a evidențiat vreo interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic la administrare
concomitentă de azitromicină și teofilină la voluntari sănătoși. Într ucât au fost raportate interacțiuni ale
altor macrolide și teofilină, se recomandă atenție la semnele care arată creșterea concentrațiilor plasmatice
ale teofilinei.
Triazolam: la 14 voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de azitromicină 500 mg în ziua 1 și
250 mg în ziua 2, împreună cu 0,125 mg triazolam în ziua 2 nu a determinat efecte semnificative a
niciunui parametru farmacocinetic la triazolam, comparativ cu grupul tratat cu triazolam și placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazol: administrarea con comitentă de trimetoprim/sulfametoxazol de două ori pe zi
(160 mg/800 mg) timp de 7 zile și azitromicină 1200 mg pe zi administrată în ziua a 7- a, nu a avut efecte
semnificative asupra concentrațiilor maxime, expunerii totale sau excreției urinare a trimet oprimului sau
sulfametoxazolului. Concentrațiile plasmatice ale azitromicinei au fost similare celor observate în alte
studii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
7
Sarcina
Nu există date adecvate despre utilizarea azitromicinei la femeile gravide. Studiile clinice la animale au
demonstrat că azitromicina traversează bariera feto – placentară, dar nu s -au evidenţiat efecte negative
asupra fătului. Siguranța azitromicinei nu a fost stabilită în timpul sarcinii. De aceea azitromicina poate fi
utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile depășesc riscurile.
Alăptarea
S -a raportat că azitromicina se excretă în laptele uman, dar nu există studii clinice adecvate și bine
cotrolate la femeile care alăptează, care să fi determinat farmacocinetica excreție i azitromicinei în laptele
uman. Deoarece nu se știe dacă azitromicină poate determina reacții adverse la copilul alăptat la sân, în
timpul tratamentului cu azitromicină, alăptarea trebuie întreruptă. Între altele, la sugari poate apărea
diaree, infecție f ungică a mucoaselor, precum și sensibilizare. Se recomandă întreruperea alăptării în
timpul tratamentului și încă 2 zile după întreruperea tratamentului. După această perioadă, alăptarea poate
fi reluată.
Fertilitatea
În studiile de fertilitate la șobolan i, a fost observată scăderea fertilității după administrarea azitromicinei.
Nu se cunoaște semnificația acestui lucru la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt disponibile date care să demonstreze efectul a zitromicinei asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje .
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos conține reacțiile adverse apărute în studiile clinice și după punerea pe piaţă a
medicamentului, clasificate pe organe, aparate şi siste me şi în funcţie de frecvenţa apariţiei.
Frecvența de apariție este definită după următoarea convenție:
- Foarte frecvente ( ≥ 1/10)
- Frecvente ( ≥ 1/100 și < 1/10)
- Mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 și < 1/100)
- Rare ( ≥ 1/10000 și < 1/1000)
- Foarte rare (< 1/10000)
- Cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea scăderii severității.
Reacții adverse posibile sau probabile asociate cu azitromicina, în funcție de rezultatele studiilor clinice și
a experienței după punerea pe piaţă a medicamentului :
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Cu frecvență
necunoscută
Infecţii şi
infestări
Candidoză,
infecție vaginală,
pneumonie,
infecție fungică,
infecție
bacteriană,
faringită,
gastroenterită,
afecțiune
respiratorie, rinită,
Colită
pseudomembranoasă
(vezi pct. 4.4)
8
candidoză orală
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Leucopenie,
neutropenie,
eozinofilie
Trombocitopenie,
anemie hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Angioedem,
hipersensibilitate
Reacție anafilactică
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Tulburări
psihice
Nervozitate,
insomnie
Agitație Agresivitate,
anxietate, delir,
halucinații
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee Amețeli,
somnolență,
disgeuzie,
parestezie
Sincopă, convulsii,
hipoestezie,
hiperactivitate
psihomotorie,
anosmie, ageuzie,
parosmie, miastenia
gravis (vezi pct.
4.4).
Tulburări
oculare
Tulburare a
vederii
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tulburare de auz,
vertij
Afectarea auzului,
inclusiv surditate
și/sau tinitus
Tulburări
cardiace
Palpitații Torsada vârfurilor
(vezi pct. 4.4),
aritmie (vezi pct.
4.4) inclusiv
tahicardie
ventriculară, QT
prelungit pe EKG
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
vasculare
Hiperemie facială
tranzitorie
Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee, epistaxis
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree Vărsături,
durere
abdominală,
greață
Constipație,
flatulență,
dispepsie,
gastrită, disfagie,
distensie
abdominală,
xerostomie
eructație, ulcerații
bucale,
hipersecreție
salivară
Pancreatită,
decolorarea limbii
Tulburări Funcție Insuficiență hepatică
9
hepatobiliare hepatică
anormală,
icter colestatic
(rareori letală) (vezi
pct. 4.4), hepatită
fulminantă, necroză
hepatică
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Reacție cutanată
tranzitorie, prurit,
urticarie,
dermatită,
xerodermie,
hiperhidroză
Reacție de
fotosensibilitate
Sindrom Stevens-
Johnson, necroliză
toxică epid ermică,
eritem polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Osteoartrită,
mialgie, durere
dorsală, durere
cervicală
Artralgie
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
Disurie, durere
renală
Insuficiență renală
acute, nefrită
interstițială
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Metroragie,
tulburare
testiculară
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Edem, astenie,
indispoziție,
fatigabilitate,
edemul feței,
durere toracică,
febră, durere,
edem periferic
Investigaţii
diagnostice
Lifocitopenie,
eozinofilie,
scăderea
concentrațiilor
plasmatice ale
bicarbonatului,
basofilie,
monocitopfilie,
neutrofilie
Creșterea
concentrațiilor
aspartat
aminotransferazei,
creșterea
concentrațiilor
alanin
aminotransferazei,
creșterea
bilirubinemiei,
creșterea uremiei,
creșterea
creatininemiei,
potasemie
anormală,
creșterea
concentrațiilor
fosfatazei
alcaline, creșterea
cloremiei,
creșterea
glicemiei,
trombocitoză,
10
scăderea
hematocritului,
creșterea
concentrațiilor
plasm atice ale
bicarbonatului,
natremie
anormală
Reacții adverse posibile sau probabile asociate cu complexul Mycobacterium Avium din profilaxie și
tratament, apărute în studiile clinice și din experiența de după punerea pe piaţă a medicamentului.
Aceste reacții adverse sunt diferite de cele raportate prin utilizarea formelor farmaceutice cu
eliberare imediată sau cu eliberare prelungită, atât ca natură, cât și ca frecvență:
Foarte frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 și <1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 și < 1/100)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Anorexie
Tulburări ale
sistemului nervos
Amețeli, cefalee,
parestezie, disgeuzie
Hipoestezie
Tulburări oculare Tulburare vizuală
Tulburări acustice şi
vestibulare
Surditate Deficiențe de auz,
tinitus
Tulburări cardiace Palpitații
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree, durere
abdominală, greață,
flatulență, disconfort
abdominal, fecale moi
Tulburări
hepatobiliare
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Reacție cutanată
tranzitorie , prurit
Sindrom Stevens-
Johnson, reacție de
fotosensibilitate
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Artralgie
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Fatigabilitate Astenie, indispoziție
Raportarea reacţiil or adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să r aporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Simptome
Evenimentele adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare celor observate la
doze uzuale. Simptomele supradozajului cu macrolide sunt: pierderea reversibilă a auzului, simptome
11
severe de greaţă, vărsături şi diaree.
Tratament
În cazul supradozajului, se recomandă administrarea de cărbune activat şi tratament simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene de uz sistemic, macrolide, codul ATC: J01FA10.
Mecanism de acţiune
Azibiot 250 mg este un antibiotic macrolidic, din g rupa azalidelor. Molecula s-a constituit prin adăugarea
unui atom de azot la lanţul lactonic al eritromicinei A . Mecanismul acţiunii azitromicinei se bazează pe
supresia sintezei proteinelor bacteriene prin leagarea de subunitatea ribozomală 50S, împiedicâ nd
translocarea peptidelor .
Relația faramacocinetică/farmacodinamică
Pentru azitromicină raportul ASC/CMI este parametrul PK/PD care se corelează cel mai bine cu
eficacitatea azitromicinei.
Mecanismul rezistenței
Rezistența organismelor Gram -pozitiv la m acrolide implică de obicei alterarea unui situs de legare
antimicrobian. Tipul mlSB de rezistență (vezi mai jos), care poate exista la stafilococi sau poate fi indus la
stafilococi streptococci prin expunerea la anumite macrolide, este mediat de o varietat e de gene dobândite
(familia erm ) care codifică metilazele țintite asupra centrului peptidil transferazei din unitatea ribozomală
ARN 23 S.
Metilarea împiedică legarea medicamentelor antibacteriene la ribozom și crește rezistența încrucișată la
macrolide ( la toate macrolidele esențiale), lincosamide și streptogramine de tip B, dar nu la streptogramine
de tipul A. Mecanisme mai puțin frecvente de rezistență includ degradarea antimicrobienelor prin
inactivarea unor enzime, cum sunt esterazele, și prin efluxul activ al antimicrobienelor din bacterie.
Organismele Gram -negativ pot fi rezistente înnăscut la macrolide, din cauza inabilității macrolidelor de a
penetra în mod eficient membrana celulară externă. Macrolidele care au o penetrare mai bună pot avea și
acțiune împotriva unor microorganisme Gram -negativ.
Microorganisme Gram -negativ pot de asemenea să producă metilaze ribozomale sau enzime de inactivare
a macrolidelor.
Valori critice
Valorile critice ale sensibilității azitromicinei pentru patogenii bacter ieni tipici:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Sensibilitate Testing)
Valori critice ale CMI (mg/l)
Patogeni Sensibile (mg/l) Resistant (mg/l)
Staphylococcus spp. ≤ 1 > 2
Streptococcus spp. (Grup A, B, C, G) ≤ 0,25 > 0,5
Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5
Haemophilus influenzae ≤ 0,12 > 4
Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5
12
Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,5
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selecţiona te; sunt necesare
informaţii locale despre rezistenţă, în special pentru tratarea infecţiilor severe. Este necesar să se ceară
sfatul experţilor când prevalenţa rezistenţei locale pune la îndoială folosirea azitromicinei .
Spectrul antibacterian al azitrom icinei
Specii obişnuit sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Mycobacterium avium°
Streptococcus pyogenes1
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Haemophilus influenzae$
Moraxella catarrhalis°
Neisseria gonorrhoeae
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae°
Chlamydia trachomatis°
Legionella spp.°
Mycoplasma pneumoniae°
Specii la care ar putea apărea rezistenţă dobândită.
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus (sensibile la meticilină)
Staphylococcus aureus (rezistente la meticilină)+
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus agalactiae
Microorganisme cu rezistenţă înnăscută
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Escherichia coli.
Klebsiella spp.
Pseudomonas aeruginosa
° La momentul publicării nu existau date. În literatura de specialitate, lucrările standard și în ghidurile de
tratament se presupune ca microorganismele sunt sensibile.
1 Rata rezistenței în unele studii este ≥10%. $ Specii care posedă o sensibilitate naturală intermediară (în absența mecanismului de rezistență
dobândită)
+ Rata rezistenței de peste 50% în cel puțin o regiune a UE.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea după administrare orală este de aproximativ 37%. Valoarea maximă a concentrației
plasmatice este atinsă la 2-3 ore după administrarea medicamentului. Concentraţia plasmatică maximă
(C
max) după administrarea unei singure doze orale de 500 mg este de aproximativ 0,4 μg/ml.
13
Distribuţie
Azitromicina administrată oral are o largă distribuţie în organism. Studiil e farmacocinetice au demonstrat
o concentrare a azitromicinei semnificativ mai mare (de 50 de ori mai mare) în ţesuturi decât cea
plasmatică, ceea ce indică o legare puternică la nivelul ţesuturilor . Concentrațiile din țesuturile țintă, cum
sunt p lămânii, amidgalele și prostata depășesc CMI
90 pentru patogenii probabili, după administrarea unei
sigure doze de 500 mg.
În testele la animale, concentrații mari de azitromicină au fost observate în fagocite. De asemenea, s- a
stabilit că în timpul fagocitozei active se eliberează concentrații mai mari de azitromicină, decât din
fagocitele inactive. În consecință, în testele la animale, concentrațiile de azitromicină din zonele
inflamatorii erau mari.
Legarea de proteinele plasmatice variază de la 12% la o concentra ţie plasmatică de 0,5 micrograme/ml
până la 52% la o concentraţie plasmatică de 0,05 micrograme/ml. La starea de echilibru, volumul aparent
de distribuţie a fost 31,1 l/kg .
Metabolizare și eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reflectă timpului de înjumătăţire tisular prin eliminare de
2- 4 zile .
Aproximativ 12 % din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată nemodificată prin urină
timp de 3 zile. În special au fost găsite cantităţi mari de azitromicină nemetabolizată în bilă. De asemenea,
au fost detectaţi, tot în bilă, 10 metaboliţi formaţi prin N - şi O -demetilare, hidroxilarea dezoxaminei şi
agliconarea lanţurilor şi clivarea cladinozei conjugate. Compararea rezultatelor cromatografiei lichide şi
analizelor microbio logice au arătat că metaboliţii azitromicinei nu au activitate antimicrobiană .
Farmacocinetica la grupe speciale de p acienți
Insuficiență renală
După administrarea unei sigure doze orale de azitromicină 1 g, valorile medii ale C
max și ASC0-120 au
crescut cu 5,1% și, respectiv, 4,2%, la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (rata filtrării
glomerulare – RFG – de 10-80 ml/min) comparativ cu funcția renală normală (RFG>80 ml/min). La
pacienții cu insuficiență renală severă, valorile medii ale C
max
și ASC0-120 au crescut cu 61% și, respectiv,
35%, comparativ cu valorile normale.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, nu se observă modificări marcate ale
farmacocineticii plasmatice a azitromicine i, comparativ cu funcția hepatică normală. La acești pacienți,
recuperarea urinară a azitromicinei pare să crească , probabil pentru a compensa clearance- ul hepatic redus .
Vârstnici
Farmacocinetica azitromicinei la bărbați vârstnici a fost similară adulțil or tineri; totuși, la femeile
vârstnice, cu toate că s- au observat concentrații maxime mai mari (creșteri de 30- 50%), nu s-a produs o
acumulare semnificativă.
La voluntarii vârstnici (>65 ani), au fost observate întotdeauna valori mai mari (29 %) ale ASC după a 5- zi
de tratament decât la voluntarii mai tineri (<40 ani). Totuși, aceste diferențe nu sunt considerate relevante
clinic; de aceea, nu este recomandată ajustarea dozei.
Copii și adolescenți
Farmacocinetica a fost studiată la copii cu vârsta de 4 l uni până la 15 ani, utilizându-se forme farmaceutice
de capsule, granule sau suspensie orală. La doza de 10 mg/kg greutate corporală în ziua 1 de tratament,
urmată de 5 mg/kg greutate corporală în zilele 2- 5 de tratament, valorile C
max au fost ușor mai scăzute
decât la adulți, cu 224 micrograme/l la sugari, copii mici și copii cu vârsta de 0,6- 5 ani după 3 zile de
tratament, și 383 microgram/l la copii și adolescenți cu vârsta de 6 până la15 ani. Valorile T
1/2 la 36 ore la
14
copiii mai mari și adolescenți au fost în intervalul așteptat pentru adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile efectuate la animale cu doze de 40 ori mai mari decât dozele terapeutice, azitromicina a
provocat fosfolipidoză reversibilă, în general, fără consecinţe toxicologice clare.
EKG a arătat că azitromicina prelungește intervalul QT.
Potenţialul carcinogen
Nu s -au efectuat studii de lungă durată la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen, deoarece
medicamentul este indicat numai în tratamentul de scurtă durată . În alte studii nu există dovezi de acţiune
carcinogenă.
Potenţialul mutagen
Nu s -au evidenţiat dovezi privind potenţialul pentru mutaţii genetice sau cromozomiale în modelele
testelor in vivo şi in vitro .
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
În stu diile de embriotoxicitate a azitromicinei efectuate la şoareci şi şobolani , nu s-a observat nici un efect
teratogen.
La şobolani, doze de azitromicină de 100 mg şi 200 mg/kg şi zi au dus la o uşoară întârziere a osificării
fetale şi a creşterii materne în greutate. În studiile efectuate pe şobolani în perioada peri - şi post -natală au
fost observate uşoare întârzieri ale dezvoltării, ca urmare a tratamentului cu azitromicină în doze de 50
mg/kg şi zi şi mai mari.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Amidon pregelatinizat din cartof
Laurilsulfat de sodiu
Hipromeloză 4,0- 6,0 cP
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de titan (E 171)
Macro gol 400
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni.
15
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister (film opac din PVC -PV dC/ Al): cutie cu 4 ş i 6 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto,
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6917/2014/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Azibiot 250 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține azitromicină 250 mg (sub formă de azitromicină dihidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
C omprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, în formă de capsulă (lungime: 13,8- 14,2 mm;
lățime: 6,3- 6,7 mm; înalțime: 4,4- 5,3 mm), inscripționate „S19” pe o fa ță si netede pe cealalt ă fa ță.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Azibiot 250 mg este indicat în tratamentul următoarelor infecţii, determinate de microorganisme sensibil e
la azitromicină (vezi pct. 4.4 și 5.1):
- Sinuzite acute bacteriene ( corespunz ător diagnosticate)
- Otită medie acut ă bacteriană ( corespunz ător diagnosticată)
- Faringite, tonsilite
- Exacerbarea acută a bronșitei cronice ( corespunz ător diagnosticată)
- Pneumonie comunitară ușoară până la moderată
- Infecții ale pielii și țesuturilor moi ușoare până la moderate, de exemplu foliculită, celulită, erizipel
- Uretrită și cervicită necomplicată, cauzată de Chlamydia trachomatis .
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Azibiot 250 mg trebuie administrat în doză zilnică unică . Durata tratamentului în funcție de indicație este
prezentată mai jos .
Copii și adolescenți cu greutate corporală de 45 kg sau mai m ult, adulți și vârstnici
Doza totală de azitromicină este de 1500 mg, administrată în doze de câte 500 mg o dată pe zi, într -o
2
perioadă de 3 zile . Alternativ, aceeași doză totală (1500 mg) poate fi administrată într-o perioadă de 5 zile,
500 mg în doză uni că în prima zi și apoi 250 mg o dată pe zi, în zilele 2 - 5.
În cazul uretritei și cervicitei necomplicate cauzate de Chlamydia trachomatis, doza este de 1000 mg în
doză zilnică unică.
Copii și adolescenți cu greutatea corporală sub 45 kg
Azibiot 250 mg nu este recomandat la pacienții cu greutate corporală sub 45 kg. Pentru acest grup de
pacienți există alte forme farmaceutice de doze.
Pacienți v ârstnici
La vârstnici este necesară aceeași doză ca și la pacienții adulți . Deoarece pacienții vârstnici pot prezenta
afecțiuni proaritmogene, se recomandă o atenție deosebită, din cauza riscului de a dezvolta aritmii
cardiace și torsada vârfurilor ( vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, nu e ste necesară ajustarea dozei (RFG
10- 80 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Se recomandă precauţie la administrarea azitromicinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <10
ml/min) (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, nu este necesară ajustarea dozei (clasă Child -
Pugh A sau B) . Deoarece azitromicina este metabolizată la nivel hepatic și se excretă în bilă, se recomandă
precauţie la administrarea azitromicinei la pacienţii cu insu ficienţă hepatică severă. Nu au fost efectuate
studii clinice privind tratamentul acestor pacienți cu azitromicină (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente . Comprimatele trebuie înghițite cu apă .
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la azitromicină, eritromicină, orice antibiotic din clasa macrolidelor sau ketolidelor sau
la oricare dintre excipienții enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Similar eritromicinei şi altor macrolide , au fost raportate rare reacții alergice grave , inclusiv angioedem și
anafilaxie (foarte rar letale). Unele dintre aceste reacții la azitromicină au dus la simptome recurente și au
necesitat o perioadă mai lungă de observație și tratamen t.
Deoarece calea principală de eliminare a azitromicinei este cea hepatică, azitromicina trebuie utilizată cu
precauţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice semnificative. În timpul utilizării azitromicinei au fost raportate
cazuri de hepatită fulminantă, cu potenţial de insuficienţă hepatică cu risc vital (vezi pct. 4.8). S -ar putea
ca u nii pacienti să fi avut afecțiuni hepatice pre-existente sau să fi luat alte medicamente hepatotoxice.
În cazul unor semne şi simptome de disfuncţie hepatică, cum sunt: ast enie evolutivă cu icter, urină închisă
la culoare, tendinţă la sângerări sau encefalopatie hepatică, trebuie efectuate imediat testele
funcţionale/investigaţiile hepatice. La apariţia disfuncţiei hepatice, administrarea azitromicinei trebuie
întreruptă .
L a pacienții tratați cu derivați de ergot , ergotismul a fost precipitat prin administrarea concomitentă a unor
antibiotice macrolide . Nu există date cu privire la posibilitatea unei interacțiuni între azitromicină și ergot .
Cu toate acestea, din cauza
posibilității teoretice a apariţiei ergotismului , azitromicina şi ergotamina nu
3
trebuie administrate concomitent .
Similar administrării oricărui medicament antibiotic , se recomandă observarea semnelor de apariţie ale
suprainfecţiilor cu microorganisme rezistente, inclusiv fungi .
Diareea asociată cu Clostridium difficile (DACD) a fost raportată la utilizarea aproape tuturor
medicamentelor antibacteriene, inclusiv azitromicină şi severitatea acesteia poate varia de la diaree uşoară
la colită cu risc vital. Tratamentul cu medicamente antibacteriene alterează flora normală a colonului, ceea
ce determină dezvoltarea exagerată a C. Difficile.
La apariţia DACD contribuie tulpini de C. difficile producătoare de hipertoxină A şi B. Deoarece aceste
tulpini bacteriene po t fi rezistente la tratament, poate creşte morbiditatea şi mortalitatea pacienţilor
afectaţi. De aceea, DACD trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă diaree în timpul
administrării antibioticelor. Antecedentele pacienţilor trebuie evaluate cu atenţie, deoarece apariţia DACD
a fost raportată şi la doua luni de la administrarea medicamentelor antibacteriene.
La pacienți i cu insuficiență renală ușoară până la moderată (RFG 10– 80 ml/min) nu este necesară ajustarea
doz ei. La pacienţii cu insufici enţă renală severă (RFG <10 ml/min) a fost observată creşterea cu 33% a
concentraţiilor plasmatice ale azitromicinei (vezi pct. 5.2).
În timpul tratamentulului cu alte macrolide , inclusiv cu azitromicină, s-a evidenţiat prelungirea
repolarizării cardiace și intervalului QT, cu apariţia riscului de aritmii cardiace și torsada vârfurilor (vezi
pct 4.8) . Întrucât următoarele situații pot duce la un risc crescut de aritmii ventriculare (inclusiv torsada
vârfurilor) , care pot duce la stop cardiac , azitromicin a trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu afecțiuni
proaritmogene curente (în special femei și pacienți vârstnici ), cum sunt :
- pacienți cu prelungire a intervalului QT de cauză congenitală sau dobândită
- pacienți în tratament cu alte substanțe act ive cunoscute a prelungi intervalul QT, cum sunt
antiaritmicele din clasa IA (chinidină și procainamidă) și clasa III (dofetilidă, amiodaronă
și sotalol ),
cisapridă și terfenadină ; antipsihotice, ca pimozida; antidepresive, ca citalopramul și
fluorochinolo ne, cum sunt moxifloxacina si levofloxacina
- pacienți cu tulburări electrolitice , în special în cazul hipokaliemiei și hipomagneziemiei
pacienți cu bradicardie relevantă clinic , aritmie cardiacă sau insuficiență cardiacă severă.
La pacienții în tratament cu azitromicină a fost raportată exacerbarea simptomelor de miastenie gravis și
debutul sindromului miastenic (vezi pct. 4.8) .
Infecții streptococice: Penicilina este de obicei antibioticul de elecție în tratamentul faringitei / amigdalitei
cauzată de Streptococcus pyogenes și, de asemenea, pentru profilaxia febrei reumatice acute. Azitromicina
este, în general, eficace împotriva streptococului din orofaringe, dar nu sunt disponibile date care să
demonstreze eficacitatea azitromicinei în prevenirea febrei reumatice acute.
Copii și adolescenți
Nu a fost stabilită siguranța și eficacitatea administrării azitromicinei pentru prevenirea sau tratamentul
complexului Mycobacterium avium la copii.
Azitromicina nu este recomandată pentru tratamentul infecțiilor s evere, în care este necesară atingerea
rapidă a unei concentrații sanguine mari de antibiotic.
Înainte de prescrierea azitromicinei, trebuie luate în considerare următoarele
Alegerea azitromicinei pentru tratamentul unui anumit pacient trebuie să ia în c onsiderare oportunitatea
utilizării unui medicament antibacterian din clasa macrolidelor, bazată pe diagnosticul adecvat al
4
etiologiei infecției în cadrul indicațiilor aprobate și prevalența rezistenței bacteriene la azitromicină sau la
alte macrolide.
Î n zonele geografice cu o incidență mare a rezistenței la eritromicină A, este deosebit de importantă luarea
în considerare a evoluției sensibilității la azitromicină și la alte antibiotice.
În ceea ce privește alte macrolide, în unele țări europene (vezi pct. 5.1) s-au înregistrat valori mari ale
rezistenței Streptococcus pneumoniae la azitromicină. Acest lucru trebuie luat în considerare în stabilirea
tratamentului infecțiilor cauzate de Streptococcus pneumoniae.
În faringita bacteriană, utili zarea azitr omicinei este recomandată numai în cazul în care nu este posibil
tratamentul cu antibiotice beta -lactaminice.
Infecții ale pielii și țesuturilor moi
Principala bacterie cauzatoare a infecțiilor tesuturilor moi, Staphylococcus aureus, este frecvent rezistentă
la azitromicină. De aceea, testarea sensibilității este considerată o condiție prealabilă a tratamentului
infecțiilor tesuturilor moi cu azitromicină.
Arsuri infectate
Azitromicina nu este indicată pentru tratamentul arsurilor infectate.
Boli cu tra nsmisie sexuală
În caz de boli cu transmisie sexuală trebuie exclusă infecția concomitentă cu T. pallidium.
Afecțiuni neurologice sau psihice
Azitromicina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu afecțiuni neurologice sau psihice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Antiacide: într-un studiu de farmacocinetică în care au fost investigate efectele administrării concomitente
a unui medicament antiacid împreună cu azitromicina, nu a fost observat vreun efect asupra
biod isponibilității totale, cu toate că valorile maxime ale concentrației serice au fost reduse cu aproximativ
25%. La pacienții în tratament concomitent cu azitromicină și antiacide, medicamentele nu trebuie
administrate simultan. Administrarea concomitentă a azitromicinei granule cu eliberare prelungită pentru
suspensie oralăși a unei doze unice de 20 ml co- magaldrox (hidroxid de aluminiu și hidroxid de magneziu)
nu a avut efect asupra vitezei și nivelului absorbției de azitromicină. Azitromicina trebuie admi nistrată cu
cel puțin 1 oră înainte, sau 2 ore după administrarea medicamentului antiacid.
Cetirizină: la voluntarii tineri, administrarea concomitentă pentru o durată de 5 zile a unui tratament cu
azitromicină și cetirizină 20 mg la doza de întreținere, nu a determinat o interacțiune farmacocinetică și
nici modificări semnificative ale intervalului QT.
Didanozină (Dideoxinozină): administrarea concomitentă de azitromicină 1200 mg/zi și didanozină
400 mg/zi la 6 pacienți HIV -pozitiv nu a părut să afectez e farmacocinetica didanozinei la starea de
echilibru, în comparație cu placebo.
Digoxină (substrat al P -gp): s -a raportat că administrarea concomitentă de antibiotice macrolide, inclusiv
azitromicină, împreună cu substraturi ale P -glicoproteinei, cum este digoxina, a determinat creșterea
concentrațiilor substratului P -glicoproteinei. De aceea, dacă se administrează concomitent azitromicină și
substraturi ale P -gp, cum este digoxina, trebuie luată în considerare posibilitatea creșterii concentrațiilor
plasm atice ale substratului P -gp.
Zidovudină: dozele unice de 1000 mg și cele multiple de 1200 mg sau doz ele de 600 mg azitromicină au
prezentat un efect minim asupra farmacocineticii plasmatice sau eliminării urinare a zidovudinei sau a
5
metabolitului sau gluc urono-conjugat. Totuși, administrarea azitromicinei a crescut concentrațiile
zidovudinei fosforilate, metabolitul clinic activ din celulele mononucleare din sângele per iferic.
Semnificația clinică a acestui fapt este neclară, însă acest fenomen poate fi benefic pentru unii pacienți.
Azitromicina nu interacționează semnificativ cu sistemul enzimatic hepatic citocrom P450. Se crede că
azitromicina nu determină aceleași interacțiuni farmacocinetice similare utili zării eritromicinei și a altor
antibiotice macr olide. În cazul azitromicinei nu apare inducția sau inactivarea sistemului enzimatic hepatic
citocrome P450 prin intermediul complexului citocrom -metabolit.
Derivații de ergot: datorită posibilității teoretice a apariției ergotismului, utilizarea concomit entă de
azitromicină și derivați de ergot nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Au fost efectuate studii de interacțiune între azitromicină și următoarele medicamente, a căror
metabolizare este mediată de enzimele citocrom P450.
Astemizol, alfentanil: nu sunt date despre interacțiune cu astemizol sau alfentanil. Cu toate acestea, se
recomandă precauție la administrarea concomitentă a acestor medicamente și azitromicină, din cauza
efectelor de potențare determinate de aceste medicamente la utilizare concomi tentă cu eritromicina,
antibiotic din clasa macrolidelor.
Atorvastatină: administrarea concomitentă de atorvastatină (10 mg pe zi) și azitromicină (500 mg pe zi) nu
a modificat concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei (la testul inhibiției HMG CoA -red uctazei). Totuși,
în perioada de după punere pe piață, au fost raportate cazuri de rabdomioliză la pacienți care au utilizat
azitromicină.
Carbamazepină: într -un studiu de interacțiune farmacocinetică la voluntari sănătoși, nu au fost observate
efecte sem nificative ale concentrațiilor plasmatice ale carbamazepinei sau metabolitului său activ la
pacienții care au utilizat concomitent azitromicină.
Cisapridă : Cisaprida este metabolizată la nivel hepatic de către enzima CYP 3A4. Datorită faptului că
macroli dele inhibă această enzimă, administrarea concomitentă a cisapridei poate determina prelungirea
adițională a intervalului QT, aritmii ventriculare și torsada vârfurilor.
Cimetidină: într-un studiu de interacțiune farmacocinetică de investigare a efectelor unei doze unice de
cimetidină asupra farmacocineticii azitromicinei, administrarea cimetidinei cu 2 ore înainte de
azitromicină, nu a determinat modificări ale farmacocineticii azitromicinei.
Anticoagulante orale de tip cumarinic: într -un studiu de inter acțiune farmacocinetică, azitromicina nu a
determinat modificarea efectului anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină, administrată la
voluntari sănătoși. În perioada de după punerea pe piață au existat rapoarte de potențare a efectelor
anticoagu lante după administrarea concomitentă de azitromicină și anticoagulante orale de tip cumarinic.
Cu toate că nu s -a putut determina o relație cauzală, trebuie luată în considerare creșterea frecvenței
monitorizării timpului de protrombină atunci când se uti lizează azitromicină la pacienții în tratament cu
anticoagulante orale de tip cumarinic.
Ciclosporină: într -un studiu de interacțiune farmacocinetică la voluntari sănătoși la care s -a administrat
oral azitromicină în doză de 500 mg/zi timp de 3 zile și o doză orală unică de ciclosporină de 10 mg/kg
greutate corporală, s- a observat că valorile C
max și ASC0-5 pentru ciclosporină au fost semnificativ
crescute. Ca urmare, se recomandă precauție înainte de administrarea concomitentă a acestor
medicamente. Dacă administrarea concomitentă a acestor medicamente este necesară, concentrațiile
plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar dozele trebuie ajustate corspunzător.
Efavirenz: administrarea concomitentă a unei doze unice de 600 mg azitromicină și 400 mg efavirenz pe
6
zi, timp de 7 zile nu a determinat interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic.
Fluconazol: administrarea concomitentă a unei doze unice de 1200 mg azitromicină nu a modificat
parametri farmacocinetici ai unei doze unice de 800 mg fluconazol. După administrarea concomitentă de
fluconazol nu s -au observat modificări ale expunerii totale și timpului de înjumătățire plasmatică al
azitromicinei, totuși s -a observat o scădere nesemnificativă clinic a C
max (18%) la azitromicină.
Indinavir: Administrare concomitentă a unei doze unice de 1200 mg azitromicină nu a determinat efecte
semnificative statistic asupra farmacocineticii indinavirului, administrat în doză de 800 mg, de 3 ori pe zi,
timp de 5 zile.
Metilprednisolon: într-un studiu de interacțiune farmacocinetică la voluntari sănătoși, azitromicina nu a
determinat efecte semnificative asupra farmacocineticii metilprednisolonului.
Midazolam: într-un studiu de interacțiune farmacocinetică la voluntari sănătoși, administrarea
concomit entă de azitromicină 500 mg/zi timp de 3 zile nu a determinat efecte semnificative clinic ale
farmacocineticii și pharmacodinamiei unei doze unice de 15 mg midazolam.
Nelfinavir: administrare concomitentă de azitromicină (1200 mg) și nelfinavir la concent rațiile de
echilibru (750 mg de trei ori pe zi) a determinat creșterea concentrațiilor azitromicinei. Nu au fost
observate reacții adverse semnificative clinic și nu a fost necesară ajustarea dozelor.
Rifabutină: administrare concomitentă de azitromicină și rifabutină nu a determinat modificări ale
concetrațiilor plasmatice ale niciunui medicament.
La pacienții în tratament concomitent cu azitromicină și rifabutină a fost observată neutropenie. Deși
neutropenia a fost asociată cu utilizarea rifabutinei, nu a fost stabilită o relație cauzală cu asocierea
azitromicinei (vezi pct. 4.8).
Sildenafil: la voluntari sănătoși de sex masculin, nu a fost observat vreun efect al utilizării azitromicinei
(500mg pe zi timp de 3 zile) asupra ASC și C
max pentru sildenafi l sau metabolitul său circulant principal.
Terfenadină: în studiile farmacocinetice nu s -au raportat interacțiuni între azitromicină și terfenadină. Au
existat cazuri rare în care posibilitatea unei interacțiuni nu a putut fi complet exclusă; totuși nu a apărut
vreo dovadă specifică a existenței acestei interacțiuni.
Teofilină: nu s-a evidențiat vreo interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic la administrare
concomitentă de azitromicină și teofilină la voluntari sănătoși. Într ucât au fost raportate interacțiuni ale
altor macrolide și teofilină, se recomandă atenție la semnele care arată creșterea concentrațiilor plasmatice
ale teofilinei.
Triazolam: la 14 voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de azitromicină 500 mg în ziua 1 și
250 mg în ziua 2, împreună cu 0,125 mg triazolam în ziua 2 nu a determinat efecte semnificative a
niciunui parametru farmacocinetic la triazolam, comparativ cu grupul tratat cu triazolam și placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazol: administrarea con comitentă de trimetoprim/sulfametoxazol de două ori pe zi
(160 mg/800 mg) timp de 7 zile și azitromicină 1200 mg pe zi administrată în ziua a 7- a, nu a avut efecte
semnificative asupra concentrațiilor maxime, expunerii totale sau excreției urinare a trimet oprimului sau
sulfametoxazolului. Concentrațiile plasmatice ale azitromicinei au fost similare celor observate în alte
studii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
7
Sarcina
Nu există date adecvate despre utilizarea azitromicinei la femeile gravide. Studiile clinice la animale au
demonstrat că azitromicina traversează bariera feto – placentară, dar nu s -au evidenţiat efecte negative
asupra fătului. Siguranța azitromicinei nu a fost stabilită în timpul sarcinii. De aceea azitromicina poate fi
utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile depășesc riscurile.
Alăptarea
S -a raportat că azitromicina se excretă în laptele uman, dar nu există studii clinice adecvate și bine
cotrolate la femeile care alăptează, care să fi determinat farmacocinetica excreție i azitromicinei în laptele
uman. Deoarece nu se știe dacă azitromicină poate determina reacții adverse la copilul alăptat la sân, în
timpul tratamentului cu azitromicină, alăptarea trebuie întreruptă. Între altele, la sugari poate apărea
diaree, infecție f ungică a mucoaselor, precum și sensibilizare. Se recomandă întreruperea alăptării în
timpul tratamentului și încă 2 zile după întreruperea tratamentului. După această perioadă, alăptarea poate
fi reluată.
Fertilitatea
În studiile de fertilitate la șobolan i, a fost observată scăderea fertilității după administrarea azitromicinei.
Nu se cunoaște semnificația acestui lucru la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt disponibile date care să demonstreze efectul a zitromicinei asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje .
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos conține reacțiile adverse apărute în studiile clinice și după punerea pe piaţă a
medicamentului, clasificate pe organe, aparate şi siste me şi în funcţie de frecvenţa apariţiei.
Frecvența de apariție este definită după următoarea convenție:
- Foarte frecvente ( ≥ 1/10)
- Frecvente ( ≥ 1/100 și < 1/10)
- Mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 și < 1/100)
- Rare ( ≥ 1/10000 și < 1/1000)
- Foarte rare (< 1/10000)
- Cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea scăderii severității.
Reacții adverse posibile sau probabile asociate cu azitromicina, în funcție de rezultatele studiilor clinice și
a experienței după punerea pe piaţă a medicamentului :
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Cu frecvență
necunoscută
Infecţii şi
infestări
Candidoză,
infecție vaginală,
pneumonie,
infecție fungică,
infecție
bacteriană,
faringită,
gastroenterită,
afecțiune
respiratorie, rinită,
Colită
pseudomembranoasă
(vezi pct. 4.4)
8
candidoză orală
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Leucopenie,
neutropenie,
eozinofilie
Trombocitopenie,
anemie hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Angioedem,
hipersensibilitate
Reacție anafilactică
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Tulburări
psihice
Nervozitate,
insomnie
Agitație Agresivitate,
anxietate, delir,
halucinații
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee Amețeli,
somnolență,
disgeuzie,
parestezie
Sincopă, convulsii,
hipoestezie,
hiperactivitate
psihomotorie,
anosmie, ageuzie,
parosmie, miastenia
gravis (vezi pct.
4.4).
Tulburări
oculare
Tulburare a
vederii
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tulburare de auz,
vertij
Afectarea auzului,
inclusiv surditate
și/sau tinitus
Tulburări
cardiace
Palpitații Torsada vârfurilor
(vezi pct. 4.4),
aritmie (vezi pct.
4.4) inclusiv
tahicardie
ventriculară, QT
prelungit pe EKG
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
vasculare
Hiperemie facială
tranzitorie
Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee, epistaxis
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree Vărsături,
durere
abdominală,
greață
Constipație,
flatulență,
dispepsie,
gastrită, disfagie,
distensie
abdominală,
xerostomie
eructație, ulcerații
bucale,
hipersecreție
salivară
Pancreatită,
decolorarea limbii
Tulburări Funcție Insuficiență hepatică
9
hepatobiliare hepatică
anormală,
icter colestatic
(rareori letală) (vezi
pct. 4.4), hepatită
fulminantă, necroză
hepatică
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Reacție cutanată
tranzitorie, prurit,
urticarie,
dermatită,
xerodermie,
hiperhidroză
Reacție de
fotosensibilitate
Sindrom Stevens-
Johnson, necroliză
toxică epid ermică,
eritem polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Osteoartrită,
mialgie, durere
dorsală, durere
cervicală
Artralgie
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
Disurie, durere
renală
Insuficiență renală
acute, nefrită
interstițială
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Metroragie,
tulburare
testiculară
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Edem, astenie,
indispoziție,
fatigabilitate,
edemul feței,
durere toracică,
febră, durere,
edem periferic
Investigaţii
diagnostice
Lifocitopenie,
eozinofilie,
scăderea
concentrațiilor
plasmatice ale
bicarbonatului,
basofilie,
monocitopfilie,
neutrofilie
Creșterea
concentrațiilor
aspartat
aminotransferazei,
creșterea
concentrațiilor
alanin
aminotransferazei,
creșterea
bilirubinemiei,
creșterea uremiei,
creșterea
creatininemiei,
potasemie
anormală,
creșterea
concentrațiilor
fosfatazei
alcaline, creșterea
cloremiei,
creșterea
glicemiei,
trombocitoză,
10
scăderea
hematocritului,
creșterea
concentrațiilor
plasm atice ale
bicarbonatului,
natremie
anormală
Reacții adverse posibile sau probabile asociate cu complexul Mycobacterium Avium din profilaxie și
tratament, apărute în studiile clinice și din experiența de după punerea pe piaţă a medicamentului.
Aceste reacții adverse sunt diferite de cele raportate prin utilizarea formelor farmaceutice cu
eliberare imediată sau cu eliberare prelungită, atât ca natură, cât și ca frecvență:
Foarte frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 și <1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 și < 1/100)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Anorexie
Tulburări ale
sistemului nervos
Amețeli, cefalee,
parestezie, disgeuzie
Hipoestezie
Tulburări oculare Tulburare vizuală
Tulburări acustice şi
vestibulare
Surditate Deficiențe de auz,
tinitus
Tulburări cardiace Palpitații
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree, durere
abdominală, greață,
flatulență, disconfort
abdominal, fecale moi
Tulburări
hepatobiliare
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Reacție cutanată
tranzitorie , prurit
Sindrom Stevens-
Johnson, reacție de
fotosensibilitate
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Artralgie
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Fatigabilitate Astenie, indispoziție
Raportarea reacţiil or adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să r aporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Simptome
Evenimentele adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare celor observate la
doze uzuale. Simptomele supradozajului cu macrolide sunt: pierderea reversibilă a auzului, simptome
11
severe de greaţă, vărsături şi diaree.
Tratament
În cazul supradozajului, se recomandă administrarea de cărbune activat şi tratament simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene de uz sistemic, macrolide, codul ATC: J01FA10.
Mecanism de acţiune
Azibiot 250 mg este un antibiotic macrolidic, din g rupa azalidelor. Molecula s-a constituit prin adăugarea
unui atom de azot la lanţul lactonic al eritromicinei A . Mecanismul acţiunii azitromicinei se bazează pe
supresia sintezei proteinelor bacteriene prin leagarea de subunitatea ribozomală 50S, împiedicâ nd
translocarea peptidelor .
Relația faramacocinetică/farmacodinamică
Pentru azitromicină raportul ASC/CMI este parametrul PK/PD care se corelează cel mai bine cu
eficacitatea azitromicinei.
Mecanismul rezistenței
Rezistența organismelor Gram -pozitiv la m acrolide implică de obicei alterarea unui situs de legare
antimicrobian. Tipul mlSB de rezistență (vezi mai jos), care poate exista la stafilococi sau poate fi indus la
stafilococi streptococci prin expunerea la anumite macrolide, este mediat de o varietat e de gene dobândite
(familia erm ) care codifică metilazele țintite asupra centrului peptidil transferazei din unitatea ribozomală
ARN 23 S.
Metilarea împiedică legarea medicamentelor antibacteriene la ribozom și crește rezistența încrucișată la
macrolide ( la toate macrolidele esențiale), lincosamide și streptogramine de tip B, dar nu la streptogramine
de tipul A. Mecanisme mai puțin frecvente de rezistență includ degradarea antimicrobienelor prin
inactivarea unor enzime, cum sunt esterazele, și prin efluxul activ al antimicrobienelor din bacterie.
Organismele Gram -negativ pot fi rezistente înnăscut la macrolide, din cauza inabilității macrolidelor de a
penetra în mod eficient membrana celulară externă. Macrolidele care au o penetrare mai bună pot avea și
acțiune împotriva unor microorganisme Gram -negativ.
Microorganisme Gram -negativ pot de asemenea să producă metilaze ribozomale sau enzime de inactivare
a macrolidelor.
Valori critice
Valorile critice ale sensibilității azitromicinei pentru patogenii bacter ieni tipici:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Sensibilitate Testing)
Valori critice ale CMI (mg/l)
Patogeni Sensibile (mg/l) Resistant (mg/l)
Staphylococcus spp. ≤ 1 > 2
Streptococcus spp. (Grup A, B, C, G) ≤ 0,25 > 0,5
Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5
Haemophilus influenzae ≤ 0,12 > 4
Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5
12
Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,5
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selecţiona te; sunt necesare
informaţii locale despre rezistenţă, în special pentru tratarea infecţiilor severe. Este necesar să se ceară
sfatul experţilor când prevalenţa rezistenţei locale pune la îndoială folosirea azitromicinei .
Spectrul antibacterian al azitrom icinei
Specii obişnuit sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Mycobacterium avium°
Streptococcus pyogenes1
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Haemophilus influenzae$
Moraxella catarrhalis°
Neisseria gonorrhoeae
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae°
Chlamydia trachomatis°
Legionella spp.°
Mycoplasma pneumoniae°
Specii la care ar putea apărea rezistenţă dobândită.
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus (sensibile la meticilină)
Staphylococcus aureus (rezistente la meticilină)+
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus agalactiae
Microorganisme cu rezistenţă înnăscută
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Escherichia coli.
Klebsiella spp.
Pseudomonas aeruginosa
° La momentul publicării nu existau date. În literatura de specialitate, lucrările standard și în ghidurile de
tratament se presupune ca microorganismele sunt sensibile.
1 Rata rezistenței în unele studii este ≥10%. $ Specii care posedă o sensibilitate naturală intermediară (în absența mecanismului de rezistență
dobândită)
+ Rata rezistenței de peste 50% în cel puțin o regiune a UE.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea după administrare orală este de aproximativ 37%. Valoarea maximă a concentrației
plasmatice este atinsă la 2-3 ore după administrarea medicamentului. Concentraţia plasmatică maximă
(C
max) după administrarea unei singure doze orale de 500 mg este de aproximativ 0,4 μg/ml.
13
Distribuţie
Azitromicina administrată oral are o largă distribuţie în organism. Studiil e farmacocinetice au demonstrat
o concentrare a azitromicinei semnificativ mai mare (de 50 de ori mai mare) în ţesuturi decât cea
plasmatică, ceea ce indică o legare puternică la nivelul ţesuturilor . Concentrațiile din țesuturile țintă, cum
sunt p lămânii, amidgalele și prostata depășesc CMI
90 pentru patogenii probabili, după administrarea unei
sigure doze de 500 mg.
În testele la animale, concentrații mari de azitromicină au fost observate în fagocite. De asemenea, s- a
stabilit că în timpul fagocitozei active se eliberează concentrații mai mari de azitromicină, decât din
fagocitele inactive. În consecință, în testele la animale, concentrațiile de azitromicină din zonele
inflamatorii erau mari.
Legarea de proteinele plasmatice variază de la 12% la o concentra ţie plasmatică de 0,5 micrograme/ml
până la 52% la o concentraţie plasmatică de 0,05 micrograme/ml. La starea de echilibru, volumul aparent
de distribuţie a fost 31,1 l/kg .
Metabolizare și eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reflectă timpului de înjumătăţire tisular prin eliminare de
2- 4 zile .
Aproximativ 12 % din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată nemodificată prin urină
timp de 3 zile. În special au fost găsite cantităţi mari de azitromicină nemetabolizată în bilă. De asemenea,
au fost detectaţi, tot în bilă, 10 metaboliţi formaţi prin N - şi O -demetilare, hidroxilarea dezoxaminei şi
agliconarea lanţurilor şi clivarea cladinozei conjugate. Compararea rezultatelor cromatografiei lichide şi
analizelor microbio logice au arătat că metaboliţii azitromicinei nu au activitate antimicrobiană .
Farmacocinetica la grupe speciale de p acienți
Insuficiență renală
După administrarea unei sigure doze orale de azitromicină 1 g, valorile medii ale C
max și ASC0-120 au
crescut cu 5,1% și, respectiv, 4,2%, la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (rata filtrării
glomerulare – RFG – de 10-80 ml/min) comparativ cu funcția renală normală (RFG>80 ml/min). La
pacienții cu insuficiență renală severă, valorile medii ale C
max
și ASC0-120 au crescut cu 61% și, respectiv,
35%, comparativ cu valorile normale.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, nu se observă modificări marcate ale
farmacocineticii plasmatice a azitromicine i, comparativ cu funcția hepatică normală. La acești pacienți,
recuperarea urinară a azitromicinei pare să crească , probabil pentru a compensa clearance- ul hepatic redus .
Vârstnici
Farmacocinetica azitromicinei la bărbați vârstnici a fost similară adulțil or tineri; totuși, la femeile
vârstnice, cu toate că s- au observat concentrații maxime mai mari (creșteri de 30- 50%), nu s-a produs o
acumulare semnificativă.
La voluntarii vârstnici (>65 ani), au fost observate întotdeauna valori mai mari (29 %) ale ASC după a 5- zi
de tratament decât la voluntarii mai tineri (<40 ani). Totuși, aceste diferențe nu sunt considerate relevante
clinic; de aceea, nu este recomandată ajustarea dozei.
Copii și adolescenți
Farmacocinetica a fost studiată la copii cu vârsta de 4 l uni până la 15 ani, utilizându-se forme farmaceutice
de capsule, granule sau suspensie orală. La doza de 10 mg/kg greutate corporală în ziua 1 de tratament,
urmată de 5 mg/kg greutate corporală în zilele 2- 5 de tratament, valorile C
max au fost ușor mai scăzute
decât la adulți, cu 224 micrograme/l la sugari, copii mici și copii cu vârsta de 0,6- 5 ani după 3 zile de
tratament, și 383 microgram/l la copii și adolescenți cu vârsta de 6 până la15 ani. Valorile T
1/2 la 36 ore la
14
copiii mai mari și adolescenți au fost în intervalul așteptat pentru adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile efectuate la animale cu doze de 40 ori mai mari decât dozele terapeutice, azitromicina a
provocat fosfolipidoză reversibilă, în general, fără consecinţe toxicologice clare.
EKG a arătat că azitromicina prelungește intervalul QT.
Potenţialul carcinogen
Nu s -au efectuat studii de lungă durată la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen, deoarece
medicamentul este indicat numai în tratamentul de scurtă durată . În alte studii nu există dovezi de acţiune
carcinogenă.
Potenţialul mutagen
Nu s -au evidenţiat dovezi privind potenţialul pentru mutaţii genetice sau cromozomiale în modelele
testelor in vivo şi in vitro .
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
În stu diile de embriotoxicitate a azitromicinei efectuate la şoareci şi şobolani , nu s-a observat nici un efect
teratogen.
La şobolani, doze de azitromicină de 100 mg şi 200 mg/kg şi zi au dus la o uşoară întârziere a osificării
fetale şi a creşterii materne în greutate. În studiile efectuate pe şobolani în perioada peri - şi post -natală au
fost observate uşoare întârzieri ale dezvoltării, ca urmare a tratamentului cu azitromicină în doze de 50
mg/kg şi zi şi mai mari.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Amidon pregelatinizat din cartof
Laurilsulfat de sodiu
Hipromeloză 4,0- 6,0 cP
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de titan (E 171)
Macro gol 400
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni.
15
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister (film opac din PVC -PV dC/ Al): cutie cu 4 ş i 6 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto,
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6917/2014/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
