BRASTORYN 250 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Brastoryn 5 mg capsule
Brastoryn 20 mg capsule
Brastoryn 100 mg capsule
Brastoryn 140 mg capsule
Brastoryn 180 mg capsule
Brastoryn 250 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 5 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 20 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 100 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 140 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 180 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 250 mg.
Excipient:
Fiecare capsulă de 5 mg conţine lactoză anhidră 399,3 mg.
Fiecare capsulă de 20 mg conţine lactoză anhidră 384,3 mg.
Fiecare capsulă de 100 mg conţine lactoză anhidră 61,7 mg.
Fiecare capsulă de 140 mg conţine lactoză anhidră 86,4 mg.
Fiecare capsulă de 180 mg conţine lactoză anhidră 111,1 mg.
Fiecare capsulă de 250 mg conţine lactoză anhidră 154,3 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Brastoryn 5 mg. Capsule gelatinoase tari, mărimea 0, cu capac verde opac /corp alb opac,
inscripţionate pe corp cu “5” cu cerneală neagră.
Blastoryn 20 mg. Capsule gelatinoase tari, mărimea 0, cu capac portocaliu opac /corp alb opac,
inscripţionate pe corp cu “20” cu cerneală neagră.
Blastoryn 100 mg. Capsule gelatinoase tari, mărimea 0, cu capac roșu-violet opac /corp alb opac,
inscripţionate pe corp cu “100” cu cerneală neagră.
Blastoryn 140 mg. Capsule gelatinoase tari, mărimea 0, cu capac albastru opac /corp alb opac,
inscripţionate pe corp cu “140” cu cerneală neagră.
Blastoryn 180 mg. Capsule gelatinoase tari, mărimea 0, cu capac brun opac /corp alb opac,
inscripţionate pe corp cu “180” cu cerneală neagră.
2
Blastoryn 250 mg. Capsule gelatinoase tari, mărimea 0, cu capac alb opac /corp alb opac,
inscripţionate pe corp cu “250” cu cerneală neagră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Brastoryn este indicat pentru tratamentul:
pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapie (RT)
şi ulterior ca monoterapie.
copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame
maligne, cum sunt glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau
progresive după terapia standard.
4.2 Doze şi mod de administrare
Brastoryn capsule trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al
tumorilor cerebrale.
Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).
Doze
Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Brastoryn capsule se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de
până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de
monoterapie).
Faza concomitentă
TMZ se administrează oral, în doză de 75 mg/m2, zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia
focală (60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea,
amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de
toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei
concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:
număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l
număr de trombocite ≥ 100 x 109/l
toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad
1(exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).
Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ
trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de
toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.
Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei
administrării concomitente de radioterapie şi TMZ
Toxicitate Întrerupere temporară
TMZa Întrerupere
definitivă TMZ=
Număr absolut de neutrofile=≥=M,5 şi < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l
Număr de trombocite=≥=10=şi=< 100 x 109/l < 10 x 109/l
Toxicitate non-hematologică CTC CTC Grad 2=CTC Grad 3=or=4=
3
(exceptând alopecie, greaţă, vărsături)
a: Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt
îndeplinite: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate
non-hematologică conform CTC (exceptând alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.
Faza de monoterapie
La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se
administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este
de 150 mg/m² şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se
creşte la 200 mg/m² dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2
(exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi număr de
trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în
ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m² şi zi pentru primele 5 zile ale
fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau
întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie efectuată conform Tabelelor 2 şi 3.
Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie realizată în Ziua 22 (21 zile după prima doză
de
TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.
Tabel 2. Valorile dozelor de TMZ în faza de monoterapie
Valoarea dozei Doza de TMZ
(mg/m² şi zi)=
Remarci=
-N=10M=Reducere din cauza=toxicităţii anterioare=
M=15M=Doză pe durata Ciclului 1=
N=20M=Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenţa toxicităţii=
=
Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie
Toxicitate Reducere cu 1 valoare a
dozei TMZa
Întrerupere definitivă TMZ=
Număr absolut de neutrofile=< NI0 x 109/l Vezi adnotarea b
Număr absolut de trombocite=< 50 x 1M9/l Vezi adnotarea b
Toxicitate non-hematologică
CTC=Eexceptnd=alopecie,
greaţă, vărsături)=
CTC Grad 3=CTC Gr~d 4b
a: Valorile dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.
b: TMZ trebuie întrerupt dacă:
nivelul de reducere a dozei de -1 (100 mg/m²) determină toxicitate
acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (exceptând alopecie, greaţă,
vărsături) reapare după reducerea dozei.
Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive
Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se
administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m², o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de
23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie,
doza iniţială este de 150 mg/m², o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m² şi zi în cel de-al doilea
ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienţi
4
Copii şi adolescenţi
La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor
maligne recurente sau progresive. Nu există experienţă clinică privind utilizarea TMZ la copii cu
vârsta sub 3 ani. Experienţa utilizării la copii mai mari este foarte limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală
Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte
administrarea de TMZ la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă
renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă sau orice grad de insuficienţă renală să fie necesară o reducere a dozelor.
Totuşi este necesară prudenţă în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.
Pacienţi vârstnici
Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de
ani, clearance-ul TMZ nu este influenţat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca
pacienţii vârstnici (> 70 de ani) să prezinte un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct.
4.4).
Mod de administrare
Brastoryn capsule trebuie administrat în condiţii de repaus alimentar.
Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie deschise sau mestecate.
În cazul în care apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a
doua doză.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).
Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pneumonia cu Pneumocystis carinii
Pacienţilor cărora li s-a administrat TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru schema de
tratament prelungită de 42 de zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu
Pneumocystis carinii (PPC). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii care
utilizează TMZ concomitent cu RT în cadrul schemei de tratament de 42 de zile (cu un maximum de
49 de zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la
recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.
Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în scheme de
tratament cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, în special pacienţii care
utilizează steroizi trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de schema terapeutică
aplicată.
Tumori maligne
5
De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi neoplasme secundare,
inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).
Terapia antiemetică
Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ. Terapia antiemetică se poate administra
înainte sau după administrarea TMZ.
Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi
este recomandată în mod insistent pe durata fazei de monoterapie.
Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive
Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot
necesita administrarea de tratament antiemetic.
Parametrii de laborator
Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate
duce la anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la
administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice, inclusiv
carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare. Înaintea
administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x 109/l şi
număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a
celulelor sanguine (la 21 de zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 de ore după această
zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 109/l, iar numărul de trombocite > 100 x
109/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l, în cursul oricăruia
dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu o valoare (vezi pct. 4.2).
Valorile dozelor sunt 100 mg/m2, 150 mg/m2 şi 200 mg/m2. Doza minimă recomandată este de 100
mg/m2.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii
de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).
Pacienţi vârstnici (cu vârsta > 70 de ani)
Aparent, pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie
cu pacienţii mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţi
vârstnici.
Pacienţi de sex masculin
Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ trebuie sfătuiţi să nu procreeze până la 6 luni de la
administrarea ultimei doze şi să solicite îndrumări privind crioconservarea spermei înainte de
începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).
Lactoza
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
6
Într-un studiu separat de fază 1, administrarea de TMZ în asociere cu ranitidină nu a modificat gradul
de absorbţie a temozolomidei sau expunerea la metabolitul său activ monometiltriazenoimidazol
carboxamidă (MTIC).
Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33% a Cmax şi de 9% a ariei de sub curbă
(ASC). Deoarece nu se poate exclude posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct
de vedere clinic, Brastoryn nu trebuie administrat concomitent cu alimente.
Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale în cadrul studiilor clinice de Fază II, administrarea
concomitentă de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai
receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Administrarea concomitentă cu
acid valproic a fost asociată cu o scădere redusă dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.
Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolizării sau eliminării altor
medicamente. Totuşi, deoarece TMZ nu este metabolizată hepatic şi se leagă de proteinele plasmatice
în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să influenţeze farmacocinetica altor medicamente
(vezi pct. 5.2).
Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea de
apariţie a mielosupresiei.
Copii şi adolescenţi
Studii privind interacţiunile medicamentoase s-au efectuat numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile nonclinice
efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m2 TMZ, au evidenţiat efecte
teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Brastoryn capsule
nu trebuie administrat femeilor gravide. În cazul în care trebuie luată în considerare administrarea în
perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă TMZ se elimină în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu TMZ.
Femeile aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficiente pentru a
evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ.
Fertilitatea masculină
TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta trebuie
sfătuiţi să nu procreeze până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi să solicite îndrumări privind
crioconservarea spermei înainte de începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii
ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje din cauza stării
de oboseală şi somnolenţă (vezi pct. 4.8).
7
4.8 Reacţii adverse
Experienţa din studiile clinice
La pacienţii trataţi cu TMZ, fie în asociere cu RT fie ca monoterapie după RT pentru glioblastom
multiform nou diagnosticat sau ca monoterapie la pacienţi cu gliom recidivant sau progresiv, reacţiile
adverse raportate foarte frecvent au fost similare: greaţă, vărsături, constipaţie, anorexie, cefalee şi
fatigabilitate. Convulsiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţi cu glioblastom multiform nou
diagnosticat cărora li s-a administrat monoterapie, iar erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate
foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat la care s-a administrat TMZ
concomitent cu RT şi de asemenea şi ca monoterapie, şi frecvent la pacienţi cu gliom recidivant.
Majoritatea reacţiilor adverse hematologice au fost raportate frecvent sau foarte frecvent în ambele
indicaţii (Tabelele 4 şi 5); frecvenţa rezultatelor de laborator de grad 3-4 este prezentată mai jos după
fiecare tabel.
Reacţiile adverse sunt clasificate în tabele conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în
funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Glioblastom multiform nou diagnosticat
Tabelul 4 conţine reacţiile adverse raportate la pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat pe
durata tratamentului în timpul fazei concomitente şi fazei de monoterapie.
Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare
concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat
Aparate, sisteme şi
organe==
TMZ + oT concomitentă=
n=288*=
Monoterapie TMZ
n=224
Infecţii şi infestări=
Frecvente:=Infecţii, Herpes simplex, infectarea
leziunilor, faringită, candidoză orală==
Infecţii, candidoză orală==
Mai puţin
frecvente:=
==Herpes simplex, Herpes zoster,
simptome asemănătoare gripei=
Tulburări hematologice şi limfatice=
Frecvente:=Neutropenie, trombocitopenie,
limfopenie, leucopenie=
Neutropenie febrilă,
trombocitopenie, anemie,=
leucopenie=
Mai puţin
frecvente:=
Neutropenie febrilă, anemie=Limfopenie, peteşii=
8
Tulburări endocrine
Mai puţin
frecvente:
Sindrom cushingoid Sindrom cushingoid
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie Anorexie
Frecvente: Hiperglicemie, scădere în greutate Scădere în greutate
Mai puţin
frecvente:
Hipokaliemie, creştere a valorilor
fosfatazei alcaline, creştere în
greutate
Hiperglicemie, creştere în
greutate
Tulburări psihice
Frecvente: Anxietate, labilitate emoţională,
insomnie
Anxietate, depresie, labilitate
emoţională, insomnie
Mai puţin
frecvente:
Agitaţie, apatie, tulburări de
comportament, depresie, halucinaţii
Halucinaţii, amnezie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee Convulsii, cefalee
Frecvente: Convulsii, diminuare a stării de
conştienţă, somnolenţă, afazie,
tulburări de echilibru, ameţeli,
confuzie, tulburări de memorie,
tulburări de concentrare, neuropatie,
parestezie, tulburări de vorbire,
tremor
Hemipareză, afazie, tulburări de
echilibru, somnolenţă, confuzie,
ameţeli, tulburări de memorie,
tulburări de concentrare,
disfazie, tulburări neurologice
(NOS), neuropatie, neuropatie
periferică, parestezie, tulburări
de vorbire, tremor
Mai puţin
frecvente:
Status epilepticus, tulburări
extrapiramidale, hemipareză, ataxie,
tulburări cognitive, disfazie, tulburări
de mers, hiperestezie, hipoestezie,
tulburări neurologice (NOS),
neuropatie periferică
Hemiplegie, ataxie, tulburări de
coordonare, tulburări de mers,
hiperestezie, tulburări senzoriale
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată Tulburări de câmp vizual,
vedere înceţoşată, diplopie
Mai puţin
frecvente:
Hemianopsie, reducerea acuităţii
vizuale, tulburări de vedere, tulburări
de câmp vizual, durere oculară
Reducerea acuităţii vizuale,
durere oculară, xeroftalmie
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: Tulburări de auz Tulburări de auz, tinnitus
9
Mai puţin
frecvente:
Otită medie, tinnitus, hiperacuzie,
otalgie
Surditate, vertij, otalgie
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente:
Palpitaţii
Tulburări vasculare
Frecvente: Hemoragie, edeme, edeme ale
membrelor inferioare
Hemoragie, tromboză venoasă
profundă, edeme ale membrelor
inferioare
Mai puţin
frecvente:
Hemoragie cerebrală, hipertensiune
arterială
Embolie pulmonară, edeme,
edeme periferice
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, tuse Dispnee, tuse
Mai puţin
frecvente:
Pneumonie, infecţii ale căilor
respiratorii superioare, congestie
nazală
Pneumonie, sinuzită, infecţii ale
căilor respiratorii superioare,
bronşită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Constipaţie, greaţă, vărsături Constipaţie, greaţă, vărsături
Frecvente: Stomatită, diaree, dureri abdominale,
dispepsie, disfagie
Stomatită, diaree, dispepsie,
disfagie, xerostomie
Mai puţin
frecvente:
Distensie abdominală,
incontinenţă de materii fecale,
tulburări gastrointestinale
(NOS), gastroenterită,
hemoroizi
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie Erupţie cutanată tranzitorie,
alopecie
Frecvente: Dermatită, xerodermie, eritem, prurit Xerodermie, prurit
Mai puţin
frecvente:
Exfoliere a pielii, reacţii de
fotosensibilitate, pigmentare
anormală
Eritem, tulburări de pigmentare,
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Hipotonie musculară, artralgie Hipotonie musculară, artralgie,
durere musculo-scheletică,
mialgie
Mai puţin
frecvente:
Miopatie, dorsalgie, durere
musculoscheletică, mialgie
Miopatie, dorsalgie
10
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Polakiurie, incontinenţă urinară Incontinenţă urinară
Mai puţin
frecvente:
Disurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin
frecvente:
Impotenţă Hemoragie vaginală, menoragie,
amenoree, vaginită, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Fatigabilitate Fatigabilitate
Frecvente: Reacţii alergice, febră, leziuni
determinate de radioterapie, edem
facial, durere, pervertire a gustului
Reacţii alergice, febră, leziuni
determinate de radioterapie,
durere, pervertire a gustului
Mai puţin
frecvente:
Astenie, hiperemie facială
tranzitorie, bufeuri, agravarea stării
actuale, frison, decolorarea limbii,
parosmie, sete
Astenie, edem facial, durere,
agravarea stării actuale, frison,
tulburări dentare, pervertire a
gustului
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creştere a concentraţiilor plasmatice
ale ALT
Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale ALT
Mai puţin
frecvente:
Creştere a concentraţiilor plasmatice
ale enzimelor hepatice, creştere a
gamma GT, creştere a AST
*Pacient care a fost randomizat numai pentru grupul cu RT, căruia i s-a administrat TMZ + RT.
Rezultatele de laborator:
A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de
limitare a dozei pentru majoritatea medicamentelor citotoxice, inclusiv TMZ. După coroborarea
rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor
de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau
4 inclusiv evenimente neutropenice la 8% dintre pacienţi. La 14% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente
trombocitopenice.
Glioame maligne recurente sau progresive
În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost
tulburările gastro-intestinale, în special greaţa (43%) şi vărsăturile (36%). Aceste reacţii adverse au
fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie
uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa pentru greaţă şi vărsături severe a fost
de
11
4%. Tabelul 5 include reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru gliome malign
recurent sau progresiv cât şi în urma comercializării Brastoryn.
Tabelul 5. Reacţii adverse la pacienţii cu glioame maligne recurente sau progresive
Infecţii şi infestări=
Rare:=Infecţii oportuniste, inclusiv PPC=
Tulburări hematologice şi limfatice==
Foarte frecvente:= Neutropenie sau limfopenie (grad 3-4), trombocitopenie
(grad 3-4)
Mai puţin frecvente:==Pancitopenie, anemie (grad 3-4), leucopenie==
Tulburări metabolice şi de nutriţie==
Foarte frecvente:==Anorexie=
Frecvente:=Scădere în greutate==
Tulburări ale sistemului nervos=
Foarte frecvente:==Cefalee==
Frecvente:=Somnolenţă, ameţeli, parestezie==
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale=
Frecvente:=Dispnee=
Tulburări gastro-intestinale=
Foarte frecvente:=Vărsături, greaţă, constipaţie=
Frecvente:=Diaree, durere abdominală, dispepsie=
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat=
Frecvente:=Erupţii cutanate=tranzitorii, prurit, alopecie=
Foarte rare =Eritem=polimorf, eritrodermie, urticarie, exantem=
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare=
Foarte frecvente:=Fatigabilitate=
Frecvente:=Febră, astenie, frisonI=stare generală de rău, durere,
pervertirea gustului=
Foarte rare:=Reacţii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem==
=
Rezultate de laborator
Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii
trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea tratamentului cu TMZ
12
la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (de obicei, în cursul primelor
cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar recuperarea a fost
rapidă, de obicei, în decurs de una sau două săptămâni. Nu s-au observat deovezi de mielosupresie
cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul de sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a
leucopeniei poate creşte riscul de infecţii.
Sexul
În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale în cadrul unui studiu clinic, la 101 subiecţi de sex
feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110
subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite.
S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12% comparativ cu
5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu bărbaţii, în
primul ciclu de terapie. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu gliom recurent, neutropenia
de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 4% dintre cei de sex
masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin,
comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în primul ciclu de terapie. Într-un studiu care a inclus 288
subiecţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3% dintre
subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-
a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în
primul ciclu de terapie.
Copii şi adolescenţi
Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta între 3-18 ani) cu gliom
recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-o schemă terapeutică
cu administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, se
anticipează că toleranţa la copii este similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu
vârsta sub 3 ani nu a fost încă stabilită.
Experienţa după punerea pe piaţă
Medicamentele antineoplazice, şi în special substanţele alchilante, au fost asociate cu un risc potenţial
de apariţie a sindromului mielodisplazic (SMD) şi afecţiuni maligne secundare, inclusiv leucemie. La
pacienţii trataţi cu scheme terapeutice ce au inclus TMZ, s-au raportat cazuri rare de SMD şi afecţiuni
maligne secundare, inclusiv leucemie mieloidă. Foarte rar au fost raportate cazuri de pancitopenie
prelungită care poate conduce la anemie aplastică. Foarte rar, au fost raportate cazuri de necroliză
epidermică toxică şi sindrom Stevens-Johnson.
Foarte rar au fost raportate cazuri de pneumopatie interstiţială/pneumopatie.
Au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate, inclusiv creşterea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor
hepatice, hiperbilirubinemie, colestază şi hepatită.
4.9 Supradozaj
La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m2 (doză totală pe un ciclu de peste
5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost de natură hematologică şi a fost raportată la orice doză
dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000
mg (doză totală într-un singur ciclu de 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie,
pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au utilizat doza
recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus
supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz
de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil
tratament suportiv.
13
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice - Alţi agenţi alchilanţi, codul ATC L01A X03
Mecanism de acţiune
Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul
activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se
datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia
N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării
metil.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Glioblastom multiform nou diagnosticat
A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie
numai RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m²) o
dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile).
Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 -200mg/m²) în zilele 1 -5 ale fiecărui ciclu de 28
zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au
efectuat numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis Carinii (PPC) pe
durata perioadei de asociere TMZ + RT.
TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%)
în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.
Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu un
log-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult
(26% vs 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată
de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o
îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).
Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament)
14
Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS
SP=2, n=70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele
grupuri. Totuşi, aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.
Glioame maligne recurente sau progresive
Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă
Karnofsky [SPK] ≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de
două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138
pacienţi (29% efectuaseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă
activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225
pacienţi (67% dintre aceştia efectuaseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii,
criteriul final principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea
fiind făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ,
SPB la 6 luni a fost de 19%, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar
supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a
fost de 8%.
În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul
administrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi2), cu o
SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34
pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de
pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu
lotul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi2). În rândul pacienţilor care au efectuat
anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.
Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic şi datele privind timpul până la
înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au
fost favorabile în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat
procabazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru
TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).
Astrocitom anaplazic recurent
Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ
administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, %SPB
median la 6 luni a fost de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii
generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35%
(13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat boală
stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană a
supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie.
Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui
răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată
cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.
Copii şi adolesenţi
TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi
cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-o schemă terapeutică cu administrare
zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
15
La pH fiziologic TMZ este hidrolizată spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1-
il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă
(AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se
presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai
ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 and N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ,
expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al
TMZ, de 1,8 ore.
Absorbţie
După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice
maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După
administrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile post-
administrare a fost de 0,8%, indicând absorbţie completă.
Distribuţie
TMZ se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este de
aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice. Studiile
PET la om şi datele nonclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică şi este
prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ,
apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu
datele de la animale.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C
este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte
nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4-
carboxamidă (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de
doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt
independente de doză.
Grupe speciale de pacienţi
Analiza farmacocinetică a TMZ la grupuri speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul plasmatic
al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic
separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară spre moderată
au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală. ASC a fost mai mare la
pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m2 şi pe ciclu
atât la copii, cât şi la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de
5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în
care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul
digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, a
apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip
reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor
care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa
retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice,
această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.
16
TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi
câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile
numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili
ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a şase cicluri terapeutice, s-au observat o serie de
neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în
studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie
deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele
3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un
agent alchilant.
Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din
Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lactoză anhidră
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu
Acid tartric
Acid stearic
Învelişul capsulei, mărimea 0
5 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Indigotină - FD&C Blue2 (E132)
20 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
100 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Indigotină - FD&C Blue2 (E132)
140 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Indigotină - FD&C Blue2 (E132)
180 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
250 mg:
17
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Cerneală de inscripţionare
Cerneală neagră:
Shellac
Macrogol
Hidroxid de amoniu concentrat
Hidroxid de potasiu
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane din PEÎD: 2 ani
Plicuri: 5 mg, 20 mg: 1 an
100 mg, 140 mg, 180 mg şi 250 mg: 18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Forma de prezentare - flacon PEÎD
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
A se păstra flaconul bine închis.
Forma de prezentare - plicuri
5 mg, 20 mg:
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
100 mg, 140 mg, 180 mg şi 250 mg:
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din polietilenă de înaltă densitate, opac, de culoare albă, cu capac din polipropilenă, cu spirală
din poliester, cu închidere securizaă pentru copii şi desicant încorporate, care conţine 5 capsule.
Plicuri din hârtie, cu stratul exterior din polietilenă liniară de joasă densitate şi stratul interior din
aluminiu şi co-polimer etilenă acid acrilic. Fiecare plic conţine 1 capsulă şi este disponibil într-o cutie.
Cutia conţine 5 sau 20 capsule, ambalate individual în plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii
conţinute în capsulă cu pielea sau mucoasele. În cazul în care temozolimida vine în contact cu
tegumentul sau mucoasele, zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.
Pacienţii trebuie sfătuiţi sa păstreze capsulele departe de îndemâna şi vederea copiilor, de preferinţă
într-un dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.
18
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Romastru Trading SRL
Strada Biharia nr. 67-77, Sector 1, 013981, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5497/2013/01-03
5498/2013/01-03
5499/2013/01-03
5500/2013/01-03
5501/2013/01-03
5502/2013/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Brastoryn 5 mg capsule
Brastoryn 20 mg capsule
Brastoryn 100 mg capsule
Brastoryn 140 mg capsule
Brastoryn 180 mg capsule
Brastoryn 250 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 5 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 20 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 100 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 140 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 180 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 250 mg.
Excipient:
Fiecare capsulă de 5 mg conţine lactoză anhidră 399,3 mg.
Fiecare capsulă de 20 mg conţine lactoză anhidră 384,3 mg.
Fiecare capsulă de 100 mg conţine lactoză anhidră 61,7 mg.
Fiecare capsulă de 140 mg conţine lactoză anhidră 86,4 mg.
Fiecare capsulă de 180 mg conţine lactoză anhidră 111,1 mg.
Fiecare capsulă de 250 mg conţine lactoză anhidră 154,3 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Brastoryn 5 mg. Capsule gelatinoase tari, mărimea 0, cu capac verde opac /corp alb opac,
inscripţionate pe corp cu “5” cu cerneală neagră.
Blastoryn 20 mg. Capsule gelatinoase tari, mărimea 0, cu capac portocaliu opac /corp alb opac,
inscripţionate pe corp cu “20” cu cerneală neagră.
Blastoryn 100 mg. Capsule gelatinoase tari, mărimea 0, cu capac roșu-violet opac /corp alb opac,
inscripţionate pe corp cu “100” cu cerneală neagră.
Blastoryn 140 mg. Capsule gelatinoase tari, mărimea 0, cu capac albastru opac /corp alb opac,
inscripţionate pe corp cu “140” cu cerneală neagră.
Blastoryn 180 mg. Capsule gelatinoase tari, mărimea 0, cu capac brun opac /corp alb opac,
inscripţionate pe corp cu “180” cu cerneală neagră.
2
Blastoryn 250 mg. Capsule gelatinoase tari, mărimea 0, cu capac alb opac /corp alb opac,
inscripţionate pe corp cu “250” cu cerneală neagră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Brastoryn este indicat pentru tratamentul:
pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapie (RT)
şi ulterior ca monoterapie.
copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame
maligne, cum sunt glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau
progresive după terapia standard.
4.2 Doze şi mod de administrare
Brastoryn capsule trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al
tumorilor cerebrale.
Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).
Doze
Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Brastoryn capsule se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de
până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de
monoterapie).
Faza concomitentă
TMZ se administrează oral, în doză de 75 mg/m2, zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia
focală (60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea,
amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de
toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei
concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:
număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l
număr de trombocite ≥ 100 x 109/l
toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad
1(exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).
Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ
trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de
toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.
Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei
administrării concomitente de radioterapie şi TMZ
Toxicitate Întrerupere temporară
TMZa Întrerupere
definitivă TMZ=
Număr absolut de neutrofile=≥=M,5 şi < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l
Număr de trombocite=≥=10=şi=< 100 x 109/l < 10 x 109/l
Toxicitate non-hematologică CTC CTC Grad 2=CTC Grad 3=or=4=
3
(exceptând alopecie, greaţă, vărsături)
a: Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt
îndeplinite: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate
non-hematologică conform CTC (exceptând alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.
Faza de monoterapie
La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se
administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este
de 150 mg/m² şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se
creşte la 200 mg/m² dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2
(exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi număr de
trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în
ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m² şi zi pentru primele 5 zile ale
fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau
întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie efectuată conform Tabelelor 2 şi 3.
Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie realizată în Ziua 22 (21 zile după prima doză
de
TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.
Tabel 2. Valorile dozelor de TMZ în faza de monoterapie
Valoarea dozei Doza de TMZ
(mg/m² şi zi)=
Remarci=
-N=10M=Reducere din cauza=toxicităţii anterioare=
M=15M=Doză pe durata Ciclului 1=
N=20M=Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenţa toxicităţii=
=
Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie
Toxicitate Reducere cu 1 valoare a
dozei TMZa
Întrerupere definitivă TMZ=
Număr absolut de neutrofile=< NI0 x 109/l Vezi adnotarea b
Număr absolut de trombocite=< 50 x 1M9/l Vezi adnotarea b
Toxicitate non-hematologică
CTC=Eexceptnd=alopecie,
greaţă, vărsături)=
CTC Grad 3=CTC Gr~d 4b
a: Valorile dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.
b: TMZ trebuie întrerupt dacă:
nivelul de reducere a dozei de -1 (100 mg/m²) determină toxicitate
acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (exceptând alopecie, greaţă,
vărsături) reapare după reducerea dozei.
Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive
Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se
administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m², o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de
23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie,
doza iniţială este de 150 mg/m², o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m² şi zi în cel de-al doilea
ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienţi
4
Copii şi adolescenţi
La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor
maligne recurente sau progresive. Nu există experienţă clinică privind utilizarea TMZ la copii cu
vârsta sub 3 ani. Experienţa utilizării la copii mai mari este foarte limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală
Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte
administrarea de TMZ la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă
renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă sau orice grad de insuficienţă renală să fie necesară o reducere a dozelor.
Totuşi este necesară prudenţă în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.
Pacienţi vârstnici
Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de
ani, clearance-ul TMZ nu este influenţat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca
pacienţii vârstnici (> 70 de ani) să prezinte un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct.
4.4).
Mod de administrare
Brastoryn capsule trebuie administrat în condiţii de repaus alimentar.
Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie deschise sau mestecate.
În cazul în care apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a
doua doză.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).
Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pneumonia cu Pneumocystis carinii
Pacienţilor cărora li s-a administrat TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru schema de
tratament prelungită de 42 de zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu
Pneumocystis carinii (PPC). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii care
utilizează TMZ concomitent cu RT în cadrul schemei de tratament de 42 de zile (cu un maximum de
49 de zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la
recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.
Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în scheme de
tratament cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, în special pacienţii care
utilizează steroizi trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de schema terapeutică
aplicată.
Tumori maligne
5
De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi neoplasme secundare,
inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).
Terapia antiemetică
Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ. Terapia antiemetică se poate administra
înainte sau după administrarea TMZ.
Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi
este recomandată în mod insistent pe durata fazei de monoterapie.
Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive
Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot
necesita administrarea de tratament antiemetic.
Parametrii de laborator
Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate
duce la anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la
administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice, inclusiv
carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare. Înaintea
administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x 109/l şi
număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a
celulelor sanguine (la 21 de zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 de ore după această
zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 109/l, iar numărul de trombocite > 100 x
109/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l, în cursul oricăruia
dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu o valoare (vezi pct. 4.2).
Valorile dozelor sunt 100 mg/m2, 150 mg/m2 şi 200 mg/m2. Doza minimă recomandată este de 100
mg/m2.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii
de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).
Pacienţi vârstnici (cu vârsta > 70 de ani)
Aparent, pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie
cu pacienţii mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţi
vârstnici.
Pacienţi de sex masculin
Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ trebuie sfătuiţi să nu procreeze până la 6 luni de la
administrarea ultimei doze şi să solicite îndrumări privind crioconservarea spermei înainte de
începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).
Lactoza
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
6
Într-un studiu separat de fază 1, administrarea de TMZ în asociere cu ranitidină nu a modificat gradul
de absorbţie a temozolomidei sau expunerea la metabolitul său activ monometiltriazenoimidazol
carboxamidă (MTIC).
Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33% a Cmax şi de 9% a ariei de sub curbă
(ASC). Deoarece nu se poate exclude posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct
de vedere clinic, Brastoryn nu trebuie administrat concomitent cu alimente.
Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale în cadrul studiilor clinice de Fază II, administrarea
concomitentă de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai
receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Administrarea concomitentă cu
acid valproic a fost asociată cu o scădere redusă dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.
Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolizării sau eliminării altor
medicamente. Totuşi, deoarece TMZ nu este metabolizată hepatic şi se leagă de proteinele plasmatice
în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să influenţeze farmacocinetica altor medicamente
(vezi pct. 5.2).
Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea de
apariţie a mielosupresiei.
Copii şi adolescenţi
Studii privind interacţiunile medicamentoase s-au efectuat numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile nonclinice
efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m2 TMZ, au evidenţiat efecte
teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Brastoryn capsule
nu trebuie administrat femeilor gravide. În cazul în care trebuie luată în considerare administrarea în
perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă TMZ se elimină în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu TMZ.
Femeile aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficiente pentru a
evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ.
Fertilitatea masculină
TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta trebuie
sfătuiţi să nu procreeze până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi să solicite îndrumări privind
crioconservarea spermei înainte de începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii
ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje din cauza stării
de oboseală şi somnolenţă (vezi pct. 4.8).
7
4.8 Reacţii adverse
Experienţa din studiile clinice
La pacienţii trataţi cu TMZ, fie în asociere cu RT fie ca monoterapie după RT pentru glioblastom
multiform nou diagnosticat sau ca monoterapie la pacienţi cu gliom recidivant sau progresiv, reacţiile
adverse raportate foarte frecvent au fost similare: greaţă, vărsături, constipaţie, anorexie, cefalee şi
fatigabilitate. Convulsiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţi cu glioblastom multiform nou
diagnosticat cărora li s-a administrat monoterapie, iar erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate
foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat la care s-a administrat TMZ
concomitent cu RT şi de asemenea şi ca monoterapie, şi frecvent la pacienţi cu gliom recidivant.
Majoritatea reacţiilor adverse hematologice au fost raportate frecvent sau foarte frecvent în ambele
indicaţii (Tabelele 4 şi 5); frecvenţa rezultatelor de laborator de grad 3-4 este prezentată mai jos după
fiecare tabel.
Reacţiile adverse sunt clasificate în tabele conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în
funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Glioblastom multiform nou diagnosticat
Tabelul 4 conţine reacţiile adverse raportate la pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat pe
durata tratamentului în timpul fazei concomitente şi fazei de monoterapie.
Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare
concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat
Aparate, sisteme şi
organe==
TMZ + oT concomitentă=
n=288*=
Monoterapie TMZ
n=224
Infecţii şi infestări=
Frecvente:=Infecţii, Herpes simplex, infectarea
leziunilor, faringită, candidoză orală==
Infecţii, candidoză orală==
Mai puţin
frecvente:=
==Herpes simplex, Herpes zoster,
simptome asemănătoare gripei=
Tulburări hematologice şi limfatice=
Frecvente:=Neutropenie, trombocitopenie,
limfopenie, leucopenie=
Neutropenie febrilă,
trombocitopenie, anemie,=
leucopenie=
Mai puţin
frecvente:=
Neutropenie febrilă, anemie=Limfopenie, peteşii=
8
Tulburări endocrine
Mai puţin
frecvente:
Sindrom cushingoid Sindrom cushingoid
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie Anorexie
Frecvente: Hiperglicemie, scădere în greutate Scădere în greutate
Mai puţin
frecvente:
Hipokaliemie, creştere a valorilor
fosfatazei alcaline, creştere în
greutate
Hiperglicemie, creştere în
greutate
Tulburări psihice
Frecvente: Anxietate, labilitate emoţională,
insomnie
Anxietate, depresie, labilitate
emoţională, insomnie
Mai puţin
frecvente:
Agitaţie, apatie, tulburări de
comportament, depresie, halucinaţii
Halucinaţii, amnezie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee Convulsii, cefalee
Frecvente: Convulsii, diminuare a stării de
conştienţă, somnolenţă, afazie,
tulburări de echilibru, ameţeli,
confuzie, tulburări de memorie,
tulburări de concentrare, neuropatie,
parestezie, tulburări de vorbire,
tremor
Hemipareză, afazie, tulburări de
echilibru, somnolenţă, confuzie,
ameţeli, tulburări de memorie,
tulburări de concentrare,
disfazie, tulburări neurologice
(NOS), neuropatie, neuropatie
periferică, parestezie, tulburări
de vorbire, tremor
Mai puţin
frecvente:
Status epilepticus, tulburări
extrapiramidale, hemipareză, ataxie,
tulburări cognitive, disfazie, tulburări
de mers, hiperestezie, hipoestezie,
tulburări neurologice (NOS),
neuropatie periferică
Hemiplegie, ataxie, tulburări de
coordonare, tulburări de mers,
hiperestezie, tulburări senzoriale
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată Tulburări de câmp vizual,
vedere înceţoşată, diplopie
Mai puţin
frecvente:
Hemianopsie, reducerea acuităţii
vizuale, tulburări de vedere, tulburări
de câmp vizual, durere oculară
Reducerea acuităţii vizuale,
durere oculară, xeroftalmie
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: Tulburări de auz Tulburări de auz, tinnitus
9
Mai puţin
frecvente:
Otită medie, tinnitus, hiperacuzie,
otalgie
Surditate, vertij, otalgie
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente:
Palpitaţii
Tulburări vasculare
Frecvente: Hemoragie, edeme, edeme ale
membrelor inferioare
Hemoragie, tromboză venoasă
profundă, edeme ale membrelor
inferioare
Mai puţin
frecvente:
Hemoragie cerebrală, hipertensiune
arterială
Embolie pulmonară, edeme,
edeme periferice
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, tuse Dispnee, tuse
Mai puţin
frecvente:
Pneumonie, infecţii ale căilor
respiratorii superioare, congestie
nazală
Pneumonie, sinuzită, infecţii ale
căilor respiratorii superioare,
bronşită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Constipaţie, greaţă, vărsături Constipaţie, greaţă, vărsături
Frecvente: Stomatită, diaree, dureri abdominale,
dispepsie, disfagie
Stomatită, diaree, dispepsie,
disfagie, xerostomie
Mai puţin
frecvente:
Distensie abdominală,
incontinenţă de materii fecale,
tulburări gastrointestinale
(NOS), gastroenterită,
hemoroizi
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie Erupţie cutanată tranzitorie,
alopecie
Frecvente: Dermatită, xerodermie, eritem, prurit Xerodermie, prurit
Mai puţin
frecvente:
Exfoliere a pielii, reacţii de
fotosensibilitate, pigmentare
anormală
Eritem, tulburări de pigmentare,
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Hipotonie musculară, artralgie Hipotonie musculară, artralgie,
durere musculo-scheletică,
mialgie
Mai puţin
frecvente:
Miopatie, dorsalgie, durere
musculoscheletică, mialgie
Miopatie, dorsalgie
10
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Polakiurie, incontinenţă urinară Incontinenţă urinară
Mai puţin
frecvente:
Disurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin
frecvente:
Impotenţă Hemoragie vaginală, menoragie,
amenoree, vaginită, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Fatigabilitate Fatigabilitate
Frecvente: Reacţii alergice, febră, leziuni
determinate de radioterapie, edem
facial, durere, pervertire a gustului
Reacţii alergice, febră, leziuni
determinate de radioterapie,
durere, pervertire a gustului
Mai puţin
frecvente:
Astenie, hiperemie facială
tranzitorie, bufeuri, agravarea stării
actuale, frison, decolorarea limbii,
parosmie, sete
Astenie, edem facial, durere,
agravarea stării actuale, frison,
tulburări dentare, pervertire a
gustului
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creştere a concentraţiilor plasmatice
ale ALT
Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale ALT
Mai puţin
frecvente:
Creştere a concentraţiilor plasmatice
ale enzimelor hepatice, creştere a
gamma GT, creştere a AST
*Pacient care a fost randomizat numai pentru grupul cu RT, căruia i s-a administrat TMZ + RT.
Rezultatele de laborator:
A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de
limitare a dozei pentru majoritatea medicamentelor citotoxice, inclusiv TMZ. După coroborarea
rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor
de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau
4 inclusiv evenimente neutropenice la 8% dintre pacienţi. La 14% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente
trombocitopenice.
Glioame maligne recurente sau progresive
În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost
tulburările gastro-intestinale, în special greaţa (43%) şi vărsăturile (36%). Aceste reacţii adverse au
fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie
uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa pentru greaţă şi vărsături severe a fost
de
11
4%. Tabelul 5 include reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru gliome malign
recurent sau progresiv cât şi în urma comercializării Brastoryn.
Tabelul 5. Reacţii adverse la pacienţii cu glioame maligne recurente sau progresive
Infecţii şi infestări=
Rare:=Infecţii oportuniste, inclusiv PPC=
Tulburări hematologice şi limfatice==
Foarte frecvente:= Neutropenie sau limfopenie (grad 3-4), trombocitopenie
(grad 3-4)
Mai puţin frecvente:==Pancitopenie, anemie (grad 3-4), leucopenie==
Tulburări metabolice şi de nutriţie==
Foarte frecvente:==Anorexie=
Frecvente:=Scădere în greutate==
Tulburări ale sistemului nervos=
Foarte frecvente:==Cefalee==
Frecvente:=Somnolenţă, ameţeli, parestezie==
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale=
Frecvente:=Dispnee=
Tulburări gastro-intestinale=
Foarte frecvente:=Vărsături, greaţă, constipaţie=
Frecvente:=Diaree, durere abdominală, dispepsie=
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat=
Frecvente:=Erupţii cutanate=tranzitorii, prurit, alopecie=
Foarte rare =Eritem=polimorf, eritrodermie, urticarie, exantem=
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare=
Foarte frecvente:=Fatigabilitate=
Frecvente:=Febră, astenie, frisonI=stare generală de rău, durere,
pervertirea gustului=
Foarte rare:=Reacţii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem==
=
Rezultate de laborator
Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii
trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea tratamentului cu TMZ
12
la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (de obicei, în cursul primelor
cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar recuperarea a fost
rapidă, de obicei, în decurs de una sau două săptămâni. Nu s-au observat deovezi de mielosupresie
cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul de sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a
leucopeniei poate creşte riscul de infecţii.
Sexul
În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale în cadrul unui studiu clinic, la 101 subiecţi de sex
feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110
subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite.
S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12% comparativ cu
5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu bărbaţii, în
primul ciclu de terapie. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu gliom recurent, neutropenia
de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 4% dintre cei de sex
masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin,
comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în primul ciclu de terapie. Într-un studiu care a inclus 288
subiecţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3% dintre
subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-
a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în
primul ciclu de terapie.
Copii şi adolescenţi
Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta între 3-18 ani) cu gliom
recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-o schemă terapeutică
cu administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, se
anticipează că toleranţa la copii este similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu
vârsta sub 3 ani nu a fost încă stabilită.
Experienţa după punerea pe piaţă
Medicamentele antineoplazice, şi în special substanţele alchilante, au fost asociate cu un risc potenţial
de apariţie a sindromului mielodisplazic (SMD) şi afecţiuni maligne secundare, inclusiv leucemie. La
pacienţii trataţi cu scheme terapeutice ce au inclus TMZ, s-au raportat cazuri rare de SMD şi afecţiuni
maligne secundare, inclusiv leucemie mieloidă. Foarte rar au fost raportate cazuri de pancitopenie
prelungită care poate conduce la anemie aplastică. Foarte rar, au fost raportate cazuri de necroliză
epidermică toxică şi sindrom Stevens-Johnson.
Foarte rar au fost raportate cazuri de pneumopatie interstiţială/pneumopatie.
Au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate, inclusiv creşterea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor
hepatice, hiperbilirubinemie, colestază şi hepatită.
4.9 Supradozaj
La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m2 (doză totală pe un ciclu de peste
5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost de natură hematologică şi a fost raportată la orice doză
dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000
mg (doză totală într-un singur ciclu de 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie,
pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au utilizat doza
recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus
supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz
de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil
tratament suportiv.
13
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice - Alţi agenţi alchilanţi, codul ATC L01A X03
Mecanism de acţiune
Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul
activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se
datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia
N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării
metil.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Glioblastom multiform nou diagnosticat
A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie
numai RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m²) o
dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile).
Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 -200mg/m²) în zilele 1 -5 ale fiecărui ciclu de 28
zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au
efectuat numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis Carinii (PPC) pe
durata perioadei de asociere TMZ + RT.
TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%)
în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.
Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu un
log-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult
(26% vs 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată
de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o
îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).
Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament)
14
Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS
SP=2, n=70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele
grupuri. Totuşi, aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.
Glioame maligne recurente sau progresive
Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă
Karnofsky [SPK] ≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de
două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138
pacienţi (29% efectuaseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă
activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225
pacienţi (67% dintre aceştia efectuaseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii,
criteriul final principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea
fiind făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ,
SPB la 6 luni a fost de 19%, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar
supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a
fost de 8%.
În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul
administrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi2), cu o
SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34
pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de
pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu
lotul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi2). În rândul pacienţilor care au efectuat
anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.
Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic şi datele privind timpul până la
înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au
fost favorabile în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat
procabazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru
TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).
Astrocitom anaplazic recurent
Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ
administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, %SPB
median la 6 luni a fost de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii
generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35%
(13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat boală
stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană a
supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie.
Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui
răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată
cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.
Copii şi adolesenţi
TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi
cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-o schemă terapeutică cu administrare
zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
15
La pH fiziologic TMZ este hidrolizată spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1-
il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă
(AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se
presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai
ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 and N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ,
expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al
TMZ, de 1,8 ore.
Absorbţie
După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice
maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După
administrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile post-
administrare a fost de 0,8%, indicând absorbţie completă.
Distribuţie
TMZ se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este de
aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice. Studiile
PET la om şi datele nonclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică şi este
prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ,
apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu
datele de la animale.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C
este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte
nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4-
carboxamidă (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de
doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt
independente de doză.
Grupe speciale de pacienţi
Analiza farmacocinetică a TMZ la grupuri speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul plasmatic
al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic
separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară spre moderată
au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală. ASC a fost mai mare la
pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m2 şi pe ciclu
atât la copii, cât şi la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de
5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în
care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul
digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, a
apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip
reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor
care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa
retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice,
această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.
16
TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi
câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile
numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili
ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a şase cicluri terapeutice, s-au observat o serie de
neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în
studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie
deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele
3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un
agent alchilant.
Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din
Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lactoză anhidră
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu
Acid tartric
Acid stearic
Învelişul capsulei, mărimea 0
5 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Indigotină - FD&C Blue2 (E132)
20 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
100 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Indigotină - FD&C Blue2 (E132)
140 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Indigotină - FD&C Blue2 (E132)
180 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
250 mg:
17
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Cerneală de inscripţionare
Cerneală neagră:
Shellac
Macrogol
Hidroxid de amoniu concentrat
Hidroxid de potasiu
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane din PEÎD: 2 ani
Plicuri: 5 mg, 20 mg: 1 an
100 mg, 140 mg, 180 mg şi 250 mg: 18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Forma de prezentare - flacon PEÎD
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
A se păstra flaconul bine închis.
Forma de prezentare - plicuri
5 mg, 20 mg:
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
100 mg, 140 mg, 180 mg şi 250 mg:
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din polietilenă de înaltă densitate, opac, de culoare albă, cu capac din polipropilenă, cu spirală
din poliester, cu închidere securizaă pentru copii şi desicant încorporate, care conţine 5 capsule.
Plicuri din hârtie, cu stratul exterior din polietilenă liniară de joasă densitate şi stratul interior din
aluminiu şi co-polimer etilenă acid acrilic. Fiecare plic conţine 1 capsulă şi este disponibil într-o cutie.
Cutia conţine 5 sau 20 capsule, ambalate individual în plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii
conţinute în capsulă cu pielea sau mucoasele. În cazul în care temozolimida vine în contact cu
tegumentul sau mucoasele, zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.
Pacienţii trebuie sfătuiţi sa păstreze capsulele departe de îndemâna şi vederea copiilor, de preferinţă
într-un dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.
18
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Romastru Trading SRL
Strada Biharia nr. 67-77, Sector 1, 013981, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5497/2013/01-03
5498/2013/01-03
5499/2013/01-03
5500/2013/01-03
5501/2013/01-03
5502/2013/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2013
