IMATINIB SYNTHON 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Synthon 100 mg capsule
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Capsulă (15,9 mm x 5,8 mm) cu corp şi capac de culoare brun/portocalie. Capacul este inscripţionat cu "I9AB
100” cu cerneală de culoare neagră.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib Synthon este indicat pentru tratamentul
pacienţilor adolescenţi şi copii diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu
cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat
un tratament de primă linie.
pacienţilor adolescenţi şi copii cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-interferon
sau cu LGC Ph+ în faza accelerată sau în criză blastică.
pacienţilor adulţi cu LGC Ph + în criză blastică.
pacienţilor adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv
(LLA Ph+), în asociere cu chimioterapie.
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (BMD/BMP) asociate recombinărilor genei
receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R).
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC)
cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rot.
Nu a fost determinat efectul Imatinib Synthon asupra rezultatului transplantului medular.
2
Imatinib Synthon este indicat pentru
tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau
metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei tumorilor GIST
cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze
tratament adjuvant.
tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor
adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.
La pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi, eficacitatea Imatinib Synthon se bazează pe ratele totale de răspuns
hematologice şi citogenetice şi supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns hematologice şi
citogenetice în LLA Ph+, BMD/BMP, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns
ale pacienţilor adulţi cu PDFS şi GIST inoperabile şi/sau metastatice. La pacienţii cu BMD/BMP asociate
recombinărilor genei FCDP-R, experienţa utilizării Imatinib Synthon este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Cu
excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un
beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne hematologice
şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce riscul
iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza
zilnică de 800 mg trebuie administrată ca 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara. Pentru pacienţii (copii)
care nu pot înghiţi capsule, conţinutul acestora poate fi dizolvat într-un pahar cu apă plată sau suc de mere.
Deoarece studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, iar riscul potenţial pentru
fătul uman este necunoscut, femeile cu potenţial fertil care deschid capsulele trebuie sfătuite să manipuleze
conţinuturile cu grijă şi să evite contactul cu tegumentul sau cu ochii sau inhalarea (vezi pct. 4.6). Mâinile
trebuie spălate imediat după manipularea capsulelor deschise.
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imatinib Synthon este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în criză blastică.
Criza blastică este definită prin îndeplinirea tuturor criteriilor următoare: blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva
hematopoietică sau boli extramedulare altele decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu Imatinib Synthon a fost continuat până la progresia bolii.
Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.
Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacienţii în fază cronică a bolii,
sau de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrate sub formă de 400 mg de două ori pe zi) la pacienţii în
fază accelerată sau criză blastică, în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau
trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe: progresia bolii (oricând); lipsa
unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic
satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior.
Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei
reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copiii şi adolescenţii cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC (a
3
nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză unică zilnică sau, alternativ, doza
zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandarea privind doza se
bazează pe un număr mic de pacienţi copii (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Nu există experienţă privind tratamentul
copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii şi adoelscenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu
se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei
severe neasociate leucemiei sau trombocitopenie, în următoarele situaţii: progresia bolii (oricând); lipsa unui
răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător
după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii
trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor
adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+ la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imatinib Synthon este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii
hematologi în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.
Schema de tratament: pe baza datelor existente, Imatinib Synthon s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou
diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie,
în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata
tratamentului cu Imatinib Synthon poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general,
expuneri prelungite la Imatinib Synthon au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu Imatinib Synthon în doză de 600
mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în BMD/BMP
Doza recomandată de Imatinib Synthon este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu BMD/BMP.
Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat
până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de
47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de Imatinib Synthon este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările
demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în GIST
Doza recomandată de Imatinib Synthon este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne
inoperabile şi/sau metastatice.
Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care există
progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: în studiile clinice la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la
progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7 zile la
13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.
4
Doza recomandată de Imatinib Synthon este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în
urma rezecţiei GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul studiului
clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza în PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de Imatinib Synthon este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologices
Dacă în timpul utilizării Imatinib Synthon apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie
întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea
iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale
(LSSVN) sau transaminazele hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Imatinib Synthon trebuie întrerupt
până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi concentraţiile plasmatice ale
transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu Imatinib Synthon poate fi continuat la o doză
zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 la 300 mg sau de la 600 la 400 mg sau de la 800 la 600
mg, iar la copii de la 340 la 260 mg/ m
2/zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza iniţială
100 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
< 50 x 109/l
1. Imatinib Synthon se întrerupe până când
NAN ≥ 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imatinib Synthon se
reia la doza anterioară (adică dinaintea
reacţiei
BMD/BMP şi GIST
(doza iniţială 400 mg)
SHE/LEC (la doza de
400 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
< 50 x 109/l
1. Imatinib Synthon se întrerupe până când
NAN ≥ 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imatinib Synthon se reia
la dozaanterioară (adică dinaintea reacţiei
adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia administrarea
Imatinib Synthon la doza redusă de 300
5
Faza cronică a LGC la
copii
(la doza de 340 mg/m2)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
plachete < 50 x 109/l
1. Imatinib Synthon se întrerupe până când
NAN ≥ 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imatinib Synthon se reia
la doza anterioară (adică dinaintea
reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia administrarea
Imatinib Synthon la doza redusă de 260 2LGC în criză blastică şi
LLA Ph+ (doza iniţială
600 mg)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
< 10 x 109/l
1. Se controlează dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat medular sau
biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de Imatinib
Synthon la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se
reduce în continuare doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot
nu este asociată leucemiei, se întrerupe
administrarea Imatinib Synthon până când
NAN ≥ 1 x 109/l şi numărul plachetelor
≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 300 mg.
Faza accelerată a LGC şi
criza blastică la copii
(doza iniţială 340
mg/m2)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
< 10 x 109/l
1. Se controlează dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat medular sau
biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de Imatinib
Synthon la 260 mg/m2.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se
reduce doza la 200 mg/m2.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot
nu este asociată leucemiei, se întrerupe
administrarea Imatinib Synthon până când
NAN ≥ 1 x 109/l şi numărul plachetelor
≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 200 mg/m2.
PDFS
(la doza de 800 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
< 50 x 109/l
1. Imatinib Synthon se întrerupe până când
NAN ≥ 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imatinib Synthon se reia
la doza de 600 mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia administrarea
Imatinib Synthon la doza redusă de 400
mg.
NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament
6
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani şi la
copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă foarte limitată privind utilizarea la copii
cu BMD/BMP, PDFS, GIST şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinib la copii şi adolescenţi cu BMD/BMP, PDFS, GIST şi SHE/LEC cu vârsta sub
18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt sintetizate la punctul
5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică: Imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară,
moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza poate fi
redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubină totală: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normală sau
bilirubina totală este >LSVN)
Moderată Bilirubină totală: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubină totală: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartataminotransferază
Insuficienţă renală: Pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se
administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă
precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită în
lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici: Farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi nu au
fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus
peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică a dozei la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când Imatinib Synthon se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează Imatinib Synthon concomitent cu
inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 având o
fereastră terapeutică restrânsă (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, quinidină) sau warfarină şi alte derivate
cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă,
fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de
7
sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la Imatinib Synthon, crescând potenţial riscul eşecului
terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi
pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu Imatinib Synthon (vezi pct. 4.5). La aceşti
pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea Imatinib Synthon este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi enzimele
hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie notat că pacienţii cu GIST pot prezenta
metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică la imatinib.
Atunci când imatinib este asociat cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a
reacţiilor hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este asociat cu
tratamente chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu Imatinib Synthon au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De aceea,
se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată
cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a
constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De
aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală trebuie
monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală trebuie evaluat
şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului, au
fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă la
iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul administrării de
corticosteroizi cu acţiune sistemică, măsuri de susţinere circulatorii şi întreruperea temporară a tratamentului cu
imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu
imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia
cu SHE/LEC înainte de iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu valori
crescute ale eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere evaluarea de către
un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii cu
SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu BMD/BMP asociate cu valori mari ale eozinofilelor. Dacă valorile sunt
anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi
utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni
concomitent cu imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
8
În cadrul studiului la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii
gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori
predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze
pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea
vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare sunt parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, trebuie aplicate
tuturor pacienţilor practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic
semnificative şi tratamentul concentraţiilor ridicate de acid uric anterior iniţierii tratamentului cu Imatinib
Synthon (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu Imatinib Synthon, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu
Imatinib Synthon al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii în faza
accelerată a LGC sau criză blastică comparativ cu cei în faza cronică a LGC. Tratamentul cu Imatinib Synthon
poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii trataţi cu
Imatinib Synthon.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienţii
cu funcţie renală normală, probabil datorită unui nivel plasmatic crescut de alfa-acid glicoproteină (AGP), o
proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se administreze
doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă
nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat
imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii sunt necunoscute. Prin
urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copii sub tratament cu imatinib (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de protează
cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice
azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum sunt eritromicină,
claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea şi creşte concentraţiile de imatinib. La subiecţii
sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (Cmax şi ASC medii ale imatinib au
crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol
(un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când Imatinib Synthon se administrează în asociere cu
inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină,
fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate
reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul eşecului tratamentului. Tratamentul anterior
cu doze repetate de 600 mg de rifampicină urmate de o doză unică de 400 mg de imatinib a determinat o scădere
a Cmax şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile corespunzătoare fără tratament cu rifampicină.
9
Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de
medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi
fenitoină. Valoarea ASC plasmatică pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu
utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai
CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce
indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează imatinib
cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus,
sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină).
Imatinib Synthon poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul
CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor,
anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu,
hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu greutate
moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii similare celor
care afectează activitatea CYP3A4. Imatinib, administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi, a avut un efect
inhibitor asupra metabolismului metoprololului mediat de CYP2D6, Cmax şi ASC ale metoprololului crescând cu
aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează
concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor
CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în
vedere monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l. Această
inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă de imatinib 400 mg şi paracetamol 1000
mg. Nu a fost studiată administrarea concomitentă de doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă când
imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudenţă.
Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate este în prezent necunoscut.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la
pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele
chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Pot creşte evenimentele adverse ale imatinibului, cum sunt
hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza poate fi
asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea Imatinib Synthon în asociere necesită
precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
10
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt este necunoscut.
Imatinib Synthon nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă se
administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinib în lapte. Studiile la două femei care alăptau au
arătat că atât imatinib, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte, la om. Raportul lapte/concentraţie
plasmatică studiat la un singur pacient a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o
mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere concentraţia sumată a imatinib şi a metabolitului
şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (~10% dintr-o
doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt
cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolani masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3). Nu au
fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează Imatinib Synthon şi privind efectul acestuia asupra
fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu
Imatinib Synthon trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameţeli,
tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau
folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii în stadii avansate ale afecţiunilor maligne pot avea numeroase manifestări confundabile din punct de
vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse datorită varietăţii simptomelor corelate
cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase medicamente.
În studiile clinice la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost observată la
2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul tratamentului
cu interferon, 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi 5% dintre pacienţii
în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice la pacienţii cu GIST, tratamentul cu
imatinib a fost întrerupt datorită reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat un
procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, ceea ce se datorează probabil bolii de bază. În
cadrul studiului la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, 7 pacienţi (5%) au avut sângerări de
gradul 3/4 după clasificarea CTC, sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi)
sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor
gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai
frecvente reacţii adverse raportate (> 10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri
abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edeme superficiale au fost
frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale
membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte
măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de Imatinib Synthon.
11
Atunci când imatinib a fost asociat cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA Ph+, s-a observat toxicitate
hepatică tranzitorie, sub forma creşterii transaminazelor şi hiperbilirubinemie. Avându-se în vedere baza limitată
de date privind siguranţa, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu
profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii cu LLA Ph+
este foarte limitată; totuşi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa.
Diferitele reacţii adverse cum sunt: pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu sau
fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi
controlate de obicei prin întreruperea temporară a tratamentului cu Imatinib Synthon şi prin administrarea de
diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot
fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică au decedat cu un istoric clinic
complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală. Studiile clinice la copii nu au indicat
rezultate speciale privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele
mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în tabelul 1 au la bază principalele studii de înregistrare.
Tabelul 1 Reacţii adverse în studiile clinice
Infecţii şi infestări
Mai puţin
frecvente:
Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită,
celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a
tractului urinar, gastroenterită, sepsis
Rare: Micoză
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare: Sindrom de liză tumorală
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente: Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin
frecvente:
Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase,
eozinofilie, limfadenopatie
Rare: Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Anorexie
Mai puţin
frecvente:
Hipokaliemie, creşterea apetitului alimentar, hipofosfatemie,
scăderea apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie,
hipercalcemie, hiperglicemie, hiponatriemie
Rare: Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie
Mai puţin
frecvente:
Depresie, scăderea libidoului, anxietate
12
Rare: Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee2
Frecvente: Ameţeală, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin
frecvente:
Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectarea
memoriei, sciatică, sindrom Wittmaack-Ekbom, tremor, hemoragie
cerebrală
Rare: Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Tulburări oculare
Frecvente: Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie
conjunctivală, conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin
frecvente:
Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală,
hemoragie retiniană, blefarită, edem macular
Rare: Cataractă, glaucom, edem papilar
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin
frecvente:
Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente:
Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem
pulmonar
Rare: Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic,
angină pectorală, revărsat pericardic
Tulburări vasculare4
Frecvente: Eritem facial, hemoragie
Mai puţin
frecvente:
Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi
reci, hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin
frecvente:
Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare: Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară,
hemoragie pulmonară
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente: Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian,
constipaţie, xerostomie, gastrită
Mai puţin
frecvente:
Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie,
melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită,
disfagie, pancreatită
Rare: Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Creşterea valorilor enzimelor hepatice
Mai puţin
frecvente:
Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare: Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente: Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie
nocturnă, reacţie de fotosensibilitate
13
Mai puţin
frecvente:
Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie,
echimoză, tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză,
hipopigmentare cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie,
foliculită, peteşii, psoriazis, purpură, hiperpigmentare cutanată,
erupţii buloase
Rare: Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări
de culoare ale unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară,
eritem multiform, vascularită leucocitoclastică, sindromul Stevens-
Johnson, pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv
mialgie, artralgie, dureri osoase9
Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin
frecvente:
Rigiditate articulară şi musculară
Rare: Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin
frecvente:
Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creşterea frecvenţei
micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin
frecvente:
Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului
menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului,
mărirea sânilor, edem scrotal
Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, pirexie, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin
frecvente:
Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Creştere ponderală
Frecvente: Scădere ponderală
Mai puţin
frecvente:
Creşterea creatininemiei, creşterea concentraţiei plasmatice a creatin-
fosfokinazei, creşterea concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,
creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare: Creşterea amilazemiei
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST.
2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST.
3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost observate
mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom, hemoragie)
au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC).
5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC transformată
(LGC-AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu GIST.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.
9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu LGC
decât la pacienţii cu GIST.
14
Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii în special în urma experienţei după punerea pe piaţă a Imatinib
Synthon. Aceasta include rapoarte de caz spontane, precum şi evenimente adverse grave din studiile în curs de
desfăşurare, programe de acces extinse, studii de farmacologie clinică şi studii exploratorii la indicaţii
neaprobate. Deoarece aceste reacţii sunt raportate dintr-o populaţie de mărime necunoscută, nu este întotdeauna
posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la
imatinib.
Tabelul 2 Reacţii adverse din rapoarte după punerea pe piaţă
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă
necunoscută:
Hemoragie tumorală/necroză tumorală
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută:
Şoc anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă
necunoscută:
Edem cerebral
Tulburări oculare
Cu frecvenţă
necunoscută:
Hemoragie vitroasă
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă
necunoscută:
Pericardită, tamponadă cardiacă
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă
necunoscută:
Tromboză/embolie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă
necunoscută:
Insuficienţă respiratorie acută1, boală interstiţială pulmonară
Tulburări gastrointestinale
Cu frecvenţă
necunoscută:
Ileus/ocluzie intestinală, perforaţie gastrointestinală, diverticulită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă
necunoscută:
Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar
Cu frecvenţă
necunoscută:
Keratoză licheniformă, lichen plan
Cu frecvenţă
necunoscută:
Necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă
necunoscută:
Necroză avasculară/necroză a şoldului
Cu frecvenţă
necunoscută:
Întârziere a creşterii la copii
1 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă
şi alte afecţiuni concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator
15
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o frecvenţă
mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost dependentă în mod
evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 109/l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite
< 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63%
pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a
LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de
neutropenie (NAN < 0,5 x 109/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%,
respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de
regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie
prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu Imatinib Synthon, dar în rare cazuri pot determina
întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost
citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în
primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost raportată la
5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să se fi datorat
sângerărilor gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenie de gradul 3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv
la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenie de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La nici unul dintre pacienţi nu a
apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în
timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a transaminazelor (< 5%) sau bilirubinei (< 1%) a fost observată la pacienţii cu LGC şi a fost
controlată, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a
fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost întrerupt permanent datorită valorilor anormale ale
analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul
B2222) au fost observate 6,8% creşteri de gradul 3 sau 4 ale ALT (alaninaminotransferază) şi 4,8% creşteri de
gradul 3 sau 4 ale AST (aspartataminotransferază). Creşterea bilirubinemiei a fost sub 3%.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost
letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum
este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj cu
imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie ţinut sub
observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul raportat în aceste
cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite intervale de dozaj sunt
următoarele:
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
16
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat
greaţă, vărsături, dureri abdominale, pirexie, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare crescută
a transaminazelor.
8-10 g (doză unică): Au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături, diaree şi
anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980 mg a prezentat
număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitoare de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptoare TK: Kit, receptorul pentru factorul
celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi
DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta pentru
factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR-beta). De asemenea, imatinib poate inhiba
evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular in
vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl pozitive,
precum şi a celulelor leucemice tinere de la pacienţi cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv sau leucemie
limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la animale
purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar (FCDP),
FCDP-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de FCDP şi FCS. In
vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale gastrointestinale (GIST), care
exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea constitutivă a receptorilor FCDP sau a Abl protein-tirozin
kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost
implicate în patogeneza BMD/BMP, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară
indusă de activitatea neregulată a FCDP-R şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea Imatinib Synthon are la bază frecvenţele totale de răspuns hematologic şi citogenetic şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice
controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor datorate bolii sau
creşterea perioadei de supravieţuire.
17
Au fost efectuate trei studii ample, internaţionale, deschise, necontrolate, de fază II, la pacienţi cu LGC cu
cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază avansată, criză blastică sau fază accelerată, la pacienţi cu alte
leucemii Ph+ sau cu LGC în fază cronică, dar care nu au răspuns la un tratament anterior cu interferon-alfa (IFN).
Un studiu amplu, deschis, multicentric, internaţional, randomizat, de fază III a fost efectuat la pacienţi
diagnosticaţi recent cu LGC Ph+. În plus, au fost trataţi copii în două studii de fază I şi un studiu de fază II.
În toate studiile clinice, 38-40% dintre pacienţi au avut vârstă ≥ 60 ani şi 10-12% au avut vârsta ≥ 70 ani.
Faza cronică, pacienţi diagnosticaţi recent: Acest studiu de fază III, realizat la pacienţi adulţi, a comparat
tratamentul cu Imatinib Synthon în monoterapie sau cu asocierea de interferon-alfa (IFN) şi citarabină (C-Ara).
Pacienţilor care nu au răspuns la tratament (absenţa răspunsului hematologic complet (RHC) la 6 luni, creşterea
NL, absenţa unui răspuns citogenetic major (RCM) la 24 luni), au prezentat pierderea răspunsului (pierderea
RHC sau RCM) sau intoleranţă severă la tratament li s-a permis să treacă la braţul de tratament alternativ. În
braţul tratat cu Imatinib Synthon, pacienţilor li s-au administrat 400 mg zilnic. În braţul tratat cu IFN, pacienţilor
li s-a administrat o doză ţintă de IFN de 5 MUI/m2 şi zi subcutanat în asociere cu C-Ara administrat subcutanat în
doză de 20 mg/m2 şi zi timp de 10 zile pe lună.
Au fost randomizaţi un total de 1106 pacienţi, 553 în fiecare braţ. Caracteristicile iniţiale au fost bine echilibrate
între cele două braţe ale studiului. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval 18-70 ani), cu 21,9% din pacienţi cu
vârsta ≥ 60 ani. Au fost înrolaţi 59% bărbaţi şi 41% femei; 89,9% caucazieni şi 4,7% pacienţi de culoare. După
şapte ani de la recrutarea ultimului pacient, durata mediană a tratamentului de primă linie a fost de 82 şi 8 luni în
braţul tratat cu Imatinib Synthon, respectiv în braţul tratat cu IFN. Durata mediană a tratamentului secundar cu
Imatinib Synthon a fost de 64 luni. În total, la pacienţii cărora li s-a administrat Imatinib Synthon ca tratament
de primă linie, doza medie zilnică administrată a fost de 406 ± 76 mg. Criteriul principal final de eficacitate al
studiului este supravieţuirea fără progresia bolii. Progresia a fost definită ca oricare dintre următoarele
evenimente: progresia la faza accelerată sau criză blastică, deces, pierderea RHC sau RCM sau, la pacienţii care
nu au obţinut un RHC, o creştere a NL în ciuda controlului terapeutic adecvat. Răspunsul citogenetic major,
răspunsul hematologic, răspunsul molecular (evaluarea bolii reziduale minime), intervalul de timp până la faza
accelerată sau criza blastică şi supravieţuirea sunt principalele criterii finale secundare. Datele de răspuns sunt
prezentate în tabelul 3.
Tabelul 3 Răspunsul în studiul asupra LGC diagnosticată recent (date colectate în 84 luni)
imatinib IFN+C-Ara
(Cele mai bune rate de răspuns) n=553n=553
Răspuns hematologic
Rata RHC n (%) 534 (96,6%)*313 (56,6%)*
[IÎ 95%] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]
Răspuns citogenetic
Răspuns major n (%) 490 (88,6%)*129 (23,3%)*
[IÎ 95%] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%]
RC complet n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)*
RC parţial n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%)
Răspuns molecular**
Răspuns major după 12 luni (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6%
Răspuns major după 24 luni (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
Răspuns major după 84 luni (%) 102/116=87,9%3/4=75%
* p<0,001, testul exact Fischer
** procentele răspunsurilor moleculare se bazează pe probele disponibile
18
Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după
> 4 săptămâni):
Număr de leucocite < 10 x 109/l, numărde plachete < 450 x 109/l, număr de mielocite+metam
< 5% în sânge, fără blaşti şi promielocite în sânge, bazofile < 20%, fără afectare extramedulară.
Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1–35%), minor (36–65%) sau
minim (66–95%). Un răspuns major (0–35%) combină atât răspunsul complet, cât şi răspunsul
parţial.
Criterii de răspuns molecular major:în sângele periferic, reducerea a ≥ logaritm 3 în numă
transcripţiilor Bcr-Abl (măsurate prin determinarea PCR cantitativă în timp real a revers-
transcriptazei) peste o valoare iniţială standardizată.
Ratele de răspuns hematologic complet, răspuns citogenetic major şi răspuns citogenetic complet la tratamentul
de primă linie au fost estimate cu ajutorul abordării Kaplan-Meier, pentru care lipsa răspunsurilor a fost
controlată la data ultimei examinări. Utilizând această abordare, ratele de răspuns cumulative estimate pentru
tratamentul de primă linie cu Imatinib Synthon s-au îmbunătăţit de la 12 luni de tratament la 84 luni de
tratament după cum urmează: RHC de la 96,4% la 98,4%, respectiv, RCC de la 69,5% la 87,2%.
Într-o perioadă de urmărire de 7 ani, au existat 93 (16,8%) de cazuri de progresie în braţul tratat cu Imatinib
Synthon: 37 (6,7%) au implicat progresia la faza accelerată/criza blastică, 31 (5,6%) pierderea RMC, 15 (2,7%)
pierderea RHC sau creşterea numărului de leucocite şi 10 (1,8%) decese neasociate cu LGC. În mod diferit, au
existat 165 (29,8%) de cazuri în braţul tratat cu IFN+C-Ara, din care 130 s-au produs în timpul tratamentului de
primă linie cu IFN+C-Ara.
Procentul estimat de pacienţi fără progresie la faza accelerată sau criză blastică la 84 luni a fost semnificativ mai
mare în braţul tratat cu Imatinib Synthon comparativ cu braţul tratat cu IFN (92,5% comparativ cu 85,1%,
p<0,001). Rata anuală a progresiei la faza accelerată sau criza blastică a scăzut în timp pe parcursul
tratamentului şi a fost mai mică de 1% pe an în cel de-al patrulea şi cel de-al cincilea an. Procentul estimat al
supravieţuirii fără progresia bolii la 84 luni a fost de 81,2% în braţul tratat cu Imatinib Synthon şi de 60,6% în
braţul de control (p<0,001). De asemenea, ratele anuale de progresie de orice tip în cazul Imatinib Synthon au
scăzut în timp.
În total, 71 (12,8%) şi 85 (15,4%) pacienţi au decedat în cadrul grupului tratat cu Imatinib Synthon, respectiv, cu
IFN+C-Ara. După 84 luni, rata supravieţuirii totale estimate este de 86,4% (83, 90), comparativ cu 83,3% (80,
87) în grupul randomizat cu Imatinib Synthon, respectiv, cu IFN+C-Ara (p=0,073, testul log-rank). Acest criteriu
final timp până la eveniment este puternic afectat de rata ridicată de tranziţie de la IFN+C-Ara la Imatinib
Synthon. Efectul tratamentului cu Imatinib Synthon asupra supravieţuirii în faza cronică a LGC recent
diagnosticate a fost examinat ulterior într-o analiză retrospectivă a datelor referitoare la Imatinib Synthon
raportate mai sus comparativ cu datele principale dintr-un alt studiu de fază III care a utilizat IFN+C-Ara (n=325)
într-o schemă de tratament identică. În cadrul acestei analize retrospective, s-a demonstrat superioritatea Imatinib
Synthon faţă de IFN+C-Ara în ceea ce priveşte supravieţuirea totală (p<0,001); în 42 luni, au decedat 47 (8,5%)
pacienţi trataţi cu Imatinib Synthon şi 63 (19,4%) pacienţi trataţi cu IFN+C-Ara.
Gradul răspunsului citogenetic şi al răspunsului molecular a avut un efect clar asupra rezultatelor pe termen lung
la pacienţii trataţi cu Imatinib Synthon. În timp ce un procent estimat de 96% (93%) din pacienţii cu RCC (RCP)
după 12 luni nu au prezentat progresie la faza accelerată/criza blastică după 84 luni, doar 81% din pacienţii fără
RMC după 12 luni nu au prezentat progresie la un stadiu avansat al LGC după 84 luni (p<0,001 în total, p=0,25
între RCC şi RCP). În cazul pacienţilor cu o reducere a transcripţiilor Bcr-Abl de minim logaritm 3 după 12 luni,
probabilitatea de a nu prezenta în continuare progresie la faza accelerată/criza blastică a fost de 99% după 84 luni.
Rezultate similare au fost constatate pe baza unei analize a punctelor de reper de 18 luni.
19
În acest studiu a fost permisă creşterea dozelor de la 400 mg pe zi la 600 mg pe zi şi apoi de la 600 mg pe zi la
800 mg pe zi. După 42 luni de urmărire, 11 pacienţi au prezentat o pierdere confirmată (în interval de 4
săptămâni) a răspunsului lor citogenetic. Din aceşti 11 pacienţi, la 4 pacienţi s-a crescut doza până la 800 mg pe
zi, dintre care 2 au reobţinut un răspuns citogenetic (1 parţial şi 1 complet, cel din urmă obţinând, de asemenea,
şi un răspuns molecular), în timp ce din cei 7 pacienţi cărora nu li s-a crescut doza, numai unul a reobţinut un
răspuns citogenetic complet. Procentul unor reacţii adverse a fost mai mare la cei 40 pacienţi cărora doza le-a
fost crescută la 800 mg pe zi, comparativ cu populaţia de pacienţi dinaintea creşterii dozei (n=551). Cele mai
frecvente reacţii adverse au inclus hemoragii gastrointestinale, conjunctivită şi creşterea transaminazelor sau
bilirubinei. Alte reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţă mai mică sau cu aceeaşi frecvenţă.
Faza cronică, eşec la interferon: 532 pacienţi adulţi au fost trataţi cu o doză iniţială de 400 mg. Pacienţii au fost
distribuiţi în trei categorii principale: eşec hematologic (29%), eşec citogenetic (35%) sau intoleranţă la
interferon (36%). Pacienţilor li s-a administrat anterior un tratament cu IFN în doze ≥ 25 x 106 UI pe
săptămână, într-un interval median de 14 luni şi au fost toţi în faza cronică tardivă, cu un timp median de la
diagnosticare de 32 luni. Variabila principală a eficacităţii studiului a fost procentul de răspuns citogenetic
major (răspuns complet plus parţial, 0 până la 35% Ph+ metafaze în măduva osoasă).
În acest studiu 65% din pacienţi au realizat un răspuns citogenetic major, care a fost complet la 53% (confirmat
43%) dintre pacienţi (tabelul 4). Un răspuns hematologic complet a fost realizat la 95% dintre pacienţi.
Faza accelerată: au fost incluşi 235 pacienţi adulţi în fază accelerată. Primii 77 pacienţi au început tratamentul
cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 158
pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic
complet, fără evidenţă de leucemie (adică dispariţia blaştilor din măduva hematopoietică şi din sânge, dar fără
revenirea deplină la normal la nivelul sângelui periferic, ca în cazul răspunsurilor complete), sau de revenire la
faza cronică a LGC. Un răspuns hematologic confirmat a fost obţinut la 71,5% dintre pacienţi (tabelul 4). Este,
de asemenea, important că 27,7% dintre pacienţi au obţinut un răspuns citogenetic major, care a fost complet la
20,4% (confirmat 16%) dintre pacienţi. La pacienţii trataţi cu 600 mg, durata mediană, actuală, estimată, a
supravieţuirii fără progresia bolii şi a supravieţuirii totale a fost de 22,9, respectiv de 42,5 luni.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au fost
trataţi anterior cu chimioterapice fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi trataţi anterior”),
în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au început tratamentul cu o doză
de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au
început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic
complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC, utilizând aceleaşi criterii ca pentru
studiul în fază accelerată. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au realizat un răspuns hematologic (36% la
pacienţii netrataţi anterior şi 22% la pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai
mare la pacienţii trataţi cu 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu 400 mg (16%, p=0,0220). Durata
mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7, respectiv de
4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10). Procentul
răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.
Tabelul 4 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studii
20
Studiul 0110
date după 37
luni
Faza cronică,
eşec
la IFN
Studiul 0109
date după 40,5
luni
Faza
accelerată
(n=235)
Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică
mieloidă
(n=260)
% de pacienţi (IÎ95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns hematologic
complet
(RHC)
Absenţa semnelor de
leucemie
(ASL)
Revenire la faza cronică
(RFC)
95% (92,3–
96,3)
95%
Nu este cazul
Nu este cazul
71% (65,3-
77,2)
42%
12%
17%
31% (25,2-36,8) 8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major 2
Complet
(Confirmat3) [IÎ 95%]
Parţial
65% (61,2-
69,5)
53%
(43%) [38,6-
28% (22,0-
33,9)
20%
(16%) [11,3-
15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6-4,4]
8% 1 Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după
≥ 4 săptămâni):
RHC: Studiul 0110 [număr de leucocite < 10 x 109/l, număr de plachete < 450 x 109/l, număr de
mielocite+metamielocite < 5% în sânge, fără blaşti şi promielocite în sânge, bazofile < 20%, fără
afectare extramedulară] şi în studiile 0102 şi 0109 [NAN ≥ 1,5 x 109/l, număr de plachete ≥ 100 x
109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în MH < 5% şi fără boli extramedulare]
ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 109/l şi număr de plachete ≥ 20 x 109/l (numai
pentru studiile 0102 şi 0109)
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă
boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului (numai pentru studiile 0102 şi 0109).
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic 2 Criterii de răspuns citogenetic:
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+ metafaze),
parţial (1-35%) 3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice,
efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii: Un total de 26 pacienţi copii cu vârsta < 18 ani, fie cu LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză
blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost înrolaţi într-un studiu de fază I cu creşterea dozelor.
Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată anterior, 46% primind anterior transplant de măduvă osoasă
şi 73% chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m
2 şi zi
(n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2 şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază
cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv
un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au fost înrolaţi într-un
studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib 340 mg/m
2 şi zi, fără
21
întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu Imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii
copii nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de
apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi.
Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea
pacienţilor care au realizat RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza
estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară cronică cu cromozom
Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: Într-un studiu controlat (ADE10) al imatinibului comparativ cu inducţia
chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur
medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu chimioterapia
(96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care
nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns
hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii
trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor
pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 5) după inducţie şi valorile
transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza
protocolului studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără
boală sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală
minimă au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea fără
boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru studii
clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise anterior.
Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 5) au condus la o rată de răspuns hematologic
complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de 90% (19 din
21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili).
Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în
două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).
Tabelul 5 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;
IDA 8 mg/m
2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;
CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1;
C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de
consolidare I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15;
6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5;
22
consolidare II, IV
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de inducţie
(LLA Ph+ de novo) Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16;
VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22;
CF 750 mg/m
2 i.v., zilele 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;
MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA
Ph+ de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4;
Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1
Tratament de
inducţie I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
Daunorubicină 45 mg/m
2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de
inducţie II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46;
C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de
consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
Vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;
Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;
C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;
Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;
Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral
Tratament de
consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu
MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore),
zilele 2-3, timp de 4 cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;
Prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de
inducţie-consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3;
Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;
Doxorubicină 50 mg/m
2 i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v.
23
(24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total
8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;
Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP:
6-mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
LLA Ph+ recidivantă/refractară: Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu LLA
Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul, la o rată de
răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%. (De remarcat, că
din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns).
Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost
cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9
şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau
peste.
Studii clinice în BMD/BMP
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată de
supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat pentru a
testa administrarea Imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu potenţial letal asociate tirozin-
kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu BMD/BMP care au fost trataţi cu
imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a
prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi
detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta
acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu BMD/BMP au fost raportaţi
în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu
doze mai mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând
un RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii
actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică
(interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu
BMD/BMP cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu
Imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte
acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a
anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR.
Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60),
respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval
25-234). În general, administrarea Imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii cu BMD/BMP. În 4 publicaţii au fost raportaţi cinci
(5) pacienţi cu BMD/BMP asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între
3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic sau în doze variind între 92,5 şi
340 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la
diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate tirozin-kinazelor proteice Abl,
Kit sau FCDP-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100 mg până la 1000 mg imatinib pe
zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu Imatinib în
doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de
24
176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα. Alţi patru
pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1-FCDP-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei
65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai
multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o
publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o
urmărire mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani.
Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale
anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului
nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-
scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastrointestinal.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei (3) pacienţi
cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 2 ani şi
16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în doze variind între 200 şi 400 mg zilnic.
Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular complet.
Studiile clinice privind GIST cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric, dublu-orb, pe
termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor pacienţi a variat de la
18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de GIST primară cu expresia
proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune maximă, cu rezecţie
generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii
GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe: imatinib la 400 mg pe zi sau placebo
echivalent timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca timpul de la
data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinibul a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în grupul tratat
cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul la care s-a administrat placebo (intervale de încredere 95%, [30 -
neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p0,049-0,264]).
Riscul de recidivă la pacienţii care au suferit o rezecţie chirurgicală a tumorii GIST primare a fost evaluat
retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic, localizarea tumorii. Au
fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713 pacienţi care au format populaţia în intenţie
de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform clasificărilor riscurilor ale United States
National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate ale Statelor Unite - NIH) şi Armed Forces
Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor Armate - AFIP) sunt indicate în tabelul 8. Nu s-au
observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte mic. Nu s-au observat beneficii privind supravieţuirea totală.
25
Tabelul 8 Sinteza analizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor riscurilor NIH şi AFIP
Criterii
de risc Nivel de risc
% din
pacienţi Nr. de
evenimente/Nr. de
pacienţi Rata globală a
riscului (interval
de încredere
95%)* Rate SFR (%)
12 luni 24 luni
Imatinib faţă de
placebo Imatinib
faţă de
placebo Imatinib
faţă de
placebo
NIH
Mic 29,5 0/86 faţă de 2/90 NE 100 faţă de
98,7 100 faţă de
95,5
Intermediar 25,7 4/75 faţă de 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 faţă de
94,8 97,8 faţă de
89,5
Mare 44,8 21/140 faţă de
51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 faţă de
64,0 80,7 faţă de
46,6
AFIP
Foarte mic 20,7 0/52 faţă de 2/63 NE 100 faţă de
98,1 100 faţă de
93,0
Mic 25,0 2/70 faţă de 0/69 NE 100 faţă de
100 97,8 faţă de
100
Moderat 24,6 2/70 faţă de 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 faţă de
90,8 97,9 faţă de
73,3
Mare 29,7 16/84 faţă de 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 faţă de
56,1 79,9 faţă de
41,5
* Întreaga perioadă de urmărire; NE – Nu se poate estima
Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu imatinib
400 mg/zi, cu durata de 12 luni cu tratamentul cu durata de 36 luni la pacienţi după rezecţia chirurgicală a GIST
şi care prezintă următoarele: diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri microscopice de mare
putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de orice dimensiuni cu indice
mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. A existat un total de 397 pacienţi care au
consimţit să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în cadrul studiului (199 pacienţi în braţul de tratament
cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de
61 ani (interval 22 până la 84 ani). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la
data centralizării datelor), cu un total de 83 luni între primul pacient randomizat şi data centralizării datelor.
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB), definită ca
intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ perioada de
supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12 luni (cu rata globală a
riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea, impactul
acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
26
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru braţul de
tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza ITT,
adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după tipul de mutaţie,
RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a fost de 0,35 [IÎ
95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase concluzii pentru alte
subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 9 Tratament cu imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
Braţ de tratament cu
durata de 12 luni Braţ de tratament cu
durata de 36 luni
SRB %(IÎ) %(IÎ)
12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 luni 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 luni 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Supravieţuire
36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 luni 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 luni 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
Figura 1 Estimări Kaplan-Meier privind criteriul principal final de evaluare supravieţuire fără
recurenţa bolii (populaţie ITT)
Risc: Evenimente
(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84
(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50
P < 0,0001
Raport de risc 0,46
(IÎ 95%, 0,32-0,65)
N Evt Cen
—— (1) Imatinib 12 luni: 199 84 115
----- (2) Imatinib 36 luni: 198 50 148
│││ Observaţii cenzurate
27
Figura 2 Estimări Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)
Risc: Evenimente
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c-Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost raportaţi
şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi FCDP-R). Vârsta acestor pacienţi a variat între 8
şi 18 ani, iar imatinib a fost administrat atât în tratamentul adjuvant, cât şi în tratamentul mestastazelor, în doze
variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi pentru GIST, au lipsit
datele care să confirme mutaţiile c-Kit sau FCDP-R care ar fi putut conduce la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în PDFS
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu
PDFS trataţi zilnic cu 800 mg Imatinib Synthon. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani;
PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată că nu
poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu. Evidenţa principală
a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8
parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală.
Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost
raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu Imatinib Synthon în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind
cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4
cazuri) sau 800 mg (1 caz) Imatinib Synthon pe zi. Cinci (5) pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata
mediană a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni.
Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul sau genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la
tratamentul cu Imatinib Synthon.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5) pacienţi cu
PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14 ani, iar imatinib a
fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut
răspuns parţial şi/sau complet.
P = 0,019
Raport de risc 0,45
(IÎ 95%, 0,22-0,89)
N Evt Cen
—— (1) Imatinib 12 luni: 199 25 174
----- (2) Imatinib 36 luni: 198 12 186
│││ Observaţii cenzurate
28
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile plasmatice
au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru forma farmaceutică capsule este de 98%. A existat o mare
variabilitate interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinib a prezentat o reducere
minimă (scăderea cu 11% a C
max şi prelungirea tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%) comparativ cu
administrarea à jeun. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei
medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile de imatinib relevante clinic, proporţia de legare de proteinele
plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-glicoproteină, în timp ce proporţia
de legare de lipoproteine a fost mică.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă
similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a imatinibului.
Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a medicamentului
nemodificat.
Imatinib şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC
(0-48ore)).
Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care catalizează
biotransformarea imatinib. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (acetaminofen, aciclovir,
alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V) numai
eritromicina (CI
50 50 µM) şi fluconazolul (CI50 118 µM) au demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului,
putând fi relevante clinic.
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9, CYP2D6 şi
CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 mol/l. Concentraţiile
plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 mol/l, în consecinţă fiind posibilă inhibarea
metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a
interferat cu biotransformarea 5-fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării
competitive a CYP2C8 (K
i = 34,7 µM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice
de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nici o interacţiune în cazul administrării
concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului(compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C,
aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină (13%
din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale), restul fiind
metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
29
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară şi
proporţională cu dozele orale de imatinib administrate, în intervalul 25-1000 mg. După administrări repetate în
priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a
fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la pacienţii
cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale la pacienţii cu GIST, au fost
identificate trei variabile (albumina, NL şi bilirubina) care au o relaţie semnificativă static cu farmacocinetica
imatinibului. Valorile scăzute ale albuminei au determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea NL a condus
la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajustarea dozei.
La această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi
scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a vârstei
pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare nu este
considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului imatinibului este următorul:
pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un
pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt considerate
suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutatea corporală. Sexul nu influenţează cinetica
imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii din ambele
studii, de fază I şi fază II. La copii, administrarea unor doze de 260, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat
aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea
ASC(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după
doze zilnice repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice (LGC,
ALL Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul imatinibului creşte direct
proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice, cum sunt vârsta,
masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra
expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora
li s-a administrat doza de 260 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o
dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a
administrat imatinib în doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinib şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală normală.
Creşterea este de aproximativ 1,5 - 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei plasmatice a
AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este probabil similar la pacienţii cu
insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de
eliminare a imatinibului (vezi pct.
4.2 şi 4.4).
30
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală considerabilă,
expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice comparativ cu
pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la
şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale şi
albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii trataţi
timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă cu creşterea valorilor enzimelor hepatice, necroză
hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea focală a
tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininei a fost observată la câteva dintre aceste
animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a fost observată la
doze > 6 mg/kg într-un studiu de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul
tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu de 39 săptămâni la maimuţe, nu a fost stabilit un NOAEL (nivelul la care nu se observă reacţii
adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza maximă la om de 800 mg, raportată
la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste
animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro pe
celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte genotoxice
pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro pe celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc)
pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi intermediari din
procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames.
Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii, greutatea
testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza de 60 mg/kg,
aproximativ egală cu doza clinică maximă de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost
observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de
asemenea, la câine la doze orale ≥ 30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de
împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat nici un efect asupra împerecherii sau asupra
numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post-
implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într-un studiu cu doze orale la şobolan privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost observate sângerări
vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul cu doza de 45 mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul
de feţi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor
F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui
nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de moştenitori
F
1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost
observată la 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru
generaţia F
1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg,
aproximativ egale cu doza clinică maximă de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Efectele teratogene
31
observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale.
Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile (ziua 10
până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani adulţi. În cadrul studiului
privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii, întârzierii deschiderii vaginale şi
separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ 0,3 până la de 2 ori expunerea pediatrică
medie, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m
2. Suplimentar, la animalele tinere (în
etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în
cazul expunerii pediatrice medii, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m
2.
Într-un studiu de 2 ani privind carcinogenitatea la şobolani, administrarea imatinibului în doze de 15, 30 şi 60
mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a
femelelor la ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatie
(la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi papilom glandular prepuţial drept cauze principale
ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificări neoplazice au fost rinichii, vezica
urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi
stomacul non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la 400 mg pe zi, respectiv
800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii (pe baza ASC) la 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a
observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi. Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii
urinare şi uretrei, adenocarcinoame ale intestinului subţire, adenoame ale glandelor paratiroidiene, tumori
medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi papiloame/carcinoame stomacale non-glandulare au
fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică umană sau o
expunere aproximativ egală cu expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la 400 mg pe zi, respectiv 800 mg pe zi
şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii (pe baza ASC) la 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat nici un
efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate la
şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus hipertrofia
şi dilatarea cardiacă, care au condus la indicii de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru organismele din sedimente.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Stearat de magneziu
Capsulă:
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
32
Gelatină
Cerneală de imprimare:
Shellac
Oxid negru de fer (E 172)
Propilenglicol
Hidroxid de amoniu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
24 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°.
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PE-PVDC/Al care conţin 20, 30, 60, 90, 100, 120 sau 180 capsule;
ambalaje pentru uz spitalicesc cu blistere perforate unidoză care conţin 20 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x
1, 100 x 1, 120 x 1 sau 180 x 1 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Synthon BV
Microweg 22
6545CM Nijmegen
Olanda
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6927/2014/01-14
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2014
33
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Synthon 100 mg capsule
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Capsulă (15,9 mm x 5,8 mm) cu corp şi capac de culoare brun/portocalie. Capacul este inscripţionat cu "I9AB
100” cu cerneală de culoare neagră.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib Synthon este indicat pentru tratamentul
pacienţilor adolescenţi şi copii diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu
cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat
un tratament de primă linie.
pacienţilor adolescenţi şi copii cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-interferon
sau cu LGC Ph+ în faza accelerată sau în criză blastică.
pacienţilor adulţi cu LGC Ph + în criză blastică.
pacienţilor adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv
(LLA Ph+), în asociere cu chimioterapie.
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (BMD/BMP) asociate recombinărilor genei
receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R).
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC)
cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rot.
Nu a fost determinat efectul Imatinib Synthon asupra rezultatului transplantului medular.
2
Imatinib Synthon este indicat pentru
tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau
metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei tumorilor GIST
cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze
tratament adjuvant.
tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor
adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.
La pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi, eficacitatea Imatinib Synthon se bazează pe ratele totale de răspuns
hematologice şi citogenetice şi supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns hematologice şi
citogenetice în LLA Ph+, BMD/BMP, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns
ale pacienţilor adulţi cu PDFS şi GIST inoperabile şi/sau metastatice. La pacienţii cu BMD/BMP asociate
recombinărilor genei FCDP-R, experienţa utilizării Imatinib Synthon este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Cu
excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un
beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne hematologice
şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce riscul
iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza
zilnică de 800 mg trebuie administrată ca 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara. Pentru pacienţii (copii)
care nu pot înghiţi capsule, conţinutul acestora poate fi dizolvat într-un pahar cu apă plată sau suc de mere.
Deoarece studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, iar riscul potenţial pentru
fătul uman este necunoscut, femeile cu potenţial fertil care deschid capsulele trebuie sfătuite să manipuleze
conţinuturile cu grijă şi să evite contactul cu tegumentul sau cu ochii sau inhalarea (vezi pct. 4.6). Mâinile
trebuie spălate imediat după manipularea capsulelor deschise.
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imatinib Synthon este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în criză blastică.
Criza blastică este definită prin îndeplinirea tuturor criteriilor următoare: blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva
hematopoietică sau boli extramedulare altele decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu Imatinib Synthon a fost continuat până la progresia bolii.
Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.
Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacienţii în fază cronică a bolii,
sau de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrate sub formă de 400 mg de două ori pe zi) la pacienţii în
fază accelerată sau criză blastică, în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau
trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe: progresia bolii (oricând); lipsa
unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic
satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior.
Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei
reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copiii şi adolescenţii cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC (a
3
nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză unică zilnică sau, alternativ, doza
zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandarea privind doza se
bazează pe un număr mic de pacienţi copii (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Nu există experienţă privind tratamentul
copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii şi adoelscenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu
se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei
severe neasociate leucemiei sau trombocitopenie, în următoarele situaţii: progresia bolii (oricând); lipsa unui
răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător
după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii
trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor
adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+ la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imatinib Synthon este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii
hematologi în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.
Schema de tratament: pe baza datelor existente, Imatinib Synthon s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou
diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie,
în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata
tratamentului cu Imatinib Synthon poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general,
expuneri prelungite la Imatinib Synthon au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu Imatinib Synthon în doză de 600
mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în BMD/BMP
Doza recomandată de Imatinib Synthon este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu BMD/BMP.
Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat
până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de
47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de Imatinib Synthon este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările
demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în GIST
Doza recomandată de Imatinib Synthon este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne
inoperabile şi/sau metastatice.
Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care există
progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: în studiile clinice la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la
progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7 zile la
13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.
4
Doza recomandată de Imatinib Synthon este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în
urma rezecţiei GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul studiului
clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza în PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de Imatinib Synthon este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologices
Dacă în timpul utilizării Imatinib Synthon apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie
întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea
iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale
(LSSVN) sau transaminazele hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Imatinib Synthon trebuie întrerupt
până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi concentraţiile plasmatice ale
transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu Imatinib Synthon poate fi continuat la o doză
zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 la 300 mg sau de la 600 la 400 mg sau de la 800 la 600
mg, iar la copii de la 340 la 260 mg/ m
2/zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza iniţială
100 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
< 50 x 109/l
1. Imatinib Synthon se întrerupe până când
NAN ≥ 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imatinib Synthon se
reia la doza anterioară (adică dinaintea
reacţiei
BMD/BMP şi GIST
(doza iniţială 400 mg)
SHE/LEC (la doza de
400 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
< 50 x 109/l
1. Imatinib Synthon se întrerupe până când
NAN ≥ 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imatinib Synthon se reia
la dozaanterioară (adică dinaintea reacţiei
adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia administrarea
Imatinib Synthon la doza redusă de 300
5
Faza cronică a LGC la
copii
(la doza de 340 mg/m2)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
plachete < 50 x 109/l
1. Imatinib Synthon se întrerupe până când
NAN ≥ 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imatinib Synthon se reia
la doza anterioară (adică dinaintea
reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia administrarea
Imatinib Synthon la doza redusă de 260 2LGC în criză blastică şi
LLA Ph+ (doza iniţială
600 mg)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
< 10 x 109/l
1. Se controlează dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat medular sau
biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de Imatinib
Synthon la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se
reduce în continuare doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot
nu este asociată leucemiei, se întrerupe
administrarea Imatinib Synthon până când
NAN ≥ 1 x 109/l şi numărul plachetelor
≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 300 mg.
Faza accelerată a LGC şi
criza blastică la copii
(doza iniţială 340
mg/m2)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
< 10 x 109/l
1. Se controlează dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat medular sau
biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de Imatinib
Synthon la 260 mg/m2.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se
reduce doza la 200 mg/m2.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot
nu este asociată leucemiei, se întrerupe
administrarea Imatinib Synthon până când
NAN ≥ 1 x 109/l şi numărul plachetelor
≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 200 mg/m2.
PDFS
(la doza de 800 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
< 50 x 109/l
1. Imatinib Synthon se întrerupe până când
NAN ≥ 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imatinib Synthon se reia
la doza de 600 mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia administrarea
Imatinib Synthon la doza redusă de 400
mg.
NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament
6
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani şi la
copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă foarte limitată privind utilizarea la copii
cu BMD/BMP, PDFS, GIST şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinib la copii şi adolescenţi cu BMD/BMP, PDFS, GIST şi SHE/LEC cu vârsta sub
18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt sintetizate la punctul
5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică: Imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară,
moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza poate fi
redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubină totală: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normală sau
bilirubina totală este >LSVN)
Moderată Bilirubină totală: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubină totală: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartataminotransferază
Insuficienţă renală: Pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se
administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă
precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită în
lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici: Farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi nu au
fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus
peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică a dozei la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când Imatinib Synthon se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează Imatinib Synthon concomitent cu
inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 având o
fereastră terapeutică restrânsă (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, quinidină) sau warfarină şi alte derivate
cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă,
fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de
7
sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la Imatinib Synthon, crescând potenţial riscul eşecului
terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi
pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu Imatinib Synthon (vezi pct. 4.5). La aceşti
pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea Imatinib Synthon este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi enzimele
hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie notat că pacienţii cu GIST pot prezenta
metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică la imatinib.
Atunci când imatinib este asociat cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a
reacţiilor hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este asociat cu
tratamente chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu Imatinib Synthon au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De aceea,
se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată
cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a
constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De
aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală trebuie
monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală trebuie evaluat
şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului, au
fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă la
iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul administrării de
corticosteroizi cu acţiune sistemică, măsuri de susţinere circulatorii şi întreruperea temporară a tratamentului cu
imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu
imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia
cu SHE/LEC înainte de iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu valori
crescute ale eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere evaluarea de către
un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii cu
SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu BMD/BMP asociate cu valori mari ale eozinofilelor. Dacă valorile sunt
anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi
utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni
concomitent cu imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
8
În cadrul studiului la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii
gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori
predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze
pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea
vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare sunt parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, trebuie aplicate
tuturor pacienţilor practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic
semnificative şi tratamentul concentraţiilor ridicate de acid uric anterior iniţierii tratamentului cu Imatinib
Synthon (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu Imatinib Synthon, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu
Imatinib Synthon al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii în faza
accelerată a LGC sau criză blastică comparativ cu cei în faza cronică a LGC. Tratamentul cu Imatinib Synthon
poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii trataţi cu
Imatinib Synthon.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienţii
cu funcţie renală normală, probabil datorită unui nivel plasmatic crescut de alfa-acid glicoproteină (AGP), o
proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se administreze
doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă
nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat
imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii sunt necunoscute. Prin
urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copii sub tratament cu imatinib (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de protează
cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice
azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum sunt eritromicină,
claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea şi creşte concentraţiile de imatinib. La subiecţii
sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (Cmax şi ASC medii ale imatinib au
crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol
(un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când Imatinib Synthon se administrează în asociere cu
inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină,
fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate
reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul eşecului tratamentului. Tratamentul anterior
cu doze repetate de 600 mg de rifampicină urmate de o doză unică de 400 mg de imatinib a determinat o scădere
a Cmax şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile corespunzătoare fără tratament cu rifampicină.
9
Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de
medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi
fenitoină. Valoarea ASC plasmatică pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu
utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai
CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce
indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează imatinib
cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus,
sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină).
Imatinib Synthon poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul
CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor,
anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu,
hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu greutate
moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii similare celor
care afectează activitatea CYP3A4. Imatinib, administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi, a avut un efect
inhibitor asupra metabolismului metoprololului mediat de CYP2D6, Cmax şi ASC ale metoprololului crescând cu
aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează
concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor
CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în
vedere monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l. Această
inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă de imatinib 400 mg şi paracetamol 1000
mg. Nu a fost studiată administrarea concomitentă de doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă când
imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudenţă.
Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate este în prezent necunoscut.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la
pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele
chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Pot creşte evenimentele adverse ale imatinibului, cum sunt
hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza poate fi
asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea Imatinib Synthon în asociere necesită
precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
10
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt este necunoscut.
Imatinib Synthon nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă se
administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinib în lapte. Studiile la două femei care alăptau au
arătat că atât imatinib, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte, la om. Raportul lapte/concentraţie
plasmatică studiat la un singur pacient a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o
mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere concentraţia sumată a imatinib şi a metabolitului
şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (~10% dintr-o
doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt
cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolani masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3). Nu au
fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează Imatinib Synthon şi privind efectul acestuia asupra
fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu
Imatinib Synthon trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameţeli,
tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau
folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii în stadii avansate ale afecţiunilor maligne pot avea numeroase manifestări confundabile din punct de
vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse datorită varietăţii simptomelor corelate
cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase medicamente.
În studiile clinice la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost observată la
2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul tratamentului
cu interferon, 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi 5% dintre pacienţii
în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice la pacienţii cu GIST, tratamentul cu
imatinib a fost întrerupt datorită reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat un
procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, ceea ce se datorează probabil bolii de bază. În
cadrul studiului la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, 7 pacienţi (5%) au avut sângerări de
gradul 3/4 după clasificarea CTC, sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi)
sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor
gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai
frecvente reacţii adverse raportate (> 10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri
abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edeme superficiale au fost
frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale
membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte
măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de Imatinib Synthon.
11
Atunci când imatinib a fost asociat cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA Ph+, s-a observat toxicitate
hepatică tranzitorie, sub forma creşterii transaminazelor şi hiperbilirubinemie. Avându-se în vedere baza limitată
de date privind siguranţa, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu
profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii cu LLA Ph+
este foarte limitată; totuşi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa.
Diferitele reacţii adverse cum sunt: pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu sau
fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi
controlate de obicei prin întreruperea temporară a tratamentului cu Imatinib Synthon şi prin administrarea de
diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot
fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică au decedat cu un istoric clinic
complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală. Studiile clinice la copii nu au indicat
rezultate speciale privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele
mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în tabelul 1 au la bază principalele studii de înregistrare.
Tabelul 1 Reacţii adverse în studiile clinice
Infecţii şi infestări
Mai puţin
frecvente:
Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită,
celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a
tractului urinar, gastroenterită, sepsis
Rare: Micoză
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare: Sindrom de liză tumorală
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente: Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin
frecvente:
Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase,
eozinofilie, limfadenopatie
Rare: Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Anorexie
Mai puţin
frecvente:
Hipokaliemie, creşterea apetitului alimentar, hipofosfatemie,
scăderea apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie,
hipercalcemie, hiperglicemie, hiponatriemie
Rare: Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie
Mai puţin
frecvente:
Depresie, scăderea libidoului, anxietate
12
Rare: Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee2
Frecvente: Ameţeală, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin
frecvente:
Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectarea
memoriei, sciatică, sindrom Wittmaack-Ekbom, tremor, hemoragie
cerebrală
Rare: Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Tulburări oculare
Frecvente: Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie
conjunctivală, conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin
frecvente:
Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală,
hemoragie retiniană, blefarită, edem macular
Rare: Cataractă, glaucom, edem papilar
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin
frecvente:
Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente:
Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem
pulmonar
Rare: Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic,
angină pectorală, revărsat pericardic
Tulburări vasculare4
Frecvente: Eritem facial, hemoragie
Mai puţin
frecvente:
Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi
reci, hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin
frecvente:
Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare: Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară,
hemoragie pulmonară
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente: Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian,
constipaţie, xerostomie, gastrită
Mai puţin
frecvente:
Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie,
melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită,
disfagie, pancreatită
Rare: Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Creşterea valorilor enzimelor hepatice
Mai puţin
frecvente:
Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare: Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente: Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie
nocturnă, reacţie de fotosensibilitate
13
Mai puţin
frecvente:
Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie,
echimoză, tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză,
hipopigmentare cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie,
foliculită, peteşii, psoriazis, purpură, hiperpigmentare cutanată,
erupţii buloase
Rare: Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări
de culoare ale unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară,
eritem multiform, vascularită leucocitoclastică, sindromul Stevens-
Johnson, pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv
mialgie, artralgie, dureri osoase9
Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin
frecvente:
Rigiditate articulară şi musculară
Rare: Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin
frecvente:
Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creşterea frecvenţei
micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin
frecvente:
Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului
menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului,
mărirea sânilor, edem scrotal
Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, pirexie, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin
frecvente:
Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Creştere ponderală
Frecvente: Scădere ponderală
Mai puţin
frecvente:
Creşterea creatininemiei, creşterea concentraţiei plasmatice a creatin-
fosfokinazei, creşterea concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,
creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare: Creşterea amilazemiei
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST.
2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST.
3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost observate
mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom, hemoragie)
au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC).
5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC transformată
(LGC-AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu GIST.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.
9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu LGC
decât la pacienţii cu GIST.
14
Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii în special în urma experienţei după punerea pe piaţă a Imatinib
Synthon. Aceasta include rapoarte de caz spontane, precum şi evenimente adverse grave din studiile în curs de
desfăşurare, programe de acces extinse, studii de farmacologie clinică şi studii exploratorii la indicaţii
neaprobate. Deoarece aceste reacţii sunt raportate dintr-o populaţie de mărime necunoscută, nu este întotdeauna
posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la
imatinib.
Tabelul 2 Reacţii adverse din rapoarte după punerea pe piaţă
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă
necunoscută:
Hemoragie tumorală/necroză tumorală
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută:
Şoc anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă
necunoscută:
Edem cerebral
Tulburări oculare
Cu frecvenţă
necunoscută:
Hemoragie vitroasă
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă
necunoscută:
Pericardită, tamponadă cardiacă
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă
necunoscută:
Tromboză/embolie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă
necunoscută:
Insuficienţă respiratorie acută1, boală interstiţială pulmonară
Tulburări gastrointestinale
Cu frecvenţă
necunoscută:
Ileus/ocluzie intestinală, perforaţie gastrointestinală, diverticulită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă
necunoscută:
Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar
Cu frecvenţă
necunoscută:
Keratoză licheniformă, lichen plan
Cu frecvenţă
necunoscută:
Necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă
necunoscută:
Necroză avasculară/necroză a şoldului
Cu frecvenţă
necunoscută:
Întârziere a creşterii la copii
1 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă
şi alte afecţiuni concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator
15
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o frecvenţă
mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost dependentă în mod
evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 109/l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite
< 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63%
pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a
LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de
neutropenie (NAN < 0,5 x 109/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%,
respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de
regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie
prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu Imatinib Synthon, dar în rare cazuri pot determina
întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost
citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în
primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost raportată la
5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să se fi datorat
sângerărilor gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenie de gradul 3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv
la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenie de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La nici unul dintre pacienţi nu a
apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în
timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a transaminazelor (< 5%) sau bilirubinei (< 1%) a fost observată la pacienţii cu LGC şi a fost
controlată, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a
fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost întrerupt permanent datorită valorilor anormale ale
analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul
B2222) au fost observate 6,8% creşteri de gradul 3 sau 4 ale ALT (alaninaminotransferază) şi 4,8% creşteri de
gradul 3 sau 4 ale AST (aspartataminotransferază). Creşterea bilirubinemiei a fost sub 3%.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost
letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum
este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj cu
imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie ţinut sub
observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul raportat în aceste
cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite intervale de dozaj sunt
următoarele:
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
16
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat
greaţă, vărsături, dureri abdominale, pirexie, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare crescută
a transaminazelor.
8-10 g (doză unică): Au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături, diaree şi
anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980 mg a prezentat
număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitoare de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptoare TK: Kit, receptorul pentru factorul
celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi
DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta pentru
factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR-beta). De asemenea, imatinib poate inhiba
evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular in
vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl pozitive,
precum şi a celulelor leucemice tinere de la pacienţi cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv sau leucemie
limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la animale
purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar (FCDP),
FCDP-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de FCDP şi FCS. In
vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale gastrointestinale (GIST), care
exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea constitutivă a receptorilor FCDP sau a Abl protein-tirozin
kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost
implicate în patogeneza BMD/BMP, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară
indusă de activitatea neregulată a FCDP-R şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea Imatinib Synthon are la bază frecvenţele totale de răspuns hematologic şi citogenetic şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice
controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor datorate bolii sau
creşterea perioadei de supravieţuire.
17
Au fost efectuate trei studii ample, internaţionale, deschise, necontrolate, de fază II, la pacienţi cu LGC cu
cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază avansată, criză blastică sau fază accelerată, la pacienţi cu alte
leucemii Ph+ sau cu LGC în fază cronică, dar care nu au răspuns la un tratament anterior cu interferon-alfa (IFN).
Un studiu amplu, deschis, multicentric, internaţional, randomizat, de fază III a fost efectuat la pacienţi
diagnosticaţi recent cu LGC Ph+. În plus, au fost trataţi copii în două studii de fază I şi un studiu de fază II.
În toate studiile clinice, 38-40% dintre pacienţi au avut vârstă ≥ 60 ani şi 10-12% au avut vârsta ≥ 70 ani.
Faza cronică, pacienţi diagnosticaţi recent: Acest studiu de fază III, realizat la pacienţi adulţi, a comparat
tratamentul cu Imatinib Synthon în monoterapie sau cu asocierea de interferon-alfa (IFN) şi citarabină (C-Ara).
Pacienţilor care nu au răspuns la tratament (absenţa răspunsului hematologic complet (RHC) la 6 luni, creşterea
NL, absenţa unui răspuns citogenetic major (RCM) la 24 luni), au prezentat pierderea răspunsului (pierderea
RHC sau RCM) sau intoleranţă severă la tratament li s-a permis să treacă la braţul de tratament alternativ. În
braţul tratat cu Imatinib Synthon, pacienţilor li s-au administrat 400 mg zilnic. În braţul tratat cu IFN, pacienţilor
li s-a administrat o doză ţintă de IFN de 5 MUI/m2 şi zi subcutanat în asociere cu C-Ara administrat subcutanat în
doză de 20 mg/m2 şi zi timp de 10 zile pe lună.
Au fost randomizaţi un total de 1106 pacienţi, 553 în fiecare braţ. Caracteristicile iniţiale au fost bine echilibrate
între cele două braţe ale studiului. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval 18-70 ani), cu 21,9% din pacienţi cu
vârsta ≥ 60 ani. Au fost înrolaţi 59% bărbaţi şi 41% femei; 89,9% caucazieni şi 4,7% pacienţi de culoare. După
şapte ani de la recrutarea ultimului pacient, durata mediană a tratamentului de primă linie a fost de 82 şi 8 luni în
braţul tratat cu Imatinib Synthon, respectiv în braţul tratat cu IFN. Durata mediană a tratamentului secundar cu
Imatinib Synthon a fost de 64 luni. În total, la pacienţii cărora li s-a administrat Imatinib Synthon ca tratament
de primă linie, doza medie zilnică administrată a fost de 406 ± 76 mg. Criteriul principal final de eficacitate al
studiului este supravieţuirea fără progresia bolii. Progresia a fost definită ca oricare dintre următoarele
evenimente: progresia la faza accelerată sau criză blastică, deces, pierderea RHC sau RCM sau, la pacienţii care
nu au obţinut un RHC, o creştere a NL în ciuda controlului terapeutic adecvat. Răspunsul citogenetic major,
răspunsul hematologic, răspunsul molecular (evaluarea bolii reziduale minime), intervalul de timp până la faza
accelerată sau criza blastică şi supravieţuirea sunt principalele criterii finale secundare. Datele de răspuns sunt
prezentate în tabelul 3.
Tabelul 3 Răspunsul în studiul asupra LGC diagnosticată recent (date colectate în 84 luni)
imatinib IFN+C-Ara
(Cele mai bune rate de răspuns) n=553n=553
Răspuns hematologic
Rata RHC n (%) 534 (96,6%)*313 (56,6%)*
[IÎ 95%] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]
Răspuns citogenetic
Răspuns major n (%) 490 (88,6%)*129 (23,3%)*
[IÎ 95%] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%]
RC complet n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)*
RC parţial n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%)
Răspuns molecular**
Răspuns major după 12 luni (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6%
Răspuns major după 24 luni (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
Răspuns major după 84 luni (%) 102/116=87,9%3/4=75%
* p<0,001, testul exact Fischer
** procentele răspunsurilor moleculare se bazează pe probele disponibile
18
Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după
> 4 săptămâni):
Număr de leucocite < 10 x 109/l, numărde plachete < 450 x 109/l, număr de mielocite+metam
< 5% în sânge, fără blaşti şi promielocite în sânge, bazofile < 20%, fără afectare extramedulară.
Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1–35%), minor (36–65%) sau
minim (66–95%). Un răspuns major (0–35%) combină atât răspunsul complet, cât şi răspunsul
parţial.
Criterii de răspuns molecular major:în sângele periferic, reducerea a ≥ logaritm 3 în numă
transcripţiilor Bcr-Abl (măsurate prin determinarea PCR cantitativă în timp real a revers-
transcriptazei) peste o valoare iniţială standardizată.
Ratele de răspuns hematologic complet, răspuns citogenetic major şi răspuns citogenetic complet la tratamentul
de primă linie au fost estimate cu ajutorul abordării Kaplan-Meier, pentru care lipsa răspunsurilor a fost
controlată la data ultimei examinări. Utilizând această abordare, ratele de răspuns cumulative estimate pentru
tratamentul de primă linie cu Imatinib Synthon s-au îmbunătăţit de la 12 luni de tratament la 84 luni de
tratament după cum urmează: RHC de la 96,4% la 98,4%, respectiv, RCC de la 69,5% la 87,2%.
Într-o perioadă de urmărire de 7 ani, au existat 93 (16,8%) de cazuri de progresie în braţul tratat cu Imatinib
Synthon: 37 (6,7%) au implicat progresia la faza accelerată/criza blastică, 31 (5,6%) pierderea RMC, 15 (2,7%)
pierderea RHC sau creşterea numărului de leucocite şi 10 (1,8%) decese neasociate cu LGC. În mod diferit, au
existat 165 (29,8%) de cazuri în braţul tratat cu IFN+C-Ara, din care 130 s-au produs în timpul tratamentului de
primă linie cu IFN+C-Ara.
Procentul estimat de pacienţi fără progresie la faza accelerată sau criză blastică la 84 luni a fost semnificativ mai
mare în braţul tratat cu Imatinib Synthon comparativ cu braţul tratat cu IFN (92,5% comparativ cu 85,1%,
p<0,001). Rata anuală a progresiei la faza accelerată sau criza blastică a scăzut în timp pe parcursul
tratamentului şi a fost mai mică de 1% pe an în cel de-al patrulea şi cel de-al cincilea an. Procentul estimat al
supravieţuirii fără progresia bolii la 84 luni a fost de 81,2% în braţul tratat cu Imatinib Synthon şi de 60,6% în
braţul de control (p<0,001). De asemenea, ratele anuale de progresie de orice tip în cazul Imatinib Synthon au
scăzut în timp.
În total, 71 (12,8%) şi 85 (15,4%) pacienţi au decedat în cadrul grupului tratat cu Imatinib Synthon, respectiv, cu
IFN+C-Ara. După 84 luni, rata supravieţuirii totale estimate este de 86,4% (83, 90), comparativ cu 83,3% (80,
87) în grupul randomizat cu Imatinib Synthon, respectiv, cu IFN+C-Ara (p=0,073, testul log-rank). Acest criteriu
final timp până la eveniment este puternic afectat de rata ridicată de tranziţie de la IFN+C-Ara la Imatinib
Synthon. Efectul tratamentului cu Imatinib Synthon asupra supravieţuirii în faza cronică a LGC recent
diagnosticate a fost examinat ulterior într-o analiză retrospectivă a datelor referitoare la Imatinib Synthon
raportate mai sus comparativ cu datele principale dintr-un alt studiu de fază III care a utilizat IFN+C-Ara (n=325)
într-o schemă de tratament identică. În cadrul acestei analize retrospective, s-a demonstrat superioritatea Imatinib
Synthon faţă de IFN+C-Ara în ceea ce priveşte supravieţuirea totală (p<0,001); în 42 luni, au decedat 47 (8,5%)
pacienţi trataţi cu Imatinib Synthon şi 63 (19,4%) pacienţi trataţi cu IFN+C-Ara.
Gradul răspunsului citogenetic şi al răspunsului molecular a avut un efect clar asupra rezultatelor pe termen lung
la pacienţii trataţi cu Imatinib Synthon. În timp ce un procent estimat de 96% (93%) din pacienţii cu RCC (RCP)
după 12 luni nu au prezentat progresie la faza accelerată/criza blastică după 84 luni, doar 81% din pacienţii fără
RMC după 12 luni nu au prezentat progresie la un stadiu avansat al LGC după 84 luni (p<0,001 în total, p=0,25
între RCC şi RCP). În cazul pacienţilor cu o reducere a transcripţiilor Bcr-Abl de minim logaritm 3 după 12 luni,
probabilitatea de a nu prezenta în continuare progresie la faza accelerată/criza blastică a fost de 99% după 84 luni.
Rezultate similare au fost constatate pe baza unei analize a punctelor de reper de 18 luni.
19
În acest studiu a fost permisă creşterea dozelor de la 400 mg pe zi la 600 mg pe zi şi apoi de la 600 mg pe zi la
800 mg pe zi. După 42 luni de urmărire, 11 pacienţi au prezentat o pierdere confirmată (în interval de 4
săptămâni) a răspunsului lor citogenetic. Din aceşti 11 pacienţi, la 4 pacienţi s-a crescut doza până la 800 mg pe
zi, dintre care 2 au reobţinut un răspuns citogenetic (1 parţial şi 1 complet, cel din urmă obţinând, de asemenea,
şi un răspuns molecular), în timp ce din cei 7 pacienţi cărora nu li s-a crescut doza, numai unul a reobţinut un
răspuns citogenetic complet. Procentul unor reacţii adverse a fost mai mare la cei 40 pacienţi cărora doza le-a
fost crescută la 800 mg pe zi, comparativ cu populaţia de pacienţi dinaintea creşterii dozei (n=551). Cele mai
frecvente reacţii adverse au inclus hemoragii gastrointestinale, conjunctivită şi creşterea transaminazelor sau
bilirubinei. Alte reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţă mai mică sau cu aceeaşi frecvenţă.
Faza cronică, eşec la interferon: 532 pacienţi adulţi au fost trataţi cu o doză iniţială de 400 mg. Pacienţii au fost
distribuiţi în trei categorii principale: eşec hematologic (29%), eşec citogenetic (35%) sau intoleranţă la
interferon (36%). Pacienţilor li s-a administrat anterior un tratament cu IFN în doze ≥ 25 x 106 UI pe
săptămână, într-un interval median de 14 luni şi au fost toţi în faza cronică tardivă, cu un timp median de la
diagnosticare de 32 luni. Variabila principală a eficacităţii studiului a fost procentul de răspuns citogenetic
major (răspuns complet plus parţial, 0 până la 35% Ph+ metafaze în măduva osoasă).
În acest studiu 65% din pacienţi au realizat un răspuns citogenetic major, care a fost complet la 53% (confirmat
43%) dintre pacienţi (tabelul 4). Un răspuns hematologic complet a fost realizat la 95% dintre pacienţi.
Faza accelerată: au fost incluşi 235 pacienţi adulţi în fază accelerată. Primii 77 pacienţi au început tratamentul
cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 158
pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic
complet, fără evidenţă de leucemie (adică dispariţia blaştilor din măduva hematopoietică şi din sânge, dar fără
revenirea deplină la normal la nivelul sângelui periferic, ca în cazul răspunsurilor complete), sau de revenire la
faza cronică a LGC. Un răspuns hematologic confirmat a fost obţinut la 71,5% dintre pacienţi (tabelul 4). Este,
de asemenea, important că 27,7% dintre pacienţi au obţinut un răspuns citogenetic major, care a fost complet la
20,4% (confirmat 16%) dintre pacienţi. La pacienţii trataţi cu 600 mg, durata mediană, actuală, estimată, a
supravieţuirii fără progresia bolii şi a supravieţuirii totale a fost de 22,9, respectiv de 42,5 luni.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au fost
trataţi anterior cu chimioterapice fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi trataţi anterior”),
în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au început tratamentul cu o doză
de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au
început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic
complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC, utilizând aceleaşi criterii ca pentru
studiul în fază accelerată. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au realizat un răspuns hematologic (36% la
pacienţii netrataţi anterior şi 22% la pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai
mare la pacienţii trataţi cu 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu 400 mg (16%, p=0,0220). Durata
mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7, respectiv de
4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10). Procentul
răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.
Tabelul 4 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studii
20
Studiul 0110
date după 37
luni
Faza cronică,
eşec
la IFN
Studiul 0109
date după 40,5
luni
Faza
accelerată
(n=235)
Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică
mieloidă
(n=260)
% de pacienţi (IÎ95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns hematologic
complet
(RHC)
Absenţa semnelor de
leucemie
(ASL)
Revenire la faza cronică
(RFC)
95% (92,3–
96,3)
95%
Nu este cazul
Nu este cazul
71% (65,3-
77,2)
42%
12%
17%
31% (25,2-36,8) 8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major 2
Complet
(Confirmat3) [IÎ 95%]
Parţial
65% (61,2-
69,5)
53%
(43%) [38,6-
28% (22,0-
33,9)
20%
(16%) [11,3-
15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6-4,4]
8% 1 Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după
≥ 4 săptămâni):
RHC: Studiul 0110 [număr de leucocite < 10 x 109/l, număr de plachete < 450 x 109/l, număr de
mielocite+metamielocite < 5% în sânge, fără blaşti şi promielocite în sânge, bazofile < 20%, fără
afectare extramedulară] şi în studiile 0102 şi 0109 [NAN ≥ 1,5 x 109/l, număr de plachete ≥ 100 x
109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în MH < 5% şi fără boli extramedulare]
ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 109/l şi număr de plachete ≥ 20 x 109/l (numai
pentru studiile 0102 şi 0109)
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă
boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului (numai pentru studiile 0102 şi 0109).
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic 2 Criterii de răspuns citogenetic:
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+ metafaze),
parţial (1-35%) 3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice,
efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii: Un total de 26 pacienţi copii cu vârsta < 18 ani, fie cu LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză
blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost înrolaţi într-un studiu de fază I cu creşterea dozelor.
Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată anterior, 46% primind anterior transplant de măduvă osoasă
şi 73% chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m
2 şi zi
(n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2 şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază
cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv
un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au fost înrolaţi într-un
studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib 340 mg/m
2 şi zi, fără
21
întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu Imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii
copii nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de
apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi.
Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea
pacienţilor care au realizat RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza
estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară cronică cu cromozom
Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: Într-un studiu controlat (ADE10) al imatinibului comparativ cu inducţia
chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur
medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu chimioterapia
(96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care
nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns
hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii
trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor
pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 5) după inducţie şi valorile
transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza
protocolului studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără
boală sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală
minimă au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea fără
boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru studii
clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise anterior.
Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 5) au condus la o rată de răspuns hematologic
complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de 90% (19 din
21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili).
Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în
două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).
Tabelul 5 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;
IDA 8 mg/m
2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;
CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1;
C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de
consolidare I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15;
6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5;
22
consolidare II, IV
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de inducţie
(LLA Ph+ de novo) Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16;
VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22;
CF 750 mg/m
2 i.v., zilele 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;
MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA
Ph+ de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4;
Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1
Tratament de
inducţie I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
Daunorubicină 45 mg/m
2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de
inducţie II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46;
C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de
consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
Vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;
Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;
C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;
Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;
Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral
Tratament de
consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu
MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore),
zilele 2-3, timp de 4 cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;
Prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de
inducţie-consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3;
Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;
Doxorubicină 50 mg/m
2 i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v.
23
(24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total
8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;
Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP:
6-mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
LLA Ph+ recidivantă/refractară: Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu LLA
Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul, la o rată de
răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%. (De remarcat, că
din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns).
Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost
cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9
şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau
peste.
Studii clinice în BMD/BMP
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată de
supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat pentru a
testa administrarea Imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu potenţial letal asociate tirozin-
kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu BMD/BMP care au fost trataţi cu
imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a
prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi
detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta
acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu BMD/BMP au fost raportaţi
în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu
doze mai mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând
un RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii
actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică
(interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu
BMD/BMP cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu
Imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte
acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a
anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR.
Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60),
respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval
25-234). În general, administrarea Imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii cu BMD/BMP. În 4 publicaţii au fost raportaţi cinci
(5) pacienţi cu BMD/BMP asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între
3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic sau în doze variind între 92,5 şi
340 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la
diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate tirozin-kinazelor proteice Abl,
Kit sau FCDP-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100 mg până la 1000 mg imatinib pe
zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu Imatinib în
doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de
24
176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα. Alţi patru
pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1-FCDP-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei
65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai
multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o
publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o
urmărire mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani.
Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale
anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului
nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-
scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastrointestinal.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei (3) pacienţi
cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 2 ani şi
16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în doze variind între 200 şi 400 mg zilnic.
Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular complet.
Studiile clinice privind GIST cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric, dublu-orb, pe
termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor pacienţi a variat de la
18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de GIST primară cu expresia
proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune maximă, cu rezecţie
generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii
GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe: imatinib la 400 mg pe zi sau placebo
echivalent timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca timpul de la
data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinibul a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în grupul tratat
cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul la care s-a administrat placebo (intervale de încredere 95%, [30 -
neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p0,049-0,264]).
Riscul de recidivă la pacienţii care au suferit o rezecţie chirurgicală a tumorii GIST primare a fost evaluat
retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic, localizarea tumorii. Au
fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713 pacienţi care au format populaţia în intenţie
de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform clasificărilor riscurilor ale United States
National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate ale Statelor Unite - NIH) şi Armed Forces
Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor Armate - AFIP) sunt indicate în tabelul 8. Nu s-au
observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte mic. Nu s-au observat beneficii privind supravieţuirea totală.
25
Tabelul 8 Sinteza analizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor riscurilor NIH şi AFIP
Criterii
de risc Nivel de risc
% din
pacienţi Nr. de
evenimente/Nr. de
pacienţi Rata globală a
riscului (interval
de încredere
95%)* Rate SFR (%)
12 luni 24 luni
Imatinib faţă de
placebo Imatinib
faţă de
placebo Imatinib
faţă de
placebo
NIH
Mic 29,5 0/86 faţă de 2/90 NE 100 faţă de
98,7 100 faţă de
95,5
Intermediar 25,7 4/75 faţă de 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 faţă de
94,8 97,8 faţă de
89,5
Mare 44,8 21/140 faţă de
51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 faţă de
64,0 80,7 faţă de
46,6
AFIP
Foarte mic 20,7 0/52 faţă de 2/63 NE 100 faţă de
98,1 100 faţă de
93,0
Mic 25,0 2/70 faţă de 0/69 NE 100 faţă de
100 97,8 faţă de
100
Moderat 24,6 2/70 faţă de 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 faţă de
90,8 97,9 faţă de
73,3
Mare 29,7 16/84 faţă de 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 faţă de
56,1 79,9 faţă de
41,5
* Întreaga perioadă de urmărire; NE – Nu se poate estima
Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu imatinib
400 mg/zi, cu durata de 12 luni cu tratamentul cu durata de 36 luni la pacienţi după rezecţia chirurgicală a GIST
şi care prezintă următoarele: diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri microscopice de mare
putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de orice dimensiuni cu indice
mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. A existat un total de 397 pacienţi care au
consimţit să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în cadrul studiului (199 pacienţi în braţul de tratament
cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de
61 ani (interval 22 până la 84 ani). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la
data centralizării datelor), cu un total de 83 luni între primul pacient randomizat şi data centralizării datelor.
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB), definită ca
intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ perioada de
supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12 luni (cu rata globală a
riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea, impactul
acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
26
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru braţul de
tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza ITT,
adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după tipul de mutaţie,
RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a fost de 0,35 [IÎ
95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase concluzii pentru alte
subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 9 Tratament cu imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
Braţ de tratament cu
durata de 12 luni Braţ de tratament cu
durata de 36 luni
SRB %(IÎ) %(IÎ)
12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 luni 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 luni 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Supravieţuire
36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 luni 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 luni 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
Figura 1 Estimări Kaplan-Meier privind criteriul principal final de evaluare supravieţuire fără
recurenţa bolii (populaţie ITT)
Risc: Evenimente
(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84
(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50
P < 0,0001
Raport de risc 0,46
(IÎ 95%, 0,32-0,65)
N Evt Cen
—— (1) Imatinib 12 luni: 199 84 115
----- (2) Imatinib 36 luni: 198 50 148
│││ Observaţii cenzurate
27
Figura 2 Estimări Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)
Risc: Evenimente
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c-Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost raportaţi
şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi FCDP-R). Vârsta acestor pacienţi a variat între 8
şi 18 ani, iar imatinib a fost administrat atât în tratamentul adjuvant, cât şi în tratamentul mestastazelor, în doze
variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi pentru GIST, au lipsit
datele care să confirme mutaţiile c-Kit sau FCDP-R care ar fi putut conduce la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în PDFS
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu
PDFS trataţi zilnic cu 800 mg Imatinib Synthon. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani;
PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată că nu
poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu. Evidenţa principală
a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8
parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală.
Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost
raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu Imatinib Synthon în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind
cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4
cazuri) sau 800 mg (1 caz) Imatinib Synthon pe zi. Cinci (5) pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata
mediană a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni.
Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul sau genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la
tratamentul cu Imatinib Synthon.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5) pacienţi cu
PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14 ani, iar imatinib a
fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut
răspuns parţial şi/sau complet.
P = 0,019
Raport de risc 0,45
(IÎ 95%, 0,22-0,89)
N Evt Cen
—— (1) Imatinib 12 luni: 199 25 174
----- (2) Imatinib 36 luni: 198 12 186
│││ Observaţii cenzurate
28
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile plasmatice
au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru forma farmaceutică capsule este de 98%. A existat o mare
variabilitate interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinib a prezentat o reducere
minimă (scăderea cu 11% a C
max şi prelungirea tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%) comparativ cu
administrarea à jeun. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei
medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile de imatinib relevante clinic, proporţia de legare de proteinele
plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-glicoproteină, în timp ce proporţia
de legare de lipoproteine a fost mică.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă
similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a imatinibului.
Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a medicamentului
nemodificat.
Imatinib şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC
(0-48ore)).
Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care catalizează
biotransformarea imatinib. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (acetaminofen, aciclovir,
alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V) numai
eritromicina (CI
50 50 µM) şi fluconazolul (CI50 118 µM) au demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului,
putând fi relevante clinic.
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9, CYP2D6 şi
CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 mol/l. Concentraţiile
plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 mol/l, în consecinţă fiind posibilă inhibarea
metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a
interferat cu biotransformarea 5-fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării
competitive a CYP2C8 (K
i = 34,7 µM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice
de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nici o interacţiune în cazul administrării
concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului(compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C,
aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină (13%
din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale), restul fiind
metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
29
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară şi
proporţională cu dozele orale de imatinib administrate, în intervalul 25-1000 mg. După administrări repetate în
priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a
fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la pacienţii
cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale la pacienţii cu GIST, au fost
identificate trei variabile (albumina, NL şi bilirubina) care au o relaţie semnificativă static cu farmacocinetica
imatinibului. Valorile scăzute ale albuminei au determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea NL a condus
la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajustarea dozei.
La această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi
scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a vârstei
pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare nu este
considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului imatinibului este următorul:
pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un
pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt considerate
suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutatea corporală. Sexul nu influenţează cinetica
imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii din ambele
studii, de fază I şi fază II. La copii, administrarea unor doze de 260, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat
aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea
ASC(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după
doze zilnice repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice (LGC,
ALL Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul imatinibului creşte direct
proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice, cum sunt vârsta,
masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra
expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora
li s-a administrat doza de 260 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o
dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a
administrat imatinib în doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinib şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală normală.
Creşterea este de aproximativ 1,5 - 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei plasmatice a
AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este probabil similar la pacienţii cu
insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de
eliminare a imatinibului (vezi pct.
4.2 şi 4.4).
30
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală considerabilă,
expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice comparativ cu
pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la
şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale şi
albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii trataţi
timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă cu creşterea valorilor enzimelor hepatice, necroză
hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea focală a
tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininei a fost observată la câteva dintre aceste
animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a fost observată la
doze > 6 mg/kg într-un studiu de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul
tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu de 39 săptămâni la maimuţe, nu a fost stabilit un NOAEL (nivelul la care nu se observă reacţii
adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza maximă la om de 800 mg, raportată
la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste
animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro pe
celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte genotoxice
pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro pe celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc)
pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi intermediari din
procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames.
Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii, greutatea
testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza de 60 mg/kg,
aproximativ egală cu doza clinică maximă de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost
observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de
asemenea, la câine la doze orale ≥ 30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de
împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat nici un efect asupra împerecherii sau asupra
numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post-
implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într-un studiu cu doze orale la şobolan privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost observate sângerări
vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul cu doza de 45 mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul
de feţi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor
F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui
nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de moştenitori
F
1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost
observată la 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru
generaţia F
1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg,
aproximativ egale cu doza clinică maximă de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Efectele teratogene
31
observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale.
Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile (ziua 10
până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani adulţi. În cadrul studiului
privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii, întârzierii deschiderii vaginale şi
separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ 0,3 până la de 2 ori expunerea pediatrică
medie, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m
2. Suplimentar, la animalele tinere (în
etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în
cazul expunerii pediatrice medii, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m
2.
Într-un studiu de 2 ani privind carcinogenitatea la şobolani, administrarea imatinibului în doze de 15, 30 şi 60
mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a
femelelor la ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatie
(la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi papilom glandular prepuţial drept cauze principale
ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificări neoplazice au fost rinichii, vezica
urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi
stomacul non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la 400 mg pe zi, respectiv
800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii (pe baza ASC) la 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a
observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi. Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii
urinare şi uretrei, adenocarcinoame ale intestinului subţire, adenoame ale glandelor paratiroidiene, tumori
medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi papiloame/carcinoame stomacale non-glandulare au
fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică umană sau o
expunere aproximativ egală cu expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la 400 mg pe zi, respectiv 800 mg pe zi
şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii (pe baza ASC) la 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat nici un
efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate la
şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus hipertrofia
şi dilatarea cardiacă, care au condus la indicii de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru organismele din sedimente.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Stearat de magneziu
Capsulă:
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
32
Gelatină
Cerneală de imprimare:
Shellac
Oxid negru de fer (E 172)
Propilenglicol
Hidroxid de amoniu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
24 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°.
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PE-PVDC/Al care conţin 20, 30, 60, 90, 100, 120 sau 180 capsule;
ambalaje pentru uz spitalicesc cu blistere perforate unidoză care conţin 20 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x
1, 100 x 1, 120 x 1 sau 180 x 1 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Synthon BV
Microweg 22
6545CM Nijmegen
Olanda
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6927/2014/01-14
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2014
33
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
