LEVETIRACETAM POLIPHARMA 100 mg/ml
Substanta activa: LEVETIRACETAMUMClasa ATC: N03AX14Forma farmaceutica: SOL. ORALA
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutiex1 flac.din sticla bruna (tip III), cu capacitate nominala de 150 ml,însotit de o seringa transparenta din PEJD gradata, a 3 ml (cu gradatie la fiecare 0,1 ml),cu piston alb din polistiren si un adaptor pentru seringa din PEJD;flac.x150ml sol.
Producator: SYNTHON BV - OLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levetiracetam Polipharma 100 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru solu ție orală conține 100 mg le vetiracetam.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare ml de soluție orală conține 2,70 mg p-H idroxibenzoat de metil (E218), 0,30 mg p-H idroxibenzoat de
propil (E216) , 300 mg maltitol lichid (E965),
Pentru lista completa a excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală.
Soluție limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levetiracetam este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare
secundară, la pacienţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani.
Levetiracetam este indicat ca terapie adjuvantă :
• în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi epileptici
adulţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
• în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă, adulţi şi adolescenţi
începând cu vârsta de 12 ani.
• în tratamentul crizelor tonico -clonice primar generalizate, la pacienţi cu Epilepsie Generalizată
Idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Monoterapie
Adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 16 ani
2
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută după
două să ptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul clinic, doza
poate fi ulterior mărită cu 250 mg de două ori pe zi la fiecare două săptămâni până la o doză maximă de 1500
mg de două ori pe zi.
Terapie adjuvantă
Adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12 -17 ani) cu greutate de 50 kg sau peste
Doza terapeutică iniţială este de 500 mg de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul din
prima zi.
În funcţie de răspunsul clinic şi de toleranţă, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg de două ori pe zi.
Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu 500 mg de două ori pe zi, la fiecare două până la patru
săptămâni.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici (peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici cu disf uncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi ”Pacienţi cu insuficienţă
r enală”).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.
Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajus tează doza după cum este indicat.
Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance- ului creatininei (CLcr) exprimat
în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste, pornind de la
conc entraţia creatininei plasmatice (mg/dl),după următoarea formulă:
[140 – vârsta (ani)] x greutatea (kg)
CLcr (ml/min) = ---------------------------------------------- (x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina plasmatică (mg/dl)
Apoi CLcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min şi 1,73 m
2) = -------------------- x 1,73
SC subiect (m2)
Ajustarea dozei la pacienţii adulţi și adolescenți, cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală:
Grup
Clearance-ul
creatininei
(ml/min şi 1.73 m2)
Doze şi frecvenţă
Normal > 80 500 până la 1500 mg de două ori pe zi
Uşoară 50-79 500 până la 1000 mg de două ori pe zi
Moderată 30-49 250 până la 750 mg de două ori pe zi
Severă < 30 250 până la 500 mg de două ori pe zi
Pacienţi cu boală renală în stadiu
terminal dializaţi (1) - 500 până la 1000 mg o dată pe zi (2)
(1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg.
(2) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 250 mg până la 500 mg.
La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baz a funcţiei renale deoarece
e liminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe rezultatele unui
studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.
3
Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, CLcr în ml/min şi 1,73 m2 poate fi evaluat din determinarea
creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):
greutatea (cm) x ks
CLcr (ml/min şi 1,73 m
2) = -------------------------------------------
creatinina plasmatică (mg/dl)
ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani și adolescenți de sex feminin; ks
= 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin.
Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg cu insuficienţă renală:
Grup Clearance-
ul
Doze şi frecvenţă
creatininei
(ml/min şi
1,73m
2) Doze şi frecvenţă
Sugari cu vârsta cuprinsă
între 1 lună şi 6 luni
Sugari cu vârsta cuprinsă într e
6 şi 23 luni, copii şi
adolescenţi cu greutatea sub
50 kg
Funcție renală
normal ă > 80
7 până la 21 mg/kg (0,07
până la 0,21 ml/kg) de
două ori pe zi
10 până la 30 mg/kg (0,10
până la 0,30 ml/kg) de două
ori pe zi
Insuficiență renală
uşoară 50-
79 7 până la 14 mg/kg (0,07
până la 0,14 ml/kg) de
două ori pe zi
10 până la 20 mg/kg (0,10
până la 0,20 ml/kg) de două
ori pe zi
Insuficiență renală
moderată 30-
49 3,5 până la 10,5 mg/kg
(0,035 până la 0,105
ml/kg) de două ori pe zi
5 până la 15 mg/kg (0,05 până
la 0,15 ml/kg) de două ori pe
zi
Insuficiență renală
severă < 30
3,5 până la 7 mg/kg
(0,035 până la 0,07 ml/kg)
de două ori pe zi
5 până la 10 mg/kg (0,05 până
la 0,10 ml/kg) de două ori pe
zi
Pacienţi cu boală
renală în stadiu
terminal
dializaţi
- 7 până la 14 mg/kg (0,07
până la 0,14 ml/kg) o dată
pe zi (1) (3) 10 până la 20 mg/kg (0,10
până la 0,20 ml/kg) o dată pe
zi (2) (4)
(1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg (0,105
ml/kg).
(2) În prima z i a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(3) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg).
(4) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă, clearance- ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.
De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere atunci când clearance- ul creatininei
este < 60 ml/min şi 1,73 m
2.
Copii şi adolescenţi
Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată în
funcţie de greutate şi doza recomandată.
Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Levetiracetam
Polipharma soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru sugari. În plus, comprimatele filmate nu
4
sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică de 25 kg, pentru pacienţii care nu
pot înghiţi comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg.
În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat Levetiracetam Polipharma soluţie orală.
Monoterapie
Siguranţa şi eficacitatea levetiracetamului administrat în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16
ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
Terapie adju vantă la sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 de luni, copii (2 până la 11 ani) şi
adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutatea sub 50 kg
Doza terapeutică iniţială este de 10 mg/kg de două ori pe zi.
În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la 30 mg/kg de două ori
pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu cel mult 10 mg/kg de două ori pe zi, la fiecare 2
săptămâni. Se va utiliza cea mai mică doză eficace.
Dozele recomandat e copiilor cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare cu cele pentru adulţi.
Medicul va prescrie forma farmaceutică şi concentraţia cele mai adecvate în funcţie de greutate şi doza
stabilită pentru fiecare caz.
Recomandări de dozaj pentru sugari cu vârst a peste 6 luni, copii şi adolescenţi:
Greutate Doză iniţială:
10 mg/kg de două ori pe zi
Doză maximă:
30 mg/kg de două ori pe zi
6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) de două ori pe zi 180 mg (1,8 ml) de două ori pe zi
10 kg (1) 100 mg (1ml) de două ori pe zi 300 mg (3 ml) de două ori pe zi
15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) de două ori pe zi 450 mg (4,5 ml) de două ori pe zi
20 kg (1) 200 mg (2 ml) de două ori pe zi 600 mg (6 ml) de două ori pe zi
25 kg 250 mg de două ori pe zi 750 mg de două ori pe zi
≥50 kg (2) 500 mg de două ori pe zi 1500 mg de două ori pe zi
(1) Copii cu greutate ≤ 25 kg: vor începe tratamentul , de preferat, cu levetiracetam 100 mg/ml, soluţie orală.
(2) Dozele recomandate copiilor şi adolescenţilor cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare cu cele pentru
adulţi.
Tratament adjuvant la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni
Doza terapeutică iniţială este de 7 mg/kg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate,
doza poate fi crescută până la 21 mg/kg de două ori pe zi. Modificările dozei nu trebuie să depăşească
creşteri sau scăderi de 7 mg/kg de două ori pe zi la fiecare două săptămâni. Trebuie utilizată cea mai mică
doză eficace. Sugarii ar trebui să înceapă tratamentul cu levetiracetam 100 mg/ml soluţie orală.
Doze recomandate pentru copii mai mici de 6 luni:
Greutate Doza iniţială:
7 mg/kg de două ori pe zi
Doza maximă:
21 mg/kg de două ori pe zi
4 kg 28 mg (0,3 ml) de două ori pe zi 84 mg (0,85 ml) de două ori pe zi
5 kg 35 mg (0,35 ml) de două or i pe zi 105 mg (1,05 ml) de două ori pe zi
7 kg 49 mg (0,5 ml) de două ori pe zi 147 mg (1,5 ml) de două ori pe zi
Mod de administrare
Soluţia orală poate fi diluată într -un pahar cu apă şi se poate administra indiferent de ingestia de alimente.
5
Împreună cu instrucţiunile de utilizare din prospectul pentru pacient, L evetiracetam P olipharma este furnizat
cu o seringă gradată pentru administrarea orală şi cu un adaptor pentru seringă.
Doza zilnică este administrată în două prize egale.
Medicul tr ebuie să prescrie forma farmaceutică cea mai adecvată, prezentarea şi concentraţia în funcţie de
greutate şi doză.
Sunt disponibile trei forme de prezentare:
- Un flacon a 300 ml cu seringă gradată pentru administrare orală, conţinând până la 1000 mg
levet iracetam (corespunzător la 10 ml), cu o gradaţie la fiecare 0,25 ml (corespunzặtor la 25 mg);
- Un flacon a 150 ml cu cu seringă gradată pentru administrare orală, conţinând până la 300 mg
levetiracetam (corespunzător la 3 ml), cu o gradaţie la fiecare 0,1 ml (corespunzặtor la 10 mg);
Pentru a asigura exactitatea dozării, la sugarii cu vârsta peste 6 luni şi la copii mici, trebuie prescris cel
mai mic flacon (150 ml) şi seringa gradată pentru administrare orală de la 0,1 la 3 ml.
- Un flacon a 150 ml soluţie orală cu seringă gradată pentru administrare orală, conţinând până la 100 mg
levetiracetam (corespunzător la 1 ml), cu o gradaţie la fiecare 0,05 ml (corespunzặtor la 5 mg).
Pentru a asigura exactitatea dozării, la sugarii cu vârsta sub 6 luni, trebuie pre scris cel mai mic flacon
(150 ml) şi seringa gradată pentru administrare orală de la 0,05 la 1 ml.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la levetiracetam, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Întreruperea tratamentului
În concordanţă cu practica clinică curentă, în cazul în care trebuie întrerupt tratamentul cu levetiracetam, se
recomandă întreruperea lui gradată (de exemplu, adulţi: scăderi de 500 mg de două ori pe zi, la fiecare două
până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutatea sub 50 kg: scăderea
dozei nu va depăşi 10 mg/kg de două ori pe zi la fiecare două săptămâni; la sugari (cu vârsta sub 6 lu ni):
scăderea dozei nu trebuie să depăşească 7 mg/kg de două ori pe zi, la fiecare două săptămâni).
Insuficienţă renală
Administrarea levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea dozei (vezi pct.4.2).
Suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s- au raportat cazuri de suicid,
tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportam ent suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice
randomizate controlate cu placebo în care s -au utilizat medicamente antiepileptice, s- a evidenţiat un risc uşor
crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar.
Mecanismul c are a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau ideaţie
suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament ade cvat.
Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să se adreseze medicului în cazul apariţiei
semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Copii şi adolescenţi
Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii. Totuşi,
rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de
învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţia lului fertil.
Siguranţa şi eficacitatea levetiracetamului nu au fost evaluate complet la sugarii cu epilepsie cu vârsta sub 1
an. Numai 35 sugari cu vârsta sub 1 an, având crize convulsive parţiale, au fost expuşi în studii clinice, dintre
care numai 13 aveau vârsta sub 6 luni.
6
Excipienţi
Medicamentul conține p-Hidroxibenzoat de metil (E218), p- Hidroxibenzoat de propil (E216), care pot
provoca reacţii alergice (posibil de tip întârziat ).
De asemenea, co nține și maltitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antiepileptice
Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adu lţi, indică faptul că
levetiracetam nu influenţează concentraţiile serice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoină,
carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că aceste medicamente
antiepileptice nu influen ţează farmacocinetica levetiracetamului.
În concordanţa cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor care au primit
levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interacţiuni medicamentoase
s emnificative clinic.
O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4 -17 ani) cu epilepsiea
confirmat că tratamentul adjuvant cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţia plasmatică la
starea de echili bru a carbamazepinei şi valproatului administrate concomitent. Datele existente sugerează
totuşi că în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice cresc clearance-ul
levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor.
P robenecid
Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un agent blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă clearance -ul renal
al metabolitului primar, dar nu şi al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia plasmatică a acestui metabolit
rămâne scăzută. Se presupune că şi alte medicamente excretate prin secreţie tubulară activă pot să scadă
clearance- ul acestui metabolit primar. Efectul levetiracetamului asupra probenecidului nu a fost studiat iar
efectul asupra altor medicamente excretate prin secreţie renală activă, ca de exemplu antiinflamatoare
nesteroidiene, sulfonamide şi metotrexat, nu se cunoaşte.
Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice
O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale
(etini lestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au fost
modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei;
timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi
warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului.
Antiacide
Nu sunt disponibile date privind influenţa tratamentului cu antiacide asupra absorbţiei levetiracetamului.
Laxative
Au e xistat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul osmotic
macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea macrogolul nu trebuie
administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o o ră după administrarea levetiracetamului.
Alimente şi alcool etilic
Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar viteza
absorbţiei a fost uşor redusă.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunea di ntre levetiracetam şi alcool etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele post -autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat dovezi privind
rezultatul la peste 1000 de femei expuse la monoterapie cu lev etiracetam în cursul primului trimestru de
sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului de malformaţii congenitale
7
majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai multe medicamente
antie pileptice se asociază cu un risc mai mare de malformaţii congenitale comparativ cu monoterapia şi, de
aceea, trebuie luată în considerare monoterapia. Studiile la animale au arătat existenţa unei toxicităţi asupra
funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Levetiracetam nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc
contraceptive , decât dacă este absolut necesar. Similar altor medicamente antiepileptice, modificările
fiziologice din timpul sarcinii pot afecta con centraţia evetiracetamului. A fost observatǎ scăderea
concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Aceasta scădere este mai pronunţată în
timpul celui de -al treilea trimestru de sarcinǎ (până la 60% din concentraţia iniţială înainte de sarcină). La
femeia gravidǎ, tratatǎ cu levetiracetam trebuie sǎ se asigure o urmǎrire clinicǎ adecvatǎ. Întreruperea
tratamentului antiepileptic poate determina o agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.
Alăptarea
Levetiracet amul este excretat în laptele matern uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul
tratamentului. Cu toate acestea, dacǎ tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alǎptǎrii, raportul
risc/beneficiu al acestui tratament trebuie cântǎrit luân d în considerare importanţa alǎptǎrii.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice;
nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehic ule şi de a folosi utilaje
Nu există studii privind efectul acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Datorită unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la
începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului nervos -
central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie avertizaţi asupra riscului de
apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătu iţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până
când nu se stabi leşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul evenimentelor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin din
studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienţi
trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de exten sie
corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi
ameţeli.
Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi adulţi şi
copii şi adolescenţi) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.
Listă tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolesc enţi, copii şi sugari > 1 lună) sau din
e xperienţa după punerea pe piaţă sunt consemnate în clasificarea de mai jos în funcţie de sistemul afectat şi
de frecvenţă.
F recvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100,<1/10 ); mai puţin
frecvente (≥1/1000,<1/100); rare (≥1/10000,<1/1000); foarte rare (≤1/10000), inclusiv raportări izolate.
Clasificarea
MedDRA ASO
Categoria de frecvență
Foarte
frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare
Infecții și infestări rinofaringită infecții
Tulburări trombocitopenie pancitopenie
8
hematologice şi
limfatice
leucopenie neutropenie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
anorexie scădere ponderală
creştere ponderală
Tulburări psihice depresie, ostilitate/
agresivitate,
an xietate,
insomnie,
nervozitate/
iritabilitate
tentativă de suicid,
ideație suicidară,
tulburări psihotice,
comportament anormal,
halucinații, furie, stare
confuzională, atac de
panică, labilitate
emoţională/oscilaţii ale
dispoziţiei, agitație
suicid reușit,
tulburări de
personalitate,
tulburări de
gândire
Tulburări ale
sistemului nervos
somnolenţă,
cefalee
convulsii, tulburări
de echilibru,
ameţeli,
letargie, tremor
amnezie, tulburặri de
memorie , tulburări de
coordonare/ ataxie,
parestezii, tulburări de
atenţie
coreoatetoză,
diskinezie,
hiperkinezi e
Tulburări oculare diplopie, vedere neclară
Tulburări acustice
şi vestibulare
vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
tuse
Tulburări gastro-
intestinale
dureri abdominale,
diaree, dispepsie,
greaţă, vărsături
pancreatită
Tulburări hepato-
biliare
anomalii ale testelor
hepatice
insuficienţă
hepatică, hepatită
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
erupţii cutanate
tranzitorii
alopecie, eczemă, prurit necroliză
epider mică toxică,
sindrom Stevens -
Johnson, eritem
polimorf
Tulburări
musculo- scheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv
slăbiciune musculară,
mialgie
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare
astenie/ oboseală
Leziuni, intoxicaţii
şi complic aţii
legate de
procedurile
utilizate
leziuni
Descrierea anumitor reacţii adverse
Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care topiramatul este administrat în asociere cu
levetiracetam.
În câteva cazuri de alopecie s- a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.
În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene.
9
Copii şi adolescenţi
Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu levetiracetam în
studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu
levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani
au fost tra taţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Dintre aceştia, 233
pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la
aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam după punerea pe piaţă.
Profilul evenimentelor adverse al levetiracetam este în general similar pentru toate categoriile de vârstă şi
indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile c linice
controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la adulţi, cu excepţia
reacțiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi decât la
adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse raportate mai frecvent
decât l a alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost următoarele: vărsături (foarte
frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională
(frecvent, 1,7%), agresivitate (fr ecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent,
3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi
tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau
faţă de profilul general de siguranţă.
Un studiu clinic dublu- orb, controlat placebo cu un design de non- inferioritate privind evaluarea siguranţei la
copii și adolescenți a analizat efectele cognitive şi n europsihologice ale tratamentului cu Keppra la copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S -a demonstrat că Keppra nu a
fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale scorului
„Leiter -R Attention and Memory, Memory Screen Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele
referitoare la funcţiile comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la
pacienţii trataţi cu Keppra, aşa cum a fost măsurat printr -o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un
instrument validat (CBCL – Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach).Cu toate acestea,
subiecţii la care s- a administrat Keppra într -un studiu deschis, de urmăr ire pe termen lung, nu au prezentat o
agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările comportamentului
agresiv nu s- au agravat faţă de valorile iniţiale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
R aportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată p rin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu levetiracetam s- au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate, reducere a
gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.
Tratamentul în caz de supradozaj
În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se po ate efectua prin lavaj gastric sau inducerea
de vărsături. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu levetiracetam,
tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează 60% din
levetiracetam şi 74% din metabolitul primar.
10
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α -etil- 2-oxopirolidină
acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut, şi nu pare a fi înrudit cu mecanismul de
acţiune al celorlalte antiep ileptice. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că levetiracetamul nu modifică
caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală.
Studiile in vitro arată că levetiracetamul afectează concentraţiile intraneuronale de Ca
2+, prin inhibarea
parţială a curentului de Ca2+ tip –N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele intraneuronale.
În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină indusă
de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs specific la
nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor
sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza neurotransmiţătorilor. Afinitatea
levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se corelează cu potenţa lor ca protectoare
anticonvulsivante într -un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date sugerează că
interacţiune a între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să contribuie la
mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
În studiile la animale de laborator, levetiracetamul induce o protecţie privind a pariţia crizelor parţiale şi
primar generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv.
La om, s -a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare
epileptiformă/răspuns fotopar oxistic), ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic al
levetiracetamului.
Eficacitate și siguranță clinică
Terapia adjuvantă în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţiepileptici
adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate cu
placebo, în care s -au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două prize, cu o
durată totală a tratamentului de pînă la 18 săptămâni. Într -o analiză comună a rezultatelor, s -a observat o
scădere cu cel puţin 50% - faţă de evaluarea iniţială - a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale,
la doze constan te (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii cărora li s -au administrat
doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg levetiracetam şi 12,6% dintre pacienţii cărora li s -a
administrat placebo.
Copii și adolescenți
Pentru copii (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într -un studiu dublu- orb, controlat cu
placebo, care a cuprins 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14 săptămâni. În
acest studiu, pacienţilor li s -a administrat o doză f ixă de levetiracetam de 60 mg/kg şi zi, administrată în două
doze zilnice.
Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii
cărora li s- a administrat placebo s- a înregistrat o reducere de cel pu ţin 50% a frecvenţei săptămânale a
crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienţi nu au mai
11
prezentat crize timp de cel puţin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin
un an.
Pentru sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într -un studiu dublu-orb,
controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile.
În acest studiu, pacienţilor li s -a admin istrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg
soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s- a utilizat o doză de 20
mg/kg şi zi care se creşte până la 40 mg/kg şi zi pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni şi
doza de 25 mg/kg şi zi care se creşte până la 50 mg/kg şi zi pentru sugarii şi copii cu vârsta cuprinsă între 6
luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s -a administrat în două prize.
Criteriul principal de eficacitate a fo st rata de pacienţi care au răspuns la tratament (procentul de pacienţi cu
reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale comparativ cu valorile iniţiale),
evaluată de un examinator central orb, utilizând o înregistrare EEG video timp de 48 de ore. Analiza
eficacităţii s- a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24 de ore de înregistrări video EEG atât în
perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre
pacienţi i cărora li s- a administrat placebo au fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt
concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre
pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţ in 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat
convulsii timp de cel puţin 1 an.
Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi epileptici nou
diagnosticaţi, începând cu vârsta de 16 ani.
Eficacitatea lev etiracetamului în monoterapie a fost stabilită într -un studiu dublu- orb, cu braţe paralele, de
comparare tip non- inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (CR) la care au participat 576
pacienţi cu vârstă de 16 ani sau mai mare, având epilepsi e nou sau recent diagnosticată.
Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate, fie
crize convulsive tonico- clonice generalizate. Pacienţilor li s- a administrat aleator fie carbamazepină CR 400
– 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121 săptămâni, în funcţie de
răspunsul clinic.
La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină CR nu
s -au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele două grupe de
tratament a fost de 0,2% (IÎ95%: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au mai prezentat crize
timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii trataţi cu levetirac etam şi 58,5% dintre pacienţii trataţi cu
carbamazepină CR).
Într -un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la un
număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adjuvantă cu levetiracetam ( 36 pacienţi adulţi
din 69).
Terapia adjuvantă în crizele mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi
începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într -un studiu dublu – orb, control at cu placebo, cu o durată de
16 săptămâni, la pacienţi în vârstă de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată idiopatică,
prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost încadraţi cu
diagnosticu l de Epilepsie Mioclonică Juvenilă.
În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două doze.
S -a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3% dintre
pacienţ ii trataţi cu levetiracetam şi 23,3% dintre pacienţii cărora li s- a administrat placebo. Prin continuarea
tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice cel puţin 6 luni şi 21,0%
nu au mai avut crize mioclonice cel puţi n un an.
Terapia adjuvantă în crizele tonico- clonice primar generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
12
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu- orb, controlat cu placebo, cu o durată de 24
săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie generalizată
idiopatică având crize tonico -clonice primar generalizate (TCPG) grupate în diferite sindroame (epilepsie
mioclonică juvenilă, epilepsia absenţă juvenilă, epilepsia absenţă a copilului, epilepsia cu crize tonico -
clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetam a fost utilizat în doze zilnice de 3000 mg pentru adulţi şi
adolescenţi şi 60 mg/kg şi zi pentru copii, a dministrat în două doze zilnice.
S -a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2% dintre
pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 45,2% dintre pacienţii cărora li s- a administrat placebo. Prin continuarea
trata mentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico- clonice cel puţin 6 luni şi
31,5% nu au mai avut crize tonico- clonice cel puţin un an.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar, cu
variabilitate intra - şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance- ului după administrări
repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau circadiană. Profilul
farma cocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel la pacienţii cu epilepsie.
Datorită faptului că rata absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată din doza
de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată ca mg/kg. De aceea nu este necesară monitorizarea
concentraţiei plasmatice de levetiracetam.
S -a observat o corelaţie seminificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea de la
nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie sa livară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi 1,7 pentru
comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).
Adulţi şi adolescenţi
Absorbţie
Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrare or ală este
apropiată de 100%.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se obţine
după 2 zile de administrare de două ori pe zi.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) atinge valoarea de 31 µg/ml, resp ectiv 43µg/ml, după administrarea
unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.
Cantitatea absorbită nu depinde de doză şi nu este modificată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Nu există date privind distribuţia tisulară la om.
Atât levet iracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice (<10%).
Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare apropiată de volumul
total al apei în organism.
Metabolizare
Leveti racetamul nu este metabolizat intens la om. Calea metabolică principală (24% din doza administrată)
este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producţia metabolitului primar, ucb L057, nu
se realizează la nivelul citocromului hepatic P 450. Hidroliza grupării acetamidă a fost observată într -un
număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere
farmacologic.
Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre a ceştia s-a obţinut prin hidroxilarea
inelului pirolidonei (1,6% din doză), iar cel de -al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic (0,9% din doză).
Alţi componenţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.
Nu s -a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.
13
In vitro s-a observat că levetiracetam şi metabolitul său primar nu inhibă activitatea izoenzimelor
citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transfera zei (UGT1A1
şi UGT1A6) şi a epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu afectează in vitro glucuronoconjugarea
acidului valproic.
În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2, SULT1E1
sau UGT1A1. Leve tiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele in vitro şi datele
despre interacţiunile în vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină indică faptul că nu
este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă în vivo. De aceea, interacţiunea levetiracetam cu alte
substanţe sau invers este puţin probabilă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adult, este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de doză, cale de
administrare sau administrare repetată. Clearance- ul mediu pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min şi kg.
Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ 93% este
excretat în primele 48 ore). Excreţia prin fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză.
Exc reţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său primar, reprezintă aproximativ 66%,
respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.
Clearance- ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând faptul
că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi că metabolitul
primar este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă.
Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clea rance-ul creatininei.
Vârstnici
La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), datorită
scăderii funcţiei renale la acest grup de populaţie (vezi 4.2 „Doze şi mod de administrare”).
Insuficienţă renală
Elim inarea levetiracetamului şi a metabolitului său primar este corelată cu clearance- ul creatininei. De aceea,
la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi 4.2) se recomandă ajustarea dozei de întreţinere
zilnice a levetiracetam, pe baza clearance -ului creatininei.
La pacienţii anurici aflaţi în stadiul final al bolii renale, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de
aproximativ 25 şi 3,1 ore, în perioada dintre două dialize, respectiv în cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă.
Procentul de epu rare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei sesiuni de dializă de 4 ore.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s- au observat modificări semnificative ale
clearance- ului levetiracetamului. La majorita tea pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearanceul
levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% şi datorită unei insuficienţe renale concomitente (vezi
4.2).
Copii și adolescenți
Copii (4 – 12 ani)
După administrarea orală a unei doze unic e (20 mg/kg) la copiii epileptici (6 - 12 ani), timpul de înjumătăţire
plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance- ul ajustat în funcţie de greutate a fost cu 30% mai
mare decât la adulţii epileptici.
După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii epileptici (între 4 şi 12 ani)
levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 0,5 până la1 oră de
la administrare. S -a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza a C
max şi a ASC.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance- ul aparent de 1,1
ml/min şi kg.
Sugari şi copii (1 lună - 4 ani)
După administrarea la copii epileptici (1 lună - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală 100
mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă (C
max) s -a obţinut la
14
aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire
plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţa de adulţi (7,2 ore) şi un clearance mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât la
adulţi (0, 96 ml/min şi kg).
Într -o analiză farmacocinetică în populaţie, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16 ani,
greutatea corporală a fost corelată semn ificativ cu clearance-ul aparent (clearance- ul a crescut cu creşterea
greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o influenţă asupra
ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s- a redus cu înaintarea în vârstă, devenind
nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.
În ambele analize farmacocinetice în populaţie, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearanceului
aparent al levetiracetamului, când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic inductor
enzimatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice au arătat, pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate şi
carcinogenitate, că nu există un risc special la om, privind acest medicament.
Reacţi i adverse neobservate în studii clinice dar observate în cadrul experimentelor la şobolan şi în proporţie
mai mică la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă relevanţă
clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum ar fi: creşterea în greutate, hipertrofia
centrolobulară, infiltrarea grasă şi creşterea valorilor enzimelor hepatice plasmatice.
Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculi i şi femelele de
şobolan la doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în
mg/m
2 de suprafaţă corporală) la genitori şi la generaţia F1 de urmași.
Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltare embri o-fetală (DEF) la şobolani în doze de 400, 1200 şi
3600 mg/kg şi zi. Numai într -unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a
existat o scădere uşoară a greutăţii fetale, asociată cu o creştere limitată a anomaliilor /tulburăr ilor minore ale
scheletului. Nu s -a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei
malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru
femelele gestante de şobolan ( de 12 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de
suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru făt.
Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio -fetală au fost efectuate la iepuri în doze de 200, 600, 800, 1200
şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o scădere a
greutăţii fetale asociate cu o incidenţă crescută a feţilor cu anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la
care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi pentru femele şi 200 mg/kg şi zi pentru făt
(echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om
exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală).
Un studiu cu privire la dezvoltare peri - şi postnatală a fost efectuat la şobolani cu levetiracetam în
doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost ≥ 1800 mg/kg şi zi
pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până la înţărcare (de 6 ori doza
zilnică maximă recomandată la om exprimat ă în mg/m
2 de suprafaţă corporală).
Studii efectuate la nou -născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 –17 ori
doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), au demonstrat că nu au
fos t observate reacţii adverse în niciunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare.
Evaluarea riscului de mediu (ERM)
Este puţin probabil ca utilizarea Levetiracetam Polipharma în acord cu informaţiile despre medicament să
aibă drept rezulta t un impact inacceptabil asupra mediului (vezi pct. 6.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
15
6.1 Lista excipienţilor
Maltitol lichid (E965)
Glicerol
p- hidroxibenzoat de metil (E218)
p- hidroxibenzoat de propil (E216)
Acesulfam de potasiu
Glicirizat de amoniu
Citrat de sodiu dihidrat
Acid citric monohidrat
Aromă de struguri
Apă purificată.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis: 3 ani.
După prima deschidere a flaconului: 4 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru p ăstrare
Nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III), cu capacitate nominală de 150 ml, prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii (din polipropilenă), însoțit de o seringă transparentă din PEJD gradată, a 1
ml (cu gradaţie la fiecare 0,05 ml), cu piston alb din polistiren şi un adaptor pentru seringă din PEJD;
flaconul conţine 150 ml soluţie orală.
Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III), cu capacitate nominală de 150 ml, prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii (din polipropilenă), însoțit de o seringă transparentă din PEJD gradată, a 3
ml (cu gradaţie la fiecare 0,1 ml), cu piston alb din polistiren şi un adaptor pentru seringă din PEJD; f laconul
conţine 150 ml soluţie orală.
Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) , cu capacitate nominală de 300 ml, prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii (din polipropilenă), însoțit de o seringă transparentă din PEJD gradată, a 10
ml (cu gradaţie la fiecare 0,25 ml), cu piston alb din polistiren şi un adaptor pentru seringă din PEJD;
flaconul conţine 300 ml soluţie orală.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
POLIPHARMA INDUSTRIES SRL
Str. 9 Mai, 77, 550201, Sibiu, România
16
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7025/2014/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Octombrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levetiracetam Polipharma 100 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru solu ție orală conține 100 mg le vetiracetam.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare ml de soluție orală conține 2,70 mg p-H idroxibenzoat de metil (E218), 0,30 mg p-H idroxibenzoat de
propil (E216) , 300 mg maltitol lichid (E965),
Pentru lista completa a excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală.
Soluție limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levetiracetam este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare
secundară, la pacienţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani.
Levetiracetam este indicat ca terapie adjuvantă :
• în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi epileptici
adulţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
• în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă, adulţi şi adolescenţi
începând cu vârsta de 12 ani.
• în tratamentul crizelor tonico -clonice primar generalizate, la pacienţi cu Epilepsie Generalizată
Idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Monoterapie
Adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 16 ani
2
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută după
două să ptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul clinic, doza
poate fi ulterior mărită cu 250 mg de două ori pe zi la fiecare două săptămâni până la o doză maximă de 1500
mg de două ori pe zi.
Terapie adjuvantă
Adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12 -17 ani) cu greutate de 50 kg sau peste
Doza terapeutică iniţială este de 500 mg de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul din
prima zi.
În funcţie de răspunsul clinic şi de toleranţă, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg de două ori pe zi.
Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu 500 mg de două ori pe zi, la fiecare două până la patru
săptămâni.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici (peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici cu disf uncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi ”Pacienţi cu insuficienţă
r enală”).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.
Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajus tează doza după cum este indicat.
Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance- ului creatininei (CLcr) exprimat
în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste, pornind de la
conc entraţia creatininei plasmatice (mg/dl),după următoarea formulă:
[140 – vârsta (ani)] x greutatea (kg)
CLcr (ml/min) = ---------------------------------------------- (x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina plasmatică (mg/dl)
Apoi CLcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min şi 1,73 m
2) = -------------------- x 1,73
SC subiect (m2)
Ajustarea dozei la pacienţii adulţi și adolescenți, cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală:
Grup
Clearance-ul
creatininei
(ml/min şi 1.73 m2)
Doze şi frecvenţă
Normal > 80 500 până la 1500 mg de două ori pe zi
Uşoară 50-79 500 până la 1000 mg de două ori pe zi
Moderată 30-49 250 până la 750 mg de două ori pe zi
Severă < 30 250 până la 500 mg de două ori pe zi
Pacienţi cu boală renală în stadiu
terminal dializaţi (1) - 500 până la 1000 mg o dată pe zi (2)
(1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg.
(2) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 250 mg până la 500 mg.
La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baz a funcţiei renale deoarece
e liminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe rezultatele unui
studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.
3
Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, CLcr în ml/min şi 1,73 m2 poate fi evaluat din determinarea
creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):
greutatea (cm) x ks
CLcr (ml/min şi 1,73 m
2) = -------------------------------------------
creatinina plasmatică (mg/dl)
ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani și adolescenți de sex feminin; ks
= 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin.
Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg cu insuficienţă renală:
Grup Clearance-
ul
Doze şi frecvenţă
creatininei
(ml/min şi
1,73m
2) Doze şi frecvenţă
Sugari cu vârsta cuprinsă
între 1 lună şi 6 luni
Sugari cu vârsta cuprinsă într e
6 şi 23 luni, copii şi
adolescenţi cu greutatea sub
50 kg
Funcție renală
normal ă > 80
7 până la 21 mg/kg (0,07
până la 0,21 ml/kg) de
două ori pe zi
10 până la 30 mg/kg (0,10
până la 0,30 ml/kg) de două
ori pe zi
Insuficiență renală
uşoară 50-
79 7 până la 14 mg/kg (0,07
până la 0,14 ml/kg) de
două ori pe zi
10 până la 20 mg/kg (0,10
până la 0,20 ml/kg) de două
ori pe zi
Insuficiență renală
moderată 30-
49 3,5 până la 10,5 mg/kg
(0,035 până la 0,105
ml/kg) de două ori pe zi
5 până la 15 mg/kg (0,05 până
la 0,15 ml/kg) de două ori pe
zi
Insuficiență renală
severă < 30
3,5 până la 7 mg/kg
(0,035 până la 0,07 ml/kg)
de două ori pe zi
5 până la 10 mg/kg (0,05 până
la 0,10 ml/kg) de două ori pe
zi
Pacienţi cu boală
renală în stadiu
terminal
dializaţi
- 7 până la 14 mg/kg (0,07
până la 0,14 ml/kg) o dată
pe zi (1) (3) 10 până la 20 mg/kg (0,10
până la 0,20 ml/kg) o dată pe
zi (2) (4)
(1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg (0,105
ml/kg).
(2) În prima z i a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(3) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg).
(4) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă, clearance- ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.
De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere atunci când clearance- ul creatininei
este < 60 ml/min şi 1,73 m
2.
Copii şi adolescenţi
Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată în
funcţie de greutate şi doza recomandată.
Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Levetiracetam
Polipharma soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru sugari. În plus, comprimatele filmate nu
4
sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică de 25 kg, pentru pacienţii care nu
pot înghiţi comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg.
În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat Levetiracetam Polipharma soluţie orală.
Monoterapie
Siguranţa şi eficacitatea levetiracetamului administrat în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16
ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
Terapie adju vantă la sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 de luni, copii (2 până la 11 ani) şi
adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutatea sub 50 kg
Doza terapeutică iniţială este de 10 mg/kg de două ori pe zi.
În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la 30 mg/kg de două ori
pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu cel mult 10 mg/kg de două ori pe zi, la fiecare 2
săptămâni. Se va utiliza cea mai mică doză eficace.
Dozele recomandat e copiilor cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare cu cele pentru adulţi.
Medicul va prescrie forma farmaceutică şi concentraţia cele mai adecvate în funcţie de greutate şi doza
stabilită pentru fiecare caz.
Recomandări de dozaj pentru sugari cu vârst a peste 6 luni, copii şi adolescenţi:
Greutate Doză iniţială:
10 mg/kg de două ori pe zi
Doză maximă:
30 mg/kg de două ori pe zi
6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) de două ori pe zi 180 mg (1,8 ml) de două ori pe zi
10 kg (1) 100 mg (1ml) de două ori pe zi 300 mg (3 ml) de două ori pe zi
15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) de două ori pe zi 450 mg (4,5 ml) de două ori pe zi
20 kg (1) 200 mg (2 ml) de două ori pe zi 600 mg (6 ml) de două ori pe zi
25 kg 250 mg de două ori pe zi 750 mg de două ori pe zi
≥50 kg (2) 500 mg de două ori pe zi 1500 mg de două ori pe zi
(1) Copii cu greutate ≤ 25 kg: vor începe tratamentul , de preferat, cu levetiracetam 100 mg/ml, soluţie orală.
(2) Dozele recomandate copiilor şi adolescenţilor cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare cu cele pentru
adulţi.
Tratament adjuvant la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni
Doza terapeutică iniţială este de 7 mg/kg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate,
doza poate fi crescută până la 21 mg/kg de două ori pe zi. Modificările dozei nu trebuie să depăşească
creşteri sau scăderi de 7 mg/kg de două ori pe zi la fiecare două săptămâni. Trebuie utilizată cea mai mică
doză eficace. Sugarii ar trebui să înceapă tratamentul cu levetiracetam 100 mg/ml soluţie orală.
Doze recomandate pentru copii mai mici de 6 luni:
Greutate Doza iniţială:
7 mg/kg de două ori pe zi
Doza maximă:
21 mg/kg de două ori pe zi
4 kg 28 mg (0,3 ml) de două ori pe zi 84 mg (0,85 ml) de două ori pe zi
5 kg 35 mg (0,35 ml) de două or i pe zi 105 mg (1,05 ml) de două ori pe zi
7 kg 49 mg (0,5 ml) de două ori pe zi 147 mg (1,5 ml) de două ori pe zi
Mod de administrare
Soluţia orală poate fi diluată într -un pahar cu apă şi se poate administra indiferent de ingestia de alimente.
5
Împreună cu instrucţiunile de utilizare din prospectul pentru pacient, L evetiracetam P olipharma este furnizat
cu o seringă gradată pentru administrarea orală şi cu un adaptor pentru seringă.
Doza zilnică este administrată în două prize egale.
Medicul tr ebuie să prescrie forma farmaceutică cea mai adecvată, prezentarea şi concentraţia în funcţie de
greutate şi doză.
Sunt disponibile trei forme de prezentare:
- Un flacon a 300 ml cu seringă gradată pentru administrare orală, conţinând până la 1000 mg
levet iracetam (corespunzător la 10 ml), cu o gradaţie la fiecare 0,25 ml (corespunzặtor la 25 mg);
- Un flacon a 150 ml cu cu seringă gradată pentru administrare orală, conţinând până la 300 mg
levetiracetam (corespunzător la 3 ml), cu o gradaţie la fiecare 0,1 ml (corespunzặtor la 10 mg);
Pentru a asigura exactitatea dozării, la sugarii cu vârsta peste 6 luni şi la copii mici, trebuie prescris cel
mai mic flacon (150 ml) şi seringa gradată pentru administrare orală de la 0,1 la 3 ml.
- Un flacon a 150 ml soluţie orală cu seringă gradată pentru administrare orală, conţinând până la 100 mg
levetiracetam (corespunzător la 1 ml), cu o gradaţie la fiecare 0,05 ml (corespunzặtor la 5 mg).
Pentru a asigura exactitatea dozării, la sugarii cu vârsta sub 6 luni, trebuie pre scris cel mai mic flacon
(150 ml) şi seringa gradată pentru administrare orală de la 0,05 la 1 ml.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la levetiracetam, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Întreruperea tratamentului
În concordanţă cu practica clinică curentă, în cazul în care trebuie întrerupt tratamentul cu levetiracetam, se
recomandă întreruperea lui gradată (de exemplu, adulţi: scăderi de 500 mg de două ori pe zi, la fiecare două
până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutatea sub 50 kg: scăderea
dozei nu va depăşi 10 mg/kg de două ori pe zi la fiecare două săptămâni; la sugari (cu vârsta sub 6 lu ni):
scăderea dozei nu trebuie să depăşească 7 mg/kg de două ori pe zi, la fiecare două săptămâni).
Insuficienţă renală
Administrarea levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea dozei (vezi pct.4.2).
Suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s- au raportat cazuri de suicid,
tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportam ent suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice
randomizate controlate cu placebo în care s -au utilizat medicamente antiepileptice, s- a evidenţiat un risc uşor
crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar.
Mecanismul c are a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau ideaţie
suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament ade cvat.
Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să se adreseze medicului în cazul apariţiei
semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Copii şi adolescenţi
Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii. Totuşi,
rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de
învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţia lului fertil.
Siguranţa şi eficacitatea levetiracetamului nu au fost evaluate complet la sugarii cu epilepsie cu vârsta sub 1
an. Numai 35 sugari cu vârsta sub 1 an, având crize convulsive parţiale, au fost expuşi în studii clinice, dintre
care numai 13 aveau vârsta sub 6 luni.
6
Excipienţi
Medicamentul conține p-Hidroxibenzoat de metil (E218), p- Hidroxibenzoat de propil (E216), care pot
provoca reacţii alergice (posibil de tip întârziat ).
De asemenea, co nține și maltitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antiepileptice
Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adu lţi, indică faptul că
levetiracetam nu influenţează concentraţiile serice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoină,
carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că aceste medicamente
antiepileptice nu influen ţează farmacocinetica levetiracetamului.
În concordanţa cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor care au primit
levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interacţiuni medicamentoase
s emnificative clinic.
O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4 -17 ani) cu epilepsiea
confirmat că tratamentul adjuvant cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţia plasmatică la
starea de echili bru a carbamazepinei şi valproatului administrate concomitent. Datele existente sugerează
totuşi că în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice cresc clearance-ul
levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor.
P robenecid
Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un agent blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă clearance -ul renal
al metabolitului primar, dar nu şi al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia plasmatică a acestui metabolit
rămâne scăzută. Se presupune că şi alte medicamente excretate prin secreţie tubulară activă pot să scadă
clearance- ul acestui metabolit primar. Efectul levetiracetamului asupra probenecidului nu a fost studiat iar
efectul asupra altor medicamente excretate prin secreţie renală activă, ca de exemplu antiinflamatoare
nesteroidiene, sulfonamide şi metotrexat, nu se cunoaşte.
Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice
O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale
(etini lestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au fost
modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei;
timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi
warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului.
Antiacide
Nu sunt disponibile date privind influenţa tratamentului cu antiacide asupra absorbţiei levetiracetamului.
Laxative
Au e xistat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul osmotic
macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea macrogolul nu trebuie
administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o o ră după administrarea levetiracetamului.
Alimente şi alcool etilic
Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar viteza
absorbţiei a fost uşor redusă.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunea di ntre levetiracetam şi alcool etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele post -autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat dovezi privind
rezultatul la peste 1000 de femei expuse la monoterapie cu lev etiracetam în cursul primului trimestru de
sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului de malformaţii congenitale
7
majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai multe medicamente
antie pileptice se asociază cu un risc mai mare de malformaţii congenitale comparativ cu monoterapia şi, de
aceea, trebuie luată în considerare monoterapia. Studiile la animale au arătat existenţa unei toxicităţi asupra
funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Levetiracetam nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc
contraceptive , decât dacă este absolut necesar. Similar altor medicamente antiepileptice, modificările
fiziologice din timpul sarcinii pot afecta con centraţia evetiracetamului. A fost observatǎ scăderea
concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Aceasta scădere este mai pronunţată în
timpul celui de -al treilea trimestru de sarcinǎ (până la 60% din concentraţia iniţială înainte de sarcină). La
femeia gravidǎ, tratatǎ cu levetiracetam trebuie sǎ se asigure o urmǎrire clinicǎ adecvatǎ. Întreruperea
tratamentului antiepileptic poate determina o agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.
Alăptarea
Levetiracet amul este excretat în laptele matern uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul
tratamentului. Cu toate acestea, dacǎ tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alǎptǎrii, raportul
risc/beneficiu al acestui tratament trebuie cântǎrit luân d în considerare importanţa alǎptǎrii.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice;
nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehic ule şi de a folosi utilaje
Nu există studii privind efectul acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Datorită unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la
începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului nervos -
central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie avertizaţi asupra riscului de
apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătu iţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până
când nu se stabi leşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul evenimentelor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin din
studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienţi
trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de exten sie
corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi
ameţeli.
Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi adulţi şi
copii şi adolescenţi) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.
Listă tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolesc enţi, copii şi sugari > 1 lună) sau din
e xperienţa după punerea pe piaţă sunt consemnate în clasificarea de mai jos în funcţie de sistemul afectat şi
de frecvenţă.
F recvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100,<1/10 ); mai puţin
frecvente (≥1/1000,<1/100); rare (≥1/10000,<1/1000); foarte rare (≤1/10000), inclusiv raportări izolate.
Clasificarea
MedDRA ASO
Categoria de frecvență
Foarte
frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare
Infecții și infestări rinofaringită infecții
Tulburări trombocitopenie pancitopenie
8
hematologice şi
limfatice
leucopenie neutropenie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
anorexie scădere ponderală
creştere ponderală
Tulburări psihice depresie, ostilitate/
agresivitate,
an xietate,
insomnie,
nervozitate/
iritabilitate
tentativă de suicid,
ideație suicidară,
tulburări psihotice,
comportament anormal,
halucinații, furie, stare
confuzională, atac de
panică, labilitate
emoţională/oscilaţii ale
dispoziţiei, agitație
suicid reușit,
tulburări de
personalitate,
tulburări de
gândire
Tulburări ale
sistemului nervos
somnolenţă,
cefalee
convulsii, tulburări
de echilibru,
ameţeli,
letargie, tremor
amnezie, tulburặri de
memorie , tulburări de
coordonare/ ataxie,
parestezii, tulburări de
atenţie
coreoatetoză,
diskinezie,
hiperkinezi e
Tulburări oculare diplopie, vedere neclară
Tulburări acustice
şi vestibulare
vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
tuse
Tulburări gastro-
intestinale
dureri abdominale,
diaree, dispepsie,
greaţă, vărsături
pancreatită
Tulburări hepato-
biliare
anomalii ale testelor
hepatice
insuficienţă
hepatică, hepatită
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
erupţii cutanate
tranzitorii
alopecie, eczemă, prurit necroliză
epider mică toxică,
sindrom Stevens -
Johnson, eritem
polimorf
Tulburări
musculo- scheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv
slăbiciune musculară,
mialgie
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare
astenie/ oboseală
Leziuni, intoxicaţii
şi complic aţii
legate de
procedurile
utilizate
leziuni
Descrierea anumitor reacţii adverse
Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care topiramatul este administrat în asociere cu
levetiracetam.
În câteva cazuri de alopecie s- a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.
În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene.
9
Copii şi adolescenţi
Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu levetiracetam în
studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu
levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani
au fost tra taţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Dintre aceştia, 233
pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la
aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam după punerea pe piaţă.
Profilul evenimentelor adverse al levetiracetam este în general similar pentru toate categoriile de vârstă şi
indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile c linice
controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la adulţi, cu excepţia
reacțiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi decât la
adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse raportate mai frecvent
decât l a alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost următoarele: vărsături (foarte
frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională
(frecvent, 1,7%), agresivitate (fr ecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent,
3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi
tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau
faţă de profilul general de siguranţă.
Un studiu clinic dublu- orb, controlat placebo cu un design de non- inferioritate privind evaluarea siguranţei la
copii și adolescenți a analizat efectele cognitive şi n europsihologice ale tratamentului cu Keppra la copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S -a demonstrat că Keppra nu a
fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale scorului
„Leiter -R Attention and Memory, Memory Screen Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele
referitoare la funcţiile comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la
pacienţii trataţi cu Keppra, aşa cum a fost măsurat printr -o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un
instrument validat (CBCL – Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach).Cu toate acestea,
subiecţii la care s- a administrat Keppra într -un studiu deschis, de urmăr ire pe termen lung, nu au prezentat o
agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările comportamentului
agresiv nu s- au agravat faţă de valorile iniţiale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
R aportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată p rin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu levetiracetam s- au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate, reducere a
gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.
Tratamentul în caz de supradozaj
În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se po ate efectua prin lavaj gastric sau inducerea
de vărsături. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu levetiracetam,
tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează 60% din
levetiracetam şi 74% din metabolitul primar.
10
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α -etil- 2-oxopirolidină
acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut, şi nu pare a fi înrudit cu mecanismul de
acţiune al celorlalte antiep ileptice. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că levetiracetamul nu modifică
caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală.
Studiile in vitro arată că levetiracetamul afectează concentraţiile intraneuronale de Ca
2+, prin inhibarea
parţială a curentului de Ca2+ tip –N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele intraneuronale.
În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină indusă
de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs specific la
nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor
sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza neurotransmiţătorilor. Afinitatea
levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se corelează cu potenţa lor ca protectoare
anticonvulsivante într -un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date sugerează că
interacţiune a între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să contribuie la
mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
În studiile la animale de laborator, levetiracetamul induce o protecţie privind a pariţia crizelor parţiale şi
primar generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv.
La om, s -a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare
epileptiformă/răspuns fotopar oxistic), ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic al
levetiracetamului.
Eficacitate și siguranță clinică
Terapia adjuvantă în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţiepileptici
adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate cu
placebo, în care s -au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două prize, cu o
durată totală a tratamentului de pînă la 18 săptămâni. Într -o analiză comună a rezultatelor, s -a observat o
scădere cu cel puţin 50% - faţă de evaluarea iniţială - a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale,
la doze constan te (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii cărora li s -au administrat
doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg levetiracetam şi 12,6% dintre pacienţii cărora li s -a
administrat placebo.
Copii și adolescenți
Pentru copii (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într -un studiu dublu- orb, controlat cu
placebo, care a cuprins 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14 săptămâni. În
acest studiu, pacienţilor li s -a administrat o doză f ixă de levetiracetam de 60 mg/kg şi zi, administrată în două
doze zilnice.
Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii
cărora li s- a administrat placebo s- a înregistrat o reducere de cel pu ţin 50% a frecvenţei săptămânale a
crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienţi nu au mai
11
prezentat crize timp de cel puţin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin
un an.
Pentru sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într -un studiu dublu-orb,
controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile.
În acest studiu, pacienţilor li s -a admin istrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg
soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s- a utilizat o doză de 20
mg/kg şi zi care se creşte până la 40 mg/kg şi zi pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni şi
doza de 25 mg/kg şi zi care se creşte până la 50 mg/kg şi zi pentru sugarii şi copii cu vârsta cuprinsă între 6
luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s -a administrat în două prize.
Criteriul principal de eficacitate a fo st rata de pacienţi care au răspuns la tratament (procentul de pacienţi cu
reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale comparativ cu valorile iniţiale),
evaluată de un examinator central orb, utilizând o înregistrare EEG video timp de 48 de ore. Analiza
eficacităţii s- a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24 de ore de înregistrări video EEG atât în
perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre
pacienţi i cărora li s- a administrat placebo au fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt
concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre
pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţ in 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat
convulsii timp de cel puţin 1 an.
Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi epileptici nou
diagnosticaţi, începând cu vârsta de 16 ani.
Eficacitatea lev etiracetamului în monoterapie a fost stabilită într -un studiu dublu- orb, cu braţe paralele, de
comparare tip non- inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (CR) la care au participat 576
pacienţi cu vârstă de 16 ani sau mai mare, având epilepsi e nou sau recent diagnosticată.
Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate, fie
crize convulsive tonico- clonice generalizate. Pacienţilor li s- a administrat aleator fie carbamazepină CR 400
– 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121 săptămâni, în funcţie de
răspunsul clinic.
La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină CR nu
s -au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele două grupe de
tratament a fost de 0,2% (IÎ95%: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au mai prezentat crize
timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii trataţi cu levetirac etam şi 58,5% dintre pacienţii trataţi cu
carbamazepină CR).
Într -un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la un
număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adjuvantă cu levetiracetam ( 36 pacienţi adulţi
din 69).
Terapia adjuvantă în crizele mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi
începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într -un studiu dublu – orb, control at cu placebo, cu o durată de
16 săptămâni, la pacienţi în vârstă de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată idiopatică,
prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost încadraţi cu
diagnosticu l de Epilepsie Mioclonică Juvenilă.
În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două doze.
S -a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3% dintre
pacienţ ii trataţi cu levetiracetam şi 23,3% dintre pacienţii cărora li s- a administrat placebo. Prin continuarea
tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice cel puţin 6 luni şi 21,0%
nu au mai avut crize mioclonice cel puţi n un an.
Terapia adjuvantă în crizele tonico- clonice primar generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
12
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu- orb, controlat cu placebo, cu o durată de 24
săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie generalizată
idiopatică având crize tonico -clonice primar generalizate (TCPG) grupate în diferite sindroame (epilepsie
mioclonică juvenilă, epilepsia absenţă juvenilă, epilepsia absenţă a copilului, epilepsia cu crize tonico -
clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetam a fost utilizat în doze zilnice de 3000 mg pentru adulţi şi
adolescenţi şi 60 mg/kg şi zi pentru copii, a dministrat în două doze zilnice.
S -a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2% dintre
pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 45,2% dintre pacienţii cărora li s- a administrat placebo. Prin continuarea
trata mentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico- clonice cel puţin 6 luni şi
31,5% nu au mai avut crize tonico- clonice cel puţin un an.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar, cu
variabilitate intra - şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance- ului după administrări
repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau circadiană. Profilul
farma cocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel la pacienţii cu epilepsie.
Datorită faptului că rata absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată din doza
de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată ca mg/kg. De aceea nu este necesară monitorizarea
concentraţiei plasmatice de levetiracetam.
S -a observat o corelaţie seminificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea de la
nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie sa livară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi 1,7 pentru
comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).
Adulţi şi adolescenţi
Absorbţie
Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrare or ală este
apropiată de 100%.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se obţine
după 2 zile de administrare de două ori pe zi.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) atinge valoarea de 31 µg/ml, resp ectiv 43µg/ml, după administrarea
unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.
Cantitatea absorbită nu depinde de doză şi nu este modificată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Nu există date privind distribuţia tisulară la om.
Atât levet iracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice (<10%).
Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare apropiată de volumul
total al apei în organism.
Metabolizare
Leveti racetamul nu este metabolizat intens la om. Calea metabolică principală (24% din doza administrată)
este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producţia metabolitului primar, ucb L057, nu
se realizează la nivelul citocromului hepatic P 450. Hidroliza grupării acetamidă a fost observată într -un
număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere
farmacologic.
Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre a ceştia s-a obţinut prin hidroxilarea
inelului pirolidonei (1,6% din doză), iar cel de -al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic (0,9% din doză).
Alţi componenţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.
Nu s -a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.
13
In vitro s-a observat că levetiracetam şi metabolitul său primar nu inhibă activitatea izoenzimelor
citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transfera zei (UGT1A1
şi UGT1A6) şi a epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu afectează in vitro glucuronoconjugarea
acidului valproic.
În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2, SULT1E1
sau UGT1A1. Leve tiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele in vitro şi datele
despre interacţiunile în vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină indică faptul că nu
este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă în vivo. De aceea, interacţiunea levetiracetam cu alte
substanţe sau invers este puţin probabilă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adult, este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de doză, cale de
administrare sau administrare repetată. Clearance- ul mediu pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min şi kg.
Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ 93% este
excretat în primele 48 ore). Excreţia prin fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză.
Exc reţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său primar, reprezintă aproximativ 66%,
respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.
Clearance- ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând faptul
că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi că metabolitul
primar este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă.
Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clea rance-ul creatininei.
Vârstnici
La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), datorită
scăderii funcţiei renale la acest grup de populaţie (vezi 4.2 „Doze şi mod de administrare”).
Insuficienţă renală
Elim inarea levetiracetamului şi a metabolitului său primar este corelată cu clearance- ul creatininei. De aceea,
la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi 4.2) se recomandă ajustarea dozei de întreţinere
zilnice a levetiracetam, pe baza clearance -ului creatininei.
La pacienţii anurici aflaţi în stadiul final al bolii renale, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de
aproximativ 25 şi 3,1 ore, în perioada dintre două dialize, respectiv în cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă.
Procentul de epu rare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei sesiuni de dializă de 4 ore.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s- au observat modificări semnificative ale
clearance- ului levetiracetamului. La majorita tea pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearanceul
levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% şi datorită unei insuficienţe renale concomitente (vezi
4.2).
Copii și adolescenți
Copii (4 – 12 ani)
După administrarea orală a unei doze unic e (20 mg/kg) la copiii epileptici (6 - 12 ani), timpul de înjumătăţire
plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance- ul ajustat în funcţie de greutate a fost cu 30% mai
mare decât la adulţii epileptici.
După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii epileptici (între 4 şi 12 ani)
levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 0,5 până la1 oră de
la administrare. S -a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza a C
max şi a ASC.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance- ul aparent de 1,1
ml/min şi kg.
Sugari şi copii (1 lună - 4 ani)
După administrarea la copii epileptici (1 lună - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală 100
mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă (C
max) s -a obţinut la
14
aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire
plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţa de adulţi (7,2 ore) şi un clearance mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât la
adulţi (0, 96 ml/min şi kg).
Într -o analiză farmacocinetică în populaţie, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16 ani,
greutatea corporală a fost corelată semn ificativ cu clearance-ul aparent (clearance- ul a crescut cu creşterea
greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o influenţă asupra
ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s- a redus cu înaintarea în vârstă, devenind
nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.
În ambele analize farmacocinetice în populaţie, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearanceului
aparent al levetiracetamului, când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic inductor
enzimatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice au arătat, pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate şi
carcinogenitate, că nu există un risc special la om, privind acest medicament.
Reacţi i adverse neobservate în studii clinice dar observate în cadrul experimentelor la şobolan şi în proporţie
mai mică la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă relevanţă
clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum ar fi: creşterea în greutate, hipertrofia
centrolobulară, infiltrarea grasă şi creşterea valorilor enzimelor hepatice plasmatice.
Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculi i şi femelele de
şobolan la doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în
mg/m
2 de suprafaţă corporală) la genitori şi la generaţia F1 de urmași.
Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltare embri o-fetală (DEF) la şobolani în doze de 400, 1200 şi
3600 mg/kg şi zi. Numai într -unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a
existat o scădere uşoară a greutăţii fetale, asociată cu o creştere limitată a anomaliilor /tulburăr ilor minore ale
scheletului. Nu s -a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei
malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru
femelele gestante de şobolan ( de 12 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de
suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru făt.
Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio -fetală au fost efectuate la iepuri în doze de 200, 600, 800, 1200
şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o scădere a
greutăţii fetale asociate cu o incidenţă crescută a feţilor cu anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la
care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi pentru femele şi 200 mg/kg şi zi pentru făt
(echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om
exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală).
Un studiu cu privire la dezvoltare peri - şi postnatală a fost efectuat la şobolani cu levetiracetam în
doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost ≥ 1800 mg/kg şi zi
pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până la înţărcare (de 6 ori doza
zilnică maximă recomandată la om exprimat ă în mg/m
2 de suprafaţă corporală).
Studii efectuate la nou -născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 –17 ori
doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), au demonstrat că nu au
fos t observate reacţii adverse în niciunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare.
Evaluarea riscului de mediu (ERM)
Este puţin probabil ca utilizarea Levetiracetam Polipharma în acord cu informaţiile despre medicament să
aibă drept rezulta t un impact inacceptabil asupra mediului (vezi pct. 6.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
15
6.1 Lista excipienţilor
Maltitol lichid (E965)
Glicerol
p- hidroxibenzoat de metil (E218)
p- hidroxibenzoat de propil (E216)
Acesulfam de potasiu
Glicirizat de amoniu
Citrat de sodiu dihidrat
Acid citric monohidrat
Aromă de struguri
Apă purificată.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis: 3 ani.
După prima deschidere a flaconului: 4 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru p ăstrare
Nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III), cu capacitate nominală de 150 ml, prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii (din polipropilenă), însoțit de o seringă transparentă din PEJD gradată, a 1
ml (cu gradaţie la fiecare 0,05 ml), cu piston alb din polistiren şi un adaptor pentru seringă din PEJD;
flaconul conţine 150 ml soluţie orală.
Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III), cu capacitate nominală de 150 ml, prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii (din polipropilenă), însoțit de o seringă transparentă din PEJD gradată, a 3
ml (cu gradaţie la fiecare 0,1 ml), cu piston alb din polistiren şi un adaptor pentru seringă din PEJD; f laconul
conţine 150 ml soluţie orală.
Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) , cu capacitate nominală de 300 ml, prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii (din polipropilenă), însoțit de o seringă transparentă din PEJD gradată, a 10
ml (cu gradaţie la fiecare 0,25 ml), cu piston alb din polistiren şi un adaptor pentru seringă din PEJD;
flaconul conţine 300 ml soluţie orală.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
POLIPHARMA INDUSTRIES SRL
Str. 9 Mai, 77, 550201, Sibiu, România
16
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7025/2014/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Octombrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014.
