LEPTOPROL 5 mg
Substanta activa: LEUPRORELINUMClasa ATC: L02AE02Forma farmaceutica: IMPLANT
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 5 seringi preumplute din policarbonat cu piston din copolimer acrilonitril-butadienstirenic si ace sigilate într-o punga din polietilentereftalat/Al-PE. Fiecare seringa preumpluta contine un implant
Producator: EVER PHARMA JENA GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Leptoprol 5 mg implant
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare implant conține leuprorelină 5 mg (sub formă de leuprorelină acetat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Implant în seringă preumplută
Bastonaș cilindric (lungime 10 mm) de culoare alb ă până la ușor gălbuie, biodegradabil, într -o seringă
preumplută .
4 DATE CLINICE
4.1 Indicaţi i terapeutice
T ratamentul paliativ al pacienților cu carcinom de prostată hormono-dependent, în stadiu avansat .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Stabilirea indicației de tratament trebuie și monitorizarea terapiei pe termen lung trebuie efectuate de către
medici cu experiență în tratamentul tumorilor.
Doza recomandată este o doză unică de 5 mg Leptoprol administrată o dată la fiecare 3 luni.
Dacă, în cazuri excepționale, data administrării este amânată cu până la 4 săptămâni, la majoritatea
pacienților efectul t erapeutic nu ar trebui să fie afectat ( vezi pct. 5.2 ).
Grupe speciale de pacienți
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică sau la pacienții v ârstnici.
Copii și adolescenți
Leptoprol este contraindi cat la copii și adolescenți, vezi pct. 4.3.
Mod de administrare
Un implant este injectat subcutanat pe peretele abdominal anterior.
Înaintea injectării poate fi administrat un anestezic local.
Se recomandă ca administrarea unui antiandrogen să fie inițiat ă ca tratament adițional cu aproximativ 5 zile
înainte de începerea tratamentului cu Leptoprol (vezi pct. 4.4).
2
Indicații pentru utilizare:
1. Dezinfectați locul injectării pe peretele abdominal anterior sub linia buricului.
2. Scoateți seringa din punga ste rilă și verificați dacă implantulul este vizibil în depozit. Dacă este necesar,
observați seringa în lumină sau agitați -o ușor.
3. Trageți complet pistonul în afară până în poziția
de stop . În timpul acestei proceduri veți auzi un
clic de mai multe ori . Apoi îndepărtați capacul de
protecție al acului .
Atenție: Pistonul poate fi împins înainte pentru a
injecta implantul numai dacă anterior a fost tras în
afară complet până în poziția de stop !
4. Tineți corpul principal al seringii cu o mână. Cu cealaltă mână
prindeți pielea pacientului. Introduceți tot acul sub un unghi mic,
aproape paralel cu pielea , cu deschiderea acului cu fața în sus , în
țesutul subcutanat al peretelui abdominal anterior sub linia
buricului .
5. Trageți cu atenție seringa în afară apro ximativ 1 cm
(canal de puncție pentru implant). Pentru a injecta
implantul în canalul de puncție, impingeți pistonul
complet înainte până când se fixează în poziție și se aude
un clic .
6. Scoateți acul. Pentru a vă asigura că implantul a fost injectat
core ct, verificați dacă vârful albastru deschis al pistonu lui este
vizibil în vârful acului.
Concentrațiile serice atât de PSA, cât și de testosteron total trebuie determin ate la începutul și după 3 luni de
utilizarea a Leptoprol. Carcinomul prostatic este s ensibil la androgeni atunci când concentrațiile de
testosteron sunt la nivelul de castrare (≤ 0,5 ng/ml) după 3 luni și valoarea PSA a scăzut . O scădere timpurie
accentuată a valorilor PSA (aproximativ 80% din valoarea la momentul inițial) poate fi văzută ca un
indicator de prognostic bun pentru r ăspunsul pe termen lung la întreruperea androgenilor . În acest caz este
indicată terapia hormonală ablativă (de exemplu Leptoprol) .
Atunci când valorile PSA rămân nemodificate sau au crescut la pacienții cu testo steron suprimat, carcinomul
prostatic este androgen -insensibil. În astfel de cazuri, continuarea terapiei hormonale ablative nu este
adecvată.
3
Totuși, dacă pacientul a prezentat un răspuns clinic (de exemplu îmbunătățire a simptomelor de durere și
disuri e, reducerea mărimii prostatei), rezultatul trebuie considerat a fi fals negativ. În aceste cazuri rare,
administrarea de Leptoprol trebuie continuată timp de încă 3 luni și valoarea PSA trebuie verificată din nou ;
în plus, pacientul trebuie monitorizat at ent cu privire la simptomele clinice.
Tratamentul cu Leptoprol al carcinomului de prostată hormono -dependent în stadiu avansat este, în general,
un tratament pe ternem lung.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintr e excipienții enumerați la pct. 6.1, sau alți analogi ai
hormonului de eliberare a hormonului luteinizant ( LHRH).
Independență hormonală confirmată a carcinomului
Leptoprol este contraindicat la femei , copii și adolescenți.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pa cienții cu hipertensiune arterială trebuie monitorizați cu atenție .
Există un risc crescut de depresie incidentă (care poate fi severă) la pacienții sunt tratați cu agoniști ai
LHRH, cum este Leptoprol. Pacienții trebuie informați despre acest risc și tratați în mod corespunzător dacă
apar simptome .
Au fost observate reacții alergice și anafilactice. Ace stea includ atât reacții locale la locul injectării, cât și
simptome sistemice.
Ca urmare a castrării chirurgicale, Leptoprol nu provoacă o reducere suplimentară a concentrațiilor de
testosteron.
Având în vedere creșterea pe termen scurt a concentrației serice de testosteron la începutul tratamentului,
ceea ce poate intensifica temporar anumite simptome ale bolii, pacienții cu un risc de complicații
neurologice, metastaze la nivelul măduvei spinării și obstrucție a tractului urinar, trebuie monitorizați în mod
constant în timpul primelor săptămâni de tratament, în măsura în care este posibil , ca pacienți internați.
Administr area suplimentară de anti -androgeni adecvați trebuie luată în considerare pentru faza inițială a
tratamentului, pentru a atenua posibilele urmări ale creșterii inițiale a testosteronului și agravarea
simptomelor clinice .
Succesul terapeutic trebuie monito rizat în mod constant (dar în special dacă există dovezi ale progresiei bolii
în ciuda tratamentului adecvat) prin intermediul unor examene clinice (examinarea digitală rectală a
prostatei, examinarea cu ultrasunete, scintigrafia scheletică, tomografie com puterizată) și prin verificarea
concentrațiilor fosfatazelor și/sau ale antigenului specific prostatic (PSA) și a concentrațiilor serice de
testosteron .
Hipogonadismul c are apare la tratamentul pe termen lung cu analogi ai LHRH și/sau orhiectomie poate duce
la osteoporoză cu un risc crescut de fracturi, apariția osteoporozei fiind mai accentuată în urma orhiec tomiei,
cu creșterea nivelului de cortizol, decât în urma administrarii de analogi ai LHRH. La pacienții cu risc
crescut, administrarea suplimentară a unui bisfosfonat poate preveni demineralizarea oaselor .
O modificare a toleranței la glucoză a fost raportată la unii pacienți tratați cu analogi ai LHRH. Diabeticii
trebuie monitorizați foarte atent în timpul tratamentului cu Leptoprol.
Terapia de pri vare androgenică poate prelungi intervalul QT.
4
La pacienții cu antecedente de, sau cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienții care
primesc concomitant medicamente care ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5), medicii trebuie să
evalueze raportul beneficiu/risc inclusiv posibilitatea de apariție a torsadei vârfurilor înainte de inițierea
tratamentului cu Leptoprol.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece tratamentul de privare androgenică poate prelungi intervalul QT, administrarea concomitentă de
Leptoprol și medicamente care sunt cunoscute a prelungi intevalul QT, sau medicamente capabile să inducă
torsada vârfurilor precum medicamente antiaritmice de clasă I (de exemplu chinidină, d isopiramidă) sau de
clasă III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacină , antipsihotice, etc.
Trebuuie evaluată cu atenție ( vezi punctul 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Leptoprol este destinat utilizării doar la pacienții bărbați.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Acest medicament poate afecta reactivitatea într -o asemnea măsură, chiar și atunci când este utilizat conform
recomandărilor, încât capacitatea de a co nduce vehicule și de a folosi utilaje este afectată. Acest lucru se
datorează oboselii care apare la unii pacienți, în special la începutul tratamentului, care poate fi determinată
și de boala tumorală subiacentă .
Acest lucru este valabil într -o măsură și mai mare în combinație cu alcool .
4.8 Reacţii adverse
Inițial există, în mod normal, o creștere pe termen scurt a concentrației serice de testosteron, care poate
agrava temporar anumite simptome ale bolii (dureri osoase sau o cre ştere a dureri i osoase, obstrucție a
tractului urinar și consecințele sale, compresia măduvei spin ării , slăbiciune musculară în picioare, edem
limfatic). Această creștere a simptomelor în mod normal regresează spontan, fără a fi necesară întreruperea
tratamentului cu Leptoprol.
Reacții adverse pot să apară ca urmare a întreruperii hormonilor sexuali.
Lista tabelară a reacțiilor adverse:
Reacțiile adverse sunt prezentate pe baza convenției de frecvență MedDRA pe clase de aparate, sisteme și
organe:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frec vente : ≥ 1/100 și < 1/10
Mai puțin frecvente : ≥ 1/1000 și < 1/100
Rare: ≥ 1/10000 și < 1/1000
Foarte rare: < 1/10 000
Cu frecvență necunoscută: frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile
Foarte
frecevente
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare Foarte
rare
Cu frecvență
necunoscută
5
Foarte
frecevente
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare Foarte
rare
Cu frecvență
necunoscută
Tulburări ale
sistemului
imunitar
reacții
alergice
generale
(febră,
mâncărimi ,
eozinofilie,
erupții pe
piele
reacții
anafilactice
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
creștere în
greutate
scăderea
apetitului
alimentar ,
creșterea
apetitului
alimentar,
pierdere în
greutate
modificări
ale
statusului
metabolic
diabetic
( creșterea
sau
scăderea
valorilor
glucozei
din sânge)
Tulburări
psihice
modificări
de
dispoziție ,
depresie ;
tulburări
ale
somnului.
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
parestezie
vertij,
disgeuzie
tranzitorie
apoplexie
hipofizară
după
administrar
ea inițială
de
leuprorelină
la pacienții
cu adenom
hipofizar*
Tulburări
cardiace
Prelungirea
intervalului
QT (vezi pct .
4.4 şi 4.5)
Tulburări
vasculare
bufeuri de
căldură
modificări
ale
tensiunii
arteriale
(hipertensiu
ne arterială
sau
hipotensiun
e arterială ),
tromboză
6
Foarte
frecevente
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare Foarte
rare
Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
embolism
pulmonar
Tulburări
gastrointestin
ale
greață/
vărsături
diaree
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
piele și
mucoase
uscate,
transpirații
nocturne
alopecie
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
durere
osoasă
dureri
articulare
și/sau de
spate,
miastenie,
durere
perineală
sau a
abdomenul
ui superior
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
nicturie,
disurie ,
polakiurie
retenție
urinară
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului
reducerea
sau
pierderea
libidoului și
a potenței
sexuale,
reducerea
dimensiunii
testiculelor
ginecomasti
e
durere
testiculară
7
Foarte
frecevente
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare Foarte
rare
Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
transpirație
excesivă;
reacții la
nivelul
locului de
injectare ,
de
exemplu.
înroșire,
durere,
edem,
mâncărimi
care de
obicei s -au
ameliorat
chiar și
atunci când
s -a
continuat
tratamentul
oboseală,
edem
perifieric,
slăbiciune
generalizată
în cazuri
izolate a
apărut un
abces la locul
injectării
Investigaţii
diagnostice
creșterea
LDH, a
transaminaz
elor (ALT,
AST),
gamma -GT
și fosfatazei
alcaline
care pot fi,
de
asemenea,
o
manifestare
a unei boli
subiacente
*Apoplexie hipofizară:
Similar altor medicamente din această clasă de substanțe, s- au raportat cazuri foarte rare de apoplexie
hipofizară ca urmare a administrării leuprorelină la pacienții cu adenom hi pofizar.
În supravegherea de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pneumonie interstițială, în special în
Japonia.
A existat un caz izolat de tromboză a arterei ret iniene centrale.
Observații speciale
Răspunsul la tratamentul cu Leptoprol poate fi monitorizat prin măsurarea concentrațiilor serice de
testosteron, fosfatază acidă și PSA (antigen specific prostatei). Nivelurile de testosteron au crescut initial
după începerea tratamentului, dar a scăzut pe parcursul unei perioade de 2 săptămâni. După 2 – 4 săptămâni,
concentrațiile de testosteron atinse sunt comparabile cu cele observate după orhiectomia bilaterală, rămânând
apoi constante pe întreaga perioadă de tratament.
8
O creștere tranzitorie a fofatazei acide poate să apară în faza iniția lă a tratamentului. Niveluri normale sau
apropiate de normal sunt atinse, de obicei, din nou după câteva săptămâni .
Hipogonadismul care apare în timpul tratamentului pe term en lung cu analogi ai LHRH și/sau orhiectomie
poate duce la osteoporoză cu risc cr escut de fracturi ( vezi pct. 4.4). La pacienții cu risc crescut administrarea
suplimentară a unui bisfosfonat poate preveni demineralizarea oaselor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
rapo rtare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent nu au fost observate simptome ale intoxicației.
Chiar și atunci când doz ele adminis trate au fost de până la 20 mg leuprorelină ă acetat pe zi timp de 2 ani, așa
cum a fost cazul primelor studii clinice, nu au fost observate alte reacții adverse sau reacții adverse noi care
să difere de cele care apar după administrarea zilnică a 1 mg sau administrarea la 3 luni a 11,25 mg.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Hormoni și substanțe înrudite, analogi ai hormonului eliberator de gonadotropină ,
c odul ATC: L02AE02
Leuprorelină acetat, substan ța activă din Leptoprol , este un analog sintetic al hormonului (LHRH) eliberator
de gonadotropină care este produs în mod natural în hipotalamus și care controlează eliberarea hormonilor
gonadotropi LH (hormonal luteinizant) și FSH (hormonul foliculo-stimulant) de către lobul anterior al
glandei hipofize. Acești hormoni, la rândul lor, stimulează sinteza de steroizi gonadali .
Spre deosebire de LHRH fiziologic , care este eliberat de hipotalamus într -o manieră pulsatillă, leuprorelină
acetat – cunoscut ă și ca un agonist al LHRH – blochează receptorii LHRH din glanda hipofiză în mod
continuu în timpul administrării terapeutice pe termen lung , și după stimularea inițială de scurt ă durată
determină reglarea prin "down regulation" . Ca rezultat, are loc suprimarea reversibilă a eliberării de
gonadotropină de către glanda hipofiză cu o scădere ulterioară a concentrațiilor de testosteron.
Concentrația de testosteron este scăzută și, prin urmare, acest lucru influențează creșterea țesutului
carcinomatos prostatic, car e este, în mod normal, stimulat de către dihidrotestosteron, produs prin reducerea
testosteronului în celulele prostatice.
Administrarea continuă de leuprorelină acetat duce la o scădere a numărului și/sau sensibilității (așa numita
"down regulation") receptorilor din glanda hipofiză , și, în consecință, la scăderea concentrației de hormon
luteinizant, hormon foliculostimulant și dihidrotestosteron. În acest proces nivelul testosteronului este redus
până la nivelul de castrare.
În studiile la animale s- a demonstrat, de asemenea, un efect anti -androgenic și inhibiția creșterii
carcinoamelor prostatice.
Conform studiilor preclinice și clinice, tratamentul lunar cu leuprorelină acetat inhibă eliberarea
gonadotropinei după stimulare inițială .
La om, administr area subcutanată de leuprorelină acetat determină o creștere inițială a LH (hormon
luteinizant ) și FSH (hormon foliculostimulant ), caracterizată de creșterea tranzitorie a concentrațiilor de
testosteron și dihidrotestosteron.
9
Deoarece o agravare simptomat ică pe termen scurt a bolii a fost observată, în cazuri izolate, în primele
3 săptămâni, administrarea suplimentară de anti -androgeni trebuie luată în considerare la bărbații cu
carcinom de prostată.
În contrast, tratamentul pe termen lung cu leuprorelină acetat determină scăderea concentrațiilor de LH și
FSH la toții pacienții; concentrațiile de androgeni la bărbați au fost similare celor obținute supă orhiectomie
bilaterală . Aceste modificări apar, de obicei, la 2 - 3 săptămâni după începerea tratamentului și se mențin pe
toată perioada tratamentului. Din acest motiv, sensibilitatea hormonală a carcinoamelor prostatice și posibila
valoare terapeutică a orhiectomiei, pot fi, de asemenea, investigate cu leuprorelină acetat. Dacă este necesar ,
orhiectomia poate fi înlocuită prin administrarea lunară leuprorelină acetat . Până în prezent a fost posibilă
menținerea nivelurilor de castrare ale testosteronului ca urmare a administrării countinue de leuprorelină
acetat pe o perioadă de 5 ani .
5.2 Proprietăţi farma cocinetice
Substanța activă, leuprorelină acetat, este eliberată în mod continuu din polimerul acid polilactic pe o
perioadă de 182 zile (26 săptămâni) în urma injectării implantului biodegradabil de Leptoprol . Polimerul este
absorbit în aceeași manieră ca și materialul chirurgical de sutură .
În două ore după aplicarea subcutanată a dozei unice de Leptoprol a fost măsurat un maxim al concentrațiilor
serice de leuprorelină de 5216 pg/ml ( 5,2 ng/ml).
ASC în timpul celor trei luni de tratament cu Leptoprol a fost 32,4 ng/ml şi zi.
Concentrații serice detectabile sunt prezente până la 182 zile (26 săptămâni) după administrare.
Volumul de distribuție pentru leuprorelină este de 36 l la bărbați; clearance-ul total este de 139 ,6 ml/min ut.
La pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică, concentr ațiile de leuprorelină au avut valori
similare celor observate la pacienții cu rinichi sănătoși sau ficat sănătos . La unii pacienți cu insuficiență
renală cronică, au fost mă sirate concentrații serice de leuprorelină mai mari. Totuși, această observație nu
pare să fie relevantă din punct de vedere clinic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice pentru Leptoprol au evidențiat efecte asupra organelor de reproducere, care au fost
estimate pe baz a proprietăților farmacologice cunoscute ale leuprorelină .
Carcinogenitate
La șobola ni s -a observat o creștere dependentă de doză a adenoamelor hipofizare ca urmare a injectării unor
doze de 0,6 - 4 mg/kg/zi pe o perioadă de 12 și 24 luni. Nu s -a observant un astfel de efect la șoareci pe
parcursul a 24 luni.
Mutagenitate
Studiile in vitro și in vivo cu leuprorelină acetat pentru detectarea mutațiilor genetice și cromozomiale nu au
adus nicio dovadă a unui potențial mutagen.
Toxicitate asupra funcției de reproducere
În studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la iepur e, s -au observat creșterea mortalității
fetale și reducerea greutății fătului. Efectele asupra mortalității fetale sunt consecințe anticipate ale efectelor
farmacodinami ce ale acestei substanțe.
Toleranța locală
Studiile nonclinice la câin e și iepur e au evidențiat o toleranță locală bună pentru Leptoprol.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid polilactic
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Seringă preumplută din policarbonat cu un piston din copolimer acrilonitril -butadien- stiren și un ac sigilat e
într -o pungă din folie conpozit polietilentereftalat/aluminiu/PE.
Mărimi de ambalaj:
1 x 1 implant cu 5 mg leuprorelină (sub formă de leuprorelină acetat)
2 x 1 implant cu 5 mg leuprorelină (sub formă de leuprorelină acetat)
3 x 1 implant cu 5 mg leupr orelină (sub formă de leuprorelină acetat)
5 x 1 implant cu 5 mg leuprorelină (sub formă de leuprorelină acetat)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speci ale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale .
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sandoz SRL
Str Livezeni Nr 7A,
540472 Târgu Mures
România
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7133/2014/01- 04
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2014
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Leptoprol 5 mg implant
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare implant conține leuprorelină 5 mg (sub formă de leuprorelină acetat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Implant în seringă preumplută
Bastonaș cilindric (lungime 10 mm) de culoare alb ă până la ușor gălbuie, biodegradabil, într -o seringă
preumplută .
4 DATE CLINICE
4.1 Indicaţi i terapeutice
T ratamentul paliativ al pacienților cu carcinom de prostată hormono-dependent, în stadiu avansat .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Stabilirea indicației de tratament trebuie și monitorizarea terapiei pe termen lung trebuie efectuate de către
medici cu experiență în tratamentul tumorilor.
Doza recomandată este o doză unică de 5 mg Leptoprol administrată o dată la fiecare 3 luni.
Dacă, în cazuri excepționale, data administrării este amânată cu până la 4 săptămâni, la majoritatea
pacienților efectul t erapeutic nu ar trebui să fie afectat ( vezi pct. 5.2 ).
Grupe speciale de pacienți
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică sau la pacienții v ârstnici.
Copii și adolescenți
Leptoprol este contraindi cat la copii și adolescenți, vezi pct. 4.3.
Mod de administrare
Un implant este injectat subcutanat pe peretele abdominal anterior.
Înaintea injectării poate fi administrat un anestezic local.
Se recomandă ca administrarea unui antiandrogen să fie inițiat ă ca tratament adițional cu aproximativ 5 zile
înainte de începerea tratamentului cu Leptoprol (vezi pct. 4.4).
2
Indicații pentru utilizare:
1. Dezinfectați locul injectării pe peretele abdominal anterior sub linia buricului.
2. Scoateți seringa din punga ste rilă și verificați dacă implantulul este vizibil în depozit. Dacă este necesar,
observați seringa în lumină sau agitați -o ușor.
3. Trageți complet pistonul în afară până în poziția
de stop . În timpul acestei proceduri veți auzi un
clic de mai multe ori . Apoi îndepărtați capacul de
protecție al acului .
Atenție: Pistonul poate fi împins înainte pentru a
injecta implantul numai dacă anterior a fost tras în
afară complet până în poziția de stop !
4. Tineți corpul principal al seringii cu o mână. Cu cealaltă mână
prindeți pielea pacientului. Introduceți tot acul sub un unghi mic,
aproape paralel cu pielea , cu deschiderea acului cu fața în sus , în
țesutul subcutanat al peretelui abdominal anterior sub linia
buricului .
5. Trageți cu atenție seringa în afară apro ximativ 1 cm
(canal de puncție pentru implant). Pentru a injecta
implantul în canalul de puncție, impingeți pistonul
complet înainte până când se fixează în poziție și se aude
un clic .
6. Scoateți acul. Pentru a vă asigura că implantul a fost injectat
core ct, verificați dacă vârful albastru deschis al pistonu lui este
vizibil în vârful acului.
Concentrațiile serice atât de PSA, cât și de testosteron total trebuie determin ate la începutul și după 3 luni de
utilizarea a Leptoprol. Carcinomul prostatic este s ensibil la androgeni atunci când concentrațiile de
testosteron sunt la nivelul de castrare (≤ 0,5 ng/ml) după 3 luni și valoarea PSA a scăzut . O scădere timpurie
accentuată a valorilor PSA (aproximativ 80% din valoarea la momentul inițial) poate fi văzută ca un
indicator de prognostic bun pentru r ăspunsul pe termen lung la întreruperea androgenilor . În acest caz este
indicată terapia hormonală ablativă (de exemplu Leptoprol) .
Atunci când valorile PSA rămân nemodificate sau au crescut la pacienții cu testo steron suprimat, carcinomul
prostatic este androgen -insensibil. În astfel de cazuri, continuarea terapiei hormonale ablative nu este
adecvată.
3
Totuși, dacă pacientul a prezentat un răspuns clinic (de exemplu îmbunătățire a simptomelor de durere și
disuri e, reducerea mărimii prostatei), rezultatul trebuie considerat a fi fals negativ. În aceste cazuri rare,
administrarea de Leptoprol trebuie continuată timp de încă 3 luni și valoarea PSA trebuie verificată din nou ;
în plus, pacientul trebuie monitorizat at ent cu privire la simptomele clinice.
Tratamentul cu Leptoprol al carcinomului de prostată hormono -dependent în stadiu avansat este, în general,
un tratament pe ternem lung.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintr e excipienții enumerați la pct. 6.1, sau alți analogi ai
hormonului de eliberare a hormonului luteinizant ( LHRH).
Independență hormonală confirmată a carcinomului
Leptoprol este contraindicat la femei , copii și adolescenți.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pa cienții cu hipertensiune arterială trebuie monitorizați cu atenție .
Există un risc crescut de depresie incidentă (care poate fi severă) la pacienții sunt tratați cu agoniști ai
LHRH, cum este Leptoprol. Pacienții trebuie informați despre acest risc și tratați în mod corespunzător dacă
apar simptome .
Au fost observate reacții alergice și anafilactice. Ace stea includ atât reacții locale la locul injectării, cât și
simptome sistemice.
Ca urmare a castrării chirurgicale, Leptoprol nu provoacă o reducere suplimentară a concentrațiilor de
testosteron.
Având în vedere creșterea pe termen scurt a concentrației serice de testosteron la începutul tratamentului,
ceea ce poate intensifica temporar anumite simptome ale bolii, pacienții cu un risc de complicații
neurologice, metastaze la nivelul măduvei spinării și obstrucție a tractului urinar, trebuie monitorizați în mod
constant în timpul primelor săptămâni de tratament, în măsura în care este posibil , ca pacienți internați.
Administr area suplimentară de anti -androgeni adecvați trebuie luată în considerare pentru faza inițială a
tratamentului, pentru a atenua posibilele urmări ale creșterii inițiale a testosteronului și agravarea
simptomelor clinice .
Succesul terapeutic trebuie monito rizat în mod constant (dar în special dacă există dovezi ale progresiei bolii
în ciuda tratamentului adecvat) prin intermediul unor examene clinice (examinarea digitală rectală a
prostatei, examinarea cu ultrasunete, scintigrafia scheletică, tomografie com puterizată) și prin verificarea
concentrațiilor fosfatazelor și/sau ale antigenului specific prostatic (PSA) și a concentrațiilor serice de
testosteron .
Hipogonadismul c are apare la tratamentul pe termen lung cu analogi ai LHRH și/sau orhiectomie poate duce
la osteoporoză cu un risc crescut de fracturi, apariția osteoporozei fiind mai accentuată în urma orhiec tomiei,
cu creșterea nivelului de cortizol, decât în urma administrarii de analogi ai LHRH. La pacienții cu risc
crescut, administrarea suplimentară a unui bisfosfonat poate preveni demineralizarea oaselor .
O modificare a toleranței la glucoză a fost raportată la unii pacienți tratați cu analogi ai LHRH. Diabeticii
trebuie monitorizați foarte atent în timpul tratamentului cu Leptoprol.
Terapia de pri vare androgenică poate prelungi intervalul QT.
4
La pacienții cu antecedente de, sau cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienții care
primesc concomitant medicamente care ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5), medicii trebuie să
evalueze raportul beneficiu/risc inclusiv posibilitatea de apariție a torsadei vârfurilor înainte de inițierea
tratamentului cu Leptoprol.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece tratamentul de privare androgenică poate prelungi intervalul QT, administrarea concomitentă de
Leptoprol și medicamente care sunt cunoscute a prelungi intevalul QT, sau medicamente capabile să inducă
torsada vârfurilor precum medicamente antiaritmice de clasă I (de exemplu chinidină, d isopiramidă) sau de
clasă III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacină , antipsihotice, etc.
Trebuuie evaluată cu atenție ( vezi punctul 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Leptoprol este destinat utilizării doar la pacienții bărbați.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Acest medicament poate afecta reactivitatea într -o asemnea măsură, chiar și atunci când este utilizat conform
recomandărilor, încât capacitatea de a co nduce vehicule și de a folosi utilaje este afectată. Acest lucru se
datorează oboselii care apare la unii pacienți, în special la începutul tratamentului, care poate fi determinată
și de boala tumorală subiacentă .
Acest lucru este valabil într -o măsură și mai mare în combinație cu alcool .
4.8 Reacţii adverse
Inițial există, în mod normal, o creștere pe termen scurt a concentrației serice de testosteron, care poate
agrava temporar anumite simptome ale bolii (dureri osoase sau o cre ştere a dureri i osoase, obstrucție a
tractului urinar și consecințele sale, compresia măduvei spin ării , slăbiciune musculară în picioare, edem
limfatic). Această creștere a simptomelor în mod normal regresează spontan, fără a fi necesară întreruperea
tratamentului cu Leptoprol.
Reacții adverse pot să apară ca urmare a întreruperii hormonilor sexuali.
Lista tabelară a reacțiilor adverse:
Reacțiile adverse sunt prezentate pe baza convenției de frecvență MedDRA pe clase de aparate, sisteme și
organe:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frec vente : ≥ 1/100 și < 1/10
Mai puțin frecvente : ≥ 1/1000 și < 1/100
Rare: ≥ 1/10000 și < 1/1000
Foarte rare: < 1/10 000
Cu frecvență necunoscută: frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile
Foarte
frecevente
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare Foarte
rare
Cu frecvență
necunoscută
5
Foarte
frecevente
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare Foarte
rare
Cu frecvență
necunoscută
Tulburări ale
sistemului
imunitar
reacții
alergice
generale
(febră,
mâncărimi ,
eozinofilie,
erupții pe
piele
reacții
anafilactice
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
creștere în
greutate
scăderea
apetitului
alimentar ,
creșterea
apetitului
alimentar,
pierdere în
greutate
modificări
ale
statusului
metabolic
diabetic
( creșterea
sau
scăderea
valorilor
glucozei
din sânge)
Tulburări
psihice
modificări
de
dispoziție ,
depresie ;
tulburări
ale
somnului.
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
parestezie
vertij,
disgeuzie
tranzitorie
apoplexie
hipofizară
după
administrar
ea inițială
de
leuprorelină
la pacienții
cu adenom
hipofizar*
Tulburări
cardiace
Prelungirea
intervalului
QT (vezi pct .
4.4 şi 4.5)
Tulburări
vasculare
bufeuri de
căldură
modificări
ale
tensiunii
arteriale
(hipertensiu
ne arterială
sau
hipotensiun
e arterială ),
tromboză
6
Foarte
frecevente
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare Foarte
rare
Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
embolism
pulmonar
Tulburări
gastrointestin
ale
greață/
vărsături
diaree
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
piele și
mucoase
uscate,
transpirații
nocturne
alopecie
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
durere
osoasă
dureri
articulare
și/sau de
spate,
miastenie,
durere
perineală
sau a
abdomenul
ui superior
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
nicturie,
disurie ,
polakiurie
retenție
urinară
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului
reducerea
sau
pierderea
libidoului și
a potenței
sexuale,
reducerea
dimensiunii
testiculelor
ginecomasti
e
durere
testiculară
7
Foarte
frecevente
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare Foarte
rare
Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
transpirație
excesivă;
reacții la
nivelul
locului de
injectare ,
de
exemplu.
înroșire,
durere,
edem,
mâncărimi
care de
obicei s -au
ameliorat
chiar și
atunci când
s -a
continuat
tratamentul
oboseală,
edem
perifieric,
slăbiciune
generalizată
în cazuri
izolate a
apărut un
abces la locul
injectării
Investigaţii
diagnostice
creșterea
LDH, a
transaminaz
elor (ALT,
AST),
gamma -GT
și fosfatazei
alcaline
care pot fi,
de
asemenea,
o
manifestare
a unei boli
subiacente
*Apoplexie hipofizară:
Similar altor medicamente din această clasă de substanțe, s- au raportat cazuri foarte rare de apoplexie
hipofizară ca urmare a administrării leuprorelină la pacienții cu adenom hi pofizar.
În supravegherea de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pneumonie interstițială, în special în
Japonia.
A existat un caz izolat de tromboză a arterei ret iniene centrale.
Observații speciale
Răspunsul la tratamentul cu Leptoprol poate fi monitorizat prin măsurarea concentrațiilor serice de
testosteron, fosfatază acidă și PSA (antigen specific prostatei). Nivelurile de testosteron au crescut initial
după începerea tratamentului, dar a scăzut pe parcursul unei perioade de 2 săptămâni. După 2 – 4 săptămâni,
concentrațiile de testosteron atinse sunt comparabile cu cele observate după orhiectomia bilaterală, rămânând
apoi constante pe întreaga perioadă de tratament.
8
O creștere tranzitorie a fofatazei acide poate să apară în faza iniția lă a tratamentului. Niveluri normale sau
apropiate de normal sunt atinse, de obicei, din nou după câteva săptămâni .
Hipogonadismul care apare în timpul tratamentului pe term en lung cu analogi ai LHRH și/sau orhiectomie
poate duce la osteoporoză cu risc cr escut de fracturi ( vezi pct. 4.4). La pacienții cu risc crescut administrarea
suplimentară a unui bisfosfonat poate preveni demineralizarea oaselor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
rapo rtare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent nu au fost observate simptome ale intoxicației.
Chiar și atunci când doz ele adminis trate au fost de până la 20 mg leuprorelină ă acetat pe zi timp de 2 ani, așa
cum a fost cazul primelor studii clinice, nu au fost observate alte reacții adverse sau reacții adverse noi care
să difere de cele care apar după administrarea zilnică a 1 mg sau administrarea la 3 luni a 11,25 mg.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Hormoni și substanțe înrudite, analogi ai hormonului eliberator de gonadotropină ,
c odul ATC: L02AE02
Leuprorelină acetat, substan ța activă din Leptoprol , este un analog sintetic al hormonului (LHRH) eliberator
de gonadotropină care este produs în mod natural în hipotalamus și care controlează eliberarea hormonilor
gonadotropi LH (hormonal luteinizant) și FSH (hormonul foliculo-stimulant) de către lobul anterior al
glandei hipofize. Acești hormoni, la rândul lor, stimulează sinteza de steroizi gonadali .
Spre deosebire de LHRH fiziologic , care este eliberat de hipotalamus într -o manieră pulsatillă, leuprorelină
acetat – cunoscut ă și ca un agonist al LHRH – blochează receptorii LHRH din glanda hipofiză în mod
continuu în timpul administrării terapeutice pe termen lung , și după stimularea inițială de scurt ă durată
determină reglarea prin "down regulation" . Ca rezultat, are loc suprimarea reversibilă a eliberării de
gonadotropină de către glanda hipofiză cu o scădere ulterioară a concentrațiilor de testosteron.
Concentrația de testosteron este scăzută și, prin urmare, acest lucru influențează creșterea țesutului
carcinomatos prostatic, car e este, în mod normal, stimulat de către dihidrotestosteron, produs prin reducerea
testosteronului în celulele prostatice.
Administrarea continuă de leuprorelină acetat duce la o scădere a numărului și/sau sensibilității (așa numita
"down regulation") receptorilor din glanda hipofiză , și, în consecință, la scăderea concentrației de hormon
luteinizant, hormon foliculostimulant și dihidrotestosteron. În acest proces nivelul testosteronului este redus
până la nivelul de castrare.
În studiile la animale s- a demonstrat, de asemenea, un efect anti -androgenic și inhibiția creșterii
carcinoamelor prostatice.
Conform studiilor preclinice și clinice, tratamentul lunar cu leuprorelină acetat inhibă eliberarea
gonadotropinei după stimulare inițială .
La om, administr area subcutanată de leuprorelină acetat determină o creștere inițială a LH (hormon
luteinizant ) și FSH (hormon foliculostimulant ), caracterizată de creșterea tranzitorie a concentrațiilor de
testosteron și dihidrotestosteron.
9
Deoarece o agravare simptomat ică pe termen scurt a bolii a fost observată, în cazuri izolate, în primele
3 săptămâni, administrarea suplimentară de anti -androgeni trebuie luată în considerare la bărbații cu
carcinom de prostată.
În contrast, tratamentul pe termen lung cu leuprorelină acetat determină scăderea concentrațiilor de LH și
FSH la toții pacienții; concentrațiile de androgeni la bărbați au fost similare celor obținute supă orhiectomie
bilaterală . Aceste modificări apar, de obicei, la 2 - 3 săptămâni după începerea tratamentului și se mențin pe
toată perioada tratamentului. Din acest motiv, sensibilitatea hormonală a carcinoamelor prostatice și posibila
valoare terapeutică a orhiectomiei, pot fi, de asemenea, investigate cu leuprorelină acetat. Dacă este necesar ,
orhiectomia poate fi înlocuită prin administrarea lunară leuprorelină acetat . Până în prezent a fost posibilă
menținerea nivelurilor de castrare ale testosteronului ca urmare a administrării countinue de leuprorelină
acetat pe o perioadă de 5 ani .
5.2 Proprietăţi farma cocinetice
Substanța activă, leuprorelină acetat, este eliberată în mod continuu din polimerul acid polilactic pe o
perioadă de 182 zile (26 săptămâni) în urma injectării implantului biodegradabil de Leptoprol . Polimerul este
absorbit în aceeași manieră ca și materialul chirurgical de sutură .
În două ore după aplicarea subcutanată a dozei unice de Leptoprol a fost măsurat un maxim al concentrațiilor
serice de leuprorelină de 5216 pg/ml ( 5,2 ng/ml).
ASC în timpul celor trei luni de tratament cu Leptoprol a fost 32,4 ng/ml şi zi.
Concentrații serice detectabile sunt prezente până la 182 zile (26 săptămâni) după administrare.
Volumul de distribuție pentru leuprorelină este de 36 l la bărbați; clearance-ul total este de 139 ,6 ml/min ut.
La pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică, concentr ațiile de leuprorelină au avut valori
similare celor observate la pacienții cu rinichi sănătoși sau ficat sănătos . La unii pacienți cu insuficiență
renală cronică, au fost mă sirate concentrații serice de leuprorelină mai mari. Totuși, această observație nu
pare să fie relevantă din punct de vedere clinic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice pentru Leptoprol au evidențiat efecte asupra organelor de reproducere, care au fost
estimate pe baz a proprietăților farmacologice cunoscute ale leuprorelină .
Carcinogenitate
La șobola ni s -a observat o creștere dependentă de doză a adenoamelor hipofizare ca urmare a injectării unor
doze de 0,6 - 4 mg/kg/zi pe o perioadă de 12 și 24 luni. Nu s -a observant un astfel de efect la șoareci pe
parcursul a 24 luni.
Mutagenitate
Studiile in vitro și in vivo cu leuprorelină acetat pentru detectarea mutațiilor genetice și cromozomiale nu au
adus nicio dovadă a unui potențial mutagen.
Toxicitate asupra funcției de reproducere
În studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la iepur e, s -au observat creșterea mortalității
fetale și reducerea greutății fătului. Efectele asupra mortalității fetale sunt consecințe anticipate ale efectelor
farmacodinami ce ale acestei substanțe.
Toleranța locală
Studiile nonclinice la câin e și iepur e au evidențiat o toleranță locală bună pentru Leptoprol.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid polilactic
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Seringă preumplută din policarbonat cu un piston din copolimer acrilonitril -butadien- stiren și un ac sigilat e
într -o pungă din folie conpozit polietilentereftalat/aluminiu/PE.
Mărimi de ambalaj:
1 x 1 implant cu 5 mg leuprorelină (sub formă de leuprorelină acetat)
2 x 1 implant cu 5 mg leuprorelină (sub formă de leuprorelină acetat)
3 x 1 implant cu 5 mg leupr orelină (sub formă de leuprorelină acetat)
5 x 1 implant cu 5 mg leuprorelină (sub formă de leuprorelină acetat)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speci ale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale .
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sandoz SRL
Str Livezeni Nr 7A,
540472 Târgu Mures
România
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7133/2014/01- 04
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2014
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
