RAMIPRIL/AMLODIPINA ADAMED 5 mg/5 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7199/2014/01-02-03-04- 05-06 -07 -08 -09- 10 Anexa 2
7200/2014/01- 02-03-04- 05-06 -07- 08-09-10
7201/2014/01-02-03 -04 -05 -06 -07 -08- 09-1 0
7202/2014/01-02-03 -04 -05 -06 -07 -08- 09-10
7203/2014/01- 02-03-04- 05-06 -07- 08-09-10
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIRE A COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ramipril/Amlodipina Adamed 2.5 mg/5 mg capsule
Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/5 mg capsule
Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/10 mg capsule
Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/5 mg capsule
Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/10 mg ca psule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Ramipril/Amlodipina Adamed 2.5 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 2.5 mg și besilat
de amlodipină echivalent cu amlodipină 5 mg.
Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg și besilat de
amlodipină echivalent cu amlodipină 5 mg.
Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg și besilat de
amlodipină echivalent cu amlodipină 10 mg.
Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10 mg și besilat
de amlodipină echivalent cu amlodipină 5 mg.
Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10 mg și besilat
de amlodipină echivalent cu amlodipină 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Ramipril/Amlodipina Adamed 2.5 mg/5 mg capsule: capsule gelatinoase de mărime 1, cu cap de
culoare roz deschis opac, corp de culoare alb opac. Conținutul capsulei: pulbere de cul oare albă sau
aproape albă.
Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/5 mg capsule: capsule gelatinoase de mărime 1, cu cap de culoare
roz opac , corp de culoare alb opac. Conținutul capsulei: pulbere de culoare albă sau aproape albă.
Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/10 mg capsule : capsule gelatinoase de mărime 1, cu cap de
culoare roşu brun opac , corp de culoare alb opac. Conținutul capsulei: pulbere de culoare albă sau
aproape albă .
Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/5 mg capsule : capsule gelatinoase de mărime 1, cu ca p de
culoare roz închis opac , corp de culoare alb opac. Conținutul capsulei: pulbere de culoare albă sau
aproape albă .
Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/10 mg capsule: capsule gelatinoase de mărime 1, cu cap de
culoare brun opac, corp de culoare alb opac. Conținutul capsulei: pulbere de culoare alb ă sau aproape
alb ă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
T rata mentul hipertensiunii arteriale la adulți.
Ramipril/Amlodipina Adamed este indicat ca terapie de substituţie la pacienţii a căror tensiune
art erială este controlată corespunzător prin administrarea concomitentă de ramipril și amlodipină la
aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Ramipril/Amlodipina Adamed nu e ste recomandat pentru iniţierea tratamentului hipertensiunii
arteriale. Dozele din fiecare componentă trebuie individualizată în funcț ie de profilul pacientului și
controlul tensiunii arteriale .
În cazul în care este necesară ajustarea dozelor, aceasta trebuie făcută prin administrarea
comprimatelor de ramipril și amlodipină separat, pentru fiecare componentă iar după stabilirea dozelor
optime se poate trece la administrarea Ramizek .
Doza recomandată este de o capsulă pe zi . Doza maximă recomandată este de o capsulă de
10 mg/10 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
S tabilirea dozei optime iniţiale şi de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie efectuată în
mod individual, prin ajustarea separată a dozelor de ramipril şi amlodipină.
Ramipril este puţin dializabil; medicamentul trebuie administrat la câteva ore după sedinţa de
hemodializă.
Amlodipina nu este eliminată prin dializă. Amlodipină trebuie administrată cu deosebită precauţie la
pacienţii care efectuează sedinţe de dializă.
În timpul tratamentului cu Ramipril/Amlodipina Adamed trebuie moni torizate funcţia renală şi
concentraţia plasmatică de potasiu . În cazul deteriorării funcţiei renale, administrarea
Ramipril/Amlodipina Adamed trebuie întreruptă , iar cele două componente trebuie administrate
separat, în doze corespunzătoare .
Insuficienţă hepatică
D oza maximă este de 2,5 mg ramipril pe zi.
Vârstnici
Doza iniţială de ramipril trebuie să fie mai mică şi creşterea ulterioară a dozelor trebuie să se facă cu
precauţie.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Ramipril/Amlodipina Adamed la copii şi adolesc enţi nu au fost stabilite încă.
Datel e disponibile în prezent sunt descrise la punctele 4.8, 5.1, 5.2 şi 5.3, dar nu poate face nicio
recomandare specifică privind dozele.
Mod de administrare
Ramipril/Amlodipina Adamed poate fi luat îna inte de masă, în timpul mesei sau după masă, deoarece
ingestia de alimente nu modifică biodisponibilitatea ramiprilului sau amlodipinei. Se recomandă ca
Ramipril/Amlodipina Adamed să fie luat zilnic , în acelaşi moment al zilei.
4.3 Contraindicaţii
3
H ipers ensibilitate la ramipril, amlodipină, sau alţi inhibitori ai ECA ( Enzimei de Conversie a
Angiotensinei) , derivaţi de dihidropiridine sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Referitoare la ramipril:
- ramipril nu trebuie administrat concomit ent cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu
diabet zaharat sau insuficienţă renală moderată spre severă (rata de filtrare glomerulară (RFG)
<60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
- antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau indus de administrarea anterioară de alţi
inhibitori ECA sau de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II).
- tratamente extracorporeale care implică contactul sângelui la suprafeţe încărcate electronegativ
(vezi pct. 4.5)
- stenoză bilaterală severă de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.
- al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- ramipril nu trebuie administrat la pacienţii hipotensivi sau instabili hemodinamic.
Referitoare la amlodipină:
- hipotensiune arteri ală severă
- şoc (inclusiv şoc cardiogen)
- obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă)
- insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă prudenţă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice deoarece aceş ti pacienţi
pot prezenta depleţie volemică sau de electroliţi. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia
plasmatică de potasiu.
Referitoare la ramipril:
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Blocarea dublă a SRAA prin ad ministrarea concomitentă a Ramipril/Amlodipina Adamed cu aliskiren
nu este recomandată deoarece aceasta este asociată cu incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale,
hiperkaliemiei şi modificărilor funcţiei renale. Administrarea Ramipril/Amlodipina Adamed
concomitent cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (rat a
de filtrare glomerulară (RFG) <60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct.4.4 şi 4.5)
Grupe speciale de pacienţi
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în car e continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticări i unei sarcini,
tratamentul cu inhibitor i ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Pacienţi cu risc de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu sistemul renină -angiotensină -aldosteron puternic activat
Pacienţii cu sistemul renină -angiotensină -aldosteron puternic activat prezintă un risc pronunţat de
scădere marcată a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale din cauza inhibării ECA, mai
ales în cazul în care este administrat pentru prima dată un inhibitor al ECA, este administrat
concomitent cu un diuretic sau la prima creştere a dozei.
4
Activarea semnificativă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron poate fi anticipată şi este necesară
supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tens iunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipotensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie sau de încărcare al ventriculului stâng, relevantă
din punct de vedere hemodinamic (de exem plu stenoză aortică sau de valvă mitrală)
- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, celălalt rinichi fiind funcţional
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale majore sau în timpul aneste ziei cu
medicamente care pot determina hipotensiune arterială
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de electroliţi înainte de
iniţierea tratamentului (cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă aceste măsuri corective
trebuie aplicate cu precauţie, din cauza riscului de încărcare volemică).
- Insuficienţă cardiacă tranzitorie sau persistentă post infarct miocardic
- Pacienţii cu risc de ischemie miocardiacă sau cerebrală din cauza unei hipotensiuni ar teriale acute.
Faza de iniţiere a tratamentului necesită supraveghere medicală deosebită.
Pacienţi vârstnici
Vezi pct. 4.2
Intervenţii chirurgicale
Se recomandă întreruperea tratamentului cu inhibitori ai enzimei de convesie a angiotensinei , cum este
şi ramiprilul, cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale.
Monitorizarea funcţiei renale
Trebuie evaluată funcţia renală înainte şi în timpul tratamentului şi la ajustarea dozelor, mai ales în
primele săptămâni de tratament. Pacienţii cu insuficienţă renală necesită o monitorizare deosebit de
atentă (vezi pct. 4.2). Există riscul de deteriorare a funcţiei renale, mai ales la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă congestivă sau după un transplant renal.
Angioedem
Angioedemul a fost raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu ramipril (vezi pct.
4.8). În caz de angioedem tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt.
Trebuie instituit tratamentul de urgenţă. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie cel puţin 12- 24 ore şi
externaţi după remiterea com pletă a simptomelor.
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril, a fost raportat angioedemul intestinal (vezi
pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături).
Reacţii anafilactice în timpul tr atamentului de desensibilizare
Probabilitatea de apariţie şi severitatea reacţiilor anafilactice sau anafilactoide la veninul insectelor sau
la alţi alergeni pot cr eşte în cazul administrării de inhibitori ai ECA. Înainte de începerea tratamentului
de dese nsibilizare trebuie întreruptă temporar administrarea de ramipril.
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril, s -a observat hiperkaliemie. Pacienţii cu
risc de a prezenta hiperkaliemie includ pacienţi cu insuficienţă re nală, vârstnici (cu vârsta >70 ani),
pacienţi cu diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care
economisesc potasiul sau alte substanţe active care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului sau
pacienţ i aflaţi în unele situaţii cum sunt deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză
metabolică. Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu dacă este necesară
administrarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus (vezi pct. 4.5).
Neutropenie/agranulocitoză
5
Neutropenia/agranulocitoza ca şi trombocitopenia şi anemia au fost rareori observate şi a fost
raportată, de asemenea,supresie a măduvei osoase. Se recomandă monitorizarea numărului de
leucocite pentru a detecta o posibilă le ucopenie. Se recomandă o monitorizare mai frecventă, mai ales
în faza de iniţiere a tratamentului, la pacienţii cu insuficienţă renală, la cei cu boli de colagen (ca de
exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente c are pot
determina modificări ale hemoleucogramei (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Diferenţe etnice
I nhibitorii ECA determină apariţia angioedemului cu frecvenţă mai mare la populaţia aparţinând rasei
negre comparativ cu celelalte rase. Similar altor inhibitori ai ECA, ramiprilul poate avea o eficacitate
redusă în ceea ce priveşte scăderea hipertensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre
comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari în ceea ce priveşte
hipertensiunea arterială cu valori plasmatice mici ale reninei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei
negre.
Tusea
Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă
şi se remite la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ECA trebuie luată în
considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Referitoare la amlodipină
Siguranţa şi eficacitatea utilizării amlodipinei în tratamentul crizelor hipertensive nu a fost stabilită.
Grupe speci ale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într -un studiu clinic de lungă durată
controlat cu placebo efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III -IV), a fo st
raportată o incidenţa a edemului pulmonar mai mare la grupul de pacienţi trataţi cu amlodipină
comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu,
incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă,
deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt
mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări privind dozele. Prin
urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a
intervalului de doze şi se recoma ndă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea
atentă.
Pacienţi vârstnici
La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Referitoare la ramipril
Asocieri contraindicate
Medicamente care conţin aliskiren: administrarea concomitentă de Ramipril/Amlodipina Adamed cu
m edicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă
renală moderată până la severă (RFG) <60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct.4.4 şi 4.5) şi nu este recomandată
la alţi pacienţi.
6
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ,
cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membrane din
poliacrilonitril) şi afereza LDL cu dextransulfat, din cauza riscului crescut de reacţii anafilactoide
severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este absolut necesar se poate lua în considerare
utilizarea unei membrane de dializă de alt tip sau administrarea unei alte clase de medicamente
antihipertensive.
Precauţii la utilizare
Săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia
plasmatică de potasiu (incluzând antagonişti de Angiotensină II, trimetoprim, tacrolimus,
ciclosporină): se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor pl asmatice de potasiu, deoarece
poate să apară hiperkaliemie.
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe care pot scădea tensiune a
arterială (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, administra rea de alcool etilic,
baclofen , alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipat potenţialul risc de
agravare a hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2 pentru diuretice)
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (de exemplu isoproterenolul, dubut amina, dopamina,
adrenalina) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
modifica formula leucocitară: p robabilitate crescută de reacţii adverse hematologice (vezi pct. 4.4).
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi în consecinţă creşte şi
toxicitatea litiului. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de litiu.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulina: poate să apară hipoglicemie. Se recomandă
monitorizarea glicemiei.
Medicamente antiinflamatoare non -steroidiene şi acid acetil salicilic: trebuie anticipată reducerea
efectului antihipertensiv al ramiprilului. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ECA şi AINS
poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi de creştere a kaliemiei.
Referitoare la amlodipină
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CY P3A4: administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi
ai CYP3A4 (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina
sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a
expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai
pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4: nu există informaţii disponibile referitoare la efectul inductorilor CYP3A4
asupra amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicină,
hypericum perforatum) poate determina concentraţii plasmatice scăzute ale amlodipinei. Amlodipina
trebuie administrată cu precauţie atunci când se utilizează concomitent inductori ai CYP3A4.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi
biodisponibilitatea poate fi crescută, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (perfuz ie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de
dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu
hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţii cu predispoziţie pentru hipertermia
7
malignă şi în abordarea terapeutică a hipertermiei maligne, se recomandă evitarea administrării
concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
În studiile clinice referitoare la interacţiuni, amlodipina nu a modificat farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatină: a dministrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu
simvastatină 80 g a determinat o c reştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu
administrarea de simvastatină în monoterapie. Se recomandă limita rea dozei de simvastatină la 20 mg
zilnic la pacienţii cărora li se administrează amlodipină
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Având în vedere efectele componentelor individuale ale combinație i în doză fixă asupra sarci nii și
alăpt ării:
Ramipril/Amlodipina Adamed nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină și este
contraindicat în al doilea și al treilea trimestru de sarcină.
Ramipril/Amlodipina Adamed nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de
continuare/întrerupere a alăptării sau continuare/întrerupere a tratamentului cu Ramipril/Amlodipina
Adamed trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu
Ramipril/Amlodipina Adamed pentru mamă
Sarcina
Referitoare la ramipril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea inhibitorilor ECA în al doilea şi a l treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
D ovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente ; cu toate acestea o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în car e continuarea tratamentului cu
inhibitori ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertens iv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticări i unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este
cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). În
cazul în care expunerea la inhibitori ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă
monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ai căror mame au
utilizat inhibitori ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de
asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Referitoare la amlodipină
Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită .
Studiile la animale au evidenţiat efec te toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct.
5.3). Utilizarea în sarcină este recom andată doar când nu există o alternativă terapeutică mai sigură şi
când boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
8
Alăptarea
Referitoar e la ramipril
În timpul alăptării nu se recomandă utilizarea de ramipril, deoarece sunt disponibile date insuficiente
cu privire la utilizarea acestuia (vezi pct. 5.2) şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative, cu p rofile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-
născutului sau prematurului.
Referitoare la amlodipina
Nu se cunoaşte dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Decizia de continuare/întrerupere a
alăptării sau continuare a/întreruperea tratamentului cu amlodipină trebuie luată ţinând cont de
beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu amlodipină pentru mamă.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într -un studiu efectuat la şobolani, s -au înregistrat
reacţii adverse asupra fertil ităţii la mascul. (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ramipril/Amlodipina Adamed poate avea o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Unele rea cții adverse ( de exemplu, simptome de scădere a
tensiunii arteriale cum sunt ameţelile, cefalea, fatigabilitate a) pot afect a capacitatea de concentrare sau
de reacție a pacientului , și prin urmare, pot să constituie un risc în situații în care aceste capa cități au o
importanța deosebită (de exemplu manipularea vehiculelor sau utilajelor) .
Acestea por să apară în special la începutul tratamentului, sau atunci când se trece de la tratamentul
curent la alte medicamentele.
Se recomandă precauţie, în special l a începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii din cauza hipotensiunii
arteriale. Reacţiile adverse grave includ accident cerebral vascular, infarct miocardic , angioedem,
hi perpotasemie, insuficienţă renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi
neutropenie/agranulocitoză.
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu amlodipină sunt somnolență ,
amețeli, cefalee, palpitații, eritem facial tranzitoriu , durere abdominală, greață, edem maleolar , edem și
fatigabilitate.
Frecvenţele reacțiilor adverse sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); m ai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) ; rare ( ≥
1/10000 şi <
1/1000); cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)
Următoarele reacții adverse au fost raportate în timpul administrării tratamentului cu ramipril și
amlodipină în monoterapie:
Clasificarea MedDRA
pe aparate , sisteme şi
organe
Frecvența Ramipril Amlodipină
Tulburări hematologice
şi limfatice
Mai puţin
frecvente
Eozinofilie
Rare Scăderea numărului de
9
leucocite (inclusiv
neutropenie sau
agranulocitoză), scăderea
numărului de hematii,
scăderea hemoglobinei ,
scăderea numărului de
trombocite
Foarte rare Leucopenie,
trombocitopenie
Cu frecvenţă
necunoscută
Insuficienţă a măduvei
osoase, pancitopenie,
anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar
Foarte rare Reacţii alergice
Cu frecvenţă
necunoscută
Reacţii anafilactice sau
anafilactoide, creşterea
titrurilor anticorpilor
nucleari
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Frecvente Creşterea concentraţiei
plasmatice de potasiu
Mai puţin
frecvente
Anorexie, scăderea poftei
de mâncare
Foarte rare Hiperglicemie
Cu frecvenţă
necunoscută
Scăderea concentraţiei
plasmatice de sodiu
Tulburări psihice
Mai puţin
frecvente
Stare depresivă,
anxietate, nervozitate,
stare de nelinişte,
tulburări de somn
inclusiv somnolenţă
Insomnie, modificări ale
dispoziţiei (inclusiv
anxietate), depresie
Rare Stare de confuzie Confuzie
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări de atenţie
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente
Cefalee, ameţeli
Somnolenţă, amețeli,
cefalee (mai ales la
începutul tratamentului)
Mai puţin
frecvente
Vertij, parestezie,
ageuzie, disgeuzie
Tremor, disgeuzie,
sincopă, hipoestezie,
parestezie
Rare Tremor, tulburări de
echilibru
Foarte rare
Hipertonie, neuropatie
periferică
Cu frecvenţă
necunoscută
Ischemie cerebrală
inclusiv accident
vascular cerebral
ischemic şi accident
vascular ischemic
tranzitoriu, perturbări ale
funcţiilor psihomotorii,
senzaţie de arsură,
parosmie
Tulburări oculare
Mai puţin
frecvente
Tulburări de vedere
inclusiv vedere înceţoşată
Tulburări de vedere
(inclusiv diplopie)
Rare Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare
Mai puţin
frecvente
Tinitus
10
Rare Scăderea acuităţii
auditive, tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente Palpitații
Mai puţin
frecvent e
Ischemie miocardică,
inclusiv angină pectorală
sau infarct miocardic,
tahicardie, aritmie,
palpitaţii, edem periferic
Foarte rare
Infarct miocardic, aritmie
(inclusiv bradicardie,
tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială,
hipo tensiun e arterial ă
ortostatică, sincopă
Hiperemie facială
tranzitorie
Mai puţin
frecvente
Hiperemie facială
tranzitorie
Hipotensiune arterială
Rare Stenoză vasculară,
hipoperfuzie, vasculită
Foarte rare Vasculită
Cu frecvenţă
necunoscută
Sindrom Raynaud
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Frecvente Tuse seacă iritativă,
bronşită, sinuzită,
dispnee
Mai puţin
frecvente
Bronhospasm, inclusiv
agravarea astmului
bronşic, conges tie nazală
Dispnee, rinită
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-
intestinale
Frecvente Inflamaţie gastro-
intestinală, tulburări
digestive, disconfort
abdominal, dispepsie,
diaree, greaţă, vărsături
Dureri abdominale,
greaţă
Mai puţin
frecvent e
Pancreatită (au fost
raportate cazuri foarte
rare cu rezultat letal
determinate de
administrarea
inhibitorilor ECA),
creşterea concentraţiilor
plasmati ce ale enzimelor
pancreatice, angioedem
la nivelul intestin ului
subțire , durere în partea
superioară a abdomenului
inclusiv gastrită,
constipaţie, xerostomie
Vărsături, dispepsie,
tulburări intestinale
(incluzând diaree şi
constipaţie), xerostomie
Rare Glosită
Foarte rare Pancreatită, gastrită,
hiperplazie gingivală
Cu frecvenţă
necunoscută
Stomatită aftoasă
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin
frecvente
Creşterea valorilor serice
ale enzimelor hepatice
11
şi/sau a concentraţiilor
plasmatice ale bilirubinei
conjugate
Rare Icter colestatic, leziuni
hepatocelulare
Foarte rare Icter*, hepatită*, creştere
a valorilor serice ale
enzimelor hepatice*
Cu frecvenţă
necunoscută
Insuficienţă hepatică
acută, hepatită colestatică
sau citolitică (foarte rar
cu rezultat letal).
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată
tranzitorie cu aspect
maculo-papular
Mai puţin
frecvente
Angioedem; în cazuri
excepţionale;
obstrucţia căilor
respiratorii determinată
de angioedem poate avea
rezultat letal; prurit,
hiperhidroză
Alopecie, purpură,
modificare de culoare a
pielii, hiperhidroză,
prurit, erupţii cutanate
tranzitorii, exantem
Rare Dermatită exfoliativă,
urticarie, onicoliză
Foarte rare Reacţie de
fotosensibilitate
Angioedem, eritem
polimorf, urticarie,
dermatită exfoliativă,
sindrom Stevens-
Johnson, edem Quincke,
fotosensibilitate
Cu frecvenţă
necunoscută
Necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens -
Johnson, eritem polimorf,
pemfigus, agravarea
psoriazisului, dermatită
psoriaziformă, exantem
sau exantem pemfigoid
sau lichenoid, alopecie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente Spasme musculare,
mialgie
Edem maleolar
Mai puţin
frecvente
Artralgie Artralgie, mialgie,
crampe musculare,
dorsalgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală
inclusiv insuficienţă
renală acută, creşterea
volumului urinar,
agravarea proteinuriei
pre-existente, creşterea
valorilor uremiei,
creşterea valorilor
creatininemiei
Tulburări de micţiune,
nicturie, poliurie
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Mai puţin
frecvente
Impotenţă tranzitorie,
scăderea libidoului
Impotenţă, ginecomastie
Cu frecvenţă
necunoscută
Ginecomastie
12
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Frecvente Dureri toracice,
fatigabilitate
Edeme, fatigabilitate
Mai puţin
frecvente
Febră Dureri toracice, astenie,
durere, stare generală de
rău
Rare Astenie
Investigaţii diagnostice
Mai puţin
frecvente
Creştere sau scădere în
greutate
*în majoritatea cazurilor însoţite de colestază
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Referitor la ramipril
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă
(cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, t ulburări electrolitice şi insuficienţă renală.
Pacientul trebuie monitorizat atent şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor
vitale. Măsurile care pot fi luate includ detoxifiere primară (lavaj gastric, administrare de substanţ e
adsorbante) şi măsuri care să refacă stabilitatea hemodinamică, incluzând administrarea de agonişti
alfa 1 adrenergici sau agonişti ai angiotensinei II (angiotensinamide). Ramiprilatul, metabolitul activ al
ramiprilului este eliminat în cantitate redusă din circulaţia generală prin hemodializă.
Referitor la amlodipină
La om, experienţa privind supradozajul intenţionat este limitată.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul marcat poate determina vasodilataţie periferică excesivă
cu posibil ă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială marcată şi prelungită, până la
stare de şoc, inclusiv cu rezultat letal.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită
măsuri de susţ inere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiacă şi
respiratorie, menţinerea membrelor inferioare în poziţie ridicată, monitorizarea volumului circulator şi
a debitului urinar.
Pentru restabilirea tonusului vascular şi a tensiu nii arteriale poate fi utilă administrarea unui
vasoconstrictor, cu condiţia să nu existe nicio contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Gluconatul de
calciu administrat intravenos poate fi benefic în inversarea efectelor blocării canalelor de calciu.
L avajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntarii sănătoşi, utilizarea cărbunelui activat în
decurs de până la 2 ore după administrarea unei doze de amlodipină 10 mg a redus viteza de absorbţie
a amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă în propo rţie mare de proteinele plasmatice, este puţin
probabil ca dializa să fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
13
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB07
Ramipri l
Mecanism de acţiune
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima
dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi
ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angio tensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă
numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină.
Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.
Deoarece a ngiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce
secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la
pacienţii hipertensivi ce aparţin rasei negre (afro -caraibieni) (de obicei , populaţie hipertensivă
hiporeninemică) comparativ cu pacienţii ce aparţin altor rase.
Efecte farmacodinamice
Proprietăţi antihipertensive
Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general,
nu sunt m odificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea
ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în
clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace. La majoritatea
pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la 2 ore după
administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3 până la 6 ore
după administrare a pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează, de obicei, 24
de ore.
Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la 4
săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv est e susţinut sub tratament de lungă durată, cu
durata de 2 ani. Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound
rapidă şi excesivă a tensiunii arteriale.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Preven ţie cardiovasculară
A fost efectuat un studiu clinic preventiv, controlat cu placebo (studiul HOPE), în care tratamentul cu
ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu, au fost incluşi
pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară
aterotrombotică ( antecedente de boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară
periferică), fie cu diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular
(microalbuminurie confir mată, hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a
colesterolului total, concentraţie plasmatică scăzută a HDL -colesterolului – fracţiune lipoproteică cu
densitate crescută – sau fumat).
Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ st atistic incidenţa infarctului miocardic, decesului de
cauză cardiovasculară şi din cauza accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi
evenimente combinate (evenimente principale combinate).
Tabel 1. Studiul HOPE: principalele rezultate
Ramipril
%
Placebo
%
risc relativ
(interval de încredere
95%)
valoare p
Toţi pacienţii n=4,645 N=4,652
Evenimente principale
combinate
14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001
Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001
Deces de cauză
cardiovasculară
6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001
14
Accident vascular
cerebral
3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) 3- 40], p = 0,027
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a implicat 244 de copii şi
adolescenţi cu hipertensiune arterială (73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cupr inse între
6- 16 ani, pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentraţiile
plasmatice de ramiprilat corespunzăto are dozelor de la adult de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg, pe baza
greutăţii corporale. La sfârşitul celor 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficient în ceea ce priveşte
criteriul final de scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient în ceea ce priveşte scăderea
tensiunii arteriale diastolice la doza maximă. Atât dozele medii cât şi dozele mari de ramipril au
prezentat o scădere semnificativă atât a tensiunii arteriale sistolice cât şi a tensiunii arteriale diastolice
la copiii cu hipertensiune arterială confirmată.
Acest efect nu a fost observat într -un studiu de 4 săptămâni, randomizat, dublu- orb, cu doze progresiv
scăzute până la întrerupere, la 218 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 -16 ani (dintre care
75% cu hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi sistolică au
prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la valorile iniţiale pentru
toate cele trei valori ale dozelor testate (doză m ică de ramipril (0,625 mg – 2,5 mg), doză medie de
ramipril (2,5 mg – 10 mg) sau doză mare de ramipril (5 mg – 20 mg), în funcţie de greutate). R amipril
nu a avut o relaţie lini ară doză-răspuns la copiii şi adolescenţii testaţi.
Amlodipină
Mecanism de acţiune
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupul dihidropiridinei (blocant lent al
canalelor sau ant agonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la
nivelul muşchiului cardiac şi musculaturii netede a vaselor de sânge .
Mecanismul acţiunii antihipertensive se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii
v asculare netede. Mecanismul exact prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet
determinat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, prin urmare, reduce rezistenţa periferică totală (post
sarcină). Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, scăderea post -sarcinii determină scăderea
consumului de energie şi necesarului de oxigen la nivelul miocardului.
2. Mecanismul de acţiune al amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor şi arteriolelor coronare
atât în zonele miocardice indemne, cât şi în zonele cu ischemie. Această dilatare creşte aportul de
oxigen în muşchiul cardiac la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină pectorală Prinzmetal
sau ang ina pectorală vasospastică).
15
La pacienţii cu hipertensiune arterială, o singură doză pe zi determină reduceri semnificative clinic ale
tensiunii arteriale atât în clinostatism, cât şi în ortostatism, timp de 24 ore.
D atorită mecanismului lent de acţiune, a dministrarea amlodipinei nu este urmată de apariţia
hipotensiunii arteriale acute .
Amlodipina nu a fost asociată cu nicio reacţie adversă metabolică sau cu
modificări ale lipidelor plasmatice şi administrarea sa este recomandată la pacienţi cu astm bronşic,
diabet zaharat şi gută.
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Într -un studiu de urmărire de lungă durată , controlat placebo (PRAISE-2), în care amlodipina a fost
administrată pacienţilor cu insuficienţă cardiacă de gradul III -IV NYHA care nu manifestau simptome
clinice, semne sugestive sau care să evidenţieze prezenţa afecţiunilor ischemice, trataţi cu inhibitori ai
ECA, digitalice şi diuretice în doze stabilite, amlodipina nu a avut efect asupra mortalităţii
cardiovasculare totale. La acest grup de pacienţi, amlodipina a fost asociată cu un număr crescut de
raportări de edeme pulmonare .
Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu- orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii -mortalităţii, denumit Stud iul privind
Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (ALLHAT) a
fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5- 10 mg pe zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10- 40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea
arterială uşoară până la moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hiper tensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni
înainte a înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de
51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie
ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiogr afic (20,9%), statut de fumător în
momentul includerii în studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non- letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s -a
administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare:
RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90- 1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale
secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare,
cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu
grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p0,89-1,02], p=0,20.
C opii şi adolescenţi (cu vâ rsta de 6 ani sau peste)
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de
amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg c u placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea
arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost
semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele administrării de lungă durată ale amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi
dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu
amlodipină în perioada copilărie, asupra scăderii morbidităţii şi mortalităţii de cauză cardiovasculară
la vârst a adultă.
A genţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Ramipril/Amlodipina Adamed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în
hipertensiunea arterială (vezi pct. 4.2 pentru inf ormaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ramipril
16
Absorbţie
După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro- intestinal:
concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este ati nsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea
eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de
prezenţa alimentelor în tractul gastro- intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat,
după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la
2- 4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibr u a ramiprilatului
după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi
de tratament .
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a ramiprilului este de 73% şi a ramiprilatului de 56%.
Metabolizare
Ram iprilul este metabolizat aproape complet la ramiprilat şi la esterul diketopiperazină, acid
diketopiperazinic precum şi la glucuronoconjugaţii de ramipril şi ramiprilat.
Eliminare
Eliminarea metaboliţilor este în principal pe cale renală. Concentraţia plasmatică a ramiprilatului
descreşte într -o manieră polifazică. Datorită legării sale saturabile, puternice la nivelul ECA şi
disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare terminală prelungită la concentraţii
plasmatice foarte mici. După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv
de înjumătăţire a concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13- 17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai
mare pentru dozele mai mici, de 1,25- 2,5 mg. Această diferenţă este legată de capaci tatea saturabilă a
enzimei de a lega ramiprilatul. O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o
concentraţie nedetectabilă a ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea,
efectul dozelor repetate nu este cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Excreţia renală a ramiprilatului este redusă la pacienţii cu insuficienţă renală, iar clearance-ul
ramiprilatului este proporţional cu clearance -ul creatininei. Aceste rezultate determină creşterea
conc entraţiilor plasmatice ale ramiprilatului, deoarece acestea scad mai lent faţă de pacienţii cu funcţie
renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică metabolizarea ramiprilului la ramiprilat este în târziată din cauza
diminuării activităţii esterazelor hepatice , iar concentraţiile plasmatice de ramipril sunt crescute la
aceşti pacienţi. Cu toate acestea , concentraţia plasmatică maximă la aceşti pacienţi nu este diferită de
cea a pacienţilor cu funcţie hepatică normală.
Alăptarea
La administrarea unei doze unice de ramipril 10 mg pe cale orală, ramiprilul a fost excretat în laptele
uman la un nivel care nu poate fi depistat. Cu toate acestea, efectul unor doze multiple nu este
cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Pr ofilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă în tre 2-16 ani, cu greutatea > 10 kg. După doze de 0,05 la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost
metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Vârful concentraţiilor plasmatice de ramiprilat a apărut în
decurs de 2 -3 ore. Clearance -ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea
corporală (p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance -ul şi volumul de distribuţie au crescut cu
creşterea vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză. Doza de 0,05 mg/kg la copii
a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5 mg ramipril. Doza de
0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza maximă recomandată de
10 mg pe zi la adulţi.
17
Amlodipină
Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice : După administrarea orală a dozelor terapeutice,
amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore.
Biodisponibilitatea absolută a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80% . Volumul de distribuţie
este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă
se leagă de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de consumul de alimente.
Metabolizare/Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35- 50 ore şi este în concordanţă
cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipi na este metabolizată în proporţie mare la nivel
hepatic, rezultând metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată
şi 60% sub formă de metaboliţi.
Utilizare în insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodip inei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40 -60% .
Utilizarea la v ârstnici
Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este similar la vârstnici şi la pacienţii mai
tineri. Clearance -ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşteri ale „ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în fu ncţie de timp” (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.
Utilizare la copii şi adolescenţi
U n studiu populaţional privind farmacocinetica a fost efectuat la 74 de copii şi adolescenţi cu
hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s -a adminis trat
amlodipină în doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două administrări. La copiii cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 12 ani şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 ş i 17 ani, clearance-ul caracteristic
după administrarea orală (CL /F) a fost de 22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacie nţii de sex masculin şi
de 16,4 l/oră, respectiv 21,3 l/oră la pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate
interindi viduală în ceea ce priveşte expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt
limitate .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Referitoare la ramipril
S -a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la
rozătoare şi câini.
Studiile cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe.
Semne ale modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3 specii.
Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului juxtaglomerular
a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg şi zi.
Şobolanii, câinii şi maimuţele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv 8 mg/kg şi zi, fără efe cte
dăunătoare. Afectarea ireversibilă a rinichilor a fost observată la şobolanii foarte tineri la care s- a
administrat o doză unică de ramipril. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan,
iepure şi maimuţă nu au pus în evidenţă proprietăţi teratogene.
Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.
Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a determinat
afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisulu i renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari.
Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul are
proprietăţi mutagene sau genotoxice.
18
L a șobolanii foarte tineri cărora li s -a admin istrat o doză unică de ramipril s -au obsevat l eziuni renale
ireversibile.
Referitoare la amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea n aşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înaint e de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într -un alt studiu efectuat la şobolani,
în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină, timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s -au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonul ui foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii
spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s- a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză
administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la
şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza maximă tolerată
pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
• celuloză microcristalină
• hidrogenfosfat de calciu anhidru
• amidon de porumb pregelatinizat
• amidon de porumb pregelatinizat de joasă umiditate
• amidonglicolat de sodiu (tip A)
• stearilfumarat de sodiu
Invelişul capsulei ( 2.5 mg/5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg)
• oxid roșu de fer ( E 172)
• dioxid de titan (E 171)
• gelatină
Invelişul capsulei (10 mg /10 mg)
• oxid galben de fer (E 172)
• oxid negru de fer (E 172)
• oxid roșu d e fer (E 172)
• dioxid de titan (E 171)
• gelatină
6.2 Incompatibilităţi
19
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani pentru capsule de 2.5 mg/5 mg
30 luni pentru capsule de 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg; 5mg/10 mg; 10 mg/10 mg
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PA -Al -PVC/Al
Mărimi de ambalaj: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Adamed Sp. z .o.o.
Pieńków 149
05- 152 Czosnów
Polonia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7199/2014/01- 10
7200/2014/01- 10
7201/2014/01- 10
7202/2014/01- 10
7203/2014/01- 10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7199/2014/01-02-03-04- 05-06 -07 -08 -09- 10 Anexa 2
7200/2014/01- 02-03-04- 05-06 -07- 08-09-10
7201/2014/01-02-03 -04 -05 -06 -07 -08- 09-1 0
7202/2014/01-02-03 -04 -05 -06 -07 -08- 09-10
7203/2014/01- 02-03-04- 05-06 -07- 08-09-10
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIRE A COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ramipril/Amlodipina Adamed 2.5 mg/5 mg capsule
Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/5 mg capsule
Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/10 mg capsule
Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/5 mg capsule
Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/10 mg ca psule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Ramipril/Amlodipina Adamed 2.5 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 2.5 mg și besilat
de amlodipină echivalent cu amlodipină 5 mg.
Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg și besilat de
amlodipină echivalent cu amlodipină 5 mg.
Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg și besilat de
amlodipină echivalent cu amlodipină 10 mg.
Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10 mg și besilat
de amlodipină echivalent cu amlodipină 5 mg.
Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10 mg și besilat
de amlodipină echivalent cu amlodipină 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Ramipril/Amlodipina Adamed 2.5 mg/5 mg capsule: capsule gelatinoase de mărime 1, cu cap de
culoare roz deschis opac, corp de culoare alb opac. Conținutul capsulei: pulbere de cul oare albă sau
aproape albă.
Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/5 mg capsule: capsule gelatinoase de mărime 1, cu cap de culoare
roz opac , corp de culoare alb opac. Conținutul capsulei: pulbere de culoare albă sau aproape albă.
Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/10 mg capsule : capsule gelatinoase de mărime 1, cu cap de
culoare roşu brun opac , corp de culoare alb opac. Conținutul capsulei: pulbere de culoare albă sau
aproape albă .
Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/5 mg capsule : capsule gelatinoase de mărime 1, cu ca p de
culoare roz închis opac , corp de culoare alb opac. Conținutul capsulei: pulbere de culoare albă sau
aproape albă .
Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/10 mg capsule: capsule gelatinoase de mărime 1, cu cap de
culoare brun opac, corp de culoare alb opac. Conținutul capsulei: pulbere de culoare alb ă sau aproape
alb ă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
T rata mentul hipertensiunii arteriale la adulți.
Ramipril/Amlodipina Adamed este indicat ca terapie de substituţie la pacienţii a căror tensiune
art erială este controlată corespunzător prin administrarea concomitentă de ramipril și amlodipină la
aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Ramipril/Amlodipina Adamed nu e ste recomandat pentru iniţierea tratamentului hipertensiunii
arteriale. Dozele din fiecare componentă trebuie individualizată în funcț ie de profilul pacientului și
controlul tensiunii arteriale .
În cazul în care este necesară ajustarea dozelor, aceasta trebuie făcută prin administrarea
comprimatelor de ramipril și amlodipină separat, pentru fiecare componentă iar după stabilirea dozelor
optime se poate trece la administrarea Ramizek .
Doza recomandată este de o capsulă pe zi . Doza maximă recomandată este de o capsulă de
10 mg/10 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
S tabilirea dozei optime iniţiale şi de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie efectuată în
mod individual, prin ajustarea separată a dozelor de ramipril şi amlodipină.
Ramipril este puţin dializabil; medicamentul trebuie administrat la câteva ore după sedinţa de
hemodializă.
Amlodipina nu este eliminată prin dializă. Amlodipină trebuie administrată cu deosebită precauţie la
pacienţii care efectuează sedinţe de dializă.
În timpul tratamentului cu Ramipril/Amlodipina Adamed trebuie moni torizate funcţia renală şi
concentraţia plasmatică de potasiu . În cazul deteriorării funcţiei renale, administrarea
Ramipril/Amlodipina Adamed trebuie întreruptă , iar cele două componente trebuie administrate
separat, în doze corespunzătoare .
Insuficienţă hepatică
D oza maximă este de 2,5 mg ramipril pe zi.
Vârstnici
Doza iniţială de ramipril trebuie să fie mai mică şi creşterea ulterioară a dozelor trebuie să se facă cu
precauţie.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Ramipril/Amlodipina Adamed la copii şi adolesc enţi nu au fost stabilite încă.
Datel e disponibile în prezent sunt descrise la punctele 4.8, 5.1, 5.2 şi 5.3, dar nu poate face nicio
recomandare specifică privind dozele.
Mod de administrare
Ramipril/Amlodipina Adamed poate fi luat îna inte de masă, în timpul mesei sau după masă, deoarece
ingestia de alimente nu modifică biodisponibilitatea ramiprilului sau amlodipinei. Se recomandă ca
Ramipril/Amlodipina Adamed să fie luat zilnic , în acelaşi moment al zilei.
4.3 Contraindicaţii
3
H ipers ensibilitate la ramipril, amlodipină, sau alţi inhibitori ai ECA ( Enzimei de Conversie a
Angiotensinei) , derivaţi de dihidropiridine sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Referitoare la ramipril:
- ramipril nu trebuie administrat concomit ent cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu
diabet zaharat sau insuficienţă renală moderată spre severă (rata de filtrare glomerulară (RFG)
<60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
- antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau indus de administrarea anterioară de alţi
inhibitori ECA sau de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II).
- tratamente extracorporeale care implică contactul sângelui la suprafeţe încărcate electronegativ
(vezi pct. 4.5)
- stenoză bilaterală severă de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.
- al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- ramipril nu trebuie administrat la pacienţii hipotensivi sau instabili hemodinamic.
Referitoare la amlodipină:
- hipotensiune arteri ală severă
- şoc (inclusiv şoc cardiogen)
- obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă)
- insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă prudenţă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice deoarece aceş ti pacienţi
pot prezenta depleţie volemică sau de electroliţi. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia
plasmatică de potasiu.
Referitoare la ramipril:
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Blocarea dublă a SRAA prin ad ministrarea concomitentă a Ramipril/Amlodipina Adamed cu aliskiren
nu este recomandată deoarece aceasta este asociată cu incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale,
hiperkaliemiei şi modificărilor funcţiei renale. Administrarea Ramipril/Amlodipina Adamed
concomitent cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (rat a
de filtrare glomerulară (RFG) <60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct.4.4 şi 4.5)
Grupe speciale de pacienţi
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în car e continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticări i unei sarcini,
tratamentul cu inhibitor i ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Pacienţi cu risc de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu sistemul renină -angiotensină -aldosteron puternic activat
Pacienţii cu sistemul renină -angiotensină -aldosteron puternic activat prezintă un risc pronunţat de
scădere marcată a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale din cauza inhibării ECA, mai
ales în cazul în care este administrat pentru prima dată un inhibitor al ECA, este administrat
concomitent cu un diuretic sau la prima creştere a dozei.
4
Activarea semnificativă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron poate fi anticipată şi este necesară
supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tens iunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipotensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie sau de încărcare al ventriculului stâng, relevantă
din punct de vedere hemodinamic (de exem plu stenoză aortică sau de valvă mitrală)
- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, celălalt rinichi fiind funcţional
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale majore sau în timpul aneste ziei cu
medicamente care pot determina hipotensiune arterială
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de electroliţi înainte de
iniţierea tratamentului (cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă aceste măsuri corective
trebuie aplicate cu precauţie, din cauza riscului de încărcare volemică).
- Insuficienţă cardiacă tranzitorie sau persistentă post infarct miocardic
- Pacienţii cu risc de ischemie miocardiacă sau cerebrală din cauza unei hipotensiuni ar teriale acute.
Faza de iniţiere a tratamentului necesită supraveghere medicală deosebită.
Pacienţi vârstnici
Vezi pct. 4.2
Intervenţii chirurgicale
Se recomandă întreruperea tratamentului cu inhibitori ai enzimei de convesie a angiotensinei , cum este
şi ramiprilul, cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale.
Monitorizarea funcţiei renale
Trebuie evaluată funcţia renală înainte şi în timpul tratamentului şi la ajustarea dozelor, mai ales în
primele săptămâni de tratament. Pacienţii cu insuficienţă renală necesită o monitorizare deosebit de
atentă (vezi pct. 4.2). Există riscul de deteriorare a funcţiei renale, mai ales la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă congestivă sau după un transplant renal.
Angioedem
Angioedemul a fost raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu ramipril (vezi pct.
4.8). În caz de angioedem tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt.
Trebuie instituit tratamentul de urgenţă. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie cel puţin 12- 24 ore şi
externaţi după remiterea com pletă a simptomelor.
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril, a fost raportat angioedemul intestinal (vezi
pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături).
Reacţii anafilactice în timpul tr atamentului de desensibilizare
Probabilitatea de apariţie şi severitatea reacţiilor anafilactice sau anafilactoide la veninul insectelor sau
la alţi alergeni pot cr eşte în cazul administrării de inhibitori ai ECA. Înainte de începerea tratamentului
de dese nsibilizare trebuie întreruptă temporar administrarea de ramipril.
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril, s -a observat hiperkaliemie. Pacienţii cu
risc de a prezenta hiperkaliemie includ pacienţi cu insuficienţă re nală, vârstnici (cu vârsta >70 ani),
pacienţi cu diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care
economisesc potasiul sau alte substanţe active care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului sau
pacienţ i aflaţi în unele situaţii cum sunt deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză
metabolică. Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu dacă este necesară
administrarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus (vezi pct. 4.5).
Neutropenie/agranulocitoză
5
Neutropenia/agranulocitoza ca şi trombocitopenia şi anemia au fost rareori observate şi a fost
raportată, de asemenea,supresie a măduvei osoase. Se recomandă monitorizarea numărului de
leucocite pentru a detecta o posibilă le ucopenie. Se recomandă o monitorizare mai frecventă, mai ales
în faza de iniţiere a tratamentului, la pacienţii cu insuficienţă renală, la cei cu boli de colagen (ca de
exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente c are pot
determina modificări ale hemoleucogramei (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Diferenţe etnice
I nhibitorii ECA determină apariţia angioedemului cu frecvenţă mai mare la populaţia aparţinând rasei
negre comparativ cu celelalte rase. Similar altor inhibitori ai ECA, ramiprilul poate avea o eficacitate
redusă în ceea ce priveşte scăderea hipertensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre
comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari în ceea ce priveşte
hipertensiunea arterială cu valori plasmatice mici ale reninei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei
negre.
Tusea
Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă
şi se remite la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ECA trebuie luată în
considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Referitoare la amlodipină
Siguranţa şi eficacitatea utilizării amlodipinei în tratamentul crizelor hipertensive nu a fost stabilită.
Grupe speci ale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într -un studiu clinic de lungă durată
controlat cu placebo efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III -IV), a fo st
raportată o incidenţa a edemului pulmonar mai mare la grupul de pacienţi trataţi cu amlodipină
comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu,
incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă,
deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt
mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări privind dozele. Prin
urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a
intervalului de doze şi se recoma ndă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea
atentă.
Pacienţi vârstnici
La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Referitoare la ramipril
Asocieri contraindicate
Medicamente care conţin aliskiren: administrarea concomitentă de Ramipril/Amlodipina Adamed cu
m edicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă
renală moderată până la severă (RFG) <60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct.4.4 şi 4.5) şi nu este recomandată
la alţi pacienţi.
6
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ,
cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membrane din
poliacrilonitril) şi afereza LDL cu dextransulfat, din cauza riscului crescut de reacţii anafilactoide
severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este absolut necesar se poate lua în considerare
utilizarea unei membrane de dializă de alt tip sau administrarea unei alte clase de medicamente
antihipertensive.
Precauţii la utilizare
Săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia
plasmatică de potasiu (incluzând antagonişti de Angiotensină II, trimetoprim, tacrolimus,
ciclosporină): se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor pl asmatice de potasiu, deoarece
poate să apară hiperkaliemie.
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe care pot scădea tensiune a
arterială (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, administra rea de alcool etilic,
baclofen , alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipat potenţialul risc de
agravare a hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2 pentru diuretice)
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (de exemplu isoproterenolul, dubut amina, dopamina,
adrenalina) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
modifica formula leucocitară: p robabilitate crescută de reacţii adverse hematologice (vezi pct. 4.4).
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi în consecinţă creşte şi
toxicitatea litiului. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de litiu.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulina: poate să apară hipoglicemie. Se recomandă
monitorizarea glicemiei.
Medicamente antiinflamatoare non -steroidiene şi acid acetil salicilic: trebuie anticipată reducerea
efectului antihipertensiv al ramiprilului. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ECA şi AINS
poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi de creştere a kaliemiei.
Referitoare la amlodipină
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CY P3A4: administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi
ai CYP3A4 (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina
sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a
expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai
pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4: nu există informaţii disponibile referitoare la efectul inductorilor CYP3A4
asupra amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicină,
hypericum perforatum) poate determina concentraţii plasmatice scăzute ale amlodipinei. Amlodipina
trebuie administrată cu precauţie atunci când se utilizează concomitent inductori ai CYP3A4.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi
biodisponibilitatea poate fi crescută, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (perfuz ie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de
dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu
hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţii cu predispoziţie pentru hipertermia
7
malignă şi în abordarea terapeutică a hipertermiei maligne, se recomandă evitarea administrării
concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
În studiile clinice referitoare la interacţiuni, amlodipina nu a modificat farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatină: a dministrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu
simvastatină 80 g a determinat o c reştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu
administrarea de simvastatină în monoterapie. Se recomandă limita rea dozei de simvastatină la 20 mg
zilnic la pacienţii cărora li se administrează amlodipină
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Având în vedere efectele componentelor individuale ale combinație i în doză fixă asupra sarci nii și
alăpt ării:
Ramipril/Amlodipina Adamed nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină și este
contraindicat în al doilea și al treilea trimestru de sarcină.
Ramipril/Amlodipina Adamed nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de
continuare/întrerupere a alăptării sau continuare/întrerupere a tratamentului cu Ramipril/Amlodipina
Adamed trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu
Ramipril/Amlodipina Adamed pentru mamă
Sarcina
Referitoare la ramipril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea inhibitorilor ECA în al doilea şi a l treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
D ovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente ; cu toate acestea o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în car e continuarea tratamentului cu
inhibitori ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertens iv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticări i unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este
cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). În
cazul în care expunerea la inhibitori ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă
monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ai căror mame au
utilizat inhibitori ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de
asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Referitoare la amlodipină
Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită .
Studiile la animale au evidenţiat efec te toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct.
5.3). Utilizarea în sarcină este recom andată doar când nu există o alternativă terapeutică mai sigură şi
când boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
8
Alăptarea
Referitoar e la ramipril
În timpul alăptării nu se recomandă utilizarea de ramipril, deoarece sunt disponibile date insuficiente
cu privire la utilizarea acestuia (vezi pct. 5.2) şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative, cu p rofile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-
născutului sau prematurului.
Referitoare la amlodipina
Nu se cunoaşte dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Decizia de continuare/întrerupere a
alăptării sau continuare a/întreruperea tratamentului cu amlodipină trebuie luată ţinând cont de
beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu amlodipină pentru mamă.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într -un studiu efectuat la şobolani, s -au înregistrat
reacţii adverse asupra fertil ităţii la mascul. (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ramipril/Amlodipina Adamed poate avea o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Unele rea cții adverse ( de exemplu, simptome de scădere a
tensiunii arteriale cum sunt ameţelile, cefalea, fatigabilitate a) pot afect a capacitatea de concentrare sau
de reacție a pacientului , și prin urmare, pot să constituie un risc în situații în care aceste capa cități au o
importanța deosebită (de exemplu manipularea vehiculelor sau utilajelor) .
Acestea por să apară în special la începutul tratamentului, sau atunci când se trece de la tratamentul
curent la alte medicamentele.
Se recomandă precauţie, în special l a începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii din cauza hipotensiunii
arteriale. Reacţiile adverse grave includ accident cerebral vascular, infarct miocardic , angioedem,
hi perpotasemie, insuficienţă renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi
neutropenie/agranulocitoză.
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu amlodipină sunt somnolență ,
amețeli, cefalee, palpitații, eritem facial tranzitoriu , durere abdominală, greață, edem maleolar , edem și
fatigabilitate.
Frecvenţele reacțiilor adverse sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); m ai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) ; rare ( ≥
1/10000 şi <
1/1000); cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)
Următoarele reacții adverse au fost raportate în timpul administrării tratamentului cu ramipril și
amlodipină în monoterapie:
Clasificarea MedDRA
pe aparate , sisteme şi
organe
Frecvența Ramipril Amlodipină
Tulburări hematologice
şi limfatice
Mai puţin
frecvente
Eozinofilie
Rare Scăderea numărului de
9
leucocite (inclusiv
neutropenie sau
agranulocitoză), scăderea
numărului de hematii,
scăderea hemoglobinei ,
scăderea numărului de
trombocite
Foarte rare Leucopenie,
trombocitopenie
Cu frecvenţă
necunoscută
Insuficienţă a măduvei
osoase, pancitopenie,
anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar
Foarte rare Reacţii alergice
Cu frecvenţă
necunoscută
Reacţii anafilactice sau
anafilactoide, creşterea
titrurilor anticorpilor
nucleari
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Frecvente Creşterea concentraţiei
plasmatice de potasiu
Mai puţin
frecvente
Anorexie, scăderea poftei
de mâncare
Foarte rare Hiperglicemie
Cu frecvenţă
necunoscută
Scăderea concentraţiei
plasmatice de sodiu
Tulburări psihice
Mai puţin
frecvente
Stare depresivă,
anxietate, nervozitate,
stare de nelinişte,
tulburări de somn
inclusiv somnolenţă
Insomnie, modificări ale
dispoziţiei (inclusiv
anxietate), depresie
Rare Stare de confuzie Confuzie
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări de atenţie
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente
Cefalee, ameţeli
Somnolenţă, amețeli,
cefalee (mai ales la
începutul tratamentului)
Mai puţin
frecvente
Vertij, parestezie,
ageuzie, disgeuzie
Tremor, disgeuzie,
sincopă, hipoestezie,
parestezie
Rare Tremor, tulburări de
echilibru
Foarte rare
Hipertonie, neuropatie
periferică
Cu frecvenţă
necunoscută
Ischemie cerebrală
inclusiv accident
vascular cerebral
ischemic şi accident
vascular ischemic
tranzitoriu, perturbări ale
funcţiilor psihomotorii,
senzaţie de arsură,
parosmie
Tulburări oculare
Mai puţin
frecvente
Tulburări de vedere
inclusiv vedere înceţoşată
Tulburări de vedere
(inclusiv diplopie)
Rare Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare
Mai puţin
frecvente
Tinitus
10
Rare Scăderea acuităţii
auditive, tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente Palpitații
Mai puţin
frecvent e
Ischemie miocardică,
inclusiv angină pectorală
sau infarct miocardic,
tahicardie, aritmie,
palpitaţii, edem periferic
Foarte rare
Infarct miocardic, aritmie
(inclusiv bradicardie,
tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială,
hipo tensiun e arterial ă
ortostatică, sincopă
Hiperemie facială
tranzitorie
Mai puţin
frecvente
Hiperemie facială
tranzitorie
Hipotensiune arterială
Rare Stenoză vasculară,
hipoperfuzie, vasculită
Foarte rare Vasculită
Cu frecvenţă
necunoscută
Sindrom Raynaud
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Frecvente Tuse seacă iritativă,
bronşită, sinuzită,
dispnee
Mai puţin
frecvente
Bronhospasm, inclusiv
agravarea astmului
bronşic, conges tie nazală
Dispnee, rinită
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-
intestinale
Frecvente Inflamaţie gastro-
intestinală, tulburări
digestive, disconfort
abdominal, dispepsie,
diaree, greaţă, vărsături
Dureri abdominale,
greaţă
Mai puţin
frecvent e
Pancreatită (au fost
raportate cazuri foarte
rare cu rezultat letal
determinate de
administrarea
inhibitorilor ECA),
creşterea concentraţiilor
plasmati ce ale enzimelor
pancreatice, angioedem
la nivelul intestin ului
subțire , durere în partea
superioară a abdomenului
inclusiv gastrită,
constipaţie, xerostomie
Vărsături, dispepsie,
tulburări intestinale
(incluzând diaree şi
constipaţie), xerostomie
Rare Glosită
Foarte rare Pancreatită, gastrită,
hiperplazie gingivală
Cu frecvenţă
necunoscută
Stomatită aftoasă
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin
frecvente
Creşterea valorilor serice
ale enzimelor hepatice
11
şi/sau a concentraţiilor
plasmatice ale bilirubinei
conjugate
Rare Icter colestatic, leziuni
hepatocelulare
Foarte rare Icter*, hepatită*, creştere
a valorilor serice ale
enzimelor hepatice*
Cu frecvenţă
necunoscută
Insuficienţă hepatică
acută, hepatită colestatică
sau citolitică (foarte rar
cu rezultat letal).
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată
tranzitorie cu aspect
maculo-papular
Mai puţin
frecvente
Angioedem; în cazuri
excepţionale;
obstrucţia căilor
respiratorii determinată
de angioedem poate avea
rezultat letal; prurit,
hiperhidroză
Alopecie, purpură,
modificare de culoare a
pielii, hiperhidroză,
prurit, erupţii cutanate
tranzitorii, exantem
Rare Dermatită exfoliativă,
urticarie, onicoliză
Foarte rare Reacţie de
fotosensibilitate
Angioedem, eritem
polimorf, urticarie,
dermatită exfoliativă,
sindrom Stevens-
Johnson, edem Quincke,
fotosensibilitate
Cu frecvenţă
necunoscută
Necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens -
Johnson, eritem polimorf,
pemfigus, agravarea
psoriazisului, dermatită
psoriaziformă, exantem
sau exantem pemfigoid
sau lichenoid, alopecie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente Spasme musculare,
mialgie
Edem maleolar
Mai puţin
frecvente
Artralgie Artralgie, mialgie,
crampe musculare,
dorsalgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală
inclusiv insuficienţă
renală acută, creşterea
volumului urinar,
agravarea proteinuriei
pre-existente, creşterea
valorilor uremiei,
creşterea valorilor
creatininemiei
Tulburări de micţiune,
nicturie, poliurie
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Mai puţin
frecvente
Impotenţă tranzitorie,
scăderea libidoului
Impotenţă, ginecomastie
Cu frecvenţă
necunoscută
Ginecomastie
12
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Frecvente Dureri toracice,
fatigabilitate
Edeme, fatigabilitate
Mai puţin
frecvente
Febră Dureri toracice, astenie,
durere, stare generală de
rău
Rare Astenie
Investigaţii diagnostice
Mai puţin
frecvente
Creştere sau scădere în
greutate
*în majoritatea cazurilor însoţite de colestază
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Referitor la ramipril
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă
(cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, t ulburări electrolitice şi insuficienţă renală.
Pacientul trebuie monitorizat atent şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor
vitale. Măsurile care pot fi luate includ detoxifiere primară (lavaj gastric, administrare de substanţ e
adsorbante) şi măsuri care să refacă stabilitatea hemodinamică, incluzând administrarea de agonişti
alfa 1 adrenergici sau agonişti ai angiotensinei II (angiotensinamide). Ramiprilatul, metabolitul activ al
ramiprilului este eliminat în cantitate redusă din circulaţia generală prin hemodializă.
Referitor la amlodipină
La om, experienţa privind supradozajul intenţionat este limitată.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul marcat poate determina vasodilataţie periferică excesivă
cu posibil ă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială marcată şi prelungită, până la
stare de şoc, inclusiv cu rezultat letal.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită
măsuri de susţ inere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiacă şi
respiratorie, menţinerea membrelor inferioare în poziţie ridicată, monitorizarea volumului circulator şi
a debitului urinar.
Pentru restabilirea tonusului vascular şi a tensiu nii arteriale poate fi utilă administrarea unui
vasoconstrictor, cu condiţia să nu existe nicio contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Gluconatul de
calciu administrat intravenos poate fi benefic în inversarea efectelor blocării canalelor de calciu.
L avajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntarii sănătoşi, utilizarea cărbunelui activat în
decurs de până la 2 ore după administrarea unei doze de amlodipină 10 mg a redus viteza de absorbţie
a amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă în propo rţie mare de proteinele plasmatice, este puţin
probabil ca dializa să fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
13
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB07
Ramipri l
Mecanism de acţiune
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima
dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi
ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angio tensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă
numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină.
Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.
Deoarece a ngiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce
secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la
pacienţii hipertensivi ce aparţin rasei negre (afro -caraibieni) (de obicei , populaţie hipertensivă
hiporeninemică) comparativ cu pacienţii ce aparţin altor rase.
Efecte farmacodinamice
Proprietăţi antihipertensive
Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general,
nu sunt m odificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea
ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în
clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace. La majoritatea
pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la 2 ore după
administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3 până la 6 ore
după administrare a pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează, de obicei, 24
de ore.
Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la 4
săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv est e susţinut sub tratament de lungă durată, cu
durata de 2 ani. Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound
rapidă şi excesivă a tensiunii arteriale.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Preven ţie cardiovasculară
A fost efectuat un studiu clinic preventiv, controlat cu placebo (studiul HOPE), în care tratamentul cu
ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu, au fost incluşi
pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară
aterotrombotică ( antecedente de boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară
periferică), fie cu diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular
(microalbuminurie confir mată, hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a
colesterolului total, concentraţie plasmatică scăzută a HDL -colesterolului – fracţiune lipoproteică cu
densitate crescută – sau fumat).
Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ st atistic incidenţa infarctului miocardic, decesului de
cauză cardiovasculară şi din cauza accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi
evenimente combinate (evenimente principale combinate).
Tabel 1. Studiul HOPE: principalele rezultate
Ramipril
%
Placebo
%
risc relativ
(interval de încredere
95%)
valoare p
Toţi pacienţii n=4,645 N=4,652
Evenimente principale
combinate
14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001
Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001
Deces de cauză
cardiovasculară
6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001
14
Accident vascular
cerebral
3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) 3- 40], p = 0,027
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a implicat 244 de copii şi
adolescenţi cu hipertensiune arterială (73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cupr inse între
6- 16 ani, pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentraţiile
plasmatice de ramiprilat corespunzăto are dozelor de la adult de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg, pe baza
greutăţii corporale. La sfârşitul celor 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficient în ceea ce priveşte
criteriul final de scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient în ceea ce priveşte scăderea
tensiunii arteriale diastolice la doza maximă. Atât dozele medii cât şi dozele mari de ramipril au
prezentat o scădere semnificativă atât a tensiunii arteriale sistolice cât şi a tensiunii arteriale diastolice
la copiii cu hipertensiune arterială confirmată.
Acest efect nu a fost observat într -un studiu de 4 săptămâni, randomizat, dublu- orb, cu doze progresiv
scăzute până la întrerupere, la 218 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 -16 ani (dintre care
75% cu hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi sistolică au
prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la valorile iniţiale pentru
toate cele trei valori ale dozelor testate (doză m ică de ramipril (0,625 mg – 2,5 mg), doză medie de
ramipril (2,5 mg – 10 mg) sau doză mare de ramipril (5 mg – 20 mg), în funcţie de greutate). R amipril
nu a avut o relaţie lini ară doză-răspuns la copiii şi adolescenţii testaţi.
Amlodipină
Mecanism de acţiune
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupul dihidropiridinei (blocant lent al
canalelor sau ant agonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la
nivelul muşchiului cardiac şi musculaturii netede a vaselor de sânge .
Mecanismul acţiunii antihipertensive se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii
v asculare netede. Mecanismul exact prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet
determinat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, prin urmare, reduce rezistenţa periferică totală (post
sarcină). Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, scăderea post -sarcinii determină scăderea
consumului de energie şi necesarului de oxigen la nivelul miocardului.
2. Mecanismul de acţiune al amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor şi arteriolelor coronare
atât în zonele miocardice indemne, cât şi în zonele cu ischemie. Această dilatare creşte aportul de
oxigen în muşchiul cardiac la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină pectorală Prinzmetal
sau ang ina pectorală vasospastică).
15
La pacienţii cu hipertensiune arterială, o singură doză pe zi determină reduceri semnificative clinic ale
tensiunii arteriale atât în clinostatism, cât şi în ortostatism, timp de 24 ore.
D atorită mecanismului lent de acţiune, a dministrarea amlodipinei nu este urmată de apariţia
hipotensiunii arteriale acute .
Amlodipina nu a fost asociată cu nicio reacţie adversă metabolică sau cu
modificări ale lipidelor plasmatice şi administrarea sa este recomandată la pacienţi cu astm bronşic,
diabet zaharat şi gută.
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Într -un studiu de urmărire de lungă durată , controlat placebo (PRAISE-2), în care amlodipina a fost
administrată pacienţilor cu insuficienţă cardiacă de gradul III -IV NYHA care nu manifestau simptome
clinice, semne sugestive sau care să evidenţieze prezenţa afecţiunilor ischemice, trataţi cu inhibitori ai
ECA, digitalice şi diuretice în doze stabilite, amlodipina nu a avut efect asupra mortalităţii
cardiovasculare totale. La acest grup de pacienţi, amlodipina a fost asociată cu un număr crescut de
raportări de edeme pulmonare .
Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu- orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii -mortalităţii, denumit Stud iul privind
Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (ALLHAT) a
fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5- 10 mg pe zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10- 40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea
arterială uşoară până la moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hiper tensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni
înainte a înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de
51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie
ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiogr afic (20,9%), statut de fumător în
momentul includerii în studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non- letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s -a
administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare:
RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90- 1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale
secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare,
cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu
grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p0,89-1,02], p=0,20.
C opii şi adolescenţi (cu vâ rsta de 6 ani sau peste)
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de
amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg c u placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea
arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost
semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele administrării de lungă durată ale amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi
dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu
amlodipină în perioada copilărie, asupra scăderii morbidităţii şi mortalităţii de cauză cardiovasculară
la vârst a adultă.
A genţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Ramipril/Amlodipina Adamed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în
hipertensiunea arterială (vezi pct. 4.2 pentru inf ormaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ramipril
16
Absorbţie
După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro- intestinal:
concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este ati nsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea
eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de
prezenţa alimentelor în tractul gastro- intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat,
după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la
2- 4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibr u a ramiprilatului
după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi
de tratament .
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a ramiprilului este de 73% şi a ramiprilatului de 56%.
Metabolizare
Ram iprilul este metabolizat aproape complet la ramiprilat şi la esterul diketopiperazină, acid
diketopiperazinic precum şi la glucuronoconjugaţii de ramipril şi ramiprilat.
Eliminare
Eliminarea metaboliţilor este în principal pe cale renală. Concentraţia plasmatică a ramiprilatului
descreşte într -o manieră polifazică. Datorită legării sale saturabile, puternice la nivelul ECA şi
disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare terminală prelungită la concentraţii
plasmatice foarte mici. După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv
de înjumătăţire a concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13- 17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai
mare pentru dozele mai mici, de 1,25- 2,5 mg. Această diferenţă este legată de capaci tatea saturabilă a
enzimei de a lega ramiprilatul. O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o
concentraţie nedetectabilă a ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea,
efectul dozelor repetate nu este cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Excreţia renală a ramiprilatului este redusă la pacienţii cu insuficienţă renală, iar clearance-ul
ramiprilatului este proporţional cu clearance -ul creatininei. Aceste rezultate determină creşterea
conc entraţiilor plasmatice ale ramiprilatului, deoarece acestea scad mai lent faţă de pacienţii cu funcţie
renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică metabolizarea ramiprilului la ramiprilat este în târziată din cauza
diminuării activităţii esterazelor hepatice , iar concentraţiile plasmatice de ramipril sunt crescute la
aceşti pacienţi. Cu toate acestea , concentraţia plasmatică maximă la aceşti pacienţi nu este diferită de
cea a pacienţilor cu funcţie hepatică normală.
Alăptarea
La administrarea unei doze unice de ramipril 10 mg pe cale orală, ramiprilul a fost excretat în laptele
uman la un nivel care nu poate fi depistat. Cu toate acestea, efectul unor doze multiple nu este
cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Pr ofilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă în tre 2-16 ani, cu greutatea > 10 kg. După doze de 0,05 la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost
metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Vârful concentraţiilor plasmatice de ramiprilat a apărut în
decurs de 2 -3 ore. Clearance -ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea
corporală (p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance -ul şi volumul de distribuţie au crescut cu
creşterea vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză. Doza de 0,05 mg/kg la copii
a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5 mg ramipril. Doza de
0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza maximă recomandată de
10 mg pe zi la adulţi.
17
Amlodipină
Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice : După administrarea orală a dozelor terapeutice,
amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore.
Biodisponibilitatea absolută a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80% . Volumul de distribuţie
este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă
se leagă de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de consumul de alimente.
Metabolizare/Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35- 50 ore şi este în concordanţă
cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipi na este metabolizată în proporţie mare la nivel
hepatic, rezultând metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată
şi 60% sub formă de metaboliţi.
Utilizare în insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodip inei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40 -60% .
Utilizarea la v ârstnici
Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este similar la vârstnici şi la pacienţii mai
tineri. Clearance -ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşteri ale „ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în fu ncţie de timp” (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.
Utilizare la copii şi adolescenţi
U n studiu populaţional privind farmacocinetica a fost efectuat la 74 de copii şi adolescenţi cu
hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s -a adminis trat
amlodipină în doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două administrări. La copiii cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 12 ani şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 ş i 17 ani, clearance-ul caracteristic
după administrarea orală (CL /F) a fost de 22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacie nţii de sex masculin şi
de 16,4 l/oră, respectiv 21,3 l/oră la pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate
interindi viduală în ceea ce priveşte expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt
limitate .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Referitoare la ramipril
S -a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la
rozătoare şi câini.
Studiile cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe.
Semne ale modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3 specii.
Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului juxtaglomerular
a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg şi zi.
Şobolanii, câinii şi maimuţele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv 8 mg/kg şi zi, fără efe cte
dăunătoare. Afectarea ireversibilă a rinichilor a fost observată la şobolanii foarte tineri la care s- a
administrat o doză unică de ramipril. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan,
iepure şi maimuţă nu au pus în evidenţă proprietăţi teratogene.
Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.
Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a determinat
afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisulu i renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari.
Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul are
proprietăţi mutagene sau genotoxice.
18
L a șobolanii foarte tineri cărora li s -a admin istrat o doză unică de ramipril s -au obsevat l eziuni renale
ireversibile.
Referitoare la amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea n aşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înaint e de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într -un alt studiu efectuat la şobolani,
în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină, timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s -au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonul ui foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii
spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s- a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză
administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la
şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza maximă tolerată
pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
• celuloză microcristalină
• hidrogenfosfat de calciu anhidru
• amidon de porumb pregelatinizat
• amidon de porumb pregelatinizat de joasă umiditate
• amidonglicolat de sodiu (tip A)
• stearilfumarat de sodiu
Invelişul capsulei ( 2.5 mg/5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg)
• oxid roșu de fer ( E 172)
• dioxid de titan (E 171)
• gelatină
Invelişul capsulei (10 mg /10 mg)
• oxid galben de fer (E 172)
• oxid negru de fer (E 172)
• oxid roșu d e fer (E 172)
• dioxid de titan (E 171)
• gelatină
6.2 Incompatibilităţi
19
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani pentru capsule de 2.5 mg/5 mg
30 luni pentru capsule de 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg; 5mg/10 mg; 10 mg/10 mg
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PA -Al -PVC/Al
Mărimi de ambalaj: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Adamed Sp. z .o.o.
Pieńków 149
05- 152 Czosnów
Polonia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7199/2014/01- 10
7200/2014/01- 10
7201/2014/01- 10
7202/2014/01- 10
7203/2014/01- 10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
