TRANDOLAPRIL ARENA 0,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trandolapril Arena 0,5 mg capsule
Trandolapril Arena 1 mg capsule
Trandolapril Arena 2 mg capsule
Trandolapril Arena 4 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine trandolapril 0,5 mg.
Fiecare capsulă conţine trandolapril 1 mg.
Fiecare capsulă conţine trandolapril 2 mg.
Fiecare capsulă conţine trandolapril 4 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 24 mg; fiecare capsulă de 0,5 mg, 1
mg şi 2 mg conţine Galben amurg(E 110).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Trandolapril Arena 0,5 mg: capsule de mă rime “2” cu cap de culoare roşu deschis şi corp de culoare galben
intens, conţinând o pulbere de culoare albă, omogenă.
Trandolapril Aren a 1 mg: capsule de mărime “2” cu cap de culoare roşu deschis şi corp de culoare portocaliu
deschis, conţinând o pulber e de culoare albă, omogenă.
Trandolapril Arena 2 mg: capsule de mărime “2” cu cap şi corp de culoare roşu deschis , conţinând o pulbere
de culoare albă, omogenă.
Trandolapril Arena 4 mg: capsule de mărime “2” cu cap şi corp de culoare portocaliu , conţi nând o pulbere
de culoare albă, omogenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune esenţială.
Disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut, la pacienţii stabili din punct de vedere
clinic, cu fracţie de ejecţie ≤ 35%.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Adulţi
Hipertensiune arterială
La adulţii care nu sunt trataţi cu medicamente diuretice, care nu prezintă insuficienţă cardiacă congestivă şi
fără insuficienţă renală sau hepatică, doza iniţială recomandată este de 0,5 mg administrată în priză unică
zilnică. Doza de 0,5 mg va determina un răspuns terapeutic doar la un număr mic de pacienţi. Doza trebuie
dublată în mod progresiv, la intervale de 2 până la 4 săptămâni, în funcţie de răspunsul terapeutic individual,
până la maxim 4 mg pe zi, administrată în doză unică zilnică.
Doza de întreţinere uzuală este cuprinsă între 1 şi 2 mg pe zi, administrată în priză unică zilnică. Dacă
răspunsul terapeutic este în continuare nesatisfăcător şi în cazul administrării dozei de 4 mg trandolapril,
trebuie să se ia în considerare terapia asociată cu diuretice şi blocante ale canalelor de calciu.
Disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut
După un infarct miocardic acut, tratamentul poate fi iniţiat cât mai curând, c hiar a treia zi, dacă
s -a asigurat tratamentul necesar de stabilizare (stabilizare hemodinamică şi abordarea terapeutică a oricărei
ischemii reziduale). Doza iniţială trebuie să fie mică (vezi pct. 4.4), în special în cazul în care pacientul
prezintă valo ri normale sau mici ale tensiunii arteriale la începerea tratamentului. Doza iniţială trebuie să fie
de 0,5 mg trandolapril pe zi (în 24 de ore). Doza poate fi crescută progresiv, până la maxim 4 mg pe zi, în
priză unică. Aceast ă stabilire treptată impusă a dozelor poate fi suspendată temporar, de exemplu în caz de
hipotensiune arterială simptomatică.
Tratamentul trebuie iniţiat în spital, sub strictă supraveghere medicală, monitorizând în special tensiunea
arterială (vezi pct. 4.4).
În caz de hipotensiune arterială, toate tratamentele hipotensive concomitente (de exemplu, medicamentele
vasodilatatoare, cum sunt nitraţii, diureticele) trebuie să fie evaluate cu atenţie şi, dacă este posibil, doza
acestor medicamente trebuie redusă. Doza de trandolapril tr ebuie să fie redusă doar dacă aceste măsuri de
precauţie sunt insuficiente sau nu pot fi luate.
În cazul utilizării anterioare a unui tratament diuretic trebuie luate măsuri speciale de precauţie.
Se recomandă, fie întreruperea tratamentului diuretic cu cel puţin 72 de ore înainte de iniţierea tratamentului
cu trandolapril şi/sau iniţierea acestuia cu o doză zilnică de 0,5 mg. În acest caz, doza trebuie ajustată în
conformitate cu răspunsul terapeutic al pacientului. În cazul în care tratamentul cu diure tice trebuie
continuat, este necesară supravegherea medicală a pacientului.
Tratament anterior cu medicamente diuretice
În cazul pacienţilor care prezintă risc de stimulare a sistemului renină -angiotensină (de exemplu, pacienţii cu
depleţie de apă şi so diu), medicamentul diuretic trebuie întrerupt cu 2- 3 zile înainte de iniţierea terapiei cu o
doză de 0,5 mg trandolapril, pentru a reduce riscul de hipotensiune arterială simptomatică. Dacă este necesar,
tratamentul cu medicamentul diuretic poate fi reluat ulterior.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii hipertensivi, care prezintă, de asemenea, insuficienţă cardiacă congestivă, cu sau fără
insuficienţă renală asociată, s- a observat apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice ca urmare a
tratamentului cu i nhibitori ai ECA. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie început cu o doză de 0,5 mg
trandolapril administrată o dată pe zi, sub supraveghere medicală strictă, în spital.
Insuficienţă renală
La valori ale clearance- ului creatininei cuprinse între 0,2 - 0,5 ml/s (10-30 ml/min), tratamentul trebuie iniţiat
cu o doză zilnică de 0,5 mg. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la 1 mg pe zi, în priză unică. La
valori ale clearance- ului creatininei sub 0,2 ml/s (10 ml/min) şi la pacienţii care efectuea ză şedinţe de
hemodializă doza recomandată este de 0,5 mg pe zi, în priză unică. La aceşti pacienţi este necesară
monitorizarea regulată a concentraţiei plasmatice a potasiului şi a creatininei.
Hipertensiune arterială renovasculară
Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză zilnică de 0,5 mg. Această doză trebuie ajustată în funcţie de valoarea
tensiunii arteriale rezultate ca urmare a tratamentului.
3
Ajustarea dozelor în insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, o scădere a clear ance-ului metabolic al medicamentului
trandolapril şi al metabolitului său activ trandolaprilat, determină o creştere semnificativă a concentraţiei
plasmatice de trandolapril şi într -o măsură mai mică, o creştere a concentraţiei plasmatice de trandolaprila t.
Ca urmare, tratamentul cu trandolapril trebuie iniţiat cu o doză de 0,5 mg o dată pe zi, sub strictă
supraveghere medicală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Acest medicament nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece experienţa utilizării la această grupă de
vârstă este insuficientă.
Vârstnici
De regulă, nu este necesară reducerea dozei. Studiile farmacocinetice desfăşurate la pacienţii hipertensivi cu
vârsta peste 65 de ani, care prezintă o funcţie renală normală pentru vârs ta lor, indică faptul că ajustarea
dozei nu este necesară. Deoarece unii pacienţii vârstnici pot fi, totuşi, deosebit de sensibili la inhibitorii
ECA, se recomandă administrarea iniţială a unor doze mici şi monitorizarea tensiunii arteriale şi a funcţiei
r enale.
Trebuie luate măsuri de precauţie la pacienţii vârstnici cărora li se administrează concomitent medicamente
diuretice sau care prezintă insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică. La
aceşti pacienţi doza trebui e ajustată în funcţie de valoarea tensiunii arteriale rezultate ca urmare a
tratamentului.
Mod de administrare
Trandolapril poate fi administrat înainte, în timpul sau după masă.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate cunoscută la trandolapril, alţi inhibitori ai ECA sau la oricare dintre excipienţi i
enumera ţi la pct.6.1.
• Antecedente de edem angioneurotic (de exemplu, edem Quincke) asociat unui tratament anterior cu
inhibitori ai ECA
• Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic. Trimestrul doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Riscul de hipotensiune arterială şi/sau insuficienţă renală
La pacienţii cu hipertensiune arterială şi care nu prezintă complicaţii, în cazuri rare s -a observat o
hipotensiune arterială simptomatică după administrarea primei doze sau după creşterea dozelor. Activarea
marcată a sistemului renină -angiotensină -aldosteron apare în anumite condiţii, în special în caz de depleţie
severă de lichide şi sodiu (regim aliment ar hiposodat, tratament diuretic prelungit, dializă, diaree sau
vărsături), stenoză a arterei renale, insuficienţă cardiacă şi ciroză hepatică însoţită de edeme şi/sau ascită.
Supresia sistemului renină- angiotensină-aldosteron produsă de inhibitorii ECA po ate determina hipotensiune
arterială severă şi/sau insuficienţă renală funcţională, mai ales la administrarea primei doze, în cazul creşterii
dozei şi în decursul primelor două săptămâni de tratament. Hipotensiunea arterială severă poate determina
lipotimie şi/sau leziuni ischemice la nivelul organelor cu tulburări arteriale (de exemplu infarct miocardic
acut, accident vascular cerebral ischemic).
La pacienţii cu astfel de riscuri, inclusiv la cei cu angină pectorală sau tulburări cerebrovasculare, tratam entul
cu trandolapril trebuie început cu doze mici, sub strictă supraveghere medicală, şi cu ajustarea atentă a dozei.
În cazul unui tratament diuretic anterior, se recomandă întreruperea acestuia cu cel puţin 72 de ore înainte de
iniţierea tratamentului c u trandolapril, precum şi o doza iniţială zilnică de 0,5 mg trandolapril (vezi pct. 4.5).
4
Depleţia de lichide şi sare trebuie corectată înainte de iniţierea tratamentului cu trandolapril.
Dacă pacientul dezvoltă în timpul tratamentului hipotensiune art erială sau insuficienţă renală, poate fi
necesară reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu trandolapril şi/sau diuretice.
Apariţia unei hipotensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale nu exclude tratamentul ulterior cu
trandolapril, cu condiţia ca doza să fie ajustată cu atenţie.
Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este
necesar, trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă de soluţie salină izotonă. În cazul în care
pa cientul prezintă bradicardie asociată, poate fi necesară administrarea intravenoasă de atropină.
Pacienţii cu hipertensiune arterială renovasculară
Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare constă în revascularizare.
Cu toate acestea, inhibitorii ECA pot fi administraţi până la efectuarea revascularizării sau dacă o astfel de
procedură nu trebuie efectuată. Riscul de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală este crescut în
cazul în care pacienţii care prezentau anterior stenoză unilaterală sau bilaterală a arterei renale sunt trataţi cu
un inhibitor al ECA. Diureticele pot amplifica acest risc. Pierderea funcţiei renale poate să apară şi numai la
modificări mici ale creatininemiei, chiar şi la pacienţii cu stenoză unilaterală a arterei renale. La aceşti
pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat în spital sub strictă supraveghere medicală, cu doze mici şi o atentă
ajustare a dozei. Tratamentul diuretic trebuie întrerupt, iar funcţia renală şi concentraţia plasmatică a
potasiului trebuie monitorizate pe parcursul primelor săptămâni de tratament.
Evaluarea funcţiei renale
Evaluarea pacientului trebuie să includă monitorizarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi în
timpul tratamentului. Dacă insuficienţa renală este pr ezentă înainte de tratament sau dacă sunt administrate
doze relativ mari poate să apară proteinurie.
Pacienţii cu insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală, dacă clearance -ul creatininei este ≤ 0,5 ml/s (≤ 30 ml/min), doza trebuie redusă
(vezi p ct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă ca funcţia renală şi concentraţia plasmatică a
potasiului să fie monitorizate îndeaproape în primele săptămâni de tratament precum şi, ulterior, după caz. În
cazul administrării concomitente de tr andolapril cu diuretice, unii pacienţii hipertensivi, care nu au fost
diagnosticaţi anterior cu boli renale, pot prezenta creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale ureei şi ale
creatininei. Poate să apară proteinurie.
La pacienţii cu insuficienţă renal ă, insuficienţă cardiacă congestivă sau stenoză unilaterală ori bilaterală a
arterei renale, cu un singur rinichi, precum şi după transplant renal, există riscul de disfuncţie renală. Dacă se
observă din timp, această disfuncţie renală este reversibilă dup ă întreruperea tratamentului.
Transplantul renal
Nu există experienţă privind administrarea de trandolapril la pacienţii la care s -a efectuat recent un transplant
renal. Ca urmare, la aceşti pacienţi nu se recomandă tratamentul cu trandolapril.
Pacien ţii cu disfuncţie hepatică
Deoarece trandolaprilul este un promedicament metabolizat la forma sa activă la nivelul ficatului, la pacienţii
cu disfuncţie hepatică trebuie luate măsuri deosebite de precauţie şi trebuie efectuată monitorizare strictă.
Insu ficienţa hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic sau hepatită şi
progresează rapid la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este
înţeles. Pacienţii trataţi cu i nhibitori ai ECA care dezvoltă icter sau o creştere marcată a valorilor serice ale
enzimelor hepatice trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitorul ECA şi să fie urmăriţi în mod adecvat din
punct de vedere medical.
5
Edemul angioneurotic
La pacienţii tr ataţi cu un inhibitor al ECA, incluzând trandolapril, au fost raportate cazuri de edem la nivelul
feţei, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui, precum şi la nivelul extremităţilor. Edemul angioneurotic poate
să apară, în special, în primele săptămâni d e tratament. Uneori poate să apară numai după un tratament
prelungit cu un inhibitor al ECA.
În astfel de cazuri, tratamentul cu trandolapril trebuie întrerupt, iar pacientul trebuie monitorizat până la
dispariţia edemului. În cazul în care edemul este l ocalizat doar la nivelul feţei, acesta dispare de obicei fără
tratament, cu toate că medicamentele antihistaminice au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.
Asocierea edemului facial cu cel laringian poate pune viaţa în pericol. Edemul limbii, glotei sau laringelui
poate determina obstrucţie respiratorie. În acest caz trebuie să se administreze subcutanat rapid adrenalină
0,1% (0,3- 0,5 ml) şi, de asemenea, trebuie luate şi alte măsuri terapeutice, după caz.
După apariţia unei astfel de reacţii, trata mentul cu un inhibitor al ECA nu trebuie reluat. În cazul în care sunt
trataţi cu un inhibitor al ECA, pacienţii cu antecedente de edem Quincke, care nu a apărut în asociere cu
tratamentul cu inhibitor al ECA, prezintă un risc mai mare de declanşare a unui nou edem Quincke (vezi pct.
4.3).
S -a demonstrat că inhibitorii ECA determină mai frecvent apariţia edemului angioneurotic la pacienţii din
rasa neagră, comparativ cu restul populaţiei.
Foarte rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA s -au raporta t cazuri de edem angioneurotic intestinal.
Aceşti pacienţi prezintă durere abdominală (însoţită sau nu de greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a
existat edem angioneurotic facial anterior iar valorile esterazei C1 au fost normale. Edemul angioneurotic a
fost diagnosticat cu ajutorul unor proceduri, incluzând tomografie computerizată abdominală, ecografie sau
prin intervenţie chirurgicală; simptomele au fost tratate după oprirea tratamentului cu inhibitor al ECA.
Edemul angioneurotic intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA care prezintă dureri abdominale (vezi pct. 4.8).
Diferenţele etnice
Similar altor inhibitori ai ECA, trandolaprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale l a
pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase. Este posibil ca acest lucru să
fie determinat de o incidenţă mai mare a concentraţiilor plasmatice mici ale reninei la populaţia hipertensivă
de rasă neagră.
Tusea
În tim pul tratamentului cu un inhibitor al ECA, poate să apară o tuse uscată şi neproductivă, care dispare
după întreruperea tratamentului. Dacă tratamentul cu un inhibitor al ECA este considerat esenţial, poate fi
luată în considerare reluarea tratamentului.
T usea indusă de inhibitorii ECA trebuie considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Hiperkaliemia
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând trandolapril, s -au observat creşteri ale concentraţiei
plasmatice a potasiului. Fac torii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ insuficienţa renală,
agravarea tulburărilor renale, vârsta (> 70 ani), diabetul zaharat, tulburările asociate, în special deshidratarea,
decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi administrare a concomitentă a diureticelor care
economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), a suplimentelor de
potasiu, substituenţilor de sare care conţin potasiu sau utilizarea altor medicamente asociate cu creşterea
concent raţiei plasmatice a potasiului (de exemplu, heparina). Utilizarea unor suplimente de potasiu, a
diureticelor care economisesc potasiu, a substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special la pacienţii cu
insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a potasiului.
Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă de trandolapril cu
oricare dintre substanţele menţionate mai sus este considerată necesară, acestea trebuie uti lizate cu precauţie
şi sub o monitorizare frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Chirurgia/anestezia
6
La pacienţii la care se efectuează intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente
potenţial hipoten sive, inhibitorii ECA pot determina o posibilă hipotensiune arterială severă, care poate fi
corectată cu ajutorul înlocuitorilor de plasma. Terapia de substituţie volemică trebuie administrată cu grijă,
dacă nu este posibil să se întrerupă tratamentul cu i nhibitori ai ECA.
Stenoza aortică / cardiomiopatia hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie să fie utilizaţi cu mare prudenţă la pacienţii cu stenoză aortică sau obstrucţie a
fluxului de ejecţie din ventriculul stâng.
Neutropenia/agranulocitoza
După tra tamentul cu doze mari de inhibitori ai ECA şi/sau la pacienţii cu insuficienţă renală, în special
asociată cu boli ale ţesutului conjunctiv (de exemplu, lupusul eritematos diseminat şi sclerodermie) precum
şi în cazul tratamentului cu medicamente imunosupr esoare cu risc potenţial de leucopenie, au fost observate
cazuri foarte rare de neutropenie/agranulocitoză. Neutropenia este reversibilă după întreruperea tratamentului
cu inhibitori ai ECA. Cea mai buna prevenţie este de a respecta cu stricteţe doza recom andată. Dacă la acest
grup de pacienţi cu risc, tratamentul cu un inhibitor al ECA este considerat absolut necesar, raportul
risc/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie. La pacienţii cu boli vasculare de colagen (de exemplu, lupusul
eritematos şi sclerodermi e), mai ales asociate cu insuficienţă renală şi sub tratament concomitent, în special
cu corticosteroizi şi antimetaboliţi sau sub tratament cu alopurinol sau procainamidă, trebuie efectuată
monitorizarea regulată a leucocitelor şi proteinuriei.
Proteinu ria
Proteinuria poate să apară în special la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă sau în cazul administrării
de doze relativ mari de inhibitori ai ECA. La pacienţii cu proteinurie relevantă din punct de vedere clinic
(mai mult de 1 g/zi), trandol aprilul trebuie administrat numai după o evaluare critică a raportului
risc/beneficiu al acestui tratament.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării cu venin de himenoptere
În cazuri rare, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul desensi bilizării cu venin de himenoptere au
prezentat reacţii anafilactoide care pun viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea
temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, înainte de fiecare şedinţă de desensibilizare.
Reacţii anafil actoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
În cazuri rare, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică
(LDL), efectuate cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care pun viaţa în pericol. Aceste reacţii
au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, înainte de fiecare afereză.
Pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadru l cărora se utilizează membrane cu flux mare (de
exemplu, AN 69®), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La
aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a un ei alte clase
de medicamente antihipertensive.
Pacienţii cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu medicamente antidiabetice orale sau cu insulină, glicemia trebuie
monitorizată strict în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentul cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientelor care planifică o sarcină trebuie să li se
schimbe tratamentul cu un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă un profil de siguranţă cunoscut
pentru utilizare în timpul sarcinii. Atunci câ nd sarcina este diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA
trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Interacţiuni
7
Acest medicament NU ESTE RECOMANDAT, ÎN GENERAL, în asociere cu diu retice care economisesc
potasiu, săruri de potasiu şi litiu (vezi pct. 4.5).
Conţine lactoză
Pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, o formă particulară de deficit ereditar de lactază (deficit de
lactază Lapp) sau cu malabsorbţie la glucoză/gal actoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Trandolapril Arena (capsulele de 0,5 mg, 1 mg şi 2 mg) conţine galben amurg (E 110). Acesta poate provoca
reacţii alergice chiar întârziate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4)
Potasiu sau diuretice care economisesc potasiu : amilorid, canrenoat de potasiu, spironolactonă, triamteren,
săruri de potasiu:
Administrarea concomitentă cu potasiu sau cu diuretice care economisesc potasiul creşte riscul de
hiperkaliemie, în special în caz de insuficienţă renală. În cazul în care această asociere este considerată
necesară, este esenţială monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Litiu
Concentraţie plasmatică crescută a litiului, posibil până la valori toxice (excreţie renală scăzută a litiului).
Administrarea concomitentă a trandolaprilului cu litiu nu este recomandată, dar în cazul în care această
asocierea se dovedeşte necesară, trebuie să se realizeze o monito rizare atentă a concentraţiei plasmatice a
litiului.
Asocieri care necesită precauţii pentru utilizare
Diureticele tiazidice şi de ansă
După tratamentul iniţial cu un inhibitor al ECA, pacienţii trataţi cu diuretice, în special pacienţii care au
începu t recent această terapie sau pacienţii cu depleţie volemică şi/sau de sare, pot dezvolta o scădere
marcată a tensiunii arteriale şi/sau insuficienţă pre- renală. Riscul de apariţie a episoadelor hipotensive poate
fi diminuat prin întreruperea tratamentului cu diuretice, prin creşterea aportului de sare în prealabil şi prin
iniţierea tratamentului cu doze mici de inhibitor al ECA. Creşterea ulterioară a dozelor trebuie efectuată cu
precauţie. Trandolaprilul poate atenua pierderea de potasiu determinată de diureticele tiazidice şi de ansă
Medicamentele antihipertensive
Asocierea de trandolapril şi alte antihipertensive poate potenţa răspunsul terapeutic la inhibitorii ECA.
Medicamentele antipsihotice
La administrarea concomitentă poate să apară hipotensiune arterială posturală.
Alopurinol, procainamidă, medicamente citostatice sau imunosupresoare, corticosteroizi cu acţiune
sistemică
La administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA, acestea pot creşte riscul de leucopenie.
Medicamente antiinflamatoa re nesteroidiene (AINS), incluzând acid acetilsalicilic în doze ≥ 3 g pe zi
Când inhibitorii ECA sunt administraţi simultan cu medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (de
exemplu, acid acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori de COX -2 şi AINS ne -selective), poate să
apară o scădere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a AINS poate duce
la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute
şi a creşterii concentraţiei plasmatice a potasiului, în special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă.
Această asociere trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi
funcţia renală trebuie monit orizată după iniţierea tratamentului concomitent, iar ulterior în mod regulat.
Medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice sulfamidice)
8
Deşi studiile clinice nu indică un risc crescut de hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat trataţi
concomi tent cu insulină sau antidiabetice orale şi un inhibitor al ECA, au fost raportate cazuri de
hipoglicemiei la astfel de pacienţi. Ca urmare, la pacienţii cu diabet zaharat glicemia trebuie monitorizată
strict, în special la debutul tratamentului cu un inhi bitor al ECA sau la creşterea dozei.
Medicamente antiacide
Administrarea concomitentă poate determina o reducere a absorbţiei inhibitorilor ECA. Ca urmare, trebuie să
treacă cel puţin două ore între administrarea de trandolapril şi utilizarea medicament elor antiacide.
Utilizarea în cadrul şedinţelor de hemodializă a membranelor de poliacrilonitril cu flux mare
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează
membrane de poliacrilonitril c u flux mare, au fost raportate reacţii anafilactoide. Similar altor
antihipertensive cu structură chimică înrudită, la pacienţii cu insuficienţă renală care efectuează şedinţe de
dializă trataţi cu inhibitori ai ECA această asociere trebuie evitată.
Lipsa de interacţiuni cu alte medicamente
În studiile clinice desfăşurate la voluntari sănătoşi, nu s -au observat interacţiuni farmacocinetice atunci când
trandolaprilul a fost asociat cu digoxină, furosemidă, nifedipină, glibenclamidă, propranolol sau cimetidină.
Acţiunea anticoagulantă a warfarinei nu a fost modificată după administrarea concomitentă cu trandolapril.
La administrarea concomitentă de trandolapril cu medicamente trombolitice, acid acetilsalicilic, beta -
blocante, blocante ale canalelor de calciu, nitraţi, anticoagulante, diuretice sau digoxină nu s -au observat
interacţiuni clinice la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu se recomandă administrarea de inhibi tori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea de inhibitori ai ECA este contraindicată în timpul trimestrelor 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
Nu există dovezi epidemiologice concludente referitoare la riscul de teratogenitate consecutiv expunerii la
inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină; cu toate acestea, o creştere mică a acestui risc nu
poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentul cu inhibitori ai ECA este considerat ă
esenţială, pacientelor care planifică o sarcină trebuie să li se schimbe tratamentul cu un tratament
antihipertensiv alternativ, care prezintă un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
Atunci când sarcina este diagnosticată, t ratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este
necesar, trebuie iniţiat un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu un inhibitor al ECA în timpul celui de -al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină induce fe totoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în
osificarea craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi,
de asemenea, pct. 5.3 "Date preclinice de siguranţă"). În cazul î n care expunerea la un inhibitor al ECA s-a
produs în timpul celui de -al doilea trimestru de sarcină, se recomandă evaluarea ecografică a funcţiei renale
şi a craniului. Copiii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte
hipotensiunea arterială (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii cu privire la utilizarea trandolaprilului în timpul alăptării, acesta nu
este recomandat şi sunt de preferat tratamente alternati ve, cu profil de siguranţă mai bine stabilit pentru
utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou- născut sau unui prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită variabilităţii interi ndividuale a reacţiilor la administrarea unui inhibitor al ECA, capacitatea de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi redusă.
9
Trandolaprilul poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de folosi utilaje într -un grad mic sau
moderat, în special la începutul tratamentului, după creşteri ale dozei sau în timpul utilizării concomitente de
alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente ( ≥ 1/100 şi 1/1000 şi 1/100 şi 1/100 şi 1/1000 şi 1/1000 şi 1/100)
Cu frecvenţă necunoscută
Hipotensiune arterială
Accident vascular cerebral ischemic, sincopă
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Frecvente (> 1/100 şi 1/1000 şi <1/100)
Rare - foarte rare (<1/1000)
Astenie
Stare generală de rău
Bufeuri
10
Cu frecvenţă necunoscută Febră
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută
Reacţii alergice, incluzând prurit şi erupţie
cutanată tranzitorie
Tulburări psihice
Rare - foarte rare (<1/1000)
Nervozitate, dificultăţi la adormire, somnolenţă
Reacţii adverse raportate pentru clasa de inhibitori ai ECA (frecvenţa nu este specificată):
Investigaţii diagnostice
Scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului. La unii pacienţi cu deficit congenital de G -6 PDH
(glucozo- 6-fosfatdehidrogenază), în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA au fost raportate concentraţii
plasmatice cr escute ale bilirubinei şi anemie hemolitică. În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA au fost
raportate, ocazional, creşteri ale valorilor titrului ANA (anticorpi antinucleari).
Tulburări cardiace
Angină pectorală, infarct miocardic, bloc atrioventr icular, bradicardie, stop cardiac, tahicardie
Tulburări hematologice şi limfatice
Pancitopenie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Sinuzită, rinită, glosită, bronhospasm
Tulburări gastro -intestinale:
Ileus
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Eritem polimorf, sindrom Stevens -Johnson, necroliză epidermică toxică, erupţie asemănătoare psoriazisului
şi alopecie
Tulburări vasculare
Hemoragie cerebrală, ischemie tranzitorie
Tulburări hepatobiliare
Icter colestatic, hepati tă
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 32 mg trandolapril (administrată în doză unică la
voluntari sănătoşi), respectiv 16 mg trandolapril (administrată în doze repetate la pacienţi hipertensivi).
Simptomele supradozajului sunt hipotensiune arterială severă, şoc, obnubilare, bradicardie, dezechilibru
electrolitic şi insuficienţă renală.
Tratament
În caz de supradozaj pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, de preferinţă într -o unitate de terapie
intensivă. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi ale creatininei trebuie determinate în mod frecvent.
11
Măsurile terapeutice depind de severitatea simptomelor. În caz de ingestie recentă, trebuie luat în considerare
lavajul gastric. În caz de hipotensiune arterială simptomatică pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu
membrele inferioare ridicate. Hipotensiunea arterială severă poate fi corectată prin administrarea unei soluţii
saline izotone sau a altor înlocuitori de plasmă. Tratamentul cu angiotensină II poate fi luat în considerare în
cadrul unui centru medical.
Trandolaprilatul poate fi eliminat din organism prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhib itori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), codul ATC: C09AA10.
Trandolaprilul este un promedicament, care este hidrolizat rapid şi nespecific la metabolitul activ potent, cu
acţiune de lungă durată, trandolaprilat (ceilalţi metaboliţi sunt inac tivi) şi acţionează ca un inhibitor al
enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) fără grupare sulfhidril, cu administrare orală. În plus
faţă de inhibarea la nivel plasmatic a ECA, s- a demonstrat experimental faptul că trandolaprilul inhibă E CA
şi la nivel tisular (în special de la nivel vascular, cardiac şi suprarenal). Importanţa clinică a inhibării ECA la
nivel tisular nu a fost stabilită la om.
Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil -dipeptidază care catalizează transfo rmarea
angiotensinei I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, precum şi metabolizarea bradikininei în
fragmente inactive.
Concentraţiile mici de trandolapril induc un efect inhibitor puternic asupra ECA, care determină reducerea
producerii de angiotensină II, scăderea secreţiei de aldosteron şi creşterea activităţii plasmatice a reninei prin
inhibarea reglării feedback negative.
Trandolaprilul modulează astfel sistemul renină -angiotensină -aldosteron, care are un rol important în
reglarea v olumului sanguin şi a tensiunii arteriale.
Alte mecanisme de acţiune care pot fi importante pentru activitatea vasodilatatoare a inhibitorilor ECA
includ inhibarea degradării bradikininei, eliberarea de prostaglandine şi reducerea acţiunii în sistemul ne rvos
simpatic.
La om, aceste proprietăţi ale trandolaprilului pot explica rezultatele obţinute în regresia hipertrofiei cardiace,
cu îmbunătăţirea funcţiei diastolice, şi îmbunătăţirea complianţei vasculare. În plus, la animale s -a constatat
regresia hip ertrofiei vasculare.
Scăderea rezistenţei periferice indusă de trandolapril nu este însoţită nici de retenţie de lichide sau de sodiu,
nici de tahicardie.
La pacienţii hipertensivi, trandolaprilul determină scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice. Efectul
antihipertensiv al trandolaprilului este independent de concentraţia plasmatică a reninei.
La om, efectul antihipertensiv al trandolaprilului este evident la o oră după administrare şi se menţine cel
puţin 24 ore, ceea ce permite adminis trarea unei doze unice zilnice. Trandolaprilul nu influenţează ritmul
circadian (de 24 de ore) al tensiunii arteriale.
Efectul antihipertensiv se menţine în tratamentul de lungă durată, fără dezvoltarea toleranţei. Nu există efect
de rebound după întreruperea tratamentului. Tratamentul cu trandolapril are un punctaj mai mare la evaluarea
calităţii vieţii.
Asocierea cu un diuretic sau cu un blocant al canalelor de calciu poate potenţa efectul antihipertensiv al
trandolaprilului.
12
Un studiu muticentric, controlat cu placebo, a fost efectuat la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după
infarct miocardic acut. Un număr total de 1749 de pacienţi au fost randomizaţi fie în grupul la care s-a
administrat placebo, fie în grupul la care s -a administrat tr andolapril, începând cu ziua a 3- a după infarctul
miocardic acut şi au fost urmăriţi pe o perioadă de cel puţin 24 de luni.
Tratamentul cu trandolapril a determinat reducerea cu 22% a mortalităţii totale, cu 25% a mortalităţii
cardiovasculare, cu 24% a r iscului de moarte subită, cu 29% a incidenţei insuficienţei cardiace severe sau
rezistente şi cu 14% a infarctului miocardic recurent.
Pacienţii trataţi cu trandolapril au prezentat, în mod semnificativ, mai puţine simptome clinice de insuficienţă
cardiacă, edeme periferice, dispnee, ortopnee, dispnee paroxistică nocturnă şi oboseală, comparativ cu
pacienţii la care s- a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Trandolaprilul este absorbit rapid după administrarea orală. Cantitate a absorbită este echivalentă cu 40 - 60%
din doza administrată şi nu este influenţată de consumul de alimente. Aproximativ 36% din cantitatea
absorbită este transformată în trandolaprilat. Biodisponibilitatea trandolaprilatului, după administrarea pe
cale orală de trandolapril, este de aproximativ 13%.
Distribuţie
Concentraţia plasmatică maximă a trandolaprilului este atinsă la aproximativ 30 minute după administrare.
Trandolaprilul este eliminat rapid din plasmă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de mai mic de o oră.
Metabolizare
Trandolaprilul este metabolizat prin hidroliză la metabolitul său activ, trandolaprilat, un inhibitor specific al
ECA (enzima de conversie a angiotensinei). Cantitatea de trandolaprilat formată nu este influenţată de
inges tia de alimente. Concentraţia plasmatică maximă a trandolaprilatului este atinsă după 4 până la 6 ore de
la administrare.
În plasmă, mai mult de 80% din trandolaprilat se leagă de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele
plasmatice este saturabilă, c u o afinitate mare pentru enzima de conversie. De asemenea, trandolaprilatul se
leagă nesaturabil de albumină.
După administrarea repetată de doze unice zilnice de trandolapril, starea de echilibru se atinge în medie după
4 zile de la începerea tratament ului, atât la voluntarii sănătoşi cât şi la pacienţii hipertensivi tineri sau
vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Timpul de înjumătăţire plasmatică efectiv al
trandolaprilatului este cuprins între 16 şi 24 ore.
Excreţie
Aproximati v 10-15% din doza administrată este excretată în urină sub formă de trandolaprilat nemodificat.
După administrarea orală a medicamentului marcat radioactiv, 33% din radioactivitate a fost regăsită în urină
şi 66% în materiile fecale.
Insuficienţă renală
Clearance- ul renal al trandolaprilatului (aproximativ 70 ml/min) este proporţional cu clearance -ul creatininei.
Concentraţia plasmatică a trandolaprilatului este semnificativ mai mare la pacienţii cu clearance al
creatininei ≤ 30 ml/min şi la pacienţii c are efectuează şedinţe de hemodializă. La aceşti pacienţi se
recomandă ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
După administrarea de doze repetate la pacienţii cu insuficienţă renală cronică, starea de echilibru este atinsă,
de asemenea, după aproximativ 4 zi le, în funcţie de gradul insuficienţei renale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
13
În studiile nonclinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate a fi suficient de mari comparativ
cu expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat o afectare a dezvoltării renale la şobolanii
tineri la doze de cel puţin 10 mg/kg şi zi, cu creşterea incidenţei dilatării pelvisului renal , dar dezvoltarea
normală a puilor nu a fost influenţată.
Trandolaprilul nu a prezentat efecte mutagene sau carcinogene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Dimeticonă
Celuloză microcristalină (Avicel PH 102)
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat ( vegetal)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula de 0,5 mg
Dioxid de titan (E171)
Eritrozină (E127)
Galben amurg (E110)
Galben de chinolină (E104)
Gelatină
Capsula de 1 mg
Dioxid de titan (E171)
Eritrozină (E127)
Galben amurg (E110)
Gelatină
Capsula de 2 mg
Dioxid de titan (E171)
Eritrozină (E127)
Galben amurg (E110)
Gelatină
Capsula de 4 mg
Dioxid de titan (E171)
Eritrozină (E127)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
14
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperature sub 30
oC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/PE/PVDC alb opac si folie de aluminiu; fiecare blister conţine 10 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31,
Sector 2, Bucureşti, cod 024022,
Român ia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7108/2014/01
7109/2014/01
7110/2014/01
7111/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trandolapril Arena 0,5 mg capsule
Trandolapril Arena 1 mg capsule
Trandolapril Arena 2 mg capsule
Trandolapril Arena 4 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine trandolapril 0,5 mg.
Fiecare capsulă conţine trandolapril 1 mg.
Fiecare capsulă conţine trandolapril 2 mg.
Fiecare capsulă conţine trandolapril 4 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 24 mg; fiecare capsulă de 0,5 mg, 1
mg şi 2 mg conţine Galben amurg(E 110).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Trandolapril Arena 0,5 mg: capsule de mă rime “2” cu cap de culoare roşu deschis şi corp de culoare galben
intens, conţinând o pulbere de culoare albă, omogenă.
Trandolapril Aren a 1 mg: capsule de mărime “2” cu cap de culoare roşu deschis şi corp de culoare portocaliu
deschis, conţinând o pulber e de culoare albă, omogenă.
Trandolapril Arena 2 mg: capsule de mărime “2” cu cap şi corp de culoare roşu deschis , conţinând o pulbere
de culoare albă, omogenă.
Trandolapril Arena 4 mg: capsule de mărime “2” cu cap şi corp de culoare portocaliu , conţi nând o pulbere
de culoare albă, omogenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune esenţială.
Disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut, la pacienţii stabili din punct de vedere
clinic, cu fracţie de ejecţie ≤ 35%.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Adulţi
Hipertensiune arterială
La adulţii care nu sunt trataţi cu medicamente diuretice, care nu prezintă insuficienţă cardiacă congestivă şi
fără insuficienţă renală sau hepatică, doza iniţială recomandată este de 0,5 mg administrată în priză unică
zilnică. Doza de 0,5 mg va determina un răspuns terapeutic doar la un număr mic de pacienţi. Doza trebuie
dublată în mod progresiv, la intervale de 2 până la 4 săptămâni, în funcţie de răspunsul terapeutic individual,
până la maxim 4 mg pe zi, administrată în doză unică zilnică.
Doza de întreţinere uzuală este cuprinsă între 1 şi 2 mg pe zi, administrată în priză unică zilnică. Dacă
răspunsul terapeutic este în continuare nesatisfăcător şi în cazul administrării dozei de 4 mg trandolapril,
trebuie să se ia în considerare terapia asociată cu diuretice şi blocante ale canalelor de calciu.
Disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut
După un infarct miocardic acut, tratamentul poate fi iniţiat cât mai curând, c hiar a treia zi, dacă
s -a asigurat tratamentul necesar de stabilizare (stabilizare hemodinamică şi abordarea terapeutică a oricărei
ischemii reziduale). Doza iniţială trebuie să fie mică (vezi pct. 4.4), în special în cazul în care pacientul
prezintă valo ri normale sau mici ale tensiunii arteriale la începerea tratamentului. Doza iniţială trebuie să fie
de 0,5 mg trandolapril pe zi (în 24 de ore). Doza poate fi crescută progresiv, până la maxim 4 mg pe zi, în
priză unică. Aceast ă stabilire treptată impusă a dozelor poate fi suspendată temporar, de exemplu în caz de
hipotensiune arterială simptomatică.
Tratamentul trebuie iniţiat în spital, sub strictă supraveghere medicală, monitorizând în special tensiunea
arterială (vezi pct. 4.4).
În caz de hipotensiune arterială, toate tratamentele hipotensive concomitente (de exemplu, medicamentele
vasodilatatoare, cum sunt nitraţii, diureticele) trebuie să fie evaluate cu atenţie şi, dacă este posibil, doza
acestor medicamente trebuie redusă. Doza de trandolapril tr ebuie să fie redusă doar dacă aceste măsuri de
precauţie sunt insuficiente sau nu pot fi luate.
În cazul utilizării anterioare a unui tratament diuretic trebuie luate măsuri speciale de precauţie.
Se recomandă, fie întreruperea tratamentului diuretic cu cel puţin 72 de ore înainte de iniţierea tratamentului
cu trandolapril şi/sau iniţierea acestuia cu o doză zilnică de 0,5 mg. În acest caz, doza trebuie ajustată în
conformitate cu răspunsul terapeutic al pacientului. În cazul în care tratamentul cu diure tice trebuie
continuat, este necesară supravegherea medicală a pacientului.
Tratament anterior cu medicamente diuretice
În cazul pacienţilor care prezintă risc de stimulare a sistemului renină -angiotensină (de exemplu, pacienţii cu
depleţie de apă şi so diu), medicamentul diuretic trebuie întrerupt cu 2- 3 zile înainte de iniţierea terapiei cu o
doză de 0,5 mg trandolapril, pentru a reduce riscul de hipotensiune arterială simptomatică. Dacă este necesar,
tratamentul cu medicamentul diuretic poate fi reluat ulterior.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii hipertensivi, care prezintă, de asemenea, insuficienţă cardiacă congestivă, cu sau fără
insuficienţă renală asociată, s- a observat apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice ca urmare a
tratamentului cu i nhibitori ai ECA. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie început cu o doză de 0,5 mg
trandolapril administrată o dată pe zi, sub supraveghere medicală strictă, în spital.
Insuficienţă renală
La valori ale clearance- ului creatininei cuprinse între 0,2 - 0,5 ml/s (10-30 ml/min), tratamentul trebuie iniţiat
cu o doză zilnică de 0,5 mg. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la 1 mg pe zi, în priză unică. La
valori ale clearance- ului creatininei sub 0,2 ml/s (10 ml/min) şi la pacienţii care efectuea ză şedinţe de
hemodializă doza recomandată este de 0,5 mg pe zi, în priză unică. La aceşti pacienţi este necesară
monitorizarea regulată a concentraţiei plasmatice a potasiului şi a creatininei.
Hipertensiune arterială renovasculară
Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză zilnică de 0,5 mg. Această doză trebuie ajustată în funcţie de valoarea
tensiunii arteriale rezultate ca urmare a tratamentului.
3
Ajustarea dozelor în insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, o scădere a clear ance-ului metabolic al medicamentului
trandolapril şi al metabolitului său activ trandolaprilat, determină o creştere semnificativă a concentraţiei
plasmatice de trandolapril şi într -o măsură mai mică, o creştere a concentraţiei plasmatice de trandolaprila t.
Ca urmare, tratamentul cu trandolapril trebuie iniţiat cu o doză de 0,5 mg o dată pe zi, sub strictă
supraveghere medicală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Acest medicament nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece experienţa utilizării la această grupă de
vârstă este insuficientă.
Vârstnici
De regulă, nu este necesară reducerea dozei. Studiile farmacocinetice desfăşurate la pacienţii hipertensivi cu
vârsta peste 65 de ani, care prezintă o funcţie renală normală pentru vârs ta lor, indică faptul că ajustarea
dozei nu este necesară. Deoarece unii pacienţii vârstnici pot fi, totuşi, deosebit de sensibili la inhibitorii
ECA, se recomandă administrarea iniţială a unor doze mici şi monitorizarea tensiunii arteriale şi a funcţiei
r enale.
Trebuie luate măsuri de precauţie la pacienţii vârstnici cărora li se administrează concomitent medicamente
diuretice sau care prezintă insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică. La
aceşti pacienţi doza trebui e ajustată în funcţie de valoarea tensiunii arteriale rezultate ca urmare a
tratamentului.
Mod de administrare
Trandolapril poate fi administrat înainte, în timpul sau după masă.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate cunoscută la trandolapril, alţi inhibitori ai ECA sau la oricare dintre excipienţi i
enumera ţi la pct.6.1.
• Antecedente de edem angioneurotic (de exemplu, edem Quincke) asociat unui tratament anterior cu
inhibitori ai ECA
• Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic. Trimestrul doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Riscul de hipotensiune arterială şi/sau insuficienţă renală
La pacienţii cu hipertensiune arterială şi care nu prezintă complicaţii, în cazuri rare s -a observat o
hipotensiune arterială simptomatică după administrarea primei doze sau după creşterea dozelor. Activarea
marcată a sistemului renină -angiotensină -aldosteron apare în anumite condiţii, în special în caz de depleţie
severă de lichide şi sodiu (regim aliment ar hiposodat, tratament diuretic prelungit, dializă, diaree sau
vărsături), stenoză a arterei renale, insuficienţă cardiacă şi ciroză hepatică însoţită de edeme şi/sau ascită.
Supresia sistemului renină- angiotensină-aldosteron produsă de inhibitorii ECA po ate determina hipotensiune
arterială severă şi/sau insuficienţă renală funcţională, mai ales la administrarea primei doze, în cazul creşterii
dozei şi în decursul primelor două săptămâni de tratament. Hipotensiunea arterială severă poate determina
lipotimie şi/sau leziuni ischemice la nivelul organelor cu tulburări arteriale (de exemplu infarct miocardic
acut, accident vascular cerebral ischemic).
La pacienţii cu astfel de riscuri, inclusiv la cei cu angină pectorală sau tulburări cerebrovasculare, tratam entul
cu trandolapril trebuie început cu doze mici, sub strictă supraveghere medicală, şi cu ajustarea atentă a dozei.
În cazul unui tratament diuretic anterior, se recomandă întreruperea acestuia cu cel puţin 72 de ore înainte de
iniţierea tratamentului c u trandolapril, precum şi o doza iniţială zilnică de 0,5 mg trandolapril (vezi pct. 4.5).
4
Depleţia de lichide şi sare trebuie corectată înainte de iniţierea tratamentului cu trandolapril.
Dacă pacientul dezvoltă în timpul tratamentului hipotensiune art erială sau insuficienţă renală, poate fi
necesară reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu trandolapril şi/sau diuretice.
Apariţia unei hipotensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale nu exclude tratamentul ulterior cu
trandolapril, cu condiţia ca doza să fie ajustată cu atenţie.
Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este
necesar, trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă de soluţie salină izotonă. În cazul în care
pa cientul prezintă bradicardie asociată, poate fi necesară administrarea intravenoasă de atropină.
Pacienţii cu hipertensiune arterială renovasculară
Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare constă în revascularizare.
Cu toate acestea, inhibitorii ECA pot fi administraţi până la efectuarea revascularizării sau dacă o astfel de
procedură nu trebuie efectuată. Riscul de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală este crescut în
cazul în care pacienţii care prezentau anterior stenoză unilaterală sau bilaterală a arterei renale sunt trataţi cu
un inhibitor al ECA. Diureticele pot amplifica acest risc. Pierderea funcţiei renale poate să apară şi numai la
modificări mici ale creatininemiei, chiar şi la pacienţii cu stenoză unilaterală a arterei renale. La aceşti
pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat în spital sub strictă supraveghere medicală, cu doze mici şi o atentă
ajustare a dozei. Tratamentul diuretic trebuie întrerupt, iar funcţia renală şi concentraţia plasmatică a
potasiului trebuie monitorizate pe parcursul primelor săptămâni de tratament.
Evaluarea funcţiei renale
Evaluarea pacientului trebuie să includă monitorizarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi în
timpul tratamentului. Dacă insuficienţa renală este pr ezentă înainte de tratament sau dacă sunt administrate
doze relativ mari poate să apară proteinurie.
Pacienţii cu insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală, dacă clearance -ul creatininei este ≤ 0,5 ml/s (≤ 30 ml/min), doza trebuie redusă
(vezi p ct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă ca funcţia renală şi concentraţia plasmatică a
potasiului să fie monitorizate îndeaproape în primele săptămâni de tratament precum şi, ulterior, după caz. În
cazul administrării concomitente de tr andolapril cu diuretice, unii pacienţii hipertensivi, care nu au fost
diagnosticaţi anterior cu boli renale, pot prezenta creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale ureei şi ale
creatininei. Poate să apară proteinurie.
La pacienţii cu insuficienţă renal ă, insuficienţă cardiacă congestivă sau stenoză unilaterală ori bilaterală a
arterei renale, cu un singur rinichi, precum şi după transplant renal, există riscul de disfuncţie renală. Dacă se
observă din timp, această disfuncţie renală este reversibilă dup ă întreruperea tratamentului.
Transplantul renal
Nu există experienţă privind administrarea de trandolapril la pacienţii la care s -a efectuat recent un transplant
renal. Ca urmare, la aceşti pacienţi nu se recomandă tratamentul cu trandolapril.
Pacien ţii cu disfuncţie hepatică
Deoarece trandolaprilul este un promedicament metabolizat la forma sa activă la nivelul ficatului, la pacienţii
cu disfuncţie hepatică trebuie luate măsuri deosebite de precauţie şi trebuie efectuată monitorizare strictă.
Insu ficienţa hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic sau hepatită şi
progresează rapid la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este
înţeles. Pacienţii trataţi cu i nhibitori ai ECA care dezvoltă icter sau o creştere marcată a valorilor serice ale
enzimelor hepatice trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitorul ECA şi să fie urmăriţi în mod adecvat din
punct de vedere medical.
5
Edemul angioneurotic
La pacienţii tr ataţi cu un inhibitor al ECA, incluzând trandolapril, au fost raportate cazuri de edem la nivelul
feţei, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui, precum şi la nivelul extremităţilor. Edemul angioneurotic poate
să apară, în special, în primele săptămâni d e tratament. Uneori poate să apară numai după un tratament
prelungit cu un inhibitor al ECA.
În astfel de cazuri, tratamentul cu trandolapril trebuie întrerupt, iar pacientul trebuie monitorizat până la
dispariţia edemului. În cazul în care edemul este l ocalizat doar la nivelul feţei, acesta dispare de obicei fără
tratament, cu toate că medicamentele antihistaminice au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.
Asocierea edemului facial cu cel laringian poate pune viaţa în pericol. Edemul limbii, glotei sau laringelui
poate determina obstrucţie respiratorie. În acest caz trebuie să se administreze subcutanat rapid adrenalină
0,1% (0,3- 0,5 ml) şi, de asemenea, trebuie luate şi alte măsuri terapeutice, după caz.
După apariţia unei astfel de reacţii, trata mentul cu un inhibitor al ECA nu trebuie reluat. În cazul în care sunt
trataţi cu un inhibitor al ECA, pacienţii cu antecedente de edem Quincke, care nu a apărut în asociere cu
tratamentul cu inhibitor al ECA, prezintă un risc mai mare de declanşare a unui nou edem Quincke (vezi pct.
4.3).
S -a demonstrat că inhibitorii ECA determină mai frecvent apariţia edemului angioneurotic la pacienţii din
rasa neagră, comparativ cu restul populaţiei.
Foarte rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA s -au raporta t cazuri de edem angioneurotic intestinal.
Aceşti pacienţi prezintă durere abdominală (însoţită sau nu de greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a
existat edem angioneurotic facial anterior iar valorile esterazei C1 au fost normale. Edemul angioneurotic a
fost diagnosticat cu ajutorul unor proceduri, incluzând tomografie computerizată abdominală, ecografie sau
prin intervenţie chirurgicală; simptomele au fost tratate după oprirea tratamentului cu inhibitor al ECA.
Edemul angioneurotic intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA care prezintă dureri abdominale (vezi pct. 4.8).
Diferenţele etnice
Similar altor inhibitori ai ECA, trandolaprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale l a
pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase. Este posibil ca acest lucru să
fie determinat de o incidenţă mai mare a concentraţiilor plasmatice mici ale reninei la populaţia hipertensivă
de rasă neagră.
Tusea
În tim pul tratamentului cu un inhibitor al ECA, poate să apară o tuse uscată şi neproductivă, care dispare
după întreruperea tratamentului. Dacă tratamentul cu un inhibitor al ECA este considerat esenţial, poate fi
luată în considerare reluarea tratamentului.
T usea indusă de inhibitorii ECA trebuie considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Hiperkaliemia
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând trandolapril, s -au observat creşteri ale concentraţiei
plasmatice a potasiului. Fac torii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ insuficienţa renală,
agravarea tulburărilor renale, vârsta (> 70 ani), diabetul zaharat, tulburările asociate, în special deshidratarea,
decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi administrare a concomitentă a diureticelor care
economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), a suplimentelor de
potasiu, substituenţilor de sare care conţin potasiu sau utilizarea altor medicamente asociate cu creşterea
concent raţiei plasmatice a potasiului (de exemplu, heparina). Utilizarea unor suplimente de potasiu, a
diureticelor care economisesc potasiu, a substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special la pacienţii cu
insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a potasiului.
Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă de trandolapril cu
oricare dintre substanţele menţionate mai sus este considerată necesară, acestea trebuie uti lizate cu precauţie
şi sub o monitorizare frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Chirurgia/anestezia
6
La pacienţii la care se efectuează intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente
potenţial hipoten sive, inhibitorii ECA pot determina o posibilă hipotensiune arterială severă, care poate fi
corectată cu ajutorul înlocuitorilor de plasma. Terapia de substituţie volemică trebuie administrată cu grijă,
dacă nu este posibil să se întrerupă tratamentul cu i nhibitori ai ECA.
Stenoza aortică / cardiomiopatia hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie să fie utilizaţi cu mare prudenţă la pacienţii cu stenoză aortică sau obstrucţie a
fluxului de ejecţie din ventriculul stâng.
Neutropenia/agranulocitoza
După tra tamentul cu doze mari de inhibitori ai ECA şi/sau la pacienţii cu insuficienţă renală, în special
asociată cu boli ale ţesutului conjunctiv (de exemplu, lupusul eritematos diseminat şi sclerodermie) precum
şi în cazul tratamentului cu medicamente imunosupr esoare cu risc potenţial de leucopenie, au fost observate
cazuri foarte rare de neutropenie/agranulocitoză. Neutropenia este reversibilă după întreruperea tratamentului
cu inhibitori ai ECA. Cea mai buna prevenţie este de a respecta cu stricteţe doza recom andată. Dacă la acest
grup de pacienţi cu risc, tratamentul cu un inhibitor al ECA este considerat absolut necesar, raportul
risc/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie. La pacienţii cu boli vasculare de colagen (de exemplu, lupusul
eritematos şi sclerodermi e), mai ales asociate cu insuficienţă renală şi sub tratament concomitent, în special
cu corticosteroizi şi antimetaboliţi sau sub tratament cu alopurinol sau procainamidă, trebuie efectuată
monitorizarea regulată a leucocitelor şi proteinuriei.
Proteinu ria
Proteinuria poate să apară în special la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă sau în cazul administrării
de doze relativ mari de inhibitori ai ECA. La pacienţii cu proteinurie relevantă din punct de vedere clinic
(mai mult de 1 g/zi), trandol aprilul trebuie administrat numai după o evaluare critică a raportului
risc/beneficiu al acestui tratament.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării cu venin de himenoptere
În cazuri rare, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul desensi bilizării cu venin de himenoptere au
prezentat reacţii anafilactoide care pun viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea
temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, înainte de fiecare şedinţă de desensibilizare.
Reacţii anafil actoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
În cazuri rare, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică
(LDL), efectuate cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care pun viaţa în pericol. Aceste reacţii
au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, înainte de fiecare afereză.
Pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadru l cărora se utilizează membrane cu flux mare (de
exemplu, AN 69®), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La
aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a un ei alte clase
de medicamente antihipertensive.
Pacienţii cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu medicamente antidiabetice orale sau cu insulină, glicemia trebuie
monitorizată strict în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentul cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientelor care planifică o sarcină trebuie să li se
schimbe tratamentul cu un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă un profil de siguranţă cunoscut
pentru utilizare în timpul sarcinii. Atunci câ nd sarcina este diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA
trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Interacţiuni
7
Acest medicament NU ESTE RECOMANDAT, ÎN GENERAL, în asociere cu diu retice care economisesc
potasiu, săruri de potasiu şi litiu (vezi pct. 4.5).
Conţine lactoză
Pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, o formă particulară de deficit ereditar de lactază (deficit de
lactază Lapp) sau cu malabsorbţie la glucoză/gal actoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Trandolapril Arena (capsulele de 0,5 mg, 1 mg şi 2 mg) conţine galben amurg (E 110). Acesta poate provoca
reacţii alergice chiar întârziate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4)
Potasiu sau diuretice care economisesc potasiu : amilorid, canrenoat de potasiu, spironolactonă, triamteren,
săruri de potasiu:
Administrarea concomitentă cu potasiu sau cu diuretice care economisesc potasiul creşte riscul de
hiperkaliemie, în special în caz de insuficienţă renală. În cazul în care această asociere este considerată
necesară, este esenţială monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Litiu
Concentraţie plasmatică crescută a litiului, posibil până la valori toxice (excreţie renală scăzută a litiului).
Administrarea concomitentă a trandolaprilului cu litiu nu este recomandată, dar în cazul în care această
asocierea se dovedeşte necesară, trebuie să se realizeze o monito rizare atentă a concentraţiei plasmatice a
litiului.
Asocieri care necesită precauţii pentru utilizare
Diureticele tiazidice şi de ansă
După tratamentul iniţial cu un inhibitor al ECA, pacienţii trataţi cu diuretice, în special pacienţii care au
începu t recent această terapie sau pacienţii cu depleţie volemică şi/sau de sare, pot dezvolta o scădere
marcată a tensiunii arteriale şi/sau insuficienţă pre- renală. Riscul de apariţie a episoadelor hipotensive poate
fi diminuat prin întreruperea tratamentului cu diuretice, prin creşterea aportului de sare în prealabil şi prin
iniţierea tratamentului cu doze mici de inhibitor al ECA. Creşterea ulterioară a dozelor trebuie efectuată cu
precauţie. Trandolaprilul poate atenua pierderea de potasiu determinată de diureticele tiazidice şi de ansă
Medicamentele antihipertensive
Asocierea de trandolapril şi alte antihipertensive poate potenţa răspunsul terapeutic la inhibitorii ECA.
Medicamentele antipsihotice
La administrarea concomitentă poate să apară hipotensiune arterială posturală.
Alopurinol, procainamidă, medicamente citostatice sau imunosupresoare, corticosteroizi cu acţiune
sistemică
La administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA, acestea pot creşte riscul de leucopenie.
Medicamente antiinflamatoa re nesteroidiene (AINS), incluzând acid acetilsalicilic în doze ≥ 3 g pe zi
Când inhibitorii ECA sunt administraţi simultan cu medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (de
exemplu, acid acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori de COX -2 şi AINS ne -selective), poate să
apară o scădere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a AINS poate duce
la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute
şi a creşterii concentraţiei plasmatice a potasiului, în special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă.
Această asociere trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi
funcţia renală trebuie monit orizată după iniţierea tratamentului concomitent, iar ulterior în mod regulat.
Medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice sulfamidice)
8
Deşi studiile clinice nu indică un risc crescut de hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat trataţi
concomi tent cu insulină sau antidiabetice orale şi un inhibitor al ECA, au fost raportate cazuri de
hipoglicemiei la astfel de pacienţi. Ca urmare, la pacienţii cu diabet zaharat glicemia trebuie monitorizată
strict, în special la debutul tratamentului cu un inhi bitor al ECA sau la creşterea dozei.
Medicamente antiacide
Administrarea concomitentă poate determina o reducere a absorbţiei inhibitorilor ECA. Ca urmare, trebuie să
treacă cel puţin două ore între administrarea de trandolapril şi utilizarea medicament elor antiacide.
Utilizarea în cadrul şedinţelor de hemodializă a membranelor de poliacrilonitril cu flux mare
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează
membrane de poliacrilonitril c u flux mare, au fost raportate reacţii anafilactoide. Similar altor
antihipertensive cu structură chimică înrudită, la pacienţii cu insuficienţă renală care efectuează şedinţe de
dializă trataţi cu inhibitori ai ECA această asociere trebuie evitată.
Lipsa de interacţiuni cu alte medicamente
În studiile clinice desfăşurate la voluntari sănătoşi, nu s -au observat interacţiuni farmacocinetice atunci când
trandolaprilul a fost asociat cu digoxină, furosemidă, nifedipină, glibenclamidă, propranolol sau cimetidină.
Acţiunea anticoagulantă a warfarinei nu a fost modificată după administrarea concomitentă cu trandolapril.
La administrarea concomitentă de trandolapril cu medicamente trombolitice, acid acetilsalicilic, beta -
blocante, blocante ale canalelor de calciu, nitraţi, anticoagulante, diuretice sau digoxină nu s -au observat
interacţiuni clinice la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu se recomandă administrarea de inhibi tori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea de inhibitori ai ECA este contraindicată în timpul trimestrelor 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
Nu există dovezi epidemiologice concludente referitoare la riscul de teratogenitate consecutiv expunerii la
inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină; cu toate acestea, o creştere mică a acestui risc nu
poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentul cu inhibitori ai ECA este considerat ă
esenţială, pacientelor care planifică o sarcină trebuie să li se schimbe tratamentul cu un tratament
antihipertensiv alternativ, care prezintă un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
Atunci când sarcina este diagnosticată, t ratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este
necesar, trebuie iniţiat un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu un inhibitor al ECA în timpul celui de -al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină induce fe totoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în
osificarea craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi,
de asemenea, pct. 5.3 "Date preclinice de siguranţă"). În cazul î n care expunerea la un inhibitor al ECA s-a
produs în timpul celui de -al doilea trimestru de sarcină, se recomandă evaluarea ecografică a funcţiei renale
şi a craniului. Copiii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte
hipotensiunea arterială (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii cu privire la utilizarea trandolaprilului în timpul alăptării, acesta nu
este recomandat şi sunt de preferat tratamente alternati ve, cu profil de siguranţă mai bine stabilit pentru
utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou- născut sau unui prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită variabilităţii interi ndividuale a reacţiilor la administrarea unui inhibitor al ECA, capacitatea de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi redusă.
9
Trandolaprilul poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de folosi utilaje într -un grad mic sau
moderat, în special la începutul tratamentului, după creşteri ale dozei sau în timpul utilizării concomitente de
alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente ( ≥ 1/100 şi 1/1000 şi 1/100 şi 1/100 şi 1/1000 şi 1/1000 şi 1/100)
Cu frecvenţă necunoscută
Hipotensiune arterială
Accident vascular cerebral ischemic, sincopă
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Frecvente (> 1/100 şi 1/1000 şi <1/100)
Rare - foarte rare (<1/1000)
Astenie
Stare generală de rău
Bufeuri
10
Cu frecvenţă necunoscută Febră
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută
Reacţii alergice, incluzând prurit şi erupţie
cutanată tranzitorie
Tulburări psihice
Rare - foarte rare (<1/1000)
Nervozitate, dificultăţi la adormire, somnolenţă
Reacţii adverse raportate pentru clasa de inhibitori ai ECA (frecvenţa nu este specificată):
Investigaţii diagnostice
Scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului. La unii pacienţi cu deficit congenital de G -6 PDH
(glucozo- 6-fosfatdehidrogenază), în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA au fost raportate concentraţii
plasmatice cr escute ale bilirubinei şi anemie hemolitică. În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA au fost
raportate, ocazional, creşteri ale valorilor titrului ANA (anticorpi antinucleari).
Tulburări cardiace
Angină pectorală, infarct miocardic, bloc atrioventr icular, bradicardie, stop cardiac, tahicardie
Tulburări hematologice şi limfatice
Pancitopenie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Sinuzită, rinită, glosită, bronhospasm
Tulburări gastro -intestinale:
Ileus
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Eritem polimorf, sindrom Stevens -Johnson, necroliză epidermică toxică, erupţie asemănătoare psoriazisului
şi alopecie
Tulburări vasculare
Hemoragie cerebrală, ischemie tranzitorie
Tulburări hepatobiliare
Icter colestatic, hepati tă
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 32 mg trandolapril (administrată în doză unică la
voluntari sănătoşi), respectiv 16 mg trandolapril (administrată în doze repetate la pacienţi hipertensivi).
Simptomele supradozajului sunt hipotensiune arterială severă, şoc, obnubilare, bradicardie, dezechilibru
electrolitic şi insuficienţă renală.
Tratament
În caz de supradozaj pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, de preferinţă într -o unitate de terapie
intensivă. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi ale creatininei trebuie determinate în mod frecvent.
11
Măsurile terapeutice depind de severitatea simptomelor. În caz de ingestie recentă, trebuie luat în considerare
lavajul gastric. În caz de hipotensiune arterială simptomatică pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu
membrele inferioare ridicate. Hipotensiunea arterială severă poate fi corectată prin administrarea unei soluţii
saline izotone sau a altor înlocuitori de plasmă. Tratamentul cu angiotensină II poate fi luat în considerare în
cadrul unui centru medical.
Trandolaprilatul poate fi eliminat din organism prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhib itori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), codul ATC: C09AA10.
Trandolaprilul este un promedicament, care este hidrolizat rapid şi nespecific la metabolitul activ potent, cu
acţiune de lungă durată, trandolaprilat (ceilalţi metaboliţi sunt inac tivi) şi acţionează ca un inhibitor al
enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) fără grupare sulfhidril, cu administrare orală. În plus
faţă de inhibarea la nivel plasmatic a ECA, s- a demonstrat experimental faptul că trandolaprilul inhibă E CA
şi la nivel tisular (în special de la nivel vascular, cardiac şi suprarenal). Importanţa clinică a inhibării ECA la
nivel tisular nu a fost stabilită la om.
Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil -dipeptidază care catalizează transfo rmarea
angiotensinei I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, precum şi metabolizarea bradikininei în
fragmente inactive.
Concentraţiile mici de trandolapril induc un efect inhibitor puternic asupra ECA, care determină reducerea
producerii de angiotensină II, scăderea secreţiei de aldosteron şi creşterea activităţii plasmatice a reninei prin
inhibarea reglării feedback negative.
Trandolaprilul modulează astfel sistemul renină -angiotensină -aldosteron, care are un rol important în
reglarea v olumului sanguin şi a tensiunii arteriale.
Alte mecanisme de acţiune care pot fi importante pentru activitatea vasodilatatoare a inhibitorilor ECA
includ inhibarea degradării bradikininei, eliberarea de prostaglandine şi reducerea acţiunii în sistemul ne rvos
simpatic.
La om, aceste proprietăţi ale trandolaprilului pot explica rezultatele obţinute în regresia hipertrofiei cardiace,
cu îmbunătăţirea funcţiei diastolice, şi îmbunătăţirea complianţei vasculare. În plus, la animale s -a constatat
regresia hip ertrofiei vasculare.
Scăderea rezistenţei periferice indusă de trandolapril nu este însoţită nici de retenţie de lichide sau de sodiu,
nici de tahicardie.
La pacienţii hipertensivi, trandolaprilul determină scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice. Efectul
antihipertensiv al trandolaprilului este independent de concentraţia plasmatică a reninei.
La om, efectul antihipertensiv al trandolaprilului este evident la o oră după administrare şi se menţine cel
puţin 24 ore, ceea ce permite adminis trarea unei doze unice zilnice. Trandolaprilul nu influenţează ritmul
circadian (de 24 de ore) al tensiunii arteriale.
Efectul antihipertensiv se menţine în tratamentul de lungă durată, fără dezvoltarea toleranţei. Nu există efect
de rebound după întreruperea tratamentului. Tratamentul cu trandolapril are un punctaj mai mare la evaluarea
calităţii vieţii.
Asocierea cu un diuretic sau cu un blocant al canalelor de calciu poate potenţa efectul antihipertensiv al
trandolaprilului.
12
Un studiu muticentric, controlat cu placebo, a fost efectuat la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după
infarct miocardic acut. Un număr total de 1749 de pacienţi au fost randomizaţi fie în grupul la care s-a
administrat placebo, fie în grupul la care s -a administrat tr andolapril, începând cu ziua a 3- a după infarctul
miocardic acut şi au fost urmăriţi pe o perioadă de cel puţin 24 de luni.
Tratamentul cu trandolapril a determinat reducerea cu 22% a mortalităţii totale, cu 25% a mortalităţii
cardiovasculare, cu 24% a r iscului de moarte subită, cu 29% a incidenţei insuficienţei cardiace severe sau
rezistente şi cu 14% a infarctului miocardic recurent.
Pacienţii trataţi cu trandolapril au prezentat, în mod semnificativ, mai puţine simptome clinice de insuficienţă
cardiacă, edeme periferice, dispnee, ortopnee, dispnee paroxistică nocturnă şi oboseală, comparativ cu
pacienţii la care s- a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Trandolaprilul este absorbit rapid după administrarea orală. Cantitate a absorbită este echivalentă cu 40 - 60%
din doza administrată şi nu este influenţată de consumul de alimente. Aproximativ 36% din cantitatea
absorbită este transformată în trandolaprilat. Biodisponibilitatea trandolaprilatului, după administrarea pe
cale orală de trandolapril, este de aproximativ 13%.
Distribuţie
Concentraţia plasmatică maximă a trandolaprilului este atinsă la aproximativ 30 minute după administrare.
Trandolaprilul este eliminat rapid din plasmă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de mai mic de o oră.
Metabolizare
Trandolaprilul este metabolizat prin hidroliză la metabolitul său activ, trandolaprilat, un inhibitor specific al
ECA (enzima de conversie a angiotensinei). Cantitatea de trandolaprilat formată nu este influenţată de
inges tia de alimente. Concentraţia plasmatică maximă a trandolaprilatului este atinsă după 4 până la 6 ore de
la administrare.
În plasmă, mai mult de 80% din trandolaprilat se leagă de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele
plasmatice este saturabilă, c u o afinitate mare pentru enzima de conversie. De asemenea, trandolaprilatul se
leagă nesaturabil de albumină.
După administrarea repetată de doze unice zilnice de trandolapril, starea de echilibru se atinge în medie după
4 zile de la începerea tratament ului, atât la voluntarii sănătoşi cât şi la pacienţii hipertensivi tineri sau
vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Timpul de înjumătăţire plasmatică efectiv al
trandolaprilatului este cuprins între 16 şi 24 ore.
Excreţie
Aproximati v 10-15% din doza administrată este excretată în urină sub formă de trandolaprilat nemodificat.
După administrarea orală a medicamentului marcat radioactiv, 33% din radioactivitate a fost regăsită în urină
şi 66% în materiile fecale.
Insuficienţă renală
Clearance- ul renal al trandolaprilatului (aproximativ 70 ml/min) este proporţional cu clearance -ul creatininei.
Concentraţia plasmatică a trandolaprilatului este semnificativ mai mare la pacienţii cu clearance al
creatininei ≤ 30 ml/min şi la pacienţii c are efectuează şedinţe de hemodializă. La aceşti pacienţi se
recomandă ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
După administrarea de doze repetate la pacienţii cu insuficienţă renală cronică, starea de echilibru este atinsă,
de asemenea, după aproximativ 4 zi le, în funcţie de gradul insuficienţei renale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
13
În studiile nonclinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate a fi suficient de mari comparativ
cu expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat o afectare a dezvoltării renale la şobolanii
tineri la doze de cel puţin 10 mg/kg şi zi, cu creşterea incidenţei dilatării pelvisului renal , dar dezvoltarea
normală a puilor nu a fost influenţată.
Trandolaprilul nu a prezentat efecte mutagene sau carcinogene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Dimeticonă
Celuloză microcristalină (Avicel PH 102)
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat ( vegetal)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula de 0,5 mg
Dioxid de titan (E171)
Eritrozină (E127)
Galben amurg (E110)
Galben de chinolină (E104)
Gelatină
Capsula de 1 mg
Dioxid de titan (E171)
Eritrozină (E127)
Galben amurg (E110)
Gelatină
Capsula de 2 mg
Dioxid de titan (E171)
Eritrozină (E127)
Galben amurg (E110)
Gelatină
Capsula de 4 mg
Dioxid de titan (E171)
Eritrozină (E127)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
14
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperature sub 30
oC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/PE/PVDC alb opac si folie de aluminiu; fiecare blister conţine 10 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31,
Sector 2, Bucureşti, cod 024022,
Român ia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7108/2014/01
7109/2014/01
7110/2014/01
7111/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
