MIFEGYNE 600 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Mifegyne 600 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine mifepristonă 600 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate în formă de migdală, biconvexe, de culoare galben-deschis, cu lungimea de 19 mm şi
lăţimea de 11 mm, cu „γ” inscripţionat pe o parte şi cu „600” pe cealaltă parte.
4. DATE CLINICE
Pentru întreruperea sarcinii, antiprogestativul mifepristonă şi analogul de prostaglandină pot fi
prescrise şi administrate numai în conformitate cu legile şi reglementările naţionale.
4.1 Indicaţii terapeutice
1- Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical.
În utilizare secvenţială cu un analog de prostaglandină, până la a 63-a zi de amenoree (vezi pct.
4.2).
2- Pregătirea pentru acţiunea analogilor de prostaglandină în întreruperea sarcinii din
motive medicale (după primul trimestru).
3- Inducerea travaliului în cazul decesului fătului în uter.
La pacientele la care nu se poate utiliza prostaglandina sau oxitocina.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
1- Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical
Metoda de administrare va fi după cum urmează:
- Până la a 49-a zi de amenoree:
Mifepristona se administrează pe cale orală în doză unică de 600 mg (adică 1 comprimat de 600 mg),
urmată la 36 până la 48 ore de administrarea analogului de prostaglandină: misoprostol 400 µg oral
2
sau gemeprost 1 mg pe cale vaginală.
- Între a 50-a şi a 63-a zi de amenoree
Mifepristona se administrează pe cale orală în doză unică de 600 mg (adică 1 comprimat de 600 mg),
urmată la 36 până la 48 ore de administrarea analogului de prostaglandină, gemeprost 1 mg, pe cale
vaginală.
Puteţi găsi informaţii privind dozele de misoprostol sau gemeprost în documentele cu informaţii ale
produselor respective.
2- Pregătirea pentru acţiunea analogilor de prostaglandină în întreruperea sarcinii din
motive medicale
Mifepristona se administrează pe cale orală în doză unică de 600 mg (adică 1 comprimat de 600 mg),
cu 36 până la 48 ore înainte de administrarea programată de prostaglandină care va fi repetată ori de
câte ori este necesar.
3- Inducerea travaliului în cazul decesului fătului în uter
Mifepristona se administrează pe cale orală în doză unică zilnică de 600 mg (adică 1 comprimat de
600 mg), două zile consecutiv.
Dacă nu se declanşează travaliul în decurs de 72 de ore de la prima administrare de mifepristonă,
acesta trebuie provocat prin metodele obişnuite.
Vărsăturile în interval de 45 minute de la administrare pot duce la reducerea eficacităţii mifepristonei;
în acest caz, se recomandă administrarea orală a încă unui comprimat de mifepristonă de 600 mg.
Copii şi adolescenţi
Sunt disponibile doar date limitate privind utilizarea mifepristonei la adolescente.
Mod de administrare
Comprimatele de mifepristonă se administrează numai pe cale orală şi nu trebuie administrate pe alte
căi.
4.3 Contraindicaţii
Acest medicament NU TREBUIE prescris NICIODATĂ în următoarele situaţii.
ÎN TOATE INDICAŢIILE
- insuficienţă suprarenală cronică,
- hipersensibilitate la mifepristonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,
- astm bronşic sever necontrolat medicamentos,
- porfirie ereditară.
În cazul indicaţiei: întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical
- sarcină neconfirmată prin ecografie sau teste biologice,
- sarcină cu vârsta peste a 63-a zi de amenoree,
- diagnostic prezumptiv de sarcină extrauterină,
- contraindicaţie la analogul de prostaglandină ales.
În cazul indicaţiei: pregătirea pentru acţiunea analogilor de prostaglandină în întreruperea
sarcinii din motive medicale (după primul trimestru)
3
- contraindicaţii la analogul de prostaglandină ales.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Din cauza proprietăţilor sale avortive, mifepristona nu trebuie utilizată niciodată de o femeie cu
sarcină în evoluţie pe care doreşte să o ducă la termen.
Vârsta gestaţională trebuie stabilită prin anamneză şi examen clinic al pacientei. Se recomandă
examinarea ecografică a uterului.
În absenţa unor studii specifice, mifepristona nu este recomandată în cazul pacientelor cu:
- Malnutriţie
- Insuficienţă hepatică
- Insuficienţă renală
Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical
Această metodă necesită o implicare activă a femeii care trebuie informată asupra cerinţelor metodei:
- necesitatea de a asocia tratamentul cu un analog de prostaglandină care urmează să fie
administrat la o a doua vizită, la 36-48 ore de la administrarea acestui medicament,
- necesitatea unei vizite de urmărire (a treia vizită) în decurs de 14 până la 21 zile după
administrarea mifepristonei pentru a verifica dacă expulzia a fost completă,
- posibilitatea unui eşec al metodei, ducând la întreruperea sarcinii prin altă metodă.
În cazul instalării unei sarcini în condiţiile în care există un dispozitiv intrauterin, acest dispozitiv
trebuie înlăturat înainte de administrarea mifepristonei.
Riscuri legate de metodă:
- Eşecuri
Riscul deloc neglijabil de eşec, care apare în 1,3 până la 7,5% din cazuri, face ca vizita medicală
să fie obligatorie pentru a verifica dacă expulzia a fost completă.
În cazuri rare de expulzie incompletă, poate fi necesară întreruperea sarcinii chirurgical.
Eficacitatea metodei descreşte odată cu numărul de naşteri anterioare şi, în consecinţă, odată cu
avansarea în vârstă a femeii.
- Hemoragie
Pacienta trebuie informată despre apariţia unei hemoragii vaginale prelungite (în medie aproximativ
12 zile sau mai mult după administrarea mifepristonei) care poate fi masivă. Hemoragia apare în
aproape toate cazurile şi nu este în niciun caz o dovadă a expulziei complete.
Hemoragia poate apărea foarte rapid după administrarea de misoprostol şi, uneori, mai târziu:
- În 60% din cazuri, expulzia are loc în interval de 4 ore de la administrarea de misoprostol
- În restul de 40% din cazuri, expulzia are loc în interval de 24 până la 72 ore de la
administrarea de misoprostol.
Rareori, expulzia poate avea loc înainte de administrarea analogului de prostaglandină (aproximativ
3% din cazuri). Acest lucru nu elimină necesitatea controlului medical pentru a verifica dacă expulzia
a fost completă şi dacă uterul este gol.
Pacienta trebuie să fie instruită să nu călătorească departe de centrul de diagnostic şi tratament până ce
nu se consemnează expulzia completă. Ea va primi instrucţiuni precise despre persoanele pe care
trebuie să le contacteze şi unde să meargă în cazul în care apare vreo urgenţă, în special în cazul
hemoragiei vaginale masive. Aceasta se referă la hemoragia care durează mai mult de 12 zile şi/sau
4
este mai abundentă decât sângerarea menstruală normală.
În decurs de 14 până la 21 zile de la administrarea mifepristonei trebuie efectuată o vizită de urmărire
pentru a verifica prin mijloace adecvate (examinare clinică, asociată cu determinări ale valorilor beta-
hCG sau ecografie) dacă expulzia a fost completă şi hemoragia vaginală a încetat. În cazul hemoragiei
persistente (chiar uşoare) după vizita medicală, încetarea ei trebuie urmărită câteva zile.
Dacă se suspectează o sarcină în evoluţie, poate fi necesară o ecografie ulterioară.
Persistenţa hemoragiei vaginale în acest moment poate însemna un avort incomplet sau o sarcină
ectopică nediagnosticată şi trebuie luat în considerare tratamentul adecvat.
Întrucât hemoragia masivă, necesitând recurgerea la chiuretaj hemostatic, apare în 0 până la 1,4%
dintre cazuri în decursul aplicării metodei de întrerupere a sarcinii prin tratament medical, trebuie să se
acorde o atenţie deosebită pacientelor cu tulburări hemostatice cu hipocoagulabilitate sau anemie.
Decizia de a utiliza metoda prin tratament medical sau chirurgicală trebuie luată de specialişti în
conformitate cu tipul tulburării hemostatice şi gradul anemiei.
În cazul unei sarcini în evoluţie diagnosticată după vizita de urmărire, pacientei i se va propune o altă
metodă de întrerupere a sarcinii.
- Infecţie
După avortul prin tratament medical cu utilizarea a 200 mg mifepristonă urmată de administrarea
vaginală sau orală neautorizată de comprimate de misoprostol, s-au raportat cazuri grave (inclusiv
cazuri letale) de şoc toxic şi şoc septic ulterior infecţiei cu agenţi patogeni atipici (Clostridium
sordellii sau Escherichia coli). Clinicienii trebuie să cunoască această complicaţie potenţial letală.
Precauţii pentru utilizare
1- În toate cazurile
În cazul în care se suspectează o insuficienţă suprarenală acută, se recomandă administrarea de
dexametazonă. 1 mg dexametazonă antagonizează o doză de 400 mg mifepristonă.
Din cauza acţiunii antiglucocorticoide a mifepristonei, eficacitatea tratamentului corticosteroidian de
lungă durată, incluzând corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie la pacienţii cu astm bronşic,
poate scădea pe parcursul a 3 până la 4 zile după administrarea Mifegyne. În acest caz, tratamentul
trebuie ajustată.
Aloimunizarea în sistem Rh
Întreruperea sarcinii prin tratament medical necesită stabilirea factorului Rhesus şi, astfel, prevenirea
aloimunizării în sistem Rh, precum şi alte măsuri de ordin general care se iau de obicei în timpul
oricărei întreruperi de sarcină.
Iniţierea contracepţiei după întreruperea sarcinii prin tratament medical
În cadrul studiilor clinice, s-au instalat sarcini între expulzia embrionului şi reluarea menstruaţiei. De
aceea, în momentul în care întreruperea sarcinii printr-o procedură medicală este confirmată medical,
se recomandă iniţierea imediată a contracepţiei.
Alte situaţii
Trebuie de asemenea respectate măsurile de precauţie legate de analogii de prostaglandină.
2- Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical
S-au raportat cazuri rare, dar grave, de accidente cardiovasculare (infarct miocardic şi/sau spasm al
arterelor coronare şi hipotensiune arterială severă) în urma administrării intravaginale şi
intramusculare a unei doze ridicate de analogi de prostaglandină. Misoprostolul administrat oral poate
constitui, de asemenea, un factor de risc potenţial pentru evenimente cardiovasculare acute. Din acest
5
motiv, femeile cu factori de risc pentru boli cardiovasculare (de exemplu vârsta peste 35 ani,
fumătoare cronice, cu hiperlipidemie, diabet zaharat) sau cu boli cardiovasculare diagnosticate trebuie
tratate cu precauţie.
3- Pentru utilizarea secvenţială a Mifegyne – prostaglandină, indiferent de indicaţia
terapeutică
Dacă este cazul, trebuie urmate precauţiile legate de utilizarea prostaglandinei.
Mod de administrare a prostaglandinei
În timpul administrării şi timp de trei ore după aceea, pacienta trebuie, în principiu, să fie monitorizată
la centrul de tratament, pentru a nu scăpa din vedere eventualele efecte acute ale administrării
prostaglandinei. Centrul de tratament trebuie să fie dotat cu echipamente medicale adecvate.
La externarea din centrul de tratament, toate femeile trebuie să primească medicamente adecvate, după
cum este necesar, să li se acorde consiliere completă cu privire la semnele şi simptomele pe care este
probabil să le manifeste şi să aibă acces direct la centrul de tratament prin telefon sau acces local.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Pe baza metabolizării acestui medicament prin
intermediul izoenzimei CYP3A4, este posibil ca ketoconazolul, itraconazolul, eritromicina şi sucul de
grepfrut să inhibe metabolizarea acestuia (crescând concentraţiile plasmatice ale mifepristonei). În
plus, rifampicina, dexametazona, sunătoarea şi anumite anticonvulsivante (fenitoină, fenobarbital,
carbamazepină) pot induce metabolizarea mifepristonei (reducând concentraţiile plasmatice ale
mifepristonei).
Pe baza informaţiilor privind inhibarea in vitro, administrarea concomitentă de mifepristonă poate
duce la o creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi pentru
izoenzima CYP3A4. Din cauza eliminării lente a mifepristonei din organism, o astfel de interacţiune
poate fi observată mult timp după administrarea acesteia. De aceea, este necesară prudenţă atunci când
se administrează mifepristonă împreună cu medicamente care sunt substraturi pentru izoenzima
CYP3A4 şi au un spectru terapeutic îngust, incluzând unele medicamente utilizate în timpul anesteziei
generale.
Teoretic, poate apărea o scădere a eficacităţii metodei, din cauza proprietăţilor antiprostaglandinice ale
medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând aspirina (acidul acetilsalicilic).
Unele dovezi sugerează că administrarea concomitentă de AINS în ziua administrării de
prostaglandină nu influenţează negativ efectele mifepristonei sau ale prostaglandinei asupra maturării
colului uterin sau contractilităţii uterine şi nu reduce eficacitatea clinică a întreruperii sarcinii prin
tratament medical.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La animale (vezi pct. 5.3 „Date preclinice de siguranţă”), efectul abortiv al mifepristonei exclude
evaluarea corespunzătoare a oricărui efect teratogen al moleculei.
La doze mai mici decât cele care determină avort, la iepuri s-au observat malformaţii congenitale, dar
nu şi la şobolani, şoareci sau maimuţe.
În practica clinică au fost raportate cazuri rare de malformaţii la nivelul extremităţii membrelor
inferioare (dintre acestea, picior strâmb) în cazul administrării de mifepristonă exclusiv sau în asociere
cu prostaglandină. Unul dintre posibilele mecanisme poate fi sindromul de bandă amniotică. Cu toate
acestea, datele sunt prea limitate pentru a stabili dacă molecula este teratogenă pentru om.
În consecinţă:
6
- Femeile trebuie să ştie că din cauza riscului de eşec al întreruperii medicale a sarcinii şi din
cauza riscului asupra fătului, vizita de urmărire este obligatorie (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare”).
- Eşecul metodei trebuie diagnosticat la vizita de urmărire (sarcină în evoluţie) şi dacă pacienta
doreşte în continuare întreruperea sarcinii, aceasta trebuie finalizată prin altă metodă.
- În cazul în care pacienta doreşte să păstreze sarcina, trebuie efectuată o monitorizare ecografică
atentă a sarcinii, într-un centru specializat, acordând o atenţie deosebită membrelor.
Alăptarea
Mifepristona se elimină în laptele matern în cantităţi mici. Prin urmare, utilizarea mifepristonei trebuie
evitată pe durata alăptării.
Fertilitatea
Mifepristona nu afectează fertilitatea. Este posibil ca femeia să rămână din nou gravidă imediat după
finalizarea procedurii de întrerupere a sarcinii. De aceea, este important ca pacienta să fie informată să
înceapă să utilizeze metode contraceptive imediat după ce întreruperea sarcinii este confirmată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu se cunosc date care să indice un efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Ameţeala poate apărea ca reacţie adversă inerentă procesului de avort. Persoana respectivă
trebuie să ia în considerare această posibilă reacţie adversă atunci când conduce vehicule sau foloseşte
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele de apariţie a reacţiilor adverse se clasifică astfel:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Frecvente:
- Infecţie ulterioară avortului. Infecţii suspectate sau confirmate (endometrită, boală inflamatorie
pelvină) au fost raportate la mai puţin de 5% dintre femei.
Foarte rare:
- După avortul prin tratament medical cu administrarea vaginală sau orală neautorizată de
comprimate cu misoprostol pentru uz oral, s-au raportat cazuri foarte rare de şoc toxic şi septic
grav sau letal (determinat de Clostridium sordellii sau Escherichia coli), prezentându-se cu sau
fără febră sau alte simptome evidente de infecţie.Clinicienii trebuie să cunoască această
complicaţie potenţial letală (vezi pct. 4.4 – Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Tulburări ale sistemului nervos
Rare:
- cefalee.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente:
- hipotensiune arterială (0,25%)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente:
- greaţă, vărsături, diaree (aceste efecte gastro-intestinale asociate utilizării de prostaglandină sunt
7
raportate frecvent).
Frecvente:
- crampe uşoare sau moderate.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente:
- hipersensibilitate: erupţie cutanată tranzitorie mai puţin frecventă (0,2%).
Rare:
- au fost, de asemenea, raportate cazuri individuale de urticarie, eritrodermie, eritem nodos, necroliză
epidermică toxică.
Foarte rare
- angioedem
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte frecvente:
- Contracţii sau crampe uterine foarte frecvente (10 până la 45%) în orele ulterioare administrării de
prostaglandină.
Frecvente:
- În aproximativ 5% din cazuri apar hemoragii masive şi poate fi necesară recurgerea la chiuretaje
hemostatice în până la 1,4% din cazuri.
Rare:
- După administrarea de prostaglandină, s-a raportat mai puţin frecvent ruptura uterină în timpul
provocării întreruperii în al doilea trimestru de sarcină sau în timpul provocării travaliului pentru
eliminarea fătului în caz de deces fetal in utero în cel de-al treilea trimestru de sarcină. Raportările au
apărut în special la femeile multipare sau la femeile cu cicatrice rezultată în urma operaţiei de
cezariană.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare:
- stare generală de rău, simptome vagale (bufeuri, ameţeli, frisoane), febră.
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.
În cazul ingestiei accidentale masive, pot apărea semne de insuficienţă suprarenaliană. Semnele de
intoxicaţie acută pot necesita tratament de specialitate, incluzând administrarea de dexametazonă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: ALŢI HORMONI SEXUALI ŞI MODULATORI AI APARATULUI
GENITAL, ANTIPROGESTATIVE, codul ATC: G03 X B01.
Mifepristona este un steroid de sinteză cu acţiune antiprogestativă, ca urmare a inhibării competitive a
acţiunii progesteronului la nivelul receptorilor pentru progesteron.
La doze variind de la 3 la 10 mg/kg administrate oral, aceasta inhibă acţiunea progesteronului endogen
sau exogen la diverse specii de animale (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă). Această acţiune se
manifestă sub forma unei întreruperi de sarcină la rozătoare.
La femei, la doze mai mari sau egale cu 1 mg/kg, mifepristona antagonizează efectele endometriale şi
miometriale ale progesteronului. Pe durata sarcinii, aceasta sensibilizează miometrul la acţiunea de
inducere a contracţiilor provocată de prostaglandină. În timpul primului trimestru de sarcină,
tratamentul anterior cu mifepristonă permite dilatarea şi deschiderea colului uterin. Cu toate că date
clinice au demonstrat că mifepristona facilitează dilatarea colului, nu există date care să arate că
8
aceasta are drept rezultat scăderea frecvenţei de complicaţii precoce sau tardive ale procedurii de
dilatare.
În cazul unei întreruperi timpurii de sarcină, asocierea unui analog de prostaglandină utilizat în regim
secvenţial după mifepristonă duce la o creştere a ratei de succes la aproximativ 95% din cazuri şi
accelerează expulzia produsului de concepţie.
În studiile clinice, în funcţie de prostaglandina utilizată şi timpul de aplicare, rezultatele variază
nesemnificativ.
Rata de succes este de aproximativ 95% atunci când 600 mg mifepristonă se asociază cu misoprostol
400 μg oral până la a 49-a zi de amenoree, iar cu gemeprost cu administrare vaginală ajunge până la
98% până la a 49-a zi de amenoree şi la 95% până la a 63-a zi de amenoree.
În funcţie de studiile clinice şi de tipul de prostaglandină utilizat, rata eşecurilor poate varia. Eşecurile
apar în 1,3 până la 7,5% din cazurile cărora li se administrează secvenţial Mifegyne urmat de un
analog de prostaglandină, din care:
- 0 până la 1,5% din sarcinile în evoluţie
- 1,3 până la 4,6% din avorturi parţiale cu expulzie incompletă
- 0 până la 1,4% din chiuretajele hemostatice.
Nu s-a studiat asocierea mifepristonei cu alţi analogi de prostaglandină decât misoprostol şi gemeprost.
În timpul întreruperii sarcinii din motive medicale după primul trimestru, mifepristona administrată în
doză de 600 mg, cu 36 până la 48 ore anterior primei administrări de prostaglandină, reduce intervalul
de provocare a avortului şi, de asemenea, micşorează dozele de prostaglandină necesare expulziei.
Atunci când se utilizează pentru provocarea de contracţii pentru expulzia fătului mort în uter,
mifepristona în monoterapie induce expulzia în aproximativ 60% din cazuri în decurs de 72 ore de la
prima administrare. În cazurile respective, nu este necesară administrarea de prostaglandină sau
ocitocice.
Mifepristona se leagă de receptorul glucocorticoid. La animale, la doze de 10 până la 25 mg/kg,
aceasta inhibă acţiunea dexametazonei. La om, acţiunea antiglucocorticoidă se manifestă la o doză
egală cu sau mai mare decât 4,5 mg/kg printr-o creştere compensatorie a ACTH şi cortizolului.
Activitatea biologică a glucocorticoidului (GBA) poate fi inhibată pentru mai multe zile după
administrarea unei singure doze de 200 mg mifepristonă pentru întreruperea sarcinii. Implicaţiile
clinice în acest caz sunt neclare, cu toate acestea se pot intensifica vărsăturile şi greaţa la femeile
predispuse.
Mifepristona are o acţiune antiandrogenă slabă, care apare numai la animale în timpul administrării
prelungite de doze foarte mari.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a unei singure doze de 600 mg, mifepristona este absorbită rapid.
Concentraţia plasmatică maximă de 1,98 mg/l se atinge după 1,30 ore (calculată ca medie pentru 10
subiecţi).
După administrarea orală a unor doze reduse de mifepristonă (20 mg), biodisponibilitatea absolută este
de 69%.
Distribuţie
În plasmă, mifepristona se leagă în proporţie de 98% de proteinele plasmatice: albumină şi, îndeosebi,
acid-alfa-1 glicoproteină (AAG), de care legarea este saturabilă. Datorită acestei legări specifice,
volumul de distribuţie şi clearance-ul plasmatic al mifepristonei sunt invers proporţionale cu
concentraţia plasmatică de AAG.
9
Metabolizare
N-demetilarea şi hidroxilarea terminală a lanţului 17-propinil sunt căile metabolice principale ale
metabolizării oxidative hepatice.
Eliminare
Există o reacţie non-liniară cu doza. După o fază de distribuţie, eliminarea este la început lentă,
concentraţia scăzând la jumătate într-un interval de aproximativ 12 până la 72 ore şi ulterior mult mai
rapidă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 18 ore. Cu ajutorul tehnicilor de
analiză a receptorilor prin marcare radioactivă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este
de până la 90 ore, incluzând toţi metaboliţii mifepristonei capabili să se lege de receptorii pentru
progesteron.
Mifepristona se excretă în principal prin materiile fecale. După administrarea unei doze marcate de
600 mg, 10% din radioactivitatea totală este eliminată în urină şi 90% în materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile toxicologice efectuate la şobolani şi maimuţe, pentru un interval de până la 6 luni,
mifepristona a produs efecte legate de activitatea sa antihormonală (antiprogestativă,
antiglucocorticoidă şi antiandrogenă).
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, mifepristona se comportă ca un avortiv
puternic. Nu s-a observat niciun efect teratogen al mifepristonei la şobolanii şi şoarecii care au
supravieţuit expunerii fetale. Cu toate acestea, la iepurii care au supravieţuit expunerii fetale, s-au
observat anomalii fetale (la nivelul boltei craniene, creierului şi coloanei vertebrale). Efectul a fost
dependent de doză. La maimuţe, numărul de fetuşi care au supravieţuit acţiunii avortive a
mifepristonei a fost insuficient pentru o evaluare concludentă. Nu s-au observat dovezi de
teratogenitate la şobolani post-implantare şi la embrionii de maimuţă expuşi la mifepristonă in vitro.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidon de porumb
Povidonă
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină PH 101
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
1, 8, 16 sau 20 comprimate în blister (PVC/aluminiu)
10
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EXELGYN
216, Boulevard Saint-Germain
75007 Paris
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7152/2014/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Mifegyne 600 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine mifepristonă 600 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate în formă de migdală, biconvexe, de culoare galben-deschis, cu lungimea de 19 mm şi
lăţimea de 11 mm, cu „γ” inscripţionat pe o parte şi cu „600” pe cealaltă parte.
4. DATE CLINICE
Pentru întreruperea sarcinii, antiprogestativul mifepristonă şi analogul de prostaglandină pot fi
prescrise şi administrate numai în conformitate cu legile şi reglementările naţionale.
4.1 Indicaţii terapeutice
1- Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical.
În utilizare secvenţială cu un analog de prostaglandină, până la a 63-a zi de amenoree (vezi pct.
4.2).
2- Pregătirea pentru acţiunea analogilor de prostaglandină în întreruperea sarcinii din
motive medicale (după primul trimestru).
3- Inducerea travaliului în cazul decesului fătului în uter.
La pacientele la care nu se poate utiliza prostaglandina sau oxitocina.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
1- Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical
Metoda de administrare va fi după cum urmează:
- Până la a 49-a zi de amenoree:
Mifepristona se administrează pe cale orală în doză unică de 600 mg (adică 1 comprimat de 600 mg),
urmată la 36 până la 48 ore de administrarea analogului de prostaglandină: misoprostol 400 µg oral
2
sau gemeprost 1 mg pe cale vaginală.
- Între a 50-a şi a 63-a zi de amenoree
Mifepristona se administrează pe cale orală în doză unică de 600 mg (adică 1 comprimat de 600 mg),
urmată la 36 până la 48 ore de administrarea analogului de prostaglandină, gemeprost 1 mg, pe cale
vaginală.
Puteţi găsi informaţii privind dozele de misoprostol sau gemeprost în documentele cu informaţii ale
produselor respective.
2- Pregătirea pentru acţiunea analogilor de prostaglandină în întreruperea sarcinii din
motive medicale
Mifepristona se administrează pe cale orală în doză unică de 600 mg (adică 1 comprimat de 600 mg),
cu 36 până la 48 ore înainte de administrarea programată de prostaglandină care va fi repetată ori de
câte ori este necesar.
3- Inducerea travaliului în cazul decesului fătului în uter
Mifepristona se administrează pe cale orală în doză unică zilnică de 600 mg (adică 1 comprimat de
600 mg), două zile consecutiv.
Dacă nu se declanşează travaliul în decurs de 72 de ore de la prima administrare de mifepristonă,
acesta trebuie provocat prin metodele obişnuite.
Vărsăturile în interval de 45 minute de la administrare pot duce la reducerea eficacităţii mifepristonei;
în acest caz, se recomandă administrarea orală a încă unui comprimat de mifepristonă de 600 mg.
Copii şi adolescenţi
Sunt disponibile doar date limitate privind utilizarea mifepristonei la adolescente.
Mod de administrare
Comprimatele de mifepristonă se administrează numai pe cale orală şi nu trebuie administrate pe alte
căi.
4.3 Contraindicaţii
Acest medicament NU TREBUIE prescris NICIODATĂ în următoarele situaţii.
ÎN TOATE INDICAŢIILE
- insuficienţă suprarenală cronică,
- hipersensibilitate la mifepristonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,
- astm bronşic sever necontrolat medicamentos,
- porfirie ereditară.
În cazul indicaţiei: întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical
- sarcină neconfirmată prin ecografie sau teste biologice,
- sarcină cu vârsta peste a 63-a zi de amenoree,
- diagnostic prezumptiv de sarcină extrauterină,
- contraindicaţie la analogul de prostaglandină ales.
În cazul indicaţiei: pregătirea pentru acţiunea analogilor de prostaglandină în întreruperea
sarcinii din motive medicale (după primul trimestru)
3
- contraindicaţii la analogul de prostaglandină ales.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Din cauza proprietăţilor sale avortive, mifepristona nu trebuie utilizată niciodată de o femeie cu
sarcină în evoluţie pe care doreşte să o ducă la termen.
Vârsta gestaţională trebuie stabilită prin anamneză şi examen clinic al pacientei. Se recomandă
examinarea ecografică a uterului.
În absenţa unor studii specifice, mifepristona nu este recomandată în cazul pacientelor cu:
- Malnutriţie
- Insuficienţă hepatică
- Insuficienţă renală
Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical
Această metodă necesită o implicare activă a femeii care trebuie informată asupra cerinţelor metodei:
- necesitatea de a asocia tratamentul cu un analog de prostaglandină care urmează să fie
administrat la o a doua vizită, la 36-48 ore de la administrarea acestui medicament,
- necesitatea unei vizite de urmărire (a treia vizită) în decurs de 14 până la 21 zile după
administrarea mifepristonei pentru a verifica dacă expulzia a fost completă,
- posibilitatea unui eşec al metodei, ducând la întreruperea sarcinii prin altă metodă.
În cazul instalării unei sarcini în condiţiile în care există un dispozitiv intrauterin, acest dispozitiv
trebuie înlăturat înainte de administrarea mifepristonei.
Riscuri legate de metodă:
- Eşecuri
Riscul deloc neglijabil de eşec, care apare în 1,3 până la 7,5% din cazuri, face ca vizita medicală
să fie obligatorie pentru a verifica dacă expulzia a fost completă.
În cazuri rare de expulzie incompletă, poate fi necesară întreruperea sarcinii chirurgical.
Eficacitatea metodei descreşte odată cu numărul de naşteri anterioare şi, în consecinţă, odată cu
avansarea în vârstă a femeii.
- Hemoragie
Pacienta trebuie informată despre apariţia unei hemoragii vaginale prelungite (în medie aproximativ
12 zile sau mai mult după administrarea mifepristonei) care poate fi masivă. Hemoragia apare în
aproape toate cazurile şi nu este în niciun caz o dovadă a expulziei complete.
Hemoragia poate apărea foarte rapid după administrarea de misoprostol şi, uneori, mai târziu:
- În 60% din cazuri, expulzia are loc în interval de 4 ore de la administrarea de misoprostol
- În restul de 40% din cazuri, expulzia are loc în interval de 24 până la 72 ore de la
administrarea de misoprostol.
Rareori, expulzia poate avea loc înainte de administrarea analogului de prostaglandină (aproximativ
3% din cazuri). Acest lucru nu elimină necesitatea controlului medical pentru a verifica dacă expulzia
a fost completă şi dacă uterul este gol.
Pacienta trebuie să fie instruită să nu călătorească departe de centrul de diagnostic şi tratament până ce
nu se consemnează expulzia completă. Ea va primi instrucţiuni precise despre persoanele pe care
trebuie să le contacteze şi unde să meargă în cazul în care apare vreo urgenţă, în special în cazul
hemoragiei vaginale masive. Aceasta se referă la hemoragia care durează mai mult de 12 zile şi/sau
4
este mai abundentă decât sângerarea menstruală normală.
În decurs de 14 până la 21 zile de la administrarea mifepristonei trebuie efectuată o vizită de urmărire
pentru a verifica prin mijloace adecvate (examinare clinică, asociată cu determinări ale valorilor beta-
hCG sau ecografie) dacă expulzia a fost completă şi hemoragia vaginală a încetat. În cazul hemoragiei
persistente (chiar uşoare) după vizita medicală, încetarea ei trebuie urmărită câteva zile.
Dacă se suspectează o sarcină în evoluţie, poate fi necesară o ecografie ulterioară.
Persistenţa hemoragiei vaginale în acest moment poate însemna un avort incomplet sau o sarcină
ectopică nediagnosticată şi trebuie luat în considerare tratamentul adecvat.
Întrucât hemoragia masivă, necesitând recurgerea la chiuretaj hemostatic, apare în 0 până la 1,4%
dintre cazuri în decursul aplicării metodei de întrerupere a sarcinii prin tratament medical, trebuie să se
acorde o atenţie deosebită pacientelor cu tulburări hemostatice cu hipocoagulabilitate sau anemie.
Decizia de a utiliza metoda prin tratament medical sau chirurgicală trebuie luată de specialişti în
conformitate cu tipul tulburării hemostatice şi gradul anemiei.
În cazul unei sarcini în evoluţie diagnosticată după vizita de urmărire, pacientei i se va propune o altă
metodă de întrerupere a sarcinii.
- Infecţie
După avortul prin tratament medical cu utilizarea a 200 mg mifepristonă urmată de administrarea
vaginală sau orală neautorizată de comprimate de misoprostol, s-au raportat cazuri grave (inclusiv
cazuri letale) de şoc toxic şi şoc septic ulterior infecţiei cu agenţi patogeni atipici (Clostridium
sordellii sau Escherichia coli). Clinicienii trebuie să cunoască această complicaţie potenţial letală.
Precauţii pentru utilizare
1- În toate cazurile
În cazul în care se suspectează o insuficienţă suprarenală acută, se recomandă administrarea de
dexametazonă. 1 mg dexametazonă antagonizează o doză de 400 mg mifepristonă.
Din cauza acţiunii antiglucocorticoide a mifepristonei, eficacitatea tratamentului corticosteroidian de
lungă durată, incluzând corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie la pacienţii cu astm bronşic,
poate scădea pe parcursul a 3 până la 4 zile după administrarea Mifegyne. În acest caz, tratamentul
trebuie ajustată.
Aloimunizarea în sistem Rh
Întreruperea sarcinii prin tratament medical necesită stabilirea factorului Rhesus şi, astfel, prevenirea
aloimunizării în sistem Rh, precum şi alte măsuri de ordin general care se iau de obicei în timpul
oricărei întreruperi de sarcină.
Iniţierea contracepţiei după întreruperea sarcinii prin tratament medical
În cadrul studiilor clinice, s-au instalat sarcini între expulzia embrionului şi reluarea menstruaţiei. De
aceea, în momentul în care întreruperea sarcinii printr-o procedură medicală este confirmată medical,
se recomandă iniţierea imediată a contracepţiei.
Alte situaţii
Trebuie de asemenea respectate măsurile de precauţie legate de analogii de prostaglandină.
2- Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical
S-au raportat cazuri rare, dar grave, de accidente cardiovasculare (infarct miocardic şi/sau spasm al
arterelor coronare şi hipotensiune arterială severă) în urma administrării intravaginale şi
intramusculare a unei doze ridicate de analogi de prostaglandină. Misoprostolul administrat oral poate
constitui, de asemenea, un factor de risc potenţial pentru evenimente cardiovasculare acute. Din acest
5
motiv, femeile cu factori de risc pentru boli cardiovasculare (de exemplu vârsta peste 35 ani,
fumătoare cronice, cu hiperlipidemie, diabet zaharat) sau cu boli cardiovasculare diagnosticate trebuie
tratate cu precauţie.
3- Pentru utilizarea secvenţială a Mifegyne – prostaglandină, indiferent de indicaţia
terapeutică
Dacă este cazul, trebuie urmate precauţiile legate de utilizarea prostaglandinei.
Mod de administrare a prostaglandinei
În timpul administrării şi timp de trei ore după aceea, pacienta trebuie, în principiu, să fie monitorizată
la centrul de tratament, pentru a nu scăpa din vedere eventualele efecte acute ale administrării
prostaglandinei. Centrul de tratament trebuie să fie dotat cu echipamente medicale adecvate.
La externarea din centrul de tratament, toate femeile trebuie să primească medicamente adecvate, după
cum este necesar, să li se acorde consiliere completă cu privire la semnele şi simptomele pe care este
probabil să le manifeste şi să aibă acces direct la centrul de tratament prin telefon sau acces local.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Pe baza metabolizării acestui medicament prin
intermediul izoenzimei CYP3A4, este posibil ca ketoconazolul, itraconazolul, eritromicina şi sucul de
grepfrut să inhibe metabolizarea acestuia (crescând concentraţiile plasmatice ale mifepristonei). În
plus, rifampicina, dexametazona, sunătoarea şi anumite anticonvulsivante (fenitoină, fenobarbital,
carbamazepină) pot induce metabolizarea mifepristonei (reducând concentraţiile plasmatice ale
mifepristonei).
Pe baza informaţiilor privind inhibarea in vitro, administrarea concomitentă de mifepristonă poate
duce la o creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi pentru
izoenzima CYP3A4. Din cauza eliminării lente a mifepristonei din organism, o astfel de interacţiune
poate fi observată mult timp după administrarea acesteia. De aceea, este necesară prudenţă atunci când
se administrează mifepristonă împreună cu medicamente care sunt substraturi pentru izoenzima
CYP3A4 şi au un spectru terapeutic îngust, incluzând unele medicamente utilizate în timpul anesteziei
generale.
Teoretic, poate apărea o scădere a eficacităţii metodei, din cauza proprietăţilor antiprostaglandinice ale
medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând aspirina (acidul acetilsalicilic).
Unele dovezi sugerează că administrarea concomitentă de AINS în ziua administrării de
prostaglandină nu influenţează negativ efectele mifepristonei sau ale prostaglandinei asupra maturării
colului uterin sau contractilităţii uterine şi nu reduce eficacitatea clinică a întreruperii sarcinii prin
tratament medical.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La animale (vezi pct. 5.3 „Date preclinice de siguranţă”), efectul abortiv al mifepristonei exclude
evaluarea corespunzătoare a oricărui efect teratogen al moleculei.
La doze mai mici decât cele care determină avort, la iepuri s-au observat malformaţii congenitale, dar
nu şi la şobolani, şoareci sau maimuţe.
În practica clinică au fost raportate cazuri rare de malformaţii la nivelul extremităţii membrelor
inferioare (dintre acestea, picior strâmb) în cazul administrării de mifepristonă exclusiv sau în asociere
cu prostaglandină. Unul dintre posibilele mecanisme poate fi sindromul de bandă amniotică. Cu toate
acestea, datele sunt prea limitate pentru a stabili dacă molecula este teratogenă pentru om.
În consecinţă:
6
- Femeile trebuie să ştie că din cauza riscului de eşec al întreruperii medicale a sarcinii şi din
cauza riscului asupra fătului, vizita de urmărire este obligatorie (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare”).
- Eşecul metodei trebuie diagnosticat la vizita de urmărire (sarcină în evoluţie) şi dacă pacienta
doreşte în continuare întreruperea sarcinii, aceasta trebuie finalizată prin altă metodă.
- În cazul în care pacienta doreşte să păstreze sarcina, trebuie efectuată o monitorizare ecografică
atentă a sarcinii, într-un centru specializat, acordând o atenţie deosebită membrelor.
Alăptarea
Mifepristona se elimină în laptele matern în cantităţi mici. Prin urmare, utilizarea mifepristonei trebuie
evitată pe durata alăptării.
Fertilitatea
Mifepristona nu afectează fertilitatea. Este posibil ca femeia să rămână din nou gravidă imediat după
finalizarea procedurii de întrerupere a sarcinii. De aceea, este important ca pacienta să fie informată să
înceapă să utilizeze metode contraceptive imediat după ce întreruperea sarcinii este confirmată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu se cunosc date care să indice un efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Ameţeala poate apărea ca reacţie adversă inerentă procesului de avort. Persoana respectivă
trebuie să ia în considerare această posibilă reacţie adversă atunci când conduce vehicule sau foloseşte
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele de apariţie a reacţiilor adverse se clasifică astfel:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Frecvente:
- Infecţie ulterioară avortului. Infecţii suspectate sau confirmate (endometrită, boală inflamatorie
pelvină) au fost raportate la mai puţin de 5% dintre femei.
Foarte rare:
- După avortul prin tratament medical cu administrarea vaginală sau orală neautorizată de
comprimate cu misoprostol pentru uz oral, s-au raportat cazuri foarte rare de şoc toxic şi septic
grav sau letal (determinat de Clostridium sordellii sau Escherichia coli), prezentându-se cu sau
fără febră sau alte simptome evidente de infecţie.Clinicienii trebuie să cunoască această
complicaţie potenţial letală (vezi pct. 4.4 – Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Tulburări ale sistemului nervos
Rare:
- cefalee.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente:
- hipotensiune arterială (0,25%)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente:
- greaţă, vărsături, diaree (aceste efecte gastro-intestinale asociate utilizării de prostaglandină sunt
7
raportate frecvent).
Frecvente:
- crampe uşoare sau moderate.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente:
- hipersensibilitate: erupţie cutanată tranzitorie mai puţin frecventă (0,2%).
Rare:
- au fost, de asemenea, raportate cazuri individuale de urticarie, eritrodermie, eritem nodos, necroliză
epidermică toxică.
Foarte rare
- angioedem
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte frecvente:
- Contracţii sau crampe uterine foarte frecvente (10 până la 45%) în orele ulterioare administrării de
prostaglandină.
Frecvente:
- În aproximativ 5% din cazuri apar hemoragii masive şi poate fi necesară recurgerea la chiuretaje
hemostatice în până la 1,4% din cazuri.
Rare:
- După administrarea de prostaglandină, s-a raportat mai puţin frecvent ruptura uterină în timpul
provocării întreruperii în al doilea trimestru de sarcină sau în timpul provocării travaliului pentru
eliminarea fătului în caz de deces fetal in utero în cel de-al treilea trimestru de sarcină. Raportările au
apărut în special la femeile multipare sau la femeile cu cicatrice rezultată în urma operaţiei de
cezariană.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare:
- stare generală de rău, simptome vagale (bufeuri, ameţeli, frisoane), febră.
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.
În cazul ingestiei accidentale masive, pot apărea semne de insuficienţă suprarenaliană. Semnele de
intoxicaţie acută pot necesita tratament de specialitate, incluzând administrarea de dexametazonă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: ALŢI HORMONI SEXUALI ŞI MODULATORI AI APARATULUI
GENITAL, ANTIPROGESTATIVE, codul ATC: G03 X B01.
Mifepristona este un steroid de sinteză cu acţiune antiprogestativă, ca urmare a inhibării competitive a
acţiunii progesteronului la nivelul receptorilor pentru progesteron.
La doze variind de la 3 la 10 mg/kg administrate oral, aceasta inhibă acţiunea progesteronului endogen
sau exogen la diverse specii de animale (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă). Această acţiune se
manifestă sub forma unei întreruperi de sarcină la rozătoare.
La femei, la doze mai mari sau egale cu 1 mg/kg, mifepristona antagonizează efectele endometriale şi
miometriale ale progesteronului. Pe durata sarcinii, aceasta sensibilizează miometrul la acţiunea de
inducere a contracţiilor provocată de prostaglandină. În timpul primului trimestru de sarcină,
tratamentul anterior cu mifepristonă permite dilatarea şi deschiderea colului uterin. Cu toate că date
clinice au demonstrat că mifepristona facilitează dilatarea colului, nu există date care să arate că
8
aceasta are drept rezultat scăderea frecvenţei de complicaţii precoce sau tardive ale procedurii de
dilatare.
În cazul unei întreruperi timpurii de sarcină, asocierea unui analog de prostaglandină utilizat în regim
secvenţial după mifepristonă duce la o creştere a ratei de succes la aproximativ 95% din cazuri şi
accelerează expulzia produsului de concepţie.
În studiile clinice, în funcţie de prostaglandina utilizată şi timpul de aplicare, rezultatele variază
nesemnificativ.
Rata de succes este de aproximativ 95% atunci când 600 mg mifepristonă se asociază cu misoprostol
400 μg oral până la a 49-a zi de amenoree, iar cu gemeprost cu administrare vaginală ajunge până la
98% până la a 49-a zi de amenoree şi la 95% până la a 63-a zi de amenoree.
În funcţie de studiile clinice şi de tipul de prostaglandină utilizat, rata eşecurilor poate varia. Eşecurile
apar în 1,3 până la 7,5% din cazurile cărora li se administrează secvenţial Mifegyne urmat de un
analog de prostaglandină, din care:
- 0 până la 1,5% din sarcinile în evoluţie
- 1,3 până la 4,6% din avorturi parţiale cu expulzie incompletă
- 0 până la 1,4% din chiuretajele hemostatice.
Nu s-a studiat asocierea mifepristonei cu alţi analogi de prostaglandină decât misoprostol şi gemeprost.
În timpul întreruperii sarcinii din motive medicale după primul trimestru, mifepristona administrată în
doză de 600 mg, cu 36 până la 48 ore anterior primei administrări de prostaglandină, reduce intervalul
de provocare a avortului şi, de asemenea, micşorează dozele de prostaglandină necesare expulziei.
Atunci când se utilizează pentru provocarea de contracţii pentru expulzia fătului mort în uter,
mifepristona în monoterapie induce expulzia în aproximativ 60% din cazuri în decurs de 72 ore de la
prima administrare. În cazurile respective, nu este necesară administrarea de prostaglandină sau
ocitocice.
Mifepristona se leagă de receptorul glucocorticoid. La animale, la doze de 10 până la 25 mg/kg,
aceasta inhibă acţiunea dexametazonei. La om, acţiunea antiglucocorticoidă se manifestă la o doză
egală cu sau mai mare decât 4,5 mg/kg printr-o creştere compensatorie a ACTH şi cortizolului.
Activitatea biologică a glucocorticoidului (GBA) poate fi inhibată pentru mai multe zile după
administrarea unei singure doze de 200 mg mifepristonă pentru întreruperea sarcinii. Implicaţiile
clinice în acest caz sunt neclare, cu toate acestea se pot intensifica vărsăturile şi greaţa la femeile
predispuse.
Mifepristona are o acţiune antiandrogenă slabă, care apare numai la animale în timpul administrării
prelungite de doze foarte mari.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a unei singure doze de 600 mg, mifepristona este absorbită rapid.
Concentraţia plasmatică maximă de 1,98 mg/l se atinge după 1,30 ore (calculată ca medie pentru 10
subiecţi).
După administrarea orală a unor doze reduse de mifepristonă (20 mg), biodisponibilitatea absolută este
de 69%.
Distribuţie
În plasmă, mifepristona se leagă în proporţie de 98% de proteinele plasmatice: albumină şi, îndeosebi,
acid-alfa-1 glicoproteină (AAG), de care legarea este saturabilă. Datorită acestei legări specifice,
volumul de distribuţie şi clearance-ul plasmatic al mifepristonei sunt invers proporţionale cu
concentraţia plasmatică de AAG.
9
Metabolizare
N-demetilarea şi hidroxilarea terminală a lanţului 17-propinil sunt căile metabolice principale ale
metabolizării oxidative hepatice.
Eliminare
Există o reacţie non-liniară cu doza. După o fază de distribuţie, eliminarea este la început lentă,
concentraţia scăzând la jumătate într-un interval de aproximativ 12 până la 72 ore şi ulterior mult mai
rapidă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 18 ore. Cu ajutorul tehnicilor de
analiză a receptorilor prin marcare radioactivă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este
de până la 90 ore, incluzând toţi metaboliţii mifepristonei capabili să se lege de receptorii pentru
progesteron.
Mifepristona se excretă în principal prin materiile fecale. După administrarea unei doze marcate de
600 mg, 10% din radioactivitatea totală este eliminată în urină şi 90% în materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile toxicologice efectuate la şobolani şi maimuţe, pentru un interval de până la 6 luni,
mifepristona a produs efecte legate de activitatea sa antihormonală (antiprogestativă,
antiglucocorticoidă şi antiandrogenă).
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, mifepristona se comportă ca un avortiv
puternic. Nu s-a observat niciun efect teratogen al mifepristonei la şobolanii şi şoarecii care au
supravieţuit expunerii fetale. Cu toate acestea, la iepurii care au supravieţuit expunerii fetale, s-au
observat anomalii fetale (la nivelul boltei craniene, creierului şi coloanei vertebrale). Efectul a fost
dependent de doză. La maimuţe, numărul de fetuşi care au supravieţuit acţiunii avortive a
mifepristonei a fost insuficient pentru o evaluare concludentă. Nu s-au observat dovezi de
teratogenitate la şobolani post-implantare şi la embrionii de maimuţă expuşi la mifepristonă in vitro.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidon de porumb
Povidonă
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină PH 101
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
1, 8, 16 sau 20 comprimate în blister (PVC/aluminiu)
10
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EXELGYN
216, Boulevard Saint-Germain
75007 Paris
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7152/2014/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
