DUTASTERIDA TEVA PHARMA 0,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
D utasteridă T eva Pharma 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C apsule moi
Capsule gelatinoase moi , oblongi, opace, de culoare galbenă , mărimea 6, umplute cu o soluţie limpede
până la gălbuie, neimprimate .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la
pacienţii cu simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare l a efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile
clinice, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dutasterida poate fi administrată în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa -blocant, tamsulosin
(0,4 mg) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Adulţi (inclusiv vârstnici):
Doza recomandată de Dutasteridă Teva Pharma este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral,
zilnic, în priză unică. Deşi o ameliorare poate fi observată încă dintr -un stadiu precoce, obţinerea
răspunsului la tratament poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
Pacienți cu i nsuficienţă renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale as upra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se preconizează ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
2
Pacienți cu i nsuficienţă hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este
necesară precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Mod de admi nistrare
Capsulele moi trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu
conţinutul capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu
sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Du tasteridă Teva Pharma este contraindicat la:
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- pacienți cu hipersensibilitate la dutasteridă , la alţi inhibitori de 5-alfa reductază sau la oricare
dintre excipienţi i enumerați la pct. 6.1.
- pacienţi cu insuficienţ ă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
T ratamentul asociat trebuie prescris după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza
riscului potenţial crescut de apariţie a reacţiilor adverse (incluzând insuficienţă cardiacă) şi după ce au
fost luate în considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă:
În două studii clinice cu durată de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen generic al
evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a
fost mai mare în cazul pacienţilor cărora li s -a administrat dutasteridă în asociere cu tamsulosin, un
alfa- blocant, decât în cazul pacienţilor cărora nu li s -a administrat această asociere. În aceste două
studii, incidenţa insuficienţei cardiace a fost redusă ( ≤ 1%) şi variabilă între studii (vezi pct. 5.1).
Efectele asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi asupra depistării neoplasmului de prostată:
La pa cienţi cu HBP, tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru neoplasmul de prostată trebuie
efectuate înainte de începerea tratamentului cu Dutasteridă Teva Pharma şi periodic după aceea.
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în
cadrul screening -ului pentru depistarea neoplasmului de prostată. Dutasterida determină scăderea
concentraţiei plasmatice a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
Pacienţilor cărora li se administrează dutasteridă trebuie să li se stabilească o nouă valoare PSA după
6 luni de tratament cu Dutasteridă Teva Pharma. Se recomandă monitorizarea valorilor PSA periodic
după aceea. Orice creştere confirmată a valorii minime a PSA în timpul tratamentului cu Dutasterid ă
Teva Pharma poate semnala prezenţa neoplasmului de prostată (în special, neoplasm de grad înalt ) sau
noncomplianţa la tratamentul cu Dutasteridă Teva Pharma şi trebuie să fie evaluată cu atenţie, chiar
dacă aceste valori sunt încă în limite normale pentr u bărbaţii cărora nu li se administrează un inhibitor
de 5- alfa reductază (vezi pct. 5.1). Pentru interpretarea unei valori PSA la un pacient căruia i se
administrează Dutasteridă Teva Pharma, trebuie să se ţină cont pentru comparaţie de valorile PSA
anter ioare din timpul tratamentului cu dutasteridă.
Tratamentul cu Dutasteridă Teva Pharma nu interferează cu utilizarea valorii PSA ca instrument
utilizat la diagnosticarea neoplasmului de prostată, după stabilirea unei noi valori de bază (vezi pct.
5.1).
3
Co ncentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de 6 luni de la
întreruperea tratamentului. Raportul PSA liber/total rămâne constant, chiar sub influenţa dutasteridei.
La bărbaţii la care se administrează Dutasteridă Teva Pharma, dacă medicii aleg utilizarea fracţiei
libere a PSA în depistarea neoplasmului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor
acestuia.
Neoplasmul de prostată şi tumori de grad înalt:
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) efectuat la bărbaţi cu risc crescut de neoplasm de
prostată au evidenţiat o incidenţă crescută a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8- 10 la bărbaţii
trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo. Relaţia dintre dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu
grad înalt nu este clară. Bărbaţii cărora li s e administ rează Dutasteridă Teva Pharma trebuie evaluaţi
periodic pentru neoplasmul de prostată, inclusiv testaţi pentru valoarea PSA (vezi pct. 5.1).
Capsule care prezintă s curgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu
capsulele moi care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele moi
care prezintă scurgeri , zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insufic ienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi
pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Ne oplasmul mamar
Neoplasmul mamar a fost raportat la bărbaţii cărora li s -a administrat dutasteridă în studiile clinice
(vezi pct. 5.1) şi în perioada de după punerea pe piaţă. Medicii trebuie sa -şi instruiască pacienţii să
raporteze prompt orice modificare apărută la nivelul ţesutului mamar, cum sunt nodulii sau secreţiile
la nivelul mamelonului. În prezent, nu se cunoaşte dacă există o relaţie de cauzalitate între apariţia
neoplasmului mamar şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor PSA în timpul tratamentului cu dutasteridă şi
ghiduri de tratament cu privire la depistarea neoplasmului de prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicam ente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 şi/sau ai glicoproteinei P
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este cat alizată de către izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii
specifice de interacţiune cu inhibitorii potenţi ai izoenzimei CYP3A4. Cu toate acestea, într -un studiu
farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fo st în medie de 1,6 ori până
la respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau
diltiazem (inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi
pacienţi.
A dministrarea con comitentă pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4
(de exemplu ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orală)
poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu se aşteaptă inhibarea
ulterioară a 5- alfa reductazei la expuneri crescute la dutasteridă.Cu toate acestea, dacă sunt observate
reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei.
Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de înjumătăţire plasmatică lung poate fi
prelungit suplimentar şi până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de echilibru pot să
treacă mai mult de 6 luni de tratament concomitent.
4
Administrarea a 12 g colest iramină cu o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a afectat
farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de
interacţiune in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19 sau CYP3A4.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni la voluntari sănătoşi, dutasterida
(0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea,
nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
4.6 Fertilitat ea, sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea DUTASTERIDĂ TEVA PHARMA la femei.
Fertilitatea
Există rapoarte care indică afectarea caracteristicilor spermei de către dutasteridă (reducerea
numărului de spermatozoizi, volumului seminal şi mot ilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi
(vezi pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5 -alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în
dihidrotestosteron ş i, în cazul administrării la o gravidă cu făt de sex masculin, poate inhiba
dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost
regăsite în sperma subiecţilor la care s- au administrat 0,5 mg dutasteridă pe zi. Nu se cunoaşte dacă
făt ul de sex masculin poate fi afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu
dutasteridă (risc care este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
Cu toate acestea, similar celorlalţi inhibitori ai 5 -alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului
este sau poate fi gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin
utilizarea unui prezervativ.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida se e limină în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu
dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
DUTASTERIDA ÎN MONOTERAPIE
În studiile clinice de fază III, placebo- controlate, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care s -a
administrat dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de
tratament. Majoritatea reacţiilor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului
reproducător. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul reacţilor adverse în următorii 2 ani, în
cadrul studiilor deschise extinse.
Următorul tabel arată reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de
după punerea pe piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse enumerate din cadrul studiilor clinice
sunt evenimente pe care investigatorul le- a considerat asociate medicamentului (cu incidenţă mai
5
mare sau egală cu 1%) raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă decât la
grupurile la care s- a administrat placebo, în decursul primului an de tratament. Reacţiile adverse
rezu ltate din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au provenit din raportările
spontane după punerea pe piaţă a medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora este
necunoscută:
Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Ma i puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
Rare (≥1/10000 şi <1/1000); Foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Aparate,
s isteme şi
organe
Reacţii adverse Incidenţă rezultată din studiile clinice
Incidenţa în primul an de
tratament (n=2167)
Incidenţa în timpul
celui de al doilea an
de tratament
(n=1744)
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului
Impotenţă* 6,0% 1,7%
Alterare (scădere) a
libidoului*
3,7% 0,6%
Tulburări de ejaculare* 1,8% 0,5%
Tulburări la nivelul
sânilor+
1,3% 1,3%
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii alergice, inclusiv
erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
urticarie, edem localizat
şi angioedem
Incidenţă estimată din datele după punerea pe
piaţă a medicamentu lui
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări
psihice
Stare depresivă Cu frecvență necunoscută
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Alopecie (în principal
căderea părului de pe
suprafaţa corpului),
hipertricoză
Mai puţin frecvente
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului
Durere și inflamare la
nivelul testiculelor
Cu frecvență necunoscută
* Aceste reacții adverse ale aparatului genital sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (inclusiv
monoterapie și asociere cu tamsulosin). Aceste reacții adverse pot persista după întreruperea
tratamentului. Rolul dutasteridei în persistența acestor reacții adverse nu este cunoscut.
+ includ sensibilitate la nivelul sânilor și mărire a sânilor.
DUTASTERIDA ÎN ASOCIERE CU ALFA- BLOCANTUL TAMSULOSIN
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat dutasteridă în doză de
0,5 mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în monoterapie
şi în asociere (n=1610), au arătat că incidenţa oric ărei reacţii adverse pe care investigatorul a
considerat -o asociat ă medicamentului, în cadrul primului, celui de -al doilea, al treilea şi al patrulea an
6
de tratament , a fost de 22%, 6%, 4% şi respectiv 2% pentru asocierea dutasteridă/tamsulosin, 15%,
6%, 3% şi respectiv 2% pentru dutasteridă în monoterapie şi 13%, 5%, 2% şi respectiv 2% pentru
tamsulosin în monoterapie. Cea mai mare incidenţă a reacţiilor adverse, în cadrul tratamentului
asociat, în primul an de tratament, a fost din cauza incidenţei mai mari a tulburărilor la nivelul
aparatului reproducător, în special tulburări de ejaculare, observate la acest grup.
Următoarele reacţii adverse pe care investigatorul le- a considerat asociate medicamentului au fost
raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul
studiului CombAT; incidenţa acestor reacţii adverse pe parcursul celor patru ani de tratament este
prezentată în tabelul de mai jos:
Aparate, sisteme
şi organe Reacţii adverse
Incidenţa pe parcursul peri
oadei de tratament
An 1 An 2 An 3 An 4
Tratament asociata
(n)
Dutasteridă
Tamsulosin (n=1610)
(n=1623)
(n=1611)
(n=1428)
(n=1464)
(n=1468) (n=1283)
(n=1325)
(n=1281) (n=1200)
(n=1200)
(n=1112)
Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţ
eli
T ratament asociata
Dutasteridă
Tamsulosin
1,4%
0,7%
1,3%
0,1%
0,1%
0,4%
<0,1%
<0,1%
<0,1%
0,2%
<0,1%
0%
Tulburări cardiace
Insuficienţă cardiacă
(termen genericb)
T ratament asociat
a
Dutasteridă
Tamsulosin
0,2%
<0,1%
0,1%
0,4%
0,1%
<0,1%
0,2%
<0,1%
0,4%
0,2%
0%
0,2%
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului,
Tulburări psihice,
Investigaţii
diagnostice Impotenţă
c
T ratament asociat
a
Dutasteridă
Tamsulosin
6,3%
5,1%
3,3%
1,8%
1,6%
1,0%
0,9%
0,6%
0,6%
0,4%
0,3%
1,1%
Alterare
a (scădere a)
libidouluic
T ratament asociat
a
Dutasteridă
Tamsulosin
5,3%
3,8%
2,5%
0,8%
1,0%
0,7%
0,2%
0,2%
0,2%
0%
0%
<0,1%
7
Tulburări de
ejacularec
T ratament asociat
a
Dutasteridă
Tamsulosin
9,0%
1,5%
2,7%
1,0%
0,5%
0,5%
0,5%
0,2%
0,2%
<0,1%
0,3%
0,3%
Tulburări la nivelul
sânilord
T ratament asociat
a
Dutasteridă
Tamsulosin
2,1%
1,7%
0,8%
0,8%
1,2%
0,4%
0,9%
0,5%
0,2%
0,6%
0,7%
0%
a
T ratament asociat = dutasterid ă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în doză unică
zilnică
b Insuficienţă cardiacă ca termen generic format din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă
cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă
ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă, insuficienţă ventriculară dreaptă acută,
insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardio -pulmonară, cardiomiopatie congestivă.
c Aceste reacții adverse ale aparatului genital sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (inclusiv
monoterapie și asociere cu tamsulosin). Aceste reacții adverse pot persista după întreruperea
tratamentului. Rolul dutasteridei în persistența acestor reacții adverse nu este cunoscut.
d Include sensi bilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor
ALTE INFORMAŢII
Studiul REDUCE a evidenţiat o incidenţă crescută a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10 la
bărbaţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). N u a fost stabilit dacă
efectul dutasteridei de a reduce volumul prostatei sau alţi factori legaţi de studiu au influenţat
rezultatele acestui studiu .
În studiile clinice şi după punerea pe piaţă a fost raportat următorul lucru: neoplasmul mamar la
bărbaţi (vezi pct. 4.4)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul să nătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu dutasteridă efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză
zilnică unică de 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme
semn ificative de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă
zilnic, timp de 6 luni, fără să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze
terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un ant idot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în
cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai t estosteron 5-alfa- reductazei , codul ATC: G04CB02.
Mecanism de acţiune
Dutasterida reduce valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime,
de tip 1 şi tip 2 ale 5 alfa -reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în 5 alfa-
DHT.
DUTASTERIDA ÎN MONOTERAPIE
Efecte asupra DHT/testosteronului :
Efectul dozelor zilnice de dutasteridă de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este
observat într -un interval de 1- 2 săptămâni (reducere de 85%, respe ctiv 90%).
La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea mediană a concentraţiei plasmatice a
DHT a fost de 94% la 1 an şi 93% la 2 ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a
testosteronului a fost de 19% atât la 1 an, cât şi la 2 ani de tratament.
Efecte asupra volumului prostatei :
La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei
şi acestea au continuat până în luna 24 (p30 ml şi valori ale
PSA în intervalul 1,5- 10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv de schis până la
4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s -a u administrat aceleaşi doze de
dutasteridă de 0,5 mg. 37% din pacienţii placebo – randomizaţi şi 40% pacienţii dutasteridă –
randomizaţi iniţial au rămas în studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) din cei 2340 subiecţi din studiul
extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani până la sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei
Americane de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar
maxim (Q
max) şi incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA- SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un sc or de maximum 35.
La momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de
tratament, grupul tratat cu placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în
timp ce grupul tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte.
9
Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA -SI în
primii 2 ani ai tratamentului dublu -orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor e xtinse deschise.
Q
max ( debitul urinar maxim ):
Iniţial, valoarea medie a Q
max a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax ≥15 ml/sec). După unul şi
doi ani de tratament, în cazul grupului la care s -a administrat placebo, debitul s -a îmbunătăţit cu 0,8,
r espectiv 0,9 ml/sec şi în cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa
dintre cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului
urinar maxim observată pe parcursul primilor 2 a ni ai tratamentului dublu-orb, a continuat şi în
următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Retenţia acută de urină şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s -a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30- 73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru
a evita un caz de RAU.
După doi ani, inci denţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la
care s- a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 48%).
Această diferenţa este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 paci enţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie
trataţi timp de doi ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat
specific, cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină),
inhibitorii 5 -alfa reductazei pot reduce pierderea părului şi pot induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La
sfârşitul primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost
stabile, dar valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în
timp ce valorile TS H au fost variabile, intervalele TSH medii (1,4 -1,9 MCIU/ml) au rămas în limite
normale (0,5- 5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât
pentru administrarea placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate
semnificative clinic. În toate studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida
afectează funcţia tiroidiană.
Neoplasmul mamar
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutast eridă de 3374
pacienţi pe an, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de
neoplasm mamar la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s -a administrat placebo.
În studiile CombAT şi REDUCE cu durata de 4 ani, care au presupus expunerea la dutasteridă a
17489 pacienţi şi expunerea la asocierea dutasteridă şi tamsulosin a 5027 pacienţi, nu au existat cazuri
suplimentare în niciun grup de tratament.
În prezent, nu se cunoaşte dacă există o re laţie de cauzalitate între apariţia neoplasmului mamar la
bărbaţi şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într -un studiu la
vo luntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s -a administrat dutasteridă şi
n=23 la care s- a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de
urmărire după tratament. La 52 de săptămâni, reduce rea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a
numărului total de spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de
23%, 26%, respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul tratat cu
pla cebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate. După 24 de
10
săptămâni de urmărire după tratament, valoarea medie procentuală a numărului total de spermatozoizi
rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate
momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare
clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul dutasteridei au avut scăderi mai mari de 90% faţa
de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament.
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
DUTASTERIDA ÎN ASOCIERE CU ALFA- BLOCANTUL TAMSULOSIN
Într -un studiu randomizat dublu- orb, pe grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul
CombAT), au fost evaluate dutasterida 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau
asocierea dutasteridă 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu simptome
moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PSA în intervalul
1,5- 10 ng/ml. Aproximativ 53 % dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5- alfa-
reductază sau li se administrase tratament cu un alfa- blocant. Criteriul principal final de eficacitate în
decursul primilor 2 ani de tratament, a fost modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor
Prostatei (International Prostate Symptom Score- IPSS), un instrument de măsurare cu 8 întrebări,
bazat pe AUA -SI, care include şi o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriilele secundare
final e de eficacitate, la doi ani, au inclus debitul urinar maxim (Q
max) şi volumul prostatei.
T ratamentul asociat a atins semnificaţie statistică la nivelul Scorului Internaţional al Simptomelor
Prostatei (International Prostate Symptom Score- IPSS) comparativ cu dutasteridă din luna a treia şi
comparativ cu tamsulosin din luna a noua. Pentru Q
max t ratamentul asociat a atins semnificaţie
statistică comparativ atât cu dutasteridă cât şi cu tamsulosin din luna 6.
Criteriul principal final de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de
RAU sau de intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, t ratamentul asociat a redus
semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8%
reducere a riscului p95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în
monoterapie.Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de
4,2% pentru t ratamentul asociat şi de 11,9% pentru tamsulosin (p95% IÎ – 10,9% până la 41,7%]. Incidenţa RAU sau a necesităţii
intervenţiei chirurgicale pentru HBP în anul 4 a fost 4,2% pentru t ratamentul asociat şi 5,2 % pentru
dutasteridă .
Criteriile secundare finale de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia
clinică (definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte,
evenimente de RAU cauzate de HBP, incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă
renală), modificări ale Scorului Internaţ ional al Simptomelor Prostatei (International Prostate
Symptom Score -IPSS), debitul urinar maxim (Q
max) şi volumul prostatei. Rezultatele după 4 ani de
tratament sunt prezentate mai jos:
Parametr u Perioada Asocierea
celor două
medicamente
Dutasterid
ă Tamsulosin
RAU sau
intervenţie
chirurgicală
pentru HBP (%)
Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2 11,9a
Progresia
clinicală * (%) Luna
48 12,6 17,8b 21,5a
11
IPSS (unităţi) [
Valoarea iniţială ]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială ) [16,6]
-
6,3 [16,4]
-
5,3b [16,4]
-
3,8a
Qmax (ml /sec) [
Valoarea iniţială ]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială) [10,9]
2,4
[10,6]
2,0 [10,7]
0,7a
Volumul prostatei
(ml) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare procentuală
faţă de valoarea iniţial ă) [54,7]
-
27,3 [54,6]
-
28,0 [55,8]
+4,6a
Volumul zonei de
tranziţie a
prostatei (ml)# [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare procentuală
faţă de valoarea iniţială) [27,7]
-
17,9 [30,3]
-
26,5 [30,5]
18,2a
Indexul HBP
(BPH Impact
Index-
BII)
(unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială) [5,3]
-
2,2 [5,3]
-
1,8b [5,3]
-
1,2a
Chestionarul 8
IPSS (starea de
sănătate raportată
la HBP) (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială ) [3,6]
-
1,5 [3,6]
-
1,3b [3,6]
-
1,1a
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările în raport cu valorile iniţiale sunt modificări ajustate
medii.
* Progresia clinică a fost definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4
puncte, evenimente de RAU cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală
# Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. T ratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu tamsulosin, din luna 48
b. T ratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu dutasteridă , din luna 48.
INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ:
În tr-un studiu HBP cu durata de 4 ani asupra dutasteridei administrată în asociere cu tamsulosin la
4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului generic de insuficienţă cardiacă în cazul
grupului căruia i s -a administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul
celorlalte grupuri cărora li s -a administrat monoterapie: dutasteridă , (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin,
(10/1611, 0,6%) .
Într -un studiu separat cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 50 şi 75 de
ani, cu biopsie anterioară negativă pentru neoplasm de prostată şi valori de bază ale PSA cuprinse
între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta cuprinsă între 50 şi 60 de ani sau între 3 ng/ml
şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta peste 60 de ani (studiul REDUCE), a existat o incidenţă mai
mare a insuficienţei cardiace ca termen generic la subiecţii cărora li s -a administrat dutasteridă 0,5 mg
o dată pe zi (30/4105, 0,7%) , comparativ cu subiecţii cărora li s -a administrat placebo (16/4126,
0,4%). O analiză post -hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a insuficienţei cardiace ca
termen generic la subiecţii cărora li s -a administrat concomitent dutasteridă şi un alfa -blocant
(12/1152, 1,0%) , comparativ cu subiecţii cărora li s -a administrat dutasteridă fără un alfa -blocant
(18/2953, 0,6%), placebo şi un alfa -blocant (1/1399, <0,1%) sau placebo fără un alfa -blocant
(15/2727, 0,6%) (vezi pct. 4.4).
12
Neoplasmul de prostată şi tumorile de grad înalt
Într -o comparaţie cu durata de 4 ani efectuată între placebo şi dutasteridă la 8231 bărbaţi cu vârsta
cuprinsă între 50 şi 75 de ani, cu biopsie anterioară negativă pentru neoplasm de prostată şi valori de
bază ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta cuprinsă între 50 şi 60
de ani sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta peste 60 de ani (studiul REDUCE ),
6706 subiecţi au prezentat date disponibile de la biopsia de prostată (mandatată prin protocol)
necesare determinării scorului Gleason. În acest studiu, au existat 1517 subiecţi diagnosticaţi cu
neoplasm de prostată. Majoritatea neoplasmelor de prostată detectabile prin biopsie au fost
diagnosticate cu grad scăzut în ambele grupuri de tratament (Gleason 5-6, 70%).
A existat o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu
dutasteridă (n=29, 0,9%) comparativ cu gru pul tratat cu placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). În anii 1- 2,
numărul subiecţilor cu neoplasm de prostată cu scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul tratat cu
dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul tratat cu placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4, au fost diagnos ticate
mai multe cazuri de neoplasm de prostată cu scor Gleason 8- 10 în grupul tratat cu dutasteridă (n=12,
0,5%) comparativ cu grupul tratat cu placebo (n=1, 99,5%). Consecutiv adminis trării zilnice, concentraţiile plasmatice ale
dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3
luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (C
SE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt
obţinute după aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică
zilnic. Coeficientul de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Eliminare
In vivo , dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro , dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în
med ie 5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea
rămasă este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%,
13
21%, 7% şi 7% din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la
om, au fost evidenţiate doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de
eliminare paralele, una care este saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta care este
nesaturabilă.
La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea
de eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie.
Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un
timp de înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repe tată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea
de eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
este de aproximativ 3 -5 săptămâni.
Vârstnici
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată
la 36 voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a
vârstei asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la
pacienţ ii cu vârsta mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într -un mod
semnificativ statistic la grupul cu vârste cuprinse între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârste mai
mari de 70 ani.
Insuficienţă renală
Efectul insuficien ţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în
urină, la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru,
astfel încât nu se anticipează o creştere semnificativă a concentraţ iilor plasmatice ale dutasteridei la
pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat
(vezi pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale
dutasteridei, iar timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată
în principal prin metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un
risc special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat
scăderea greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi
reducerea indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia
clinică a acestor modificări este necunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5 -alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepur e. La şobolanii femele, după
împerecherea cu şobolani masculi la care s- a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge.
În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea
fetuşilor de sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu
cele care apar în spermă la om. Est e improbabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ în
urma distribuţiei dutasteridei din plasmă în spermă.
14
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei :
Butilhidroxitoluen (E 321)
Glicerol monocaprilocaprat , Tip I
Capsula:
Gelatină ( de bovină 160)
Glicerol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E172)
Celelalte componente:
Trigliceride cu lanţ mediu
Parafină lichidă
Apă purificată
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
36 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere opace din PVC -PVdC / Al conţinând 10, 28, 30, 50, 60, 90 şi 100 capsule moi.
C utie cu 10 capsule moi (2 blistere x 5 capsule, 1 blister x 10 capsule)
C utie cu 28 capsule moi (2 blistere x 14 capsule, 4 blistere x 7 capsule, 7 blistere x 4 capsule
C utie cu 30 capsule moi (3 blistere x 10 capsule, 6 blistere x 5 capsule )
C utie cu 50 capsule moi (5 blistere x 10 capsule, 10 blistere x 5 capsule)
C utie cu 60 capsule moi (6 blistere x 10 capsule, 12 blistere x 5 capsule)
C utie cu 90 capsule moi (9 blistere x 10 capsule, 18 blistere x 5 capsule)
C utie cu 100 capsule moi (1 0 blistere x 10 capsule, 5 blistere x 20 capsule)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulel e care prezintă
s curg eri. Dacă se realizează u n contact cu capsulele moi care prezintă s curgeri, zona de contact
trebuie spălată imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7173/2014/01- 15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
A utoriz are - Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
D utasteridă T eva Pharma 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C apsule moi
Capsule gelatinoase moi , oblongi, opace, de culoare galbenă , mărimea 6, umplute cu o soluţie limpede
până la gălbuie, neimprimate .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la
pacienţii cu simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare l a efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile
clinice, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dutasterida poate fi administrată în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa -blocant, tamsulosin
(0,4 mg) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Adulţi (inclusiv vârstnici):
Doza recomandată de Dutasteridă Teva Pharma este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral,
zilnic, în priză unică. Deşi o ameliorare poate fi observată încă dintr -un stadiu precoce, obţinerea
răspunsului la tratament poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
Pacienți cu i nsuficienţă renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale as upra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se preconizează ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
2
Pacienți cu i nsuficienţă hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este
necesară precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Mod de admi nistrare
Capsulele moi trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu
conţinutul capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu
sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Du tasteridă Teva Pharma este contraindicat la:
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- pacienți cu hipersensibilitate la dutasteridă , la alţi inhibitori de 5-alfa reductază sau la oricare
dintre excipienţi i enumerați la pct. 6.1.
- pacienţi cu insuficienţ ă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
T ratamentul asociat trebuie prescris după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza
riscului potenţial crescut de apariţie a reacţiilor adverse (incluzând insuficienţă cardiacă) şi după ce au
fost luate în considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă:
În două studii clinice cu durată de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen generic al
evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a
fost mai mare în cazul pacienţilor cărora li s -a administrat dutasteridă în asociere cu tamsulosin, un
alfa- blocant, decât în cazul pacienţilor cărora nu li s -a administrat această asociere. În aceste două
studii, incidenţa insuficienţei cardiace a fost redusă ( ≤ 1%) şi variabilă între studii (vezi pct. 5.1).
Efectele asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi asupra depistării neoplasmului de prostată:
La pa cienţi cu HBP, tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru neoplasmul de prostată trebuie
efectuate înainte de începerea tratamentului cu Dutasteridă Teva Pharma şi periodic după aceea.
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în
cadrul screening -ului pentru depistarea neoplasmului de prostată. Dutasterida determină scăderea
concentraţiei plasmatice a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
Pacienţilor cărora li se administrează dutasteridă trebuie să li se stabilească o nouă valoare PSA după
6 luni de tratament cu Dutasteridă Teva Pharma. Se recomandă monitorizarea valorilor PSA periodic
după aceea. Orice creştere confirmată a valorii minime a PSA în timpul tratamentului cu Dutasterid ă
Teva Pharma poate semnala prezenţa neoplasmului de prostată (în special, neoplasm de grad înalt ) sau
noncomplianţa la tratamentul cu Dutasteridă Teva Pharma şi trebuie să fie evaluată cu atenţie, chiar
dacă aceste valori sunt încă în limite normale pentr u bărbaţii cărora nu li se administrează un inhibitor
de 5- alfa reductază (vezi pct. 5.1). Pentru interpretarea unei valori PSA la un pacient căruia i se
administrează Dutasteridă Teva Pharma, trebuie să se ţină cont pentru comparaţie de valorile PSA
anter ioare din timpul tratamentului cu dutasteridă.
Tratamentul cu Dutasteridă Teva Pharma nu interferează cu utilizarea valorii PSA ca instrument
utilizat la diagnosticarea neoplasmului de prostată, după stabilirea unei noi valori de bază (vezi pct.
5.1).
3
Co ncentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de 6 luni de la
întreruperea tratamentului. Raportul PSA liber/total rămâne constant, chiar sub influenţa dutasteridei.
La bărbaţii la care se administrează Dutasteridă Teva Pharma, dacă medicii aleg utilizarea fracţiei
libere a PSA în depistarea neoplasmului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor
acestuia.
Neoplasmul de prostată şi tumori de grad înalt:
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) efectuat la bărbaţi cu risc crescut de neoplasm de
prostată au evidenţiat o incidenţă crescută a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8- 10 la bărbaţii
trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo. Relaţia dintre dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu
grad înalt nu este clară. Bărbaţii cărora li s e administ rează Dutasteridă Teva Pharma trebuie evaluaţi
periodic pentru neoplasmul de prostată, inclusiv testaţi pentru valoarea PSA (vezi pct. 5.1).
Capsule care prezintă s curgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu
capsulele moi care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele moi
care prezintă scurgeri , zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insufic ienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi
pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Ne oplasmul mamar
Neoplasmul mamar a fost raportat la bărbaţii cărora li s -a administrat dutasteridă în studiile clinice
(vezi pct. 5.1) şi în perioada de după punerea pe piaţă. Medicii trebuie sa -şi instruiască pacienţii să
raporteze prompt orice modificare apărută la nivelul ţesutului mamar, cum sunt nodulii sau secreţiile
la nivelul mamelonului. În prezent, nu se cunoaşte dacă există o relaţie de cauzalitate între apariţia
neoplasmului mamar şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor PSA în timpul tratamentului cu dutasteridă şi
ghiduri de tratament cu privire la depistarea neoplasmului de prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicam ente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 şi/sau ai glicoproteinei P
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este cat alizată de către izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii
specifice de interacţiune cu inhibitorii potenţi ai izoenzimei CYP3A4. Cu toate acestea, într -un studiu
farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fo st în medie de 1,6 ori până
la respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau
diltiazem (inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi
pacienţi.
A dministrarea con comitentă pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4
(de exemplu ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orală)
poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu se aşteaptă inhibarea
ulterioară a 5- alfa reductazei la expuneri crescute la dutasteridă.Cu toate acestea, dacă sunt observate
reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei.
Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de înjumătăţire plasmatică lung poate fi
prelungit suplimentar şi până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de echilibru pot să
treacă mai mult de 6 luni de tratament concomitent.
4
Administrarea a 12 g colest iramină cu o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a afectat
farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de
interacţiune in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19 sau CYP3A4.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni la voluntari sănătoşi, dutasterida
(0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea,
nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
4.6 Fertilitat ea, sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea DUTASTERIDĂ TEVA PHARMA la femei.
Fertilitatea
Există rapoarte care indică afectarea caracteristicilor spermei de către dutasteridă (reducerea
numărului de spermatozoizi, volumului seminal şi mot ilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi
(vezi pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5 -alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în
dihidrotestosteron ş i, în cazul administrării la o gravidă cu făt de sex masculin, poate inhiba
dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost
regăsite în sperma subiecţilor la care s- au administrat 0,5 mg dutasteridă pe zi. Nu se cunoaşte dacă
făt ul de sex masculin poate fi afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu
dutasteridă (risc care este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
Cu toate acestea, similar celorlalţi inhibitori ai 5 -alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului
este sau poate fi gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin
utilizarea unui prezervativ.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida se e limină în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu
dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
DUTASTERIDA ÎN MONOTERAPIE
În studiile clinice de fază III, placebo- controlate, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care s -a
administrat dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de
tratament. Majoritatea reacţiilor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului
reproducător. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul reacţilor adverse în următorii 2 ani, în
cadrul studiilor deschise extinse.
Următorul tabel arată reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de
după punerea pe piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse enumerate din cadrul studiilor clinice
sunt evenimente pe care investigatorul le- a considerat asociate medicamentului (cu incidenţă mai
5
mare sau egală cu 1%) raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă decât la
grupurile la care s- a administrat placebo, în decursul primului an de tratament. Reacţiile adverse
rezu ltate din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au provenit din raportările
spontane după punerea pe piaţă a medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora este
necunoscută:
Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Ma i puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
Rare (≥1/10000 şi <1/1000); Foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Aparate,
s isteme şi
organe
Reacţii adverse Incidenţă rezultată din studiile clinice
Incidenţa în primul an de
tratament (n=2167)
Incidenţa în timpul
celui de al doilea an
de tratament
(n=1744)
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului
Impotenţă* 6,0% 1,7%
Alterare (scădere) a
libidoului*
3,7% 0,6%
Tulburări de ejaculare* 1,8% 0,5%
Tulburări la nivelul
sânilor+
1,3% 1,3%
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii alergice, inclusiv
erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
urticarie, edem localizat
şi angioedem
Incidenţă estimată din datele după punerea pe
piaţă a medicamentu lui
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări
psihice
Stare depresivă Cu frecvență necunoscută
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Alopecie (în principal
căderea părului de pe
suprafaţa corpului),
hipertricoză
Mai puţin frecvente
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului
Durere și inflamare la
nivelul testiculelor
Cu frecvență necunoscută
* Aceste reacții adverse ale aparatului genital sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (inclusiv
monoterapie și asociere cu tamsulosin). Aceste reacții adverse pot persista după întreruperea
tratamentului. Rolul dutasteridei în persistența acestor reacții adverse nu este cunoscut.
+ includ sensibilitate la nivelul sânilor și mărire a sânilor.
DUTASTERIDA ÎN ASOCIERE CU ALFA- BLOCANTUL TAMSULOSIN
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat dutasteridă în doză de
0,5 mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în monoterapie
şi în asociere (n=1610), au arătat că incidenţa oric ărei reacţii adverse pe care investigatorul a
considerat -o asociat ă medicamentului, în cadrul primului, celui de -al doilea, al treilea şi al patrulea an
6
de tratament , a fost de 22%, 6%, 4% şi respectiv 2% pentru asocierea dutasteridă/tamsulosin, 15%,
6%, 3% şi respectiv 2% pentru dutasteridă în monoterapie şi 13%, 5%, 2% şi respectiv 2% pentru
tamsulosin în monoterapie. Cea mai mare incidenţă a reacţiilor adverse, în cadrul tratamentului
asociat, în primul an de tratament, a fost din cauza incidenţei mai mari a tulburărilor la nivelul
aparatului reproducător, în special tulburări de ejaculare, observate la acest grup.
Următoarele reacţii adverse pe care investigatorul le- a considerat asociate medicamentului au fost
raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul
studiului CombAT; incidenţa acestor reacţii adverse pe parcursul celor patru ani de tratament este
prezentată în tabelul de mai jos:
Aparate, sisteme
şi organe Reacţii adverse
Incidenţa pe parcursul peri
oadei de tratament
An 1 An 2 An 3 An 4
Tratament asociata
(n)
Dutasteridă
Tamsulosin (n=1610)
(n=1623)
(n=1611)
(n=1428)
(n=1464)
(n=1468) (n=1283)
(n=1325)
(n=1281) (n=1200)
(n=1200)
(n=1112)
Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţ
eli
T ratament asociata
Dutasteridă
Tamsulosin
1,4%
0,7%
1,3%
0,1%
0,1%
0,4%
<0,1%
<0,1%
<0,1%
0,2%
<0,1%
0%
Tulburări cardiace
Insuficienţă cardiacă
(termen genericb)
T ratament asociat
a
Dutasteridă
Tamsulosin
0,2%
<0,1%
0,1%
0,4%
0,1%
<0,1%
0,2%
<0,1%
0,4%
0,2%
0%
0,2%
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului,
Tulburări psihice,
Investigaţii
diagnostice Impotenţă
c
T ratament asociat
a
Dutasteridă
Tamsulosin
6,3%
5,1%
3,3%
1,8%
1,6%
1,0%
0,9%
0,6%
0,6%
0,4%
0,3%
1,1%
Alterare
a (scădere a)
libidouluic
T ratament asociat
a
Dutasteridă
Tamsulosin
5,3%
3,8%
2,5%
0,8%
1,0%
0,7%
0,2%
0,2%
0,2%
0%
0%
<0,1%
7
Tulburări de
ejacularec
T ratament asociat
a
Dutasteridă
Tamsulosin
9,0%
1,5%
2,7%
1,0%
0,5%
0,5%
0,5%
0,2%
0,2%
<0,1%
0,3%
0,3%
Tulburări la nivelul
sânilord
T ratament asociat
a
Dutasteridă
Tamsulosin
2,1%
1,7%
0,8%
0,8%
1,2%
0,4%
0,9%
0,5%
0,2%
0,6%
0,7%
0%
a
T ratament asociat = dutasterid ă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în doză unică
zilnică
b Insuficienţă cardiacă ca termen generic format din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă
cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă
ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă, insuficienţă ventriculară dreaptă acută,
insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardio -pulmonară, cardiomiopatie congestivă.
c Aceste reacții adverse ale aparatului genital sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (inclusiv
monoterapie și asociere cu tamsulosin). Aceste reacții adverse pot persista după întreruperea
tratamentului. Rolul dutasteridei în persistența acestor reacții adverse nu este cunoscut.
d Include sensi bilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor
ALTE INFORMAŢII
Studiul REDUCE a evidenţiat o incidenţă crescută a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10 la
bărbaţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). N u a fost stabilit dacă
efectul dutasteridei de a reduce volumul prostatei sau alţi factori legaţi de studiu au influenţat
rezultatele acestui studiu .
În studiile clinice şi după punerea pe piaţă a fost raportat următorul lucru: neoplasmul mamar la
bărbaţi (vezi pct. 4.4)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul să nătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu dutasteridă efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză
zilnică unică de 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme
semn ificative de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă
zilnic, timp de 6 luni, fără să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze
terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un ant idot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în
cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai t estosteron 5-alfa- reductazei , codul ATC: G04CB02.
Mecanism de acţiune
Dutasterida reduce valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime,
de tip 1 şi tip 2 ale 5 alfa -reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în 5 alfa-
DHT.
DUTASTERIDA ÎN MONOTERAPIE
Efecte asupra DHT/testosteronului :
Efectul dozelor zilnice de dutasteridă de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este
observat într -un interval de 1- 2 săptămâni (reducere de 85%, respe ctiv 90%).
La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea mediană a concentraţiei plasmatice a
DHT a fost de 94% la 1 an şi 93% la 2 ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a
testosteronului a fost de 19% atât la 1 an, cât şi la 2 ani de tratament.
Efecte asupra volumului prostatei :
La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei
şi acestea au continuat până în luna 24 (p30 ml şi valori ale
PSA în intervalul 1,5- 10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv de schis până la
4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s -a u administrat aceleaşi doze de
dutasteridă de 0,5 mg. 37% din pacienţii placebo – randomizaţi şi 40% pacienţii dutasteridă –
randomizaţi iniţial au rămas în studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) din cei 2340 subiecţi din studiul
extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani până la sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei
Americane de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar
maxim (Q
max) şi incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA- SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un sc or de maximum 35.
La momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de
tratament, grupul tratat cu placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în
timp ce grupul tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte.
9
Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA -SI în
primii 2 ani ai tratamentului dublu -orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor e xtinse deschise.
Q
max ( debitul urinar maxim ):
Iniţial, valoarea medie a Q
max a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax ≥15 ml/sec). După unul şi
doi ani de tratament, în cazul grupului la care s -a administrat placebo, debitul s -a îmbunătăţit cu 0,8,
r espectiv 0,9 ml/sec şi în cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa
dintre cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului
urinar maxim observată pe parcursul primilor 2 a ni ai tratamentului dublu-orb, a continuat şi în
următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Retenţia acută de urină şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s -a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30- 73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru
a evita un caz de RAU.
După doi ani, inci denţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la
care s- a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 48%).
Această diferenţa este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 paci enţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie
trataţi timp de doi ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat
specific, cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină),
inhibitorii 5 -alfa reductazei pot reduce pierderea părului şi pot induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La
sfârşitul primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost
stabile, dar valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în
timp ce valorile TS H au fost variabile, intervalele TSH medii (1,4 -1,9 MCIU/ml) au rămas în limite
normale (0,5- 5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât
pentru administrarea placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate
semnificative clinic. În toate studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida
afectează funcţia tiroidiană.
Neoplasmul mamar
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutast eridă de 3374
pacienţi pe an, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de
neoplasm mamar la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s -a administrat placebo.
În studiile CombAT şi REDUCE cu durata de 4 ani, care au presupus expunerea la dutasteridă a
17489 pacienţi şi expunerea la asocierea dutasteridă şi tamsulosin a 5027 pacienţi, nu au existat cazuri
suplimentare în niciun grup de tratament.
În prezent, nu se cunoaşte dacă există o re laţie de cauzalitate între apariţia neoplasmului mamar la
bărbaţi şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într -un studiu la
vo luntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s -a administrat dutasteridă şi
n=23 la care s- a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de
urmărire după tratament. La 52 de săptămâni, reduce rea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a
numărului total de spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de
23%, 26%, respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul tratat cu
pla cebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate. După 24 de
10
săptămâni de urmărire după tratament, valoarea medie procentuală a numărului total de spermatozoizi
rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate
momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare
clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul dutasteridei au avut scăderi mai mari de 90% faţa
de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament.
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
DUTASTERIDA ÎN ASOCIERE CU ALFA- BLOCANTUL TAMSULOSIN
Într -un studiu randomizat dublu- orb, pe grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul
CombAT), au fost evaluate dutasterida 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau
asocierea dutasteridă 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu simptome
moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PSA în intervalul
1,5- 10 ng/ml. Aproximativ 53 % dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5- alfa-
reductază sau li se administrase tratament cu un alfa- blocant. Criteriul principal final de eficacitate în
decursul primilor 2 ani de tratament, a fost modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor
Prostatei (International Prostate Symptom Score- IPSS), un instrument de măsurare cu 8 întrebări,
bazat pe AUA -SI, care include şi o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriilele secundare
final e de eficacitate, la doi ani, au inclus debitul urinar maxim (Q
max) şi volumul prostatei.
T ratamentul asociat a atins semnificaţie statistică la nivelul Scorului Internaţional al Simptomelor
Prostatei (International Prostate Symptom Score- IPSS) comparativ cu dutasteridă din luna a treia şi
comparativ cu tamsulosin din luna a noua. Pentru Q
max t ratamentul asociat a atins semnificaţie
statistică comparativ atât cu dutasteridă cât şi cu tamsulosin din luna 6.
Criteriul principal final de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de
RAU sau de intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, t ratamentul asociat a redus
semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8%
reducere a riscului p95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în
monoterapie.Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de
4,2% pentru t ratamentul asociat şi de 11,9% pentru tamsulosin (p95% IÎ – 10,9% până la 41,7%]. Incidenţa RAU sau a necesităţii
intervenţiei chirurgicale pentru HBP în anul 4 a fost 4,2% pentru t ratamentul asociat şi 5,2 % pentru
dutasteridă .
Criteriile secundare finale de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia
clinică (definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte,
evenimente de RAU cauzate de HBP, incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă
renală), modificări ale Scorului Internaţ ional al Simptomelor Prostatei (International Prostate
Symptom Score -IPSS), debitul urinar maxim (Q
max) şi volumul prostatei. Rezultatele după 4 ani de
tratament sunt prezentate mai jos:
Parametr u Perioada Asocierea
celor două
medicamente
Dutasterid
ă Tamsulosin
RAU sau
intervenţie
chirurgicală
pentru HBP (%)
Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2 11,9a
Progresia
clinicală * (%) Luna
48 12,6 17,8b 21,5a
11
IPSS (unităţi) [
Valoarea iniţială ]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială ) [16,6]
-
6,3 [16,4]
-
5,3b [16,4]
-
3,8a
Qmax (ml /sec) [
Valoarea iniţială ]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială) [10,9]
2,4
[10,6]
2,0 [10,7]
0,7a
Volumul prostatei
(ml) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare procentuală
faţă de valoarea iniţial ă) [54,7]
-
27,3 [54,6]
-
28,0 [55,8]
+4,6a
Volumul zonei de
tranziţie a
prostatei (ml)# [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare procentuală
faţă de valoarea iniţială) [27,7]
-
17,9 [30,3]
-
26,5 [30,5]
18,2a
Indexul HBP
(BPH Impact
Index-
BII)
(unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială) [5,3]
-
2,2 [5,3]
-
1,8b [5,3]
-
1,2a
Chestionarul 8
IPSS (starea de
sănătate raportată
la HBP) (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială ) [3,6]
-
1,5 [3,6]
-
1,3b [3,6]
-
1,1a
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările în raport cu valorile iniţiale sunt modificări ajustate
medii.
* Progresia clinică a fost definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4
puncte, evenimente de RAU cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală
# Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. T ratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu tamsulosin, din luna 48
b. T ratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu dutasteridă , din luna 48.
INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ:
În tr-un studiu HBP cu durata de 4 ani asupra dutasteridei administrată în asociere cu tamsulosin la
4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului generic de insuficienţă cardiacă în cazul
grupului căruia i s -a administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul
celorlalte grupuri cărora li s -a administrat monoterapie: dutasteridă , (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin,
(10/1611, 0,6%) .
Într -un studiu separat cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 50 şi 75 de
ani, cu biopsie anterioară negativă pentru neoplasm de prostată şi valori de bază ale PSA cuprinse
între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta cuprinsă între 50 şi 60 de ani sau între 3 ng/ml
şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta peste 60 de ani (studiul REDUCE), a existat o incidenţă mai
mare a insuficienţei cardiace ca termen generic la subiecţii cărora li s -a administrat dutasteridă 0,5 mg
o dată pe zi (30/4105, 0,7%) , comparativ cu subiecţii cărora li s -a administrat placebo (16/4126,
0,4%). O analiză post -hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a insuficienţei cardiace ca
termen generic la subiecţii cărora li s -a administrat concomitent dutasteridă şi un alfa -blocant
(12/1152, 1,0%) , comparativ cu subiecţii cărora li s -a administrat dutasteridă fără un alfa -blocant
(18/2953, 0,6%), placebo şi un alfa -blocant (1/1399, <0,1%) sau placebo fără un alfa -blocant
(15/2727, 0,6%) (vezi pct. 4.4).
12
Neoplasmul de prostată şi tumorile de grad înalt
Într -o comparaţie cu durata de 4 ani efectuată între placebo şi dutasteridă la 8231 bărbaţi cu vârsta
cuprinsă între 50 şi 75 de ani, cu biopsie anterioară negativă pentru neoplasm de prostată şi valori de
bază ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta cuprinsă între 50 şi 60
de ani sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta peste 60 de ani (studiul REDUCE ),
6706 subiecţi au prezentat date disponibile de la biopsia de prostată (mandatată prin protocol)
necesare determinării scorului Gleason. În acest studiu, au existat 1517 subiecţi diagnosticaţi cu
neoplasm de prostată. Majoritatea neoplasmelor de prostată detectabile prin biopsie au fost
diagnosticate cu grad scăzut în ambele grupuri de tratament (Gleason 5-6, 70%).
A existat o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu
dutasteridă (n=29, 0,9%) comparativ cu gru pul tratat cu placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). În anii 1- 2,
numărul subiecţilor cu neoplasm de prostată cu scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul tratat cu
dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul tratat cu placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4, au fost diagnos ticate
mai multe cazuri de neoplasm de prostată cu scor Gleason 8- 10 în grupul tratat cu dutasteridă (n=12,
0,5%) comparativ cu grupul tratat cu placebo (n=1, 99,5%). Consecutiv adminis trării zilnice, concentraţiile plasmatice ale
dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3
luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (C
SE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt
obţinute după aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică
zilnic. Coeficientul de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Eliminare
In vivo , dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro , dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în
med ie 5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea
rămasă este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%,
13
21%, 7% şi 7% din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la
om, au fost evidenţiate doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de
eliminare paralele, una care este saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta care este
nesaturabilă.
La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea
de eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie.
Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un
timp de înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repe tată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea
de eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
este de aproximativ 3 -5 săptămâni.
Vârstnici
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată
la 36 voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a
vârstei asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la
pacienţ ii cu vârsta mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într -un mod
semnificativ statistic la grupul cu vârste cuprinse între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârste mai
mari de 70 ani.
Insuficienţă renală
Efectul insuficien ţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în
urină, la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru,
astfel încât nu se anticipează o creştere semnificativă a concentraţ iilor plasmatice ale dutasteridei la
pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat
(vezi pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale
dutasteridei, iar timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată
în principal prin metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un
risc special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat
scăderea greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi
reducerea indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia
clinică a acestor modificări este necunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5 -alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepur e. La şobolanii femele, după
împerecherea cu şobolani masculi la care s- a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge.
În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea
fetuşilor de sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu
cele care apar în spermă la om. Est e improbabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ în
urma distribuţiei dutasteridei din plasmă în spermă.
14
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei :
Butilhidroxitoluen (E 321)
Glicerol monocaprilocaprat , Tip I
Capsula:
Gelatină ( de bovină 160)
Glicerol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E172)
Celelalte componente:
Trigliceride cu lanţ mediu
Parafină lichidă
Apă purificată
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
36 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere opace din PVC -PVdC / Al conţinând 10, 28, 30, 50, 60, 90 şi 100 capsule moi.
C utie cu 10 capsule moi (2 blistere x 5 capsule, 1 blister x 10 capsule)
C utie cu 28 capsule moi (2 blistere x 14 capsule, 4 blistere x 7 capsule, 7 blistere x 4 capsule
C utie cu 30 capsule moi (3 blistere x 10 capsule, 6 blistere x 5 capsule )
C utie cu 50 capsule moi (5 blistere x 10 capsule, 10 blistere x 5 capsule)
C utie cu 60 capsule moi (6 blistere x 10 capsule, 12 blistere x 5 capsule)
C utie cu 90 capsule moi (9 blistere x 10 capsule, 18 blistere x 5 capsule)
C utie cu 100 capsule moi (1 0 blistere x 10 capsule, 5 blistere x 20 capsule)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulel e care prezintă
s curg eri. Dacă se realizează u n contact cu capsulele moi care prezintă s curgeri, zona de contact
trebuie spălată imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7173/2014/01- 15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
A utoriz are - Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
