DONEPEZIL STADA 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Donepezil STADA 5 mg comprimate filmate
Donepezil STADA 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat Donepezil STADA 5 mg conţine clorhidrat de donepezil 5 mg, echivalent
cu donepezil 4,56 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut : fiecare comprimat filmat Donepezil STADA 5 mg conţine lactoză
anhidră 88,10 mg.
Fiecare comprimat filmat Donepezil STADA 10 mg conţine clorhidrat de donepezil 10 mg, echivalent
cu donepezil 9,12 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut : fiecare comprimat filmat Donepezil STADA 5 mg conţine lactoză
anhidră 176,20 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Donepezil STADA 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotu nde, biconvexe, de culoare albă, diametrul 7,1 mm.
Donepezil STADA 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, diametrul 9,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Donepezil STADA este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat-
severe de demenţă Al zheimer.
4.2 Doze şi mod de administra re
Adulţi/vârstnici
Doza iniţială este de 5 mg donepezil pe zi (administrată în doză unică). Donepezil trebuie administrat
oral, seara, imediat înainte de culcare. Doza de 5 mg donepezil pe zi trebuie menţinută timp de cel
puţin o lună, durată necesară evaluării răspunsului clinic iniţial la tratament şi atingerii concentraţiilor
plasmatice la starea de echilibru . În funcţie de rezultatele clinice observate după o lună de tratament
cu doza de 5 mg donepezil pe zi , doza poate fi crescută la 10 mg donepezil pe zi (administrată în doză
2
unică). Doza zilnică maximă recomandată este de 10 mg . Doze le mai mari de 10 mg pe zi nu au fost
studiate în studiile clinice.
Pentru Donepezil STADA 10 mg
Pentru doze nerealizabile/nepracticabile cu această concentraţie, sunt disponibile alte concentraţii ale
acestui medicament.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea
şi tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de
exemplu, DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie iniţiat numai în condiţiile existenţei
unei persoane însoţitoare care va monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient.
Tratamentul de între ţinere poate fi continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru
pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp.
Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere când nu mai există dovada efectului terapeutic.
Răspunsul individual la tratamentul cu donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului , se observă o scădere gradată a efectelor benefice ale Donepezil
STADA.
Insuficienţă renală şi hepatică
La pacienţii cu ins uficienţă renală se poate utiliza o schemă de tratament similară, deoarece clearance-
ul clorhidratului de donepezil nu este influenţ at de această afecţiune.
Din cauza posibilităţii expunerii crescute , la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (vezi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu
sunt disponibile date clinice cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi :
Donepezil STADA nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindica ţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţi pre zentaţi
la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost studiat ă utilizarea Donepezil STADA la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte tipuri
de demenţă sau alte tipuri de afectare a memoriei (de exemplu , declinul cognitiv determinat de vârsta
înaintată ).
Anestezie: fiind un inhibitor de colinesterază, este posibil să accentueze relaxarea musculară de tip
succinilcolinic în timpul anesteziei.
Tulburări cardiovasculare : din cauza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot
prezenta efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (de exemplu , bradicardie). Acest fapt poate fi
important, în mod particular , la pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulburări de conducere
cardiacă supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopă şi convul sii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie
luată în
considerare posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
Tulburări gastro- intestinale: pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, cum sunt cei cu
antecedente de afecţiuni ulceroase sau cei care urmează tratament concomitent cu medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome. Cu
3
toate acestea, studiile clinice efectuate cu clorhidrat de donepezil nu indică vreo creştere, comparativ
cu placebo, a incidenţei ulcerelor gastro -duodenae şi a hemoragiilor gastro-intestinale .
Tulburări uro-genitale: colinomimeticele pot determina obstrucţie urinară, deşi nu s- a observat în
studiile clinice efectuate cu cl orhidrat de donepezil,.
Tulburări neurologice: convulsii- este posibil ca administrarea de colinomimetice să determine
convulsii generalizate. Cu toate acestea, activitatea convulsivă poate fi şi o manifestare a bolii
Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Sindromul Neuroleptic Malign (SNM): a pariţia SNM, o afecţiune care pune viaţa în pericol,
caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate posturală, confuzie şi concentraţ ii
plasmatice crescute ale creatin fosfokinazei a fost foarte rar raportată în timpul tratamentului cu
donepezil, în special la pacienţii care au utilizat concomitent tratament antipsihotic. În plus pot să
apară şi alte simptome, cum sunt mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută.
În cazul în care un pacient prezintă semne şi simptome care indică apariţia SNM sau prezintă febră
ridicată inexplicabilă , fără alte semne clinice adiţionale privind SNM, trebuie întrerupt orice
tratament.
Tulburări pulmonare: din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie
administraţi cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Administrarea de Donepezil STADA concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului colinergic trebuie evitată.
Insuficienţă hepatică severă: nu există date disponibile privind pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament .
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile
NINDS -AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS- AIREN
sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie determinată excl usiv de
anumite cauze vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu demenţă Alzheimer.
În primul studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea dozei de 5 mg
clorhidrat de donepezil, de 5/206 (2,4%) la administrarea dozei de 10 mg clorhidrat de donepezil şi de
7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În cel de-al doilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 4/208
(1,9%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de donepezil, de 3/215 (1,4%) la administrarea dozei
de 10 mg clorhidrat de donepezil şi de 1/193 (0,5%) la administrarea placebo. În cel de- al treilea
studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 11/648 (1,7%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de
donepezil şi de 0/326 (0%) la administrarea placebo. În cele trei studii DV co mbinate, incidenţa
mortalităţii în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric (1,7%),
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totuşi, această diferenţă nu a fost
semnificativă statistic. Majoritatea deceselor survenite, fie la pacienţii cărora li s-a administrat
clorhidrat de donepezil, fie la cei la care s- a administrat placebo, par a fi determinate de diferite cauze
de natură vasculară, care pot fi anticipate la pacienţii vârstnici cu tulburări vasculare preexistente. O
analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale şi non-letale nu a evidenţiat nicio diferenţă
între incidenţe, în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care
s- a administrat placebo.
4
O analiză combinată a studiilor efectuate la pacienţi cu boală Alzheimer (n=4146) şi atunci când
aceste studii de boală Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă incluzând studiile de
demenţă vasculară (n =6888) a pus în evidenţă faptul că rata mortalităţii în grupul la care s- a
administrat placebo a depăşit rata mortalităţ ii înregistrată în grupul tratat cu donepezil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metaboli zarea
teofilinei, warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metaboli zarea clorhidratului de donepezil nu este
influenţată de administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină.
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele citocromului P450 3A4 şi, într -o mai mică
măsură,izoenzimele 2D6 sunt implicate în metabolizarea clorhidratului de donepezil. Studiile de
interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că, ketoconazolul şi chinidi na, inhibitori
ai CYP3A4 , respect iv CYP2 D6 inhibă metabolizarea clorhidratului de donepezil. Prin urmare, aceştia
şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi inhibitori ai CYP2D6, cum este
fluoxetina, pot inhiba metabolizarea clorhidratului de donepezil. Într -un studiu realizat la voluntari
sănătoşi, ketoconazol ul a crescut conce ntraţia plasmatică medie de clorhidrat de donepezil cu
aproximativ 30%.
Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicin a, fenitoina, carbamazepin a şi alcool ul etilic pot scădea
valorile conc entraţiilor plasmatice de clorhidrat de donepezil . Deoarece nu se cunoaşte amploarea
efect ului inductor sau inhibitor, a stfel de administrări concomitente trebuie efectuate cu prudenţă.
Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticolinergice. De
asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente
cum sunt succinilcolina , alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau
medicamente beta-blocante care acţionea ză asupra conducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea,sarcina şi alăptarea
Sarcin a
Nu există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de donepezil la gravide.
Studiile la animale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate perinatală şi
postnatală (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Donepezil STADA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut
necesar.
Alăptarea
Clorhidratul de donepezil este excretat în laptele femelelor de şobolani. La om, nu se cunoaşte dacă
clorhidratul de donepezil se excretă în lapte şi nu există studii efectuate la femeile care alăptează. Prin
urmare , femeile tratate cu clorhidrat de donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezil STADA are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a fol osi
utilaje. În plus, clorhidratul de donepezil poate induce fatigabilitate , ameţeli şi crampe musculare, în
special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic
capacitatea pacienţilor trataţi cu clorhidratul de donepezil de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
complexe.
5
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente evenimente adverse sunt diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături
şi insomnie. Reacţiile adverse raportate ca mai mult de cât un caz izolat, sunt prezentate mai jos
clasificate pe aparate şi sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi < 1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Infecţii şi
infestări
Coriză
Tulburări
m etabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Tulburări
psihice
Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Vise anormale
și coșmaruri**
Tulburări ale
sistemului
nervos
Sincopă*
Ameţeli
Insomnie
Convulsii* Simptome
extrapiramidale
Sindrom
Neuroleptic
Malign
Tulburări
cardiace
Bradicardie
Bloc sinoatrial
Bloc
atrioventricular
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă
Vărsături
Tulburări
abdominale
Hemoragii gastro-
intestinale
Ulcer gastric şi
ulcer duodenal
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţie
hepatică,
incluzând
hepatită***
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii
Prurit
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Cefalee Fatigabilitate
Durere
Investigaţii Creştere uşoară a
6
diagnostice concentraţiei
plasmatice a
creatin kinazei
musculare
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate
Accidente
*În cazul pacienţilor investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea
de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
**Cazurile raportate de h alucinaţii, vise anormale, coșmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s-au
remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.
***În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile , trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu Do nepezil Stada.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www .anm.ro.
4.9 Supradozaj
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoarece şi şobolan este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg , fiind de aproximativ 225 de ori, respectiv de
160 de ori mai mare decât doza maximă recomandată la om de 10 mg donepezil pe zi. La animale au
fost observate semne de stimulare colinergică dependente de doză, care au constat în reducerea
mişcări lor spontane, poziţie în decubit ventral, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare
respiratorie, hipersalivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice, caracterizate prin greaţă
severă, v ărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, brad icardie, hipotensiune arterială, deprimare
respiratorie, colaps şi convulsii. E xistă posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular , care poate
avea ca rezultat decesul , dacă sunt implicaţi şi muşchii respiratori.
Ca în orice caz de supradozaj trebui e utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale .
Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu
donepezil. Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până la apari ţia
efectului dorit: se administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 până la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind
ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte
tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu
antic olinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil
şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02.
7
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier. In vitro , clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra
acetilcolinesterazei de 1000 ori mai mare decât a butirilcolinesterazei, o enzimă care este prezentă mai
ales în afara sistemului nervos central.
Demenţă Alzheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de
donepezil de 5 mg sau 10 mg a determinat, după atingerea stării de echilibru, o inhibare a activităţii
acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranei eritrocitar e) de 63,6%, respectiv 77,3%, în cazul
măsurării după administrarea dozei. S-a demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei ( AChE) din
hematii de către clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările A DAS-cog, o scală sensibilă
care evaluează anumite aspecte ale funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a
modifica progresia neuropatologi ei preexistente nu a fost studiat. A stfel, nu poate fi considerat că
donepezilul are vreun efect asupra progres iei bolii.
Eficacitatea tratamentului cu clorhidratde donepezil a fost investigată în cadrul a patru studii clinice
controlate placebo , 2 studii cu durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu
donepezil, utilizând o combinaţie de 3 criterii de eficacitate: ADAS-Cog (o scală de măsurare a
performanţelor cognitive), interviul clinic ianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care
îngri jeşte pacientul (CIBIC – o scală de măsurare a funcţiei globale) şi o subscală a ac tivităţilor
cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice ( o scală de apreciere a capacităţii de
relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor lega te de pasiuni şi igienă personală).
P acienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS -Cog cu cel puţin 4 puncte
Fără deteriorare a CIBIC
Fără deteriorare a subscalei activităţi lor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei
clinice
% Răspuns
Populaţia în intenţie
de tratament
n=365
Numărul de pacienţi
evaluabili
n=352
Grupul la care s-a
administrat placebo
10% 10%
Grupul la care s-a
administrat clorhidrat
de donepezil 5mg
18%* 18%*
Grupul la care s-a
administrat clorhidrat
de donepezil 10mg
21%* 22%**
* p< 0,05
** p< 0,01
Clorhidratul de donepezil a determinat o creştere dependentă de doză şi statistic semnificativă a
procentului de pacienţi c are se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie : concentraţiile plasmatice maxime se ating la 3 până la 4 ore după administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc
8
proporţional cu doza. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore,
astfel încât administrarea repetată a dozelor unice zilnice determin ă atingerea treptată a unei stări de
echilibru. Concentraţia plasmatică la starea de ech ilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3
săptămâni de la iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru , concentraţia plasmatică de
clorhidrat de donepezil şi activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul
unei zile .
Alimentele nu influenţează absorbţia clorhidratului de donepezil.
Distribuţie : clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele
plasmatice umane . Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6 -O-demeti ldonepezi l nu
este cunoscută. Distribuţia clorhidratului de donepezil în di ferite ţesuturi ale organismului nu a fost
studiată corespunzător. Cu toate acestea, într-un studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de
ore după administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, ap roximat iv
28% din cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că clorhidratul de donepezil
şi/sau metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metaboli zare/Eliminare : clorhidrat ul de donepezil este excretat în urină sub formă nemodificată,
precum şi metabolizat prin intermediul sistemul ui citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre
care nu toţi au fost identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil
marcat cu
14C, radioactivitatea plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată a fost prezentă,
în principal, sub formă de clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-di- metil-donepezil (11% -
singurul metabolit care prezintă activitate similară cu clorhidratul de donezepil ), donepezil-cis-N-oxid
(9%), 5 -O-di-metil-donepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-di- metil-donepezil (3%). Aproximativ
57% din radioactivitatea totală administrată a fost r egăsită în urină (17% ca donepezil nemodificat ) şi
14,5% a fost regăsit ă în materiile fecale, sugerând biotransformarea şi excreţia urinară ca fiind
principalele căi de eliminare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic a
clorhidratului de donepezil şi/sau a vreunuia din metaboliţii săi.
Concentraţia plasmatică de donepezil scade exponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de
aproximativ 70 de ore.
Sex ul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice de
clorhidrat de donepezil. Farmacocinetica clorhidratului de donepezil nu a fost studiată în mod expres
la pacienţii vârstnici sănătoşi sau la pacienţii cu demenţă Alzheimer sau demenţă vasculară. Cu toate
acestea, concentraţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi sun t asemănătoare cu cele măsurate la
voluntarii sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale clorhidratului de donepezil la starea de echilibru : valori medii ale ASC mai mari cu 48
% şi valori medii ale C
max mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animale a demonstrat că donepezilul are doar în mică măsură şi alte efecte,
în plus faţă de efectele farmacologice de stimulare colinergică (vezi pct. 4.9). În studiile de
mutageneză s-a dovedit că clorhidratul de donepezil nu are efecte mutagene asupra celulelor
bacteriene sau de mamifere. In vitro , s-au observat unele efecte clastogene la concentraţii mai mari
decât cele care induc toxic itate celulară şi de 3000 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la
starea de echilibru. In vivo , la testul micronucleilor efectuat la şoarece nu au fost observate efecte
clastogene sau alte efecte genotoxice. Studii le de carcinogeneză pe termen lung nu au relevat un
potenţial carcinogen la şobolani sau şoareci.
Cl or
hidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii
congenitale la şobolani şi iepuri, dar în cazul administrării la femele gestante de şobolan în doze de 50
9
de ori mai mari decât dozele recomandate la om, a avut o influenţă uşoară asupra parturiţiei, cu pui
născuţi morţi şi asupra viabilităţii puilor născuţi prematur (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Nucleu:
Lactoză anhidră
Amidon de porumb pregelatinizat
Fostat acid de calciu dihidrat
Talc
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film:
Hipromeloză
Hidroxipropilceluloză
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Excipient suplimentar pentru Donepezil STADA 10 mg: oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Bliste r din PVC/Al
Cutii cu 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120, 126, 154, 182, 196 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA HEMOFARM SRL
Calea Torontalului, km.6, 300633 Timişoara, Judeţul Timiş, România
10
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Donepezil STADA 5 mg comprimate filmate: 7254/2014/01-18
Donepezil STADA 10 mg comprimate filmate: 7255/2014/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Donepezil STADA 5 mg comprimate filmate
Donepezil STADA 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat Donepezil STADA 5 mg conţine clorhidrat de donepezil 5 mg, echivalent
cu donepezil 4,56 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut : fiecare comprimat filmat Donepezil STADA 5 mg conţine lactoză
anhidră 88,10 mg.
Fiecare comprimat filmat Donepezil STADA 10 mg conţine clorhidrat de donepezil 10 mg, echivalent
cu donepezil 9,12 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut : fiecare comprimat filmat Donepezil STADA 5 mg conţine lactoză
anhidră 176,20 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Donepezil STADA 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotu nde, biconvexe, de culoare albă, diametrul 7,1 mm.
Donepezil STADA 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, diametrul 9,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Donepezil STADA este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat-
severe de demenţă Al zheimer.
4.2 Doze şi mod de administra re
Adulţi/vârstnici
Doza iniţială este de 5 mg donepezil pe zi (administrată în doză unică). Donepezil trebuie administrat
oral, seara, imediat înainte de culcare. Doza de 5 mg donepezil pe zi trebuie menţinută timp de cel
puţin o lună, durată necesară evaluării răspunsului clinic iniţial la tratament şi atingerii concentraţiilor
plasmatice la starea de echilibru . În funcţie de rezultatele clinice observate după o lună de tratament
cu doza de 5 mg donepezil pe zi , doza poate fi crescută la 10 mg donepezil pe zi (administrată în doză
2
unică). Doza zilnică maximă recomandată este de 10 mg . Doze le mai mari de 10 mg pe zi nu au fost
studiate în studiile clinice.
Pentru Donepezil STADA 10 mg
Pentru doze nerealizabile/nepracticabile cu această concentraţie, sunt disponibile alte concentraţii ale
acestui medicament.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea
şi tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de
exemplu, DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie iniţiat numai în condiţiile existenţei
unei persoane însoţitoare care va monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient.
Tratamentul de între ţinere poate fi continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru
pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp.
Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere când nu mai există dovada efectului terapeutic.
Răspunsul individual la tratamentul cu donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului , se observă o scădere gradată a efectelor benefice ale Donepezil
STADA.
Insuficienţă renală şi hepatică
La pacienţii cu ins uficienţă renală se poate utiliza o schemă de tratament similară, deoarece clearance-
ul clorhidratului de donepezil nu este influenţ at de această afecţiune.
Din cauza posibilităţii expunerii crescute , la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (vezi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu
sunt disponibile date clinice cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi :
Donepezil STADA nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindica ţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţi pre zentaţi
la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost studiat ă utilizarea Donepezil STADA la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte tipuri
de demenţă sau alte tipuri de afectare a memoriei (de exemplu , declinul cognitiv determinat de vârsta
înaintată ).
Anestezie: fiind un inhibitor de colinesterază, este posibil să accentueze relaxarea musculară de tip
succinilcolinic în timpul anesteziei.
Tulburări cardiovasculare : din cauza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot
prezenta efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (de exemplu , bradicardie). Acest fapt poate fi
important, în mod particular , la pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulburări de conducere
cardiacă supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopă şi convul sii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie
luată în
considerare posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
Tulburări gastro- intestinale: pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, cum sunt cei cu
antecedente de afecţiuni ulceroase sau cei care urmează tratament concomitent cu medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome. Cu
3
toate acestea, studiile clinice efectuate cu clorhidrat de donepezil nu indică vreo creştere, comparativ
cu placebo, a incidenţei ulcerelor gastro -duodenae şi a hemoragiilor gastro-intestinale .
Tulburări uro-genitale: colinomimeticele pot determina obstrucţie urinară, deşi nu s- a observat în
studiile clinice efectuate cu cl orhidrat de donepezil,.
Tulburări neurologice: convulsii- este posibil ca administrarea de colinomimetice să determine
convulsii generalizate. Cu toate acestea, activitatea convulsivă poate fi şi o manifestare a bolii
Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Sindromul Neuroleptic Malign (SNM): a pariţia SNM, o afecţiune care pune viaţa în pericol,
caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate posturală, confuzie şi concentraţ ii
plasmatice crescute ale creatin fosfokinazei a fost foarte rar raportată în timpul tratamentului cu
donepezil, în special la pacienţii care au utilizat concomitent tratament antipsihotic. În plus pot să
apară şi alte simptome, cum sunt mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută.
În cazul în care un pacient prezintă semne şi simptome care indică apariţia SNM sau prezintă febră
ridicată inexplicabilă , fără alte semne clinice adiţionale privind SNM, trebuie întrerupt orice
tratament.
Tulburări pulmonare: din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie
administraţi cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Administrarea de Donepezil STADA concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului colinergic trebuie evitată.
Insuficienţă hepatică severă: nu există date disponibile privind pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament .
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile
NINDS -AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS- AIREN
sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie determinată excl usiv de
anumite cauze vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu demenţă Alzheimer.
În primul studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea dozei de 5 mg
clorhidrat de donepezil, de 5/206 (2,4%) la administrarea dozei de 10 mg clorhidrat de donepezil şi de
7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În cel de-al doilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 4/208
(1,9%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de donepezil, de 3/215 (1,4%) la administrarea dozei
de 10 mg clorhidrat de donepezil şi de 1/193 (0,5%) la administrarea placebo. În cel de- al treilea
studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 11/648 (1,7%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de
donepezil şi de 0/326 (0%) la administrarea placebo. În cele trei studii DV co mbinate, incidenţa
mortalităţii în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric (1,7%),
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totuşi, această diferenţă nu a fost
semnificativă statistic. Majoritatea deceselor survenite, fie la pacienţii cărora li s-a administrat
clorhidrat de donepezil, fie la cei la care s- a administrat placebo, par a fi determinate de diferite cauze
de natură vasculară, care pot fi anticipate la pacienţii vârstnici cu tulburări vasculare preexistente. O
analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale şi non-letale nu a evidenţiat nicio diferenţă
între incidenţe, în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care
s- a administrat placebo.
4
O analiză combinată a studiilor efectuate la pacienţi cu boală Alzheimer (n=4146) şi atunci când
aceste studii de boală Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă incluzând studiile de
demenţă vasculară (n =6888) a pus în evidenţă faptul că rata mortalităţii în grupul la care s- a
administrat placebo a depăşit rata mortalităţ ii înregistrată în grupul tratat cu donepezil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metaboli zarea
teofilinei, warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metaboli zarea clorhidratului de donepezil nu este
influenţată de administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină.
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele citocromului P450 3A4 şi, într -o mai mică
măsură,izoenzimele 2D6 sunt implicate în metabolizarea clorhidratului de donepezil. Studiile de
interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că, ketoconazolul şi chinidi na, inhibitori
ai CYP3A4 , respect iv CYP2 D6 inhibă metabolizarea clorhidratului de donepezil. Prin urmare, aceştia
şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi inhibitori ai CYP2D6, cum este
fluoxetina, pot inhiba metabolizarea clorhidratului de donepezil. Într -un studiu realizat la voluntari
sănătoşi, ketoconazol ul a crescut conce ntraţia plasmatică medie de clorhidrat de donepezil cu
aproximativ 30%.
Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicin a, fenitoina, carbamazepin a şi alcool ul etilic pot scădea
valorile conc entraţiilor plasmatice de clorhidrat de donepezil . Deoarece nu se cunoaşte amploarea
efect ului inductor sau inhibitor, a stfel de administrări concomitente trebuie efectuate cu prudenţă.
Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticolinergice. De
asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente
cum sunt succinilcolina , alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau
medicamente beta-blocante care acţionea ză asupra conducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea,sarcina şi alăptarea
Sarcin a
Nu există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de donepezil la gravide.
Studiile la animale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate perinatală şi
postnatală (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Donepezil STADA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut
necesar.
Alăptarea
Clorhidratul de donepezil este excretat în laptele femelelor de şobolani. La om, nu se cunoaşte dacă
clorhidratul de donepezil se excretă în lapte şi nu există studii efectuate la femeile care alăptează. Prin
urmare , femeile tratate cu clorhidrat de donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezil STADA are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a fol osi
utilaje. În plus, clorhidratul de donepezil poate induce fatigabilitate , ameţeli şi crampe musculare, în
special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic
capacitatea pacienţilor trataţi cu clorhidratul de donepezil de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
complexe.
5
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente evenimente adverse sunt diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături
şi insomnie. Reacţiile adverse raportate ca mai mult de cât un caz izolat, sunt prezentate mai jos
clasificate pe aparate şi sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi < 1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Infecţii şi
infestări
Coriză
Tulburări
m etabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Tulburări
psihice
Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Vise anormale
și coșmaruri**
Tulburări ale
sistemului
nervos
Sincopă*
Ameţeli
Insomnie
Convulsii* Simptome
extrapiramidale
Sindrom
Neuroleptic
Malign
Tulburări
cardiace
Bradicardie
Bloc sinoatrial
Bloc
atrioventricular
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă
Vărsături
Tulburări
abdominale
Hemoragii gastro-
intestinale
Ulcer gastric şi
ulcer duodenal
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţie
hepatică,
incluzând
hepatită***
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii
Prurit
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Cefalee Fatigabilitate
Durere
Investigaţii Creştere uşoară a
6
diagnostice concentraţiei
plasmatice a
creatin kinazei
musculare
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate
Accidente
*În cazul pacienţilor investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea
de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
**Cazurile raportate de h alucinaţii, vise anormale, coșmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s-au
remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.
***În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile , trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu Do nepezil Stada.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www .anm.ro.
4.9 Supradozaj
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoarece şi şobolan este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg , fiind de aproximativ 225 de ori, respectiv de
160 de ori mai mare decât doza maximă recomandată la om de 10 mg donepezil pe zi. La animale au
fost observate semne de stimulare colinergică dependente de doză, care au constat în reducerea
mişcări lor spontane, poziţie în decubit ventral, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare
respiratorie, hipersalivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice, caracterizate prin greaţă
severă, v ărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, brad icardie, hipotensiune arterială, deprimare
respiratorie, colaps şi convulsii. E xistă posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular , care poate
avea ca rezultat decesul , dacă sunt implicaţi şi muşchii respiratori.
Ca în orice caz de supradozaj trebui e utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale .
Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu
donepezil. Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până la apari ţia
efectului dorit: se administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 până la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind
ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte
tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu
antic olinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil
şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02.
7
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier. In vitro , clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra
acetilcolinesterazei de 1000 ori mai mare decât a butirilcolinesterazei, o enzimă care este prezentă mai
ales în afara sistemului nervos central.
Demenţă Alzheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de
donepezil de 5 mg sau 10 mg a determinat, după atingerea stării de echilibru, o inhibare a activităţii
acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranei eritrocitar e) de 63,6%, respectiv 77,3%, în cazul
măsurării după administrarea dozei. S-a demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei ( AChE) din
hematii de către clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările A DAS-cog, o scală sensibilă
care evaluează anumite aspecte ale funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a
modifica progresia neuropatologi ei preexistente nu a fost studiat. A stfel, nu poate fi considerat că
donepezilul are vreun efect asupra progres iei bolii.
Eficacitatea tratamentului cu clorhidratde donepezil a fost investigată în cadrul a patru studii clinice
controlate placebo , 2 studii cu durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu
donepezil, utilizând o combinaţie de 3 criterii de eficacitate: ADAS-Cog (o scală de măsurare a
performanţelor cognitive), interviul clinic ianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care
îngri jeşte pacientul (CIBIC – o scală de măsurare a funcţiei globale) şi o subscală a ac tivităţilor
cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice ( o scală de apreciere a capacităţii de
relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor lega te de pasiuni şi igienă personală).
P acienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS -Cog cu cel puţin 4 puncte
Fără deteriorare a CIBIC
Fără deteriorare a subscalei activităţi lor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei
clinice
% Răspuns
Populaţia în intenţie
de tratament
n=365
Numărul de pacienţi
evaluabili
n=352
Grupul la care s-a
administrat placebo
10% 10%
Grupul la care s-a
administrat clorhidrat
de donepezil 5mg
18%* 18%*
Grupul la care s-a
administrat clorhidrat
de donepezil 10mg
21%* 22%**
* p< 0,05
** p< 0,01
Clorhidratul de donepezil a determinat o creştere dependentă de doză şi statistic semnificativă a
procentului de pacienţi c are se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie : concentraţiile plasmatice maxime se ating la 3 până la 4 ore după administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc
8
proporţional cu doza. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore,
astfel încât administrarea repetată a dozelor unice zilnice determin ă atingerea treptată a unei stări de
echilibru. Concentraţia plasmatică la starea de ech ilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3
săptămâni de la iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru , concentraţia plasmatică de
clorhidrat de donepezil şi activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul
unei zile .
Alimentele nu influenţează absorbţia clorhidratului de donepezil.
Distribuţie : clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele
plasmatice umane . Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6 -O-demeti ldonepezi l nu
este cunoscută. Distribuţia clorhidratului de donepezil în di ferite ţesuturi ale organismului nu a fost
studiată corespunzător. Cu toate acestea, într-un studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de
ore după administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, ap roximat iv
28% din cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că clorhidratul de donepezil
şi/sau metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metaboli zare/Eliminare : clorhidrat ul de donepezil este excretat în urină sub formă nemodificată,
precum şi metabolizat prin intermediul sistemul ui citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre
care nu toţi au fost identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil
marcat cu
14C, radioactivitatea plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată a fost prezentă,
în principal, sub formă de clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-di- metil-donepezil (11% -
singurul metabolit care prezintă activitate similară cu clorhidratul de donezepil ), donepezil-cis-N-oxid
(9%), 5 -O-di-metil-donepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-di- metil-donepezil (3%). Aproximativ
57% din radioactivitatea totală administrată a fost r egăsită în urină (17% ca donepezil nemodificat ) şi
14,5% a fost regăsit ă în materiile fecale, sugerând biotransformarea şi excreţia urinară ca fiind
principalele căi de eliminare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic a
clorhidratului de donepezil şi/sau a vreunuia din metaboliţii săi.
Concentraţia plasmatică de donepezil scade exponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de
aproximativ 70 de ore.
Sex ul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice de
clorhidrat de donepezil. Farmacocinetica clorhidratului de donepezil nu a fost studiată în mod expres
la pacienţii vârstnici sănătoşi sau la pacienţii cu demenţă Alzheimer sau demenţă vasculară. Cu toate
acestea, concentraţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi sun t asemănătoare cu cele măsurate la
voluntarii sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale clorhidratului de donepezil la starea de echilibru : valori medii ale ASC mai mari cu 48
% şi valori medii ale C
max mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animale a demonstrat că donepezilul are doar în mică măsură şi alte efecte,
în plus faţă de efectele farmacologice de stimulare colinergică (vezi pct. 4.9). În studiile de
mutageneză s-a dovedit că clorhidratul de donepezil nu are efecte mutagene asupra celulelor
bacteriene sau de mamifere. In vitro , s-au observat unele efecte clastogene la concentraţii mai mari
decât cele care induc toxic itate celulară şi de 3000 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la
starea de echilibru. In vivo , la testul micronucleilor efectuat la şoarece nu au fost observate efecte
clastogene sau alte efecte genotoxice. Studii le de carcinogeneză pe termen lung nu au relevat un
potenţial carcinogen la şobolani sau şoareci.
Cl or
hidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii
congenitale la şobolani şi iepuri, dar în cazul administrării la femele gestante de şobolan în doze de 50
9
de ori mai mari decât dozele recomandate la om, a avut o influenţă uşoară asupra parturiţiei, cu pui
născuţi morţi şi asupra viabilităţii puilor născuţi prematur (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Nucleu:
Lactoză anhidră
Amidon de porumb pregelatinizat
Fostat acid de calciu dihidrat
Talc
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film:
Hipromeloză
Hidroxipropilceluloză
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Excipient suplimentar pentru Donepezil STADA 10 mg: oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Bliste r din PVC/Al
Cutii cu 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120, 126, 154, 182, 196 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA HEMOFARM SRL
Calea Torontalului, km.6, 300633 Timişoara, Judeţul Timiş, România
10
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Donepezil STADA 5 mg comprimate filmate: 7254/2014/01-18
Donepezil STADA 10 mg comprimate filmate: 7255/2014/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2014.
