IMATINIB FAIR-MED 100 mg
Substanta activa: IMATINIBUMClasa ATC: L01XE01Forma farmaceutica: COMPR. FILM.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu blist. PVC-PE-PVDC/Al x 120 compr. film.
Producator: REMEDICA LTD - CIPRU
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Fai r-Med 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat ).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde , cu un diametru de 10,1 mm (± 5%), de culoare galben închis până la
portocaliu -maroniu, cu o linie mediană pe o faţă şi marcate cu „100” pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeu tice
Imatinib Fair-Med este indicat pentru tratamentul
• adolescenţi şi copii diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom
Philadelphia (Bcr -Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat
un tratamen t de primă linie.
• adolescenţi şi copii cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-interferon sau
cu LGC Ph+ în faza accelerată.
• pacienţi adulţi şi copii diagnosticaţi cu LMC Ph+ în criză blastică.
• pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copi i diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
• pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
• pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloprolife rative (MDS/MPD) asociate
recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP -R).
• pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică
(LEC) cu recombinare a FIP1L1 -FCDP -R α.
N u a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib Fair-Med este indicat pentru :
• tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile
şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
• tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei
tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu
trebuie să li se administreze tratament adjuvant. tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe
2
dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau
metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.
La pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi, eficacitate a imatinibului se bazează pe ratele totale de
răspuns hematologice şi citogenetice şi supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns
hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi
ratele obiect ive de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS. La pacienţii cu MDS/MPD asociate
recombinărilor genei FCDP -R, experienţa utilizării imatinib este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Cu
excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să
demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni hematologice
maligne şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Mod de administrare
Pentru doze de 400 mg şi mai mari (a se vedea recomandările cu privire la doze de mai jos) , este
disponibil un comprimat divizibil cu concentraţia de 400 mg .
Doza prescrisă trebuie administrată o ral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce
riscul iritaţiilor gastr o-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în
timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa
şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvat e într -un pahar
cu apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într -un volum adecvat
de lichid (aproximativ 50 m l pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400
mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia obţinută trebuie administrată imediat după dispersi a
comprimatului (comprimatelor).
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imatinib Fair-Med este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză
blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală
extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: î n studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia
bolii.
Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat .
La paci enţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum
800 mg (ad ministrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi) , în absenţa unor reacţii adverse severe la
medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele
circumstanţe: lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui
răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic
şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei , având în
vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la pacienţii copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilit e în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale
LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică
sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţ ită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent,
recomand ările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi
(vezi pct. 5.1
şi 5.2).
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
3
La copii
şi adolescenţi , poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe
zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament
şi a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trom bocito peniei, în următoarele situaţii: progresia
bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa
unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic
şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în
vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+
Doza recomandată de Imatinib Fair-Med este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+.
Medicii hematologi cu exper ienţă în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de- a
lungul tuturor etapelor de îngrijire.
Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinib ul s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou
diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu
chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct.
5.1). Durata tratamentului cu i matinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în
general, expuneri le prelungite la i matinib au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600
mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi
Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza
zilnică de 340 mg/m
2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza
totală de 600 mg).
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de Imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: î n singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu iimatinib a fost
continuat până s -a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a
avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de Imatinib este de 100 mg pe zi pentr u pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă
evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul cont inuă să obţină beneficii.
Doza în PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de i matinib este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non -hematologice
Dacă în timpul utilizării imatinibului, apare o reacţie adversă non- hematologică severă, tratamentul
trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie
de severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubi nei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor
normale (LSSVN) sau valorile serice ale transa minaz elor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu
imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x
LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib
4
poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 600 mg la 400 mg sau
de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi
de la 340 mg/m2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale d ozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza
iniţială 100 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul
plachetelor < 50 x
109/l
1. Administrarea de i matinib se întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
> 75 x 109/l.
2. Tratamen tul cu imatinib se reia la doza anterioară
(adică dinaintea reacţiei adverse severe).
MDS/MPD (doza
iniţială 400 mg)
SHE/LEC (la doza
de 400 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul
plachetelor < 50 x
109/l
1. Administrarea de i matinib se întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
> 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu i matinib se reia la doza anterioară
(adică dinaintea reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea imatinib la doza redusă de 300 mg.
Faza cronică a
LGC la copii
(la doza de 340
mg/m2)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
plachete < 50 x
109/l
1. Administrarea de i matinib se întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
> 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu i matinib se reia la doza anterioară
(adică dinaintea reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea imatinib la doza redusă de 260 mg/m2.
criza blastică şi
LLA Ph+ (doza
iniţială 600 mg)
aNAN < 0,5 x
109/l şi/sau
numărul
plachetelor < 10 x
109/l
1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei
(aspirat medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce
doza de i matinib la 400 mg.
3. Dac ă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în
continuare doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este
asociată leucemiei, se întrerupe administrarea imatinib
până când NAN
> 1 x 109/l şi numărul plachetelor
> 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 300
mg.
5
Faza accelerată a LGC şi criza blastică
la copii (doza iniţială 340 mg/m2)
aNAN < 0,5 x
109/l şi/sau
numărul
plachetelor < 10 x
109/l
1. Se controlează dacă citopenia
este asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă cit openia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de
imatinib la 260 mg/m2.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce doza la
200 mg/m2.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe
administrarea imatinib până
când NAN
> 1 x 109/l şi numărul plachetelor
PDFS
(la doza de 800 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul
plachetelor < 50 x
109/l
1. Administrarea de i matinib se
întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi număr ul plachetelor
> 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu i matinib se reia
la doza de 600 mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x
109/l şi/sau numărul plachetelor
< 50 x 109/l, se repetă punctul 1
şi se reia administrarea imatinib
la doza redusă de 400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub
2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă foarte limitată privind
utilizarea la copii cu MDS/MPD, PDFS şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinib ului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în
studii clinice. Datele disponibile publicate până în pr ezent sunt sintetizate la punctul 5.1, dar nu se
poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică: im atinib ul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie
hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se admini streze doza minimă zilnică recomandată de
400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Investigaţii ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normală sau
totală este >LSVN)
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
6
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru r
espectiva instituţie
AST = aspartat -aminotransferază
Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li
se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză iniţială. Cu toate acestea, se
recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată,
doza poate fi mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2) .
Pacienţi vârstnici: far macocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La
pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în
studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o
recomandare specifică cu privire la doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când i matinibul se administrează concomitent cu a lte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu
inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4
cu indice terapeutic restrâns (de exemplu, ciclosporină , pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, quinidină) sau warfarină şi alte
derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu,
dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum ,
cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib,
crescân d riscul potenţial de eşe c terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai
CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora l i s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti
pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea i matinib ului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi
valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2)..
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în
cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice cu doze mari, a fos t observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia
hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în
greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi
terapeutice adecvate. În studiile clinice s- a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la
pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la
pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
7
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau ant
ecedente de insuficienţă renală
trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau
renală trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la ni velul
miocardului, au fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie
ventriculară stângă, la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind
reversibilă în cazul administrării de corti costeroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere
circulatorii şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin
frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută î n vedere o
evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de
iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP -R ar putea fi asociate cu
valori crescute a le numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute
în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea
troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţ ii cu MDS/MPD asociate cu valori
mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută
în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu
acţiune sistem ică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni concomitent cu administrarea de
imatinib.
Hemoragii gastro -intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s -au raportat atât
hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s -au
identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de
coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri
de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare sunt parte din natura
şi evoluţia clinică a GIST, trebuie aplicate tuturor pacienţilor practici şi proceduri standard pentru
monitorizarea şi controlul hemor agiei.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice crescute de acid uric anterior iniţierii
tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Investigaţii de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu
imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apa riţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la
pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a
LGC.
Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct.
4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la
pacienţii trataţi cu imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmat ică la imatinib pare să fie mai mare decât
la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescut e de alfa -
acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu
insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală
severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
8
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârzier e a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii
sunt necunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copi ii şi
adolescenţii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib :
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a ci tocromului P450 (de exemplu: inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir,
boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite
macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului
determnând creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia de. La subiecţii sănătoşi s-a produs o
creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinib au crescut cu
26%, respectiv cu 40%) atunci când a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un
inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când Imatinib se administrează în asociere cu
inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 ( de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele
de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al
tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină , urmat de administrarea
unei doz e uni ce de imatinib 400 mg a deter minat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi
74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa trata ment ului cu rifampicină. Rezultate similare
au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de
medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină
şi fenitoină. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu
utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifamp icinei sau a altor inductori puternici
ai CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al
CYP3A4), c eea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă
când se administrează imatinib concomitant cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust
(de exemplu, ciclosporină , pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil,
alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinib poate creşte concentraţia
plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-
benzodiazepine, blocante ale canalelor de ca lciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai
HMG- CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de
exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tr atament anticoagulant trebuie să li se administreze
heparină cu greutate moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.
In vitro , imatinib ul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii
plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Im atinib ul administrat în doză de 400
mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de
CYP2D6, C
max şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16- 1,30]).
Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi
CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice
terapeutic îngust, cum este metoprolol ul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere
monitorizarea clinică.
9
In vitro
, imatinib ul inhibă O -glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare K
i de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib
400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi
paracetamol .
La pacienţii cu tiroi dectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi
redusă când imatinib ul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare,
se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observat e nu este cunoscut în
prezent .
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice
la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele
chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib,
cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s -a raportat că utilizarea concomitentă cu L -
asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi p ct. 4.8). Astfel, utilizarea
imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la
ani male au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial
pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care
este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la
riscul potenţial pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind di stribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două
femei care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte, la
om. Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la un singur pacient a fost stabilit la
0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte.
Având în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic
maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr -o
doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu
sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilita tea
În cadrul studiilor non- clinice, fertilitatea la şobolani i masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct.
5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
asupra fertilităţii masculine şi gam etogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul
tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt
ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu afecţiuni ma ligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări , confundabile din
punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii
10
simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitent
ă a numeroase
medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului d in cauza reacţiilor adverse
a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică
tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul
tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu
interferon.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţ iile, cu două excepţii. În studiile clinice efectuate
la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate
de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiil e, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a
observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de
boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut
sân gerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), sângerări gastrointestinale (3 pacienţi),
sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor
gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastroi ntestinale (vezi pct. 4.4).Sângerările
gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate
( >
10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate,
mialgie , crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edeme superficiale au fost frecvent observate
în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor
inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri
de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinib ul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA
Ph+, s -a observat toxicitate hepatică tranzitorie, man ifestată sub forma creşterii valorilor serice ale
transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Avându -se în vedere baza limitată de date privind
siguranţa, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul
de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii cu LLA Ph+
este foarte limitată; totuşi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa.
Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate,
cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii
adverse pot fi controlate , de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin
administrarea de diur etice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele
dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în
criză blastică au decedat cu un istoric clinic complex de pleurezie , insuficienţă cardiacă congestivă şi
insuficienţă renală. Studiile clinice la copii nu au indicat rezultate speciale privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate p e
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea
convenţie : foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/1 0000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând
cu cele mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în tabelul 1 au la bază principalele studii de
înregistrare.
11
Tabelul 1 Reacţii adverse în studiile clinice
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită,
pneumonie1, sinuzită, celulită, infecţie a căilor
respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar,
gastroenterită, sepsis
Rare Infecţii fungice
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare Sindrom de liză tumorală
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei
osoase, eozinofilie, limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar,
hipofosfatemie, scădere a apetitului alimentar,
deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică,
afectare a memoriei, sciatică, sindrom ul picioarelor
neliniştite, tremor, hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită
optică
Tulburări oculare
Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie
conjunctivală, conjunctivită, xeroftalmie, vedere
înceţoşată
Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie
sclerală, hemoragie retiniană, blefarită, edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3,
edem pulmonar
Rare Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct
miocardic, angină pectorală, revărsat pericardic
Tulburări vasculare4
Frecvente Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
12
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune
pulmonară, hemoragie pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian,
constipaţie, xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7,
eructaţie, melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric,
hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată
tranzitorie
Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie,
transpiraţie nocturnă, reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie,
urticarie, echimoză, tendinţă crescută de a dezvolta
hematoame, hipotricoză, hipopigmentare cutanată,
dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii,
psoriazis, purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii
buloase
Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet),
modificări ale cul orii unghiilor, angioedem, erupţie
cutanată veziculară, eritem polimorf, vasculită
leucocitoclastică, sindrom Stevens- Johnson, pustuloză
exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Cu frecvenţă necunoscută: Erupţie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice
inclusiv mialgie, artralgie, dureri osoase6
Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente: Rigiditate articulară şi musculară
Rare: Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută,
creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatu ui genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale
ciclului menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul
mamelonului, mărirea sânilor, edem scrotal
Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
13
Foarte frecvente: Creştere ponderală
Frecvente: Scădere ponderală
Mai puţin frecvente: Creşterea creatininemiei, creşterea concentraţiei
plasmatice a creatin - fosfokinazei, creşterea concentr aţiei
plasmatice a lactat-dehidrogenazei, creşterea concentraţiei
Rare: Creşterea amilazemiei
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST. 2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază
cronică.
4 Eritemul fa cial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată
(LGC -AP şi LGC -BC).
5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la paci enţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC
transformată (LGC -AP şi LGC -BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
GIST.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii
cu LGC decât la pacienţii cu GIST
Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii adverse, în special în urma experienţei după punerea pe
piaţă a imatinib ului. Acestea inclu d rap ortări de caz spontane, precum şi evenimente le adverse grave
din studiile în curs de desfăşurare, programe le de acces extinse, studii le de farmacologie clinică şi
st udii le exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raport ări de
la o populaţie de mărime necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa
acestora sau să se stabilească o relaţie de
cauzalit ate cu expunerea la imatinib.
Tabel 2. Reacţii adverse din raportările de după punerea pe piaţă
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie tumorală/necroză tumorală
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Şoc anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută Edem cerebral
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie vitroasă
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută Pericardită, tamponadă cardiacă
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Tromboză/embolie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă respiratorie acută1, boală interstiţială
pulmonară
Tulburări gastrointestinale
Cu frecvenţă necunoscută Ileus/ocluzie intestinală, perforaţie
gastrointestinală, diverticulită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar
Cu frecvenţă necunoscută Keratoză licheniformă, lichen plan
Cu frecvenţă necunoscută Necroliză epidermică toxică
14
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Necroză avasculară/necroză a şoldului
Cu frecvenţă necunoscută Întârziere a creşterii la copii
1 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi
alte afecţiuni concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special n eutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o
frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a
fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi
trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în
criza blastică şi faza accelerată (59 -64% şi 44- 63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienţii diagnostic aţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9%
trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x
10
9/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1 %
dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s -a situat, de regulă,
între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate
fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot
determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai
frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie,
trombocitopeni e şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4
a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţi n la unii dintre aceşti pacienţi, este
posibil să fi fost determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul
3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la
0,7% dint re pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea
numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s- a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de
tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.
Par ametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubine miei
(< 1%) a u fost observate la pacienţii cu LGC şi a u fost contr olat e, de obicei, prin scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului (du rata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână).
Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de
laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222) , la 6,8%
dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT
(alaninaminotransferază) şi creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST
(aspartataminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi. Creşterea bilirubinemie i a fost observată la mai
puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul
a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănăt ăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul :
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucure şti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
15
4.9
Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de suprad ozaj,
pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În
general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au
fost raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200- 1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apeti t alimentar scăzut.
1800- 3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de speciali tate al unui pacient care a prezentat
greaţă, vărsături, dureri abdominale, pirexie, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare crescută
a transaminazelor.
8- 10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adole scenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat
vărsături,diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică
de 980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de
susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, inhibitoare de protein -tirozin kinază, codul ATC:
L01XE01 .
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein -tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr -Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare.: Kit, receptorul pen tru
factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c -Kit proto -oncogen, receptori de domeniu
discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF -1R)
şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de creştere deriv at din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR -
beta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze
receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein- tirozinkinază, care inhibă marcat Bcr -A bl tirozinkinaza la nivel
celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor
celulare Bcr -Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţi cu LGC cu cromozom
Philadelphia pozitiv sau leuce mie limfoblastică acută (LLA).
In vivo , medicamentul dovedeşte acţiune anti -tumorală când este administrat în monoterapie la
animalele purtătoare de celule tumorale Bcr -Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar
(FCDP), FCDP- R şi din factorul celulelor stem (FCS), c -Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate
de FCDP şi FCS. Activarea constitutivă a receptorilor FCDP sau a Abl protein- tirozin kinazelor ca o
16
consecinţă a fuzionări
i cu diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost
implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea
celulară indusă de activitatea neregulată a FCDP -R şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinib ului are la bază frecvenţele totale de răspuns uri hematologic şi citogenetic şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu
clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II , la pacienţi cu LGC cu
cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) , în fază blastică. În plus, au fo st trataţi copii şi adolescenţi în
două studii de fază I şi un studiu de fază II.
În toate studiile clinice, 38- 40% dintre pacienţi au avut vârstă > 60 ani şi 10-12% au avut vârsta > 70
ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%)
au fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi
trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au
început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze
mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de evaluare a eficacităţii a fo st procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca
răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC,
utilizând aceleaşi criterii de evaluare ca pentru studiul în fază accelerată. În acest studiu, 31% dintre
pa cienţi au realizat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre
pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu
doza de 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220). Durata
mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7 luni,
respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studi i de fază I (n=10).
Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2- 3 luni.
Tabelul 3 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studii
Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% de pacienţi (IÎ 95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns hematologic complet (RHC)
Absenţă a semnelor de leucemie (ASL)
Revenire la faza cronică (RFC)
31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major2
Complet
(Confirmat3) [IÎ 95%]
Parţial
15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6 -4,4]
8% 1Criterii de răspuns hematologic (toate răspunsurile urmând a fi confirmate după ≥4 săptămâni):
RHC: în studiile 0102 şi 0109 [NAN ≥1,5 x 109/l, număr plachete ≥100 x 109/l, fără blaşti în sângele
periferic, blaşti în MH < 5% şi fără afectare extramedulară]
FSL: criterii similare cu RHC, însă NAN ≥1 x 109/l şi număr plachete ≥20 x 109/l
ÎFC: < 15% blaşti în MH şi SP, <30% blaşti + şi promielocite în MH şi SP, <20% bazofile în PB, fără
afectare extramedulară alta decât în splină şi ficat.
17
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2Criterii de răspuns citogenic:
Un răspuns major combină atât răspunsul complet, cât şi răspunsurile parţiale: complet (0% Ph+
metafaze), parţial (1–35%). 3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei
hematopoietice, efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi : un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu
LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost
înrolaţi într -un studiu de fază I , care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi
intens tratată anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la
73% dintre aceştia s- a administrat chimioterapie cu mai multe edicamente. Pacienţii au fost trataţi cu
imatinib în doze de 260 mg/m
2 şi zi (n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2
şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%)
au obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent
al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au
fost înrolaţi într -un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu
doza de imatinib 340 mg/m
2 şi zi , fără întreruperi , în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul
cu imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC
78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns
citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la ad ulţi.
Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La
majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median
de răspuns pe baza estimării Kaplan- Meier de 5,6 luni.
Age nţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară
cronică cu cromozom Philadelphia (bcr -abl) pozitiv (vezi p ct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii şi adolescenţi) .
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: î ntr-un studiu controlat (ADE10) care a comparat administrarea de
imatinib cu inducţia chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnost icaţi cu vârsta de 55 ani sau peste,
imatinibul utilizat ca singur medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic
complet comparativ cu chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s -a administrat
tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9
pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu
o reducere mai mare a transcripţiilor bcr -abl la pacienţii trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu
chimioterapie după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s -a administrat imatinib şi
chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 5) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr -abl au fost
identice în ce le două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu
s -a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau
supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet ş i care au rămas cu boală reziduală
minimă au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea
fără boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ di n patru
studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele
descrise anterior. Administrarea de i matinib în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 4) a
dus la o rată de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de
răspuns citogen major de 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a
fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală
18
(ST) a
u depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice
(SFB p<0,001; ST p<0,0001).
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;
CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1;
C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; consolidare I, III, V 6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5;
consolidare II, IV VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16;
inducţie (LLA Ph+ VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22; de novo) CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;
MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4; Ph+ de novo) Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1 -5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3 -5; MTX 15 mg
intratecal, ziua 1
Tratament de DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; inducţie I VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
Daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; inducţie II C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
consolidare Vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;
Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;
C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
19
Studiul AJP01
Tratament de CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1; inducţie Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;
Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral
Tratament de Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu consolidare MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore),
zilele 2-3, timp de 4 cicluri
Intreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;
Prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3; inducţie-consolidare Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;
Doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v.
(24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total
8 cure)
Intreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;
Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C -Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6 -MP: 6 -mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
Pacienţi copii şi adolescenţi : în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţ i şi tineri adulţi
(cu vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într -un studiu deschis, multicentric,
secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s -a administrat tratament cu imatinib (340
mg/m
2 şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinib a fost administrat
intermitent în cohortele 1 -5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai devreme a
administrării imatinib de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s -a administrat schem a terapeutică cu
intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s -a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai
mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul
primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib în decursul
tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de
supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s -a
administrat chimioterapie standard fără imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire
totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de
control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din cohort a 5 s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule
stem.
Tabelul 6 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1 (3
săptămâni)
VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1 -5
MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1 -5
G -CSF (5 pg/kg, SC): zilele 6 -15 sau până la NAN > 1500 după valoarea
cea mai redusă
IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1 Tratament triplu IT
(în funcţie de vârstă): zilele 8, 15
20
Bloc consolidare 2 (3
săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: Zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): ziua 1 ARA -C (3 g/m2/doză q
12 h x 4, IV): zi lele 2 şi 3
G-CSF (5 pg/kg, SC): zilele 4 -13 sau până când ANC > 1500 după
valoarea cea mai redusă
Bloc reinducţie 1 (3
săptămâni)
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15 DAUN (45 mg/m2/zi bolus,
IV): zilele 1 şi 2 CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV) : zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 pg/kg, SC): zilele 5 -14 până la NAN > 1500 după valoarea cea
mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15 DEX (6
mg/m2/zi, PO): zilele 1 -7 şi 15 -21
Bloc intensificare 1 (9
săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doses)iii:
Zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22 VP -16 (100
mg/m2/zi, IV) : zilele 22 -26 CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22 -26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22 -26
G -CSF (5 pg/kg, SC): zilele 27 -36 până la NAN > 1500 după valoarea
cea mai redusă
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44 L -ASP (6000 IUnităţi/m2, IM):
ziua 44
Bloc reinducţie 2 (3
săptămâni)
VCR (1.5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15 DAUN (45 mg/m2/zi bolus,
IV): zilele 1 şi 2 CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 dozele, iv): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 pg/kg, SC): zilele 5 -14 până la NAN > 1500 după valoarea cea
mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15 DEX (6
mg/m2/zi, PO): zilele 1 -7 şi 15 -21
Bloc intensificare 2 (9
săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV au PO q6h x 6
doses)iii:
zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22 VP -16 (100
mg/m2/zi, IV): zilele 22 -26 CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22- 26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 qg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea
Intreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 1 -4
MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zi 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doses)iii: zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1,5 mg/m2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29- 33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8 -28
Metotrexat (20 mg/m2/week, PO): zilele 8, 15, 22
21
Intreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclul 5
Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţ ii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la
diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare VCR
(1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29 DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1 -5; 29- 33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11 -56 (Reţiner e 6-MP în zilele 6 -10 de
iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6 -MP în
prima zi după finalizarea iradierii craniene.)
Intreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 6-12
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29 DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1 -5;
29- 33 6- MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1 -56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G -CSF = factorcarestimulează formareadecoloniigranulocitare, VP-16 = etopozid ă, MTX = metotrexat , IV = intravenos , SC
= subcutanat , IT = intratecal , PO = oral , IM = intramuscular , ARA- C = citarabin ă, CPM = ciclofosfamid ă, VCR = vincristin ă,
DEX = dexametazon ă, DAUN = daunorubicină, 6 -MP = 6 -mercaptopurin ă, E.ColiL-A SP = L-asparaginază, PEG-ASP =
PEGasparaginază, MESNA= 2-mercaptoetansulfonatdesodiu , iii= saup ân ă cândnivelulMTXeste < 0,1 μM, q6 h = lafiecare 6
ore , Gy = Gray
StudiulAIT 07 afostunstudiumulticentric , deschis , randomizat , defază II/III, careainclus 128 pacienţi (1
pâ nă la< 18 ani ) trata ţicuimatinib î nasocierecuchimioterapie. Dateledesiguran ţă
rezultatedinaceststudiupars ăfieconformecuprofiluldesiguranţă alimatiniblapacienţiicuLLAPh +.
LLAPh + recidivant ă/refractar ă: Atuncic ândimatinibulafostadministrat
î nmonot erapielapacien ţiicuLLAPh + recidivant ă/refractar ă, acondus , la 53 din 411 pacienţievaluabili
î nceeacepriveş terăspunsul , laorat ă der ăspunshematologicde 30% (9% complet ) şilaorat ă
der ăspunscitogeneticmajorde 23%. (De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într -un
program de acces extins, fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie
în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni
şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele
au fost similare în cadrul re -analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în MDS/MPD
Experienţa utilizării Imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o
rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II ( studiul B2225) a fost
realizat pentru a testa administrarea Imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu
potenţial letal asociate tirozin -kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP -R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi
cu MDS/MPD care au fost trataţi cu Imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns
hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În
momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale gene i FCDP-R au
dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi
72 ani.De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost
trataţi cu Imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La
unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP -R, 9 din aceştia obţinând un RHC şi
1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani.Într -o publicaţie recent ă, informaţii
actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune
citogenetică (interval 32 -38 luni).Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la
12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări al e genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225).Aceşti
pacienţi au fost trataţi cu Imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din
aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au
prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor
de fuziune determinate conform RT -PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute
un timp median de 49 luni (interval 19- 60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a
supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25- 234). În general, administrarea Imatinib la
pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
22
Nu există studii controlate efec
tuate la pacienţi copii cu MDS/MPD. În 4 publicaţii au fost raportaţi
cinci (5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP -R. Vârsta acestor
pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zil nic sau în
doze variind între 92,5 şi 340 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic,
citogenetic şi/sau clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a tes ta administrarea
Imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate tirozin-
kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP -R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu
doze de imatinib de 100 mg până la 1000 mg pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35
cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi.
Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din
aceşti 117 pacienţi, s -a identificat kinaza de fuziune FIP1L1 -FCDP -R α. Alţi patru pacienţi cu SHE au
fost identificaţi ca fiind FIP1L1- FCDP-R α-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi
care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1 -FCDP -R α au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe
luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s -a raportat într -o
publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă
cu o urmărire mediană de 28 luni (interval 13- 67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25
şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale
simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale a ltor organe. S-au raportat ameliorări la
nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului
respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo -scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi
tractului gastr ointestinal.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei (3)
pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP -R. Vârsta acestor pacienţi a variat
între 2 ani şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în doze variind între
200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular
complet.
Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază I I, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s -a desfăşurat la pacienţi cu
tumori stromale gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne, metastatice. În acest studiu au fost
incluşi şi randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu doza de 400 mg, fie cu doza de 600 mg ,
administrată pe cale orală, o dată pe zi, timp de până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18
şi 83 ani şi au avut diagnostic ul histo patologic de GIST maligne cu Kit -pozitiv , inoperabile şi/sau
metastatice. Imuno histochimia a fost efectuată de regulă cu anticorpi Kit (A -4502, antiser policlonal
de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda care utilizează
un complex peroxidază -biotină -avidină după marcare antigenică.
Criteriul principal de eficacitate s -a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să
fie măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s- a bazat pe criteriile
Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezenta te în tabelul 6.
Tabelul 6 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun
Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Răspuns complet 1 (0,7)
Răspuns parţial 98 (66,7) Boală stabilă 23 (15,6)
Boală progresivă 18 (12,2) Neevaluabil 5 (3,4)
23
Necunoscut 2 (1,4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s -a semnalat nici o diferenţă în ceea ce
priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stab ilă a bolii în
momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire
mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12- 23). Timpul median
până la eşecul tratamentului la pacienţii car e au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95%
106- 147), în timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71- 109).
Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan- Meier a supravieţuirii după urmărirea
de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de i matinib a fost
crescută la 800 mg la pacienţii cu progresi e a bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg.
Doza zilnică a fost crescută la 80 0 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns
parţial şi 21 au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%.
Din datele de siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresie a bolii la
doze mai mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al Imatinib.
Studiile clinice privind GIST în cadrul tratament ului adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, i matinib a fost investigat într-un s tudiu de fază III multicentric,
dublu- orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor
pacienţi a variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de
GIST primară , cu expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm
ca dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14- 70 zile
înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într -unul din
cele două braţe: administrare de i matinib 400 mg pe zi sau placebo , timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca
timpul de la data randomizării pân ă la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în
grupul tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul la care s- a administrat placebo (intervale de
încr edere 95%, [30 - neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); ( risc relativ = 0,398 [0,259- 0,610],
p0,049- 0,264]).
Riscul de recidivă la pacienţii la care s-a efectuat rezecţi a chirurgicală a tumorii GIST primare a fost
evaluat retrospectiv pe baza urm ătorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic,
localizarea tumorii. Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713 pacienţi
care au format populaţia în intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform
clasificărilor riscurilor United States National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate ale
Statelor Unite - NIH) şi Armed Forces Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor
Armate - AFIP) sunt indicate în t abelul 7. Nu s-au observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte
mic. Nu s -au observat beneficii privind supravieţuirea totală.
Tabelul 8 Sinteza analizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor riscurilor NIH şi AFIP
Criterii Nivel de risc % din Număr de Risc relativ global Rate SFR (%)
de risc pacienţi evenimente/Număr
de pacienţi (interval de
încredere
95%)*
12 luni 24 luni
Imatinib faţă de
placebo
Imatinib
faţă de
placebo
Imatinib
faţă de
placebo
NIH Mic 29,5 0/86 faţă de 2/90 NE 100 faţă de 100 faţă de
24
* Intreaga perioadă de urmărire; NE - Nu se poate estima
Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu
durata de 12 luni cu doza de imatinib 400 mg pe zi cu tratamentul cu durata de 36 l uni la pacienţi după
rezecţia chirurgicală a GIST şi care prezintă următoarele: diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic >
5/50 câmpuri microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice
mitotic sau tumoră de orice dimensiun i cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea
peritoneală. A existat un total de 397 pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost
randomizaţi în cadrul studiului (199 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi
în braţul de tratament cu durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 ani (interval 22 până la 84
ani). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la data centralizării
datelor), cu un total de 83 luni între primul pacient randomizat şi data centralizării datelor.
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB),
definită ca intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu i matinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ
perioada de supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12
luni (cu risc relativ global (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea,
impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 în braţul de
tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza
ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după
tipul de mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia
exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu
pot fi trase concluzii pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 8 Tratament cu i matinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
SRB Braţ de tratament cu
durata de 12 luni
Braţ de tratament cu
durata de 36 luni
%(IÎ) %(IÎ)
12 luni 93.7 (89.2-96.4) 95.9 (91.9-97.9)
98,7 95,5
Intermediar 25,7 4/75 faţă de 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 faţă de
94,8
97,8 faţă de
89,5
Mare 44,8 21/140 faţă de
51/127
0,29 (0,18;
0,49) 94,8 faţă
de 64,0
80,7 faţă de
46,6
Foarte mic 20,7 0/52 faţă de 2/63 NE 100 faţă de
98,1
100 faţă de
93,0
AFIP Mic 25,0 2/70 faţă de 0/69 NE 100 faţă de
100
97,8 faţă de
100
Moderat 24,6 2/70 faţă de 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 faţă
de 90,8
97,9 faţă de
73,3
Mare 29,7 16/84 faţă de 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 faţă
de 56,1
79,9 faţă de
41,5
25
24 luni 75.4 (68.6-81.0) 90.7 (85.6-94.0)
36 luni 60.1 (52.5-66.9) 86.6 (80.8-90.8)
48 luni 52.3 (44.0-59.8) 78.3 (70.8-84.1)
60 luni 47.9 (39.0-56.3) 65.6 (56.1-73.4)
Supravieţuire
36 luni 94.0 (89.5-96.7) 96.3 (92.4-98.2)
48 luni 87.9 (81.1-92.3) 95.6 (91.2-97.8)
60 luni 81.7 (73.0-87.8) 92.0 (85.3-95.7)
Figura 1 Estimări Kaplan -Meier privind criteriul principal final de evaluare supravieţuire
fără recurenţa bolii (populaţie ITT)
Risc: Evenimente
(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84
(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50
26
Figura 2 Estimări
Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c -Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost
raportaţi şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi FCDP -R). Vârsta acestor
pacienţi a variat între 8 şi 18 ani, ia r imatinib a fost administrat atât în tratamentul adjuvant, cât şi în
tratamentul mestastazelor, în doze variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii şi
adolescenţi trataţi pentru GIST, au lipsit datele care să confirme mutaţiile c -Kit sau FCDP -R care ar fi
putut conduce la rezultate clinice mixte.
Studii cl inice în PDFS
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12
pacienţi cu PDFS trataţi zilnic cu 800 mg Imatinib. Vârsta pacie nţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23
şi 75 ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi
considerată că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în
s tudiu. Evidenţa principală a eficacităţii s -a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi
înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior
declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgic ală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a
fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu
Imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţi i adulţi,
raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg (1 caz) Imatinib pe
zi. Cinci (5) pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în literatura
publicată a fost cuprinsă între 4 s ăptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)],
sau produsul sau genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu Imatinib .
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au f ost raportaţi cinci (5)
pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP -R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14
ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg
zilnic. Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.
Risc: Evenimente
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:1
140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12
27
5.2
Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg.
Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizat e în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când
concentraţiile plasmatice au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a
prezentat o reducere minimă (scădere a C
max cu 11% şi prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere
a ASC (7,4%) c omparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar . Efectul unei intervenţii
chirurgicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro , la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de
legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa -acid -
glicoproteină, în timp ce pr ocentul de legare de lipoproteine a fost m ic .
Metabolizare
La om, principalul m etabolit circulant este derivatul piperazinic N -demetilat care, in vitro, prezintă o
potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din
ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N -demet ilat este similară cu cea
a medicamentului nemodificat.
Imatinib ul şi metabolitul său N -demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă
(ASC
(0 -48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minor i.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care
catalizează biotransformarea im atinib ului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente
(acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citara bină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree,
norfloxacină, penicilină V) , numai eritromicina (CI
50 50 μ M) şi fluconazolul (CI50 118 μ M) au
demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro , imatinibul s -a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9
μ mol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2 -4 μmol/l, în conse cinţă
fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor
administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu biotransformarea 5 -fluorouracil, dar a inhibat
metabolizarea paclitaxelului , ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki =34,7 μ M). Această
valoare a K
i este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca
urmare, nefiind de aşteptat nici o interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu
5- fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului(compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi
în urină ( 13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în
fecale), restul fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
adm inistrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost
liniară şi proporţională cu dozele de imatinib administrate oral , în intervalul de doze de 25 mg -1000
28
mg. După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s
-au observat modificări ale cineticii
imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5 -2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea ob servată la
pacienţii cu LGC , la aceeaşi doză administrată (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare
populaţionale la pacienţii cu GIST, au fost identificate trei variabile (albuminemi a, numărul de
leucocite NL şi bilirubin emia) care au o relaţie semnifi cativă statistic cu farmacocinetica imatinibului.
Valorile scăzute ale albuminemiei au determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea NL a dus la o
reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajusta rea
dozei. La această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă
hepatică şi scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s -a obs ervat o influenţă mică
a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această
modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance- ului
imatinibului este următorul : pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu
de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance -ul va creşte la 11,8 l/oră.
Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutatea
corporală. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambel e studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi , administrarea unor doze de
260 mg/m
2 şi zi , respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii
adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0 -24) în tre ziua 8 şi ziua 1, la doza de
340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de
doze repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice
(LGC, ALL Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance -ul imatinibului creşte
direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice,
cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă co rporală, nu au avut efecte semnificative din
punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la
imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s -a administrat doza de 260 mg/m
2 o dată pe zi (fără
a se dep ăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe
zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s -a administrat imatinib în doze de 400 mg sau
600 mg o dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor orga ne
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii
cu funcţie renală normală. Creşterea este de aprox imativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5
ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este legat în proporţie mare . Clearance-ul
imatinibului liber este similar , probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală
normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct.
4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la im atinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii
hepatice , comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
29
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la
moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan
şi câine.
Ficatul a f ost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului,
trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. La şobolan, nu s-au observat modificări
histopatologice la nivelul ficatului. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s -a observat o toxicitate
hepatică severă, cu creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză
şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi
dilatarea focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatinine miei a fost
observată la câteva d intre aceste animale. La şobolan, într-un studiu cu durata de 13 săptămâni,
hiperplazia epiteliului de tranziţie la nivelul papilei renal e şi vezic ii urinar e a fost observată la doze ≥ 6
mg/kg, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În ti mpul tratamentului cronic cu
imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într -un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL ( valoare a
dozei la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime
din doza maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a
determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat ge notoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in
vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte
genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere
(ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării
metabolice.
Într -un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea tes ticulelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut
la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi,
raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la do ze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară
până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥
30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în
ziua a 6 -a de gesta ţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de
femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s -a observat o pierdere fetală post -
implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s -a obs ervat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într -un studiu efectuat la şobolan cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au
fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45
mg/kg şi zi. La a ceeaşi doză, numărul de fe tuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4
zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a
fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou- născuţi care au atins criteriul de
separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de moştenitori F
1 nu a fost afectată, în timp
ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45
mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia
F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100
mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală.
Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor
frontale şi absenţa oaselor p arietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.
30
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării
juvenile (ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobol
ani
adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii,
întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ
0,3 până la de 2 ori expunerea pediatrică m edie, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată
de 340 mg/m
2. Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a
mortalităţii de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în cazul expunerii pediatrice medii,
când s -a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m
2.
Într -un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea
imatinibului în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a
longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la doze ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea
histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopati a (la ambele sexe), nefropatia
cronică progresivă (femele) şi papilom ul glandular prepuţial ca şi cauze principale ale decesului sau
motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificări neoplazice au fost rinichii, vezica urinară,
uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi
stomacul non- glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg
şi zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de
400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe
baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s -a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost
de 15 mg/kg şi zi. Aden omul/car cinom ul renal, papilom ul vezicii urinare şi uretre i, adenocarcinoamele
intestinului subţire, adenoame le glandelor paratiroidiene, tumori le medulare benigne şi maligne ale
glandelor suprarenale şi papilo am ele /carcin oam ele gastrice non -glandulare au fost observate la doze
de 60 mg/kg şi zi, reprezentând apr oximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere
aproximativ egală cu expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza
de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340
mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s -a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de
carcinogenitate efectuat la şobolan.
Leziunile non- neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru organismele din
sedimente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză de joasă substituție
Povidonă
Crospovidonă (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
31
Macrogol 400
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valab ilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC-PE -PVDC/Al
Cutii conţinând 10, 20, 30, 60, 90, 120 , 180 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTO RIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fair -Med Healthcare GmbH
Planckstr asse 13, 22765 Hamburg
German ia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7229/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 201 4
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Fai r-Med 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat ).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde , cu un diametru de 10,1 mm (± 5%), de culoare galben închis până la
portocaliu -maroniu, cu o linie mediană pe o faţă şi marcate cu „100” pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeu tice
Imatinib Fair-Med este indicat pentru tratamentul
• adolescenţi şi copii diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom
Philadelphia (Bcr -Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat
un tratamen t de primă linie.
• adolescenţi şi copii cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-interferon sau
cu LGC Ph+ în faza accelerată.
• pacienţi adulţi şi copii diagnosticaţi cu LMC Ph+ în criză blastică.
• pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copi i diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
• pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
• pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloprolife rative (MDS/MPD) asociate
recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP -R).
• pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică
(LEC) cu recombinare a FIP1L1 -FCDP -R α.
N u a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib Fair-Med este indicat pentru :
• tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile
şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
• tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei
tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu
trebuie să li se administreze tratament adjuvant. tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe
2
dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau
metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.
La pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi, eficacitate a imatinibului se bazează pe ratele totale de
răspuns hematologice şi citogenetice şi supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns
hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi
ratele obiect ive de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS. La pacienţii cu MDS/MPD asociate
recombinărilor genei FCDP -R, experienţa utilizării imatinib este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Cu
excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să
demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni hematologice
maligne şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Mod de administrare
Pentru doze de 400 mg şi mai mari (a se vedea recomandările cu privire la doze de mai jos) , este
disponibil un comprimat divizibil cu concentraţia de 400 mg .
Doza prescrisă trebuie administrată o ral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce
riscul iritaţiilor gastr o-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în
timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa
şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvat e într -un pahar
cu apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într -un volum adecvat
de lichid (aproximativ 50 m l pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400
mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia obţinută trebuie administrată imediat după dispersi a
comprimatului (comprimatelor).
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imatinib Fair-Med este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză
blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală
extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: î n studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia
bolii.
Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat .
La paci enţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum
800 mg (ad ministrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi) , în absenţa unor reacţii adverse severe la
medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele
circumstanţe: lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui
răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic
şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei , având în
vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la pacienţii copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilit e în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale
LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică
sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţ ită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent,
recomand ările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi
(vezi pct. 5.1
şi 5.2).
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
3
La copii
şi adolescenţi , poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe
zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament
şi a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trom bocito peniei, în următoarele situaţii: progresia
bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa
unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic
şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în
vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+
Doza recomandată de Imatinib Fair-Med este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+.
Medicii hematologi cu exper ienţă în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de- a
lungul tuturor etapelor de îngrijire.
Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinib ul s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou
diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu
chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct.
5.1). Durata tratamentului cu i matinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în
general, expuneri le prelungite la i matinib au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600
mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi
Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza
zilnică de 340 mg/m
2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza
totală de 600 mg).
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de Imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: î n singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu iimatinib a fost
continuat până s -a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a
avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de Imatinib este de 100 mg pe zi pentr u pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă
evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul cont inuă să obţină beneficii.
Doza în PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de i matinib este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non -hematologice
Dacă în timpul utilizării imatinibului, apare o reacţie adversă non- hematologică severă, tratamentul
trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie
de severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubi nei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor
normale (LSSVN) sau valorile serice ale transa minaz elor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu
imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x
LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib
4
poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 600 mg la 400 mg sau
de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi
de la 340 mg/m2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale d ozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza
iniţială 100 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul
plachetelor < 50 x
109/l
1. Administrarea de i matinib se întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
> 75 x 109/l.
2. Tratamen tul cu imatinib se reia la doza anterioară
(adică dinaintea reacţiei adverse severe).
MDS/MPD (doza
iniţială 400 mg)
SHE/LEC (la doza
de 400 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul
plachetelor < 50 x
109/l
1. Administrarea de i matinib se întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
> 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu i matinib se reia la doza anterioară
(adică dinaintea reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea imatinib la doza redusă de 300 mg.
Faza cronică a
LGC la copii
(la doza de 340
mg/m2)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
plachete < 50 x
109/l
1. Administrarea de i matinib se întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
> 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu i matinib se reia la doza anterioară
(adică dinaintea reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea imatinib la doza redusă de 260 mg/m2.
criza blastică şi
LLA Ph+ (doza
iniţială 600 mg)
aNAN < 0,5 x
109/l şi/sau
numărul
plachetelor < 10 x
109/l
1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei
(aspirat medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce
doza de i matinib la 400 mg.
3. Dac ă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în
continuare doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este
asociată leucemiei, se întrerupe administrarea imatinib
până când NAN
> 1 x 109/l şi numărul plachetelor
> 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 300
mg.
5
Faza accelerată a LGC şi criza blastică
la copii (doza iniţială 340 mg/m2)
aNAN < 0,5 x
109/l şi/sau
numărul
plachetelor < 10 x
109/l
1. Se controlează dacă citopenia
este asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă cit openia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de
imatinib la 260 mg/m2.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce doza la
200 mg/m2.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe
administrarea imatinib până
când NAN
> 1 x 109/l şi numărul plachetelor
PDFS
(la doza de 800 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul
plachetelor < 50 x
109/l
1. Administrarea de i matinib se
întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi număr ul plachetelor
> 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu i matinib se reia
la doza de 600 mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x
109/l şi/sau numărul plachetelor
< 50 x 109/l, se repetă punctul 1
şi se reia administrarea imatinib
la doza redusă de 400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub
2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă foarte limitată privind
utilizarea la copii cu MDS/MPD, PDFS şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinib ului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în
studii clinice. Datele disponibile publicate până în pr ezent sunt sintetizate la punctul 5.1, dar nu se
poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică: im atinib ul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie
hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se admini streze doza minimă zilnică recomandată de
400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Investigaţii ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normală sau
totală este >LSVN)
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
6
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru r
espectiva instituţie
AST = aspartat -aminotransferază
Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li
se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză iniţială. Cu toate acestea, se
recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată,
doza poate fi mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2) .
Pacienţi vârstnici: far macocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La
pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în
studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o
recomandare specifică cu privire la doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când i matinibul se administrează concomitent cu a lte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu
inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4
cu indice terapeutic restrâns (de exemplu, ciclosporină , pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, quinidină) sau warfarină şi alte
derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu,
dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum ,
cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib,
crescân d riscul potenţial de eşe c terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai
CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora l i s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti
pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea i matinib ului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi
valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2)..
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în
cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice cu doze mari, a fos t observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia
hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în
greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi
terapeutice adecvate. În studiile clinice s- a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la
pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la
pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
7
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau ant
ecedente de insuficienţă renală
trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau
renală trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la ni velul
miocardului, au fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie
ventriculară stângă, la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind
reversibilă în cazul administrării de corti costeroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere
circulatorii şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin
frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută î n vedere o
evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de
iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP -R ar putea fi asociate cu
valori crescute a le numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute
în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea
troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţ ii cu MDS/MPD asociate cu valori
mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută
în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu
acţiune sistem ică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni concomitent cu administrarea de
imatinib.
Hemoragii gastro -intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s -au raportat atât
hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s -au
identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de
coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri
de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare sunt parte din natura
şi evoluţia clinică a GIST, trebuie aplicate tuturor pacienţilor practici şi proceduri standard pentru
monitorizarea şi controlul hemor agiei.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice crescute de acid uric anterior iniţierii
tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Investigaţii de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu
imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apa riţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la
pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a
LGC.
Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct.
4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la
pacienţii trataţi cu imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmat ică la imatinib pare să fie mai mare decât
la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescut e de alfa -
acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu
insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală
severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
8
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârzier e a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii
sunt necunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copi ii şi
adolescenţii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib :
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a ci tocromului P450 (de exemplu: inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir,
boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite
macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului
determnând creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia de. La subiecţii sănătoşi s-a produs o
creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinib au crescut cu
26%, respectiv cu 40%) atunci când a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un
inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când Imatinib se administrează în asociere cu
inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 ( de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele
de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al
tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină , urmat de administrarea
unei doz e uni ce de imatinib 400 mg a deter minat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi
74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa trata ment ului cu rifampicină. Rezultate similare
au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de
medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină
şi fenitoină. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu
utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifamp icinei sau a altor inductori puternici
ai CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al
CYP3A4), c eea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă
când se administrează imatinib concomitant cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust
(de exemplu, ciclosporină , pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil,
alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinib poate creşte concentraţia
plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-
benzodiazepine, blocante ale canalelor de ca lciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai
HMG- CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de
exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tr atament anticoagulant trebuie să li se administreze
heparină cu greutate moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.
In vitro , imatinib ul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii
plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Im atinib ul administrat în doză de 400
mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de
CYP2D6, C
max şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16- 1,30]).
Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi
CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice
terapeutic îngust, cum este metoprolol ul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere
monitorizarea clinică.
9
In vitro
, imatinib ul inhibă O -glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare K
i de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib
400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi
paracetamol .
La pacienţii cu tiroi dectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi
redusă când imatinib ul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare,
se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observat e nu este cunoscut în
prezent .
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice
la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele
chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib,
cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s -a raportat că utilizarea concomitentă cu L -
asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi p ct. 4.8). Astfel, utilizarea
imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la
ani male au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial
pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care
este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la
riscul potenţial pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind di stribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două
femei care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte, la
om. Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la un singur pacient a fost stabilit la
0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte.
Având în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic
maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr -o
doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu
sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilita tea
În cadrul studiilor non- clinice, fertilitatea la şobolani i masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct.
5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
asupra fertilităţii masculine şi gam etogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul
tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt
ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu afecţiuni ma ligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări , confundabile din
punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii
10
simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitent
ă a numeroase
medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului d in cauza reacţiilor adverse
a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică
tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul
tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu
interferon.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţ iile, cu două excepţii. În studiile clinice efectuate
la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate
de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiil e, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a
observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de
boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut
sân gerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), sângerări gastrointestinale (3 pacienţi),
sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor
gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastroi ntestinale (vezi pct. 4.4).Sângerările
gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate
( >
10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate,
mialgie , crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edeme superficiale au fost frecvent observate
în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor
inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri
de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinib ul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA
Ph+, s -a observat toxicitate hepatică tranzitorie, man ifestată sub forma creşterii valorilor serice ale
transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Avându -se în vedere baza limitată de date privind
siguranţa, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul
de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii cu LLA Ph+
este foarte limitată; totuşi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa.
Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate,
cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii
adverse pot fi controlate , de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin
administrarea de diur etice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele
dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în
criză blastică au decedat cu un istoric clinic complex de pleurezie , insuficienţă cardiacă congestivă şi
insuficienţă renală. Studiile clinice la copii nu au indicat rezultate speciale privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate p e
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea
convenţie : foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/1 0000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând
cu cele mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în tabelul 1 au la bază principalele studii de
înregistrare.
11
Tabelul 1 Reacţii adverse în studiile clinice
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită,
pneumonie1, sinuzită, celulită, infecţie a căilor
respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar,
gastroenterită, sepsis
Rare Infecţii fungice
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare Sindrom de liză tumorală
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei
osoase, eozinofilie, limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar,
hipofosfatemie, scădere a apetitului alimentar,
deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică,
afectare a memoriei, sciatică, sindrom ul picioarelor
neliniştite, tremor, hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită
optică
Tulburări oculare
Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie
conjunctivală, conjunctivită, xeroftalmie, vedere
înceţoşată
Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie
sclerală, hemoragie retiniană, blefarită, edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3,
edem pulmonar
Rare Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct
miocardic, angină pectorală, revărsat pericardic
Tulburări vasculare4
Frecvente Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
12
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune
pulmonară, hemoragie pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian,
constipaţie, xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7,
eructaţie, melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric,
hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată
tranzitorie
Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie,
transpiraţie nocturnă, reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie,
urticarie, echimoză, tendinţă crescută de a dezvolta
hematoame, hipotricoză, hipopigmentare cutanată,
dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii,
psoriazis, purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii
buloase
Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet),
modificări ale cul orii unghiilor, angioedem, erupţie
cutanată veziculară, eritem polimorf, vasculită
leucocitoclastică, sindrom Stevens- Johnson, pustuloză
exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Cu frecvenţă necunoscută: Erupţie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice
inclusiv mialgie, artralgie, dureri osoase6
Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente: Rigiditate articulară şi musculară
Rare: Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută,
creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatu ui genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale
ciclului menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul
mamelonului, mărirea sânilor, edem scrotal
Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
13
Foarte frecvente: Creştere ponderală
Frecvente: Scădere ponderală
Mai puţin frecvente: Creşterea creatininemiei, creşterea concentraţiei
plasmatice a creatin - fosfokinazei, creşterea concentr aţiei
plasmatice a lactat-dehidrogenazei, creşterea concentraţiei
Rare: Creşterea amilazemiei
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST. 2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază
cronică.
4 Eritemul fa cial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată
(LGC -AP şi LGC -BC).
5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la paci enţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC
transformată (LGC -AP şi LGC -BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
GIST.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii
cu LGC decât la pacienţii cu GIST
Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii adverse, în special în urma experienţei după punerea pe
piaţă a imatinib ului. Acestea inclu d rap ortări de caz spontane, precum şi evenimente le adverse grave
din studiile în curs de desfăşurare, programe le de acces extinse, studii le de farmacologie clinică şi
st udii le exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raport ări de
la o populaţie de mărime necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa
acestora sau să se stabilească o relaţie de
cauzalit ate cu expunerea la imatinib.
Tabel 2. Reacţii adverse din raportările de după punerea pe piaţă
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie tumorală/necroză tumorală
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Şoc anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută Edem cerebral
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie vitroasă
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută Pericardită, tamponadă cardiacă
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Tromboză/embolie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă respiratorie acută1, boală interstiţială
pulmonară
Tulburări gastrointestinale
Cu frecvenţă necunoscută Ileus/ocluzie intestinală, perforaţie
gastrointestinală, diverticulită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar
Cu frecvenţă necunoscută Keratoză licheniformă, lichen plan
Cu frecvenţă necunoscută Necroliză epidermică toxică
14
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Necroză avasculară/necroză a şoldului
Cu frecvenţă necunoscută Întârziere a creşterii la copii
1 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi
alte afecţiuni concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special n eutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o
frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a
fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi
trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în
criza blastică şi faza accelerată (59 -64% şi 44- 63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienţii diagnostic aţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9%
trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x
10
9/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1 %
dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s -a situat, de regulă,
între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate
fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot
determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai
frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie,
trombocitopeni e şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4
a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţi n la unii dintre aceşti pacienţi, este
posibil să fi fost determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul
3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la
0,7% dint re pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea
numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s- a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de
tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.
Par ametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubine miei
(< 1%) a u fost observate la pacienţii cu LGC şi a u fost contr olat e, de obicei, prin scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului (du rata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână).
Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de
laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222) , la 6,8%
dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT
(alaninaminotransferază) şi creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST
(aspartataminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi. Creşterea bilirubinemie i a fost observată la mai
puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul
a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănăt ăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul :
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucure şti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
15
4.9
Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de suprad ozaj,
pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În
general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au
fost raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200- 1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apeti t alimentar scăzut.
1800- 3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de speciali tate al unui pacient care a prezentat
greaţă, vărsături, dureri abdominale, pirexie, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare crescută
a transaminazelor.
8- 10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adole scenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat
vărsături,diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică
de 980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de
susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, inhibitoare de protein -tirozin kinază, codul ATC:
L01XE01 .
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein -tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr -Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare.: Kit, receptorul pen tru
factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c -Kit proto -oncogen, receptori de domeniu
discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF -1R)
şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de creştere deriv at din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR -
beta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze
receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein- tirozinkinază, care inhibă marcat Bcr -A bl tirozinkinaza la nivel
celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor
celulare Bcr -Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţi cu LGC cu cromozom
Philadelphia pozitiv sau leuce mie limfoblastică acută (LLA).
In vivo , medicamentul dovedeşte acţiune anti -tumorală când este administrat în monoterapie la
animalele purtătoare de celule tumorale Bcr -Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar
(FCDP), FCDP- R şi din factorul celulelor stem (FCS), c -Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate
de FCDP şi FCS. Activarea constitutivă a receptorilor FCDP sau a Abl protein- tirozin kinazelor ca o
16
consecinţă a fuzionări
i cu diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost
implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea
celulară indusă de activitatea neregulată a FCDP -R şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinib ului are la bază frecvenţele totale de răspuns uri hematologic şi citogenetic şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu
clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II , la pacienţi cu LGC cu
cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) , în fază blastică. În plus, au fo st trataţi copii şi adolescenţi în
două studii de fază I şi un studiu de fază II.
În toate studiile clinice, 38- 40% dintre pacienţi au avut vârstă > 60 ani şi 10-12% au avut vârsta > 70
ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%)
au fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi
trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au
început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze
mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de evaluare a eficacităţii a fo st procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca
răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC,
utilizând aceleaşi criterii de evaluare ca pentru studiul în fază accelerată. În acest studiu, 31% dintre
pa cienţi au realizat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre
pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu
doza de 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220). Durata
mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7 luni,
respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studi i de fază I (n=10).
Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2- 3 luni.
Tabelul 3 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studii
Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% de pacienţi (IÎ 95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns hematologic complet (RHC)
Absenţă a semnelor de leucemie (ASL)
Revenire la faza cronică (RFC)
31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major2
Complet
(Confirmat3) [IÎ 95%]
Parţial
15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6 -4,4]
8% 1Criterii de răspuns hematologic (toate răspunsurile urmând a fi confirmate după ≥4 săptămâni):
RHC: în studiile 0102 şi 0109 [NAN ≥1,5 x 109/l, număr plachete ≥100 x 109/l, fără blaşti în sângele
periferic, blaşti în MH < 5% şi fără afectare extramedulară]
FSL: criterii similare cu RHC, însă NAN ≥1 x 109/l şi număr plachete ≥20 x 109/l
ÎFC: < 15% blaşti în MH şi SP, <30% blaşti + şi promielocite în MH şi SP, <20% bazofile în PB, fără
afectare extramedulară alta decât în splină şi ficat.
17
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2Criterii de răspuns citogenic:
Un răspuns major combină atât răspunsul complet, cât şi răspunsurile parţiale: complet (0% Ph+
metafaze), parţial (1–35%). 3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei
hematopoietice, efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi : un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu
LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost
înrolaţi într -un studiu de fază I , care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi
intens tratată anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la
73% dintre aceştia s- a administrat chimioterapie cu mai multe edicamente. Pacienţii au fost trataţi cu
imatinib în doze de 260 mg/m
2 şi zi (n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2
şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%)
au obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent
al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au
fost înrolaţi într -un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu
doza de imatinib 340 mg/m
2 şi zi , fără întreruperi , în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul
cu imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC
78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns
citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la ad ulţi.
Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La
majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median
de răspuns pe baza estimării Kaplan- Meier de 5,6 luni.
Age nţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară
cronică cu cromozom Philadelphia (bcr -abl) pozitiv (vezi p ct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii şi adolescenţi) .
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: î ntr-un studiu controlat (ADE10) care a comparat administrarea de
imatinib cu inducţia chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnost icaţi cu vârsta de 55 ani sau peste,
imatinibul utilizat ca singur medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic
complet comparativ cu chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s -a administrat
tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9
pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu
o reducere mai mare a transcripţiilor bcr -abl la pacienţii trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu
chimioterapie după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s -a administrat imatinib şi
chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 5) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr -abl au fost
identice în ce le două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu
s -a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau
supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet ş i care au rămas cu boală reziduală
minimă au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea
fără boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ di n patru
studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele
descrise anterior. Administrarea de i matinib în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 4) a
dus la o rată de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de
răspuns citogen major de 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a
fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală
18
(ST) a
u depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice
(SFB p<0,001; ST p<0,0001).
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;
CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1;
C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; consolidare I, III, V 6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5;
consolidare II, IV VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16;
inducţie (LLA Ph+ VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22; de novo) CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;
MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4; Ph+ de novo) Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1 -5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3 -5; MTX 15 mg
intratecal, ziua 1
Tratament de DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; inducţie I VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
Daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; inducţie II C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
consolidare Vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;
Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;
C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
19
Studiul AJP01
Tratament de CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1; inducţie Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;
Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral
Tratament de Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu consolidare MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore),
zilele 2-3, timp de 4 cicluri
Intreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;
Prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3; inducţie-consolidare Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;
Doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v.
(24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total
8 cure)
Intreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;
Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C -Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6 -MP: 6 -mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
Pacienţi copii şi adolescenţi : în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţ i şi tineri adulţi
(cu vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într -un studiu deschis, multicentric,
secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s -a administrat tratament cu imatinib (340
mg/m
2 şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinib a fost administrat
intermitent în cohortele 1 -5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai devreme a
administrării imatinib de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s -a administrat schem a terapeutică cu
intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s -a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai
mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul
primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib în decursul
tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de
supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s -a
administrat chimioterapie standard fără imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire
totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de
control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din cohort a 5 s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule
stem.
Tabelul 6 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1 (3
săptămâni)
VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1 -5
MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1 -5
G -CSF (5 pg/kg, SC): zilele 6 -15 sau până la NAN > 1500 după valoarea
cea mai redusă
IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1 Tratament triplu IT
(în funcţie de vârstă): zilele 8, 15
20
Bloc consolidare 2 (3
săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: Zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): ziua 1 ARA -C (3 g/m2/doză q
12 h x 4, IV): zi lele 2 şi 3
G-CSF (5 pg/kg, SC): zilele 4 -13 sau până când ANC > 1500 după
valoarea cea mai redusă
Bloc reinducţie 1 (3
săptămâni)
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15 DAUN (45 mg/m2/zi bolus,
IV): zilele 1 şi 2 CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV) : zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 pg/kg, SC): zilele 5 -14 până la NAN > 1500 după valoarea cea
mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15 DEX (6
mg/m2/zi, PO): zilele 1 -7 şi 15 -21
Bloc intensificare 1 (9
săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doses)iii:
Zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22 VP -16 (100
mg/m2/zi, IV) : zilele 22 -26 CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22 -26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22 -26
G -CSF (5 pg/kg, SC): zilele 27 -36 până la NAN > 1500 după valoarea
cea mai redusă
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44 L -ASP (6000 IUnităţi/m2, IM):
ziua 44
Bloc reinducţie 2 (3
săptămâni)
VCR (1.5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15 DAUN (45 mg/m2/zi bolus,
IV): zilele 1 şi 2 CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 dozele, iv): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 pg/kg, SC): zilele 5 -14 până la NAN > 1500 după valoarea cea
mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15 DEX (6
mg/m2/zi, PO): zilele 1 -7 şi 15 -21
Bloc intensificare 2 (9
săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV au PO q6h x 6
doses)iii:
zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22 VP -16 (100
mg/m2/zi, IV): zilele 22 -26 CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22- 26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 qg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea
Intreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 1 -4
MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zi 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doses)iii: zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1,5 mg/m2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29- 33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8 -28
Metotrexat (20 mg/m2/week, PO): zilele 8, 15, 22
21
Intreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclul 5
Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţ ii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la
diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare VCR
(1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29 DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1 -5; 29- 33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11 -56 (Reţiner e 6-MP în zilele 6 -10 de
iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6 -MP în
prima zi după finalizarea iradierii craniene.)
Intreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 6-12
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29 DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1 -5;
29- 33 6- MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1 -56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G -CSF = factorcarestimulează formareadecoloniigranulocitare, VP-16 = etopozid ă, MTX = metotrexat , IV = intravenos , SC
= subcutanat , IT = intratecal , PO = oral , IM = intramuscular , ARA- C = citarabin ă, CPM = ciclofosfamid ă, VCR = vincristin ă,
DEX = dexametazon ă, DAUN = daunorubicină, 6 -MP = 6 -mercaptopurin ă, E.ColiL-A SP = L-asparaginază, PEG-ASP =
PEGasparaginază, MESNA= 2-mercaptoetansulfonatdesodiu , iii= saup ân ă cândnivelulMTXeste < 0,1 μM, q6 h = lafiecare 6
ore , Gy = Gray
StudiulAIT 07 afostunstudiumulticentric , deschis , randomizat , defază II/III, careainclus 128 pacienţi (1
pâ nă la< 18 ani ) trata ţicuimatinib î nasocierecuchimioterapie. Dateledesiguran ţă
rezultatedinaceststudiupars ăfieconformecuprofiluldesiguranţă alimatiniblapacienţiicuLLAPh +.
LLAPh + recidivant ă/refractar ă: Atuncic ândimatinibulafostadministrat
î nmonot erapielapacien ţiicuLLAPh + recidivant ă/refractar ă, acondus , la 53 din 411 pacienţievaluabili
î nceeacepriveş terăspunsul , laorat ă der ăspunshematologicde 30% (9% complet ) şilaorat ă
der ăspunscitogeneticmajorde 23%. (De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într -un
program de acces extins, fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie
în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni
şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele
au fost similare în cadrul re -analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în MDS/MPD
Experienţa utilizării Imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o
rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II ( studiul B2225) a fost
realizat pentru a testa administrarea Imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu
potenţial letal asociate tirozin -kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP -R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi
cu MDS/MPD care au fost trataţi cu Imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns
hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În
momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale gene i FCDP-R au
dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi
72 ani.De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost
trataţi cu Imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La
unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP -R, 9 din aceştia obţinând un RHC şi
1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani.Într -o publicaţie recent ă, informaţii
actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune
citogenetică (interval 32 -38 luni).Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la
12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări al e genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225).Aceşti
pacienţi au fost trataţi cu Imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din
aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au
prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor
de fuziune determinate conform RT -PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute
un timp median de 49 luni (interval 19- 60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a
supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25- 234). În general, administrarea Imatinib la
pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
22
Nu există studii controlate efec
tuate la pacienţi copii cu MDS/MPD. În 4 publicaţii au fost raportaţi
cinci (5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP -R. Vârsta acestor
pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zil nic sau în
doze variind între 92,5 şi 340 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic,
citogenetic şi/sau clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a tes ta administrarea
Imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate tirozin-
kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP -R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu
doze de imatinib de 100 mg până la 1000 mg pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35
cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi.
Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din
aceşti 117 pacienţi, s -a identificat kinaza de fuziune FIP1L1 -FCDP -R α. Alţi patru pacienţi cu SHE au
fost identificaţi ca fiind FIP1L1- FCDP-R α-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi
care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1 -FCDP -R α au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe
luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s -a raportat într -o
publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă
cu o urmărire mediană de 28 luni (interval 13- 67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25
şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale
simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale a ltor organe. S-au raportat ameliorări la
nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului
respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo -scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi
tractului gastr ointestinal.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei (3)
pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP -R. Vârsta acestor pacienţi a variat
între 2 ani şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în doze variind între
200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular
complet.
Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază I I, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s -a desfăşurat la pacienţi cu
tumori stromale gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne, metastatice. În acest studiu au fost
incluşi şi randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu doza de 400 mg, fie cu doza de 600 mg ,
administrată pe cale orală, o dată pe zi, timp de până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18
şi 83 ani şi au avut diagnostic ul histo patologic de GIST maligne cu Kit -pozitiv , inoperabile şi/sau
metastatice. Imuno histochimia a fost efectuată de regulă cu anticorpi Kit (A -4502, antiser policlonal
de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda care utilizează
un complex peroxidază -biotină -avidină după marcare antigenică.
Criteriul principal de eficacitate s -a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să
fie măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s- a bazat pe criteriile
Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezenta te în tabelul 6.
Tabelul 6 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun
Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Răspuns complet 1 (0,7)
Răspuns parţial 98 (66,7) Boală stabilă 23 (15,6)
Boală progresivă 18 (12,2) Neevaluabil 5 (3,4)
23
Necunoscut 2 (1,4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s -a semnalat nici o diferenţă în ceea ce
priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stab ilă a bolii în
momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire
mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12- 23). Timpul median
până la eşecul tratamentului la pacienţii car e au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95%
106- 147), în timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71- 109).
Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan- Meier a supravieţuirii după urmărirea
de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de i matinib a fost
crescută la 800 mg la pacienţii cu progresi e a bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg.
Doza zilnică a fost crescută la 80 0 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns
parţial şi 21 au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%.
Din datele de siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresie a bolii la
doze mai mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al Imatinib.
Studiile clinice privind GIST în cadrul tratament ului adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, i matinib a fost investigat într-un s tudiu de fază III multicentric,
dublu- orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor
pacienţi a variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de
GIST primară , cu expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm
ca dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14- 70 zile
înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într -unul din
cele două braţe: administrare de i matinib 400 mg pe zi sau placebo , timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca
timpul de la data randomizării pân ă la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în
grupul tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul la care s- a administrat placebo (intervale de
încr edere 95%, [30 - neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); ( risc relativ = 0,398 [0,259- 0,610],
p0,049- 0,264]).
Riscul de recidivă la pacienţii la care s-a efectuat rezecţi a chirurgicală a tumorii GIST primare a fost
evaluat retrospectiv pe baza urm ătorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic,
localizarea tumorii. Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713 pacienţi
care au format populaţia în intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform
clasificărilor riscurilor United States National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate ale
Statelor Unite - NIH) şi Armed Forces Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor
Armate - AFIP) sunt indicate în t abelul 7. Nu s-au observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte
mic. Nu s -au observat beneficii privind supravieţuirea totală.
Tabelul 8 Sinteza analizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor riscurilor NIH şi AFIP
Criterii Nivel de risc % din Număr de Risc relativ global Rate SFR (%)
de risc pacienţi evenimente/Număr
de pacienţi (interval de
încredere
95%)*
12 luni 24 luni
Imatinib faţă de
placebo
Imatinib
faţă de
placebo
Imatinib
faţă de
placebo
NIH Mic 29,5 0/86 faţă de 2/90 NE 100 faţă de 100 faţă de
24
* Intreaga perioadă de urmărire; NE - Nu se poate estima
Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu
durata de 12 luni cu doza de imatinib 400 mg pe zi cu tratamentul cu durata de 36 l uni la pacienţi după
rezecţia chirurgicală a GIST şi care prezintă următoarele: diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic >
5/50 câmpuri microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice
mitotic sau tumoră de orice dimensiun i cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea
peritoneală. A existat un total de 397 pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost
randomizaţi în cadrul studiului (199 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi
în braţul de tratament cu durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 ani (interval 22 până la 84
ani). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la data centralizării
datelor), cu un total de 83 luni între primul pacient randomizat şi data centralizării datelor.
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB),
definită ca intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu i matinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ
perioada de supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12
luni (cu risc relativ global (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea,
impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 în braţul de
tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza
ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după
tipul de mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia
exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu
pot fi trase concluzii pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 8 Tratament cu i matinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
SRB Braţ de tratament cu
durata de 12 luni
Braţ de tratament cu
durata de 36 luni
%(IÎ) %(IÎ)
12 luni 93.7 (89.2-96.4) 95.9 (91.9-97.9)
98,7 95,5
Intermediar 25,7 4/75 faţă de 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 faţă de
94,8
97,8 faţă de
89,5
Mare 44,8 21/140 faţă de
51/127
0,29 (0,18;
0,49) 94,8 faţă
de 64,0
80,7 faţă de
46,6
Foarte mic 20,7 0/52 faţă de 2/63 NE 100 faţă de
98,1
100 faţă de
93,0
AFIP Mic 25,0 2/70 faţă de 0/69 NE 100 faţă de
100
97,8 faţă de
100
Moderat 24,6 2/70 faţă de 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 faţă
de 90,8
97,9 faţă de
73,3
Mare 29,7 16/84 faţă de 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 faţă
de 56,1
79,9 faţă de
41,5
25
24 luni 75.4 (68.6-81.0) 90.7 (85.6-94.0)
36 luni 60.1 (52.5-66.9) 86.6 (80.8-90.8)
48 luni 52.3 (44.0-59.8) 78.3 (70.8-84.1)
60 luni 47.9 (39.0-56.3) 65.6 (56.1-73.4)
Supravieţuire
36 luni 94.0 (89.5-96.7) 96.3 (92.4-98.2)
48 luni 87.9 (81.1-92.3) 95.6 (91.2-97.8)
60 luni 81.7 (73.0-87.8) 92.0 (85.3-95.7)
Figura 1 Estimări Kaplan -Meier privind criteriul principal final de evaluare supravieţuire
fără recurenţa bolii (populaţie ITT)
Risc: Evenimente
(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84
(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50
26
Figura 2 Estimări
Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c -Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost
raportaţi şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi FCDP -R). Vârsta acestor
pacienţi a variat între 8 şi 18 ani, ia r imatinib a fost administrat atât în tratamentul adjuvant, cât şi în
tratamentul mestastazelor, în doze variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii şi
adolescenţi trataţi pentru GIST, au lipsit datele care să confirme mutaţiile c -Kit sau FCDP -R care ar fi
putut conduce la rezultate clinice mixte.
Studii cl inice în PDFS
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12
pacienţi cu PDFS trataţi zilnic cu 800 mg Imatinib. Vârsta pacie nţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23
şi 75 ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi
considerată că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în
s tudiu. Evidenţa principală a eficacităţii s -a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi
înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior
declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgic ală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a
fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu
Imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţi i adulţi,
raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg (1 caz) Imatinib pe
zi. Cinci (5) pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în literatura
publicată a fost cuprinsă între 4 s ăptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)],
sau produsul sau genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu Imatinib .
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au f ost raportaţi cinci (5)
pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP -R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14
ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg
zilnic. Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.
Risc: Evenimente
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:1
140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12
27
5.2
Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg.
Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizat e în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când
concentraţiile plasmatice au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a
prezentat o reducere minimă (scădere a C
max cu 11% şi prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere
a ASC (7,4%) c omparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar . Efectul unei intervenţii
chirurgicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro , la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de
legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa -acid -
glicoproteină, în timp ce pr ocentul de legare de lipoproteine a fost m ic .
Metabolizare
La om, principalul m etabolit circulant este derivatul piperazinic N -demetilat care, in vitro, prezintă o
potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din
ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N -demet ilat este similară cu cea
a medicamentului nemodificat.
Imatinib ul şi metabolitul său N -demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă
(ASC
(0 -48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minor i.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care
catalizează biotransformarea im atinib ului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente
(acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citara bină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree,
norfloxacină, penicilină V) , numai eritromicina (CI
50 50 μ M) şi fluconazolul (CI50 118 μ M) au
demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro , imatinibul s -a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9
μ mol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2 -4 μmol/l, în conse cinţă
fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor
administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu biotransformarea 5 -fluorouracil, dar a inhibat
metabolizarea paclitaxelului , ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki =34,7 μ M). Această
valoare a K
i este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca
urmare, nefiind de aşteptat nici o interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu
5- fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului(compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi
în urină ( 13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în
fecale), restul fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
adm inistrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost
liniară şi proporţională cu dozele de imatinib administrate oral , în intervalul de doze de 25 mg -1000
28
mg. După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s
-au observat modificări ale cineticii
imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5 -2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea ob servată la
pacienţii cu LGC , la aceeaşi doză administrată (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare
populaţionale la pacienţii cu GIST, au fost identificate trei variabile (albuminemi a, numărul de
leucocite NL şi bilirubin emia) care au o relaţie semnifi cativă statistic cu farmacocinetica imatinibului.
Valorile scăzute ale albuminemiei au determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea NL a dus la o
reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajusta rea
dozei. La această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă
hepatică şi scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s -a obs ervat o influenţă mică
a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această
modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance- ului
imatinibului este următorul : pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu
de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance -ul va creşte la 11,8 l/oră.
Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutatea
corporală. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambel e studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi , administrarea unor doze de
260 mg/m
2 şi zi , respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii
adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0 -24) în tre ziua 8 şi ziua 1, la doza de
340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de
doze repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice
(LGC, ALL Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance -ul imatinibului creşte
direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice,
cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă co rporală, nu au avut efecte semnificative din
punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la
imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s -a administrat doza de 260 mg/m
2 o dată pe zi (fără
a se dep ăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe
zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s -a administrat imatinib în doze de 400 mg sau
600 mg o dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor orga ne
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii
cu funcţie renală normală. Creşterea este de aprox imativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5
ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este legat în proporţie mare . Clearance-ul
imatinibului liber este similar , probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală
normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct.
4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la im atinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii
hepatice , comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
29
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la
moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan
şi câine.
Ficatul a f ost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului,
trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. La şobolan, nu s-au observat modificări
histopatologice la nivelul ficatului. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s -a observat o toxicitate
hepatică severă, cu creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză
şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi
dilatarea focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatinine miei a fost
observată la câteva d intre aceste animale. La şobolan, într-un studiu cu durata de 13 săptămâni,
hiperplazia epiteliului de tranziţie la nivelul papilei renal e şi vezic ii urinar e a fost observată la doze ≥ 6
mg/kg, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În ti mpul tratamentului cronic cu
imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într -un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL ( valoare a
dozei la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime
din doza maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a
determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat ge notoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in
vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte
genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere
(ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării
metabolice.
Într -un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea tes ticulelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut
la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi,
raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la do ze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară
până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥
30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în
ziua a 6 -a de gesta ţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de
femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s -a observat o pierdere fetală post -
implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s -a obs ervat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într -un studiu efectuat la şobolan cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au
fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45
mg/kg şi zi. La a ceeaşi doză, numărul de fe tuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4
zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a
fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou- născuţi care au atins criteriul de
separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de moştenitori F
1 nu a fost afectată, în timp
ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45
mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia
F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100
mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală.
Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor
frontale şi absenţa oaselor p arietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.
30
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării
juvenile (ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobol
ani
adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii,
întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ
0,3 până la de 2 ori expunerea pediatrică m edie, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată
de 340 mg/m
2. Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a
mortalităţii de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în cazul expunerii pediatrice medii,
când s -a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m
2.
Într -un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea
imatinibului în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a
longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la doze ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea
histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopati a (la ambele sexe), nefropatia
cronică progresivă (femele) şi papilom ul glandular prepuţial ca şi cauze principale ale decesului sau
motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificări neoplazice au fost rinichii, vezica urinară,
uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi
stomacul non- glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg
şi zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de
400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe
baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s -a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost
de 15 mg/kg şi zi. Aden omul/car cinom ul renal, papilom ul vezicii urinare şi uretre i, adenocarcinoamele
intestinului subţire, adenoame le glandelor paratiroidiene, tumori le medulare benigne şi maligne ale
glandelor suprarenale şi papilo am ele /carcin oam ele gastrice non -glandulare au fost observate la doze
de 60 mg/kg şi zi, reprezentând apr oximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere
aproximativ egală cu expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza
de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340
mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s -a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de
carcinogenitate efectuat la şobolan.
Leziunile non- neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru organismele din
sedimente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză de joasă substituție
Povidonă
Crospovidonă (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
31
Macrogol 400
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valab ilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC-PE -PVDC/Al
Cutii conţinând 10, 20, 30, 60, 90, 120 , 180 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTO RIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fair -Med Healthcare GmbH
Planckstr asse 13, 22765 Hamburg
German ia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7229/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 201 4
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2014
