IMATINIB FAIR-MED 400 mg
Substanta activa: IMATINIBUMClasa ATC: L01XE01Forma farmaceutica: COMPR. FILM.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu blist. PVC-PE-PVDC/Al x 30 compr. film.
Producator: REMEDICA LTD - CIPRU
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Fair -Med 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 400 mg (sub formă de mesilat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, de culoare galben închis până la portocaliu -maroniu, cu lungimea de
de 21,6 mm şi lăţimea de 10,6 mm (± 5%), cu o linie mediană pe o faţă şi marcate cu „400” pe
cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib Fair -Med este indicat pentru tratamentul
• adolescenţi şi copii diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu
cromozom Philadelphia (Bcr -Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu
este considerat un tratament de primă linie.
• adolescenţi şi copii cu LGC Ph+ în faz ă cronică după eşecul tratamentului cu alfa-
interferon sau cu LGC Ph+ în faza accelerată.
• pacienţi adulţi şi copii diagnosticaţi cu LMC Ph+ în criză blastică.
• pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută
cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
• pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
• pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate
recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP -R).
• pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică
cronic ă (LEC) cu recombinare a FIP1L1 -FCDP -R α.
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib Fair -Med este indicat pentru:
• tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne
inoperabile şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
• tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei
tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă
nu trebuie să li s e administreze tratament adjuvant. tratamentul pacienţilor adulţi cu
protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS
recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.
2
La pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi, eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele totale de
răspuns hematologice şi citogenetice şi supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de
răspuns hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ra tele de răspuns hematologice
în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS. La pacienţii cu
MDS/MPD asociate recombinărilor genei FCDP -R, experienţa utilizării imatinib este foarte
limitată (vezi pct. 5.1). Cu excepţia LGC în faz ă cronică recent diagnosticate, nu există studii
clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru
aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni
hematologice maligne şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Mod de administrare
Pentru alte doze, în afară de 400 mg şi 800 mg (a se vedea recomandările cu privire la doze de
mai jos), este disponibil un comprimat divizibil cu concentraţia de 100 mg.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a
reduce riscul iritaţiilor gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o
dată pe zi, în timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două
ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate într-un
pahar cu apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într -un
volum adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru
un comprimat de 400 mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia obţinută trebuie administrată
imediat după dispersi a comprimatului(comprimatelor).
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imatinib Fair-Med este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în
criză blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva
hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la
progresia bolii.
Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost
investigat .
La pacienţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 m g până la
maximum 800 mg (administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi), în absenţa unor reacţii
adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu
leucemia, în următoarele circumstanţe: lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel
puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament;
sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent
monitorizaţi după creşterea dozei, având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor
adverse la doze mai mari .
Doza în LGC la pacienţii copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilit e în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza
zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele
avansate ale LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în
priză zilnică unică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi
una seara. În prezent, recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii
şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Nu există experienţă privind tratamentu l copiilor cu vârsta sub 2 ani.
3
La copii şi adolescenţi , poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2pe zi la 570
mg/m2pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate
de medicament şi a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei, în
următoarele situaţii: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după
cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de
tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii
trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a
incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+
Doza recomandată de Imatinib Fair -Med este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA
Ph+. Medicii hematologi cu experienţă în controlul acestei boli trebuie să supravegheze
tratamentul de -a lungul tuturor etapelor de îngrijire.
Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinibul s -a dovedit eficace şi sigur la
pacienţii nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în
asociere cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale
chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de
programul de tratament selectat, dar, în general, expunerile prelungite la imatinib au avut
rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză
de 600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi
Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2).
Doza zilnică de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se
depăşi doza totală de 600 mg).
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de Imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu iimatinib a
fost continuat până s -a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata
tratamentului a avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de Imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse
dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza î n PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non -hematologice
Dacă în timpul utilizării imatinibului, apare o reacţie adversă non-hematologică severă,
tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă
este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a
valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN,
tratamentul cu imatinibtrebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin
la valori < 1,5 x LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN.
Tratamentul cu imatinib poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie
4
redusă de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţide la 340
mg/m2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza
iniţială 100 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul
plachetelor < 50 x
109/l
1. Administrarea de i matinib se întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
> 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu i matinib se reia la doza anterioară
(adică dinaintea reacţiei adverse severe).
MDS/MPD (doza
iniţială 400 mg)
SHE/LEC (la doza
de 400 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul
plachetelor < 50 x
109/l
1. Administrarea de i matinib se întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
> 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu i matinib se reia la doza anterioară
(adică dinaintea reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea imatinib la doza redusă de 300 mg.
Faza cronică a
LGC la copii
(la doza de 340
mg/m2)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
plachete < 50 x
109/l
1. Administrarea de i matinib se întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
> 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu i matinib se reia la doza anterioară
(adică dinaintea reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea imatinib la doza redusă de 260 mg/m2.
criza blastică şi
LLA Ph+ (doza
iniţială 600 mg)
aNAN < 0,5 x
109/l şi/sau
numărul
plachetelor < 10 x
109/l
1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei
(aspirat medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce
doza de i matinib la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în
continuare doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este
asociată leucemiei, se întrerupe administrarea imatinib
până când NAN
> 1 x 109/l şi numărul plachetelor
> 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 300
mg.
5
Faza accelerată a LGC şi criza blastică
la copii (doza iniţială 340 mg/m2)
aNAN < 0,5 x
109/l şi/sau
numărul
plachetelor < 10 x
109/l
1. Se controlează dacă citopenia
este asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de
imatinib la 260 mg/m2.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce doza la
200 mg/m2.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe
administrarea imatinib până
când NAN
> 1 x 109/l şi numărul plachetelor
PDFS
(la doza de 800 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul
plachetelor < 50 x
109/l
1. Administrarea de imatinib se
întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
> 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu i matinib se reia
la doza de 600 mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x
109/l şi/sau numărul plachetelor
< 50 x 109/l, se repetă punctul 1
şi se reia administrarea imatinib
la doza redusă de 400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu
vârsta sub 2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă
foarte limitată privind utilizarea la copii cu MDS/MPD, PDFS şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinibului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost
stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt sintetizate la punctul
5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie
hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică
recomandată de 400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Investigaţii ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normală sau
bilirubinemiatotală este >LSVN)
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
6
AST = aspartat -aminotransferază
Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă
trebuie să li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză iniţială. Cu
toate acestea, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este
tolerată. Da că este tolerată, doza poate fi mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2) .
Pacienţi vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici.
La pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale far macocineticii în funcţie de
vârstă, în studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este
necesară o recomandare specifică cu privire la doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile
interacţiuni medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib
concomitent cu inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5),
substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic restrâns (de exemplu, ciclosporină, pimozidă,
tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib,
docetaxel, quinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu,
dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum ,
cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la
imatinib, crescând riscul potenţial de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de
inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s -a
administrat levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct.
4.5). La aceşti pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie conce ntraţiile hormonului de stimulare
tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează
pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemograme le
periferice şi valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi
5.2)..
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică
în cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave.
Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu
tratamente chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost
raportate fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită,
edem superficial). De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere
neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate
măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s- a constatat o incidenţă crescută
a acestor evenimente la pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea,
se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardia că.
7
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă
renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă
cardiacă sau renală trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul
miocardului, au fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc
cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă, la iniţierea trat amentului cu imatinib. Această situaţie a
fost raportată ca fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică,
luării de măsuri de susţinere circulatorii şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib.
Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul
tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor
tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LE C înainte de iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP -R ar putea fi asociate
cu valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib,
trebuie avute în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei
ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la
pacienţii cu MDS/MPD asociate cu valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt
anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un specialist
cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1 –2 mg/kg) timp de
una până la două săptămâni concomitent cu administrarea de imatinib.
Hemoragii gastro -intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s -au raportat atât
hemoragii gastrointestinale cât şi intratumor ale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s -
au identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări
de coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele
două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare
sunt parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, trebuie aplicate tuturor pacienţilor practici şi
proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei .
Sindr omul lizei tumorale
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea
deshidratării
clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice crescute de acid uric anterior
iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Investigaţii de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme
complete.Tratamentul cu imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau
trombocitopenie. Cu toate acestea, apar iţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii
tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică,
comparativ cu cei aflaţiîn faza cronică a LGC.
Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de
la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la
pacienţii trataţi cu imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare
decât la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice
crescute de alfa- acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi.
Pacie nţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu
insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
8
Au fost raport ate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre- adolescenţi cărora li s-a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la
copii sunt necunoscute.Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproa pe a creşterii la
copii i şi adolescenţii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu:
inhibitori de protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir,
nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol,
voriconazol; anumite macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot
scădea metabolizarea imatinibului determnând creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia
de. La subiecţii sănătoşi s- a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib
(Cmax şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când a fost
administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este
necesară prudenţă atunci când Imatinib se administrează în asociere c u inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 ( de exemplu, dexametazonă, fenitoină,
carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum ,
cunoscută şi sub numele de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând
potenţial riscul de eşec al tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de
rifampicină , urmat de administrarea unei doze unice de i matinib 400 mg a determinat o scădere
a C
max şi a ASC(0 -∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa
tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu glioame
maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente antiepileptice inductoare
enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru
imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată
utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a
imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al
CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă
prudenţă când se administrează imatinib concomitant cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice
terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacroli mus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinib
poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul
CYP3A4 (de exemplu, triazolo- benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul
dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG -CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib
(de exemplu, hemoragie), p acienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se
administreze heparină cu greutate moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice
cum este warfarina.
In vitro , imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii
plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză
de 400 mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololul ui
mediat e de CYP2D6, C
max şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90%
[1,16- 1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează
concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul
substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu
metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.
In vitro , imatinibul inhibă O -glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare K
i de 58,5
m icromol/l. Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a
9
dozelor de imatinib 400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de
imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se uti lizează concomitent doze mari de imatinib şi
paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate
fi redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin
urmare, se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este
cunoscut în prezent .
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitent ă de imatinib cu
chimioterapice la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre
imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa
evenimentelor adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s -a
raportat că utilizarea concomitentă cu L -asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate
crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită
precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial
pentr u făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în
care este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu
privire la riscul potenţial pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinib ului în lapte. Studiile efectuate la
două femei care alăptau au a rătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui
în lapte, la om. Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la un singur
pacient a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare
distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi
metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea
totală să fie mică (aproximativ 10% dintr -o doză terapeuti că). Cu toate acestea, deoarece
efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizează
imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non- clinice, fertilitatea la şobolani i masculi şi femele nu a fost afectată (vezi
pct. 5.3).Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind
efectul acestuia asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de
fertilitatea lor în timpul tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib,
cum sunt ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul
conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări,
confundabile din punct de vedere me dical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor
adverse, din cauza varietăţii simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi
administrarea concomitentă a numeroase medicamente.
10
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor
adverse a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în
fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază
accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după
eşecul tratamentului cu interferon.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii . În studiile clinice
efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor
adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC
s -a observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat,
probabil, de boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau
metastatice, au avut sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), sângerări
gastroi ntestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este
posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale
(vezi pct. 4.4).Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi g rave şi uneori letale. Cele mai
frecvente reacţii adverse raportate ( >
10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături,
diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate
tranzitorii. Edeme superficiale au fos t frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în
principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste
edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin
reduce rea dozei de imatinib .
Atunci când imatinib ul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii
LLA Ph+, s -a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor
serice ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Avându-se în vedere baza limitată de
date privind siguranţa, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt
conforme cu profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date
provenind de la copiii cu LLA Ph+ este foarte limitată; totuşi nu au fost identificate noi aspecte
privind siguranţa.
Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în
greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descr ise sub numele comun de „retenţie hidrică”.
Aceste reacţii adverse pot fi controlate , de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu
imatinib şi prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu
toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa
pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică au decedat cu un istoric clinic complex de
pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală. Studiile clinice la copii nu au
indicat rezultate speciale privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos,
clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite
utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei,
începând cu cele mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acest ora prezentate în tabelul 1 au la bază principalele studii de
înregistrare.
Tabelul 1 Reacţii adverse în studiile clinice
Infecţii şi infestări
11
Mai puţin frecvente Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită,
pneumonie1, sinuzită, celulită, infecţie a căilor
respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului
urinar, gastroenterită, sepsis
Rare Infecţii fungice
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare Sindrom de liză tumorală
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei
osoase, eozinofilie, limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creşterea apetitului alimentar,
hipofosfatemie, scăderea apetitului alimentar,
deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scăderea libidoului, anxietate
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică,
afectare a memoriei, sciatică, sindromul picioarelor
neliniştite, tremor, hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită
optică
Tulburări oculare
Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale,
hemoragie conjunctivală, conjunctivită, xeroftalmie,
vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital,
hemoragie sclerală, hemoragie retiniană, blefarită,
edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă
congestivă3, edem pulmonar
Rare Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac,
infarct miocardic, angină pectorală, revărsat
pericardic
Tulburări vasculare4
Frecvente Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune
12
pulmonară, hemoragie pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri
abdominale6
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux
gastroesofagian, constipaţie, xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie
gastrointestinală7, eructaţie, melenă, esofagită, ascită,
ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie,
pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată
tranzitorie
Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie,
transpiraţie nocturnă, reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie,
urticarie, echimoză, tendinţă crescută de a dezvolta
hematoame, hipotricoză, hipopigmentare cutanată,
dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii,
psoriazis, purpură, hiperpigmentare cutana tă, erupţii
buloase
Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet),
modificări ale culorii unghiilor, angioedem, erupţie
cutanată veziculară, eritem polimorf, vasculită
leucocitoclastică, sindrom Stevens- Johnson,
pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Cu frecvenţă necunoscută: Erupţie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-
scheletice inclusiv mialgie, artralgie, dureri osoase6
Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente: Rigiditate articulară şi musculară
Rare: Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută,
creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatu ui genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări
ale ciclului menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la
nivelul mamelonului, mărirea sânilor, edem scrotal
Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate
lă Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Creştere ponderală
Frecvente: Scădere ponderală
13
Mai puţin frecvente: Creşterea creatininemiei, creşterea concentraţiei
plasmatice a creatin - fosfokinazei, creşterea
concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,
Rare: Creşterea amilazemiei
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu
GIST.
2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au
f ost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază
cronică.
4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată
(LGC -AP şi LGC -BC).
5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC
transformată (LGC -AP şi LGC -BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la
pacienţii cu
GIST.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la
pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu GIST
Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii adverse, în special în urma experienţei după
punerea pe piaţă a imati nibului. Acestea includ raportări de caz spontane, precum şi
evenimentele adverse grave din studiile în curs de desfăşurare, programele de acces extinse,
studiile de farmacologie clinică şi studiile exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Deoarece
acest e reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de mărime necunoscută, nu este
întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie de
cauzalitate cu expunerea la imatinib.
Tabel 2. Reacţii adverse din raportările de după punerea pe piaţă
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie tumorală/necroză tumorală
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Şoc anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută Edem cerebral
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie vitroasă
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută Pericardită, tamponadă cardiacă
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Tromboză/embolie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă respiratorie acută1, boală interstiţială
pulmonară
Tulburări gastrointestinale
Cu frecvenţă necunoscută Ileus/ocluzie intestinală, perforaţie
gastrointestinală, diverticulită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar
Cu frecvenţă necunoscută Keratoză licheniformă, lichen plan
Cu frecvenţă necunoscută Necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
14
Cu frecvenţă necunoscută Necroză avasculară/necroză a şoldului
Cu frecvenţă necunoscută Întârziere a creşterii la copii
1 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie
severă şi alte afecţiuni concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate
studiile, cu o frecvenţă mai mare la doze mari ≥750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea,
apariţia citopeniilor a fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor
(NAN < 1,0 x 10
9/l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind
de 4 şi de 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59 -64% şi 44- 63% pentru
neutropenie, respectiv trombocitopenie), com parativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza
cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent
diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 10
9/l) şi trombocitopenie (număr de
plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a
episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s -a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni,
respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăder ea
dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot
determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai
frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implic ând neutropenie,
trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul
3 şi 4 a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti
pacienţi, este posibil să fi fost determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale.
Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar
trombocit openia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut
trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s -a observat în
special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulter ior rămân relativ
stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a
bilirubinemiei (< 1%) a u fost observate la pacienţii cu LGC şi a u fost controlate, de obicei, prin
scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de
aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale
ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1 % dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu
GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale
valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază) şi creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor
serice ale AST (aspartat aminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi. Creşterea bilirubinemiei a
fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri,
rezultatul a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucu reşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
15
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de
supradozaj, pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament
simptomatic adecvat. În general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau
„ recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200- 1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate
tranzitorii, eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasm e musculare, trombocitopenie,
pancitopenie, dureri abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800- 3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a
prezentat greaţă, vărsături, dureri abdominale, pirexie, edem facial, număr scăzut de neutrofile,
valoare crescută a transaminazelor.
8- 10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat
vărsături, diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză
unică de 980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de su pradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de
susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, inhibitoare de protein -tirozin kinază, codul ATC:
L01XE01 .
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein -tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic
activitatea tirozinkinazei (TK) Bcr -Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare .:Kit,
receptorul pentru factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c- Kit proto-oncogen,
receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează
formarea de colonii (CSF -1R) şi receptorii alfa şi beta pentru factoru l de creştere derivat din
trombocite (PDGFR -alfa şi PDGFR -beta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele
celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein- tirozinkinază, care inhibă marcat Bcr -Abl tirozinkinaza la
nivel
celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor
celulare Bcr -Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţi cu LGC cu
cromozom Philadelphi a pozitiv sau leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo , medicamentul dovedeşte acţiune anti -tumorală când este administrat în monoterapie la
animalele purtătoare de celule tumorale Bcr -Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere
plachetar (FCDP), FCDP -R şi din factorul celulelor stem (FCS), c -Kit, şi inhibă evenimentele
celulare mediate de FCDP şi FCS. Activarea constitutivă a receptoril or FCDP sau a Abl protein-
tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerea
16
constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib
inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară indusă de activitatea neregulată a FCDP-R şi Abl
kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspuns uri hematologic şi citogenetic
şi supravieţuirea fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un
beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de
supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu
LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), în fază blastică. În plus, au fost trataţi copii şi
adolescenţi în două studii de fază I şi un studiu de fază II.
În toate studiile clinice, 38- 40% dintre pacienţi au avut vârstă > 60 ani şi 10-12% au avut vârsta
>
70 ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95
(37%) au fost trataţi anterior cu chimioterapice , fie pentru faza accelerată, fie pentru criza
blastică („pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”).
Primii 37 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost
modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o
doză de 600 mg.
Va riabila principală de evaluare a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat
fie ca răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a
LGC, utilizând aceleaşi criterii de evaluare ca pentru studiul în fază accelerată. În acest studiu,
31% dintre pacienţi au realizat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi
22% dintre pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la
pacienţii trataţi cu doza de 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg
(16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi
trataţi anterior a fost de 7,7 luni, respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10).
Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2- 3 luni.
Tabelul 3 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studii
Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% de pacienţi (IÎ 95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns hematologic complet (RHC)
Absenţă a semnelor de leucemie (ASL)
Revenire la faza cronică (RFC)
31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major2
Complet
(Confirmat3) [IÎ 95%]
Parţial
15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6 -4,4]
8% 1Criterii de răspuns hematologic (toate răspunsurile urmând a fi confirmate după ≥4 săptămâni):
RHC: în studiile 0102 şi 0109 [NAN ≥1,5 x 109/l, număr plachete ≥100 x 109/l, fără blaşti în sângele
periferic, blaşti în MH < 5% şi fără afectare extramedulară]
FSL: criterii similare cu RHC, însă NAN ≥1 x 109/l şi număr plachete ≥20 x 109/l
ÎFC: <15% blaşti în MH şi SP, <30% blaşti + şi promielocite în MH şi SP, <20% bazofile în PB, fără
afectare extramedulară altadecât în splină şi ficat.
17
MH = măduvă hematopoietică , SP = sânge periferic
2Criterii de răspuns citogenic:
Un răspuns major combină atât răspunsul complet, cât şi răspunsurile parţiale: complet (0% Ph+
metafaze), parţial (1 –35%). 3Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei
hematopoietice, efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi
fie cu LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+
(n=15) au fost înrolaţi într -un studiu de fază I , care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o
populaţie de pacienţi intens tratată anterior, la 46% dintre aceş tia fiind efectuat anterior
transplant de măduvă osoasă iar la 73% dintre aceştia s -a administrat chimioterapie cu mai
multe edicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m
2 şi zi (n=5), 340
mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2 şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în
fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns
citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau
netratată au fost înrolaţi într -un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator.
Pacienţii au fost trataţi cu doza de imatinib 340 mg/m
2 şi zi, fără întreruperi , în absenţa
toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii
şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare
a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns c itogenetic complet (RCC) de 65%, care este
comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic
parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor la care s -a obţinut RCC,
RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan- Meier
de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia
granulocitară cronică cu cromozom Philadelphia (bcr -abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea
la copii şi adolescenţi) .
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: într -un studiu controlat (ADE10) care a comparat administrarea de
imatinib cu inducţia chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau
peste, imatinibul utilizat ca singur medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns
hematologic complet comparativ cu chimiot erapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când
s -a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns
puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet.
Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr -abl la pacienţii
trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2 săptămâni de tratament
(p=0,02). Tuturor pacienţilor li s -a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi
tabelul 5) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr -abl au fost identice în cele două braţe la 8
săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s -a observat nicio
diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţ uirea fără boală sau supravieţuirea
totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă
au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea
fără boală (p=0,02).
Rezul tatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din
patru studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu
rezultatele descrise anterior. Administrarea de imatinib în asociere cu chimi oterapie de inducţie
(vezi tabelul 4) a dus la o rată de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi
evaluabili) şi o rată de răspuns citogen major de 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de
18
răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără
boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) au depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două
studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;
CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1;
C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; consolidare I, III, V 6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5;
consolidare II, IV VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16;
inducţie (LLA Ph+ VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22; de novo) CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;
MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4;
Ph+ de novo) Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1 -5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3 -5; MTX
15 mg intratecal, ziua 1
Tratament de DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; inducţie I VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
Daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; inducţie II C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; consolidare Vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;
Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;
C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
19
Studiul AJP01
Tratament de CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;
inducţie Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;
Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral
Tratament de Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu consolidare MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore),
zilele 2-3, timp de 4 cicluri
Intreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;
Prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3; inducţie-consolidare Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;
Doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 iv (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în
total 8 cure)
Intreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;
Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6 -mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
Pacienţi copii şi adolescenţi : în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri
adulţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într -un stu diu deschis,
multicentric, secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s -a administrat tratament
cu imatinib (340 mg/m2 şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie.
Imatinib a fost administrat intermitent în coho rtele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu
începerea mai devreme a administrării imatinib de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s- a
administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s- a administrat
schema terapeutică cu intensitatea cea mai mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea
zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea
precoce continuă zilnică la imatinib în decursul tratamentului asociat cu chimioterapia la
pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE),
comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s -a administrat chimioterapie standard fără
imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravi eţuire totală (ST) la 4 ani la pacienţii
din cohorta 5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de control. La 20 din 50 (40%)
de pacienţi din cohorta 5 s -a efectuat transplant hematopoietic cu celule stem.
Tabelul 6 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1 (3
săptămâni)
VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1 -5
MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1- 5
G -CSF (5 pg/kg, SC): zilele 6- 15 sau până la NAN > 1500 după
valoarea
cea mai redusă
IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1 Tratament
20
Bloc consolidare 2 (3
săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: Zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): ziua 1 ARA -C (3
g/m2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 şi 3
G-CSF (5 pg/kg, SC): zilele 4- 13 sau până când ANC > 1500
după valoarea cea mai redusă
Bloc reinducţie 1 (3
săptămâni)
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15 DAUN (45 mg/m2/zi
bolus, IV): zilele 1 şi 2 CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze,
IV): zilele 3 şi 4 PEG -ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 pg/kg, SC): zilele 5- 14 până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15 DEX (6
mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15- 21
Bloc intensificare 1 (9
săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doses)iii:
Zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22 VP -16
(100 mg/m2/zi, IV): zilele 22 -26 CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele
22- 26 MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22 -26
G -CSF (5 pg/kg, SC): zilele 27- 36 până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44 L -ASP (6000
IUnităţi/m2, IM): ziua 44
Bloc reinducţie 2 (3
săptămâni)
VCR (1.5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15 DAUN (45 mg/m2/zi
bolus, IV): zilele 1 şi 2 CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 dozele,
iv): zilele 3 şi 4 PEG -ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 pg/kg, SC): zilele 5- 14 până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 ş i 15 DEX (6
mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15- 21
Bloc intensificare 2 (9
săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV au PO q6h x 6
doses)iii:
zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22 VP -16
(100 mg/m2/zi, IV): zilele 22- 26 CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele
22-26 MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22- 26
G-CSF (5 qg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după
Intreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 1-4
MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zi 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x
6 doses)iii: zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1,5 mg/m2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29- 33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8 -28
Metotrexat (20 mg/m2/week, PO): zilele 8, 15, 22
21
Intreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclul 5
Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la
diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la
diagnosticare VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29 DEX (6
mg/m2/zi, PO): zilele 1 -5; 29- 33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11 -56 (Reţinere 6- MP în zilele 6-
10 de iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere
Intreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 6-12
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29 DEX (6 mg/m2/zi, PO):
zilele 1 -5; 29- 33 6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1 -56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36,
43, 50
G -CSF = factorcarestimuleaz ă formareadecoloniigranulocitare, VP-16 = etopozid ă, MTX =
metotrexat , IV = intravenos , SC = subcutanat , IT = intratecal , PO = oral , IM = intramuscular ,
ARA -C = citarabin ă, CPM = ciclofosfamid ă, VCR = vincristin ă, DEX = dexametazon ă, DAUN
= daunorubicină, 6- MP = 6 -mercaptopurină, E .ColiL-ASP = L-asparaginaz ă, PEG-ASP =
PEGasparaginaz ă, MESNA= 2-mercaptoetansulfonatdesodiu, iii= saup ân ă
c ândnivelulMTXeste < 0,1 μM, q6h = lafiecare 6 ore, Gy = Gray
StudiulAIT 07 afostunstudiumulticentric , deschis , randomizat , defază II/III, careainclus 128
pacien ţi (1 pâ nă la < 18 ani) trata ţicuimatinib î nasocierecuchimioterapie .Dateledesiguranţă
rezultatedinaceststudiupars ăfieconformecuprofiluldesiguranţă alimatiniblapacienţiicuLLAPh +.
LLAPh + recidivant ă/refractar ă: Atuncic ândimatinibulafostadministrat
î nmonoterapielapacien ţiicuLLAPh + recidivant ă/refractar ă, acondus , la 53 din 411
pacien ţievaluabili î nceeaceprive şter ăspunsul , laorată der ăspunshematologicde 30% (9%
complet ) şilaorat ă der ăspunscitogeneticmajorde 23%. (De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au
fost trataţi într -un program de acces extins, fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul
median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a
fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a
fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datel e au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include
numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în MDS/MPD
Experienţa utilizării Imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de
răspuns hematologi c şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu
clinic sau o rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II
(studiul B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea Imatinib la diferite populaţii de
pacienţi care suferă de boli cu potenţial letal asociate tirozin- kinazelor proteice Abl, Kit sau
FCDP -R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu MDS/MPD care au fost trataţi cu Imatinib 400 mg
pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a
prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru
pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP -R au dezvoltat un răspuns hematologic (2
RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pa cienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani.De asemenea, alţi 24
pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu Imatinib
400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La unsprezece
paci enţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP -R, 9 din aceştia obţinând un RHC şi 1
RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani.Într -o publicaţie recentă, informaţii
actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşt i pacienţi au rămas în remisiune
citogenetică (interval 32 -38 luni).Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung
de la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei FCDP -R (5 pacienţi din studiul
B2225).Aceşti pacienţi au fost trataţi cu Imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile –
60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au
obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o
scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform RT -PCR. Răspunsurile
hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19- 60),
respectiv, 47 luni (interval 16 -59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare
22
(interval 25 -234). În general, administrarea Imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a
dus la nicio ameliorare.
Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii cu MDS/MP D. În 4 publicaţii au fost
raportaţi cinci (5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP -R. Vârsta
acestor pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg
zilnic sau în doze variind între 92,5 şi 340 mg/m2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns
hematologic, citogenetic şi/sau clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa
administrarea Imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în
pericol asociate tirozin -kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP -R. În acest studiu, 14 pacienţi cu
SHE/LEC au fost trataţi cu doze de imatinib de 100 mg până la 1000 mg pe zi. Alţi 162 pacienţi
cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze
de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia
totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s -a identificat kinaza de fuziune FIP1L1 -
FCDP -R α. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1 -FCDP -R α-pozitivi în
alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1 -
FCDP -R α au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni
controlate în momentul raportării). După cum s -a raportat într -o publicaţie recentă, 21 din aceşti
65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de
28 luni (interval 13 -67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani.
Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi
ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S -au raportat amelio rări la nivelul aparatului
cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului
respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo -scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului
vascular şi tractului gastrointestinal.
Nu există studii c ontrolate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi
trei (3) pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP -R. Vârsta acestor
pacienţi a variat între 2 ani şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 30 0 mg zilnic sau
în doze variind între 200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic,
citogenetic şi/sau molecular complet.
Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s -a desfăşurat la pacienţi cu
tumori stromale gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne, metastatice. În acest studiu au
fost incluşi şi randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţ i fie cu doza de 400 mg, fie cu doza de
600 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, timp de până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut
vârsta între 18 şi 83 ani şi au avut diagnosticul histopatologic de GIST maligne cu Kit -pozitiv,
inoperabile şi/sau m etastatice. Imunohistochimia a fost efectuată de regulă cu anticorpi Kit (A -
4502, antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform
analizei prin metoda care utilizează un complex peroxidază -biotină -avidină după marcare
antige nică.
Criteriul principal de eficacitate s -a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca
tumorile să fie măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s -a bazat pe
criteriile Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultat ele sunt prezentate în tabelul 6.
Tabelul 6 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun
Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Răspuns complet 1 (0,7)
23
Răspuns parţial 98 (66,7) Boală stabilă 23 (15,6)
Boală progresivă 18 (12,2)
Neevaluabil 5 (3,4)
Necunoscut 2 (1,4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s -a semnalat nici o diferenţă în ceea
ce priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă
a bolii în momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat
(urmărire mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-
23). Ti mpul median până la eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost
de 122 săptămâni (IÎ 95% 106- 147), în timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84
săptămâni (IÎ 95% 71- 109). Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Est imarea Kaplan-
Meier a supravieţuirii după urmărirea de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a
fost crescută la 800 mg la pacienţii cu progresi e a bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau
600 mg. Doza zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut
un răspuns parţial şi 21 au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu
clinic total d e 26%. Din datele de siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la
pacienţii cu progresia bolii la doze mai mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze
profilul de siguranţă al Imatinib.
Studiile clinice privind GIST în cadrul tratame ntului adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într -un studiu de fază III multicentric,
dublu- orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta
acestor pacienţi a variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic
histologic de GIST primară, cu expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime
a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST primare
în decurs de 14-70 zile înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au
fost randomizaţi într -unul din cele două braţe: administrare de imatinib 400 mg pe zi sau
placebo, timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a f ost supravieţuirea fără recidivă (SFR),
definită ca timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni
în grupul tratat cu im atinib faţă de 20 de luni în grupul la care s -a administrat placebo (intervale
de încredere 95%, [30 - neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (risc relativ = 0,398 [0,259-
0,610], p0,049- 0,264]).
Riscul de recidivă la pacienţii la care s- a efectuat rezecţia chirurgicală a tumorii GIST primare a
fost evaluat retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele
mitotic, localizarea tumorii. Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei
713 pacienţi care au format populaţia în intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor
subgrupurilor conform clasificărilor riscurilor United States National Institutes of Health
(Institutele Naţionale de Sănătate ale Statelor Unite - NIH) şi Armed Forces Institute of
Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor Armate - AFIP) sunt indicate în tabelul 7. Nu s -au
observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte mic. Nu s -au observat beneficii privind
supravieţuirea totală.
Tabelul 8 Sinteza analizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor riscurilor NIH şi
AFIP
24
* Intreaga perioadă de urmărire; NE - Nu se poate estima
Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat
tratamentul cu durata de 12 luni cu doza de imatinib 400 mg pe zi cu tratamentul cu
durata de 36 luni la pacienţi după rezecţia chirurgicală a GIST şi care prezintă
următoare le: diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri microscopice de
mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de
orice dimensiuni cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală.
A existat un total de 397 pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost
randomizaţi în cadrul studiului (199 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi
198 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61
ani (interval 22 până la 84 ani). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data
randomizării până la data centralizării datelor), cu un total de 83 luni între primul pacient
randomizat şi data centralizării datelor.
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii
(SRB), definită ca intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau
deces din orice cauză.
imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a pre lungit în mod semnificativ perioada
de supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de
12 luni (cu risc relativ global (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu
toate acestea, impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12
în braţul de tratame nt cu durata de 36 luni.
Criterii Nivel de
risc
% din Număr de Risc relativ
global
Rate SFR (%)
de risc pacienţi evenimente/Număr
de pacienţi (interval de
încredere
95%)*
12 luni 24 luni
Imatinib faţă de
placebo
Imatinib
faţă de
placebo
Imatinib
faţă de
placebo
NIH Mic 29,5 0/86 faţă de 2/90 NE 100 faţă de
98,7
100 faţă
de 95,5
Intermediar 25,7 4/75 faţă de 6/78 0,59 (0,17;
2,10)
100 faţă de
94,8
97,8 faţă
de 89,5
Mare 44,8 21/140 faţă de
51/127
0,29 (0,18;
0,49)
94,8 faţă
de 64,0
80,7 faţă
de 46,6
Foarte mic 20,7 0/52 faţă de 2/63 NE 100 faţă de
98,1
100 faţă
de 93,0
AFIP Mic 25,0 2/70 faţă de 0/69 NE 100 faţă de
100
97,8 faţă
de 100
Moderat 24,6 2/70 faţă de 11/67 0,16 (0,03;
0,70)
97,9 faţă
de 90,8
97,9 faţă
de 73,3
Mare 29,7 16/84 faţă de 39/81 0,27 (0,15;
0,48)
98,7 faţă
de 56,1
79,9 faţă
de 41,5
25
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12
luni în analiza ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei
planificate a subgrupelor după tipul de mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni
de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din
cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase concluzii pentru alte
subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tab elul 8 Tratament cu i matinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul
AIO)
SRB Braţ de tratament cu
durata de 12 luni
Braţ de tratament cu
durata de 36 luni
%(IÎ) %(IÎ)
12 luni 93.7 (89.2-96.4) 95.9 (91.9-97.9)
24 luni 75.4 (68.6-81.0) 90.7 (85.6-94.0)
36 luni 60.1 (52.5-66.9) 86.6 (80.8-90.8)
48 luni 52.3 (44.0-59.8) 78.3 (70.8-84.1)
60 luni 47.9 (39.0-56.3) 65.6 (56.1-73.4)
Supravieţuire
36 luni 94.0 (89.5-96.7) 96.3 (92.4-98.2)
48 luni 87.9 (81.1-92.3) 95.6 (91.2-97.8)
60 luni 81.7 (73.0-87.8) 92.0 (85.3-95.7)
Figura 1 Estimări Kaplan -Meier privind criteriul principal final de evaluare
supravieţuire fără recurenţa bolii (populaţie ITT)
Risc: Evenimente
(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84
(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50
26
Figura 2 Estimări Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c -Kit pozitiv. În 7 publicaţii au
fost raportaţi şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi FCDP -R). Vârsta
acestor pacienţi a variat între 8 şi 18 ani, iar imatinib a fost administrat atât în tratamentul
adjuvant, cât şi în tratamentul mestastazelor, în doze variind între 300 şi 800 mg zilnic. La
majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi pentr u GIST, au lipsit datele care să
confirme mutaţiile c -Kit sau FCDP -R care ar fi putut conduce la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în PDFS
S -a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus
12 pacienţi cu PDFS trataţi zilnic cu 800 mg Imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost
cuprinsă între 23 şi 75 ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială
intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie
chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu. Evidenţa principală a eficacităţii s -a
bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pa cienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8
parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin
intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o
durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu Imatinib în 5
rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi,
raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg (1 caz)
Imatinib pe zi. Cinci (5) pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a
tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni.
Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul sau genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei
care au răspuns la tratamentul cu Imatinib.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi
cinci (5) pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP -R. Vârsta acestor pa cienţi a
variat între 0 luni şi 14 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze
variind între 400 şi 520 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Risc: Evenimente
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:
140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:
152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12
27
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000
mg. Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua
28, când concentraţiile plasmatice au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogat ă în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului
a prezentat o reducere minimă (scădere a C
maxcu 11% şi prelungirea tmax cu 1,5 ore), cu o mică
scădere a ASC (7,4%) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul
unei intervenţii chirur gicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului
nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro , la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic,
procentul de legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de
albumină şi alfa -acid -glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N -demetilat care, in vitro,
prezintă o potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă
numai 16% din ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N -
demetilat este similară cu cea a medicamentului nemodificat.
Imatinibul şi metabolitul său N -demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea
circulantă
(ASC
(0 -48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi
minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450
care catalizează biotransformarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de
medicamente (acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină,
fluco nazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V) , numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi
fluconazolul (CI
50 118 μ M) au demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi
relevante clinic.
In vitro , imatinibul s -a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru
CYP2C9, CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5,
respectiv 7,9 μmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2 -
4 μmol/l, în consecinţă fiind posibilă inhi barea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau
CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu
biotransformarea 5 -fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului , ca rezultat al
inhibării competitive a CYP2C8 (Ki =34,7 μ M). Această valoare a K
i este mult mai mare
decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de
aşteptat nici o interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-
fluorouracil, fie cu paclitax el.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului(compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib
marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile
fecale (68% din doză) şi în urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25%
din doză (5% în urină, 20% în fecale), restul fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
28
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce
sugerează că administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la
creşterea dozei a fost liniară şi proporţională cu dozele de imatinib administrate oral, în
intervalul de doze de 25 mg-1000 mg. După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s -
au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de
1,5- 2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea
observată la pacienţii cu LGC, la aceeaşi doză administrată (400 mg pe zi). Pe baza analizei
preliminare populaţionale la pacienţii cu GIST, au f ost identificate trei variabile
(albuminemia, numărul de leucocite NL şi bilirubinemia) care au o relaţie semnificativă
statistic cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au determinat un
clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea NL a dus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste
asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajustarea dozei. La această populaţie de
pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi scăderea
metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s -a observat o
influenţă mică a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la
pacienţii > 65 ani). Această modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul
greutăţii corporale asupra clearance- ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu
greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient
cu greutatea de 100 kg clearance- ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt
considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutatea
corporală.Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la cop ii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii
copii şi adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi,
administrarea unor doze de 260 mg/m
2 şi zi, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi
expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg.
Compararea ASC
(0 -24) între ziua 8 şi ziua 1, la doza de 340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o
acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări
hematologice (LGC, ALL Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance -
ul imatinibului creşte direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului
SC, alte date demografice, cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu
au avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra expuner ii la imatinib. Analiza a
confirmat faptul că expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s -a
administrat doza de 260 mg/m
2 o dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de
340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii
pacienţilor adulţi cărora li s -a administrat imatinib în doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii
cu insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare
decât pacienţii cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximat iv 1,5 – 2 ori,
corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul
este legat în proporţie mare. Clearance -ul imatinibului liber este similar, probabil, la pacienţii
cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă
doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
29
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de
disfuncţii hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi
4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şob olan, câine, maimuţă şi
iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la
moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la
şobolan şi câine.
Ficatul a fost o rganul ţintă la şobolan şi câine.Au fost observate creşteri uşoare până la
moderate ale valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor
plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii.
La şobolan, nu s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului. La câinii trataţi
timp de 2 săptămâni s -a observat o toxicitate hepatică severă , cu creşterea valorilor serice ale
enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea
şi dilatarea focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a
fost observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, într-un studiu cu durata de 13
săptămâni, hiperplazia epiteliului de tranziţie la nivelul papilei renale şi vezicii urinare a fost
observată la doze ≥ 6 mg/kg, fără modifi cări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul
tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într -un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL
(valoare a do zei la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg,
aproximativ o treime din doza maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa
corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la
aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul
Ames), in vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor
la şobolan. Efecte genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro
efectuat pe celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie
cromozomială) în prezenţa activării metabolice.
Într -un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea
împerecherii, greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al
spermatozoizilor au scăzut la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă
administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost
observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost
observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femelele de
şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6- a de gestaţie,
nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante.
La o doză de 60 mg/kg, la femelele d e şobolan s-a observat o pierdere fetală post -implantare
semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s -a observat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într -un studiu efectuat la şobolan cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi
postnatală, au fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în
grupul tratat cu doza de 45 mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi,
precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor
30
F1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi
numărul de pui nou- născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut.
Fertilita tea în grupul de moştenitori F
1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de
avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza
la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost
de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în
doze≥ 100 mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă de 800 mg pe zi, raportată la
suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul,
absenţa/reducereaoaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s- au observat
la doze ≤ 30 mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra
dezvoltării juvenile (ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă
cunoscute la şobolani adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile,
efectele asupra creşterii, întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost
observate de la expuneri de aproximativ 0,3 până la de 2 ori expunerea pediatrică medie, când
s -a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m
2. Suplimentar, la animalele
tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii de aproximativ 2 ori mai
mare decât cea observată în cazul expunerii pediatrice medii, când s -a administrat cea mai
mare doză recomandată de 340 mg/m
2.
Într -un studiu cu durat a de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea
imatinibului în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a
longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la doze ≥ 30 mg/kg şi zi.
Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatia (la ambele
sexe), nefropatia cronică progresivă (femele) şi papilomul glandular prepuţial ca şi cauze
principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificări
neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul
subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non- glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost obs ervate începând de la doze de 30
mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza
ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică
la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s -a observat
niciun efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi. Adenomul/carcinomul renal, papilomul
vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire, adenoamele glandelor
paratiroidiene, tumoril e medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi
papiloamele/carcinoamele gastrice non -glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală
cu expuner ea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg
pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340
mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s -a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/ kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de
carcinogenitate efectuat la şobolan.
Leziunile non- neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul
aparatului cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor.Cele mai importante
modificări au inclus hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă
cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru organismele din
sedimente.
31
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Povidonă
Crospovidonă (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 400
Talc
Oxid roşu de f er (E 172)
Oxid galben de f er (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC -PE -PVDC/Al
Cutii conţinând 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORI ZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fair -Med Healthcare GmbH
Planckstrasse 13, 22765 Hamburg
German ia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
32
7230/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Fair -Med 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 400 mg (sub formă de mesilat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, de culoare galben închis până la portocaliu -maroniu, cu lungimea de
de 21,6 mm şi lăţimea de 10,6 mm (± 5%), cu o linie mediană pe o faţă şi marcate cu „400” pe
cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib Fair -Med este indicat pentru tratamentul
• adolescenţi şi copii diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu
cromozom Philadelphia (Bcr -Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu
este considerat un tratament de primă linie.
• adolescenţi şi copii cu LGC Ph+ în faz ă cronică după eşecul tratamentului cu alfa-
interferon sau cu LGC Ph+ în faza accelerată.
• pacienţi adulţi şi copii diagnosticaţi cu LMC Ph+ în criză blastică.
• pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută
cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
• pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
• pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate
recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP -R).
• pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică
cronic ă (LEC) cu recombinare a FIP1L1 -FCDP -R α.
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib Fair -Med este indicat pentru:
• tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne
inoperabile şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
• tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei
tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă
nu trebuie să li s e administreze tratament adjuvant. tratamentul pacienţilor adulţi cu
protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS
recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.
2
La pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi, eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele totale de
răspuns hematologice şi citogenetice şi supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de
răspuns hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ra tele de răspuns hematologice
în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS. La pacienţii cu
MDS/MPD asociate recombinărilor genei FCDP -R, experienţa utilizării imatinib este foarte
limitată (vezi pct. 5.1). Cu excepţia LGC în faz ă cronică recent diagnosticate, nu există studii
clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru
aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni
hematologice maligne şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Mod de administrare
Pentru alte doze, în afară de 400 mg şi 800 mg (a se vedea recomandările cu privire la doze de
mai jos), este disponibil un comprimat divizibil cu concentraţia de 100 mg.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a
reduce riscul iritaţiilor gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o
dată pe zi, în timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două
ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate într-un
pahar cu apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într -un
volum adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru
un comprimat de 400 mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia obţinută trebuie administrată
imediat după dispersi a comprimatului(comprimatelor).
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imatinib Fair-Med este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în
criză blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva
hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la
progresia bolii.
Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost
investigat .
La pacienţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 m g până la
maximum 800 mg (administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi), în absenţa unor reacţii
adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu
leucemia, în următoarele circumstanţe: lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel
puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament;
sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent
monitorizaţi după creşterea dozei, având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor
adverse la doze mai mari .
Doza în LGC la pacienţii copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilit e în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza
zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele
avansate ale LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în
priză zilnică unică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi
una seara. În prezent, recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii
şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Nu există experienţă privind tratamentu l copiilor cu vârsta sub 2 ani.
3
La copii şi adolescenţi , poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2pe zi la 570
mg/m2pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate
de medicament şi a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei, în
următoarele situaţii: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după
cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de
tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii
trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a
incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+
Doza recomandată de Imatinib Fair -Med este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA
Ph+. Medicii hematologi cu experienţă în controlul acestei boli trebuie să supravegheze
tratamentul de -a lungul tuturor etapelor de îngrijire.
Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinibul s -a dovedit eficace şi sigur la
pacienţii nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în
asociere cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale
chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de
programul de tratament selectat, dar, în general, expunerile prelungite la imatinib au avut
rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză
de 600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi
Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2).
Doza zilnică de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se
depăşi doza totală de 600 mg).
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de Imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu iimatinib a
fost continuat până s -a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata
tratamentului a avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de Imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse
dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza î n PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non -hematologice
Dacă în timpul utilizării imatinibului, apare o reacţie adversă non-hematologică severă,
tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă
este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a
valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN,
tratamentul cu imatinibtrebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin
la valori < 1,5 x LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN.
Tratamentul cu imatinib poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie
4
redusă de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţide la 340
mg/m2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza
iniţială 100 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul
plachetelor < 50 x
109/l
1. Administrarea de i matinib se întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
> 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu i matinib se reia la doza anterioară
(adică dinaintea reacţiei adverse severe).
MDS/MPD (doza
iniţială 400 mg)
SHE/LEC (la doza
de 400 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul
plachetelor < 50 x
109/l
1. Administrarea de i matinib se întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
> 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu i matinib se reia la doza anterioară
(adică dinaintea reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea imatinib la doza redusă de 300 mg.
Faza cronică a
LGC la copii
(la doza de 340
mg/m2)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
plachete < 50 x
109/l
1. Administrarea de i matinib se întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
> 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu i matinib se reia la doza anterioară
(adică dinaintea reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea imatinib la doza redusă de 260 mg/m2.
criza blastică şi
LLA Ph+ (doza
iniţială 600 mg)
aNAN < 0,5 x
109/l şi/sau
numărul
plachetelor < 10 x
109/l
1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei
(aspirat medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce
doza de i matinib la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în
continuare doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este
asociată leucemiei, se întrerupe administrarea imatinib
până când NAN
> 1 x 109/l şi numărul plachetelor
> 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 300
mg.
5
Faza accelerată a LGC şi criza blastică
la copii (doza iniţială 340 mg/m2)
aNAN < 0,5 x
109/l şi/sau
numărul
plachetelor < 10 x
109/l
1. Se controlează dacă citopenia
este asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de
imatinib la 260 mg/m2.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce doza la
200 mg/m2.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe
administrarea imatinib până
când NAN
> 1 x 109/l şi numărul plachetelor
PDFS
(la doza de 800 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul
plachetelor < 50 x
109/l
1. Administrarea de imatinib se
întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
> 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu i matinib se reia
la doza de 600 mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x
109/l şi/sau numărul plachetelor
< 50 x 109/l, se repetă punctul 1
şi se reia administrarea imatinib
la doza redusă de 400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu
vârsta sub 2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă
foarte limitată privind utilizarea la copii cu MDS/MPD, PDFS şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinibului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost
stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt sintetizate la punctul
5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie
hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică
recomandată de 400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Investigaţii ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normală sau
bilirubinemiatotală este >LSVN)
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
6
AST = aspartat -aminotransferază
Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă
trebuie să li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză iniţială. Cu
toate acestea, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este
tolerată. Da că este tolerată, doza poate fi mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2) .
Pacienţi vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici.
La pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale far macocineticii în funcţie de
vârstă, în studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este
necesară o recomandare specifică cu privire la doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile
interacţiuni medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib
concomitent cu inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5),
substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic restrâns (de exemplu, ciclosporină, pimozidă,
tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib,
docetaxel, quinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu,
dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum ,
cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la
imatinib, crescând riscul potenţial de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de
inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s -a
administrat levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct.
4.5). La aceşti pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie conce ntraţiile hormonului de stimulare
tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează
pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemograme le
periferice şi valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi
5.2)..
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică
în cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave.
Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu
tratamente chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost
raportate fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită,
edem superficial). De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere
neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate
măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s- a constatat o incidenţă crescută
a acestor evenimente la pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea,
se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardia că.
7
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă
renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă
cardiacă sau renală trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul
miocardului, au fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc
cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă, la iniţierea trat amentului cu imatinib. Această situaţie a
fost raportată ca fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică,
luării de măsuri de susţinere circulatorii şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib.
Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul
tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor
tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LE C înainte de iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP -R ar putea fi asociate
cu valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib,
trebuie avute în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei
ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la
pacienţii cu MDS/MPD asociate cu valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt
anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un specialist
cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1 –2 mg/kg) timp de
una până la două săptămâni concomitent cu administrarea de imatinib.
Hemoragii gastro -intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s -au raportat atât
hemoragii gastrointestinale cât şi intratumor ale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s -
au identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări
de coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele
două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare
sunt parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, trebuie aplicate tuturor pacienţilor practici şi
proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei .
Sindr omul lizei tumorale
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea
deshidratării
clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice crescute de acid uric anterior
iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Investigaţii de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme
complete.Tratamentul cu imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau
trombocitopenie. Cu toate acestea, apar iţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii
tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică,
comparativ cu cei aflaţiîn faza cronică a LGC.
Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de
la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la
pacienţii trataţi cu imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare
decât la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice
crescute de alfa- acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi.
Pacie nţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu
insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
8
Au fost raport ate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre- adolescenţi cărora li s-a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la
copii sunt necunoscute.Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproa pe a creşterii la
copii i şi adolescenţii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu:
inhibitori de protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir,
nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol,
voriconazol; anumite macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot
scădea metabolizarea imatinibului determnând creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia
de. La subiecţii sănătoşi s- a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib
(Cmax şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când a fost
administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este
necesară prudenţă atunci când Imatinib se administrează în asociere c u inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 ( de exemplu, dexametazonă, fenitoină,
carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum ,
cunoscută şi sub numele de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând
potenţial riscul de eşec al tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de
rifampicină , urmat de administrarea unei doze unice de i matinib 400 mg a determinat o scădere
a C
max şi a ASC(0 -∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa
tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu glioame
maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente antiepileptice inductoare
enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru
imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată
utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a
imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al
CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă
prudenţă când se administrează imatinib concomitant cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice
terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacroli mus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinib
poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul
CYP3A4 (de exemplu, triazolo- benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul
dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG -CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib
(de exemplu, hemoragie), p acienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se
administreze heparină cu greutate moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice
cum este warfarina.
In vitro , imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii
plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză
de 400 mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololul ui
mediat e de CYP2D6, C
max şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90%
[1,16- 1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează
concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul
substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu
metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.
In vitro , imatinibul inhibă O -glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare K
i de 58,5
m icromol/l. Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a
9
dozelor de imatinib 400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de
imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se uti lizează concomitent doze mari de imatinib şi
paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate
fi redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin
urmare, se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este
cunoscut în prezent .
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitent ă de imatinib cu
chimioterapice la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre
imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa
evenimentelor adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s -a
raportat că utilizarea concomitentă cu L -asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate
crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită
precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial
pentr u făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în
care este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu
privire la riscul potenţial pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinib ului în lapte. Studiile efectuate la
două femei care alăptau au a rătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui
în lapte, la om. Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la un singur
pacient a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare
distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi
metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea
totală să fie mică (aproximativ 10% dintr -o doză terapeuti că). Cu toate acestea, deoarece
efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizează
imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non- clinice, fertilitatea la şobolani i masculi şi femele nu a fost afectată (vezi
pct. 5.3).Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind
efectul acestuia asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de
fertilitatea lor în timpul tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib,
cum sunt ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul
conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări,
confundabile din punct de vedere me dical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor
adverse, din cauza varietăţii simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi
administrarea concomitentă a numeroase medicamente.
10
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor
adverse a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în
fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază
accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după
eşecul tratamentului cu interferon.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii . În studiile clinice
efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor
adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC
s -a observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat,
probabil, de boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau
metastatice, au avut sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), sângerări
gastroi ntestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este
posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale
(vezi pct. 4.4).Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi g rave şi uneori letale. Cele mai
frecvente reacţii adverse raportate ( >
10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături,
diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate
tranzitorii. Edeme superficiale au fos t frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în
principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste
edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin
reduce rea dozei de imatinib .
Atunci când imatinib ul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii
LLA Ph+, s -a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor
serice ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Avându-se în vedere baza limitată de
date privind siguranţa, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt
conforme cu profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date
provenind de la copiii cu LLA Ph+ este foarte limitată; totuşi nu au fost identificate noi aspecte
privind siguranţa.
Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în
greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descr ise sub numele comun de „retenţie hidrică”.
Aceste reacţii adverse pot fi controlate , de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu
imatinib şi prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu
toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa
pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică au decedat cu un istoric clinic complex de
pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală. Studiile clinice la copii nu au
indicat rezultate speciale privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos,
clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite
utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei,
începând cu cele mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acest ora prezentate în tabelul 1 au la bază principalele studii de
înregistrare.
Tabelul 1 Reacţii adverse în studiile clinice
Infecţii şi infestări
11
Mai puţin frecvente Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită,
pneumonie1, sinuzită, celulită, infecţie a căilor
respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului
urinar, gastroenterită, sepsis
Rare Infecţii fungice
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare Sindrom de liză tumorală
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei
osoase, eozinofilie, limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creşterea apetitului alimentar,
hipofosfatemie, scăderea apetitului alimentar,
deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scăderea libidoului, anxietate
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică,
afectare a memoriei, sciatică, sindromul picioarelor
neliniştite, tremor, hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită
optică
Tulburări oculare
Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale,
hemoragie conjunctivală, conjunctivită, xeroftalmie,
vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital,
hemoragie sclerală, hemoragie retiniană, blefarită,
edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă
congestivă3, edem pulmonar
Rare Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac,
infarct miocardic, angină pectorală, revărsat
pericardic
Tulburări vasculare4
Frecvente Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune
12
pulmonară, hemoragie pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri
abdominale6
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux
gastroesofagian, constipaţie, xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie
gastrointestinală7, eructaţie, melenă, esofagită, ascită,
ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie,
pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată
tranzitorie
Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie,
transpiraţie nocturnă, reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie,
urticarie, echimoză, tendinţă crescută de a dezvolta
hematoame, hipotricoză, hipopigmentare cutanată,
dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii,
psoriazis, purpură, hiperpigmentare cutana tă, erupţii
buloase
Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet),
modificări ale culorii unghiilor, angioedem, erupţie
cutanată veziculară, eritem polimorf, vasculită
leucocitoclastică, sindrom Stevens- Johnson,
pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Cu frecvenţă necunoscută: Erupţie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-
scheletice inclusiv mialgie, artralgie, dureri osoase6
Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente: Rigiditate articulară şi musculară
Rare: Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută,
creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatu ui genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări
ale ciclului menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la
nivelul mamelonului, mărirea sânilor, edem scrotal
Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate
lă Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Creştere ponderală
Frecvente: Scădere ponderală
13
Mai puţin frecvente: Creşterea creatininemiei, creşterea concentraţiei
plasmatice a creatin - fosfokinazei, creşterea
concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,
Rare: Creşterea amilazemiei
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu
GIST.
2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au
f ost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază
cronică.
4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată
(LGC -AP şi LGC -BC).
5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC
transformată (LGC -AP şi LGC -BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la
pacienţii cu
GIST.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la
pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu GIST
Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii adverse, în special în urma experienţei după
punerea pe piaţă a imati nibului. Acestea includ raportări de caz spontane, precum şi
evenimentele adverse grave din studiile în curs de desfăşurare, programele de acces extinse,
studiile de farmacologie clinică şi studiile exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Deoarece
acest e reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de mărime necunoscută, nu este
întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie de
cauzalitate cu expunerea la imatinib.
Tabel 2. Reacţii adverse din raportările de după punerea pe piaţă
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie tumorală/necroză tumorală
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Şoc anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută Edem cerebral
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie vitroasă
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută Pericardită, tamponadă cardiacă
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Tromboză/embolie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă respiratorie acută1, boală interstiţială
pulmonară
Tulburări gastrointestinale
Cu frecvenţă necunoscută Ileus/ocluzie intestinală, perforaţie
gastrointestinală, diverticulită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar
Cu frecvenţă necunoscută Keratoză licheniformă, lichen plan
Cu frecvenţă necunoscută Necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
14
Cu frecvenţă necunoscută Necroză avasculară/necroză a şoldului
Cu frecvenţă necunoscută Întârziere a creşterii la copii
1 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie
severă şi alte afecţiuni concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate
studiile, cu o frecvenţă mai mare la doze mari ≥750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea,
apariţia citopeniilor a fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor
(NAN < 1,0 x 10
9/l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind
de 4 şi de 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59 -64% şi 44- 63% pentru
neutropenie, respectiv trombocitopenie), com parativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza
cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent
diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 10
9/l) şi trombocitopenie (număr de
plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a
episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s -a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni,
respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăder ea
dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot
determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai
frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implic ând neutropenie,
trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul
3 şi 4 a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti
pacienţi, este posibil să fi fost determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale.
Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar
trombocit openia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut
trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s -a observat în
special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulter ior rămân relativ
stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a
bilirubinemiei (< 1%) a u fost observate la pacienţii cu LGC şi a u fost controlate, de obicei, prin
scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de
aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale
ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1 % dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu
GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale
valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază) şi creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor
serice ale AST (aspartat aminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi. Creşterea bilirubinemiei a
fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri,
rezultatul a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucu reşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
15
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de
supradozaj, pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament
simptomatic adecvat. În general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau
„ recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200- 1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate
tranzitorii, eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasm e musculare, trombocitopenie,
pancitopenie, dureri abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800- 3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a
prezentat greaţă, vărsături, dureri abdominale, pirexie, edem facial, număr scăzut de neutrofile,
valoare crescută a transaminazelor.
8- 10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat
vărsături, diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză
unică de 980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de su pradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de
susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, inhibitoare de protein -tirozin kinază, codul ATC:
L01XE01 .
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein -tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic
activitatea tirozinkinazei (TK) Bcr -Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare .:Kit,
receptorul pentru factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c- Kit proto-oncogen,
receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează
formarea de colonii (CSF -1R) şi receptorii alfa şi beta pentru factoru l de creştere derivat din
trombocite (PDGFR -alfa şi PDGFR -beta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele
celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein- tirozinkinază, care inhibă marcat Bcr -Abl tirozinkinaza la
nivel
celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor
celulare Bcr -Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţi cu LGC cu
cromozom Philadelphi a pozitiv sau leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo , medicamentul dovedeşte acţiune anti -tumorală când este administrat în monoterapie la
animalele purtătoare de celule tumorale Bcr -Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere
plachetar (FCDP), FCDP -R şi din factorul celulelor stem (FCS), c -Kit, şi inhibă evenimentele
celulare mediate de FCDP şi FCS. Activarea constitutivă a receptoril or FCDP sau a Abl protein-
tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerea
16
constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib
inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară indusă de activitatea neregulată a FCDP-R şi Abl
kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspuns uri hematologic şi citogenetic
şi supravieţuirea fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un
beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de
supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu
LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), în fază blastică. În plus, au fost trataţi copii şi
adolescenţi în două studii de fază I şi un studiu de fază II.
În toate studiile clinice, 38- 40% dintre pacienţi au avut vârstă > 60 ani şi 10-12% au avut vârsta
>
70 ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95
(37%) au fost trataţi anterior cu chimioterapice , fie pentru faza accelerată, fie pentru criza
blastică („pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”).
Primii 37 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost
modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o
doză de 600 mg.
Va riabila principală de evaluare a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat
fie ca răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a
LGC, utilizând aceleaşi criterii de evaluare ca pentru studiul în fază accelerată. În acest studiu,
31% dintre pacienţi au realizat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi
22% dintre pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la
pacienţii trataţi cu doza de 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg
(16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi
trataţi anterior a fost de 7,7 luni, respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10).
Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2- 3 luni.
Tabelul 3 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studii
Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% de pacienţi (IÎ 95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns hematologic complet (RHC)
Absenţă a semnelor de leucemie (ASL)
Revenire la faza cronică (RFC)
31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major2
Complet
(Confirmat3) [IÎ 95%]
Parţial
15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6 -4,4]
8% 1Criterii de răspuns hematologic (toate răspunsurile urmând a fi confirmate după ≥4 săptămâni):
RHC: în studiile 0102 şi 0109 [NAN ≥1,5 x 109/l, număr plachete ≥100 x 109/l, fără blaşti în sângele
periferic, blaşti în MH < 5% şi fără afectare extramedulară]
FSL: criterii similare cu RHC, însă NAN ≥1 x 109/l şi număr plachete ≥20 x 109/l
ÎFC: <15% blaşti în MH şi SP, <30% blaşti + şi promielocite în MH şi SP, <20% bazofile în PB, fără
afectare extramedulară altadecât în splină şi ficat.
17
MH = măduvă hematopoietică , SP = sânge periferic
2Criterii de răspuns citogenic:
Un răspuns major combină atât răspunsul complet, cât şi răspunsurile parţiale: complet (0% Ph+
metafaze), parţial (1 –35%). 3Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei
hematopoietice, efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi
fie cu LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+
(n=15) au fost înrolaţi într -un studiu de fază I , care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o
populaţie de pacienţi intens tratată anterior, la 46% dintre aceş tia fiind efectuat anterior
transplant de măduvă osoasă iar la 73% dintre aceştia s -a administrat chimioterapie cu mai
multe edicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m
2 şi zi (n=5), 340
mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2 şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în
fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns
citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau
netratată au fost înrolaţi într -un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator.
Pacienţii au fost trataţi cu doza de imatinib 340 mg/m
2 şi zi, fără întreruperi , în absenţa
toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii
şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare
a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns c itogenetic complet (RCC) de 65%, care este
comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic
parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor la care s -a obţinut RCC,
RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan- Meier
de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia
granulocitară cronică cu cromozom Philadelphia (bcr -abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea
la copii şi adolescenţi) .
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: într -un studiu controlat (ADE10) care a comparat administrarea de
imatinib cu inducţia chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau
peste, imatinibul utilizat ca singur medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns
hematologic complet comparativ cu chimiot erapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când
s -a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns
puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet.
Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr -abl la pacienţii
trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2 săptămâni de tratament
(p=0,02). Tuturor pacienţilor li s -a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi
tabelul 5) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr -abl au fost identice în cele două braţe la 8
săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s -a observat nicio
diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţ uirea fără boală sau supravieţuirea
totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă
au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea
fără boală (p=0,02).
Rezul tatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din
patru studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu
rezultatele descrise anterior. Administrarea de imatinib în asociere cu chimi oterapie de inducţie
(vezi tabelul 4) a dus la o rată de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi
evaluabili) şi o rată de răspuns citogen major de 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de
18
răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără
boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) au depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două
studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;
CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1;
C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; consolidare I, III, V 6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5;
consolidare II, IV VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16;
inducţie (LLA Ph+ VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22; de novo) CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;
MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4;
Ph+ de novo) Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1 -5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3 -5; MTX
15 mg intratecal, ziua 1
Tratament de DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; inducţie I VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
Daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; inducţie II C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; consolidare Vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;
Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;
C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
19
Studiul AJP01
Tratament de CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;
inducţie Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;
Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral
Tratament de Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu consolidare MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore),
zilele 2-3, timp de 4 cicluri
Intreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;
Prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3; inducţie-consolidare Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;
Doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 iv (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în
total 8 cure)
Intreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;
Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6 -mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
Pacienţi copii şi adolescenţi : în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri
adulţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într -un stu diu deschis,
multicentric, secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s -a administrat tratament
cu imatinib (340 mg/m2 şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie.
Imatinib a fost administrat intermitent în coho rtele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu
începerea mai devreme a administrării imatinib de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s- a
administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s- a administrat
schema terapeutică cu intensitatea cea mai mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea
zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea
precoce continuă zilnică la imatinib în decursul tratamentului asociat cu chimioterapia la
pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE),
comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s -a administrat chimioterapie standard fără
imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravi eţuire totală (ST) la 4 ani la pacienţii
din cohorta 5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de control. La 20 din 50 (40%)
de pacienţi din cohorta 5 s -a efectuat transplant hematopoietic cu celule stem.
Tabelul 6 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1 (3
săptămâni)
VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1 -5
MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1- 5
G -CSF (5 pg/kg, SC): zilele 6- 15 sau până la NAN > 1500 după
valoarea
cea mai redusă
IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1 Tratament
20
Bloc consolidare 2 (3
săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: Zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): ziua 1 ARA -C (3
g/m2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 şi 3
G-CSF (5 pg/kg, SC): zilele 4- 13 sau până când ANC > 1500
după valoarea cea mai redusă
Bloc reinducţie 1 (3
săptămâni)
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15 DAUN (45 mg/m2/zi
bolus, IV): zilele 1 şi 2 CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze,
IV): zilele 3 şi 4 PEG -ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 pg/kg, SC): zilele 5- 14 până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15 DEX (6
mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15- 21
Bloc intensificare 1 (9
săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doses)iii:
Zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22 VP -16
(100 mg/m2/zi, IV): zilele 22 -26 CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele
22- 26 MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22 -26
G -CSF (5 pg/kg, SC): zilele 27- 36 până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44 L -ASP (6000
IUnităţi/m2, IM): ziua 44
Bloc reinducţie 2 (3
săptămâni)
VCR (1.5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15 DAUN (45 mg/m2/zi
bolus, IV): zilele 1 şi 2 CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 dozele,
iv): zilele 3 şi 4 PEG -ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 pg/kg, SC): zilele 5- 14 până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 ş i 15 DEX (6
mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15- 21
Bloc intensificare 2 (9
săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV au PO q6h x 6
doses)iii:
zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22 VP -16
(100 mg/m2/zi, IV): zilele 22- 26 CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele
22-26 MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22- 26
G-CSF (5 qg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după
Intreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 1-4
MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zi 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x
6 doses)iii: zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1,5 mg/m2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29- 33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8 -28
Metotrexat (20 mg/m2/week, PO): zilele 8, 15, 22
21
Intreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclul 5
Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la
diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la
diagnosticare VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29 DEX (6
mg/m2/zi, PO): zilele 1 -5; 29- 33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11 -56 (Reţinere 6- MP în zilele 6-
10 de iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere
Intreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 6-12
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29 DEX (6 mg/m2/zi, PO):
zilele 1 -5; 29- 33 6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1 -56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36,
43, 50
G -CSF = factorcarestimuleaz ă formareadecoloniigranulocitare, VP-16 = etopozid ă, MTX =
metotrexat , IV = intravenos , SC = subcutanat , IT = intratecal , PO = oral , IM = intramuscular ,
ARA -C = citarabin ă, CPM = ciclofosfamid ă, VCR = vincristin ă, DEX = dexametazon ă, DAUN
= daunorubicină, 6- MP = 6 -mercaptopurină, E .ColiL-ASP = L-asparaginaz ă, PEG-ASP =
PEGasparaginaz ă, MESNA= 2-mercaptoetansulfonatdesodiu, iii= saup ân ă
c ândnivelulMTXeste < 0,1 μM, q6h = lafiecare 6 ore, Gy = Gray
StudiulAIT 07 afostunstudiumulticentric , deschis , randomizat , defază II/III, careainclus 128
pacien ţi (1 pâ nă la < 18 ani) trata ţicuimatinib î nasocierecuchimioterapie .Dateledesiguranţă
rezultatedinaceststudiupars ăfieconformecuprofiluldesiguranţă alimatiniblapacienţiicuLLAPh +.
LLAPh + recidivant ă/refractar ă: Atuncic ândimatinibulafostadministrat
î nmonoterapielapacien ţiicuLLAPh + recidivant ă/refractar ă, acondus , la 53 din 411
pacien ţievaluabili î nceeaceprive şter ăspunsul , laorată der ăspunshematologicde 30% (9%
complet ) şilaorat ă der ăspunscitogeneticmajorde 23%. (De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au
fost trataţi într -un program de acces extins, fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul
median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a
fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a
fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datel e au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include
numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în MDS/MPD
Experienţa utilizării Imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de
răspuns hematologi c şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu
clinic sau o rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II
(studiul B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea Imatinib la diferite populaţii de
pacienţi care suferă de boli cu potenţial letal asociate tirozin- kinazelor proteice Abl, Kit sau
FCDP -R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu MDS/MPD care au fost trataţi cu Imatinib 400 mg
pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a
prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru
pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP -R au dezvoltat un răspuns hematologic (2
RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pa cienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani.De asemenea, alţi 24
pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu Imatinib
400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La unsprezece
paci enţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP -R, 9 din aceştia obţinând un RHC şi 1
RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani.Într -o publicaţie recentă, informaţii
actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşt i pacienţi au rămas în remisiune
citogenetică (interval 32 -38 luni).Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung
de la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei FCDP -R (5 pacienţi din studiul
B2225).Aceşti pacienţi au fost trataţi cu Imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile –
60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au
obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o
scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform RT -PCR. Răspunsurile
hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19- 60),
respectiv, 47 luni (interval 16 -59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare
22
(interval 25 -234). În general, administrarea Imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a
dus la nicio ameliorare.
Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii cu MDS/MP D. În 4 publicaţii au fost
raportaţi cinci (5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP -R. Vârsta
acestor pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg
zilnic sau în doze variind între 92,5 şi 340 mg/m2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns
hematologic, citogenetic şi/sau clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa
administrarea Imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în
pericol asociate tirozin -kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP -R. În acest studiu, 14 pacienţi cu
SHE/LEC au fost trataţi cu doze de imatinib de 100 mg până la 1000 mg pe zi. Alţi 162 pacienţi
cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze
de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia
totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s -a identificat kinaza de fuziune FIP1L1 -
FCDP -R α. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1 -FCDP -R α-pozitivi în
alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1 -
FCDP -R α au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni
controlate în momentul raportării). După cum s -a raportat într -o publicaţie recentă, 21 din aceşti
65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de
28 luni (interval 13 -67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani.
Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi
ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S -au raportat amelio rări la nivelul aparatului
cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului
respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo -scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului
vascular şi tractului gastrointestinal.
Nu există studii c ontrolate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi
trei (3) pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP -R. Vârsta acestor
pacienţi a variat între 2 ani şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 30 0 mg zilnic sau
în doze variind între 200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic,
citogenetic şi/sau molecular complet.
Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s -a desfăşurat la pacienţi cu
tumori stromale gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne, metastatice. În acest studiu au
fost incluşi şi randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţ i fie cu doza de 400 mg, fie cu doza de
600 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, timp de până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut
vârsta între 18 şi 83 ani şi au avut diagnosticul histopatologic de GIST maligne cu Kit -pozitiv,
inoperabile şi/sau m etastatice. Imunohistochimia a fost efectuată de regulă cu anticorpi Kit (A -
4502, antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform
analizei prin metoda care utilizează un complex peroxidază -biotină -avidină după marcare
antige nică.
Criteriul principal de eficacitate s -a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca
tumorile să fie măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s -a bazat pe
criteriile Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultat ele sunt prezentate în tabelul 6.
Tabelul 6 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun
Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Răspuns complet 1 (0,7)
23
Răspuns parţial 98 (66,7) Boală stabilă 23 (15,6)
Boală progresivă 18 (12,2)
Neevaluabil 5 (3,4)
Necunoscut 2 (1,4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s -a semnalat nici o diferenţă în ceea
ce priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă
a bolii în momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat
(urmărire mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-
23). Ti mpul median până la eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost
de 122 săptămâni (IÎ 95% 106- 147), în timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84
săptămâni (IÎ 95% 71- 109). Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Est imarea Kaplan-
Meier a supravieţuirii după urmărirea de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a
fost crescută la 800 mg la pacienţii cu progresi e a bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau
600 mg. Doza zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut
un răspuns parţial şi 21 au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu
clinic total d e 26%. Din datele de siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la
pacienţii cu progresia bolii la doze mai mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze
profilul de siguranţă al Imatinib.
Studiile clinice privind GIST în cadrul tratame ntului adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într -un studiu de fază III multicentric,
dublu- orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta
acestor pacienţi a variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic
histologic de GIST primară, cu expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime
a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST primare
în decurs de 14-70 zile înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au
fost randomizaţi într -unul din cele două braţe: administrare de imatinib 400 mg pe zi sau
placebo, timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a f ost supravieţuirea fără recidivă (SFR),
definită ca timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni
în grupul tratat cu im atinib faţă de 20 de luni în grupul la care s -a administrat placebo (intervale
de încredere 95%, [30 - neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (risc relativ = 0,398 [0,259-
0,610], p0,049- 0,264]).
Riscul de recidivă la pacienţii la care s- a efectuat rezecţia chirurgicală a tumorii GIST primare a
fost evaluat retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele
mitotic, localizarea tumorii. Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei
713 pacienţi care au format populaţia în intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor
subgrupurilor conform clasificărilor riscurilor United States National Institutes of Health
(Institutele Naţionale de Sănătate ale Statelor Unite - NIH) şi Armed Forces Institute of
Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor Armate - AFIP) sunt indicate în tabelul 7. Nu s -au
observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte mic. Nu s -au observat beneficii privind
supravieţuirea totală.
Tabelul 8 Sinteza analizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor riscurilor NIH şi
AFIP
24
* Intreaga perioadă de urmărire; NE - Nu se poate estima
Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat
tratamentul cu durata de 12 luni cu doza de imatinib 400 mg pe zi cu tratamentul cu
durata de 36 luni la pacienţi după rezecţia chirurgicală a GIST şi care prezintă
următoare le: diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri microscopice de
mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de
orice dimensiuni cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală.
A existat un total de 397 pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost
randomizaţi în cadrul studiului (199 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi
198 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61
ani (interval 22 până la 84 ani). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data
randomizării până la data centralizării datelor), cu un total de 83 luni între primul pacient
randomizat şi data centralizării datelor.
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii
(SRB), definită ca intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau
deces din orice cauză.
imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a pre lungit în mod semnificativ perioada
de supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de
12 luni (cu risc relativ global (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu
toate acestea, impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12
în braţul de tratame nt cu durata de 36 luni.
Criterii Nivel de
risc
% din Număr de Risc relativ
global
Rate SFR (%)
de risc pacienţi evenimente/Număr
de pacienţi (interval de
încredere
95%)*
12 luni 24 luni
Imatinib faţă de
placebo
Imatinib
faţă de
placebo
Imatinib
faţă de
placebo
NIH Mic 29,5 0/86 faţă de 2/90 NE 100 faţă de
98,7
100 faţă
de 95,5
Intermediar 25,7 4/75 faţă de 6/78 0,59 (0,17;
2,10)
100 faţă de
94,8
97,8 faţă
de 89,5
Mare 44,8 21/140 faţă de
51/127
0,29 (0,18;
0,49)
94,8 faţă
de 64,0
80,7 faţă
de 46,6
Foarte mic 20,7 0/52 faţă de 2/63 NE 100 faţă de
98,1
100 faţă
de 93,0
AFIP Mic 25,0 2/70 faţă de 0/69 NE 100 faţă de
100
97,8 faţă
de 100
Moderat 24,6 2/70 faţă de 11/67 0,16 (0,03;
0,70)
97,9 faţă
de 90,8
97,9 faţă
de 73,3
Mare 29,7 16/84 faţă de 39/81 0,27 (0,15;
0,48)
98,7 faţă
de 56,1
79,9 faţă
de 41,5
25
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12
luni în analiza ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei
planificate a subgrupelor după tipul de mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni
de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din
cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase concluzii pentru alte
subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tab elul 8 Tratament cu i matinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul
AIO)
SRB Braţ de tratament cu
durata de 12 luni
Braţ de tratament cu
durata de 36 luni
%(IÎ) %(IÎ)
12 luni 93.7 (89.2-96.4) 95.9 (91.9-97.9)
24 luni 75.4 (68.6-81.0) 90.7 (85.6-94.0)
36 luni 60.1 (52.5-66.9) 86.6 (80.8-90.8)
48 luni 52.3 (44.0-59.8) 78.3 (70.8-84.1)
60 luni 47.9 (39.0-56.3) 65.6 (56.1-73.4)
Supravieţuire
36 luni 94.0 (89.5-96.7) 96.3 (92.4-98.2)
48 luni 87.9 (81.1-92.3) 95.6 (91.2-97.8)
60 luni 81.7 (73.0-87.8) 92.0 (85.3-95.7)
Figura 1 Estimări Kaplan -Meier privind criteriul principal final de evaluare
supravieţuire fără recurenţa bolii (populaţie ITT)
Risc: Evenimente
(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84
(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50
26
Figura 2 Estimări Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c -Kit pozitiv. În 7 publicaţii au
fost raportaţi şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi FCDP -R). Vârsta
acestor pacienţi a variat între 8 şi 18 ani, iar imatinib a fost administrat atât în tratamentul
adjuvant, cât şi în tratamentul mestastazelor, în doze variind între 300 şi 800 mg zilnic. La
majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi pentr u GIST, au lipsit datele care să
confirme mutaţiile c -Kit sau FCDP -R care ar fi putut conduce la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în PDFS
S -a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus
12 pacienţi cu PDFS trataţi zilnic cu 800 mg Imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost
cuprinsă între 23 şi 75 ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială
intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie
chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu. Evidenţa principală a eficacităţii s -a
bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pa cienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8
parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin
intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o
durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu Imatinib în 5
rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi,
raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg (1 caz)
Imatinib pe zi. Cinci (5) pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a
tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni.
Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul sau genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei
care au răspuns la tratamentul cu Imatinib.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi
cinci (5) pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP -R. Vârsta acestor pa cienţi a
variat între 0 luni şi 14 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze
variind între 400 şi 520 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Risc: Evenimente
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:
140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:
152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12
27
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000
mg. Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua
28, când concentraţiile plasmatice au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogat ă în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului
a prezentat o reducere minimă (scădere a C
maxcu 11% şi prelungirea tmax cu 1,5 ore), cu o mică
scădere a ASC (7,4%) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul
unei intervenţii chirur gicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului
nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro , la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic,
procentul de legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de
albumină şi alfa -acid -glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N -demetilat care, in vitro,
prezintă o potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă
numai 16% din ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N -
demetilat este similară cu cea a medicamentului nemodificat.
Imatinibul şi metabolitul său N -demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea
circulantă
(ASC
(0 -48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi
minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450
care catalizează biotransformarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de
medicamente (acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină,
fluco nazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V) , numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi
fluconazolul (CI
50 118 μ M) au demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi
relevante clinic.
In vitro , imatinibul s -a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru
CYP2C9, CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5,
respectiv 7,9 μmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2 -
4 μmol/l, în consecinţă fiind posibilă inhi barea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau
CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu
biotransformarea 5 -fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului , ca rezultat al
inhibării competitive a CYP2C8 (Ki =34,7 μ M). Această valoare a K
i este mult mai mare
decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de
aşteptat nici o interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-
fluorouracil, fie cu paclitax el.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului(compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib
marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile
fecale (68% din doză) şi în urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25%
din doză (5% în urină, 20% în fecale), restul fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
28
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce
sugerează că administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la
creşterea dozei a fost liniară şi proporţională cu dozele de imatinib administrate oral, în
intervalul de doze de 25 mg-1000 mg. După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s -
au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de
1,5- 2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea
observată la pacienţii cu LGC, la aceeaşi doză administrată (400 mg pe zi). Pe baza analizei
preliminare populaţionale la pacienţii cu GIST, au f ost identificate trei variabile
(albuminemia, numărul de leucocite NL şi bilirubinemia) care au o relaţie semnificativă
statistic cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au determinat un
clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea NL a dus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste
asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajustarea dozei. La această populaţie de
pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi scăderea
metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s -a observat o
influenţă mică a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la
pacienţii > 65 ani). Această modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul
greutăţii corporale asupra clearance- ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu
greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient
cu greutatea de 100 kg clearance- ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt
considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutatea
corporală.Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la cop ii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii
copii şi adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi,
administrarea unor doze de 260 mg/m
2 şi zi, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi
expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg.
Compararea ASC
(0 -24) între ziua 8 şi ziua 1, la doza de 340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o
acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări
hematologice (LGC, ALL Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance -
ul imatinibului creşte direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului
SC, alte date demografice, cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu
au avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra expuner ii la imatinib. Analiza a
confirmat faptul că expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s -a
administrat doza de 260 mg/m
2 o dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de
340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii
pacienţilor adulţi cărora li s -a administrat imatinib în doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii
cu insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare
decât pacienţii cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximat iv 1,5 – 2 ori,
corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul
este legat în proporţie mare. Clearance -ul imatinibului liber este similar, probabil, la pacienţii
cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă
doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
29
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de
disfuncţii hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi
4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şob olan, câine, maimuţă şi
iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la
moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la
şobolan şi câine.
Ficatul a fost o rganul ţintă la şobolan şi câine.Au fost observate creşteri uşoare până la
moderate ale valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor
plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii.
La şobolan, nu s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului. La câinii trataţi
timp de 2 săptămâni s -a observat o toxicitate hepatică severă , cu creşterea valorilor serice ale
enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea
şi dilatarea focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a
fost observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, într-un studiu cu durata de 13
săptămâni, hiperplazia epiteliului de tranziţie la nivelul papilei renale şi vezicii urinare a fost
observată la doze ≥ 6 mg/kg, fără modifi cări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul
tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într -un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL
(valoare a do zei la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg,
aproximativ o treime din doza maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa
corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la
aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul
Ames), in vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor
la şobolan. Efecte genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro
efectuat pe celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie
cromozomială) în prezenţa activării metabolice.
Într -un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea
împerecherii, greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al
spermatozoizilor au scăzut la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă
administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost
observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost
observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femelele de
şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6- a de gestaţie,
nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante.
La o doză de 60 mg/kg, la femelele d e şobolan s-a observat o pierdere fetală post -implantare
semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s -a observat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într -un studiu efectuat la şobolan cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi
postnatală, au fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în
grupul tratat cu doza de 45 mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi,
precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor
30
F1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi
numărul de pui nou- născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut.
Fertilita tea în grupul de moştenitori F
1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de
avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza
la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost
de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în
doze≥ 100 mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă de 800 mg pe zi, raportată la
suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul,
absenţa/reducereaoaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s- au observat
la doze ≤ 30 mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra
dezvoltării juvenile (ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă
cunoscute la şobolani adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile,
efectele asupra creşterii, întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost
observate de la expuneri de aproximativ 0,3 până la de 2 ori expunerea pediatrică medie, când
s -a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m
2. Suplimentar, la animalele
tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii de aproximativ 2 ori mai
mare decât cea observată în cazul expunerii pediatrice medii, când s -a administrat cea mai
mare doză recomandată de 340 mg/m
2.
Într -un studiu cu durat a de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea
imatinibului în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a
longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la doze ≥ 30 mg/kg şi zi.
Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatia (la ambele
sexe), nefropatia cronică progresivă (femele) şi papilomul glandular prepuţial ca şi cauze
principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificări
neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul
subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non- glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost obs ervate începând de la doze de 30
mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza
ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică
la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s -a observat
niciun efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi. Adenomul/carcinomul renal, papilomul
vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire, adenoamele glandelor
paratiroidiene, tumoril e medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi
papiloamele/carcinoamele gastrice non -glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală
cu expuner ea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg
pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340
mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s -a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/ kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de
carcinogenitate efectuat la şobolan.
Leziunile non- neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul
aparatului cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor.Cele mai importante
modificări au inclus hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă
cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru organismele din
sedimente.
31
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Povidonă
Crospovidonă (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 400
Talc
Oxid roşu de f er (E 172)
Oxid galben de f er (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC -PE -PVDC/Al
Cutii conţinând 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORI ZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fair -Med Healthcare GmbH
Planckstrasse 13, 22765 Hamburg
German ia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
32
7230/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2014
