LINEZOLID KABI 2 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Linezolid Kabi 2 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluție perfuzabilă conţine linezolid 2 mg.
Fiecare pungă a 300 ml soluţie perfuzabilă conţine linezolid 600 mg.
Excipienți: fiecare 300 ml soluţie perfuzabilă conţin, de asemenea, glucoză 13,7 g și sodiu 114 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţie izotonă, limpede, fără particule vizibile, incoloră până la galben deschis.
pH: 4,4-5,2
Osmolalitate: 270-330 mOsmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratamentul pneumoniilor nosocomiale
• Tratamentul pneumoniilor comunitare dobândite
Linezolid Kabi este indicat la adulți pentru tratamentul pneumoniei comunitare dobândite şi a
pneumoniei nosocomiale, în cazul în care se cunoaşte sau se suspectează că sunt cauzate de bacterii
Gram-pozitiv sensibile. Pentru a stabili în ce măsură Linezolid Kabi reprezintă tratamentul adecvat, se
va ţine seama de rezultatele testelor microbiologice sau de informaţiile privind prevalenţa rezistenţei
bacteriilor Gram-pozitiv la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 5.1 pentru microorganismele
sensibile).
Linezolidul nu este activ împotriva infecţiilor cauzate de germeni Gram-negativ.
Dacă este evidenţiată sau suspectată o infecţie concomitentă cu germeni Gram-negativ, trebuie iniţiat
simultan tratamentul specific împotriva microorganismelor Gram-negativ.
• Tratamentul infecţiilor complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi (vezi pct. 4.4)
Linezolid Kabi este indicat la adulți pentru tratamentul infecţiilor complicate ale tegumentelor şi
ţesuturilor moi numai dacă testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecţia este cauzată de
bacterii Gram-pozitiv sensibile.
2
Linezolidul nu este activ împotriva infecţiilor cauzate de germeni Gram-negativ.
Linezolidul trebuie administrat numai pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor
moi la care a fost demonstrată sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu germeni Gram-
negativ, doar în cazul în care nu sunt disponibile alternative terapeutice (vezi pct. 4.4). În aceste
condiţii, trebuie iniţiat simultan tratamentul împotriva germenilor Gram-negativ.
Tratamentul cu linezolid trebuie iniţiat numai în spital şi numai la recomandarea unui medic specialist,
ca de exemplu, un microbiolog sau un medic specialist în boli infecţioase.
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Linezolid Kabi 2 mg/ml soluţie perfuzabilă poate fi utilizat ca tratament iniţial. Pacienţii care încep
tratamentul cu soluţie perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior la oricare dintre formele farmaceutice cu
administrare orală, atunci când starea clinică o permite. În aceste cazuri nu este necesară ajustarea
dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administrare orală de aproximativ 100%.
Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulţi:
Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de
severitate a acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.
Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele utilizate în studiile clinice.
Tratamentele cu durată mai scurtă pot fi potrivite în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost
evaluat în studiile clinice.
Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul
administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).
În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi
nici prelungirea duratei de tratament.
Dozele recomandate pentru soluţia perfuzabilă sunt după cum urmează:
Infecţii DozaDurata tratamentului
Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi
10-14 zile consecutiv
Pneumonie comunitară
dobândită
Infecţii complicate cutanate
şi ale ţesuturilor moi 600 mg de 2 ori pe zi
Copii şi adolescenţi:
Datele clinice privind siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii şi adolescenţi (cu
vârsta sub 18 ani) sunt insuficiente pentru a se putea stabili dozele recomandate (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Prin urmare, până vor fi obținute date suplimentare, utilizarea linezolidului la acestă grupă de vârstă nu
este recomandată.
Pacienți vârstnici:
Nu este necesară ajustarea dozei.
3
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală severă (Cl
CR< 30 ml/min):
Nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari
(de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi primari ai linezolidului, la pacienţii cu insuficienţă renală
severă, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la aceşti pacienţi şi numai dacă beneficiul
anticipat este considerat a fi mai mare decât riscul teoretic asociat.
Având în vedere că aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de
hemodializă, la pacienţii care efectuează această procedură linezolidul trebuie administrat după şedinţa
de dializă. Metaboliţii primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă
concentraţiile plasmatice ale acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele
observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Prin urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală
severă care efectuează şedinţe de dializă şi numai dacă beneficiul anticipat este considerat a fi mai
mare decât riscul teoretic asociat.
Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii care efectuează
şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte tratamente pentru
insuficienţă renală (altele decât hemodializa).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Nu este necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, deoarece datele clinice sunt limitate, linezolidul
trebuie administrat la aceşti pacienţi numai dacă beneficiul anticipat este considerat a fi mai mare decât
riscul teoretic asociat (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Doza recomandată de linezolid trebuie administrată intravenos, de 2 ori pe zi.
Calea de administrare: Administrare intravenoasă.
Soluţia perfuzabilă trebuie administrată în decurs de 30 până la 120 de minute.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu medicamente care inhibă monoaminooxidazele
A sau B (de exemplu, fenelzină, izocarboxazidă, selegilină, moclobemidă) sau în decurs de 2
săptămâni de la ultima administrare a acestor medicamente.
În cazul în care nu există condiţii pentru supraveghere şi monitorizare riguroasă a tensiunii arteriale,
linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor cu următoarele afecţiuni preexistente sau care utilizează
concomitent următoarele medicamente:
- Pacienți cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, carcinoid,
tireotoxicoză, tulburare bipolară, tulburări schizoafective, stări confuzionale acute.
- Pacienți care utilizează oricare dintre următoarele medicamente: inhibitori ai recaptării
serotoninei (vezi pct. 4.4), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninergici 5-HT
1
(triptani), simpatomimetice cu acţiune directă sau indirectă (inclusiv bronhodilatatoare
adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolamină), medicamente vasopresoare (de exemplu,
epinefrină, norepinefrină), medicamente dopaminergice (de exemplu, dopamină, dobutamină),
petidină sau buspironă.
Datele obţinute din studiile la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi pot trece în laptele
matern şi, ca urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte și în timpul tratamentului (vezi pct. 4.6).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
La pacienţii trataţi cu linezolid a fost raportată mielosupresie (inclusiv anemie, leucopenie,
pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile care au putut fi urmărite, după întreruperea tratamentului
cu linezolid, parametrii hematologici modificaţi au revenit la valorile iniţiale. Riscul apariţiei acestor
modificări pare a fi asociat cu durata tratamentului. Pacienții vârstnici cărora li se administrează
linezolid prezintă un risc crescut de apariție a discraziilor sanguine, comparativ cu pacienții mai tineri.
Trombocitopenia poate să apară mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală severă, indiferent dacă
efectuează sau nu şedinţe de dializă. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor
hematologici la pacienţii care: au anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistentă; sunt
trataţi concomitent cu medicamente care pot diminua concentraţia de hemoglobină, scădea numărul
celulelor sanguine sau pot influenţa numărul de trombocite sau funcţia acestora; au insuficienţă renală
severă; tratamentul se prelungeşte peste intervalul de 10-14 zile.
La aceşti pacienţi, linezolidul trebuie administrat numai când este posibilă monitorizarea strictă a
concentraţiei de hemoglobină, a hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
Dacă în timpul tratamentului cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, tratamentul trebuie
întrerupt, cu excepţia cazurilor în care continuarea acestuia este absolut necesară, situaţie în care
trebuie monitorizată frecvent hemoleucograma şi trebuie instituite măsurile adecvate de abordare
terapeutică.
În plus, la pacienţii trataţi cu linezolid trebuie monitorizată săptămânal hemoleucograma (inclusiv
concentraţia hemoglobinei, numărul de trombocite, numărul total de leucocite şi formula leucocitară),
indiferent de numărul iniţial de celule sanguine.
În studiile clinice de tip uz compasional, a fost raportată o incidenţă mai mare a anemiei grave la
pacienţii cărora li s-a administrat linezolid peste durata maximă recomandată de 28 de zile. Aceşti
pacienţi au necesitat mai frecvent transfuzii sanguine. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de
anemie care au necesitat transfuzii sanguine şi după punerea pe piaţă, mai multe cazuri înregistrându-
se la pacienţii cărora li s-a administrat linezolid mai mult de 28 de zile.
După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care debutul a
fost documentat, majoritatea pacienților a primit tratament cu linezolid timp de peste 28 de zile.
Majoritatea pacienților s-a recuperat total sau parțial după întreruperea administrării, cu sau fără
tratament antianemic.
Diferență de incidență a mortalității într-un studiu clinic la pacienții cu infecții sanguine cu germeni
Gram-pozitiv determinate de prezenţa cateterului intravascular
Într-un studiu deschis, la pacienţii cu infecţii grave determinate de prezenţa cateterului intravascular
cărora li s-a administrat linezolid, a fost observată o rată a mortalităţii crescută comparativ cu pacienţii
cărora li s-a administrat vancomicină/dicloxacilină/oxacilină [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363
(16,0%)].
Principalul factor care a influenţat rata mortalităţii a fost reprezentat de stadiul inițial al infecţiei cu
microorganisme Gram-pozitiv. Rata mortalităţii a fost similară la pacienţii cu infecţii cauzate doar de
bacterii Gram-pozitiv (risc relativ 0,96; interval de încredere 95%; 0,58-1,59) dar a fost semnificativ
mai mare (p=0,0162) în grupul tratat cu linezolid, la pacienţi care au avut orice alt microorganism
patogen sau la pacienţi care nu au avut inițial niciun microorganism patogen (risc relativ 2,48; interval
de încredere 95%: 1,38-4,46). Cea mai mare diferenţă a apărut în timpul tratamentului şi în
următoarele 7 zile de la întreruperea administrării medicamentului în studiul clinic. În grupul tratat cu
linezolid, mai mulţi pacienţi au dezvoltat în timpul studiului o infecţie cu microorganisme Gram-
negativ şi au decedat ca urmare a infecţiilor cauzate de acestea şi a infecţiilor polimicrobiene. Din
acest motiv, linezolidul trebuie administrat pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi
ţesuturilor moi la care a fost demonstrată sau presupusă existenţa infecţiei concomitente cu
5
microorganisme Gram-negativ, doar dacă nu sunt disponibile alternative terapeutice (vezi pct. 4.1). În
această situaţie, trebuie iniţiat concomitent tratamentul împotriva microorganismelor Gram-negativ.
Diaree și colită asociate administrării de antibiotice
Pentru majoritatea medicamentelor antibacteriene, inclusiv pentru linezolid, s-au raportat cazuri de
colită pseudomembranoasă. Prin urmare, este important ca acest diagnostic să fie luat în calcul la
pacienţii care prezintă diaree după administrarea de medicamente antibacteriene. În cazurile în care se
suspectează sau se confirmă prezenţa colitei asociate tratamentului antibiotic, poate fi justificată
întreruperea administrării de linezolid. Trebuie instituite măsuri adecvate de tratament.
Au fost raportate cazuri de diaree și colită asociate administrării de antibiotice, inclusiv colită
pseudomembranoasă și diaree produsă de Clostridium difficile, la utilizarea a aproape tuturor
antibioticelor, inclusiv linezolid, și poate varia în severitate de la diaree ușoară la colită letală. De
aceea, este important ca acest diagnostic să fie luat în considerare la pacienţii care prezintă diaree în
timpul și după administrarea de linezolid. În cazurile în care se suspectează sau se confirmă prezenţa
colitei asociate tratamentului antibiotic, se recomandă întreruperea administrării de medicamente
antibacteriene, inclusiv a linezolidului, şi instituirea măsurilor adecvate de tratament. În acest caz, sunt
contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul intestinal.
Acidoză lactică
Au fost raportate cazuri de acidoză lactică asociate utilizării linezolidului. Pacienţilor care în timpul
tratamentului cu linezolid au dezvoltat semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau
vărsături recurente, dureri abdominale, valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale bicarbonatului sau
hiperventilaţie, trebuie să li se acorde asistenţă medicală de urgenţă. În cazul în care apare acidoza
lactică, beneficiul continuării tratamentului cu linezolid trebuie evaluat în funcţie de potenţialele
riscuri.
Disfuncție mitocondrială
Linezolidul inhibă sinteza proteică la nivelul mitocondriilor. Ca urmare a acestei inhibiții, este posibilă
apariția reacțiilor adverse de tipul acidoză lactică, anemie sau neuropatie (optică și periferală); aceste
reacții adverse apar frecvent atunci când durata tratamentului depășește 28 de zile.
Sindrom serotoninergic
Au fost raportate cazuri spontane de sindrom serotoninergic asociat administrării concomitente de
linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive, cum sunt inhibitorii recaptării
serotoninei (ISRS). Prin urmare, administrarea concomitentă a linezolidului şi a medicamentelor
serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepţia cazurilor în care utilizarea concomitentă
a acestor medicamente este absolut necesară. În aceste cazuri, pacienţii trebuie atent monitorizaţi
pentru a se observa apariţia semnelor şi simptomelor sindromului serotoninergic, ca de exemplu deficit
cognitiv, febră, hiperreflexie şi lipsa coordonării. În cazul apariţiei semnelor şi simptomelor
sindromului serotoninergic, medicul trebuie să ia în considerare întreruperea unuia sau ambelor
medicamente; dacă se întrerupe tratamentul cu medicamentul serotoninergic, pot să apară simptome
cauzate de întrerupere.
Neuropatie optică și periferică
La pacienţii trataţi cu linezolid au fost raportate atât cazuri de neuropatie periferică cât și de neuropatie
optică și nevrită optică, în unele cazuri pogresive, până la pierderea vederii; aceste raportări au
provenit mai ales de la pacienţi trataţi pe perioade mai lungi decât cea maximă recomandată, de 28 de
zile.
Toţi pacienţii trebuie sfătuiți să raporteze simptomele de tulburare de vedere, de exemplu, modificări
ale acuităţii vizuale, modificări ale percepţiei culorilor, vedere înceţoşată sau defecte de câmp vizual.
În aceste cazuri, se recomandă evaluare de urgenţă şi consult oftalmologic, dacă este necesar. La
pacienţii trataţi cu linezolid pe perioade mai mari decât durata recomandată de 28 de zile, funcţia
aparatului vizual trebuie monitorizată regulat.
6
Dacă apare neuropatie periferică sau optică, beneficiul continuării tratamentului cu linezolid trebuie
evaluat în funcţie de potenţialele riscuri.
Pacienții care utilizează sau au utilizat recent, concomitent cu administrarea de linezolid, tratament
antimicobacterian pentru tratamentul tuberculozei pot prezenta un risc crescut de apariție a
neuropatiilor.
Convulsii
La pacienţii trataţi cu linezolid au fost raportate convulsii. În cele mai multe cazuri au existat
antecedente de crize convulsive sau factori de risc pentru apariţia crizelor convulsive. Pacienţii trebuie
sfătuiți să îşi informeze medicul dacă au avut crize convulsive în antecedente.
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolidul este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO); cu toate acestea,
la dozele terapeutice utilizate în terapia antibacteriană, nu are efecte antidepresive. Există date limitate
din studii clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă a linezolidului la pacienţi cu boli
preexistente şi/sau tratamente concomitente care ar putea să constituie un risc din cauza inhibării
MAO. Prin urmare, administrarea linezolidului nu se recomandă în aceste situaţii, decât dacă sunt
posibile supravegherea atentă şi monitorizarea pacienţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Utilizare împreună cu alimente bogate în tiramină
Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi mari de alimente bogate în tiramină (vezi pct. 4.5).
Suprainfecții
Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice.
Ocazional, administrarea antibioticelor poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor
rezistente. De exemplu, aproximativ 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de
linezolid au prezentat în timpul studiilor clinice candidoză indusă medicamentos. În cazurile în care
suprainfecţia apare în timpul tratamentului, trebuie instituite măsuri terapeutice adecvate.
Grupe speciale de pacienți
Linezolidul trebuie administrat cu prudenţă deosebită la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai
dacă se consideră că beneficiul anticipat al tratamentului depășește potenţialul risc teoretic (vezi pct.
4.2 şi 5.2).
Linezolidul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi numai dacă
beneficiul anticipat al tratamentului depășește potenţialul risc teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Afectarea fertilității
Linezolidul scade în mod reversibil fertilitatea şi induce o morfologie anormală a spermatozoizilor la
şobolanii masculi adulţi la niveluri de expunere aproximativ egale cu cele estimate la om; nu sunt
cunoscute posibilele efecte ale linezolidului asupra aparatului reproducător masculin la om (vezi pct.
5.3).
Studii clinice
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de
28 de zile.
În studiile clinice controlate nu au fost incluşi pacienţi cu leziuni diabetice ale membrelor inferioare,
escare de decubit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienţa privind
utilizarea linezolidului la aceşti pacienţi este limitată.
7
Excipienți
Fiecare ml de soluţie conţine glucoză 45,7 mg (adică 13,7 g/300 ml). Acest lucru trebuie avut în
vedere la pacienţii cu diabet zaharat sau alte afecţiuni asociate cu intoleranța la glucoză.
Fiecare ml de soluție conţine, de asemenea, sodiu 0,38 mg (adică 114 mg/300 ml). Acest lucru trebuie
avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminooxidazei
Linezolidul este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO). Datele furnizate
de studiile clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă a linezolidului la pacienţii care sunt
trataţi concomitent cu medicamente care ar putea sa îi pună în pericol de inhibiție a MAO sunt foarte
limitate. Prin urmare, administrarea linezolidului în aceste situaţii este recomandată numai dacă este
posibilă urmărirea atentă a evoluţiei pacientului (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Interacțiuni potenţiale care produc creșterea tensiunii arteriale
Studiile clinice la voluntari sănătoşi, normotensivi, au arătat că linezolidul determină accentuarea
creşterii tensiunii arteriale provocată de pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină.
Administrarea concomitentă a linezolidului cu pseudoefedrină sau fenilpropanolamină a avut ca
rezultat o creştere medie a tensiunii arteriale sistolice cu 30-40 mm Hg, comparativ cu creşterea cu 11-
15 mm Hg înregistrată după administrarea linezolidului în monoterapie, cu 14-18 mm Hg înregistrată
după administrea de pseudoefedrină sau fenilpropanoloamină în monoterapie sau cu 8-11 mm Hg după
administrarea de placebo. Nu au fost efectuate studii similare la pacienţii hipertensivi. Se recomandă
ca, atunci când sunt administrate concomitent cu linezolidul, dozele medicamentelor cu acţiune
vasopresoare, incluzând medicamentele dopaminergice, să fie crescute treptat, pentru a se obţine
valoarea dorită a tensiunii arteriale.
Interacțiuni potenţiale de natură serotoninergică
Posibila interacţiune medicamentoasă cu dextrometorfan a fost studiată la voluntari sănătoşi.
Subiecţilor li s-a administrat dextrometorfan (două doze a 20 de mg, administrate la interval de 4 ore)
cu sau fără linezolid. La subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat linezolid şi dextrometorfan nu au
fost observate semnele sindromului serotoninergic (confuzie, delir, nelinişte, tremor, eritem facial
tranzitoriu, diaforeză, febră).
Experienţa după punerea pe piaţă: a fost raportat cazul unui pacient care, în timpul tratamentului cu
linezolid şi dextrometorfan, a prezentat semne asemănătoare sindromului serotoninergic, care au
dispărut după întreruperea administrării ambelor medicamente.
În practica clinică au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic în timpul administrării
linezolidului concomitent cu medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive precum inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Prin urmare, chiar dacă administrarea concomitentă este
contraindicată (vezi pct. 4.3), abordarea terapeutică corespunzătoare a pacienţilor pentru care
tratamentul simultan cu linezolid şi medicamente serotoninergice este esenţial este prezentată la pct.
4.4
Utilizarea împreună cu mâncăruri bogate în tiramină
La pacienţii care au utilizat linezolid şi tiramină în doză mai mică de 100 mg, nu a fost observat un
răspuns presor semnificativ. Aceast fapt arată că este suficient să se evite ingerarea unor cantităţi
excesive de alimente şi băuturi ce conţin cantităţi mari de tiramină (de exemplu, brânză fermentată,
extracte din drojdie, băuturi alcoolice nedistilate, produse fermentate din soia, cum este sosul de soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Metabolizarea linezolidului nu a fost detectată la nivelul sistemului enzimatic al citocromului P450
(CYP) şi nu inhibă niciuna dintre izoenzimele CYP cu importanţă clinică la om (1A2, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1, 3A4). În mod similar, linezolidul nu induce izoenzimele citocromului P450 la şobolani. Prin
8
urmare, pentru linezolid, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase mediate prin intermediul
CYP450.
Rifampicină
Efectul administrării rifampicinei asupra profilului farmacocinetic al linezolidului a fost studiat la 16
voluntari adulţi, de sex masculin, cărora li s-a administrat linezolid 600 mg de 2 ori pe zi, timp de 2,5
zile, în monoterapie sau în asociere cu rifampicină 600 mg o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a
determinat scăderea C
max și ASC a linezolidului cu o valoare medie de 21% [IÎ 90%, 15, 27], respectiv
32% [IÎ 90%, 27, 37]. Nu se cunosc mecanismul şi semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Warfarină
Atunci cînd warfarina a fost adăugată la tratamentul cu linezolid, la starea de echilibru, a determinat o
scădere cu 10% a mediei valorilor maxime a INR , şi cu 5% a ASC a INR. Datele obţinute de la
pacienţii la care s-a administrat în același timp warfarină şi linezolid nu sunt suficiente pentru a putea
stabili semnificaţia clinică a acestor observaţii, dacă aceasta există.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea linezolidului la gravide. Studiile efectuate la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei reproducere (vezi pct. 5.3.). Acest risc există, teoretic, şi la om.
Linezolidul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar,
adică dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul teoretic.
Alăptarea
Deoarece datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi pot
fi excretați în laptele matern, alăptarea trebuie întreruptă înaintea şi în timpul administrării.
Fertilitatea
În studiile la animale, linezolidul a determinat reducerea fertilităţii (vezi pct. 5.3.).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea apariţiei ameţelilor sau a simptomelelor de
tulburare a vederii (descrise la pct. 4.4 și 4.8) în timpul tratamentului cu linezolid şi trebuie sfătuiţi să
nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apar aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos prezintă o listă de reacții adverse cu frecvența bazată pe datele privind toate tipurile
de cauzalitate, obţinute din studiile clinice în care au fost incluşi mai mult de 2000 de pacienţi adulţi,
care au fost trataţi timp de până la 28 de zile cu linezolid. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate
au fost diaree (8,4%), cefalee (6,5%), greaţă (6,3%) şi vărsături (4,0%).
Reacţiile adverse determinate de administrarea medicamentului, cel mai frecvent raportate, care au dus
la întreruperea tratamentului, au fost: cefalee, diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre
pacienți au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat reacţii adverse legate de administrarea
medicamentului.
Reacțiile adverse suplimentare raportate în timpul experienței clinice după punerea pe piață sunt
incluse în tabelul în categoria "cu frecvență necunoscută", deoarece frecvența reală nu poate fi estimată
din datele disponibile.
9
Următoarele reacţii adverse au fost observate și raportate în timpul tratamentului cu linezolid, cu
următoarele frecvențe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvente
(≥ 1/100 şi
< 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
< 1/100) Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000) Cu frecvenţă
necunoscută (care
nu poate fi
estimată din
datele disponibile)
Infecţii şi
infestări candidoză,
candidoză orală,
candidoză
vaginală, infecţii
fungice vaginită colită asociată
administrării de
antibiotice, inclusiv
colită
pseudomembranoasă
*
Tulburări
hematologice şi
limfatice anemie* leucopenie*,
neutropenie,
trombocitopenie*,
eozinofilie pancitopenie* mielosupresie*,
anemie
sideroblastică*
Tulburări ale
sistemului
imunitar anafilaxie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie hiponatremie acidoză lactică*
Tulburări
psihice insomnie
Tulburări ale
sistemului
nervos cefalee,
tulburare a
gustului (gust
metalic), amețeli convulsii*,
hipoestezie,
parestezie sindrom
serotoninergic**,
neuropatie
periferică*
Tulburări
oculare vedere
înceţoşată* defecte de câmp
vizual* neuropatie optică*,
nevrită optică*,
pierdere a vederii*,
modificări ale
acuității vizuale*,
modificări de
percepție a
culorilor*
Tulburări
acustice şi
vestibulare tinitus
Tulburări
cardiace aritmie
(tahicardie)
Tulburări
vasculare hipertensiune
arterială accidente
ischemice
tranzitorii, flebită,
tromboflebită
10
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvente
(≥ 1/100 şi
< 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
< 1/100) Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000) Cu frecvenţă
necunoscută (care
nu poate fi
estimată din
datele disponibile)
Tulburări
gastrointestinale diaree, greaţă,
vărsături, durere
abdominală
localizată sau
generalizată,
constipație,
dispepsie
pancreatită,
gastrită,
xerostomie,
glosită, scaun
moale, stomatită,
modificări de
culoare sau
afectare a limbii modificare
superficială de
culoare a smalțului
dinților
Tulburări
hepatobiliare valori anormale
a funcției
hepatice;
creștere a
valorilor AST,
ALT sau a
fosfatazei
alcaline creştere a
concentraţiei
plasmatice a
bilirubinei totale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat prurit, erupţii
cutanate
tranzitorii
urticarie,
dermatită,
diaforeză
manifestări
cutanate buloase
asemănătoare celor
descrise în cadrul
sindromului
Stevens–Johnson
și necroliza
epidermică toxică,
angioedem,
alopecie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare valori crescute
ale azotului
ureic în sânge insuficiență
renală, poliurie,
creștere a
valorilor
creatininei
Tulburări ale
aparatului
genital și sânului afecțiuni
vulvovaginale
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare febră, durere
localizată
frisoane,
fatigabilitate,
durere la locul de
administrare, sete
intensă
Investigații
diagnostice Biochimice
Creştere a
concentrațiilor
plasmatice ale
LDH,
creatinkinazei,
lipazei, amilazei
sau glicemiei în
condiţii de Biochimice Creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
sodiului sau
calciului.
Scădere a
glicemiei în
condiţii de repaus
11
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvente
(≥ 1/100 şi
< 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
< 1/100) Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000) Cu frecvenţă
necunoscută (care
nu poate fi
estimată din
datele disponibile)
repaus
alimentar.
Scădere a
concentraţiilor
plasmatice ale
proteinelor
totale,
albuminei,
sodiului sau
calciului
Creştere sau
scădere a
concentraţiilor
plasmatice ale
potasiului sau
bicarbonatului.
Hematologice
Creştere a
numărului de
neutrofile sau
eozinofile.
Scădere a
concentraţiei
hemoglobinei,
hematocritului
sau a numărului
de hematii.
Creştere sau
scădere a
numărului
trombocitelor
sau leucocitelor. alimentar .
Creştere sau
scădere a
cloremiei.
Hematologice Creştere a
numărului de
reticulocite.
Scădere a
numărului de
neutrofile.
* Vezi pct. 4.4
** Vezi pct. 4.3 și 4.5
† Vezi mai jos
Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri izolate: durere abdominală
localizată, accidente ischemice tranzitorii și hipertensiune arterială.
†În studiile clinice controlate în care linezolidul a fost administrat pe o perioadă de până la 28 de zile,
anemia a fost raportată la 2,0% dintre pacienţi. Într-un program de tip uz compasional la pacienţi cu
infecţii care pot pune în pericol viaţa şi co-morbidităţi preexistente, procentul pacienţilor la care a
apărut anemie în cazul administrării tratamentului cu linezolid pe o perioadă ≤ cu 28 de zile a fost de
2,5% (33/1326), comparativ cu 12,3% (53/430) atunci când durata tratamentului a depăşit 28 de zile.
Procentul cazurilor în care anemia gravă a fost raportată ca fiind determinată de tratament şi care a
necesitat transfuzii sanguine a fost de 9% (3/33) la pacienţii trataţi pe o perioadă ≤ cu 28 de zile,
comparativ cu 15% (8/53) la cei trataţi pe o perioadă mai mare de 28 de zile.
12
Copii și adolescenți
Datele de siguranță din studiile clinice efectuate cu peste 500 de copii și adolescenți (de la naștere până
la vârsta de 17 ani) nu indică faptul că profilul de siguranță al linezolidului este diferit la copii și
adolescenți comparativ cu pacienții adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte niciun antidot specific.
Nu au fost raportate cazuri de supradozaj. Cu toate acestea, următoarele informaţii s-ar putea dovedi
utile:
Se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale împreună cu menţinerea filtrării glomerulare.
Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, însă nu
există date disponibile cu privire la eliminarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie.
De asemenea, cei doi metaboliţi principali ai linezolidului sunt eliminaţi într-o anumită proporție prin
hemodializă.
La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea unor doze de linezolid de 3000 mg/kg şi
zi au fost scăderea activităţii motorii şi ataxie, în timp ce câinii trataţi cu 2000 mg/kg şi zi au prezentat
vărsături şi tremor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice pentru uz sistemic, alte antibiotice, codul ATC: J01XX08
Proprietăți generale
Linezolidul este un medicament antibacterian de sinteză care aparţine unei clase noi de antimicrobiene,
numită oxazolidinone. In vitro, este activ împotriva bacteriilor aerobe Gram-pozitiv şi a
microorganismelor anaerobe. Linezolidul inhibă selectiv sinteza proteică bacteriană printr-un
mecanism de acţiune unic. Se leagă specific de un situs al ribozomului bacterian (23S de pe
subunitatea 50S) şi previne formarea unui complex funcţional de iniţiere 70S, acesta fiind un
component esenţial al procesului de translaţie.
In vitro, efectul postantibiotic (EPA) al linezolidului asupra Staphylococcus aureus a fost de
aproximativ 2 ore. Atunci când a fost măsurat pe modele animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore și 3,9
ore pentru Staphylococcus aureus şi, respectiv, pentru Streptococcus pneumoniae. În cadrul studiilor
efectuate la animale, cel mai important parametru farmacodinamic pentru eficacitatea linezolidului
este durata de timp în care concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă
inhibitorie (CMI) corespunzătoare microorganismului care a produs infecția
.
Valori critice
Valorile critice pentru CMI stabilite de Comitetului European privind Testarea Sensibilităţii
Antimicrobiene (EUCAST) pentru stafilococi și enterococi sunt: Sensibil 4 mg/l și Rezistent
>4 mg/l. Pentru streptococi (inclusiv S. pneumoniae), valorile critice sunt: Sensibil 2 mg/l și
13
Rezistent >4 mg/l.
Valorile critice ale CMI fără legătură cu specia sunt: Sensibil 2 mg/l şi Rezistent >4 mg/l. Aceste
valori au fost determinate mai ales pe baza datelor de farmacocinetică/farmacodinamie şi nu sunt
dependente de distribuţia CMI pentru anumite specii. Aceste valori ale CMI sunt folosite numai pentru
microorganismele pentru care nu există praguri ale CMI specifice şi nu pentru acele specii pentru care
nu este recomandată testarea sensibilităţii.
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selecţionate şi sunt
necesare informaţii locale privind rezistenţa, în special pentru tratarea infecţiilor severe. Dacă este
necesar, se va cere sfatul experţilor asupra prevalenţei locale a rezistenţei, în cazul în care utilitatea
unui medicament antibacterian în unele tipuri de infecţii este îndoielnică.
Categoria
Microorganisme sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Stafilococi coagulazo-negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptococi de grup C
Streptococi de grup G
Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Specii de Peptostreptococcus
Microorganisme rezistente
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Specii de Neisseria
Enterobacteriaceae
Specii de
Pseudomonas
* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate bacteriene sensibile, în cadrul indicaţiilor
clinice terapeutice aprobate.
Deşi linezolidul prezintă o oarecare acţiune in vitro împotriva tulpinilor de Legionella, Chlamydia
pneumoniae şi Mycoplasma pneumoniae, nu există suficiente date pentru a demonstra eficacitatea sa
clinică în infecţii cu aceste specii.
Rezistenţa
Rezistenţa încrucişată
Mecanismul de acţiune al linezolidului diferă de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro
efectuate pe culturi microbiene (inclusiv stafilococi meticilino-rezistenţi, enterococi vancomicino-
rezistenţi şi streptococi penicilino- şi eritromicino-rezistenţi) au arătat că, de regulă, linezolid este activ
împotriva microorganismelor care sunt rezistente la una sau mai multe clase de medicamente
antimicrobiene.
Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctiforme la nivelul subunităţii 23S a ARN
14
ribozomal.
Similar altor antibiotice, administrarea linezolidului la pacienții cu infecţii greu de tratat şi/sau pentru
perioade îndelungate, a determinat scăderea sensibiliţătii. Rezistenţă la linezolid a fost raportată în
cazul enterococilor, Stafilococului auriu şi stafilococilor coagulazo-negativi. Aceasta a fost în general
asociată cu tratamentul de lungă durată, prezența materialelor prostetice sau a abceselor nedrenate. În
cazul în care în spital sunt detectate tulpini microbiene rezistente la antibiotice, este important să se
pună accent pe controlul infecţiei.
Informaţii din studiile clinice
Studii efectuate la copii şi adolescenţi:
Într-un studiu deschis, a fost comparată eficacitatea linezolidului (10 mg/kg administrat la 8 ore) cu
cea a vancomicinei (10-15 mg/kg administrată la 6-24 ore) în tratamentul infecţiilor determinate de
bacterii Gram-pozitiv rezistente suspectate sau evidenţiate (inclusiv pneumonia nosocomială, infecţiile
complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi, bacteremia asociată utilizării cateterului, bacteremia din
cauze necunoscute şi alte infecţii), la copii, de la naştere până la vârsta de 11 ani. Rata clinică de
vindecare la populaţia evaluată a fost 89,3% (134/150) pentru linezolid, respectiv 84,5% (60/71)
pentru vancomicină (interval de încredere 95%: -4,9;14,6).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Linezolid Kabi conţine în principal (s)-linezolid, compusul biologic activ care este metabolizat la
derivaţi inactivi.
Absorbţie
Linezolidul este absorbit rapid și complet după administrare orală. Concentrația plasmatică maximă
este atinsă în 2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a linezolidului (după
administrare orală şi intravenoasă, conform unui studiu încrucişat) este completă (aproximativ 100%).
Absobția nu este influențată de prezența alimentelor, iar absorbția dintr-o suspensie orală este similară
cu cea dintr-un comprimat filmat.
La starea de echilibru, după administrarea intravenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid, C
max şi Cmin
plasmatice, (media şi [deviaţia standard]) au fost 15,1 [2,5] mg/l şi, respectiv, 3,68 [2,68] mg/l.
Într-un alt studiu, după administrarea orală a 600 mg linezolid de 2 ori pe zi până la atingerea stării de
echilibru, valorile determinate ale C
max şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi, respectiv, 6,15 [2,94] mg/l.
Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul de distribuţie este în medie de 40-50 litri la adulţii sănătoşi, echivalent
cu apa totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31 % şi nu este
dependentă de concentraţie.
Concentraţiile de linezolid în diverse lichide ale organismului au fost determinate după administrarea
de doze repetate, în cadrul studiilor efectuate la un număr limitat de voluntari. Raportul concentraţiilor
de linezolid în salivă şi în secreţia glandelor sudoripare față de concentraţia plasmatică a fost de
1,2:1,0, respectiv 0,55:1,0. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echilibru în lichidul
interstiţial şi lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1,0 şi respectiv 0,15:1,0. Într-un
studiu restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo-peritoneal şi meninge în esență neinflamat, după
administrarea de doze repetate, raportul concentraţiilor maxime de linezolid în lichidul cefalorahidian
şi în plasmă a fost de 0,7:1,0.
Metabolizare
Linezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în principal la
15
formarea a 2 derivaţi inactivi de acid carboxilic cu ciclu deschis: acidul aminoetoxiacetic (PNU-
142300) şi hidroxietilglicina (PNU-142586). Hidroxietilglicina (PNU-142586) reprezintă metabolitul
principal la om şi se presupune că se formează printr-un proces neenzimatic. Acidul aminoetoxiacetic
(PNU- 142300) se formează în cantităţi mai mici. Au fost descrişi şi alţi metaboliţi inactivi, cu
importanţă minoră.
Eliminare
La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, la starea de
echilibru linezolidul se excretă în principal prin urină sub formă de PNU-142586 (40%), nemodificat
(30%) şi ca PNU- 142300 (10%). Practic, nu se găsesc urme de linezolid nemetabolizat în materiile
fecale, în timp ce aproximativ 6%, respectiv 3% din fiecare doză apare sub formă de PNU-142586,
respectiv PNU-142300. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al linezolidului este
de 5-7 ore.
Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolidului.
Se observă un grad uşor de nelinearitate a clearance-ului linezolidului în condiţiile creşterii dozelor.
Aceasta pare să se datoreze unui clearance renal şi non-renal mai redus la concentraţii mai mari de
linezolid. Cu toate acestea, diferenţa este mică şi nu se reflectă în timpul aparent de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare.
Grupe speciale de pacienți
Pacienţii cu insuficienţă renală: După administrarea de doze unice de 600 mg, s-a observat o creştere
de 7-8 ori a concentraţiilor plasmatice a celor doi metaboliţi primari ai linezolidului la pacienţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei < 30 ml/min). Cu toate acestea, nu a
fost înregistrată o creştere a ariei de sub curba (ASC) concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a
medicamentului părinte. Deşi prin hemodializă sunt îndepărtaţi într-o oarecare măsură metaboliții
principali ai linezolidului, după administrarea unei doze unice de 600 mg, concentraţiile plasmatice ale
acestora au fost destul de mari după dializă, comparativ cu cele observate la pacienţi cu funcţie renală
normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau regulat şedinţe de hemodializă,
concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi, după administrare de linezolid timp de
câteva zile, au fost de 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală.
Concentraţiile plasmatice maxime ale linezolidului nu au fost afectate.
Deoarece în prezent datele privind siguranţa sunt limitate, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu a
fost stabilită (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Date limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, PNU-
142300 şi PNU-142586 nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (adică clasele Child-Pugh A sau B). Farmacocinetica linezolidului la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (adică clasa Child-Pugh C) nu a fost evaluată. Cu toate acestea, deoarece linezolidul
este metabolizat printr-un proces neenzimatic, se estimează că afectarea funcţiei hepatice nu modifică
semnificativ metabolizarea linezolidului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani): Nu există date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea
linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani), prin urmare, nu se recomandă administrarea
linezolidului la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a
stabili doza sigură şi eficace. Studiile de farmacocinetică arată că după administrare de doze unice sau
repetate la copii (cu vârste cuprinse între o săptămână şi 12 ani), clearance-ul plasmatic al linezolidului
(pe baza greutăţii corporale exprimată în kg) a fost mai mare la copii decât la adulţi, însă a scăzut
odată cu creşterea vârstei.
La copiii cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea unei doze zilnice de 10 mg/kg la
16
fiecare 8 ore a determinat expunere echivalentă cu cea obţinută prin administrarea a 600 mg de 2 ori pe
zi la adulţi.
La nou-născuţi în vârstă de până la o săptămână, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza
greutăţii corporale exprimată în kg) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Prin urmare, nou-născuţii
cărora li se administrează zilnic 10 mg/kg la fiecare 8 ore au cea mai mare expunere în prima zi de
viaţă. Cu toate acestea, în timpul primei săptămâni de viaţă nu se estimează acumularea excesivă
pentru această schemă de administrare, deoarece clearance-ul creşte rapid în această perioadă.
La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), profilul farmacocinetic al linezolidului este
similar cu cel observat la adulţi în cazul administrării dozei de 600 mg. Prin urmare, adolescenţii
cărora li se administrează zilnic 600 mg la fiecare 12 ore vor avea o expunere similară cu cea
observată la adulţii care primesc aceeaşi doză.
La copii şi adolescenţi cu şunt ventriculo-peritoneal cărora li s-a administrat linezolid 10 mg/kg la 12
ore sau la 8 ore, au fost observate concentraţii variabile ale linezolidului în LCR în urma administrării
unei doze unice, fie a dozelor repetate. Nu s-a reuşit atingerea sau menţinerea concentraţiilor
terapeutice în LCR. Prin urmare, nu se recomandă administrarea linezolidului pentru tratamentul
empiric al infecţiilor la nivelul SNC la copii şi adolescenţi.
Pacienţi vârstnici: Farmacocinetica linezolidului nu este modificată semnificativ la pacienţii vârstnici,
cu vârsta de 65 de ani sau mai mult.
Femei: Femeile prezintă un volum de distribuţie puţin mai mic comparativ cu bărbaţii iar clearance-ul
plasmatic mediu este scăzut cu aproximativ 20% atunci când este raportat la greutate. Concentraţiile
plasmatice sunt mai mari la femei şi pot fi parţial atribuite diferenţelor de greutate corporală. Cu toate
acestea, deoarece timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a linezolidului nu diferă semnificativ la
bărbaţi faţă de femei, la femei nu se aşteaptă o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice peste
cele cunoscute ca fiind bine tolerate şi, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Linezolidul scade fertilitatea şi capacitatea de reproducere la şobolanii masculi expuşi la nivele
aproximativ egale cu cele estimate la om. La animalele aflate la maturitate sexuală, aceste efecte au
fost reversibile. Cu toate acestea, efectele nu au fost reversibile în cazul animalelor tinere tratate cu
linezolid pe aproape toată durata maturizării sexuale. Au fost observate morfologia anormală a
spermatozoizilor, hipertrofia celulelor epiteliale precum şi hiperplazia epididimului din testiculele
şobolanilor masculi adulţi. Se pare că linezolidul afectează maturarea spermatozoizilor de şobolan.
Administrarea suplimentară de testosteron nu a influenţat efectele linezolidului asupra potenţialului
fertil. La câinii trataţi timp de o lună nu a fost observată hipertrofia epididimului, deşi au fost vizibile
modificări ale greutăţii prostatei, testiculelor şi a epididimului.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şoareci şi şobolani nu au demonstrat efecte
teratogene la niveluri de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele estimate la om.
Aceleaşi concentraţii de linezolid au provocat toxicitate maternă la şoareci şi au fost corelate cu
creşterea ratei mortalităţii embrionare, pierderea tuturor puilor proaspăt fătaţi, greutate mică a fetuşilor
şi accentuare a predispoziţiei genetice normale a variaţiilor sternale la urmaşii de şoarece. La șobolani,
a fost observată o uşoară toxicitate maternă la niveluri de expunere inferioare celor terapeutice. La
şobolani a fost observată toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate mică la naştere, osificarea
redusă a sternului, scăderea ratei de supravieţuire a puilor şi întârzieri ușoare ale creşterii. La
împerechere, aceşti pui au prezentat în mod dependent de doză o creştere a ratei avorturilor, ceea ce
corespunde cu scăderea fertilităţii. La iepure, greutatea mică la naştere a apărut doar în prezenţa
toxicităţii materne (semne clinice, reducerea ratei creşterii greutăţii corporale şi a consumului de
hrană) la niveluri de expunere de 0,06 ori mai mici faţă de dozele terapeutice la om, calculat pe baza
ASC. Este cunoscută sensibilitatea speciei la efectul antibioticelor.
17
La şobolan, linezolidul şi metaboliţii săi sunt excretați în lapte, concentraţiile măsurate fiind mai mari
decât cele înregistrate în plasmă.
Linezolidul produce mielosupresie reversibilă la şobolan şi câine.
După administrarea de linezolid pe cale orală timp de 6 luni la şobolan, a fost observată degenerare
axonală ireversibilă a nervului sciatic, uşoară până la moderată, la doza de 80 mg/kg şi zi. A fost
observat de asemenea un grad minim de degenerare a nervului sciatic la un mascul care a primit acestă
doză, în urma disecţiei efectuate după 3 luni. A fost efectuată evaluarea morfopatologică atentă a
ţesuturilor perfuzate fixate, pentru a decela degenerescenţa nervului optic. După 6 luni de administrare,
la 2 din 3 şobolani masculi a fost observată degenerescenţa uşoară până la moderată a nervului optic,
dar relaţia directă cu administrarea medicamentului a fost nesigură datorită caracterului recent al
observaţiei şi distribuţiei asimetrice a rezultatelor. Din punct de vedere microscopic degenerescenţa
nervului optic observată a fost asemănătoare cu degenerescenţa spontană, unilaterală a nervului optic
observată la şobolani în vârstă şi poate fi o accentuare a unei modificări obişnuite de fond.
Datele preclinice, bazate pe studiile convenţionale de toxicitate la doze repetate și genotoxicitate, nu
au evidenţiat niciun risc particular pentru om în afară de cele prezentate la alte puncte ale acestui
Rezumat al Caracteristicilor Produsului. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate/oncogenitate,
datorită duratei scurte de administrare şi a lipsei de genotoxicitate în cadrul bateriei standard de studii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glucoză monohidrat
Citrat de sodiu
Acid citric anhidru
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Aditivii nu trebuie adăugați în această soluție. Dacă linezolidul trebuie administrat simultan cu alte
medicamente, fiecare medicament trebuie administrat separat, ţinând cont de instrucţiunile proprii de
utilizare. De asemenea, dacă se foloseşte aceeaşi linie intravenoasă pentru perfuzii consecutive de mai
multe medicamente, linia trebuie spălată cu o soluţie perfuzabilă compatibilă (vezi pct. 6.6) înainte şi
după administrarea linezolidului.
Se cunoaşte că Linezolid Kabi este incompatibil din punct de vedere fizic cu următorii compuşi:
amfotericină B, clorhidrat de clorpromazină, diazepam, izetionat de pentamidină, lactobionat de
eritomicină, fenitoină sodică și sulfametoxazol/trimetoprim.
În plus, este incompatibil din punct de vedere chimic cu ceftriaxona sodică.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 24 luni
A fost demonstrată stabilitatea fizică și chimică în timpul utilizării timp de 24 de ore la 2-8°C și 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, exceptând situaţiile în care metoda de deschidere exclude riscul de
contaminare microbiologică, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,
responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării revine utilizatorului.
18
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.
Pungi freeflex: A se păstra în ambalajul original (folie protectoare și cutie) până în momentul utilizării,
pentru a fi protejat de lumină.
Flacoane KabiPac: A se păstra în ambalajul original până în momentul utilizării, pentru a fi protejat de
lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Linezolid Kabi 2 mg/ml soluție perfuzabilă este ambalat în:
Pungă de perfuzie freeflex, de unică folosinţă, gata de utilizare, care nu conține latex, din folii de
poliolefine multistratificate, sigilată în interiorul unui înveliş protector din folie laminată (strat de
aluminiu și poliester/polipropilenă).
sau
Flacon din polietilenă (KabiPac), închis cu un dop prevăzut cu un disc de cauciuc care permite inserția
acului.
Fiecare pungă sau flacon conține 300 ml soluție.
Mărimi de ambalaj:
Cutie cu pungi din poliolefine (freeflex): 10, 30 sau 50 de pungi pentru perfuzie.
Cutie cu flacoane din polietilenă (KabiPac): 10, 30 sau 50 flacoane (ambalate individual într-o cutie)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Numai pentru o singură utilizare.
Pentru pungile freeflex:
Înlăturați folia de protecţie doar înainte de utilizare, apoi verificați prin presarea fermă a pungii dacă
există scurgeri nedetectabile. Nu utilizați dacă punga prezintă scurgeri, deoarece este posibil ca soluţia
să nu mai fie sterilă. Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare și se vor utiliza doar soluţiile
limpezi, fără particule vizibile. Nu utilizați aceste pungi conectate în serie. Orice cantitate de soluţie
neutilizată trebuie aruncată. Nu există condiții speciale pentru eliminare. Orice medicament neutilizat
sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
A nu se reutiliza pungile parțial consumate.
Pentru flacoanele KabiPac:
Scoateți flaconul din ambalajul original doar înainte de utilizare. Soluţia trebuie inspectată vizual
înainte de utilizare și se vor utiliza doar soluţiile limpezi, fără particule vizibile. Nu utilizați aceste
flacoane conectate în serie. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie eliminată. Nu există condiții
speciale pentru eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în
conformitate cu reglementările locale.
A nu se reutiliza flacoanele parțial consumate.
Linezolid Kabi 2 mg/ml soluție perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii:
- glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie perfuzabilă,
- clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie perfuzabilă,
- soluţie injectabilă Ringer-lactat (soluţie injectabilă Hartmann).
19
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7392/2015/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Linezolid Kabi 2 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluție perfuzabilă conţine linezolid 2 mg.
Fiecare pungă a 300 ml soluţie perfuzabilă conţine linezolid 600 mg.
Excipienți: fiecare 300 ml soluţie perfuzabilă conţin, de asemenea, glucoză 13,7 g și sodiu 114 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţie izotonă, limpede, fără particule vizibile, incoloră până la galben deschis.
pH: 4,4-5,2
Osmolalitate: 270-330 mOsmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratamentul pneumoniilor nosocomiale
• Tratamentul pneumoniilor comunitare dobândite
Linezolid Kabi este indicat la adulți pentru tratamentul pneumoniei comunitare dobândite şi a
pneumoniei nosocomiale, în cazul în care se cunoaşte sau se suspectează că sunt cauzate de bacterii
Gram-pozitiv sensibile. Pentru a stabili în ce măsură Linezolid Kabi reprezintă tratamentul adecvat, se
va ţine seama de rezultatele testelor microbiologice sau de informaţiile privind prevalenţa rezistenţei
bacteriilor Gram-pozitiv la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 5.1 pentru microorganismele
sensibile).
Linezolidul nu este activ împotriva infecţiilor cauzate de germeni Gram-negativ.
Dacă este evidenţiată sau suspectată o infecţie concomitentă cu germeni Gram-negativ, trebuie iniţiat
simultan tratamentul specific împotriva microorganismelor Gram-negativ.
• Tratamentul infecţiilor complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi (vezi pct. 4.4)
Linezolid Kabi este indicat la adulți pentru tratamentul infecţiilor complicate ale tegumentelor şi
ţesuturilor moi numai dacă testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecţia este cauzată de
bacterii Gram-pozitiv sensibile.
2
Linezolidul nu este activ împotriva infecţiilor cauzate de germeni Gram-negativ.
Linezolidul trebuie administrat numai pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor
moi la care a fost demonstrată sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu germeni Gram-
negativ, doar în cazul în care nu sunt disponibile alternative terapeutice (vezi pct. 4.4). În aceste
condiţii, trebuie iniţiat simultan tratamentul împotriva germenilor Gram-negativ.
Tratamentul cu linezolid trebuie iniţiat numai în spital şi numai la recomandarea unui medic specialist,
ca de exemplu, un microbiolog sau un medic specialist în boli infecţioase.
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Linezolid Kabi 2 mg/ml soluţie perfuzabilă poate fi utilizat ca tratament iniţial. Pacienţii care încep
tratamentul cu soluţie perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior la oricare dintre formele farmaceutice cu
administrare orală, atunci când starea clinică o permite. În aceste cazuri nu este necesară ajustarea
dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administrare orală de aproximativ 100%.
Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulţi:
Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de
severitate a acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.
Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele utilizate în studiile clinice.
Tratamentele cu durată mai scurtă pot fi potrivite în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost
evaluat în studiile clinice.
Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul
administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).
În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi
nici prelungirea duratei de tratament.
Dozele recomandate pentru soluţia perfuzabilă sunt după cum urmează:
Infecţii DozaDurata tratamentului
Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi
10-14 zile consecutiv
Pneumonie comunitară
dobândită
Infecţii complicate cutanate
şi ale ţesuturilor moi 600 mg de 2 ori pe zi
Copii şi adolescenţi:
Datele clinice privind siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii şi adolescenţi (cu
vârsta sub 18 ani) sunt insuficiente pentru a se putea stabili dozele recomandate (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Prin urmare, până vor fi obținute date suplimentare, utilizarea linezolidului la acestă grupă de vârstă nu
este recomandată.
Pacienți vârstnici:
Nu este necesară ajustarea dozei.
3
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală severă (Cl
CR< 30 ml/min):
Nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari
(de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi primari ai linezolidului, la pacienţii cu insuficienţă renală
severă, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la aceşti pacienţi şi numai dacă beneficiul
anticipat este considerat a fi mai mare decât riscul teoretic asociat.
Având în vedere că aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de
hemodializă, la pacienţii care efectuează această procedură linezolidul trebuie administrat după şedinţa
de dializă. Metaboliţii primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă
concentraţiile plasmatice ale acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele
observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Prin urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală
severă care efectuează şedinţe de dializă şi numai dacă beneficiul anticipat este considerat a fi mai
mare decât riscul teoretic asociat.
Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii care efectuează
şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte tratamente pentru
insuficienţă renală (altele decât hemodializa).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Nu este necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, deoarece datele clinice sunt limitate, linezolidul
trebuie administrat la aceşti pacienţi numai dacă beneficiul anticipat este considerat a fi mai mare decât
riscul teoretic asociat (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Doza recomandată de linezolid trebuie administrată intravenos, de 2 ori pe zi.
Calea de administrare: Administrare intravenoasă.
Soluţia perfuzabilă trebuie administrată în decurs de 30 până la 120 de minute.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu medicamente care inhibă monoaminooxidazele
A sau B (de exemplu, fenelzină, izocarboxazidă, selegilină, moclobemidă) sau în decurs de 2
săptămâni de la ultima administrare a acestor medicamente.
În cazul în care nu există condiţii pentru supraveghere şi monitorizare riguroasă a tensiunii arteriale,
linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor cu următoarele afecţiuni preexistente sau care utilizează
concomitent următoarele medicamente:
- Pacienți cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, carcinoid,
tireotoxicoză, tulburare bipolară, tulburări schizoafective, stări confuzionale acute.
- Pacienți care utilizează oricare dintre următoarele medicamente: inhibitori ai recaptării
serotoninei (vezi pct. 4.4), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninergici 5-HT
1
(triptani), simpatomimetice cu acţiune directă sau indirectă (inclusiv bronhodilatatoare
adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolamină), medicamente vasopresoare (de exemplu,
epinefrină, norepinefrină), medicamente dopaminergice (de exemplu, dopamină, dobutamină),
petidină sau buspironă.
Datele obţinute din studiile la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi pot trece în laptele
matern şi, ca urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte și în timpul tratamentului (vezi pct. 4.6).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
La pacienţii trataţi cu linezolid a fost raportată mielosupresie (inclusiv anemie, leucopenie,
pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile care au putut fi urmărite, după întreruperea tratamentului
cu linezolid, parametrii hematologici modificaţi au revenit la valorile iniţiale. Riscul apariţiei acestor
modificări pare a fi asociat cu durata tratamentului. Pacienții vârstnici cărora li se administrează
linezolid prezintă un risc crescut de apariție a discraziilor sanguine, comparativ cu pacienții mai tineri.
Trombocitopenia poate să apară mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală severă, indiferent dacă
efectuează sau nu şedinţe de dializă. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor
hematologici la pacienţii care: au anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistentă; sunt
trataţi concomitent cu medicamente care pot diminua concentraţia de hemoglobină, scădea numărul
celulelor sanguine sau pot influenţa numărul de trombocite sau funcţia acestora; au insuficienţă renală
severă; tratamentul se prelungeşte peste intervalul de 10-14 zile.
La aceşti pacienţi, linezolidul trebuie administrat numai când este posibilă monitorizarea strictă a
concentraţiei de hemoglobină, a hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
Dacă în timpul tratamentului cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, tratamentul trebuie
întrerupt, cu excepţia cazurilor în care continuarea acestuia este absolut necesară, situaţie în care
trebuie monitorizată frecvent hemoleucograma şi trebuie instituite măsurile adecvate de abordare
terapeutică.
În plus, la pacienţii trataţi cu linezolid trebuie monitorizată săptămânal hemoleucograma (inclusiv
concentraţia hemoglobinei, numărul de trombocite, numărul total de leucocite şi formula leucocitară),
indiferent de numărul iniţial de celule sanguine.
În studiile clinice de tip uz compasional, a fost raportată o incidenţă mai mare a anemiei grave la
pacienţii cărora li s-a administrat linezolid peste durata maximă recomandată de 28 de zile. Aceşti
pacienţi au necesitat mai frecvent transfuzii sanguine. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de
anemie care au necesitat transfuzii sanguine şi după punerea pe piaţă, mai multe cazuri înregistrându-
se la pacienţii cărora li s-a administrat linezolid mai mult de 28 de zile.
După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care debutul a
fost documentat, majoritatea pacienților a primit tratament cu linezolid timp de peste 28 de zile.
Majoritatea pacienților s-a recuperat total sau parțial după întreruperea administrării, cu sau fără
tratament antianemic.
Diferență de incidență a mortalității într-un studiu clinic la pacienții cu infecții sanguine cu germeni
Gram-pozitiv determinate de prezenţa cateterului intravascular
Într-un studiu deschis, la pacienţii cu infecţii grave determinate de prezenţa cateterului intravascular
cărora li s-a administrat linezolid, a fost observată o rată a mortalităţii crescută comparativ cu pacienţii
cărora li s-a administrat vancomicină/dicloxacilină/oxacilină [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363
(16,0%)].
Principalul factor care a influenţat rata mortalităţii a fost reprezentat de stadiul inițial al infecţiei cu
microorganisme Gram-pozitiv. Rata mortalităţii a fost similară la pacienţii cu infecţii cauzate doar de
bacterii Gram-pozitiv (risc relativ 0,96; interval de încredere 95%; 0,58-1,59) dar a fost semnificativ
mai mare (p=0,0162) în grupul tratat cu linezolid, la pacienţi care au avut orice alt microorganism
patogen sau la pacienţi care nu au avut inițial niciun microorganism patogen (risc relativ 2,48; interval
de încredere 95%: 1,38-4,46). Cea mai mare diferenţă a apărut în timpul tratamentului şi în
următoarele 7 zile de la întreruperea administrării medicamentului în studiul clinic. În grupul tratat cu
linezolid, mai mulţi pacienţi au dezvoltat în timpul studiului o infecţie cu microorganisme Gram-
negativ şi au decedat ca urmare a infecţiilor cauzate de acestea şi a infecţiilor polimicrobiene. Din
acest motiv, linezolidul trebuie administrat pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi
ţesuturilor moi la care a fost demonstrată sau presupusă existenţa infecţiei concomitente cu
5
microorganisme Gram-negativ, doar dacă nu sunt disponibile alternative terapeutice (vezi pct. 4.1). În
această situaţie, trebuie iniţiat concomitent tratamentul împotriva microorganismelor Gram-negativ.
Diaree și colită asociate administrării de antibiotice
Pentru majoritatea medicamentelor antibacteriene, inclusiv pentru linezolid, s-au raportat cazuri de
colită pseudomembranoasă. Prin urmare, este important ca acest diagnostic să fie luat în calcul la
pacienţii care prezintă diaree după administrarea de medicamente antibacteriene. În cazurile în care se
suspectează sau se confirmă prezenţa colitei asociate tratamentului antibiotic, poate fi justificată
întreruperea administrării de linezolid. Trebuie instituite măsuri adecvate de tratament.
Au fost raportate cazuri de diaree și colită asociate administrării de antibiotice, inclusiv colită
pseudomembranoasă și diaree produsă de Clostridium difficile, la utilizarea a aproape tuturor
antibioticelor, inclusiv linezolid, și poate varia în severitate de la diaree ușoară la colită letală. De
aceea, este important ca acest diagnostic să fie luat în considerare la pacienţii care prezintă diaree în
timpul și după administrarea de linezolid. În cazurile în care se suspectează sau se confirmă prezenţa
colitei asociate tratamentului antibiotic, se recomandă întreruperea administrării de medicamente
antibacteriene, inclusiv a linezolidului, şi instituirea măsurilor adecvate de tratament. În acest caz, sunt
contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul intestinal.
Acidoză lactică
Au fost raportate cazuri de acidoză lactică asociate utilizării linezolidului. Pacienţilor care în timpul
tratamentului cu linezolid au dezvoltat semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau
vărsături recurente, dureri abdominale, valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale bicarbonatului sau
hiperventilaţie, trebuie să li se acorde asistenţă medicală de urgenţă. În cazul în care apare acidoza
lactică, beneficiul continuării tratamentului cu linezolid trebuie evaluat în funcţie de potenţialele
riscuri.
Disfuncție mitocondrială
Linezolidul inhibă sinteza proteică la nivelul mitocondriilor. Ca urmare a acestei inhibiții, este posibilă
apariția reacțiilor adverse de tipul acidoză lactică, anemie sau neuropatie (optică și periferală); aceste
reacții adverse apar frecvent atunci când durata tratamentului depășește 28 de zile.
Sindrom serotoninergic
Au fost raportate cazuri spontane de sindrom serotoninergic asociat administrării concomitente de
linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive, cum sunt inhibitorii recaptării
serotoninei (ISRS). Prin urmare, administrarea concomitentă a linezolidului şi a medicamentelor
serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepţia cazurilor în care utilizarea concomitentă
a acestor medicamente este absolut necesară. În aceste cazuri, pacienţii trebuie atent monitorizaţi
pentru a se observa apariţia semnelor şi simptomelor sindromului serotoninergic, ca de exemplu deficit
cognitiv, febră, hiperreflexie şi lipsa coordonării. În cazul apariţiei semnelor şi simptomelor
sindromului serotoninergic, medicul trebuie să ia în considerare întreruperea unuia sau ambelor
medicamente; dacă se întrerupe tratamentul cu medicamentul serotoninergic, pot să apară simptome
cauzate de întrerupere.
Neuropatie optică și periferică
La pacienţii trataţi cu linezolid au fost raportate atât cazuri de neuropatie periferică cât și de neuropatie
optică și nevrită optică, în unele cazuri pogresive, până la pierderea vederii; aceste raportări au
provenit mai ales de la pacienţi trataţi pe perioade mai lungi decât cea maximă recomandată, de 28 de
zile.
Toţi pacienţii trebuie sfătuiți să raporteze simptomele de tulburare de vedere, de exemplu, modificări
ale acuităţii vizuale, modificări ale percepţiei culorilor, vedere înceţoşată sau defecte de câmp vizual.
În aceste cazuri, se recomandă evaluare de urgenţă şi consult oftalmologic, dacă este necesar. La
pacienţii trataţi cu linezolid pe perioade mai mari decât durata recomandată de 28 de zile, funcţia
aparatului vizual trebuie monitorizată regulat.
6
Dacă apare neuropatie periferică sau optică, beneficiul continuării tratamentului cu linezolid trebuie
evaluat în funcţie de potenţialele riscuri.
Pacienții care utilizează sau au utilizat recent, concomitent cu administrarea de linezolid, tratament
antimicobacterian pentru tratamentul tuberculozei pot prezenta un risc crescut de apariție a
neuropatiilor.
Convulsii
La pacienţii trataţi cu linezolid au fost raportate convulsii. În cele mai multe cazuri au existat
antecedente de crize convulsive sau factori de risc pentru apariţia crizelor convulsive. Pacienţii trebuie
sfătuiți să îşi informeze medicul dacă au avut crize convulsive în antecedente.
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolidul este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO); cu toate acestea,
la dozele terapeutice utilizate în terapia antibacteriană, nu are efecte antidepresive. Există date limitate
din studii clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă a linezolidului la pacienţi cu boli
preexistente şi/sau tratamente concomitente care ar putea să constituie un risc din cauza inhibării
MAO. Prin urmare, administrarea linezolidului nu se recomandă în aceste situaţii, decât dacă sunt
posibile supravegherea atentă şi monitorizarea pacienţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Utilizare împreună cu alimente bogate în tiramină
Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi mari de alimente bogate în tiramină (vezi pct. 4.5).
Suprainfecții
Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice.
Ocazional, administrarea antibioticelor poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor
rezistente. De exemplu, aproximativ 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de
linezolid au prezentat în timpul studiilor clinice candidoză indusă medicamentos. În cazurile în care
suprainfecţia apare în timpul tratamentului, trebuie instituite măsuri terapeutice adecvate.
Grupe speciale de pacienți
Linezolidul trebuie administrat cu prudenţă deosebită la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai
dacă se consideră că beneficiul anticipat al tratamentului depășește potenţialul risc teoretic (vezi pct.
4.2 şi 5.2).
Linezolidul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi numai dacă
beneficiul anticipat al tratamentului depășește potenţialul risc teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Afectarea fertilității
Linezolidul scade în mod reversibil fertilitatea şi induce o morfologie anormală a spermatozoizilor la
şobolanii masculi adulţi la niveluri de expunere aproximativ egale cu cele estimate la om; nu sunt
cunoscute posibilele efecte ale linezolidului asupra aparatului reproducător masculin la om (vezi pct.
5.3).
Studii clinice
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de
28 de zile.
În studiile clinice controlate nu au fost incluşi pacienţi cu leziuni diabetice ale membrelor inferioare,
escare de decubit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienţa privind
utilizarea linezolidului la aceşti pacienţi este limitată.
7
Excipienți
Fiecare ml de soluţie conţine glucoză 45,7 mg (adică 13,7 g/300 ml). Acest lucru trebuie avut în
vedere la pacienţii cu diabet zaharat sau alte afecţiuni asociate cu intoleranța la glucoză.
Fiecare ml de soluție conţine, de asemenea, sodiu 0,38 mg (adică 114 mg/300 ml). Acest lucru trebuie
avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminooxidazei
Linezolidul este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO). Datele furnizate
de studiile clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă a linezolidului la pacienţii care sunt
trataţi concomitent cu medicamente care ar putea sa îi pună în pericol de inhibiție a MAO sunt foarte
limitate. Prin urmare, administrarea linezolidului în aceste situaţii este recomandată numai dacă este
posibilă urmărirea atentă a evoluţiei pacientului (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Interacțiuni potenţiale care produc creșterea tensiunii arteriale
Studiile clinice la voluntari sănătoşi, normotensivi, au arătat că linezolidul determină accentuarea
creşterii tensiunii arteriale provocată de pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină.
Administrarea concomitentă a linezolidului cu pseudoefedrină sau fenilpropanolamină a avut ca
rezultat o creştere medie a tensiunii arteriale sistolice cu 30-40 mm Hg, comparativ cu creşterea cu 11-
15 mm Hg înregistrată după administrarea linezolidului în monoterapie, cu 14-18 mm Hg înregistrată
după administrea de pseudoefedrină sau fenilpropanoloamină în monoterapie sau cu 8-11 mm Hg după
administrarea de placebo. Nu au fost efectuate studii similare la pacienţii hipertensivi. Se recomandă
ca, atunci când sunt administrate concomitent cu linezolidul, dozele medicamentelor cu acţiune
vasopresoare, incluzând medicamentele dopaminergice, să fie crescute treptat, pentru a se obţine
valoarea dorită a tensiunii arteriale.
Interacțiuni potenţiale de natură serotoninergică
Posibila interacţiune medicamentoasă cu dextrometorfan a fost studiată la voluntari sănătoşi.
Subiecţilor li s-a administrat dextrometorfan (două doze a 20 de mg, administrate la interval de 4 ore)
cu sau fără linezolid. La subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat linezolid şi dextrometorfan nu au
fost observate semnele sindromului serotoninergic (confuzie, delir, nelinişte, tremor, eritem facial
tranzitoriu, diaforeză, febră).
Experienţa după punerea pe piaţă: a fost raportat cazul unui pacient care, în timpul tratamentului cu
linezolid şi dextrometorfan, a prezentat semne asemănătoare sindromului serotoninergic, care au
dispărut după întreruperea administrării ambelor medicamente.
În practica clinică au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic în timpul administrării
linezolidului concomitent cu medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive precum inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Prin urmare, chiar dacă administrarea concomitentă este
contraindicată (vezi pct. 4.3), abordarea terapeutică corespunzătoare a pacienţilor pentru care
tratamentul simultan cu linezolid şi medicamente serotoninergice este esenţial este prezentată la pct.
4.4
Utilizarea împreună cu mâncăruri bogate în tiramină
La pacienţii care au utilizat linezolid şi tiramină în doză mai mică de 100 mg, nu a fost observat un
răspuns presor semnificativ. Aceast fapt arată că este suficient să se evite ingerarea unor cantităţi
excesive de alimente şi băuturi ce conţin cantităţi mari de tiramină (de exemplu, brânză fermentată,
extracte din drojdie, băuturi alcoolice nedistilate, produse fermentate din soia, cum este sosul de soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Metabolizarea linezolidului nu a fost detectată la nivelul sistemului enzimatic al citocromului P450
(CYP) şi nu inhibă niciuna dintre izoenzimele CYP cu importanţă clinică la om (1A2, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1, 3A4). În mod similar, linezolidul nu induce izoenzimele citocromului P450 la şobolani. Prin
8
urmare, pentru linezolid, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase mediate prin intermediul
CYP450.
Rifampicină
Efectul administrării rifampicinei asupra profilului farmacocinetic al linezolidului a fost studiat la 16
voluntari adulţi, de sex masculin, cărora li s-a administrat linezolid 600 mg de 2 ori pe zi, timp de 2,5
zile, în monoterapie sau în asociere cu rifampicină 600 mg o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a
determinat scăderea C
max și ASC a linezolidului cu o valoare medie de 21% [IÎ 90%, 15, 27], respectiv
32% [IÎ 90%, 27, 37]. Nu se cunosc mecanismul şi semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Warfarină
Atunci cînd warfarina a fost adăugată la tratamentul cu linezolid, la starea de echilibru, a determinat o
scădere cu 10% a mediei valorilor maxime a INR , şi cu 5% a ASC a INR. Datele obţinute de la
pacienţii la care s-a administrat în același timp warfarină şi linezolid nu sunt suficiente pentru a putea
stabili semnificaţia clinică a acestor observaţii, dacă aceasta există.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea linezolidului la gravide. Studiile efectuate la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei reproducere (vezi pct. 5.3.). Acest risc există, teoretic, şi la om.
Linezolidul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar,
adică dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul teoretic.
Alăptarea
Deoarece datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi pot
fi excretați în laptele matern, alăptarea trebuie întreruptă înaintea şi în timpul administrării.
Fertilitatea
În studiile la animale, linezolidul a determinat reducerea fertilităţii (vezi pct. 5.3.).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea apariţiei ameţelilor sau a simptomelelor de
tulburare a vederii (descrise la pct. 4.4 și 4.8) în timpul tratamentului cu linezolid şi trebuie sfătuiţi să
nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apar aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos prezintă o listă de reacții adverse cu frecvența bazată pe datele privind toate tipurile
de cauzalitate, obţinute din studiile clinice în care au fost incluşi mai mult de 2000 de pacienţi adulţi,
care au fost trataţi timp de până la 28 de zile cu linezolid. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate
au fost diaree (8,4%), cefalee (6,5%), greaţă (6,3%) şi vărsături (4,0%).
Reacţiile adverse determinate de administrarea medicamentului, cel mai frecvent raportate, care au dus
la întreruperea tratamentului, au fost: cefalee, diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre
pacienți au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat reacţii adverse legate de administrarea
medicamentului.
Reacțiile adverse suplimentare raportate în timpul experienței clinice după punerea pe piață sunt
incluse în tabelul în categoria "cu frecvență necunoscută", deoarece frecvența reală nu poate fi estimată
din datele disponibile.
9
Următoarele reacţii adverse au fost observate și raportate în timpul tratamentului cu linezolid, cu
următoarele frecvențe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvente
(≥ 1/100 şi
< 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
< 1/100) Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000) Cu frecvenţă
necunoscută (care
nu poate fi
estimată din
datele disponibile)
Infecţii şi
infestări candidoză,
candidoză orală,
candidoză
vaginală, infecţii
fungice vaginită colită asociată
administrării de
antibiotice, inclusiv
colită
pseudomembranoasă
*
Tulburări
hematologice şi
limfatice anemie* leucopenie*,
neutropenie,
trombocitopenie*,
eozinofilie pancitopenie* mielosupresie*,
anemie
sideroblastică*
Tulburări ale
sistemului
imunitar anafilaxie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie hiponatremie acidoză lactică*
Tulburări
psihice insomnie
Tulburări ale
sistemului
nervos cefalee,
tulburare a
gustului (gust
metalic), amețeli convulsii*,
hipoestezie,
parestezie sindrom
serotoninergic**,
neuropatie
periferică*
Tulburări
oculare vedere
înceţoşată* defecte de câmp
vizual* neuropatie optică*,
nevrită optică*,
pierdere a vederii*,
modificări ale
acuității vizuale*,
modificări de
percepție a
culorilor*
Tulburări
acustice şi
vestibulare tinitus
Tulburări
cardiace aritmie
(tahicardie)
Tulburări
vasculare hipertensiune
arterială accidente
ischemice
tranzitorii, flebită,
tromboflebită
10
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvente
(≥ 1/100 şi
< 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
< 1/100) Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000) Cu frecvenţă
necunoscută (care
nu poate fi
estimată din
datele disponibile)
Tulburări
gastrointestinale diaree, greaţă,
vărsături, durere
abdominală
localizată sau
generalizată,
constipație,
dispepsie
pancreatită,
gastrită,
xerostomie,
glosită, scaun
moale, stomatită,
modificări de
culoare sau
afectare a limbii modificare
superficială de
culoare a smalțului
dinților
Tulburări
hepatobiliare valori anormale
a funcției
hepatice;
creștere a
valorilor AST,
ALT sau a
fosfatazei
alcaline creştere a
concentraţiei
plasmatice a
bilirubinei totale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat prurit, erupţii
cutanate
tranzitorii
urticarie,
dermatită,
diaforeză
manifestări
cutanate buloase
asemănătoare celor
descrise în cadrul
sindromului
Stevens–Johnson
și necroliza
epidermică toxică,
angioedem,
alopecie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare valori crescute
ale azotului
ureic în sânge insuficiență
renală, poliurie,
creștere a
valorilor
creatininei
Tulburări ale
aparatului
genital și sânului afecțiuni
vulvovaginale
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare febră, durere
localizată
frisoane,
fatigabilitate,
durere la locul de
administrare, sete
intensă
Investigații
diagnostice Biochimice
Creştere a
concentrațiilor
plasmatice ale
LDH,
creatinkinazei,
lipazei, amilazei
sau glicemiei în
condiţii de Biochimice Creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
sodiului sau
calciului.
Scădere a
glicemiei în
condiţii de repaus
11
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvente
(≥ 1/100 şi
< 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
< 1/100) Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000) Cu frecvenţă
necunoscută (care
nu poate fi
estimată din
datele disponibile)
repaus
alimentar.
Scădere a
concentraţiilor
plasmatice ale
proteinelor
totale,
albuminei,
sodiului sau
calciului
Creştere sau
scădere a
concentraţiilor
plasmatice ale
potasiului sau
bicarbonatului.
Hematologice
Creştere a
numărului de
neutrofile sau
eozinofile.
Scădere a
concentraţiei
hemoglobinei,
hematocritului
sau a numărului
de hematii.
Creştere sau
scădere a
numărului
trombocitelor
sau leucocitelor. alimentar .
Creştere sau
scădere a
cloremiei.
Hematologice Creştere a
numărului de
reticulocite.
Scădere a
numărului de
neutrofile.
* Vezi pct. 4.4
** Vezi pct. 4.3 și 4.5
† Vezi mai jos
Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri izolate: durere abdominală
localizată, accidente ischemice tranzitorii și hipertensiune arterială.
†În studiile clinice controlate în care linezolidul a fost administrat pe o perioadă de până la 28 de zile,
anemia a fost raportată la 2,0% dintre pacienţi. Într-un program de tip uz compasional la pacienţi cu
infecţii care pot pune în pericol viaţa şi co-morbidităţi preexistente, procentul pacienţilor la care a
apărut anemie în cazul administrării tratamentului cu linezolid pe o perioadă ≤ cu 28 de zile a fost de
2,5% (33/1326), comparativ cu 12,3% (53/430) atunci când durata tratamentului a depăşit 28 de zile.
Procentul cazurilor în care anemia gravă a fost raportată ca fiind determinată de tratament şi care a
necesitat transfuzii sanguine a fost de 9% (3/33) la pacienţii trataţi pe o perioadă ≤ cu 28 de zile,
comparativ cu 15% (8/53) la cei trataţi pe o perioadă mai mare de 28 de zile.
12
Copii și adolescenți
Datele de siguranță din studiile clinice efectuate cu peste 500 de copii și adolescenți (de la naștere până
la vârsta de 17 ani) nu indică faptul că profilul de siguranță al linezolidului este diferit la copii și
adolescenți comparativ cu pacienții adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte niciun antidot specific.
Nu au fost raportate cazuri de supradozaj. Cu toate acestea, următoarele informaţii s-ar putea dovedi
utile:
Se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale împreună cu menţinerea filtrării glomerulare.
Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, însă nu
există date disponibile cu privire la eliminarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie.
De asemenea, cei doi metaboliţi principali ai linezolidului sunt eliminaţi într-o anumită proporție prin
hemodializă.
La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea unor doze de linezolid de 3000 mg/kg şi
zi au fost scăderea activităţii motorii şi ataxie, în timp ce câinii trataţi cu 2000 mg/kg şi zi au prezentat
vărsături şi tremor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice pentru uz sistemic, alte antibiotice, codul ATC: J01XX08
Proprietăți generale
Linezolidul este un medicament antibacterian de sinteză care aparţine unei clase noi de antimicrobiene,
numită oxazolidinone. In vitro, este activ împotriva bacteriilor aerobe Gram-pozitiv şi a
microorganismelor anaerobe. Linezolidul inhibă selectiv sinteza proteică bacteriană printr-un
mecanism de acţiune unic. Se leagă specific de un situs al ribozomului bacterian (23S de pe
subunitatea 50S) şi previne formarea unui complex funcţional de iniţiere 70S, acesta fiind un
component esenţial al procesului de translaţie.
In vitro, efectul postantibiotic (EPA) al linezolidului asupra Staphylococcus aureus a fost de
aproximativ 2 ore. Atunci când a fost măsurat pe modele animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore și 3,9
ore pentru Staphylococcus aureus şi, respectiv, pentru Streptococcus pneumoniae. În cadrul studiilor
efectuate la animale, cel mai important parametru farmacodinamic pentru eficacitatea linezolidului
este durata de timp în care concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă
inhibitorie (CMI) corespunzătoare microorganismului care a produs infecția
.
Valori critice
Valorile critice pentru CMI stabilite de Comitetului European privind Testarea Sensibilităţii
Antimicrobiene (EUCAST) pentru stafilococi și enterococi sunt: Sensibil 4 mg/l și Rezistent
>4 mg/l. Pentru streptococi (inclusiv S. pneumoniae), valorile critice sunt: Sensibil 2 mg/l și
13
Rezistent >4 mg/l.
Valorile critice ale CMI fără legătură cu specia sunt: Sensibil 2 mg/l şi Rezistent >4 mg/l. Aceste
valori au fost determinate mai ales pe baza datelor de farmacocinetică/farmacodinamie şi nu sunt
dependente de distribuţia CMI pentru anumite specii. Aceste valori ale CMI sunt folosite numai pentru
microorganismele pentru care nu există praguri ale CMI specifice şi nu pentru acele specii pentru care
nu este recomandată testarea sensibilităţii.
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selecţionate şi sunt
necesare informaţii locale privind rezistenţa, în special pentru tratarea infecţiilor severe. Dacă este
necesar, se va cere sfatul experţilor asupra prevalenţei locale a rezistenţei, în cazul în care utilitatea
unui medicament antibacterian în unele tipuri de infecţii este îndoielnică.
Categoria
Microorganisme sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Stafilococi coagulazo-negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptococi de grup C
Streptococi de grup G
Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Specii de Peptostreptococcus
Microorganisme rezistente
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Specii de Neisseria
Enterobacteriaceae
Specii de
Pseudomonas
* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate bacteriene sensibile, în cadrul indicaţiilor
clinice terapeutice aprobate.
Deşi linezolidul prezintă o oarecare acţiune in vitro împotriva tulpinilor de Legionella, Chlamydia
pneumoniae şi Mycoplasma pneumoniae, nu există suficiente date pentru a demonstra eficacitatea sa
clinică în infecţii cu aceste specii.
Rezistenţa
Rezistenţa încrucişată
Mecanismul de acţiune al linezolidului diferă de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro
efectuate pe culturi microbiene (inclusiv stafilococi meticilino-rezistenţi, enterococi vancomicino-
rezistenţi şi streptococi penicilino- şi eritromicino-rezistenţi) au arătat că, de regulă, linezolid este activ
împotriva microorganismelor care sunt rezistente la una sau mai multe clase de medicamente
antimicrobiene.
Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctiforme la nivelul subunităţii 23S a ARN
14
ribozomal.
Similar altor antibiotice, administrarea linezolidului la pacienții cu infecţii greu de tratat şi/sau pentru
perioade îndelungate, a determinat scăderea sensibiliţătii. Rezistenţă la linezolid a fost raportată în
cazul enterococilor, Stafilococului auriu şi stafilococilor coagulazo-negativi. Aceasta a fost în general
asociată cu tratamentul de lungă durată, prezența materialelor prostetice sau a abceselor nedrenate. În
cazul în care în spital sunt detectate tulpini microbiene rezistente la antibiotice, este important să se
pună accent pe controlul infecţiei.
Informaţii din studiile clinice
Studii efectuate la copii şi adolescenţi:
Într-un studiu deschis, a fost comparată eficacitatea linezolidului (10 mg/kg administrat la 8 ore) cu
cea a vancomicinei (10-15 mg/kg administrată la 6-24 ore) în tratamentul infecţiilor determinate de
bacterii Gram-pozitiv rezistente suspectate sau evidenţiate (inclusiv pneumonia nosocomială, infecţiile
complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi, bacteremia asociată utilizării cateterului, bacteremia din
cauze necunoscute şi alte infecţii), la copii, de la naştere până la vârsta de 11 ani. Rata clinică de
vindecare la populaţia evaluată a fost 89,3% (134/150) pentru linezolid, respectiv 84,5% (60/71)
pentru vancomicină (interval de încredere 95%: -4,9;14,6).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Linezolid Kabi conţine în principal (s)-linezolid, compusul biologic activ care este metabolizat la
derivaţi inactivi.
Absorbţie
Linezolidul este absorbit rapid și complet după administrare orală. Concentrația plasmatică maximă
este atinsă în 2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a linezolidului (după
administrare orală şi intravenoasă, conform unui studiu încrucişat) este completă (aproximativ 100%).
Absobția nu este influențată de prezența alimentelor, iar absorbția dintr-o suspensie orală este similară
cu cea dintr-un comprimat filmat.
La starea de echilibru, după administrarea intravenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid, C
max şi Cmin
plasmatice, (media şi [deviaţia standard]) au fost 15,1 [2,5] mg/l şi, respectiv, 3,68 [2,68] mg/l.
Într-un alt studiu, după administrarea orală a 600 mg linezolid de 2 ori pe zi până la atingerea stării de
echilibru, valorile determinate ale C
max şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi, respectiv, 6,15 [2,94] mg/l.
Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul de distribuţie este în medie de 40-50 litri la adulţii sănătoşi, echivalent
cu apa totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31 % şi nu este
dependentă de concentraţie.
Concentraţiile de linezolid în diverse lichide ale organismului au fost determinate după administrarea
de doze repetate, în cadrul studiilor efectuate la un număr limitat de voluntari. Raportul concentraţiilor
de linezolid în salivă şi în secreţia glandelor sudoripare față de concentraţia plasmatică a fost de
1,2:1,0, respectiv 0,55:1,0. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echilibru în lichidul
interstiţial şi lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1,0 şi respectiv 0,15:1,0. Într-un
studiu restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo-peritoneal şi meninge în esență neinflamat, după
administrarea de doze repetate, raportul concentraţiilor maxime de linezolid în lichidul cefalorahidian
şi în plasmă a fost de 0,7:1,0.
Metabolizare
Linezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în principal la
15
formarea a 2 derivaţi inactivi de acid carboxilic cu ciclu deschis: acidul aminoetoxiacetic (PNU-
142300) şi hidroxietilglicina (PNU-142586). Hidroxietilglicina (PNU-142586) reprezintă metabolitul
principal la om şi se presupune că se formează printr-un proces neenzimatic. Acidul aminoetoxiacetic
(PNU- 142300) se formează în cantităţi mai mici. Au fost descrişi şi alţi metaboliţi inactivi, cu
importanţă minoră.
Eliminare
La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, la starea de
echilibru linezolidul se excretă în principal prin urină sub formă de PNU-142586 (40%), nemodificat
(30%) şi ca PNU- 142300 (10%). Practic, nu se găsesc urme de linezolid nemetabolizat în materiile
fecale, în timp ce aproximativ 6%, respectiv 3% din fiecare doză apare sub formă de PNU-142586,
respectiv PNU-142300. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al linezolidului este
de 5-7 ore.
Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolidului.
Se observă un grad uşor de nelinearitate a clearance-ului linezolidului în condiţiile creşterii dozelor.
Aceasta pare să se datoreze unui clearance renal şi non-renal mai redus la concentraţii mai mari de
linezolid. Cu toate acestea, diferenţa este mică şi nu se reflectă în timpul aparent de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare.
Grupe speciale de pacienți
Pacienţii cu insuficienţă renală: După administrarea de doze unice de 600 mg, s-a observat o creştere
de 7-8 ori a concentraţiilor plasmatice a celor doi metaboliţi primari ai linezolidului la pacienţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei < 30 ml/min). Cu toate acestea, nu a
fost înregistrată o creştere a ariei de sub curba (ASC) concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a
medicamentului părinte. Deşi prin hemodializă sunt îndepărtaţi într-o oarecare măsură metaboliții
principali ai linezolidului, după administrarea unei doze unice de 600 mg, concentraţiile plasmatice ale
acestora au fost destul de mari după dializă, comparativ cu cele observate la pacienţi cu funcţie renală
normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau regulat şedinţe de hemodializă,
concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi, după administrare de linezolid timp de
câteva zile, au fost de 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală.
Concentraţiile plasmatice maxime ale linezolidului nu au fost afectate.
Deoarece în prezent datele privind siguranţa sunt limitate, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu a
fost stabilită (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Date limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, PNU-
142300 şi PNU-142586 nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (adică clasele Child-Pugh A sau B). Farmacocinetica linezolidului la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (adică clasa Child-Pugh C) nu a fost evaluată. Cu toate acestea, deoarece linezolidul
este metabolizat printr-un proces neenzimatic, se estimează că afectarea funcţiei hepatice nu modifică
semnificativ metabolizarea linezolidului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani): Nu există date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea
linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani), prin urmare, nu se recomandă administrarea
linezolidului la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a
stabili doza sigură şi eficace. Studiile de farmacocinetică arată că după administrare de doze unice sau
repetate la copii (cu vârste cuprinse între o săptămână şi 12 ani), clearance-ul plasmatic al linezolidului
(pe baza greutăţii corporale exprimată în kg) a fost mai mare la copii decât la adulţi, însă a scăzut
odată cu creşterea vârstei.
La copiii cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea unei doze zilnice de 10 mg/kg la
16
fiecare 8 ore a determinat expunere echivalentă cu cea obţinută prin administrarea a 600 mg de 2 ori pe
zi la adulţi.
La nou-născuţi în vârstă de până la o săptămână, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza
greutăţii corporale exprimată în kg) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Prin urmare, nou-născuţii
cărora li se administrează zilnic 10 mg/kg la fiecare 8 ore au cea mai mare expunere în prima zi de
viaţă. Cu toate acestea, în timpul primei săptămâni de viaţă nu se estimează acumularea excesivă
pentru această schemă de administrare, deoarece clearance-ul creşte rapid în această perioadă.
La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), profilul farmacocinetic al linezolidului este
similar cu cel observat la adulţi în cazul administrării dozei de 600 mg. Prin urmare, adolescenţii
cărora li se administrează zilnic 600 mg la fiecare 12 ore vor avea o expunere similară cu cea
observată la adulţii care primesc aceeaşi doză.
La copii şi adolescenţi cu şunt ventriculo-peritoneal cărora li s-a administrat linezolid 10 mg/kg la 12
ore sau la 8 ore, au fost observate concentraţii variabile ale linezolidului în LCR în urma administrării
unei doze unice, fie a dozelor repetate. Nu s-a reuşit atingerea sau menţinerea concentraţiilor
terapeutice în LCR. Prin urmare, nu se recomandă administrarea linezolidului pentru tratamentul
empiric al infecţiilor la nivelul SNC la copii şi adolescenţi.
Pacienţi vârstnici: Farmacocinetica linezolidului nu este modificată semnificativ la pacienţii vârstnici,
cu vârsta de 65 de ani sau mai mult.
Femei: Femeile prezintă un volum de distribuţie puţin mai mic comparativ cu bărbaţii iar clearance-ul
plasmatic mediu este scăzut cu aproximativ 20% atunci când este raportat la greutate. Concentraţiile
plasmatice sunt mai mari la femei şi pot fi parţial atribuite diferenţelor de greutate corporală. Cu toate
acestea, deoarece timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a linezolidului nu diferă semnificativ la
bărbaţi faţă de femei, la femei nu se aşteaptă o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice peste
cele cunoscute ca fiind bine tolerate şi, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Linezolidul scade fertilitatea şi capacitatea de reproducere la şobolanii masculi expuşi la nivele
aproximativ egale cu cele estimate la om. La animalele aflate la maturitate sexuală, aceste efecte au
fost reversibile. Cu toate acestea, efectele nu au fost reversibile în cazul animalelor tinere tratate cu
linezolid pe aproape toată durata maturizării sexuale. Au fost observate morfologia anormală a
spermatozoizilor, hipertrofia celulelor epiteliale precum şi hiperplazia epididimului din testiculele
şobolanilor masculi adulţi. Se pare că linezolidul afectează maturarea spermatozoizilor de şobolan.
Administrarea suplimentară de testosteron nu a influenţat efectele linezolidului asupra potenţialului
fertil. La câinii trataţi timp de o lună nu a fost observată hipertrofia epididimului, deşi au fost vizibile
modificări ale greutăţii prostatei, testiculelor şi a epididimului.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şoareci şi şobolani nu au demonstrat efecte
teratogene la niveluri de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele estimate la om.
Aceleaşi concentraţii de linezolid au provocat toxicitate maternă la şoareci şi au fost corelate cu
creşterea ratei mortalităţii embrionare, pierderea tuturor puilor proaspăt fătaţi, greutate mică a fetuşilor
şi accentuare a predispoziţiei genetice normale a variaţiilor sternale la urmaşii de şoarece. La șobolani,
a fost observată o uşoară toxicitate maternă la niveluri de expunere inferioare celor terapeutice. La
şobolani a fost observată toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate mică la naştere, osificarea
redusă a sternului, scăderea ratei de supravieţuire a puilor şi întârzieri ușoare ale creşterii. La
împerechere, aceşti pui au prezentat în mod dependent de doză o creştere a ratei avorturilor, ceea ce
corespunde cu scăderea fertilităţii. La iepure, greutatea mică la naştere a apărut doar în prezenţa
toxicităţii materne (semne clinice, reducerea ratei creşterii greutăţii corporale şi a consumului de
hrană) la niveluri de expunere de 0,06 ori mai mici faţă de dozele terapeutice la om, calculat pe baza
ASC. Este cunoscută sensibilitatea speciei la efectul antibioticelor.
17
La şobolan, linezolidul şi metaboliţii săi sunt excretați în lapte, concentraţiile măsurate fiind mai mari
decât cele înregistrate în plasmă.
Linezolidul produce mielosupresie reversibilă la şobolan şi câine.
După administrarea de linezolid pe cale orală timp de 6 luni la şobolan, a fost observată degenerare
axonală ireversibilă a nervului sciatic, uşoară până la moderată, la doza de 80 mg/kg şi zi. A fost
observat de asemenea un grad minim de degenerare a nervului sciatic la un mascul care a primit acestă
doză, în urma disecţiei efectuate după 3 luni. A fost efectuată evaluarea morfopatologică atentă a
ţesuturilor perfuzate fixate, pentru a decela degenerescenţa nervului optic. După 6 luni de administrare,
la 2 din 3 şobolani masculi a fost observată degenerescenţa uşoară până la moderată a nervului optic,
dar relaţia directă cu administrarea medicamentului a fost nesigură datorită caracterului recent al
observaţiei şi distribuţiei asimetrice a rezultatelor. Din punct de vedere microscopic degenerescenţa
nervului optic observată a fost asemănătoare cu degenerescenţa spontană, unilaterală a nervului optic
observată la şobolani în vârstă şi poate fi o accentuare a unei modificări obişnuite de fond.
Datele preclinice, bazate pe studiile convenţionale de toxicitate la doze repetate și genotoxicitate, nu
au evidenţiat niciun risc particular pentru om în afară de cele prezentate la alte puncte ale acestui
Rezumat al Caracteristicilor Produsului. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate/oncogenitate,
datorită duratei scurte de administrare şi a lipsei de genotoxicitate în cadrul bateriei standard de studii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glucoză monohidrat
Citrat de sodiu
Acid citric anhidru
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Aditivii nu trebuie adăugați în această soluție. Dacă linezolidul trebuie administrat simultan cu alte
medicamente, fiecare medicament trebuie administrat separat, ţinând cont de instrucţiunile proprii de
utilizare. De asemenea, dacă se foloseşte aceeaşi linie intravenoasă pentru perfuzii consecutive de mai
multe medicamente, linia trebuie spălată cu o soluţie perfuzabilă compatibilă (vezi pct. 6.6) înainte şi
după administrarea linezolidului.
Se cunoaşte că Linezolid Kabi este incompatibil din punct de vedere fizic cu următorii compuşi:
amfotericină B, clorhidrat de clorpromazină, diazepam, izetionat de pentamidină, lactobionat de
eritomicină, fenitoină sodică și sulfametoxazol/trimetoprim.
În plus, este incompatibil din punct de vedere chimic cu ceftriaxona sodică.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 24 luni
A fost demonstrată stabilitatea fizică și chimică în timpul utilizării timp de 24 de ore la 2-8°C și 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, exceptând situaţiile în care metoda de deschidere exclude riscul de
contaminare microbiologică, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,
responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării revine utilizatorului.
18
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.
Pungi freeflex: A se păstra în ambalajul original (folie protectoare și cutie) până în momentul utilizării,
pentru a fi protejat de lumină.
Flacoane KabiPac: A se păstra în ambalajul original până în momentul utilizării, pentru a fi protejat de
lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Linezolid Kabi 2 mg/ml soluție perfuzabilă este ambalat în:
Pungă de perfuzie freeflex, de unică folosinţă, gata de utilizare, care nu conține latex, din folii de
poliolefine multistratificate, sigilată în interiorul unui înveliş protector din folie laminată (strat de
aluminiu și poliester/polipropilenă).
sau
Flacon din polietilenă (KabiPac), închis cu un dop prevăzut cu un disc de cauciuc care permite inserția
acului.
Fiecare pungă sau flacon conține 300 ml soluție.
Mărimi de ambalaj:
Cutie cu pungi din poliolefine (freeflex): 10, 30 sau 50 de pungi pentru perfuzie.
Cutie cu flacoane din polietilenă (KabiPac): 10, 30 sau 50 flacoane (ambalate individual într-o cutie)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Numai pentru o singură utilizare.
Pentru pungile freeflex:
Înlăturați folia de protecţie doar înainte de utilizare, apoi verificați prin presarea fermă a pungii dacă
există scurgeri nedetectabile. Nu utilizați dacă punga prezintă scurgeri, deoarece este posibil ca soluţia
să nu mai fie sterilă. Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare și se vor utiliza doar soluţiile
limpezi, fără particule vizibile. Nu utilizați aceste pungi conectate în serie. Orice cantitate de soluţie
neutilizată trebuie aruncată. Nu există condiții speciale pentru eliminare. Orice medicament neutilizat
sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
A nu se reutiliza pungile parțial consumate.
Pentru flacoanele KabiPac:
Scoateți flaconul din ambalajul original doar înainte de utilizare. Soluţia trebuie inspectată vizual
înainte de utilizare și se vor utiliza doar soluţiile limpezi, fără particule vizibile. Nu utilizați aceste
flacoane conectate în serie. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie eliminată. Nu există condiții
speciale pentru eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în
conformitate cu reglementările locale.
A nu se reutiliza flacoanele parțial consumate.
Linezolid Kabi 2 mg/ml soluție perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii:
- glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie perfuzabilă,
- clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie perfuzabilă,
- soluţie injectabilă Ringer-lactat (soluţie injectabilă Hartmann).
19
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7392/2015/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
