TADOGLEN 150 mg/37,5 mg/200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tadoglen 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate
Tadoglen 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate
Tadoglen 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate
Tadoglen 200 mg/50 mg/200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CAL ITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tadoglen 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 50 mg, carbidopa 12,5 mg sub formă de carbidopa
monohidrat 13,5 mg şi entacaponă 200 mg.
Tadoglen 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate:
F iecare comprimat filmat conţine levodopa 100 mg, carbidopa 25 mg sub formă de carbidopa
monohidrat 27 mg şi entacaponă 200 mg.
Tadoglen 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate:
Fiecare compri mat filmat conţine levodopa 150 mg, carbidopa 37,5 mg sub formă de carbidopa
monohidrat 37,5 mg şi entacaponă 200 mg.
Tadoglen 200 mg/50 mg/200 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat fi lmat conţine levodopa 200 mg, carbidopa 50 mg sub formă de carbidopa
monohidrat 54 mg şi entacaponă 200 mg.
Excipienţi cu efect cu noscut:
Fiecare comprimat filmat conţine soia (E 322) 0,48 mg .
Fiecare comprimat filmat conţine soia (E 322) 0,60 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine soia (E 322) 0,72 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine soia (E 322) 0,83 mg.
Pentru lista tuturo r excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Tadoglen 50 mg/12,5 mg/200 mg: comprimat filmat oval , biconvex, de culoare brun roşcat, cu
dimensiunile 6,9 mm x 14,2 mm , marcat cu „50” pe una dintre feţe şi cu „LEC” pe cealaltă fa ță.
Tadoglen 100 mg/25 mg/200 mg: comprimat filmat oval, biconvex, de culoare brun roşcat , cu
dimensiuni 7,2 mm x 15,3 mm, marcat cu „100” pe una dintre feţe şi cu „LEC” pe cealaltă faț ă.
Tadoglen 150 mg/37,5 mg/200 mg: comprimat filmat o val, biconvex, de cul oare brun roşcat , cu
dimensiuni de 7,7 mmx 16,2 mm, marcat cu „150” pe una dintre feţe şi cu „LEC” pe cealaltă faț ă.
2
Tadoglen 200 mg/50 mg/200 mg: comprimat filmat oval, biconvex, de culoare brun roşcat, cu
dimensiuni de 8,2 mm x 17,2 mm, marcat cu „200” pe una dintre feţe şi cu „LEC” pe cealaltă faț ă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tadoglen este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boală Parkinson care prezintă fluctuaţii
motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul cu
levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr -o modificarea atentă a dozei de levodopa,
lafiecare pacient. De pr eferinţă, optimizarea dozei zilnice trebuie să se facă utilizând una dintre cele
patru concentraţii disponibile ale comprimatelor (50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,
150 mg/37,5 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mglevodopa/carbidopa/entacaponă).
S unt disponibile alte medicamente care con țin aceea și combina ție de substan țe active, în doze diferite.
Pacienţii trebuie instruiţi să utilizeze numai un comprimat de Tadoglen pentru fiecare administrare.
Pacienţii care utilizează mai puţin de 70- 100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili de a prezenta
greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la doze zilnice totale de carbidopa mai mari de 200 mg este
limitată, dar doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2000 mg, prin urmare, doza
maximă este de 10 comprimate pe zi pentru dozele de Tadoglen de 50 mg/12,5 mg/200 mg,
100 mg/25 mg/200 mg, şi 150 mg/37,5 mg/200mg. Zece comprimate de Tadoglen
150 mg/37,5 mg/200 mg sunt echivalente cu o doză de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei
doze zi lnice de carbidopa, doza zilnică maximă recomandatăde Tadoglen 200 mg/50 mg/200 mg este
de 7 comprimate pe zi.
De obicei, Tadoglen trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor
DDC cu eliberare standard şi cu entacaponă .
Cum se face trecerea pacienţilor de la tratamentul cu medicamente care conţin levodopa/inhibitor
DDC (carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă sub formă de comprimate la terapia cu Tadolgen
a. Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbi dopa sub formă de comprimate cu
eliberare standard, în doze egale cu concentraţiile comprimatelor de Tadoglen, pot fi trecuţi direct pe
tratamentul cu comprimatele de Tadoglen echivalente.
De exemplu, un pacient care utilizează un comprimat de levodopa/carbidopa 50 mg/12,5 mg de
împreună cu un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de
Tadoglen 50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi , în locul dozelor uzuale de levodopa/carbidopa şi
entacaponă.
b. În cazul iniţierii tratame ntului cu Tadoglen la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi
levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Tadoglen
50 mg/12,5 mg/200 mg (sau 100 mg/25 mg/200 mg sau 150 mg/37,5 mg/200 mg sau
200 mg/50 mg/200 mg), doza de Tadoglen trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru obţinerea
unui răspuns clinic optim. După iniţierea tratamentului, doza de Tadoglen trebuie ajustată pentru a
corespunde, cât mai mult posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizată în prezent.
c . În cazul iniţierii tratamentului cu Tadoglen la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi
levodopa/benserazidă într -o formulare cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea de
3
levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare , şi ca administrarea de Tadoglen să
înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţială de Tadoglen trebuie să furnizeze aceeaşi cantitate de
levodopa sau o cantitate cu puţin mai mare (5- 10 %).
Cum se face trecerea la tratamentul cu Tadoglen a pacienţilor care nu sunt trataţi, în prezent, cu
entacaponă
Iniţierea unui tratament cu Tadoglen poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale
tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la
sfârşitul inte rvalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent cu
levodopa/inhibitor DDC sub formă de comprimate cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se
recomandă o trecere directă de la terapia cu levodopa/inhibitor DDC la tratament ul cu Tadoglen în
cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care doza zilnică d e levodopa este mai mare de
800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de trecerea la tratamentul cu Tadoglen să se
introducă administrarea de entacaponă ca tratament separat (comprimate care conţin entacaponă) şi
apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este necesar.
Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate fi
necesară reducerea dozei de levodopa cu 10- 30% în perioada primelor câteva zile, mergând până la
primele câteva săptămâni, după iniţierea tratamentului cu Tadoglen. Doza zilnică de levodopa poate fi
redusă prin mărirea intervalelor dintre administrări şi/sau prin reducerea cantităţii de levodopa per
doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.
Ajustarea dozelor în cursul tratamentului
În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere
a frecvenţei administrărilor şi/sau utilizarea unui comprimat Tadoglen cu alt e concentraţii , în limita
recomandărilor schemelor terapeutice.
În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza zilnică totală de Tadoglen trebuie
redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelung irea intervalului de timp dintre utilizarea
doze lor, fie prin scăderea dozei de Tadoglen la o administrare.
Dacă se utilizează şi alte medicamente care conţin levodopa, concomitent cu comprimatele de
Tadoglen, trebuie respectate recomandările privind doza maximă.
Oprirea tratamentului cu Tadoglen
În cazul în care tratamentul cu Tadoglen (levodopa/ carbidopa/entacaponă) este întrerupt şi pacientul
este trecut la un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără entacaponă, este necesară ajustarea dozei
celorlalt e tratamente anti -parkinsoniene, în special a dozei de levodopa, pentru a obţine un nivel
suficient de control al simptomelor parkinsoniene.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Tadoglen nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Nu sunt disponibile date.
Persoane vârstnice
Nu este necesară ajustarea dozelor de Tadoglen pentru persoanele vârstnice.
I nsuficienţă hepatică
Se recomandă ca Tadoglen să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată. Poate fi necesară reducerea dozei (vezi pct. 5.2.). Pentru insuficienţa hepatică
severă, vezi pct. 4.3.
I nsuficienţă renală
Insuficienţa renală nu influenţează parametri farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate
studii efectua te în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai levodopa şi carbidopa la
4
pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu Tadoglen trebuie administrat cu precauţie
la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei care efectueaz ă şedinţe de dializă (vezi pct. 5.2)
Mod de administrare
Fiecare comprimat trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat
conţine o doză de tratament, comprimatul putând fi administrat numai în întregime .
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, soia, alune sau la oricare dintre excipienţii enumera ți
la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică severă.
- Glaucom cu unghi închis.
- Feocromocitom.
- Administrarea concomitentă de Tadoglen cu inhibitor i neselectivi de monoamin-oxidază
(MAO- A şi MAO - B) (de exemplu, fenelzină,tranilcipromină).
- Administrarea concomitentă cu un inhibitor MAO -A selectiv şi un inhibitor MAO -B
selectiv(vezi pct. 4.5).
- Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/s au rabdomioliză non-traumatică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
- Tadoglen nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramidale induse medicamentos.
- Tratamentul cu Tadoglen trebuie administrat cu precauţie la pacienţii c u boală cardiacă
ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, boli renale sau endocrine, cu
antecedente de ulcer gastroduodenal sau convulsii.
- La pacienţii cu infarct miocardic în antecedente şi care prezintă aritmii atriale, nodal e sau
ventriculare reziduale, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada iniţială de
stabilire a dozei.
- Toţi pacienţii trataţi cu Tadoglen trebuie monitorizaţi cu atenţie din punctul de vedere al
apariţiei modificărilor psihic e, depresiei cu tendinţe suicidare şi altor comportamente antisociale
severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie trataţi cu precauţie.
- Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor
dopaminergi ci, în special antagoniştii receptorilor D
2, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea
atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor
parkinsoniene.
- Pacienţii cu glaucom cu unghi deschis cron ic pot fi trataţi cu Tadoglen, cu precauţie, cu un
bun control al presiunii intraoculare şi monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea
modificărilor presiunii intraoculare.
- Tadoglen poate induce hipotensiune arterială ortostatică. Prin urmare, administrarea Tadoglen
trebuie făcută cu precauţie la acei pacienţi care utilizează concomitent alte medicamente ce pot induce
hipotensiune arterială ortostatică.
- Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi
episoade de instalare bruscă a somnului la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie
manifestată precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).
- În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu, diskinezia, au
fost mai des întâlnite la pacienţii care au utilizat concomitent entacaponă şi agonişti de dopamină (cum
este bromcriptina), selegilină sau amantadină, prin comparaţie cu cei la care s -a administrat placebo
concomitent cu această co mbinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte
medicamente antiparkinsoniene în cazul în care se efectuează înlocuirea tratamentului cu Tadoglen la
un pacient care nu utilizează entacaponă.
- Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost
rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, în cazul oricărei reduceri bruşte a dozei
sau al întreruperii tratamentului cu levodopa, pacienţii trebuie ţinuţi sub o atentă observaţie, în special
cei care utilizează şi neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează prin
5
simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice (de exemplu, agitaţie,
confuzie, comă), hipertermie, disfuncţie a si stemului nervos vegetativ (tahicardie, labilitate a valorilor
tensiunii arteriale) şi creştere a creatin -fosfokinazei serice. În cazuri individuale, numai unele dintre
aceste simptome şi/sau constatări pot fi evidente. Diagnosticarea precoce este importantă pentru
abordarea terapeutică eficace a SNM. În cazul întreruperii bruşte a tratamentului cu medicamente
antiparkinsoniene, a fost raportată apariţia unui sindrom asemănător cu sindromul neuroleptic malign,
incluzând rigiditate musculară, creştere a temperaturii corporale, modificări psihice şi creştere a
concentraţiilor plasmatice ale creatin -fosfokinazei. Nici SNM şi nici rabdomioliza nu au fost raportate
în asociere cu tratamentul cu entacaponă în cadrul studiilor clinice controlate în care tratamentul cu
entacaponă a fost întrerupt brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri
izolate de SNM, în special ca urmare a opririi sau întreruperii bruşte a tratamentului cu entacaponă şi
alte medicamente dopaminergice utilizate conco mitente. Dacă se consideră necesar acest lucru,
înlocuirea tratamentului cu Tadoglen cu cel cu levodopa şi inhibitor DDC, fără entacaponă sau alt
tratament dopaminergic, trebuie efectuată lent, putând fi necesară o creştere a dozei de levodopa.
- Dacă este necesară anestezia generală, tratamentul cu Tadoglen poate fi continuat atât timp cât
pacientului i se poate permite să utilizeze în continuare lichide şi medicamente administrate pe cale
orală. În cazul în care tratamentul cu Tadoglen trebuie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la
aceeaşi doză zilnică, de îndată ce administrarea orală a medicamentelor redevine posibilă.
- În perioadele prelungite de tratament cu Tadoglen se recomandă evaluarea periodică a
funcţiilor hepatică, hematopoietică, cardiovasculară şi renală.
- La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o
posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul
administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareei persistente sau de lungă
durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui
tratament şi a unor investigaţii diagnostice adecvate.
- Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a se depista evoluţia tulburărilor legate de
controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care au grijă de aceştia trebuie să ştie că pot apărea
simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv de pendenţa
patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a
cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv la pacienţii trataţi cu
agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratam ente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv Tadoglen.
Dacă apar astfel de simptome, se recomandă revizuirea tratamentului.
- La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într -o perioadă de
timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei hepatice.
- Levodopa/carbidopa poate determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru
cetone cu bandelete de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostr ei de urină.
Utilizarea metodelor cu glucoz -oxidază poate furniza rezultate fals -negative privind glucozuria.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antiparkinsoniene
Până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să contraindice utilizarea concomitentă a
medicaţiei antiparkinsoniene standard şi a combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă .
Atunci când este utilizată î n doze mari, entacapona poate modifica absorbţia carbidopa. Cu toate
acestea, nu a fost observată nicio interacţiune cu carbidopa în condiţiile schemei terapeutice
recomandat e (200 mg de entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi
selegilină a fost investigată în cadrul unor studii cu doze repetate, efectuate la pacienţi cu boală
Parkinson trataţi cu levodopa/inhibitor DDC şi nu a fost observată nicio interacţiune. Atunci când
selegilina este utilizată concomitent cu Tadoglen, doza zilnică deselegilină nu trebuie să depăşească
10 mg.
Este necesară precauție în cazul în care substanţele active de mai jos sunt administrate concomitent cu
tratamentul cu levodopa.
6
Antihipertensive
În cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul pacienţilor care utilizează deja antihipertensive,
poate apărea hipotensiune arterială posturală simptomatică. Poate fi necesară o ajustare a dozei
medicamentului antihipertensiv.
Antidepresive
Rareori, au fost raportate reacţii incluzând hipertensiune arterială şi diskinezie în cazul utilizării
concomitente a antidepresivelor tr iciclice şi a levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre entacaponă şi
imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost investigate în cadrul unor studii cu doză
unică efectuate la voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodina mice. Un număr
semnificativ de pacienţi cu boala Parkinson au fost trataţi cu o combinaţie de levodopa, carbidopa şi
entacaponă concomitent cu câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO -A, antidepresive
triciclice, inhibitori ai recaptării nora drenalinei, cum sunt desipramina, maprotilina şi venlafaxina şi
medicamente care sunt metabolizate de către catecol-O - metiltransferază COMT ( de exemplu,
substanţe cu structură catecolică, paroxetina). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu
toate acestea, administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Tadoglen trebuie efectuată cu
precau ție (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Alte substan ţe active
Antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu, unele antipsihotice şi antiemetice), fenitoina şi
papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care utilizează aceste medicamente
concomitent cu Tadoglen trebuie observaţi îndeaproape pentru detectarea scăderii răspunsului
terapeutic.
In vitro, datorită afinităţii entacaponei f aţă de citocromul P450 2C9 (vezi pct. 5.2), Tadoglen are
potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror metabolizare este dependentă de această
izoenzimă, cum este L -warfarina. Totuşi, în cadrul unui studiu de interacţiune, efectuat la voluntari
sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale L-warfarinei, în timp ce ASC pentru
D -warfarină a crescut, în medie, cu 18% [I Î
90 11-26 %]. Valorile INR au crescut, în medie, cu 13 %
[I Î
90 6 -19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii tratamentului cu Tadoglen la
pacienţii care utilizează warfarină.
Alte tipuri de interacţiun i
Întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia Tadoglen poate fi modificată la
unii pacienţi care au o dietă hiperprotei că.
Dacă se administrează concomitent cu fierul, levodopa şi entacapona pot forma chelaţi în tractul
gastrointestinal. De aceea, se recomandă administrarea Tadoglen şi a preparatelor de fier la un interval
de cel puţin 2- 3 ore (vezi pct.4.8).
Date obţinute in vitro
Entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte câteva medicamente,
incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro , la concentraţiile terapeutice ale
medicamentelor , nu sunt de aşteptat fenom ene semnificative de disloc are. În concordanţă cu aceste
date, până în prezent , nu au existat indicii ale unor asemenea interacţiuni.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
7
Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile
gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere ale substanţelor
componente administrate în monoterapie (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Tadoglen nu trebuie utiliz at în timpul sarcinii decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul
potenţial pentru făt.
Alăptarea
Levodopa se excretă în laptele matern la om. Există dovezi conform cărora alăptarea este inhibată în
cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa şi e ntacapona sunt excretate în lapte la animale, dar nu se
cunoaşte dacă acestea sunt excretate în laptele matern la om. Siguranţa levodopa, carbidopa sau
entacaponă la sugari nu este cunoscută. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu
Tadogl en.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non- clinice efectuate cu entacaponă, carbidopa sau levodopa, administrate în
monoterapie, nu s -au observat niciun fel de reacţii adverse asupra fertilită ții. Nu s -au efectuat studii de
fertilitate la animale cu asocierea entacaponă, levodopa și carbidopa.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tadoglen poate avea influenţă majoră asupra capacităţii de a conducevehicule şi de a folosi utilaje.
Adminis trate împreună, levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauzaameţeli şi hipotensiune arterială
ortostatică simptomatică. Prin urmare, este necesară precau ție în cazul conducerii vehiculelor sau
folosirii utilajelor.
Pacienţii trataţi cu Tadoglen şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare bruscă a somnului
trebuie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare activităţi în care o scădere a atenţiei i-
ar putea supune, pe ei sau pe alţii, unui risc de vătămare corporală gravă sau deces (de exemplu,
folosirea utilajelor), până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul utilizării combinaţiei
l evodopa/ carbidopa/ entacaponă sunt diskineziile, care apar la aproximativ 19% din tre pacienţi;
simptomele gastro -intestinale incluzând greaţa şi diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv
12% dintre pacienţi; durerile musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la
aproximativ 12% din tre pacienţi; precum şi o coloraţie roşie -brună, inofensivă a urinei (cromaturie),
care apare la aproximativ 10% din tre pacienţi. În cadrul studiilor clinice cu
levodopa/carbidopa/entacaponă sau cu enta caponă în asociere cu levodopa/inhibitor de DDC au fost
identificate reacţii adverse grave de tipul hemoragiei gastro-intestinale (mai puţin frecventă) şi
angioedemului (rar). În cazul administrării de levodopa/carbidopa/entacaponă pot apărea hepatită
gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliză şi sindrom neuroleptic malign, deşi nu au
fost identificate cazuri în datele provenite din studiile clinice.
b. Lista tabelară a reacţiilor adverse
Datele privind reacţiile adverse de mai jos, lis tate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele
însumate a unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu- orb, la 3230 pacienţi (1810 pacienţi
trataţi cu levodopa/carbidopa/entacaponă sau cu entacaponă în asociere cu levodopa/inhibitor de DDC,
iar 1420 pacienţi la care s -a administrat placebo în asociere cu levodopa/inhibitor de DDC sau
carbegolină combinată cu levodopa/inhibitor de DDC), precum şi din experienţa ulterioară punerii pe
8
piaţă, de la punerea pe piaţă a entacaponei în cadrul combinaţie i entacaponă cu levodopa/inhibitor de
DDC.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile ).
Tabelul 1. Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemie
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Scădere a greutăţii corporale*, scădere a apetitului alimentar*
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie, halucinaţii, stare confuzională*, vise anormale*,
anxietate,insomnie
Mai puţin frecvente: Psihoză, agitaţie*
Cu frecvenţă necunoscută: Comportament suicidar
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Diskinezie*
Frecvente: Simptome parkinsoniene agravat e (de exemplu bradikinezie)*,
tremor, fenomen on- off”, distonie, tulburări m inta le (de exemplu
tulburări de memorie, demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom neuroleptic malign*
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Frecvente: Manifestări ale bolii cardiace ischemice, altele decât infarctul
miocard ic (de exemplu, angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat
Mai puţin frecvente: Infarct miocardic**
Tulburări vasculare
Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială
Mai puţin fre cvente: Hemorag ie gastro-intestinală
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Diaree*, greaţă*
Frecvente: Constipaţie*, vărsături *, dispepsie, durere şi disconfort
abdominal*,xerostomie*
Mai pu ţin frecvente: Colită*, disfagie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: Rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice*
Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*
Afecţiuni cutanate şi ale ţes utului subcutanat
9
Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie*, hiperhidroză
Mai puţin frecvente: Modificări de culoare, altele decât modificări ale culorii urinei (de
exemplu modificări ale culorii pielii , unghiilor, păr ului , transpiraţie i)*
Rare: Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută: Urticarie*
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*
Frecvente: Spasme musculare, artralgie
Cu frecvenţă necunoscută: Rabdom ioliză*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente: Cromaturie*
Frecvente: Infecţii de tract urinar
Mai puţin frecvente: Retenţie urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Dureri toracice, edem periferic, cădere, tulburări ale mersului,
astenie, fatigabilitate
Mai puţin frecvente: Stare generală de rău
*Reacţii adverse care sunt atribu ite în principal entacaponei sau care sunt mai frecvente (cu o diferenţă
de frecvenţă de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei în
monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC. Vezi punctul c.
**Ratele incidenţelor infarctului miocard ic şi ale altor manifestări ale bolii cardiace ischemice (0,43 %
şi, respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu- orb, în care au
fost înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, care utilizau
entacaponă.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţiile adverse care sunt atribuite în principal entacaponei sau sunt mai frecvente în cazul utilizării
entacaponei în monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC sunt
indicate printr -un asterisc în Tabelul 1, punctul 4.8 b. Unele dintre aceste reacţii adverse se leagă de
activitatea dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vărsături) şi apar cel mai adesea la
începutul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii
dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind atribuibile direct substanţei active
entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie -brună a urinei. În unele cazuri, entacapona
poate să provoace şi alte modificări de culoare, de exemplu, a pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei.
Alte reacţii adverse indicate printr -un asterisc în Tabelul 1, punctul 4.8 b, sunt marcate fie pe baza
apariţiei lor mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%), în datele provenite din studiile
clinice, în cazul utilizării entacaponei în monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţiei
levodopa/inhibitor de DDC, fie pe baza raportărilor de siguranţă în cazuri individuale, primite după
punerea pe piaţă a entacaponei.
C onvulsiile au apărut rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost
s tabilită o relaţie de cauzalitate cu tratamentul cu levodopa/carbidopa.
Tulburări legate de controlul impulsurilor
Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa
compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv pot
apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce conț in
levodopa, inclusiv Tadoglen (vezi pct. 4.4).
10
Combinaţia terapeutică de entacaponă cu levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă
excesivă pe perioada zilei şi episoade de instalare bruscă a somnului.
Raportarea reacț iilor adverse susp ectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazuri izolate de supradozaj, cele mai mari doze zilnice raportate de levodopa şi entacaponă au fost
de cel puţin 10000 mg şi, respectiv, 40000 mg. În aceste cazuri de supradozaj, simptomele şi semnele
acute au inclu s agitaţie, stare de confuzie, comă, bradicardie, tahicardie ventriculară, respiraţie de tip
Cheyne -Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii şi conjunctivei, precum şi cromaturie.
Tratament
Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu Tadoglen est e similară cu cea din cazul supradozajului
acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în contracararea acţiunii combinaşiei
levodopa/carbidopa/entacaponă. Se recomandă spitalizare şi măsuri generale de susţinere a funcţiilor
vitale , cu lavaj ga stric imediat şi administrare de doze repetate de cărbune activ, în perioada
următoare. Aceste măsuri pot accelera eliminarea entacaponei, în special prin scăderea
absorbţiei/reabsorbţiei acesteia din tractul gastrointestinal. Trebuie urmărită îndeaproape funcţionarea
în parametri normali a sistemelor respirator, circulator şi renal şi trebuie luate măsurile adecvate de
susţinere. Trebuie iniţiată monitorizarea EKG, pentru urmărirea cu atenţie a pacientului cu privire la
posibilele apariţii ale aritmiilor. Dacă este necesar, va fi administrat un tratament antiaritmic adecvat.
Trebuie avută în vedere posibilitatea ca pacientul să filuat şi alte substanţe active, în plus faţă de
levodopa/carbidopa/entacaponă. Eficacitatea dializei în cadrul tratării supradozajului nu este
cunoscută.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti -parkinsoniene, dopamină şi derivaţi de dopamină, codul
ATC: N04BA03 .
Mecanism de acţiune
Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depleţia de
dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa,
precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât
levodopa este metabolizată intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge
la nivelul sistemului nervos central, în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de
metabolizare.
Carbidopa şi benserazida reprezintă inhibitori ai DDC periferice, cu rolul de a reduce metabolizarea
periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier.
11
Reducerea decarboxilării levodopa cu ajutorul coadministrării de inhibitor DDC face posibilă
utilizarea unei doze mai mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse precum greaţa.
Efecte farmacodinamice
Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol -O -metiltransferaza (COMT)
devine principala ca le metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3 -O -metildopa
(3 -OMD), un metabolit al levodopa cu potenţial nociv. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT
reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu
levodopa. Entacapona micşorează rata clearance- ului levodopa din fluxul sanguin, determinând o
valoare crescută a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) în cadrul
profilului farmacocinetic al levodopa. În cons ecinţă, răspunsul clinic obţinut după administrarea
fiecărei doze de levodopa este unul sporit şi prelungit.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Dovezile privind efectele terapeutice ale combinaț iei entecaponă cu levodopa/carbidopa se bazează pe
două studiidublu -orb de fază III, în care la 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii
motorii la sfârşitul intervalului de administrare s -au administrat fie entacaponă, fie placebo, în asociere
cu fiecare doză de levodopa/ inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost
înregistrată de pacienţi în jurnalele de studiu. În primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie
zilnică a perioadei ON cu 1oră ș i 20 minute (IÎ 95% 45 minute, 1oră și 56 minute) faţă de valoarea
iniţială. Aceas ta corespunde unei creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În
mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grupul
tratat cu entacaponă şi de 0% în cel la care s -a administrat placeb o. În cel de-al doilea studiu, proporţia
medie zilnică a perioadei ON a crescut cu 4,5% (IÎ 95% 0,93%, 7,97 %) faţă de valoarea
iniţială.Aceasta se traduce printr -o creştere medie a perioadei ON zilnice de 35 minute. În mod
corespunzător, scăderea proporţi ei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 18% în grupul tratat
cu entacaponă şi de 5% în cel la care s -a administrat placebo. Deoarece efectele comprimatelor de
levodopa/carbidopa/entacaponă sunt echivalente cu cele ale comprimatelor de entacaponă 200 mg
administrate concomitent cu comprimatele cu eliberare standard disponibile pe piaţă care conţin
combinaţia carbidopa/levodopa, în doze corespunzătoare, aceste rezultate pot fi utilizate şi pentru
descrierea efectelor levodopa/carbidopa/entacaponă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale ale substan țelor active
Absorbţie/distribuţie
Există variaţii substanţiale inter - şi intra - individuale în ceea ce priveşte absorbţia levodopa, carbidopa
şi entacaponei. Atât levodopa cât şi entaca pona prezintă un ritm rapid de absorbţie şi eliminare. Ritmul
de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mic în comparaţie cu levodopa. În cazul
administrării separate, fără celelalte două substanţe active, biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru
levodopa, de 40 - 70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru entacaponă, după administrarea orală a unei
doze de 200 mg. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă mare, pot întârzia sau reduce
absorbţia levodopa. Consumul concomitent de alimen te nu influenţează în mod semnificativ absorbţia
entacaponei. Volumul de distribuţie are valori moderat scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,36 – 1,6
l/kg) cât şi pentru entacaponă (Vd
s e 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există date
disponibil e.
Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai în proporţie mică, de aproximativ 10- 30 % iar
pentru carbidopa această proporţie este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în
proporţie mare de proteinele plasmatice (aproximativ 98 %), în principal pe albumina serică. La
concentraţii terapeutice, entacapona nu dislocă alte substanţe active cu grad semnificativ de legare (de
exemplu, warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este disloca tă într-o
măsură semnificat ivă de niciuna dintre aceste substanţe, în cazul în care acestea sunt administrate la
concentraţii terapeutice sau mai mari.
12
Biotransformare şi eliminare
Levodopa este metabolizată extensiv, rezultând diverşi metaboliţi: cele mai importante căi de
metabo lizare sunt decarboxilarea prin dopa decarboxilază (DDC) şi O - metilarea prin catecol -O -
metiltransferază (COMT).
Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de
glucuronoconjugaţi şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din totalul dozei excretate urinar este
reprezentat ă de carbidopa în formă nemodificată.
Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excretarea prin urină (10 până la 20%) şi
prin bilă/ materii fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronoconjugarea
entacaponei şi a metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din
cantitatea plasmatică totală.
Valoarea totală a clearance- ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 - 1,38 l/kg și oră ,
iar pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg și oră . Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (t
1/2) este de 0,6 - 1,3 ore pentru levodopa, de 2 - 3 ore pentru carbidopa şi de 0,4 - 0,7 ore
pentru entacaponă, în c ondiţii de administrare separată.
Datorită valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, nu are loc o acumulare
reală de levodopa sau entacaponă în cazul administrării de doze repetate.
Datele provenite din studiile in vitro pe p reparate microsomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul
că entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC
50 ~ 4 µM). Entacapona a prezentat un nivel scăzut sau
absent al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1,
CY P3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5
Caracteristici la grupele speciale de pacienţi
Persoane vârstnice
În condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este mai mare iar
eliminarea se face mai încet la vârstnici decât la subiecţii t ineri. Pe de altă parte, în cazul administrării
combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la subiecţii vârstnici şi la cei
tineri, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la vârstnici din cauza scăderii, odată cu vârsta, a activităţii
DDC şi a clearance- ului. Nu există diferenţe semnificative din punct de vedere al ASC pentru
carbidopa sau entacaponă între pacienţii tineri (45 - 64 de ani) şi cei vârstnici (65 - 75 de ani).
Sex
Metabolizarea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul studiilor de
farmacocinetică asupra combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă, metabolizarea levodopa a fost
mai mare la femei decât la bărbaţi, aceasta fiind determinată în principal de diferenţa de greutate
corporală, în timp ce, pe de altă parte, nu a fost constatată nicio diferenţă de la un sex la altul pentru
carbidopa şi entacaponă.
Insuficienţă hepatică
Metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
(Child -Pugh cla sa A şi B), ceea ce duce la o creştere a concentraţiei plasmatice de entacaponă, atât în
faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu au fost raportate studii de
farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă
hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea Tadoglen să se facă cu precauţie la pacienţii
cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală nu modifică parametri i farmacocine tici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii
de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă
13
renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval între administrarea dozelor de
Tadoglen mai lung la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în combinaţie, nu
au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind
evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. În cadrul
studiilor privind toxicitatea după doze repetate de entacaponă, a fost observată anemie, ce l mai
probabil determinată de proprietăţile entacaponei de chelare a fierului. Referitor la toxicitatea
entacaponei asupra funcţiei de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetuşilor şi o uşoară
întârziere a dezvoltării osoase la iepurii trataţ i cu doze care au avut ca rezultat valori ale expunerii
sistemice aflate în intervalul celor determinate de utilizarea de doze terapeutice. Atât levodopa cât şi
combinaţiile de carbidopa şi levodopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri ( vezi pct.
4.6) .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Trehaloză dihidrat
Celuloză pulbere
Sulfat de sodiu anhidru
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Talc
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Oxid ro șu de fer (E172)
Lecitină din soia
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30° C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din PEÎD prevăzut cu folie de sigilare ș i cu sistem de închidere din PP securizat pentru copii.
Mărimi de ambalaj:10, 30, 100, 130, 175 şi 250 de comprimate filmate.
14
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716/2b,
140 78 Praga 4,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7436/201 5/01-06
7437/201 5/01-06
7438/201 5/01-06
7439/201 5/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
A utoriz are - Febr uarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Febr uarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tadoglen 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate
Tadoglen 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate
Tadoglen 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate
Tadoglen 200 mg/50 mg/200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CAL ITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tadoglen 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 50 mg, carbidopa 12,5 mg sub formă de carbidopa
monohidrat 13,5 mg şi entacaponă 200 mg.
Tadoglen 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate:
F iecare comprimat filmat conţine levodopa 100 mg, carbidopa 25 mg sub formă de carbidopa
monohidrat 27 mg şi entacaponă 200 mg.
Tadoglen 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate:
Fiecare compri mat filmat conţine levodopa 150 mg, carbidopa 37,5 mg sub formă de carbidopa
monohidrat 37,5 mg şi entacaponă 200 mg.
Tadoglen 200 mg/50 mg/200 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat fi lmat conţine levodopa 200 mg, carbidopa 50 mg sub formă de carbidopa
monohidrat 54 mg şi entacaponă 200 mg.
Excipienţi cu efect cu noscut:
Fiecare comprimat filmat conţine soia (E 322) 0,48 mg .
Fiecare comprimat filmat conţine soia (E 322) 0,60 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine soia (E 322) 0,72 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine soia (E 322) 0,83 mg.
Pentru lista tuturo r excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Tadoglen 50 mg/12,5 mg/200 mg: comprimat filmat oval , biconvex, de culoare brun roşcat, cu
dimensiunile 6,9 mm x 14,2 mm , marcat cu „50” pe una dintre feţe şi cu „LEC” pe cealaltă fa ță.
Tadoglen 100 mg/25 mg/200 mg: comprimat filmat oval, biconvex, de culoare brun roşcat , cu
dimensiuni 7,2 mm x 15,3 mm, marcat cu „100” pe una dintre feţe şi cu „LEC” pe cealaltă faț ă.
Tadoglen 150 mg/37,5 mg/200 mg: comprimat filmat o val, biconvex, de cul oare brun roşcat , cu
dimensiuni de 7,7 mmx 16,2 mm, marcat cu „150” pe una dintre feţe şi cu „LEC” pe cealaltă faț ă.
2
Tadoglen 200 mg/50 mg/200 mg: comprimat filmat oval, biconvex, de culoare brun roşcat, cu
dimensiuni de 8,2 mm x 17,2 mm, marcat cu „200” pe una dintre feţe şi cu „LEC” pe cealaltă faț ă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tadoglen este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boală Parkinson care prezintă fluctuaţii
motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul cu
levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr -o modificarea atentă a dozei de levodopa,
lafiecare pacient. De pr eferinţă, optimizarea dozei zilnice trebuie să se facă utilizând una dintre cele
patru concentraţii disponibile ale comprimatelor (50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,
150 mg/37,5 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mglevodopa/carbidopa/entacaponă).
S unt disponibile alte medicamente care con țin aceea și combina ție de substan țe active, în doze diferite.
Pacienţii trebuie instruiţi să utilizeze numai un comprimat de Tadoglen pentru fiecare administrare.
Pacienţii care utilizează mai puţin de 70- 100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili de a prezenta
greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la doze zilnice totale de carbidopa mai mari de 200 mg este
limitată, dar doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2000 mg, prin urmare, doza
maximă este de 10 comprimate pe zi pentru dozele de Tadoglen de 50 mg/12,5 mg/200 mg,
100 mg/25 mg/200 mg, şi 150 mg/37,5 mg/200mg. Zece comprimate de Tadoglen
150 mg/37,5 mg/200 mg sunt echivalente cu o doză de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei
doze zi lnice de carbidopa, doza zilnică maximă recomandatăde Tadoglen 200 mg/50 mg/200 mg este
de 7 comprimate pe zi.
De obicei, Tadoglen trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor
DDC cu eliberare standard şi cu entacaponă .
Cum se face trecerea pacienţilor de la tratamentul cu medicamente care conţin levodopa/inhibitor
DDC (carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă sub formă de comprimate la terapia cu Tadolgen
a. Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbi dopa sub formă de comprimate cu
eliberare standard, în doze egale cu concentraţiile comprimatelor de Tadoglen, pot fi trecuţi direct pe
tratamentul cu comprimatele de Tadoglen echivalente.
De exemplu, un pacient care utilizează un comprimat de levodopa/carbidopa 50 mg/12,5 mg de
împreună cu un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de
Tadoglen 50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi , în locul dozelor uzuale de levodopa/carbidopa şi
entacaponă.
b. În cazul iniţierii tratame ntului cu Tadoglen la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi
levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Tadoglen
50 mg/12,5 mg/200 mg (sau 100 mg/25 mg/200 mg sau 150 mg/37,5 mg/200 mg sau
200 mg/50 mg/200 mg), doza de Tadoglen trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru obţinerea
unui răspuns clinic optim. După iniţierea tratamentului, doza de Tadoglen trebuie ajustată pentru a
corespunde, cât mai mult posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizată în prezent.
c . În cazul iniţierii tratamentului cu Tadoglen la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi
levodopa/benserazidă într -o formulare cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea de
3
levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare , şi ca administrarea de Tadoglen să
înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţială de Tadoglen trebuie să furnizeze aceeaşi cantitate de
levodopa sau o cantitate cu puţin mai mare (5- 10 %).
Cum se face trecerea la tratamentul cu Tadoglen a pacienţilor care nu sunt trataţi, în prezent, cu
entacaponă
Iniţierea unui tratament cu Tadoglen poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale
tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la
sfârşitul inte rvalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent cu
levodopa/inhibitor DDC sub formă de comprimate cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se
recomandă o trecere directă de la terapia cu levodopa/inhibitor DDC la tratament ul cu Tadoglen în
cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care doza zilnică d e levodopa este mai mare de
800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de trecerea la tratamentul cu Tadoglen să se
introducă administrarea de entacaponă ca tratament separat (comprimate care conţin entacaponă) şi
apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este necesar.
Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate fi
necesară reducerea dozei de levodopa cu 10- 30% în perioada primelor câteva zile, mergând până la
primele câteva săptămâni, după iniţierea tratamentului cu Tadoglen. Doza zilnică de levodopa poate fi
redusă prin mărirea intervalelor dintre administrări şi/sau prin reducerea cantităţii de levodopa per
doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.
Ajustarea dozelor în cursul tratamentului
În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere
a frecvenţei administrărilor şi/sau utilizarea unui comprimat Tadoglen cu alt e concentraţii , în limita
recomandărilor schemelor terapeutice.
În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza zilnică totală de Tadoglen trebuie
redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelung irea intervalului de timp dintre utilizarea
doze lor, fie prin scăderea dozei de Tadoglen la o administrare.
Dacă se utilizează şi alte medicamente care conţin levodopa, concomitent cu comprimatele de
Tadoglen, trebuie respectate recomandările privind doza maximă.
Oprirea tratamentului cu Tadoglen
În cazul în care tratamentul cu Tadoglen (levodopa/ carbidopa/entacaponă) este întrerupt şi pacientul
este trecut la un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără entacaponă, este necesară ajustarea dozei
celorlalt e tratamente anti -parkinsoniene, în special a dozei de levodopa, pentru a obţine un nivel
suficient de control al simptomelor parkinsoniene.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Tadoglen nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Nu sunt disponibile date.
Persoane vârstnice
Nu este necesară ajustarea dozelor de Tadoglen pentru persoanele vârstnice.
I nsuficienţă hepatică
Se recomandă ca Tadoglen să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată. Poate fi necesară reducerea dozei (vezi pct. 5.2.). Pentru insuficienţa hepatică
severă, vezi pct. 4.3.
I nsuficienţă renală
Insuficienţa renală nu influenţează parametri farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate
studii efectua te în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai levodopa şi carbidopa la
4
pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu Tadoglen trebuie administrat cu precauţie
la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei care efectueaz ă şedinţe de dializă (vezi pct. 5.2)
Mod de administrare
Fiecare comprimat trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat
conţine o doză de tratament, comprimatul putând fi administrat numai în întregime .
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, soia, alune sau la oricare dintre excipienţii enumera ți
la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică severă.
- Glaucom cu unghi închis.
- Feocromocitom.
- Administrarea concomitentă de Tadoglen cu inhibitor i neselectivi de monoamin-oxidază
(MAO- A şi MAO - B) (de exemplu, fenelzină,tranilcipromină).
- Administrarea concomitentă cu un inhibitor MAO -A selectiv şi un inhibitor MAO -B
selectiv(vezi pct. 4.5).
- Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/s au rabdomioliză non-traumatică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
- Tadoglen nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramidale induse medicamentos.
- Tratamentul cu Tadoglen trebuie administrat cu precauţie la pacienţii c u boală cardiacă
ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, boli renale sau endocrine, cu
antecedente de ulcer gastroduodenal sau convulsii.
- La pacienţii cu infarct miocardic în antecedente şi care prezintă aritmii atriale, nodal e sau
ventriculare reziduale, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada iniţială de
stabilire a dozei.
- Toţi pacienţii trataţi cu Tadoglen trebuie monitorizaţi cu atenţie din punctul de vedere al
apariţiei modificărilor psihic e, depresiei cu tendinţe suicidare şi altor comportamente antisociale
severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie trataţi cu precauţie.
- Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor
dopaminergi ci, în special antagoniştii receptorilor D
2, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea
atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor
parkinsoniene.
- Pacienţii cu glaucom cu unghi deschis cron ic pot fi trataţi cu Tadoglen, cu precauţie, cu un
bun control al presiunii intraoculare şi monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea
modificărilor presiunii intraoculare.
- Tadoglen poate induce hipotensiune arterială ortostatică. Prin urmare, administrarea Tadoglen
trebuie făcută cu precauţie la acei pacienţi care utilizează concomitent alte medicamente ce pot induce
hipotensiune arterială ortostatică.
- Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi
episoade de instalare bruscă a somnului la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie
manifestată precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).
- În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu, diskinezia, au
fost mai des întâlnite la pacienţii care au utilizat concomitent entacaponă şi agonişti de dopamină (cum
este bromcriptina), selegilină sau amantadină, prin comparaţie cu cei la care s -a administrat placebo
concomitent cu această co mbinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte
medicamente antiparkinsoniene în cazul în care se efectuează înlocuirea tratamentului cu Tadoglen la
un pacient care nu utilizează entacaponă.
- Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost
rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, în cazul oricărei reduceri bruşte a dozei
sau al întreruperii tratamentului cu levodopa, pacienţii trebuie ţinuţi sub o atentă observaţie, în special
cei care utilizează şi neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează prin
5
simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice (de exemplu, agitaţie,
confuzie, comă), hipertermie, disfuncţie a si stemului nervos vegetativ (tahicardie, labilitate a valorilor
tensiunii arteriale) şi creştere a creatin -fosfokinazei serice. În cazuri individuale, numai unele dintre
aceste simptome şi/sau constatări pot fi evidente. Diagnosticarea precoce este importantă pentru
abordarea terapeutică eficace a SNM. În cazul întreruperii bruşte a tratamentului cu medicamente
antiparkinsoniene, a fost raportată apariţia unui sindrom asemănător cu sindromul neuroleptic malign,
incluzând rigiditate musculară, creştere a temperaturii corporale, modificări psihice şi creştere a
concentraţiilor plasmatice ale creatin -fosfokinazei. Nici SNM şi nici rabdomioliza nu au fost raportate
în asociere cu tratamentul cu entacaponă în cadrul studiilor clinice controlate în care tratamentul cu
entacaponă a fost întrerupt brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri
izolate de SNM, în special ca urmare a opririi sau întreruperii bruşte a tratamentului cu entacaponă şi
alte medicamente dopaminergice utilizate conco mitente. Dacă se consideră necesar acest lucru,
înlocuirea tratamentului cu Tadoglen cu cel cu levodopa şi inhibitor DDC, fără entacaponă sau alt
tratament dopaminergic, trebuie efectuată lent, putând fi necesară o creştere a dozei de levodopa.
- Dacă este necesară anestezia generală, tratamentul cu Tadoglen poate fi continuat atât timp cât
pacientului i se poate permite să utilizeze în continuare lichide şi medicamente administrate pe cale
orală. În cazul în care tratamentul cu Tadoglen trebuie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la
aceeaşi doză zilnică, de îndată ce administrarea orală a medicamentelor redevine posibilă.
- În perioadele prelungite de tratament cu Tadoglen se recomandă evaluarea periodică a
funcţiilor hepatică, hematopoietică, cardiovasculară şi renală.
- La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o
posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul
administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareei persistente sau de lungă
durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui
tratament şi a unor investigaţii diagnostice adecvate.
- Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a se depista evoluţia tulburărilor legate de
controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care au grijă de aceştia trebuie să ştie că pot apărea
simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv de pendenţa
patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a
cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv la pacienţii trataţi cu
agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratam ente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv Tadoglen.
Dacă apar astfel de simptome, se recomandă revizuirea tratamentului.
- La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într -o perioadă de
timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei hepatice.
- Levodopa/carbidopa poate determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru
cetone cu bandelete de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostr ei de urină.
Utilizarea metodelor cu glucoz -oxidază poate furniza rezultate fals -negative privind glucozuria.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antiparkinsoniene
Până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să contraindice utilizarea concomitentă a
medicaţiei antiparkinsoniene standard şi a combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă .
Atunci când este utilizată î n doze mari, entacapona poate modifica absorbţia carbidopa. Cu toate
acestea, nu a fost observată nicio interacţiune cu carbidopa în condiţiile schemei terapeutice
recomandat e (200 mg de entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi
selegilină a fost investigată în cadrul unor studii cu doze repetate, efectuate la pacienţi cu boală
Parkinson trataţi cu levodopa/inhibitor DDC şi nu a fost observată nicio interacţiune. Atunci când
selegilina este utilizată concomitent cu Tadoglen, doza zilnică deselegilină nu trebuie să depăşească
10 mg.
Este necesară precauție în cazul în care substanţele active de mai jos sunt administrate concomitent cu
tratamentul cu levodopa.
6
Antihipertensive
În cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul pacienţilor care utilizează deja antihipertensive,
poate apărea hipotensiune arterială posturală simptomatică. Poate fi necesară o ajustare a dozei
medicamentului antihipertensiv.
Antidepresive
Rareori, au fost raportate reacţii incluzând hipertensiune arterială şi diskinezie în cazul utilizării
concomitente a antidepresivelor tr iciclice şi a levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre entacaponă şi
imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost investigate în cadrul unor studii cu doză
unică efectuate la voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodina mice. Un număr
semnificativ de pacienţi cu boala Parkinson au fost trataţi cu o combinaţie de levodopa, carbidopa şi
entacaponă concomitent cu câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO -A, antidepresive
triciclice, inhibitori ai recaptării nora drenalinei, cum sunt desipramina, maprotilina şi venlafaxina şi
medicamente care sunt metabolizate de către catecol-O - metiltransferază COMT ( de exemplu,
substanţe cu structură catecolică, paroxetina). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu
toate acestea, administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Tadoglen trebuie efectuată cu
precau ție (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Alte substan ţe active
Antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu, unele antipsihotice şi antiemetice), fenitoina şi
papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care utilizează aceste medicamente
concomitent cu Tadoglen trebuie observaţi îndeaproape pentru detectarea scăderii răspunsului
terapeutic.
In vitro, datorită afinităţii entacaponei f aţă de citocromul P450 2C9 (vezi pct. 5.2), Tadoglen are
potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror metabolizare este dependentă de această
izoenzimă, cum este L -warfarina. Totuşi, în cadrul unui studiu de interacţiune, efectuat la voluntari
sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale L-warfarinei, în timp ce ASC pentru
D -warfarină a crescut, în medie, cu 18% [I Î
90 11-26 %]. Valorile INR au crescut, în medie, cu 13 %
[I Î
90 6 -19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii tratamentului cu Tadoglen la
pacienţii care utilizează warfarină.
Alte tipuri de interacţiun i
Întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia Tadoglen poate fi modificată la
unii pacienţi care au o dietă hiperprotei că.
Dacă se administrează concomitent cu fierul, levodopa şi entacapona pot forma chelaţi în tractul
gastrointestinal. De aceea, se recomandă administrarea Tadoglen şi a preparatelor de fier la un interval
de cel puţin 2- 3 ore (vezi pct.4.8).
Date obţinute in vitro
Entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte câteva medicamente,
incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro , la concentraţiile terapeutice ale
medicamentelor , nu sunt de aşteptat fenom ene semnificative de disloc are. În concordanţă cu aceste
date, până în prezent , nu au existat indicii ale unor asemenea interacţiuni.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
7
Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile
gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere ale substanţelor
componente administrate în monoterapie (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Tadoglen nu trebuie utiliz at în timpul sarcinii decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul
potenţial pentru făt.
Alăptarea
Levodopa se excretă în laptele matern la om. Există dovezi conform cărora alăptarea este inhibată în
cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa şi e ntacapona sunt excretate în lapte la animale, dar nu se
cunoaşte dacă acestea sunt excretate în laptele matern la om. Siguranţa levodopa, carbidopa sau
entacaponă la sugari nu este cunoscută. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu
Tadogl en.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non- clinice efectuate cu entacaponă, carbidopa sau levodopa, administrate în
monoterapie, nu s -au observat niciun fel de reacţii adverse asupra fertilită ții. Nu s -au efectuat studii de
fertilitate la animale cu asocierea entacaponă, levodopa și carbidopa.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tadoglen poate avea influenţă majoră asupra capacităţii de a conducevehicule şi de a folosi utilaje.
Adminis trate împreună, levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauzaameţeli şi hipotensiune arterială
ortostatică simptomatică. Prin urmare, este necesară precau ție în cazul conducerii vehiculelor sau
folosirii utilajelor.
Pacienţii trataţi cu Tadoglen şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare bruscă a somnului
trebuie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare activităţi în care o scădere a atenţiei i-
ar putea supune, pe ei sau pe alţii, unui risc de vătămare corporală gravă sau deces (de exemplu,
folosirea utilajelor), până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul utilizării combinaţiei
l evodopa/ carbidopa/ entacaponă sunt diskineziile, care apar la aproximativ 19% din tre pacienţi;
simptomele gastro -intestinale incluzând greaţa şi diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv
12% dintre pacienţi; durerile musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la
aproximativ 12% din tre pacienţi; precum şi o coloraţie roşie -brună, inofensivă a urinei (cromaturie),
care apare la aproximativ 10% din tre pacienţi. În cadrul studiilor clinice cu
levodopa/carbidopa/entacaponă sau cu enta caponă în asociere cu levodopa/inhibitor de DDC au fost
identificate reacţii adverse grave de tipul hemoragiei gastro-intestinale (mai puţin frecventă) şi
angioedemului (rar). În cazul administrării de levodopa/carbidopa/entacaponă pot apărea hepatită
gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliză şi sindrom neuroleptic malign, deşi nu au
fost identificate cazuri în datele provenite din studiile clinice.
b. Lista tabelară a reacţiilor adverse
Datele privind reacţiile adverse de mai jos, lis tate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele
însumate a unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu- orb, la 3230 pacienţi (1810 pacienţi
trataţi cu levodopa/carbidopa/entacaponă sau cu entacaponă în asociere cu levodopa/inhibitor de DDC,
iar 1420 pacienţi la care s -a administrat placebo în asociere cu levodopa/inhibitor de DDC sau
carbegolină combinată cu levodopa/inhibitor de DDC), precum şi din experienţa ulterioară punerii pe
8
piaţă, de la punerea pe piaţă a entacaponei în cadrul combinaţie i entacaponă cu levodopa/inhibitor de
DDC.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile ).
Tabelul 1. Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemie
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Scădere a greutăţii corporale*, scădere a apetitului alimentar*
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie, halucinaţii, stare confuzională*, vise anormale*,
anxietate,insomnie
Mai puţin frecvente: Psihoză, agitaţie*
Cu frecvenţă necunoscută: Comportament suicidar
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Diskinezie*
Frecvente: Simptome parkinsoniene agravat e (de exemplu bradikinezie)*,
tremor, fenomen on- off”, distonie, tulburări m inta le (de exemplu
tulburări de memorie, demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom neuroleptic malign*
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Frecvente: Manifestări ale bolii cardiace ischemice, altele decât infarctul
miocard ic (de exemplu, angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat
Mai puţin frecvente: Infarct miocardic**
Tulburări vasculare
Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială
Mai puţin fre cvente: Hemorag ie gastro-intestinală
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Diaree*, greaţă*
Frecvente: Constipaţie*, vărsături *, dispepsie, durere şi disconfort
abdominal*,xerostomie*
Mai pu ţin frecvente: Colită*, disfagie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: Rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice*
Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*
Afecţiuni cutanate şi ale ţes utului subcutanat
9
Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie*, hiperhidroză
Mai puţin frecvente: Modificări de culoare, altele decât modificări ale culorii urinei (de
exemplu modificări ale culorii pielii , unghiilor, păr ului , transpiraţie i)*
Rare: Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută: Urticarie*
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*
Frecvente: Spasme musculare, artralgie
Cu frecvenţă necunoscută: Rabdom ioliză*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente: Cromaturie*
Frecvente: Infecţii de tract urinar
Mai puţin frecvente: Retenţie urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Dureri toracice, edem periferic, cădere, tulburări ale mersului,
astenie, fatigabilitate
Mai puţin frecvente: Stare generală de rău
*Reacţii adverse care sunt atribu ite în principal entacaponei sau care sunt mai frecvente (cu o diferenţă
de frecvenţă de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei în
monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC. Vezi punctul c.
**Ratele incidenţelor infarctului miocard ic şi ale altor manifestări ale bolii cardiace ischemice (0,43 %
şi, respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu- orb, în care au
fost înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, care utilizau
entacaponă.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţiile adverse care sunt atribuite în principal entacaponei sau sunt mai frecvente în cazul utilizării
entacaponei în monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC sunt
indicate printr -un asterisc în Tabelul 1, punctul 4.8 b. Unele dintre aceste reacţii adverse se leagă de
activitatea dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vărsături) şi apar cel mai adesea la
începutul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii
dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind atribuibile direct substanţei active
entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie -brună a urinei. În unele cazuri, entacapona
poate să provoace şi alte modificări de culoare, de exemplu, a pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei.
Alte reacţii adverse indicate printr -un asterisc în Tabelul 1, punctul 4.8 b, sunt marcate fie pe baza
apariţiei lor mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%), în datele provenite din studiile
clinice, în cazul utilizării entacaponei în monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţiei
levodopa/inhibitor de DDC, fie pe baza raportărilor de siguranţă în cazuri individuale, primite după
punerea pe piaţă a entacaponei.
C onvulsiile au apărut rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost
s tabilită o relaţie de cauzalitate cu tratamentul cu levodopa/carbidopa.
Tulburări legate de controlul impulsurilor
Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa
compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv pot
apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce conț in
levodopa, inclusiv Tadoglen (vezi pct. 4.4).
10
Combinaţia terapeutică de entacaponă cu levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă
excesivă pe perioada zilei şi episoade de instalare bruscă a somnului.
Raportarea reacț iilor adverse susp ectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazuri izolate de supradozaj, cele mai mari doze zilnice raportate de levodopa şi entacaponă au fost
de cel puţin 10000 mg şi, respectiv, 40000 mg. În aceste cazuri de supradozaj, simptomele şi semnele
acute au inclu s agitaţie, stare de confuzie, comă, bradicardie, tahicardie ventriculară, respiraţie de tip
Cheyne -Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii şi conjunctivei, precum şi cromaturie.
Tratament
Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu Tadoglen est e similară cu cea din cazul supradozajului
acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în contracararea acţiunii combinaşiei
levodopa/carbidopa/entacaponă. Se recomandă spitalizare şi măsuri generale de susţinere a funcţiilor
vitale , cu lavaj ga stric imediat şi administrare de doze repetate de cărbune activ, în perioada
următoare. Aceste măsuri pot accelera eliminarea entacaponei, în special prin scăderea
absorbţiei/reabsorbţiei acesteia din tractul gastrointestinal. Trebuie urmărită îndeaproape funcţionarea
în parametri normali a sistemelor respirator, circulator şi renal şi trebuie luate măsurile adecvate de
susţinere. Trebuie iniţiată monitorizarea EKG, pentru urmărirea cu atenţie a pacientului cu privire la
posibilele apariţii ale aritmiilor. Dacă este necesar, va fi administrat un tratament antiaritmic adecvat.
Trebuie avută în vedere posibilitatea ca pacientul să filuat şi alte substanţe active, în plus faţă de
levodopa/carbidopa/entacaponă. Eficacitatea dializei în cadrul tratării supradozajului nu este
cunoscută.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti -parkinsoniene, dopamină şi derivaţi de dopamină, codul
ATC: N04BA03 .
Mecanism de acţiune
Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depleţia de
dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa,
precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât
levodopa este metabolizată intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge
la nivelul sistemului nervos central, în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de
metabolizare.
Carbidopa şi benserazida reprezintă inhibitori ai DDC periferice, cu rolul de a reduce metabolizarea
periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier.
11
Reducerea decarboxilării levodopa cu ajutorul coadministrării de inhibitor DDC face posibilă
utilizarea unei doze mai mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse precum greaţa.
Efecte farmacodinamice
Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol -O -metiltransferaza (COMT)
devine principala ca le metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3 -O -metildopa
(3 -OMD), un metabolit al levodopa cu potenţial nociv. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT
reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu
levodopa. Entacapona micşorează rata clearance- ului levodopa din fluxul sanguin, determinând o
valoare crescută a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) în cadrul
profilului farmacocinetic al levodopa. În cons ecinţă, răspunsul clinic obţinut după administrarea
fiecărei doze de levodopa este unul sporit şi prelungit.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Dovezile privind efectele terapeutice ale combinaț iei entecaponă cu levodopa/carbidopa se bazează pe
două studiidublu -orb de fază III, în care la 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii
motorii la sfârşitul intervalului de administrare s -au administrat fie entacaponă, fie placebo, în asociere
cu fiecare doză de levodopa/ inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost
înregistrată de pacienţi în jurnalele de studiu. În primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie
zilnică a perioadei ON cu 1oră ș i 20 minute (IÎ 95% 45 minute, 1oră și 56 minute) faţă de valoarea
iniţială. Aceas ta corespunde unei creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În
mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grupul
tratat cu entacaponă şi de 0% în cel la care s -a administrat placeb o. În cel de-al doilea studiu, proporţia
medie zilnică a perioadei ON a crescut cu 4,5% (IÎ 95% 0,93%, 7,97 %) faţă de valoarea
iniţială.Aceasta se traduce printr -o creştere medie a perioadei ON zilnice de 35 minute. În mod
corespunzător, scăderea proporţi ei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 18% în grupul tratat
cu entacaponă şi de 5% în cel la care s -a administrat placebo. Deoarece efectele comprimatelor de
levodopa/carbidopa/entacaponă sunt echivalente cu cele ale comprimatelor de entacaponă 200 mg
administrate concomitent cu comprimatele cu eliberare standard disponibile pe piaţă care conţin
combinaţia carbidopa/levodopa, în doze corespunzătoare, aceste rezultate pot fi utilizate şi pentru
descrierea efectelor levodopa/carbidopa/entacaponă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale ale substan țelor active
Absorbţie/distribuţie
Există variaţii substanţiale inter - şi intra - individuale în ceea ce priveşte absorbţia levodopa, carbidopa
şi entacaponei. Atât levodopa cât şi entaca pona prezintă un ritm rapid de absorbţie şi eliminare. Ritmul
de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mic în comparaţie cu levodopa. În cazul
administrării separate, fără celelalte două substanţe active, biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru
levodopa, de 40 - 70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru entacaponă, după administrarea orală a unei
doze de 200 mg. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă mare, pot întârzia sau reduce
absorbţia levodopa. Consumul concomitent de alimen te nu influenţează în mod semnificativ absorbţia
entacaponei. Volumul de distribuţie are valori moderat scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,36 – 1,6
l/kg) cât şi pentru entacaponă (Vd
s e 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există date
disponibil e.
Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai în proporţie mică, de aproximativ 10- 30 % iar
pentru carbidopa această proporţie este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în
proporţie mare de proteinele plasmatice (aproximativ 98 %), în principal pe albumina serică. La
concentraţii terapeutice, entacapona nu dislocă alte substanţe active cu grad semnificativ de legare (de
exemplu, warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este disloca tă într-o
măsură semnificat ivă de niciuna dintre aceste substanţe, în cazul în care acestea sunt administrate la
concentraţii terapeutice sau mai mari.
12
Biotransformare şi eliminare
Levodopa este metabolizată extensiv, rezultând diverşi metaboliţi: cele mai importante căi de
metabo lizare sunt decarboxilarea prin dopa decarboxilază (DDC) şi O - metilarea prin catecol -O -
metiltransferază (COMT).
Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de
glucuronoconjugaţi şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din totalul dozei excretate urinar este
reprezentat ă de carbidopa în formă nemodificată.
Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excretarea prin urină (10 până la 20%) şi
prin bilă/ materii fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronoconjugarea
entacaponei şi a metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din
cantitatea plasmatică totală.
Valoarea totală a clearance- ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 - 1,38 l/kg și oră ,
iar pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg și oră . Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (t
1/2) este de 0,6 - 1,3 ore pentru levodopa, de 2 - 3 ore pentru carbidopa şi de 0,4 - 0,7 ore
pentru entacaponă, în c ondiţii de administrare separată.
Datorită valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, nu are loc o acumulare
reală de levodopa sau entacaponă în cazul administrării de doze repetate.
Datele provenite din studiile in vitro pe p reparate microsomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul
că entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC
50 ~ 4 µM). Entacapona a prezentat un nivel scăzut sau
absent al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1,
CY P3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5
Caracteristici la grupele speciale de pacienţi
Persoane vârstnice
În condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este mai mare iar
eliminarea se face mai încet la vârstnici decât la subiecţii t ineri. Pe de altă parte, în cazul administrării
combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la subiecţii vârstnici şi la cei
tineri, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la vârstnici din cauza scăderii, odată cu vârsta, a activităţii
DDC şi a clearance- ului. Nu există diferenţe semnificative din punct de vedere al ASC pentru
carbidopa sau entacaponă între pacienţii tineri (45 - 64 de ani) şi cei vârstnici (65 - 75 de ani).
Sex
Metabolizarea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul studiilor de
farmacocinetică asupra combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă, metabolizarea levodopa a fost
mai mare la femei decât la bărbaţi, aceasta fiind determinată în principal de diferenţa de greutate
corporală, în timp ce, pe de altă parte, nu a fost constatată nicio diferenţă de la un sex la altul pentru
carbidopa şi entacaponă.
Insuficienţă hepatică
Metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
(Child -Pugh cla sa A şi B), ceea ce duce la o creştere a concentraţiei plasmatice de entacaponă, atât în
faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu au fost raportate studii de
farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă
hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea Tadoglen să se facă cu precauţie la pacienţii
cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală nu modifică parametri i farmacocine tici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii
de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă
13
renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval între administrarea dozelor de
Tadoglen mai lung la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în combinaţie, nu
au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind
evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. În cadrul
studiilor privind toxicitatea după doze repetate de entacaponă, a fost observată anemie, ce l mai
probabil determinată de proprietăţile entacaponei de chelare a fierului. Referitor la toxicitatea
entacaponei asupra funcţiei de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetuşilor şi o uşoară
întârziere a dezvoltării osoase la iepurii trataţ i cu doze care au avut ca rezultat valori ale expunerii
sistemice aflate în intervalul celor determinate de utilizarea de doze terapeutice. Atât levodopa cât şi
combinaţiile de carbidopa şi levodopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri ( vezi pct.
4.6) .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Trehaloză dihidrat
Celuloză pulbere
Sulfat de sodiu anhidru
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Talc
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Oxid ro șu de fer (E172)
Lecitină din soia
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30° C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din PEÎD prevăzut cu folie de sigilare ș i cu sistem de închidere din PP securizat pentru copii.
Mărimi de ambalaj:10, 30, 100, 130, 175 şi 250 de comprimate filmate.
14
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716/2b,
140 78 Praga 4,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7436/201 5/01-06
7437/201 5/01-06
7438/201 5/01-06
7439/201 5/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
A utoriz are - Febr uarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Febr uarie 2015
