TADOGLEN 200 mg/50 mg/200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tadog len 50 mg/ 12 ,5 mg/ 200 mg c ompr ima te filma te
Tadog len 100 mg/25 mg/20 0 mg c ompr ima te filma te
Tadog len 150 mg/37 ,5 mg/20 0 mg c ompr ima te filma te
Tadog len 200 mg/50 mg/20 0 mg c ompr ima te filma te
2. COMPOZIŢIA CAL ITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tadog len 50 mg/ 12 ,5 mg/ 200 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 50 mg , carbid opa 12,5 mg sub formă de carbidopa
mono h idrat 13 ,5 mg ş i entacaponă 200 mg.
Tadog len 100 mg/25 mg/20 0 mg comprimate filmate:
F iecare comprimat filmat conţine levodopa 10 0 mg, carbidopa 25 mg su b formă de carbido pa
mono h idrat 27 mg ş i entacaponă 200 mg.
Tadog len 150 mg/37 ,5 mg/20 0 mg comprimate filmate:
Fiecare compri mat filmat conţine levod opa 150 mg, carbidopa 37 ,5 mg su b formă de carbido pa
mono h idrat 37 ,5 mg ş i entacaponă 200 mg.
Tadog len 200 mg/50 mg/20 0 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat fi lmat conţine levod opa 200 mg, carbidopa 50 mg su b formă de carbido pa
mono h idrat 54 mg ş i entacaponă 200 mg.
Excipienţi cu efect cu noscut:
Fiecare comprimat filmat conţine soia (E 322) 0,4 8 mg .
Fiecare comprimat filmat conţine soia (E 322) 0,6 0 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine soia (E 322) 0,7 2 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine soia (E 322) 0,8 3 mg.
P entru lista tuturor excip ienţ ilor , vezi pct. 6.1.
3. FO RMA FARM AC EUTI CĂ
Compr ima t filma t .
Tadog len 50 mg/ 12 ,5 mg/ 200 mg : c ompr imat filmat ova l , b ico nvex , de culoare brun roşcat, cu
dimensiun ile 6,9 mm x 1 4, 2 mm , marcat cu „50” pe una dintre feţe şi cu „LEC” pe cealaltă faț ă.
Tadog len 100 mg/25 mg/20 0 mg : c omprimat filmat oval, b iconvex , de culoare brun roşcat , c u
dimensiun i 7 ,2 mm x 15 ,3 mm, marcat cu „100” pe una dintre feţe şi cu „LEC” pe cealaltă faț ă.
Tadog len 150 mg/37 ,5 mg/20 0 mg : c ompr imat filmat o val, b iconvex , de culoare brun roşcat , cu
dimensiun i de 7,7 mmx 16 ,2 mm, marcat cu „150” pe una dintre feţe şi cu „LEC” pe cealaltă faț ă.
2
Tadog len 200 mg/50 mg/20 0 mg : c omprimat filmat oval, b iconvex , de culoare brun roşcat, cu
dimensiun i de 8,2 mm x 1 7,2 mm, marcat cu „200” pe una dintre feţe şi cu „LEC” pe cealaltă faț ă.
4. DATE CLINICE
4 .1 Indicaţii te rape utice
Tadog len este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boa lă P arkinson care prezintă fluctuaţ ii
mot or i i la s f â r ş it ul in t e r va lu l u i de a dmi n is t r a r e ş i ca r e nu pot fi stab ilizaţ i pr in tratamentu l cu
levo dopa/ in h ib it or de dopa decarboxilază (DDC).
4 .2 Do ze şi mo d de administrare
Doze
Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr -o modificarea atentă a dozei de levodopa,
lafiecare pacient. De pr eferinţă, optimizarea dozei zilnice trebuie să se facă utilizând una dintre cele
patru concentraţii d isp on ib ile ale compr imate lor (50 mg/12,5 mg/20 0 mg , 100 mg/2 5 mg/2 00 mg,
150 mg/37,5 mg/20 0 mg sau 200 mg /50 mg/20 0 mg levo dopa/carbidopa/entacaponă).
S unt disponibile a lt e medicamente care con țin aceeaș i combina ție de substanț e active, în do ze d if e r it e .
P acienţii trebu ie instru iţ i să utilizeze numa i un compr imat de Tadoglen pentru fiecare administrare.
Pacienţii care utilizează mai puţin de 70 -10 0 mg carbi d opa pe zi sunt mai susceptib ili de a prezenta
greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la doze zilnice totale de carbidopa mai mari de 200 mg este
limitată, dar doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2000 mg , prin urmare, do za
ma ximă este de 10 comprimate pe zi pentru d oze le de Tadoglen de 50 mg/ 12 ,5 mg/ 200 m g,
100 mg /25 mg/20 0 mg, şi 150 mg/ 37 ,5 mg/20 0mg. Zece comprimate de Tadoglen
150 mg/37,5 mg/20 0 mg sunt echivalente cu o doză de 375 mg de carbido pa pe zi. Conform acestei
doze zi lnice de carbidopa, doza zilnică maximă recomandatăde Tadoglen 200 mg/5 0 mg/2 00 mg este
de 7 comprimate pe zi.
De obicei, Tadoglen trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu doze le echivalente de levod opa/ inh ib itor
DDC cu eliberare standard şi cu entacaponă.
Cum se face trecerea pacienţilor de la tratamentul cu medicamente care conţin levodopa/inhibitor
DDC (ca rb ido pa sau bensera zidă ) şi en tacapo nă sub fo rmă de c o mpr ima te la terapia cu Tad o lgen
a . Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbi dopa sub formă de comprimate cu
eliberare standard, în doze egale cu concentraţiile compr imatelor de Tadoglen , pot f i trecuţi d irect pe
tratamentul cu comprimatele de Tadoglen echivalente.
De exemplu, un pacient care utilizează un compr imat de levo dopa/car bidopa 50 mg/12 ,5 mg de
împreună cu un compr imat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de
Tadog len 50 mg/ 12 ,5 mg/ 200 mg de patru ori pe zi , în locu l do zelor u zua le de levodo pa/carbido pa şi
entacaponă.
b . În cazul iniţierii tratamentului cu Tadoglen la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi
levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Tadoglen
50 mg/ 12 ,5 mg/ 200 mg (sau 100 mg/2 5 mg/ 200 mg sau 150 mg/3 7,5 mg/ 200 mg sau
200 mg /50 mg/20 0 mg) , do za d e Tadoglen trebuie determinată prin a justare atentă, pentru obţinerea
unu i răspuns clin ic opt im. După in iţ ierea tratamentulu i, d oza de Tadoglen trebu ie ajustată pentru a
corespunde, cât mai mult posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizată în prezen t.
c . În cazul iniţierii tratamentului cu Tadoglen la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi
levo dopa/benserazidă într -o formulare cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea de
3
levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare, şi ca administrarea de Tadoglen să
înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţia lă de Tadoglen trebuie să furnizeze aceeaşi cantitate de
levo dopa sau o cantitate cu puţin mai mare (5 -10 % ).
Cu m se f ac e trec erea la tratamentul cu Tadoglen a pacienţilor care n u sunt trataţi, în prezent, cu
en ta cap onă
Iniţierea unui tratament cu Tadoglen poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale
tratamentulu i curent, la un ii d intre pacienţ ii cu boa la Parkinson care prezintă fluctuaţ ii mo tor ii la
s f â r ş it ul int e rva lului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent cu
levo dopa/ in h ib it or DDC sub formă de comprimate cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se
recomandă o trecere directă de la terapia cu levodopa/ in h ib it or DDC la tratament ul c u Tadog len în
cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care doza zilnică de levodopa este mai mare de
800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de trecerea la tratamentul cu Tadoglen să se
intr oducă administrarea de entacaponă ca tratament separat (comprimate ca re c onţin entacaponă) şi
apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este necesar.
Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate f i
necesară reducerea dozei de levod opa cu 10 -30% în per ioada primelor câteva zile, mergând până la
primele câteva săptămâni, după iniţierea tratamentului cu Tadoglen. Doza zilnică de levodopa poate fi
redusă prin mărirea interva lelor dintre administrări şi/sau prin reducerea cantităţii de levodopa per
doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.
Ajustarea dozelor în cursul tratamentului
În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere
a frecvenţei administrărilor şi/sau utilizarea unui co mpr imat Tadog len cu a lt e concentraţii , în limita
recomandărilor schemelor terapeutice.
În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa , doza zilnică totală de Tadoglen trebuie
redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelung irea intervalului de timp dintre ut ilizarea
doze lor, f ie pr in scăderea dozei de Tadoglen la o admin istrare.
Dacă se utilizează şi alte medicamente care conţin levo dopa , concomitent cu compr imatele de
Tadog len, trebu ie respectate recomandările priv ind d oza ma x imă .
Oprirea tratamentului cu Tadoglen
În cazul în care tratamentul cu Tadoglen (levodopa/ carbidopa/entacaponă) este întrerupt şi pacientul
este trecut la un tratament cu levodopa/ inh ib itor DDC fără entacaponă, este necesară ajustarea dozei
c e lor la lt e tratamente anti -parkinsoniene, în special a doze i de levo dopa, pentr u a obţine un n ive l
sufic ient de control a l simpto melor park inson iene.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Tadoglen nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu vârsta su b 18 ani.
Nu sunt disp on ib ile date.
Persoane vârstnice
Nu este necesară ajustarea dozelor de Tadog len pentru persoanele vârstnice.
Insuficienţă hepatică
Se recomandă ca Tadoglen să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuf ic ienţă hepatică uşoară
până la moderată. Poate fi necesară reducerea dozei (vezi pct. 5.2.). Pentru insuficienţa hepatică
severă, vezi pct. 4.3.
Insuficienţă renală
Insufic ienţa renală nu influenţează parametri farmacocinetici a i entacaponei. Nu au fost raportate
studii efectua te în mod special asupra parametrilor farmacocinetic i ai levodopa şi carbidopa la
4
pacienţii cu insuf ic ienţă renală, prin urmare tratamentul cu Tadoglen trebu ie administrat cu precauţie
la pacienţii cu insufic ienţă renală severă, inclusiv cei care efectueaz ă şedinţe de dia liză (vezi pct. 5.2)
Mod de admin istrare
Fiecare comprimat trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un c omprima t
conţine o doză de tratament, comprimatu l p utând f i admin istrat numa i în întreg ime .
4 .3 Contr aindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, soia, alune sau la oricare dintre excipienţii enumeraț i
la pct. 6.1.
- Insufic ienţă hepatică severă.
- Glaucom cu ungh i înch is.
- Feocromocit om.
- Admin istrarea concomitentă de Tadoglen cu inh ib itor i neselectivi de monoamin-ox idază
(MAO -A şi MAO- B) (de exemplu, fenelzină ,tranilc ipr omină).
- Admin istrarea concomitentă cu un inh ib it or MAO -A s e le c t iv ş i un in h ib it or MA O-B
selectiv(vezi pct. 4.5).
- Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/s au rabdomio liză non-traumatică.
4 .4 Ate nţionări ş i precauţii s peciale pe ntru utilizare
- Tadog len nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramida le induse medicamentos.
- Tratamentul cu Tadoglen trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală cardiacă
ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, bo li renale sau endocrine, cu
antecedente de ulcer gastroduodenal sau convu ls ii.
- La pacienţii cu infarct miocardic în antecedente şi care prezintă aritmii atria le, noda l e sau
ventriculare rezidua le, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada in iţ ia lă de
stabilire a dozei.
- Toţi pac ienţ ii trataţi cu Tadoglen trebuie monitorizaţi cu atenţie din punctu l de vedere al
a pa r iţ ie i mo d if ic ă r i lor ps ih ic e, depresie i cu tendinţe suic idare şi altor comportamente antisoc ia le
severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie trataţi cu precauţie.
- Admin istrarea concomitentă a antips ihot ice lor cu propr ietăţi de b locare a receptorilor
dopaminerg i c i, în special antagon işt ii receptorilor D
2, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea
atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării s imptome lor
parkins on iene.
- P acienţii cu g laucom cu ung h i deschis cronic pot f i trataţi cu Tadog len, cu precauţie, cu un
bun contro l a l presiun ii intraoculare şi monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea
mod if icărilor presiun ii intraoculare.
- Tadog len poate induce hipotensiune arterială ortostatică. Prin urmare, administrarea Tadoglen
trebuie făcută cu precauţie la acei pacienţi care utilizează concomitent alte medicamente ce pot induce
hipotens iune arterială ortostatică.
- Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi
episoa de de instalare bruscă a somnulu i la pacienţ ii cu boa la Parkinson , pr in ur mare trebuie
manifestată precauţie în cazu l conducerii veh icu le lor sau folosir ii ut ila je lor (vezi pct. 4.7).
- În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic , de exemplu, diskinezia, au
fost mai des întâ lnite la pacienţii care au utilizat concomitent entacaponă şi agon işt i de dopamină (cum
este bromcriptina), selegilină sau amantadină, prin comparaţie cu cei la care s -a administrat placebo
concomitent cu această co mbinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte
medicamente antiparkinsoniene în cazul în care se efectuează înlocuirea tratamentului cu Tadog len la
un pacient care nu utilizează entacaponă.
- Rabdomio liza secundară disk ineziilor severe sau sindro mu lu i neuro lept ic malig n (SNM) a fost
rareori observată la pacienţii cu boa lă Parkinson. De aceea, în cazul oricărei reduceri bruşte a dozei
sau al întreruperii tratamentu lu i cu levod opa, pacienţ ii trebu ie ţinuţ i sub o atentă observaţie, în spec ia l
cei care utilizează şi neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează prin
5
s im pt ome mot or i i ( r i g id it a t e , m ioc lo n ie , t r e mor ) , m od if ic ă r i a le s t ă r i i ps ih ic e (de exemplu, agitaţie,
confuzie, comă), hipertermie, disfuncţie a si stemulu i nervos vegetativ (tahicardie, labilitate a valorilor
tensiunii arteria le) şi creştere a creatin -fosfokinaze i serice. În cazuri ind iv id uale, n uma i une le dintre
aceste simptome şi/sau constatări pot fi evidente. Diagnosticarea precoce este important ă pentru
abordarea terapeutică eficace a SNM. În cazul întreruperii bruşte a tratamentului cu medicamente
antipark ins on iene, a fost raportată apariţia unu i s indro m asemănător cu sindro mu l neuro lept ic malign ,
inc luzând rigiditate musculară, creştere a temperaturii corpora le, modificări psihice şi creştere a
concentraţiilor plasmatice ale creatin-fosfok inaze i. Nici SNM şi n ic i rabdomio liza nu au fost raportate
în asociere cu tratamentul cu entacaponă în cadrul studiilor c linice controlate în care tratamentul cu
entacaponă a fost întrerupt brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri
izolate de SNM, în special ca urmare a opririi sau întreruperii bruşte a tratamentului cu entacaponă şi
a lt e medicamente dopaminergice utilizate conco mitente. Dacă se consideră necesar acest lucru,
înlocuirea tratamentului cu Tadog len cu cel cu levod opa şi inhibitor DDC, fără entacaponă sau alt
tratament dopaminergic, trebuie efectuată lent, putând fi necesară o creştere a dozei de levodopa.
- Dacă este necesară anestezia generală, tratamentul cu Tadoglen poate fi continuat atât timp cât
pacientului i se poate permite să utilize ze în continuare lichide şi medicamente administrate pe cale
orală. În cazul în care tratamentul cu Tadog len trebu ie întrerupt t emporar, acesta poate fi reluat la
aceeaşi doză zilnică, de îndată ce administrarea orală a medicamentelor redevine posibilă.
- În perioadele prelungite de tratament cu Tadoglen se recomandă evaluarea periodică a
funcţiilor hepatică, hematopoietică, cardio vasculară şi renală.
- La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o
posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul
administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţie i diareei persistente sau de lungă
durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui
tratament şi a unor investigaţii diagnostice adecvate.
- P ac ie nţ i i t r e bu ie mo n it or iza ţ i în mod regu lat pentru a se depista evoluţ ia tu lb urărilor legate de
c ont r o lu l imp u ls ur i lor . P a c ie nţ i i ş i pe r s oa ne le care au grijă de aceştia trebuie să ştie că pot apărea
simptome comportamenta le ale tulburărilor legate de controlu l impu lsur ilor, inclus iv de pendenţa
patolog ică de jocur ile de noroc, creşterea lib idou lu i, h ipersexualitatea, dependenţa compuls ivă de a
cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv la pacienţii trataţi cu
agonişti a i dopaminei şi/sau alte tratam ente dopaminergice ce conțin lev odo pa, inclus iv Tadog len.
Dacă apar astfel de simptome, se recomandă revizuirea tratamentului.
- La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într -o perioadă de
timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inc lusiv a funcţie i hepatice.
- Levodopa/carbid opa poate determina rezultate fals pozit ive în cazu l testu lu i ur inar pentru
cetone cu bandelete de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostr ei de urină.
Utilizarea metodelor cu glucoz -oxidază poate furniza rezultate fals -negative priv ind g lucozur ia.
4 .5 Inte racţiuni cu alte me dicame nte ş i alte forme de inte racţiune
A lt e medicamente antiparkinsoniene
P ână în prezent nu există ind ic ii ale unor interacţiuni care să contraindice utilizarea concomitentă a
medicaţiei antiparkinsoniene standard şi a combinaţie i levod opa/carbid opa/entacaponă .
Atunci când este utilizată î n do ze mari, entacapona poate modif ic a absorbţia carbido pa. Cu toate
acestea, nu a fost observată nicio interacţiu ne cu carbido pa în cond iţ iile schemei terapeutice
recomandat e (200 mg de entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi
selegilină a fost investigată în cadru l unor studii cu doze repetate, efectuat e la pacienţi cu boa lă
P arkinson trataţi cu levod opa/ inh ib itor DDC şi nu a fost observată nicio in teracţiune. Atunci când
selegilina este utilizată concomitent cu Tadoglen, doza zilnică deselegilină nu trebuie să depăşească
10 mg.
Este necesară precauție în cazul în care substanţele ac t ive de mai jos sunt admin istrate concomitent cu
tratamentul cu levo dopa.
6
Antih ipertensive
În cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul pacienţilor care utilizează de ja antih ipertens ive,
poate apărea hipo tensiune arterială posturală simptomatică. Poate fi necesară o ajustare a dozei
medicamentului ant ih ipertensiv.
Antidepresive
Rareori, au fost raportate reacţii inc lu zând h ipertensiune arterială ş i d is k ine z ie în cazul ut ilizăr ii
concomitente a antidepresivelor tr ic iclice şi a levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre entacaponă şi
imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost in vestigate în cadru l unor stud ii cu do ză
un ic ă efectuate la volu ntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiun i farmacodina mice. Un număr
semnif icativ de pacienţi cu boa la Parkinson au fost trataţi cu o combinaţie de levo dopa , carbido pa şi
entacaponă concomitent cu câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO -A, antidepresive
t r ic ic l ic e , inh i b it or i a i r e c a pt ăr i i nor a drenaline i, cum sunt desipramina, maprot ilina şi venlafax ina şi
medicamente care sunt metabolizate de către catecol-O- metiltransferază COMT (de exemplu ,
substanţe cu structură catecolică, paroxetina). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu
toate acestea, administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Tadoglen trebuie efectuată cu
precau ție (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Alte substan ţe active
Antagon iştii receptorilor dopaminergic i (de exemplu, u nele antips ihot ice şi antiemetice), fenito ina ş i
papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care utilizează aceste medicamente
concomitent cu Tadoglen trebuie observaţi îndeaproape pentru detectarea scăderii răspunsu lu i
terapeutic.
In vitro, datorită afinităţii entacaponei f aţă de citocromu l P 450 2C9 (vezi pct. 5.2), Tadog len are
potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror metabolizare este dependentă de această
izoenzimă, c um este L -warfarina. Totuşi, în cadrul un u i stud iu de interacţiune, efectuat la voluntari
sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale L-warfarinei, în t imp ce ASC pentru
D -warfarină a crescut, în medie, cu 18% [I Î
90 11-26 % ]. Valor ile INR au crescut, în med ie, cu 13 %
[IÎ
90 6 -19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii tratamentului cu Tadog len la
pacienţii care utilizează warfarină.
A lt e t ip ur i de interacţiun i
Întrucât levodo pa intră în compet iţ ie cu anumiţ i amin oacizi, absorbţ ia Tadog len poate fi mod if ic ată la
un ii pacienţ i care au o dietă hiperprote i că.
Dacă se administrează concomitent cu f ierul, levod opa şi entacapona pot forma chelaţi în tractul
gastrointestina l. De aceea, se recomandă administrarea Tadoglen şi a preparatelor de fier la un interval
de cel puţin 2- 3 ore (vezi pct.4.8).
Da te obţinute in vitro
Entacapona se leagă de situsul II de legare al albumine i umane, care leagă şi alte câteva medicamente,
inc lu zând d iazepamu l ş i ibu profenu l. Conform stud iilor in vitro, la concentraţiile terapeutice ale
medicamentelor , n u sunt de aşteptat fenom ene semnificative de dis loc are. În concordanţă cu aceste
date, până în prezent , nu au existat indic ii ale unor asemenea interacţiuni.
4 .6 Fe rtilitate a, s arcina ş i alăptare a
Sarcina
7
Nu există date adecvate privind ut ilizarea comb inaţ iei levod opa/carbid opa/entacaponă la femeile
gravide. Studiile la anima le au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere ale substanţelor
componente admin istrate în mo noterapie (vezi pct. 5.3). Riscul potenţ ia l pentru o m nu este cunoscut.
Tadog len nu trebuie utiliz at în timpul sarcinii decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul
potenţ ial pentru făt.
Alăptarea
Levodopa se excretă în lapte le matern la om. Există dovezi conform cărora alăptarea este inhibată în
cursul tratamentulu i cu levo dopa. Carbido pa şi e ntacapona sunt excretate în lapte la animale, dar nu se
cunoaşte dacă acestea sunt excretate în lapte le matern la om. Sig uranţa levod opa, carbidopa sau
entacaponă la sugari nu este cunoscută. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu
Tadog l en.
Fertilitatea
În cadrul stud iilor no n-clinice efectuate cu entacaponă, carbidopa sau levodopa, administrate în
mono terapie, nu s -au observat nic iun fel de reacţii adverse asupra fertilităț i i. N u s-au efectuat studii de
fertilitate la anima le cu asocierea entacaponă, levodopa și carbidopa.
4 .7 Efe cte as upra capacităţii de a co nduce ve hicule ş i de a fo los i utilaje
Tadoglen poate avea influenţă majoră asupra capacităţii de a conducevehicule şi de a folosi utila je.
A dmi n is trate împreună, levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauzaameţeli şi hipotensiune arterială
ortostatică simptomatică. Prin urmare, este necesară precau ție în cazul conducerii vehiculelor sau
f ol os ir i i u t i la je lor .
Pacienţii trataţi cu Tadoglen şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare bruscă a somnulu i
trebuie instru iţ i să nu conducă vehicu le şi să evite să desfăşoare activităţi în care o scădere a atenţiei i-
ar putea supune, pe ei sau pe alţ ii, u nu i r isc de vătămare corporală gravă sau deces (de exemplu ,
folosirea utila je lor), până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).
4 .8 Re acţii adve rse
a. Rezumatul pr of ilu lu i de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul ut i l i ză r i i c omb ina ţ ie i
l evo dopa/ carbidopa/ entacaponă sunt disk ineziile , care apar la aproximativ 19% dintre pacienţi;
simptome le gastro-intest ina le inc lu zând greaţa şi diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv
12% dintre pacienţi; durerile musculare, musculoscheleta le şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la
aproximat iv 12% d intre pacienţi; precum şi o coloraţie roşie -bru nă, inofens ivă a urine i (cromaturie),
care apare la aproximativ 10% din tre pacienţi. În cadrul studiilor clinice cu
levo dopa/carbidopa/entacaponă sau cu enta caponă în asociere cu levodopa/ in h ib it or de DDC au fost
identificate reacţii adverse grave de tipul hemoragie i gastro-intestina le (mai puţin frecventă) şi
angioedemu lu i (rar). În cazul admin istrăr ii de levodopa/carbidopa/entacaponă pot apărea hepatită
gravă cu caracteristic i predominant colestatice, rabdomio liză şi s indr om neuro lept ic malign , deşi n u au
fost ident if icate cazuri în datele pro venite din studiile clinice.
b. Lista tabelară a reacţiilor adverse
Datele privind reacţiile adverse de mai jos, lis tate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele
însumate a unsprezece studii c linice efe ctuate în regim dub lu-orb , la 3230 pacienţ i (18 10 pacienţ i
trataţi cu levodo pa/carbido pa/entacaponă sau cu entacaponă în asociere cu levodopa/ inh ib itor de DDC,
ia r 1420 pac ienţ i la care s -a admin istrat p lacebo în asociere cu levodopa/ inh ib itor de DDC sau
carbegolină comb inată cu levodo pa/inh ib itor de DDC), precum şi d in experienţa u lterioară punerii pe
8
piaţă, de la punerea pe piaţă a entacaponei în cadrul combinaţie i entacaponă cu levodopa/ inh ib itor de
DDC.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie : foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); ma i puţ in frecvente
(≥ 1/1000 ş i < 1/1 00); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1 000); foarte rare (<1/1000 0); cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabe lul 1. Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: A ne mie
Mai puţ in frecvente: Tromboc it o pe n ie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Scădere a greutăţii corpora le*, scădere a apetitului alimentar *
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie, halucinaţii, stare confuzională*, vise anormale*,
anxietate,insomn ie
Mai puţ in frecvente: Psihoză, agitaţie*
Cu frecvenţă necunoscută: Comportament su icidar
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: D is k ine z ie *
Frecvente: Simpto me parkins on iene agravat e (de exemplu brad ik inezie)*,
tremor, fenomen on-off”, d is t on ie , t u l bur ă r i minta le (de exemplu
tulburăr i de memorie , demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee
Cu frecvenţă necunoscută: Sindro m neuro lept ic malig n*
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Frecvente: Manifestări ale bolii cardiace ischemice, altele decât infarctul
miocard ic (de exemplu, angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat
Mai puţ in frecvente: Infarct miocardic**
Tulburări vasculare
Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială
Mai puţ in fre cvente: Hemorag ie gastro-intestinală
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Diaree*, greaţă*
Frecvente: Constipaţie* , vărsături * , d ispeps ie, durere şi disconf ort
abdomina l* ,xerosto mie*
Ma i pu ţin frecvente: C ol it ă * , d is f a gie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţ in frecvente: Rezultate anormale ale testelor f unc ţ ie i hepatice*
Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită cu caracteristic i predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*
Afecţiuni cutanate şi ale ţes utului subcutanat
9
Frecvente: Erupţ ie cutanată tranzitor ie* , h iperh idro ză
Mai puţ in frecvente: Modificări de culoare, alte le decât modificări ale culorii urinei (de
exemplu mod if ic ă r i a le c ulor i i pie lii, ung h iilor, păr ului , t r a ns pir a ţ ie i)*
Rare: Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută: Urticarie*
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Dureri musculare, musculoscheleta le şi ale ţesutului conjunctiv*
Frecvente: Spasme musculare, artralgie
Cu frecvenţă necunoscută: Rabdom ioliză*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente: Cromaturie*
Frecvente: Infecţii de tract urinar
Mai puţ in frecvente: Retenţie urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Dureri toracice, edem periferic, cădere, tulburări a le mersului,
astenie, fatigabilitate
Mai puţ in frecvente: Stare generală de rău
*Reacţii adverse care sunt atribu it e în pr incipa l entacaponei sau care sunt mai frecvente (cu o diferenţă
de frecvenţă de cel puţ in 1% în datele obţ inute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei în
monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţ ie i lev odo pa/inh ib itor de DDC. Vezi pu nctu l c.
**Ratele inc idenţelor inf a r c t ul u i miocardic şi a le altor manifestări ale bolii cardiace ischemice (0,43 %
ş i, respectiv , 1,54% ) sunt derivate din analiza a 13 stud ii desfăşurate în regim d ub lu- orb , în care au
fost înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, care utilizau
entacaponă.
c. Descrierea reacţiilor advers e selectate
Reacţiile adverse care sunt atribuite în principal entacaponei sau sunt mai frecvente în cazul utilizării
entacaponei în monoterap ie, comparativ cu admin istrarea combinaţ iei levo dopa/ in h ib it or de DDC sunt
in d ic a t e pr int r -un asterisc în Tabelul 1, p unctu l 4.8 b. Unele dintre aceste reacţii adverse se leagă de
activitatea dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vărsături) şi apar cel mai adesea la
începutul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa ac estor rea c ţii
dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind atribuibile direct substanţei active
entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie-brună a urinei. În une le cazuri, entacapona
poate să provoace şi alte modificări de culoare, de exemplu , a pielii, u ngh iilor, păru lu i şi transp iraţie i.
Alte reacţii adverse indicate printr -un asterisc în Tabelu l 1 , pu nctu l 4.8 b, sunt marcate fie pe baza
apariţie i lor ma i frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţ in 1% ), în datele proven ite d in stud iile
clinice, în cazul utilizării entacaponei în monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţie i
levo dopa/ in h ib it or de DDC, fie pe baza raportărilor de sig uranţă în cazuri ind iv idua le, pr imite du pă
punerea pe piaţă a entacaponei.
Convu ls iile au apărut rareori în cazu l tratamentulu i cu levo dopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost
s tabilită o relaţie de cauzalitate cu tratamentul cu levodopa/carbidopa.
Tulburări legate de controlul impulsurilor
Dependenţa patolog ică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa
compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar e xcesiv sau apetit alimentar compu ls iv po t
apărea la pacienţii trataţi cu agonişti a i dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce conțin
levo dopa, inclus iv Tadog len (vezi pct. 4.4).
10
Combinaţia terapeutică de entacaponă cu levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă
excesivă pe perioada zile i ş i episoade de insta lare bruscă a somnu lu i.
Raportarea reacț iilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului benefic iu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:
Agenţia Naţiona lă a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 0114 78- RO
Tel: + 4 075 7 117 2 59
Fax: +4 0 213 1 63 49 7
e -ma il : adr@anm.ro
4 .9 Supradozaj
Simpto me
În cazuri izolate de supradozaj, cele mai mari doze zilnice raportate de levodopa şi entacaponă au fost
de cel puţin 1 000 0 mg ş i, respectiv , 400 00 mg. În aceste cazuri de supradoza j, s imptome le şi semnele
acute au inclu s agitaţie, stare de confuzie, comă , bradicardie, tahicardie ventriculară, respiraţie de tip
Cheyne -Stokes, modif icări a le culor ii pie lii, limbii ş i con junct ive i, precum şi cromaturie.
Tratament
Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu Tadoglen est e similară cu cea din cazul supradozajului
acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în contracararea acţiunii c om b ina ş ie i
levo dopa/carbidopa/entacaponă. Se recomandă spitalizare şi măsuri generale de susţinere a funcţiilor
vit a le , cu lavaj ga stric imediat şi administrare de doze repetate de cărbune activ, în perioada
următoare. Aceste măsuri pot accelera eliminarea entacaponei, în special prin scăderea
absorbţie i/reabsorbţiei acesteia din tractul gastrointestinal. Trebuie urmărită îndeaproape funcţionarea
în parametri norma li a sistemelor respirator, c irculator şi renal şi trebuie luate măsurile adecvate de
susţinere. Trebuie iniţiată monitorizarea EKG, pentru urmărirea cu atenţie a pacientului cu privire la
pos i b i le le a pa r iţ i i a le a r it m i i lor . Dacă este necesar, va fi administrat un tratament antiaritmic adecvat.
Trebuie avută în vedere posibilitatea ca pacientul să filuat şi a lte substanţe active, în plus faţă de
levodopa/carbidopa/entacaponă. Eficacitatea dializei în cadrul tratării supradoza jului nu este
cunoscută.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5 .1 Pro prie tăţi farmaco dinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti -parkinson iene, d opamină şi der ivaţ i de dopamină, cod u l
ATC: N04BA03.
Mecanism de acţiune
Conform cunoşt inţe lor d isp on ib ile în prezent , simpto mele bo lii P arkinso n sunt legate de depleţia de
dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa,
precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptome le bolii. Întrucât
levodopa este metabolizată intens la nive l periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge
la n ive lu l s is t e m u lu i ne r vos c e nt r a l, în c a zu l a dm in is t r ă r i i de le vod opa f ă r ă inhi b it or i a i e nz i me lor de
metabolizare .
Carbido pa şi benserazida reprezintă inhibitori ai DDC periferice, cu rolul de a reduce metabolizarea
periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier.
11
Reducerea decarboxilăr ii levod opa cu ajutoru l coadmin istrării de in h ib it or DDC fa ce pos ib i lă
utilizarea unei doze ma i mici de levodopa, reducând astfel inc idenţa reacţiilor adverse precum greaţa.
Efecte farmacodinamice
Odată cu inhibarea decarboxilaze i de către un inhibitor DDC, catecol -O-metiltransferaza (COMT)
devine princ ipa la ca le metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3 -O-metildopa
(3 -OMD), un metabolit a l lev odo pa cu potenţia l noc iv. Entacapona reprezintă un in h ib it or COMT
reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu
levodopa. Entacapona micşorează rata clearance-ulu i lev odo pa din flu xu l sangu in, determinând o
valoare crescută a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) în cadrul
prof ilu lu i farmacocinet ic al levo dopa. În cons ecinţă, răspunsu l clin ic obţ inut d upă admin istrarea
fiecărei doze de levodo pa este unu l spor it şi pre lun g it.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Dovezile privind efectele terapeutice ale combinaț ie i entecaponă cu levodopa/carbidopa se bazează pe
două stud iidublu -or b de fază III, în care la 376 de pacienţi cu boală P arkinson ce prezentau fluctuaţii
mot or i i la sfârşitul intervalului de administrare s -au administrat fie entacaponă, fie placebo, în asociere
cu fiecare doză de levodopa/ inh ib itor DDC. P erioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost
înregistrată de pacienţi în jurna lele de studiu. În primu l stud iu, entacapona a crescut valoarea medie
zilnică a perioadei ON cu 1oră și 20 minute (IÎ 95% 45 minute, 1 oră ș i 56 min ute) faţă de valoarea
iniţială. Aceas ta corespunde unei creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În
mod corespunzător , scăderea proporţiei ziln ice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grup u l
tratat cu entacaponă şi de 0% în cel la care s -a administrat placebo. În cel de-al doilea stud iu , proporţ ia
medie ziln ică a perioadei ON a crescut cu 4,5% (IÎ 95% 0,93% , 7,9 7 % ) faţă de valoarea
iniţială.Aceasta se traduce printr -o creştere medie a perioadei ON zilnice de 35 minute. În mod
corespunzător, scăderea proporţi e i zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 18% în grupul tratat
cu entacaponă şi de 5% în cel la care s -a administrat placebo. Deoarece efectele comprimatelor de
levodopa/carbidopa/entacaponă sunt echivalente cu cele ale comprimatelor de entacaponă 200 mg
administrate concomitent cu comprimatele cu eliberare standard disponibile pe piaţă care conţin
comb inaţ ia carbidopa/ levod opa, în d oze corespunzătoare, aceste rezultate pot fi ut ilizate şi pentru
descrierea efectelor levodopa/carbidopa/entacaponă.
5 .2 Proprie tăţi farmacocine tice
Caracteristici generale ale substan țelor active
Absorbţie/distribuţie
Există variaţii substanţiale inter - şi intra - in d iv id uale în ceea ce priveşte absorbţia levod opa, carbid opa
şi entacaponei. Atât levodopa cât şi entacapona prezintă un rit m rapid de absorbţie şi eliminare. Ritmu l
de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mic în comparaţie cu levodo pa. În cazul
administrării separate, fără celelalte două substanţe active, biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru
levo dopa, de 40 -7 0 % pentru carbido pa şi de 35 % pentru entacaponă, după admin istrarea orală a unei
doze de 200 mg. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă mare, pot întârzia sau reduce
absorbţia levodo pa. Consumu l concomitent de alimente nu inf luenţează în mod semn if icativ absorbţ ia
entacaponei. Volumu l de distr ib uţ ie are valor i mo derat scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,3 6 – 1,6
l/k g) cât şi pentru entacaponă (Vd
se 0,27 l/kg) , în t imp ce referitor la carbidopa nu ex istă date
disponibil e.
Levodopa se leagă de proteine le plasmatice numa i în prop orţ ie mică, de aprox imat iv 1 0-30 % iar
pentru carbidopa această proporţie este de aproximat iv 36% , în t imp ce entacapona se leagă în
proporţ ie mare de proteinele p lasmatice (aproximativ 98 % ), în principal pe albumina serică. La
concentraţii terapeutice, entacapona nu dislocă alte substanţe active cu grad semnificativ de legare (de
exemplu, warfarina, acidul salic ilic, fenilbutazona sau diaze pa mu l) ş i n ic i n u e s t e dis loc a tă într-o
măsură semnificat ivă de niciuna dintre aceste substanţe, în cazul în care acestea sunt administrate la
concentraţii terapeutice sau mai mari.
12
Biotransformare şi eliminare
Levodopa este metabolizată extensiv, rezultând diverşi metaboliţi: cele mai importante căi de
metabo lizare sunt decarboxilarea prin d opa decarboxilază (DDC) şi O - metilarea prin catecol -O-
metiltransferază (COMT).
Carbido pa este metabolizată la do i metabo liţ i pr inc ipa li, care sunt excretaţi în ur ină sub formă de
glucuronoco n jugaţ i ş i compuş i necon jugaţ i. Aprox imat iv 3 0 % din tota lu l d oze i excret a te urinar este
reprezentat ă de carbidopa în formă nemod if icată.
Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excretarea prin urină (10 până la 20%) şi
prin b ilă/ materii fecale (80 până la 90%). Princip ala cale metabolică este glucuronocon ju garea
entacaponei ş i a metabolitu lu i său activ, izo meru l cis, f iin d responsabilă pentru aprox imat iv 5% d in
cantitatea plasmatică totală.
Valoarea totală a clearance-ulu i pentru levo dopa se situează în juru l va lor ilor de 0,55 - 1,38 l/k g și or ă ,
ia r pentru entacaponă în jur u l valor ii de 0,7 0 l/ kg și or ă . T im pu l de î n ju mă t ă ţ ir e plasmatică prin
eliminare (t
1/2) este de 0,6 - 1,3 ore pentru lev odo pa, de 2 -3 ore pentru carbido pa şi de 0,4 - 0,7 ore
pentru entacaponă, în c ond iţ ii de administrare separată.
D a t or it ă va lor i lor m ic i a le t imp i l or de în j umă t ă ţ ir e plasmatică prin eliminare, nu are loc o acumulare
reală de levodopa sau entacaponă în cazul admin istrăr ii de doze repetate.
Datele provenite din stud iile in vitro pe p reparate microsomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul
că entacapona inh ibă citocromu l P 450 2C9 (IC
50 ~ 4 µM). Entacapona a prezentat un nive l scăzut sau
absent al inh ibării celor la lte tipur i de izoenzime ale P 450 (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2D6, CYP 2E1,
CY P3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5
Caracteristici la grupe le speciale de pacienţi
Persoane vârstnice
În condiţ iile admin istrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţ ia levod opa este ma i ma re ia r
eliminarea se face mai încet la vârstnici decât la subiecţii t ineri. Pe de altă parte, în cazul a dm in is t r ă r i i
combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la subiecţii vârstnic i ş i la c e i
tineri, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la vârstnic i din cauza scăderii, odată cu vârsta, a ac t iv it ă ţ i i
DDC şi a clearance-ului. Nu există diferenţe semnificative din punct de vedere al ASC pentru
carbidopa sau entacaponă între pacienţii t ineri (45 - 64 de ani) ş i cei vârstnic i (65 - 75 de ani).
S ex
Metabolizarea levodopa este semnificativ ma i mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul studiilor de
farmacocinetică asupra c ombina ţ ie i levodopa/carbidopa/entacaponă, metabolizarea levodopa a fost
mai mare la femei decât la bărbaţi, aceasta fiind determinată în pr inc ipa l de diferenţa de greutate
corporală, în t imp ce, pe de altă parte, nu a fost constatată nicio diferenţă de la un sex la altul pentru
carbidopa şi entacaponă.
Insuficienţă hepatică
Metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insufic ienţă hepatică uşoară până la moderată
(Child -P ugh cla sa A şi B), ceea ce duce la o creştere a concentraţiei plasmatice de entacaponă, atât în
faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu au fost raportate studii de
farmacocinetică efectuate în mod specia l pentru carbidopa şi levodo pa la pacienţi cu insuf ic ienţă
hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea Tadoglen să se facă cu precauţie la pacienţii
cu insufic ienţă hepatică uşoară sau moderată.
Insuf icienţă re na lă
Insufic ienţa renală nu modifică parametri i farmacocinetic i ai entacaponei. Nu au fost raportate studii
de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă
13
renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval între administrarea dozelor de
Tadog len mai lung la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.2).
5 .3 Date pre clinice de s iguranţă
Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în combinaţie, nu
au evidenţ iat nic iu n risc special pentru o m pe baza studiilor convenţ iona le farmacolog ice priv in d
evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. În cadrul
studiilor privind toxic itatea după doze repetate de entacaponă, a fost observată anemie, cel ma i
probab il determinată de proprietăţile entacaponei de chelare a fierului. Referitor la toxic itatea
entacaponei asupra funcţie i de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetuş ilor şi o uşoară
întârziere a dezvoltării osoase la iepurii trataţ i cu doze care au avut ca rezultat valori ale expunerii
sistemice aflate în intervalul celor determinate de utilizarea de doze terapeutice. Atât levodopa cât şi
comb inaţ iile de carbidopa şi levodopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri (vezi pct.
4.6) .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6 .1 Lista excipie nţilor
Nucleu
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Trehaloză dihidrat
C e lu lo ză pu lbe r e
Su lfat de sodiu anh idr u
C e lu lo ză mic r oc r is t a l ină
Stearat de magneziu
Film
A lc oo l po l i v in i l ic parţ ia l h idr o l iza t
T a lc
Diox id de titan (E17 1)
Macrogol 33 50
Oxid roș u de fer (E172)
Lecitină din s o ia
Oxid ga lben de fer (E172)
6 .2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6 .3 Pe rio ada de v alabilitate
2 ani
6 .4 Pre c auţii s pe c iale pe ntru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6 .5 Natura ş i conţinutul ambalajului
Flacon d in P EÎD prevăzut cu folie de sig ilare și cu sistem de închidere din P P securizat pentru cop ii.
Mărimi de ambala j:10 , 30 , 10 0, 1 30 , 175 ş i 25 0 de comprimate filmate.
14
Este posib il ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6 .6 Pre cauţii s peciale pe ntru e liminare a re ziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
loc a le .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716 /2b ,
140 78 P raga 4,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7436/ 201 5/01 -06
7437/ 201 5/01 -06
7438/ 201 5/01 -06
7439/ 201 5/01 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
A utoriz are - Febr ua r ie 2015
1 0. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Febr ua r ie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tadog len 50 mg/ 12 ,5 mg/ 200 mg c ompr ima te filma te
Tadog len 100 mg/25 mg/20 0 mg c ompr ima te filma te
Tadog len 150 mg/37 ,5 mg/20 0 mg c ompr ima te filma te
Tadog len 200 mg/50 mg/20 0 mg c ompr ima te filma te
2. COMPOZIŢIA CAL ITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tadog len 50 mg/ 12 ,5 mg/ 200 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 50 mg , carbid opa 12,5 mg sub formă de carbidopa
mono h idrat 13 ,5 mg ş i entacaponă 200 mg.
Tadog len 100 mg/25 mg/20 0 mg comprimate filmate:
F iecare comprimat filmat conţine levodopa 10 0 mg, carbidopa 25 mg su b formă de carbido pa
mono h idrat 27 mg ş i entacaponă 200 mg.
Tadog len 150 mg/37 ,5 mg/20 0 mg comprimate filmate:
Fiecare compri mat filmat conţine levod opa 150 mg, carbidopa 37 ,5 mg su b formă de carbido pa
mono h idrat 37 ,5 mg ş i entacaponă 200 mg.
Tadog len 200 mg/50 mg/20 0 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat fi lmat conţine levod opa 200 mg, carbidopa 50 mg su b formă de carbido pa
mono h idrat 54 mg ş i entacaponă 200 mg.
Excipienţi cu efect cu noscut:
Fiecare comprimat filmat conţine soia (E 322) 0,4 8 mg .
Fiecare comprimat filmat conţine soia (E 322) 0,6 0 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine soia (E 322) 0,7 2 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine soia (E 322) 0,8 3 mg.
P entru lista tuturor excip ienţ ilor , vezi pct. 6.1.
3. FO RMA FARM AC EUTI CĂ
Compr ima t filma t .
Tadog len 50 mg/ 12 ,5 mg/ 200 mg : c ompr imat filmat ova l , b ico nvex , de culoare brun roşcat, cu
dimensiun ile 6,9 mm x 1 4, 2 mm , marcat cu „50” pe una dintre feţe şi cu „LEC” pe cealaltă faț ă.
Tadog len 100 mg/25 mg/20 0 mg : c omprimat filmat oval, b iconvex , de culoare brun roşcat , c u
dimensiun i 7 ,2 mm x 15 ,3 mm, marcat cu „100” pe una dintre feţe şi cu „LEC” pe cealaltă faț ă.
Tadog len 150 mg/37 ,5 mg/20 0 mg : c ompr imat filmat o val, b iconvex , de culoare brun roşcat , cu
dimensiun i de 7,7 mmx 16 ,2 mm, marcat cu „150” pe una dintre feţe şi cu „LEC” pe cealaltă faț ă.
2
Tadog len 200 mg/50 mg/20 0 mg : c omprimat filmat oval, b iconvex , de culoare brun roşcat, cu
dimensiun i de 8,2 mm x 1 7,2 mm, marcat cu „200” pe una dintre feţe şi cu „LEC” pe cealaltă faț ă.
4. DATE CLINICE
4 .1 Indicaţii te rape utice
Tadog len este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boa lă P arkinson care prezintă fluctuaţ ii
mot or i i la s f â r ş it ul in t e r va lu l u i de a dmi n is t r a r e ş i ca r e nu pot fi stab ilizaţ i pr in tratamentu l cu
levo dopa/ in h ib it or de dopa decarboxilază (DDC).
4 .2 Do ze şi mo d de administrare
Doze
Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr -o modificarea atentă a dozei de levodopa,
lafiecare pacient. De pr eferinţă, optimizarea dozei zilnice trebuie să se facă utilizând una dintre cele
patru concentraţii d isp on ib ile ale compr imate lor (50 mg/12,5 mg/20 0 mg , 100 mg/2 5 mg/2 00 mg,
150 mg/37,5 mg/20 0 mg sau 200 mg /50 mg/20 0 mg levo dopa/carbidopa/entacaponă).
S unt disponibile a lt e medicamente care con țin aceeaș i combina ție de substanț e active, în do ze d if e r it e .
P acienţii trebu ie instru iţ i să utilizeze numa i un compr imat de Tadoglen pentru fiecare administrare.
Pacienţii care utilizează mai puţin de 70 -10 0 mg carbi d opa pe zi sunt mai susceptib ili de a prezenta
greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la doze zilnice totale de carbidopa mai mari de 200 mg este
limitată, dar doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2000 mg , prin urmare, do za
ma ximă este de 10 comprimate pe zi pentru d oze le de Tadoglen de 50 mg/ 12 ,5 mg/ 200 m g,
100 mg /25 mg/20 0 mg, şi 150 mg/ 37 ,5 mg/20 0mg. Zece comprimate de Tadoglen
150 mg/37,5 mg/20 0 mg sunt echivalente cu o doză de 375 mg de carbido pa pe zi. Conform acestei
doze zi lnice de carbidopa, doza zilnică maximă recomandatăde Tadoglen 200 mg/5 0 mg/2 00 mg este
de 7 comprimate pe zi.
De obicei, Tadoglen trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu doze le echivalente de levod opa/ inh ib itor
DDC cu eliberare standard şi cu entacaponă.
Cum se face trecerea pacienţilor de la tratamentul cu medicamente care conţin levodopa/inhibitor
DDC (ca rb ido pa sau bensera zidă ) şi en tacapo nă sub fo rmă de c o mpr ima te la terapia cu Tad o lgen
a . Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbi dopa sub formă de comprimate cu
eliberare standard, în doze egale cu concentraţiile compr imatelor de Tadoglen , pot f i trecuţi d irect pe
tratamentul cu comprimatele de Tadoglen echivalente.
De exemplu, un pacient care utilizează un compr imat de levo dopa/car bidopa 50 mg/12 ,5 mg de
împreună cu un compr imat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de
Tadog len 50 mg/ 12 ,5 mg/ 200 mg de patru ori pe zi , în locu l do zelor u zua le de levodo pa/carbido pa şi
entacaponă.
b . În cazul iniţierii tratamentului cu Tadoglen la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi
levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Tadoglen
50 mg/ 12 ,5 mg/ 200 mg (sau 100 mg/2 5 mg/ 200 mg sau 150 mg/3 7,5 mg/ 200 mg sau
200 mg /50 mg/20 0 mg) , do za d e Tadoglen trebuie determinată prin a justare atentă, pentru obţinerea
unu i răspuns clin ic opt im. După in iţ ierea tratamentulu i, d oza de Tadoglen trebu ie ajustată pentru a
corespunde, cât mai mult posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizată în prezen t.
c . În cazul iniţierii tratamentului cu Tadoglen la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi
levo dopa/benserazidă într -o formulare cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea de
3
levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare, şi ca administrarea de Tadoglen să
înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţia lă de Tadoglen trebuie să furnizeze aceeaşi cantitate de
levo dopa sau o cantitate cu puţin mai mare (5 -10 % ).
Cu m se f ac e trec erea la tratamentul cu Tadoglen a pacienţilor care n u sunt trataţi, în prezent, cu
en ta cap onă
Iniţierea unui tratament cu Tadoglen poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale
tratamentulu i curent, la un ii d intre pacienţ ii cu boa la Parkinson care prezintă fluctuaţ ii mo tor ii la
s f â r ş it ul int e rva lului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent cu
levo dopa/ in h ib it or DDC sub formă de comprimate cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se
recomandă o trecere directă de la terapia cu levodopa/ in h ib it or DDC la tratament ul c u Tadog len în
cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care doza zilnică de levodopa este mai mare de
800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de trecerea la tratamentul cu Tadoglen să se
intr oducă administrarea de entacaponă ca tratament separat (comprimate ca re c onţin entacaponă) şi
apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este necesar.
Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate f i
necesară reducerea dozei de levod opa cu 10 -30% în per ioada primelor câteva zile, mergând până la
primele câteva săptămâni, după iniţierea tratamentului cu Tadoglen. Doza zilnică de levodopa poate fi
redusă prin mărirea interva lelor dintre administrări şi/sau prin reducerea cantităţii de levodopa per
doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.
Ajustarea dozelor în cursul tratamentului
În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere
a frecvenţei administrărilor şi/sau utilizarea unui co mpr imat Tadog len cu a lt e concentraţii , în limita
recomandărilor schemelor terapeutice.
În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa , doza zilnică totală de Tadoglen trebuie
redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelung irea intervalului de timp dintre ut ilizarea
doze lor, f ie pr in scăderea dozei de Tadoglen la o admin istrare.
Dacă se utilizează şi alte medicamente care conţin levo dopa , concomitent cu compr imatele de
Tadog len, trebu ie respectate recomandările priv ind d oza ma x imă .
Oprirea tratamentului cu Tadoglen
În cazul în care tratamentul cu Tadoglen (levodopa/ carbidopa/entacaponă) este întrerupt şi pacientul
este trecut la un tratament cu levodopa/ inh ib itor DDC fără entacaponă, este necesară ajustarea dozei
c e lor la lt e tratamente anti -parkinsoniene, în special a doze i de levo dopa, pentr u a obţine un n ive l
sufic ient de control a l simpto melor park inson iene.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Tadoglen nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu vârsta su b 18 ani.
Nu sunt disp on ib ile date.
Persoane vârstnice
Nu este necesară ajustarea dozelor de Tadog len pentru persoanele vârstnice.
Insuficienţă hepatică
Se recomandă ca Tadoglen să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuf ic ienţă hepatică uşoară
până la moderată. Poate fi necesară reducerea dozei (vezi pct. 5.2.). Pentru insuficienţa hepatică
severă, vezi pct. 4.3.
Insuficienţă renală
Insufic ienţa renală nu influenţează parametri farmacocinetici a i entacaponei. Nu au fost raportate
studii efectua te în mod special asupra parametrilor farmacocinetic i ai levodopa şi carbidopa la
4
pacienţii cu insuf ic ienţă renală, prin urmare tratamentul cu Tadoglen trebu ie administrat cu precauţie
la pacienţii cu insufic ienţă renală severă, inclusiv cei care efectueaz ă şedinţe de dia liză (vezi pct. 5.2)
Mod de admin istrare
Fiecare comprimat trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un c omprima t
conţine o doză de tratament, comprimatu l p utând f i admin istrat numa i în întreg ime .
4 .3 Contr aindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, soia, alune sau la oricare dintre excipienţii enumeraț i
la pct. 6.1.
- Insufic ienţă hepatică severă.
- Glaucom cu ungh i înch is.
- Feocromocit om.
- Admin istrarea concomitentă de Tadoglen cu inh ib itor i neselectivi de monoamin-ox idază
(MAO -A şi MAO- B) (de exemplu, fenelzină ,tranilc ipr omină).
- Admin istrarea concomitentă cu un inh ib it or MAO -A s e le c t iv ş i un in h ib it or MA O-B
selectiv(vezi pct. 4.5).
- Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/s au rabdomio liză non-traumatică.
4 .4 Ate nţionări ş i precauţii s peciale pe ntru utilizare
- Tadog len nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramida le induse medicamentos.
- Tratamentul cu Tadoglen trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală cardiacă
ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, bo li renale sau endocrine, cu
antecedente de ulcer gastroduodenal sau convu ls ii.
- La pacienţii cu infarct miocardic în antecedente şi care prezintă aritmii atria le, noda l e sau
ventriculare rezidua le, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada in iţ ia lă de
stabilire a dozei.
- Toţi pac ienţ ii trataţi cu Tadoglen trebuie monitorizaţi cu atenţie din punctu l de vedere al
a pa r iţ ie i mo d if ic ă r i lor ps ih ic e, depresie i cu tendinţe suic idare şi altor comportamente antisoc ia le
severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie trataţi cu precauţie.
- Admin istrarea concomitentă a antips ihot ice lor cu propr ietăţi de b locare a receptorilor
dopaminerg i c i, în special antagon işt ii receptorilor D
2, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea
atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării s imptome lor
parkins on iene.
- P acienţii cu g laucom cu ung h i deschis cronic pot f i trataţi cu Tadog len, cu precauţie, cu un
bun contro l a l presiun ii intraoculare şi monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea
mod if icărilor presiun ii intraoculare.
- Tadog len poate induce hipotensiune arterială ortostatică. Prin urmare, administrarea Tadoglen
trebuie făcută cu precauţie la acei pacienţi care utilizează concomitent alte medicamente ce pot induce
hipotens iune arterială ortostatică.
- Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi
episoa de de instalare bruscă a somnulu i la pacienţ ii cu boa la Parkinson , pr in ur mare trebuie
manifestată precauţie în cazu l conducerii veh icu le lor sau folosir ii ut ila je lor (vezi pct. 4.7).
- În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic , de exemplu, diskinezia, au
fost mai des întâ lnite la pacienţii care au utilizat concomitent entacaponă şi agon işt i de dopamină (cum
este bromcriptina), selegilină sau amantadină, prin comparaţie cu cei la care s -a administrat placebo
concomitent cu această co mbinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte
medicamente antiparkinsoniene în cazul în care se efectuează înlocuirea tratamentului cu Tadog len la
un pacient care nu utilizează entacaponă.
- Rabdomio liza secundară disk ineziilor severe sau sindro mu lu i neuro lept ic malig n (SNM) a fost
rareori observată la pacienţii cu boa lă Parkinson. De aceea, în cazul oricărei reduceri bruşte a dozei
sau al întreruperii tratamentu lu i cu levod opa, pacienţ ii trebu ie ţinuţ i sub o atentă observaţie, în spec ia l
cei care utilizează şi neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează prin
5
s im pt ome mot or i i ( r i g id it a t e , m ioc lo n ie , t r e mor ) , m od if ic ă r i a le s t ă r i i ps ih ic e (de exemplu, agitaţie,
confuzie, comă), hipertermie, disfuncţie a si stemulu i nervos vegetativ (tahicardie, labilitate a valorilor
tensiunii arteria le) şi creştere a creatin -fosfokinaze i serice. În cazuri ind iv id uale, n uma i une le dintre
aceste simptome şi/sau constatări pot fi evidente. Diagnosticarea precoce este important ă pentru
abordarea terapeutică eficace a SNM. În cazul întreruperii bruşte a tratamentului cu medicamente
antipark ins on iene, a fost raportată apariţia unu i s indro m asemănător cu sindro mu l neuro lept ic malign ,
inc luzând rigiditate musculară, creştere a temperaturii corpora le, modificări psihice şi creştere a
concentraţiilor plasmatice ale creatin-fosfok inaze i. Nici SNM şi n ic i rabdomio liza nu au fost raportate
în asociere cu tratamentul cu entacaponă în cadrul studiilor c linice controlate în care tratamentul cu
entacaponă a fost întrerupt brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri
izolate de SNM, în special ca urmare a opririi sau întreruperii bruşte a tratamentului cu entacaponă şi
a lt e medicamente dopaminergice utilizate conco mitente. Dacă se consideră necesar acest lucru,
înlocuirea tratamentului cu Tadog len cu cel cu levod opa şi inhibitor DDC, fără entacaponă sau alt
tratament dopaminergic, trebuie efectuată lent, putând fi necesară o creştere a dozei de levodopa.
- Dacă este necesară anestezia generală, tratamentul cu Tadoglen poate fi continuat atât timp cât
pacientului i se poate permite să utilize ze în continuare lichide şi medicamente administrate pe cale
orală. În cazul în care tratamentul cu Tadog len trebu ie întrerupt t emporar, acesta poate fi reluat la
aceeaşi doză zilnică, de îndată ce administrarea orală a medicamentelor redevine posibilă.
- În perioadele prelungite de tratament cu Tadoglen se recomandă evaluarea periodică a
funcţiilor hepatică, hematopoietică, cardio vasculară şi renală.
- La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o
posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul
administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţie i diareei persistente sau de lungă
durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui
tratament şi a unor investigaţii diagnostice adecvate.
- P ac ie nţ i i t r e bu ie mo n it or iza ţ i în mod regu lat pentru a se depista evoluţ ia tu lb urărilor legate de
c ont r o lu l imp u ls ur i lor . P a c ie nţ i i ş i pe r s oa ne le care au grijă de aceştia trebuie să ştie că pot apărea
simptome comportamenta le ale tulburărilor legate de controlu l impu lsur ilor, inclus iv de pendenţa
patolog ică de jocur ile de noroc, creşterea lib idou lu i, h ipersexualitatea, dependenţa compuls ivă de a
cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv la pacienţii trataţi cu
agonişti a i dopaminei şi/sau alte tratam ente dopaminergice ce conțin lev odo pa, inclus iv Tadog len.
Dacă apar astfel de simptome, se recomandă revizuirea tratamentului.
- La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într -o perioadă de
timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inc lusiv a funcţie i hepatice.
- Levodopa/carbid opa poate determina rezultate fals pozit ive în cazu l testu lu i ur inar pentru
cetone cu bandelete de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostr ei de urină.
Utilizarea metodelor cu glucoz -oxidază poate furniza rezultate fals -negative priv ind g lucozur ia.
4 .5 Inte racţiuni cu alte me dicame nte ş i alte forme de inte racţiune
A lt e medicamente antiparkinsoniene
P ână în prezent nu există ind ic ii ale unor interacţiuni care să contraindice utilizarea concomitentă a
medicaţiei antiparkinsoniene standard şi a combinaţie i levod opa/carbid opa/entacaponă .
Atunci când este utilizată î n do ze mari, entacapona poate modif ic a absorbţia carbido pa. Cu toate
acestea, nu a fost observată nicio interacţiu ne cu carbido pa în cond iţ iile schemei terapeutice
recomandat e (200 mg de entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi
selegilină a fost investigată în cadru l unor studii cu doze repetate, efectuat e la pacienţi cu boa lă
P arkinson trataţi cu levod opa/ inh ib itor DDC şi nu a fost observată nicio in teracţiune. Atunci când
selegilina este utilizată concomitent cu Tadoglen, doza zilnică deselegilină nu trebuie să depăşească
10 mg.
Este necesară precauție în cazul în care substanţele ac t ive de mai jos sunt admin istrate concomitent cu
tratamentul cu levo dopa.
6
Antih ipertensive
În cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul pacienţilor care utilizează de ja antih ipertens ive,
poate apărea hipo tensiune arterială posturală simptomatică. Poate fi necesară o ajustare a dozei
medicamentului ant ih ipertensiv.
Antidepresive
Rareori, au fost raportate reacţii inc lu zând h ipertensiune arterială ş i d is k ine z ie în cazul ut ilizăr ii
concomitente a antidepresivelor tr ic iclice şi a levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre entacaponă şi
imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost in vestigate în cadru l unor stud ii cu do ză
un ic ă efectuate la volu ntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiun i farmacodina mice. Un număr
semnif icativ de pacienţi cu boa la Parkinson au fost trataţi cu o combinaţie de levo dopa , carbido pa şi
entacaponă concomitent cu câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO -A, antidepresive
t r ic ic l ic e , inh i b it or i a i r e c a pt ăr i i nor a drenaline i, cum sunt desipramina, maprot ilina şi venlafax ina şi
medicamente care sunt metabolizate de către catecol-O- metiltransferază COMT (de exemplu ,
substanţe cu structură catecolică, paroxetina). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu
toate acestea, administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Tadoglen trebuie efectuată cu
precau ție (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Alte substan ţe active
Antagon iştii receptorilor dopaminergic i (de exemplu, u nele antips ihot ice şi antiemetice), fenito ina ş i
papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care utilizează aceste medicamente
concomitent cu Tadoglen trebuie observaţi îndeaproape pentru detectarea scăderii răspunsu lu i
terapeutic.
In vitro, datorită afinităţii entacaponei f aţă de citocromu l P 450 2C9 (vezi pct. 5.2), Tadog len are
potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror metabolizare este dependentă de această
izoenzimă, c um este L -warfarina. Totuşi, în cadrul un u i stud iu de interacţiune, efectuat la voluntari
sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale L-warfarinei, în t imp ce ASC pentru
D -warfarină a crescut, în medie, cu 18% [I Î
90 11-26 % ]. Valor ile INR au crescut, în med ie, cu 13 %
[IÎ
90 6 -19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii tratamentului cu Tadog len la
pacienţii care utilizează warfarină.
A lt e t ip ur i de interacţiun i
Întrucât levodo pa intră în compet iţ ie cu anumiţ i amin oacizi, absorbţ ia Tadog len poate fi mod if ic ată la
un ii pacienţ i care au o dietă hiperprote i că.
Dacă se administrează concomitent cu f ierul, levod opa şi entacapona pot forma chelaţi în tractul
gastrointestina l. De aceea, se recomandă administrarea Tadoglen şi a preparatelor de fier la un interval
de cel puţin 2- 3 ore (vezi pct.4.8).
Da te obţinute in vitro
Entacapona se leagă de situsul II de legare al albumine i umane, care leagă şi alte câteva medicamente,
inc lu zând d iazepamu l ş i ibu profenu l. Conform stud iilor in vitro, la concentraţiile terapeutice ale
medicamentelor , n u sunt de aşteptat fenom ene semnificative de dis loc are. În concordanţă cu aceste
date, până în prezent , nu au existat indic ii ale unor asemenea interacţiuni.
4 .6 Fe rtilitate a, s arcina ş i alăptare a
Sarcina
7
Nu există date adecvate privind ut ilizarea comb inaţ iei levod opa/carbid opa/entacaponă la femeile
gravide. Studiile la anima le au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere ale substanţelor
componente admin istrate în mo noterapie (vezi pct. 5.3). Riscul potenţ ia l pentru o m nu este cunoscut.
Tadog len nu trebuie utiliz at în timpul sarcinii decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul
potenţ ial pentru făt.
Alăptarea
Levodopa se excretă în lapte le matern la om. Există dovezi conform cărora alăptarea este inhibată în
cursul tratamentulu i cu levo dopa. Carbido pa şi e ntacapona sunt excretate în lapte la animale, dar nu se
cunoaşte dacă acestea sunt excretate în lapte le matern la om. Sig uranţa levod opa, carbidopa sau
entacaponă la sugari nu este cunoscută. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu
Tadog l en.
Fertilitatea
În cadrul stud iilor no n-clinice efectuate cu entacaponă, carbidopa sau levodopa, administrate în
mono terapie, nu s -au observat nic iun fel de reacţii adverse asupra fertilităț i i. N u s-au efectuat studii de
fertilitate la anima le cu asocierea entacaponă, levodopa și carbidopa.
4 .7 Efe cte as upra capacităţii de a co nduce ve hicule ş i de a fo los i utilaje
Tadoglen poate avea influenţă majoră asupra capacităţii de a conducevehicule şi de a folosi utila je.
A dmi n is trate împreună, levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauzaameţeli şi hipotensiune arterială
ortostatică simptomatică. Prin urmare, este necesară precau ție în cazul conducerii vehiculelor sau
f ol os ir i i u t i la je lor .
Pacienţii trataţi cu Tadoglen şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare bruscă a somnulu i
trebuie instru iţ i să nu conducă vehicu le şi să evite să desfăşoare activităţi în care o scădere a atenţiei i-
ar putea supune, pe ei sau pe alţ ii, u nu i r isc de vătămare corporală gravă sau deces (de exemplu ,
folosirea utila je lor), până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).
4 .8 Re acţii adve rse
a. Rezumatul pr of ilu lu i de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul ut i l i ză r i i c omb ina ţ ie i
l evo dopa/ carbidopa/ entacaponă sunt disk ineziile , care apar la aproximativ 19% dintre pacienţi;
simptome le gastro-intest ina le inc lu zând greaţa şi diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv
12% dintre pacienţi; durerile musculare, musculoscheleta le şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la
aproximat iv 12% d intre pacienţi; precum şi o coloraţie roşie -bru nă, inofens ivă a urine i (cromaturie),
care apare la aproximativ 10% din tre pacienţi. În cadrul studiilor clinice cu
levo dopa/carbidopa/entacaponă sau cu enta caponă în asociere cu levodopa/ in h ib it or de DDC au fost
identificate reacţii adverse grave de tipul hemoragie i gastro-intestina le (mai puţin frecventă) şi
angioedemu lu i (rar). În cazul admin istrăr ii de levodopa/carbidopa/entacaponă pot apărea hepatită
gravă cu caracteristic i predominant colestatice, rabdomio liză şi s indr om neuro lept ic malign , deşi n u au
fost ident if icate cazuri în datele pro venite din studiile clinice.
b. Lista tabelară a reacţiilor adverse
Datele privind reacţiile adverse de mai jos, lis tate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele
însumate a unsprezece studii c linice efe ctuate în regim dub lu-orb , la 3230 pacienţ i (18 10 pacienţ i
trataţi cu levodo pa/carbido pa/entacaponă sau cu entacaponă în asociere cu levodopa/ inh ib itor de DDC,
ia r 1420 pac ienţ i la care s -a admin istrat p lacebo în asociere cu levodopa/ inh ib itor de DDC sau
carbegolină comb inată cu levodo pa/inh ib itor de DDC), precum şi d in experienţa u lterioară punerii pe
8
piaţă, de la punerea pe piaţă a entacaponei în cadrul combinaţie i entacaponă cu levodopa/ inh ib itor de
DDC.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie : foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); ma i puţ in frecvente
(≥ 1/1000 ş i < 1/1 00); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1 000); foarte rare (<1/1000 0); cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabe lul 1. Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: A ne mie
Mai puţ in frecvente: Tromboc it o pe n ie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Scădere a greutăţii corpora le*, scădere a apetitului alimentar *
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie, halucinaţii, stare confuzională*, vise anormale*,
anxietate,insomn ie
Mai puţ in frecvente: Psihoză, agitaţie*
Cu frecvenţă necunoscută: Comportament su icidar
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: D is k ine z ie *
Frecvente: Simpto me parkins on iene agravat e (de exemplu brad ik inezie)*,
tremor, fenomen on-off”, d is t on ie , t u l bur ă r i minta le (de exemplu
tulburăr i de memorie , demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee
Cu frecvenţă necunoscută: Sindro m neuro lept ic malig n*
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Frecvente: Manifestări ale bolii cardiace ischemice, altele decât infarctul
miocard ic (de exemplu, angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat
Mai puţ in frecvente: Infarct miocardic**
Tulburări vasculare
Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială
Mai puţ in fre cvente: Hemorag ie gastro-intestinală
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Diaree*, greaţă*
Frecvente: Constipaţie* , vărsături * , d ispeps ie, durere şi disconf ort
abdomina l* ,xerosto mie*
Ma i pu ţin frecvente: C ol it ă * , d is f a gie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţ in frecvente: Rezultate anormale ale testelor f unc ţ ie i hepatice*
Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită cu caracteristic i predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*
Afecţiuni cutanate şi ale ţes utului subcutanat
9
Frecvente: Erupţ ie cutanată tranzitor ie* , h iperh idro ză
Mai puţ in frecvente: Modificări de culoare, alte le decât modificări ale culorii urinei (de
exemplu mod if ic ă r i a le c ulor i i pie lii, ung h iilor, păr ului , t r a ns pir a ţ ie i)*
Rare: Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută: Urticarie*
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Dureri musculare, musculoscheleta le şi ale ţesutului conjunctiv*
Frecvente: Spasme musculare, artralgie
Cu frecvenţă necunoscută: Rabdom ioliză*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente: Cromaturie*
Frecvente: Infecţii de tract urinar
Mai puţ in frecvente: Retenţie urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Dureri toracice, edem periferic, cădere, tulburări a le mersului,
astenie, fatigabilitate
Mai puţ in frecvente: Stare generală de rău
*Reacţii adverse care sunt atribu it e în pr incipa l entacaponei sau care sunt mai frecvente (cu o diferenţă
de frecvenţă de cel puţ in 1% în datele obţ inute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei în
monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţ ie i lev odo pa/inh ib itor de DDC. Vezi pu nctu l c.
**Ratele inc idenţelor inf a r c t ul u i miocardic şi a le altor manifestări ale bolii cardiace ischemice (0,43 %
ş i, respectiv , 1,54% ) sunt derivate din analiza a 13 stud ii desfăşurate în regim d ub lu- orb , în care au
fost înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, care utilizau
entacaponă.
c. Descrierea reacţiilor advers e selectate
Reacţiile adverse care sunt atribuite în principal entacaponei sau sunt mai frecvente în cazul utilizării
entacaponei în monoterap ie, comparativ cu admin istrarea combinaţ iei levo dopa/ in h ib it or de DDC sunt
in d ic a t e pr int r -un asterisc în Tabelul 1, p unctu l 4.8 b. Unele dintre aceste reacţii adverse se leagă de
activitatea dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vărsături) şi apar cel mai adesea la
începutul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa ac estor rea c ţii
dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind atribuibile direct substanţei active
entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie-brună a urinei. În une le cazuri, entacapona
poate să provoace şi alte modificări de culoare, de exemplu , a pielii, u ngh iilor, păru lu i şi transp iraţie i.
Alte reacţii adverse indicate printr -un asterisc în Tabelu l 1 , pu nctu l 4.8 b, sunt marcate fie pe baza
apariţie i lor ma i frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţ in 1% ), în datele proven ite d in stud iile
clinice, în cazul utilizării entacaponei în monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţie i
levo dopa/ in h ib it or de DDC, fie pe baza raportărilor de sig uranţă în cazuri ind iv idua le, pr imite du pă
punerea pe piaţă a entacaponei.
Convu ls iile au apărut rareori în cazu l tratamentulu i cu levo dopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost
s tabilită o relaţie de cauzalitate cu tratamentul cu levodopa/carbidopa.
Tulburări legate de controlul impulsurilor
Dependenţa patolog ică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa
compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar e xcesiv sau apetit alimentar compu ls iv po t
apărea la pacienţii trataţi cu agonişti a i dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce conțin
levo dopa, inclus iv Tadog len (vezi pct. 4.4).
10
Combinaţia terapeutică de entacaponă cu levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă
excesivă pe perioada zile i ş i episoade de insta lare bruscă a somnu lu i.
Raportarea reacț iilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului benefic iu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:
Agenţia Naţiona lă a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 0114 78- RO
Tel: + 4 075 7 117 2 59
Fax: +4 0 213 1 63 49 7
e -ma il : adr@anm.ro
4 .9 Supradozaj
Simpto me
În cazuri izolate de supradozaj, cele mai mari doze zilnice raportate de levodopa şi entacaponă au fost
de cel puţin 1 000 0 mg ş i, respectiv , 400 00 mg. În aceste cazuri de supradoza j, s imptome le şi semnele
acute au inclu s agitaţie, stare de confuzie, comă , bradicardie, tahicardie ventriculară, respiraţie de tip
Cheyne -Stokes, modif icări a le culor ii pie lii, limbii ş i con junct ive i, precum şi cromaturie.
Tratament
Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu Tadoglen est e similară cu cea din cazul supradozajului
acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în contracararea acţiunii c om b ina ş ie i
levo dopa/carbidopa/entacaponă. Se recomandă spitalizare şi măsuri generale de susţinere a funcţiilor
vit a le , cu lavaj ga stric imediat şi administrare de doze repetate de cărbune activ, în perioada
următoare. Aceste măsuri pot accelera eliminarea entacaponei, în special prin scăderea
absorbţie i/reabsorbţiei acesteia din tractul gastrointestinal. Trebuie urmărită îndeaproape funcţionarea
în parametri norma li a sistemelor respirator, c irculator şi renal şi trebuie luate măsurile adecvate de
susţinere. Trebuie iniţiată monitorizarea EKG, pentru urmărirea cu atenţie a pacientului cu privire la
pos i b i le le a pa r iţ i i a le a r it m i i lor . Dacă este necesar, va fi administrat un tratament antiaritmic adecvat.
Trebuie avută în vedere posibilitatea ca pacientul să filuat şi a lte substanţe active, în plus faţă de
levodopa/carbidopa/entacaponă. Eficacitatea dializei în cadrul tratării supradoza jului nu este
cunoscută.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5 .1 Pro prie tăţi farmaco dinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti -parkinson iene, d opamină şi der ivaţ i de dopamină, cod u l
ATC: N04BA03.
Mecanism de acţiune
Conform cunoşt inţe lor d isp on ib ile în prezent , simpto mele bo lii P arkinso n sunt legate de depleţia de
dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa,
precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptome le bolii. Întrucât
levodopa este metabolizată intens la nive l periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge
la n ive lu l s is t e m u lu i ne r vos c e nt r a l, în c a zu l a dm in is t r ă r i i de le vod opa f ă r ă inhi b it or i a i e nz i me lor de
metabolizare .
Carbido pa şi benserazida reprezintă inhibitori ai DDC periferice, cu rolul de a reduce metabolizarea
periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier.
11
Reducerea decarboxilăr ii levod opa cu ajutoru l coadmin istrării de in h ib it or DDC fa ce pos ib i lă
utilizarea unei doze ma i mici de levodopa, reducând astfel inc idenţa reacţiilor adverse precum greaţa.
Efecte farmacodinamice
Odată cu inhibarea decarboxilaze i de către un inhibitor DDC, catecol -O-metiltransferaza (COMT)
devine princ ipa la ca le metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3 -O-metildopa
(3 -OMD), un metabolit a l lev odo pa cu potenţia l noc iv. Entacapona reprezintă un in h ib it or COMT
reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu
levodopa. Entacapona micşorează rata clearance-ulu i lev odo pa din flu xu l sangu in, determinând o
valoare crescută a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) în cadrul
prof ilu lu i farmacocinet ic al levo dopa. În cons ecinţă, răspunsu l clin ic obţ inut d upă admin istrarea
fiecărei doze de levodo pa este unu l spor it şi pre lun g it.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Dovezile privind efectele terapeutice ale combinaț ie i entecaponă cu levodopa/carbidopa se bazează pe
două stud iidublu -or b de fază III, în care la 376 de pacienţi cu boală P arkinson ce prezentau fluctuaţii
mot or i i la sfârşitul intervalului de administrare s -au administrat fie entacaponă, fie placebo, în asociere
cu fiecare doză de levodopa/ inh ib itor DDC. P erioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost
înregistrată de pacienţi în jurna lele de studiu. În primu l stud iu, entacapona a crescut valoarea medie
zilnică a perioadei ON cu 1oră și 20 minute (IÎ 95% 45 minute, 1 oră ș i 56 min ute) faţă de valoarea
iniţială. Aceas ta corespunde unei creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În
mod corespunzător , scăderea proporţiei ziln ice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grup u l
tratat cu entacaponă şi de 0% în cel la care s -a administrat placebo. În cel de-al doilea stud iu , proporţ ia
medie ziln ică a perioadei ON a crescut cu 4,5% (IÎ 95% 0,93% , 7,9 7 % ) faţă de valoarea
iniţială.Aceasta se traduce printr -o creştere medie a perioadei ON zilnice de 35 minute. În mod
corespunzător, scăderea proporţi e i zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 18% în grupul tratat
cu entacaponă şi de 5% în cel la care s -a administrat placebo. Deoarece efectele comprimatelor de
levodopa/carbidopa/entacaponă sunt echivalente cu cele ale comprimatelor de entacaponă 200 mg
administrate concomitent cu comprimatele cu eliberare standard disponibile pe piaţă care conţin
comb inaţ ia carbidopa/ levod opa, în d oze corespunzătoare, aceste rezultate pot fi ut ilizate şi pentru
descrierea efectelor levodopa/carbidopa/entacaponă.
5 .2 Proprie tăţi farmacocine tice
Caracteristici generale ale substan țelor active
Absorbţie/distribuţie
Există variaţii substanţiale inter - şi intra - in d iv id uale în ceea ce priveşte absorbţia levod opa, carbid opa
şi entacaponei. Atât levodopa cât şi entacapona prezintă un rit m rapid de absorbţie şi eliminare. Ritmu l
de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mic în comparaţie cu levodo pa. În cazul
administrării separate, fără celelalte două substanţe active, biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru
levo dopa, de 40 -7 0 % pentru carbido pa şi de 35 % pentru entacaponă, după admin istrarea orală a unei
doze de 200 mg. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă mare, pot întârzia sau reduce
absorbţia levodo pa. Consumu l concomitent de alimente nu inf luenţează în mod semn if icativ absorbţ ia
entacaponei. Volumu l de distr ib uţ ie are valor i mo derat scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,3 6 – 1,6
l/k g) cât şi pentru entacaponă (Vd
se 0,27 l/kg) , în t imp ce referitor la carbidopa nu ex istă date
disponibil e.
Levodopa se leagă de proteine le plasmatice numa i în prop orţ ie mică, de aprox imat iv 1 0-30 % iar
pentru carbidopa această proporţie este de aproximat iv 36% , în t imp ce entacapona se leagă în
proporţ ie mare de proteinele p lasmatice (aproximativ 98 % ), în principal pe albumina serică. La
concentraţii terapeutice, entacapona nu dislocă alte substanţe active cu grad semnificativ de legare (de
exemplu, warfarina, acidul salic ilic, fenilbutazona sau diaze pa mu l) ş i n ic i n u e s t e dis loc a tă într-o
măsură semnificat ivă de niciuna dintre aceste substanţe, în cazul în care acestea sunt administrate la
concentraţii terapeutice sau mai mari.
12
Biotransformare şi eliminare
Levodopa este metabolizată extensiv, rezultând diverşi metaboliţi: cele mai importante căi de
metabo lizare sunt decarboxilarea prin d opa decarboxilază (DDC) şi O - metilarea prin catecol -O-
metiltransferază (COMT).
Carbido pa este metabolizată la do i metabo liţ i pr inc ipa li, care sunt excretaţi în ur ină sub formă de
glucuronoco n jugaţ i ş i compuş i necon jugaţ i. Aprox imat iv 3 0 % din tota lu l d oze i excret a te urinar este
reprezentat ă de carbidopa în formă nemod if icată.
Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excretarea prin urină (10 până la 20%) şi
prin b ilă/ materii fecale (80 până la 90%). Princip ala cale metabolică este glucuronocon ju garea
entacaponei ş i a metabolitu lu i său activ, izo meru l cis, f iin d responsabilă pentru aprox imat iv 5% d in
cantitatea plasmatică totală.
Valoarea totală a clearance-ulu i pentru levo dopa se situează în juru l va lor ilor de 0,55 - 1,38 l/k g și or ă ,
ia r pentru entacaponă în jur u l valor ii de 0,7 0 l/ kg și or ă . T im pu l de î n ju mă t ă ţ ir e plasmatică prin
eliminare (t
1/2) este de 0,6 - 1,3 ore pentru lev odo pa, de 2 -3 ore pentru carbido pa şi de 0,4 - 0,7 ore
pentru entacaponă, în c ond iţ ii de administrare separată.
D a t or it ă va lor i lor m ic i a le t imp i l or de în j umă t ă ţ ir e plasmatică prin eliminare, nu are loc o acumulare
reală de levodopa sau entacaponă în cazul admin istrăr ii de doze repetate.
Datele provenite din stud iile in vitro pe p reparate microsomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul
că entacapona inh ibă citocromu l P 450 2C9 (IC
50 ~ 4 µM). Entacapona a prezentat un nive l scăzut sau
absent al inh ibării celor la lte tipur i de izoenzime ale P 450 (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2D6, CYP 2E1,
CY P3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5
Caracteristici la grupe le speciale de pacienţi
Persoane vârstnice
În condiţ iile admin istrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţ ia levod opa este ma i ma re ia r
eliminarea se face mai încet la vârstnici decât la subiecţii t ineri. Pe de altă parte, în cazul a dm in is t r ă r i i
combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la subiecţii vârstnic i ş i la c e i
tineri, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la vârstnic i din cauza scăderii, odată cu vârsta, a ac t iv it ă ţ i i
DDC şi a clearance-ului. Nu există diferenţe semnificative din punct de vedere al ASC pentru
carbidopa sau entacaponă între pacienţii t ineri (45 - 64 de ani) ş i cei vârstnic i (65 - 75 de ani).
S ex
Metabolizarea levodopa este semnificativ ma i mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul studiilor de
farmacocinetică asupra c ombina ţ ie i levodopa/carbidopa/entacaponă, metabolizarea levodopa a fost
mai mare la femei decât la bărbaţi, aceasta fiind determinată în pr inc ipa l de diferenţa de greutate
corporală, în t imp ce, pe de altă parte, nu a fost constatată nicio diferenţă de la un sex la altul pentru
carbidopa şi entacaponă.
Insuficienţă hepatică
Metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insufic ienţă hepatică uşoară până la moderată
(Child -P ugh cla sa A şi B), ceea ce duce la o creştere a concentraţiei plasmatice de entacaponă, atât în
faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu au fost raportate studii de
farmacocinetică efectuate în mod specia l pentru carbidopa şi levodo pa la pacienţi cu insuf ic ienţă
hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea Tadoglen să se facă cu precauţie la pacienţii
cu insufic ienţă hepatică uşoară sau moderată.
Insuf icienţă re na lă
Insufic ienţa renală nu modifică parametri i farmacocinetic i ai entacaponei. Nu au fost raportate studii
de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă
13
renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval între administrarea dozelor de
Tadog len mai lung la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.2).
5 .3 Date pre clinice de s iguranţă
Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în combinaţie, nu
au evidenţ iat nic iu n risc special pentru o m pe baza studiilor convenţ iona le farmacolog ice priv in d
evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. În cadrul
studiilor privind toxic itatea după doze repetate de entacaponă, a fost observată anemie, cel ma i
probab il determinată de proprietăţile entacaponei de chelare a fierului. Referitor la toxic itatea
entacaponei asupra funcţie i de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetuş ilor şi o uşoară
întârziere a dezvoltării osoase la iepurii trataţ i cu doze care au avut ca rezultat valori ale expunerii
sistemice aflate în intervalul celor determinate de utilizarea de doze terapeutice. Atât levodopa cât şi
comb inaţ iile de carbidopa şi levodopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri (vezi pct.
4.6) .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6 .1 Lista excipie nţilor
Nucleu
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Trehaloză dihidrat
C e lu lo ză pu lbe r e
Su lfat de sodiu anh idr u
C e lu lo ză mic r oc r is t a l ină
Stearat de magneziu
Film
A lc oo l po l i v in i l ic parţ ia l h idr o l iza t
T a lc
Diox id de titan (E17 1)
Macrogol 33 50
Oxid roș u de fer (E172)
Lecitină din s o ia
Oxid ga lben de fer (E172)
6 .2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6 .3 Pe rio ada de v alabilitate
2 ani
6 .4 Pre c auţii s pe c iale pe ntru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6 .5 Natura ş i conţinutul ambalajului
Flacon d in P EÎD prevăzut cu folie de sig ilare și cu sistem de închidere din P P securizat pentru cop ii.
Mărimi de ambala j:10 , 30 , 10 0, 1 30 , 175 ş i 25 0 de comprimate filmate.
14
Este posib il ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6 .6 Pre cauţii s peciale pe ntru e liminare a re ziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
loc a le .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716 /2b ,
140 78 P raga 4,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7436/ 201 5/01 -06
7437/ 201 5/01 -06
7438/ 201 5/01 -06
7439/ 201 5/01 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
A utoriz are - Febr ua r ie 2015
1 0. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Febr ua r ie 2015
