CANDESARTAN VIM SPECTRUM 16 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Candesartan Vim Spectrum 8 mg comprimate
Candesartan Vim Spectrum 16 mg comprimate
Candesartan Vim Spectrum 32 mg comprimate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Candesartan Vim Spectrum 8 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg.
Candesartan Vim Spectrum 16 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg.
Candesartan Vim Spectrum 32 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat de 8 mg conţine lactoză monohidrat 54,8 mg.
Fiecare comprimat de 16 mg conţine lactoză monohidrat 109,6 mg.
Fiecare comprimat de 32 mg conţine lactoză monohidrat 219,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Candesartan Vim Spectrum 8 mg sunt comprimate rotunde, cu margini teşite, de culoare roz, cu linie de
rupere şi diametrul de 6,5 mm.
Candesartan Vim Spectrum 16 mg sunt comprimate rotunde, de culoare roz, cu linie de rupere şi diametrul
de 7,0 mm.
Candesartan Vim Spectrum 32 mg sunt comprimate rotunde, de culoare roz, cu linie de rupere şi diametrul
de 9,5 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Candesartan Vim Spectrum este indicat pentru:
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi în vârstă de 6 – 18 ani
Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi insuficienţă funcţională sistolică ventriculară
stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40 %) când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau ca
terapie adjuvantă la inhibitorii ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în ciuda
administrării terapiei optime, atunci când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt
toleraţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1)
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze în hipertensiunea arterială
Doza iniţială recomandată şi doza de întreţinere uzuală de Candesartan Vim Spectrum este de 8 mg, o dată
pe zi. Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în 4 săptămâni. La unii pacienţi, a căror
tensiune arterială nu este controlată corespunzător, doza poate fi crescută până la 16 mg, o dată pe zi şi până
la maximum 32 mg, o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Candesartan Vim Spectrum se poate administra, de asemenea, în asociere cu alte medicamente
antihipertensive.
S-a demonstrat că adăugarea de hidroclorotiazidă la schema terapeutică cu diferite doze de Candesartan Vim
Spectrum are un efect antihipertensiv aditiv (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu hipovolemie intravasculară
La pacienţii cu risc de apariţie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie, poate fi
luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza iniţială
recomandată este de 4 mg. Doza trebuie ajustată conform răspunsului terapeutic. Există o experienţă limitată
la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal (Cl
creatinină <15 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este recomandată o doză iniţială de 4 mg, o
dată pe zi. Doza poate fi ajustată conform răspunsului terapeutic. Candesartan Vim Spectrum este
contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţi aparţinând rasei negre
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre,
comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase. Prin urmare, la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu
pacienţii aparţinând altor rase, pot fi necesare mai frecvent creşterea dozei de Candesartan Vim Spectrum şi
tratament concomitent pentru controlul tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 -18 ani:
Doza iniţială recomandată este de 4 mg odată pe zi
Pacienţi cu greutate corporală < 50 kg: la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată în
mod adecvat, doza poate fi crescută la maximum 8 mg odată pe zi.
Pacienţi cu greutate corporală ≥ 50 kg: la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată în
mod adecvat, doza poate fi crescută la maximum 8 mg odată pe zi
, apoi la 16 mg odată pe zi, dacă
este necesar (vezi pct 5.1.)
Doze peste 32 mg nu au fost studiate la copii şi adolescenţi.
Efectul antihipertensiv este atins în mare parte în 4 săptămâni.
Pentru copiii cu posibilă depleţie de volum intravascular (de ex. pacienţi trataţi cu diuretice, în special cele
cu funcţie renală alterată, tratamentul cu Candesartan Vim Spectrum trebuie iniţiat sub supraveghere
medicală atentă şi o doză iniţială mai mică decât cea generală trebuie luată în considerare (vezi pct.4.4).
Candesartan Vim Spectrum nu a fost studiat la copii cu rata de filtrare glomerulară mai mică de 30
ml/min/1,73 m
2 (vezi pct 4.4.)
Copii şi adolescenţi aparţinând rasei negre:
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre,
comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase (vezi pct.5.1).
Copii şi adolescenţi cu vârsta între 1 - 6 ani
3
Eficacitatea şi siguranţa la copii cu vârsta între 1 - 6 ani nu a fost stabilită. Datele curente disponibile
sunt descrise la pct.5.1., dar nu se poate face o recomandare cu privire la modul de administrare.
Candesartan Vim Spectrum este contraindicat la copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct.4.3.)
Doza în insuficienţa cardiacă
Doza iniţială uzuală recomandată de Candesartan Vim Spectrum este de 4 mg, o dată pe zi. Creşterea
treptată a acestei doze până la doza ţintă de 32 mg, o dată pe zi (doza maximă) sau până la doza maximă
tolerată se efectuează prin dublarea dozei, la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să cuprindă întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv
monitorizarea creatininei serice şi a potasemiei. Candesartan Vim Spectrum poate fi administrat împreună
cu alte tratamente pentru insuficienţă cardiacă, inclusiv inhibitori ai ECA, beta-blocanţi, diuretice şi
digitalice sau cu o combinaţie a acestor medicamente. Candesartan Vim Spectrum poate fi administrat
concomitent cu un inhibitor al ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în ciuda
administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt toleraţi.
Combinaţia dintre un inhibitor al ECA, un diuretic care economiseşte potasiul şi Candesartan Vim
Spectrum nu este recomandată şi trebuie avută în vedere numai după evaluarea atentă a posibilelor
beneficii şi riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie intravasculară
sau cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Candesartan Vim Spectrum la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani
nu au fost stabilite în cazul tratamentului insuficienţei cardiace. Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Administrare orală.
Candesartan Vim Spectrum se administrează o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi listaţi la pct. 6.1.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct.5.3.)
Administrarea concomitentă a Candesartan Vim Spectrum cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct.
4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei renale
pot fi anticipate la pacienţii susceptibili trataţi cu Candesartan Vim Spectrum.
Atunci când Candesartan Vim Spectrum este utilizat la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, este
recomandată monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice de potasiu şi creatinină. Există o
experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiu terminal (Cl
creatinină <15 ml/min).
La aceşti pacienţi doza de Candesartan Vim Spectrum trebuie crescută cu precauţie, monitorizându-se
îndeaproape tensiunea arterială.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale, în
special la pacienţii vârstnici cu vârsta de 75 ani sau peste şi la pacienţii cu disfuncţie renală. Pe parcursul
creşterii dozei de Candesartan Vim Spectrum, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de
4
potasiu şi creatinină. Studiile clinice privind insuficienţa cardiacă nu au inclus pacienţi cu concentraţia
de creatinină serică >265 μmol/l (>3 mg/dl).
Copii şi adolescenţi, inclusiv pacienţi cu insuficienţă renală
Candesartan Vim Spectrum nu a fost studiat la copii şi adolescenţi cu rata de filtrare glomerulară mai mică
de 30 ml/min/1,73 m
2 (vezi pct 4.2.)
Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiunea arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală afectată
(inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte atunci când Candesartan Vim Spectrum este utilizat
concomitent cu un inhibitor al ECA. De asemenea, nu este recomandată administrarea concomitentă triplă
dintre un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi candesartan. Aceste
administrări concomitente trebuie efectuate numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu
monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mod special sensibilă la blocarea receptorului AT
1, ca
urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Prin urmare,
la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza de Candesartan Vim Spectrum trebuie crescută treptat,
cu atenţie, cu monitorizarea strictă a tensiunii arteriale.
Stenoză a arterei renale
Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii receptorului
de angiotensină II (ARAII), pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină la
pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi unic.
Transplant renal
Datele clinice referitoare la administrarea Candesartan Vim Spectrum la pacienţii cărora li s-a efectuat recent
transplant renal sunt limitate.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hipotensiune arterială
În timpul tratamentului cu Candesartan Vim Spectrum, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă poate apărea
hipotensiunea arterială. De asemenea, hipotensiunea arterială poate apărea la pacienţii hipertensivi cu
hipovolemie intravasculară, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice. Este necesară
prudenţă la iniţierea tratamentului şi trebuie iniţiată corectarea hipovolemiei.
Pentru copiii cu posibilă depleţie de volum intravascular (de ex. pacienţi trataţi cu diuretice, în special cele
cu funcţie renală alterată, tratamentul cu Candesartan Vim Spectrum trebuie iniţiat sub supraveghere
medicală atentă şi o doză iniţială mai mică decât cea generală trebuie luată în considerare (vezi pct.4.2).
Anestezie şi intervenţie chirurgicală
Poate apărea hipotensiunea arterială în timpul anesteziei şi a intervenţiei chirurgicale la pacienţii trataţi cu
antagonişti ai angiotensinei II, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină. Foarte rar,
5
hipotensiunea arterială poate fi atât de severă, astfel încât poate impune utilizarea de lichide intravenoase
şi/sau medicamente vasopresoare.
Stenoză de valvă aortică şi stenoză de valvă mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar utilizării altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii cu
stenoză de valvă aortică sau stenoză de valvă mitrală, semnificative din punct de vedere hemodinamic sau
cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamentele antihipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Prin urmare, utilizarea de Candesartan
Vim Spectrum nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Hiperkaliemie
Utilizarea concomitentă de Candesartan Vim Spectrum şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente
care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot determina
creşterea potasemiei (de exemplu, heparină), poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de potasiu
la pacienţii hipertensivi. Monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuată corespunzător.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Candesartan Vim Spectrum, poate să apară hiperkalemia. Se
recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului. Asocierea unui inhibitor al ECA
cu un diuretic care economiseşte potasiul (de exemplu spironolactona) şi cu Candesartan Vim Spectrum nu
este recomandată şi trebuie luată în considerare doar după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi
riscuri.
Atenţionări generale
La pacienţii al căror tonus vascular şi a căror funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
influenţează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau rareori, cu
insuficienţă renală acută. Posibilitatea de efecte similare nu poate fi exclusă în cazul administrării de AIIRA.
Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu
cardiopatie ischemică sau boală cerebro-vasculară ischemică poate duce la un infarct miocardic sau la
accident vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi de reducere
a tensiunii arteriale, fie că sunt prescrise ca antihipertensive ori pentru alte indicaţii terapeutice.
Candesartan Vim Spectrum conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Sarcina
Tratamentul cu ARAII nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea
tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul,
trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
La pacienţii post-menarhă, posibilitatea sarcinii trebuie evaluată în mod regulat.
Informaţii adecvate trebuie date şi/sau acţiuni întreprinse pentru a preveni riscul de expunere în timpul
sarcinii (vezi pct.4.3 şi 4.6)
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţele care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ hidroclorotiazida, warfarina,
digoxina, contraceptivele orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina şi enalaprilul.
Nu au fost identificate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic cu aceste medicamente.
Utilizarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, substituenţi de sare
6
care conţin potasiu, sau cu alte medicamente care cresc concentraţia plasmatică de potasiu (de exemplu
heparina) pot creşte concentraţia plasmatică de potasiu. Trebuie monitorizată cu atenţie concentraţia
plasmatică de potasiu (vezi pct. 4.4). În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA, s-au
raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii litiului. Un efect similar
poate să apară în cazul utilizării ARAII. Utilizarea concomitentă a Candesartan Vim Spectrum cu litiu nu
este recomandată. Dacă această utilizare concomitentă se dovedeşte a fi necesară, se recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu.
Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (adică
inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective), poate apărea diminuarea
efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc crescut de
deterioarare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a potasemiei, mai
ales la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Această asociere trebuie administrată cu precauţie, mai ales
la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei
renale după începerea tratamentului concomitent şi periodic după aceea.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1)
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiuni au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 F e r t i l i t a t e a , sarcina şi alăptarea
Sarcina
Dovezile epidemiologice cu privire la riscul teratogen apărut ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu poate fi
exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării
ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea
tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la
un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie
început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice
la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea candesartanului în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea de Candesartan Vim Spectrum şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII
este contraindicată în al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și 4.4).
7
Nu s-au efectuat studii asupra efectelor candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luat în calcul faptul că în timpul tratamentului cu Candesartan Vim
Spectrum pot apărea ocazional ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa generală a evenimentelor
adverse nu a evidenţiat nicio asociere între apariţia acestora şi dozele administrate sau vârstele pacienţilor.
Întreruperile tratamentului din cauza evenimentelor adverse au fost similare pentru candesartan cilexetil
(3,1%) şi în cazul administrării placebo (3,2%).
Într-o analiză centralizată a datelor din studiile clinice efectuate la pacienţii hipertensivi, reacţiile adverse în
cazul administrării de candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adverse
ale candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai ridicată decât incidenţa în cazul administrării placebo. Conform
acestei definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie
respiratorie.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă.
Frecvenţele utilizate în tabelele de la punctul 4.8 sunt: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10);
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii respiratorii
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeală/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creşterea enzimelor hepatice, anomalii ale
funcţiei hepatice sau hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare Disfuncţie renală, inclusiv insuficienţă
renală la pacienţii predispuşi (vezi pct. 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru
utilizare)
Investigaţii de laborator
În general, nu au existat influenţe clinice importante ale administrării de Candesartan Vim Spectrum asupra
rezultatelor testelor de laborator de rutină. Similar utilizării altor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-
aldosteron s-au observat mici scăderi ale valorii hemoglobinei. În general, nu este necesară monitorizarea
analizelor de laborator de rutină, la pacienţii care utilizează Candesartan Vim Spectrum. Cu toate acestea, la
pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice de potasiu
şi creatinină.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa candesartan cilexetil a fost monitorizată la 255 copii şi adolescenţi hipertensivi cu vârsta între
6 – 18 ani, într-un studiu de eficacitate clinică 4 săptămâni şi într-un studiu deschis timp de 1 an. (vezi
pct.5.1.). În aproape toate clasele de sisteme şi organe diferite, frecvenţa evenimentelor adverse la copii a
fost în domeniul frecvente/mai puţin frecvente. În timp ce natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt
similare cu cele de la adulţi (vezi tabelul de mai sus), frecvenţa tuturor evenimentelor adverse sunt mai
8
mari la copii şi adolescenţi, în special, pentru:
Cefalee, ameţeală, infecţia tractului respirator superior sunt foarte frecvente (≥1/10) la copii şi
adolescenţi şi frecvente (≥1/100 şi <1/10) la adulţi
Tusea este foarte frecventă (≥1/10) la copii şi adolescenţi şi foarte rară
(<1/10000) la adulţi
Erupţia cutanată tranzitorie este frecventă (≥1/100 şi <1/10) la copii şi adolescenţi şi foarte
rară
(<1/10000) la adulţi
Hiperpotasemia, hiponatremia şi funcţiile anormale ale ficatului sunt mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) la copii şi adolescenţ şi foarte rare (<1/10000) la adulţi
Aritmia sinusală, rinofaringita, febra sunt frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi durerea orofaringiană este
foarte frecventă (≥1/10) la copii şi adolescenţi, dar nu au fost raportate la adulţi. Cu toate acestea ele
sunt boli temporare şi pe scară largă din copilărie.
Profilul general de siguranţă al candesartan cilexetil la copii şi adolescenţi nu diferă semnificativ de
profilul de siguranţă de la adulţi.
Tratamentul insuficienţei cardiace
Profilul reacţiilor adverse observat în cazul administrării Candesartan Vim Spectrum la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă a fost în concordanţă cu profilul farmacologic al medicamentului şi cu starea de
sănătate a pacienţilor. În cadrul programului clinic CHARM, care a comparat utilizarea de candesartan
cilexetil în doze de până la 32 mg (n=3803) cu administrarea de placebo (n=3796), 21% dintre pacienţii din
grupul tratat cu candesartan cilexetil şi 16,1% dintre cei din grupul la care s-a administrat placebo au
întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost hiperkaliemia, hipotensiunea arterială şi insuficienţa
renală. Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, pacienţii cu diabet
zaharat sau subiecţii cărora li s-au administrat şi alte medicamente care influenţează sistemul renină-
angiotensină-aldosteron, în special un inhibitor al ECA şi/sau spironolactonă.
Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă.
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe FrecvenţăReacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Hiperkaliemie
Foarte rare Hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare Ameţeli, cefalee
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creşterea enzimelor hepatice, anomalii ale
funcţiei hepatice sau hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi alecăilor urinare Frecvente Disfuncţie renală, inclusiv insuficienţă
renală la pacien
ţii predispuşi (vezi pct. 4.4)
Investigaţii de laborator
Hiperkaliemia şi insuficienţa renală sunt frecvente la pacienţii trataţi cu Candesartan Vim Spectrum pentru
indicaţia de insuficienţă cardiacă. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice de
creatinină şi potasiu (vezi pct. 4.4).
9
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor de ordin farmacologic, este posibil ca principalele manifestări ale unui supradozaj
să fie hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările de cazuri individuale de supradozaj
(de până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului adult s-a desfăşurat fără evenimente
deosebite.
Abordare terapeutică
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratament simptomatic şi trebuie
monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie poziţionat în decubit dorsal, cu picioarele ridicate. Dacă
această măsură nu este suficientă, volumul plasmatic trebuie crescut prin administrarea în perfuzie, de
exemplu, a unei soluţii saline izotone. Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile
terapeutice prezentate mai sus nu sunt suficiente. Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA06
Mecanism de acţiune
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are un rol
determinant în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi altor afecţiuni cardiovasculare.
De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor organelor ţintă. Principalele efecte
fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea secreţiei de aldosteron, reglarea
homeostaziei apei şi sodiului şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de
tip 1 (AT
1).
Efecte farmacodinamice
Candesartan cilexetil este un pro-medicament, adecvat pentru administrare orală. Este rapid transformat în
metabolitul său activ farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului în timpul absorbţiei din tractul
gastro-intestinal. Candesartanul este un antagonist al receptorului angiotensinei II, selectiv pentru receptorii
AT
1, legându-se puternic şi disociindu-se lent de receptor. Nu prezintă activitate agonistă.
Candesartanul nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi degradează
bradikinina. Nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau a substanţei P. În
studiile clinice controlate care compară candesartanul cilexetil cu inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai
mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nu inhibă alţi
receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară. Antagonismul receptorilor
angiotensinei II (AT
1) în relaţie cu dozele, rezultă din concentraţiile plasmatice crescute de renină,
concentraţiile angiotensinei I şi angiotensinei II şi din scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron.
10
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiune arterială
În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere pe termen lung a tensiunii arteriale,
dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei sistemice periferice, fără
creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există niciun indiciu de hipotensiune arterială gravă sau exagerată
după administrarea primei doze sau de efect de rebound după întreruperea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine, în
general, în decurs de 2 ore. În timpul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere a
tensiunii arteriale, în cazul administrării oricărei doze, se obţine, în general, în decurs de patru săptămâni şi
se menţine pe parcursul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize, efectul adiţional mediu al
unei creşteri de doză de la 16 mg la 32 mg, administrată o dată pe zi, este scăzut. Luând în considerare
variabilitatea inter-individuală, la unii pacienţi se aşteaptă mai mult decât efectul mediu. Administrarea de
candesartan cilexetil o dată pe zi determină o scădere lentă şi efectivă a tensiunii arteriale după 24 de ore, cu
mici diferenţe între efectul maxim şi minim obţinut pe durata intervalului dintre administrarea dozelor.
Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii
randomizate, dublu-orb, efectuate la 1268 pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată.
Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost 13,1/10,5 mmHg în cazul administrării
unei doze de candesartan cilexetil de 32 mg o dată pe zi şi de 10/8,7 mmHg la administrarea a unei doze
de 100 mg losartan potasic o dată pe zi (diferenţe în scăderea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mmHg,
p<0,0001/p<0,0001).
Când candesartan cilexetil este utilizat în asociere cu hidroclorotiazida, reducerea tensiunii arteriale este
aditivă. Un efect antihipertensiv crescut este observat şi în cazul în care candesartanul cilexetil este asociat
cu amlodipina sau felodipina.
Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect hipertensiv mai puţin
pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre (de obicei, populaţie cu concentraţie plasmatică scăzută de
renină) decât la pacienţii aparţinând altor rase. Acest lucru este valabil şi în cazul administrării de
candesartan cilexetil. Într- un studiu clinic experimental deschis efectuat la 5156 pacienţi cu hipertensiune
arterială diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ
mai mică la pacienţii aparţinând rasei negre faţă de cei aparţinând altor rase (14,4/10,3 mmHg faţă de
19/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Administrarea de candesartan cilexetil creşte fluxul sanguin renal şi fie nu influenţează, fie creşte viteza de
filtrare glomerulară, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute. Într-un studiu
clinic cu durata de 3 luni efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi microalbuminurie,
tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scăzut eliminarea urinară a albuminei (raportul
albumină/creatinină, în medie 30%, IÎ 95% 15-42%). În prezent nu există date referitoare la efectul
administrării de candesartan cilexetilului asupra progresiei nefropatiei diabetice.
Efectele administrării de candesartan cilexetil la doze de 8-16 mg (doza medie 12 mg) o dată pe zi, asupra
morbidităţii şi mortalităţii cardio-vasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat efectuat la 4937
de pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70-89 ani; 21% cu vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune
arterială uşoară până la moderată, monitorizaţi pe o durată medie de 3,7 ani (Studiul capacităţii cognitive şi
prognosticului la vârstnici – Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienţilor li s-au administrat
candesartan cilexetil sau placebo împreună cu alte tratamente antihipertensive, utilizate dacă a fost necesar.
Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesartan cilexetil şi de
la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce
priveşte criteriul final principal de evaluare, adică evenimentele cardio-vasculare majore (mortalitatea
cardio- vasculară, accidentele vasculare cerebrale non-letale şi infarctul miocardic non-letal). În grupul tratat
cu candesartan cilexetil au existat 26,7 evenimente/1000 pacient-ani, faţă de 30 evenimente/1000 pacient-ani
în grupul de control (risc relativ 0,89, 95% IÎ 0,75-1,06, p=0,19).
Copii şi adolescenţi – hipertensiune arterial
ă
Efectul antihipertensiv al candesartan a fost evaluat la copii hipertensivi cu vârsta între 1 – 6 ani şi între 6-17
ani în două studii randomizate, dublu orb, multicentric, timp de 4 săptămâni în doze variate.
Copii în vârsta între 1 – 6 ani, 93 pacienţi, din care 74% cu afecţiuni renale, au fost randomizate primind
11
doze orale de candesartan cilexetil suspensie 0,05, 0,20 sau 0,40 mg/kg odată pe zi.
Principala metodă de analiză a fost urmărirea modificării tensiunii arteriale sistolice (TAS) în funcţie de
doză. TAS şi tensiuna arterială diastolică (TAD) a scăzut cu 6,0/5,2 până la 12,0/11,1 mmHg faţă de valorile
iniţiale pentru cele trei doze de candesartan cilexetil. Cu toate acestea, pentru că nu a existat nici un grup de
placebo, amploarea reală a efectului antihipertensiv rămâne incertă, ceea ce face dificilă o evaluare
concludentă a balanţei risc-beneficiu în această grupă de vârstă.
La copii cu vârsta între 6 -17 ani, 240 pacienţi au fost randomizaţi primind ori placebo ori doze de
candesartan cilexetil scăzute, medii, mari in proporţie de 1:2:2:2. Pentru copii cu greutate corporală
< 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8, ori 16 mg odată pe zi. La copii cu greutate corporală
>50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16, ori 32 mg odată pe zi. Candesartan la dozele grupate
a redus TAS cu 10,2 mmHg (P40%. Pacienţii trataţi cu scheme terapeutice
standard pentru ICC au fost randomizaţi în grupurile cu administrare de placebo sau candesartan cilexetil
(dozele au fost crescute de la 4 mg sau 8 mg o dată pe zi la 32 mg o dată pe zi sau până la cea mai mare doză
tolerată, doza medie a fost de 24 mg) şi au fost monitorizaţi pe o perioadă medie de 37,7 luni. După 6 luni de
tratament, 63% dintre pacienţii care încă utilizau candesartan cilexetil (89%) au atins doza ţintă de 32 mg.
În studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardio-vasculară sau
prima spitalizare din cauza ICC a fost semnificativ redus în cazul administrării candesartanului cilexetil
comparativ cu placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67-0,89, p<0,001). Aceasta corespunde unei
reduceri a riscului relativ de 23%. 33,0% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (IÎ 95%: 30,1-36,0) şi 40,0%
dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (IÎ 95%: 37,0-43,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare,
diferenţa absolută fiind de 7,0% (IÎ 95%: 11,2-2,8). Un număr de 14 pacienţi au necesitat tratament pe
întreaga durată a studiului, pentru a preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardio-
vascular sau spitalizarea pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. De asemenea, criteriul final de
evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare din cauza ICC s-a redus
semnificativ în cazul administrării de candesartan cilexetil, RR 0,80 (IÎ 95%: 0,70-0,92, p=0,001). 36,6%
dintre pacienţii trataţi cu candesartan (ÎI 95%: 33,7-39,7) şi 42,7% dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo (IÎ 95%: 39,6-45,8) au întrunit acest criteriu, diferenţa absolută fiind de 6,0% (IÎ 95%: 10,3-1,8).
Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea din
cauza ICC) au contribuit la efectele favorabile exercitate de candesartan cilexetil. Tratamentul cu
candesartan cilexetil a dus la îmbunătăţirea clasei funcţionale NYHA (p=0,008).
În studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardio-vasculară sau prima
spitalizare din cauza ICC a fost redus semnificativ în cazul administrării de candesartan cilexetil comparativ
cu placebo RR 0,85 (IÎ 95%: 0,75-0,96, p=0,011). Acesta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 15%.
37,9% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (IÎ 95%: 35,2-40,6) şi 42,3% dintre pacienţii la care s-a
12
administrat placebo (IÎ 95%: 39,6-45,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind de
4,4% (IÎ 95%: 8,2-0,6). Un număr de 23 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului, pentru a preveni
decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardio-vascular sau spitalizarea pentru tratament în caz de
insuficienţă cardiacă. De asemenea, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele
sau prima spitalizare din cauza ICC a fost redus semnificativ în cazul administrării de candesartan cilexetil
RR 0,87 (IÎ 95%: 0,78-0,98, p=0,021). 42,2% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (IÎ 95%: 39,5-45,0) şi
46,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (IÎ 95%: 43,4-48,9) au întrunit acest criteriu final de
evaluare, diferenţa absolută fiind de 3,9% (IÎ 95%: 7,8-0,1). Ambele componente ale acestui criteriu final
mixt, mortalitatea şi morbiditatea au contribuit la efectele favorabile exercitate de candesartan cilexetil.
Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la îmbunătăţirea clasei funcţionale NYHA (p=0,020).
În cadrul studiului CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic în ceea ce
priveşte criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardio-vasculară sau prima spitalizare RR
0,89 (IÎ 95%: 0,77-1,03, p=0,118).
Mortalitatea de toate cauzele nu a fost influenţată semnificativ statistic, atunci când acest indicator s-a
examinat separat, în fiecare dintre aceste trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele
a fost evaluată şi la populaţia obişnuită, în studiul CHARM-Alternative şi CHARM-Added RR 0,88 (IÎ 95%
0,79-0,98, p=0,018) şi în toate cele trei studii RR 0,91 (IÎ 95%: 0,83-1,00, p=0,055).
Efectele benefice ale candesartanului au fost constante, indiferent de vârstă, sex şi tratament concomitent. De
asemenea, candesartanul cilexetil a fost eficace la pacienţii care utilizau în acelaşi timp atât beta-blocante,
cât şi inhibitori ai ECA iar efectul benefic s-a obţinut indiferent dacă pacienţii au utilizat sau nu doza ţintă de
inhibitori ai ECA, recomandată de ghidurile de tratament.
La pacienţii cu ICC şi disfuncţie sistolică ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă, FEVS ≤
40%), tratamentul cu candesartan cilexetil scade rezistenţa vasculară sistemică şi presiunea capilară la nivel
pulmonar, creşte activitatea plasmatică a reninei şi concentraţia plasmatică a angiotensinei II şi scade
concentraţiile plasmatice de aldosteron.
General
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui
blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet
zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat
prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular
cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat
aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele
adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate
mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a
administrat placebo
13
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea pe cale orală, candesartan cilexetil este transformat în substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40%, după administrarea unei soluţii
orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor care conţin candesartan,
comparativ cu aceeaşi soluţie orală, este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Biodisponibilitatea
absolută estimată a comprimatelor este de 14%. Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se atinge în
decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar
cu creşterea dozelor, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex în ceea
ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
(ASC) a candesartanului nu este influenţată în mod semnificativ de consumul de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de
distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de ingestia de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Candesartanul se elimină, în principal, nemodificat prin urină şi bilă şi doar într-o mică măsură prin
metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică lipsa efectului asupra
CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat apariţia unor interacţiuni in vivo
cu medicamentele cu metabolizare dependentă de izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se acumulează ca urmare a administrării de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance renal de
aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare glomerulară cât şi
prin secreţie tubulară activă. După administrarea unei doze orale de candesartan cilexetil marcat
14C,
aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi aproximativ 7% din doză se
excretă ca metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte în materiile fecale sub formă
de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) C
max şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50%,
respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi apariţia
reacţiilor adverse sunt similare după administrarea unei doze de Candesartan Vim Spectrum la pacienţii
tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată C
max şi ASC pentru candesartan au crescut pe
durata tratamentului cu doze repetate cu aproximativ 50%, respectiv 70%, dar timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare nu s-a modificat, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările
corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ dublat la pacienţii cu
insuficienţă renală severă. ASC pentru candesartan, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a fost
similară cu cea observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o
creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în celălalt
studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Proprietăţile farmacocinetice ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă
între 1 – 6 ani şi 6 – 17 ani în două studii PK cu doză unică.
Copii cu vârsta între 1 – 6 ani, 10 copii cu greutate corporală între 10 – 25 kg au primit suspensie orală în
doză unică de 0,2 mg/kg. Nu a fost nici o corelaţie între Cmax şi ASC cu vârsta sau greutatea. Nu s-au adunat
14
date de clearance, de aceea posibilitatea unei corelaţii între clearance şi vârsta/greutate la această populaţie
este necunoscută.
La copii cu vârsta între 6 – 17 ani, 22 copii au primit comprimate în doză unică de 16 mg. Nu a fost nici o
corelaţie între Cmax şi ASC cu vârsta. Cu toate acestea greutatea pare să coreleze semnificativ cu Cmax
(p=0,012) şi ASC (p=0,011). Nu s-au adunat date de clearance, de aceea posibilitatea unei corelaţii între
clearance şi vârsta/greutate la această populaţie este necunoscută.
Copiii şi adolescenţii > 6 ani au avut expuneri similare cu ale adulţilor la aceleaşi doze.
Farmacocinetica candesartan cilexetil nu a fost investigată la copii sub 1 an.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu s-a evidenţiat toxicitate sistemică anormală sau asupra organului ţintă, semnificativă clinic, în urma
administrării dozelor. În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de candesartan în doze mari a avut
efect asupra rinichilor şi asupra parametrilor hematiilor, la şoarece, şobolan, câine şi maimuţă. Administrarea
de candesartan a determinat o scădere a parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Efectele
asupra rinichilor (cum sunt nefrite interstiţiale, dilatare tubulară, tubuli bazofilici; concentraţii plasmatice
crescute de uree şi creatinină) au fost provocate de candesartan, fiind considerate efecte secundare ale
efectului hipotensiv care duce la alterarea perfuziei renale. În plus, candesartanul determină
hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. S-a considerat că aceste modificări au fost determinate de
acţiunea farmacologică a candesartanului. Hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare ca urmare a
administrării dozelor terapeutice de candesartan la om este irelevantă.
În studiile preclinice la şobolani nou-născuţi şi tineri normotensivi, candesartan a determinat o reducere a
greutăţii corporale şi a greutăţii inimii. Ca la animale adulte, aceste efecte sunt considerate a rezulta din
acţiunea farmacologică a candesartanului. La cea mai mică doză de 10 mg/kg expunere la candesartan a fost
de 12-78 de ori nivelul găsit la copii cu vârsta între 1 – 6 ani care au primit candesartan cilexetil în doză de
0,2 mg/kg şi 7-54 ori nivelul găsit la copii cu vârsta între 6 – 17 ani care au primit candesartan cilexetil în
doză de 16 mg. Deoarece în aceste studii nu a fost identificat un nivel fără efecte observabile marja de
siguranţă pentru efectele asupra greutăţii inimii şi relevanţa clinică a acestei constatări nu este cunoscută.
S-a observat existenţa toxicităţii fetale în cazul administrării în ultimele stadii de gestaţie (vezi pct. 4.6).
Candesartanul nu exercită activitate mutagenă sau clastogenă în condiţiile utilizării clinice, după cum indică
datele din testele de mutagenitate efectuate in vitro şi in vivo.
Carcinogenitatea nu a fost evidenţiată.
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol critic în dezvoltarea rinichiului în uter.
Blocada sistemului renină-angiotensină-aldosteron s-a dovedit a conduce la dezvoltarea anormală a
rinichiului la şoareci foarte tineri. Administrarea de medicamente care acţionează direct asupra sistemului
renină-angiotensină-aldosteron poate modifica dezvoltarea renală normală. De aceea, copiii cu vârsta sub 1
an nu trebuie să primească Candesartan Vim Spectrum (vezi pct.4.3.)
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxipropilceluloză
Lactoză monohidrat
Amidon din porumb
Dietilenglicol monoetil eter (Transcutol)
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
15
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Candesartan Vim Spectrum 8 mg, 16 mg şi 32 mg comprimate sunt furnizate în blistere transparente din
PVC/ Al cu 28 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
S.C. VIM SPECTRUM S.R.L.
Corunca nr. 409, cod 547367, jud. Mureş,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9052/2016/01
9053/2016/01
9054/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Mai 2012
Data reînnoirii autorizației - Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Candesartan Vim Spectrum 8 mg comprimate
Candesartan Vim Spectrum 16 mg comprimate
Candesartan Vim Spectrum 32 mg comprimate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Candesartan Vim Spectrum 8 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg.
Candesartan Vim Spectrum 16 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg.
Candesartan Vim Spectrum 32 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat de 8 mg conţine lactoză monohidrat 54,8 mg.
Fiecare comprimat de 16 mg conţine lactoză monohidrat 109,6 mg.
Fiecare comprimat de 32 mg conţine lactoză monohidrat 219,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Candesartan Vim Spectrum 8 mg sunt comprimate rotunde, cu margini teşite, de culoare roz, cu linie de
rupere şi diametrul de 6,5 mm.
Candesartan Vim Spectrum 16 mg sunt comprimate rotunde, de culoare roz, cu linie de rupere şi diametrul
de 7,0 mm.
Candesartan Vim Spectrum 32 mg sunt comprimate rotunde, de culoare roz, cu linie de rupere şi diametrul
de 9,5 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Candesartan Vim Spectrum este indicat pentru:
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi în vârstă de 6 – 18 ani
Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi insuficienţă funcţională sistolică ventriculară
stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40 %) când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau ca
terapie adjuvantă la inhibitorii ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în ciuda
administrării terapiei optime, atunci când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt
toleraţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1)
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze în hipertensiunea arterială
Doza iniţială recomandată şi doza de întreţinere uzuală de Candesartan Vim Spectrum este de 8 mg, o dată
pe zi. Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în 4 săptămâni. La unii pacienţi, a căror
tensiune arterială nu este controlată corespunzător, doza poate fi crescută până la 16 mg, o dată pe zi şi până
la maximum 32 mg, o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Candesartan Vim Spectrum se poate administra, de asemenea, în asociere cu alte medicamente
antihipertensive.
S-a demonstrat că adăugarea de hidroclorotiazidă la schema terapeutică cu diferite doze de Candesartan Vim
Spectrum are un efect antihipertensiv aditiv (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu hipovolemie intravasculară
La pacienţii cu risc de apariţie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie, poate fi
luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza iniţială
recomandată este de 4 mg. Doza trebuie ajustată conform răspunsului terapeutic. Există o experienţă limitată
la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal (Cl
creatinină <15 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este recomandată o doză iniţială de 4 mg, o
dată pe zi. Doza poate fi ajustată conform răspunsului terapeutic. Candesartan Vim Spectrum este
contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţi aparţinând rasei negre
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre,
comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase. Prin urmare, la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu
pacienţii aparţinând altor rase, pot fi necesare mai frecvent creşterea dozei de Candesartan Vim Spectrum şi
tratament concomitent pentru controlul tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 -18 ani:
Doza iniţială recomandată este de 4 mg odată pe zi
Pacienţi cu greutate corporală < 50 kg: la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată în
mod adecvat, doza poate fi crescută la maximum 8 mg odată pe zi.
Pacienţi cu greutate corporală ≥ 50 kg: la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată în
mod adecvat, doza poate fi crescută la maximum 8 mg odată pe zi
, apoi la 16 mg odată pe zi, dacă
este necesar (vezi pct 5.1.)
Doze peste 32 mg nu au fost studiate la copii şi adolescenţi.
Efectul antihipertensiv este atins în mare parte în 4 săptămâni.
Pentru copiii cu posibilă depleţie de volum intravascular (de ex. pacienţi trataţi cu diuretice, în special cele
cu funcţie renală alterată, tratamentul cu Candesartan Vim Spectrum trebuie iniţiat sub supraveghere
medicală atentă şi o doză iniţială mai mică decât cea generală trebuie luată în considerare (vezi pct.4.4).
Candesartan Vim Spectrum nu a fost studiat la copii cu rata de filtrare glomerulară mai mică de 30
ml/min/1,73 m
2 (vezi pct 4.4.)
Copii şi adolescenţi aparţinând rasei negre:
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre,
comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase (vezi pct.5.1).
Copii şi adolescenţi cu vârsta între 1 - 6 ani
3
Eficacitatea şi siguranţa la copii cu vârsta între 1 - 6 ani nu a fost stabilită. Datele curente disponibile
sunt descrise la pct.5.1., dar nu se poate face o recomandare cu privire la modul de administrare.
Candesartan Vim Spectrum este contraindicat la copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct.4.3.)
Doza în insuficienţa cardiacă
Doza iniţială uzuală recomandată de Candesartan Vim Spectrum este de 4 mg, o dată pe zi. Creşterea
treptată a acestei doze până la doza ţintă de 32 mg, o dată pe zi (doza maximă) sau până la doza maximă
tolerată se efectuează prin dublarea dozei, la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să cuprindă întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv
monitorizarea creatininei serice şi a potasemiei. Candesartan Vim Spectrum poate fi administrat împreună
cu alte tratamente pentru insuficienţă cardiacă, inclusiv inhibitori ai ECA, beta-blocanţi, diuretice şi
digitalice sau cu o combinaţie a acestor medicamente. Candesartan Vim Spectrum poate fi administrat
concomitent cu un inhibitor al ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în ciuda
administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt toleraţi.
Combinaţia dintre un inhibitor al ECA, un diuretic care economiseşte potasiul şi Candesartan Vim
Spectrum nu este recomandată şi trebuie avută în vedere numai după evaluarea atentă a posibilelor
beneficii şi riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie intravasculară
sau cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Candesartan Vim Spectrum la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani
nu au fost stabilite în cazul tratamentului insuficienţei cardiace. Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Administrare orală.
Candesartan Vim Spectrum se administrează o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi listaţi la pct. 6.1.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct.5.3.)
Administrarea concomitentă a Candesartan Vim Spectrum cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct.
4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei renale
pot fi anticipate la pacienţii susceptibili trataţi cu Candesartan Vim Spectrum.
Atunci când Candesartan Vim Spectrum este utilizat la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, este
recomandată monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice de potasiu şi creatinină. Există o
experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiu terminal (Cl
creatinină <15 ml/min).
La aceşti pacienţi doza de Candesartan Vim Spectrum trebuie crescută cu precauţie, monitorizându-se
îndeaproape tensiunea arterială.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale, în
special la pacienţii vârstnici cu vârsta de 75 ani sau peste şi la pacienţii cu disfuncţie renală. Pe parcursul
creşterii dozei de Candesartan Vim Spectrum, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de
4
potasiu şi creatinină. Studiile clinice privind insuficienţa cardiacă nu au inclus pacienţi cu concentraţia
de creatinină serică >265 μmol/l (>3 mg/dl).
Copii şi adolescenţi, inclusiv pacienţi cu insuficienţă renală
Candesartan Vim Spectrum nu a fost studiat la copii şi adolescenţi cu rata de filtrare glomerulară mai mică
de 30 ml/min/1,73 m
2 (vezi pct 4.2.)
Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiunea arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală afectată
(inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte atunci când Candesartan Vim Spectrum este utilizat
concomitent cu un inhibitor al ECA. De asemenea, nu este recomandată administrarea concomitentă triplă
dintre un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi candesartan. Aceste
administrări concomitente trebuie efectuate numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu
monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mod special sensibilă la blocarea receptorului AT
1, ca
urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Prin urmare,
la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza de Candesartan Vim Spectrum trebuie crescută treptat,
cu atenţie, cu monitorizarea strictă a tensiunii arteriale.
Stenoză a arterei renale
Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii receptorului
de angiotensină II (ARAII), pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină la
pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi unic.
Transplant renal
Datele clinice referitoare la administrarea Candesartan Vim Spectrum la pacienţii cărora li s-a efectuat recent
transplant renal sunt limitate.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hipotensiune arterială
În timpul tratamentului cu Candesartan Vim Spectrum, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă poate apărea
hipotensiunea arterială. De asemenea, hipotensiunea arterială poate apărea la pacienţii hipertensivi cu
hipovolemie intravasculară, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice. Este necesară
prudenţă la iniţierea tratamentului şi trebuie iniţiată corectarea hipovolemiei.
Pentru copiii cu posibilă depleţie de volum intravascular (de ex. pacienţi trataţi cu diuretice, în special cele
cu funcţie renală alterată, tratamentul cu Candesartan Vim Spectrum trebuie iniţiat sub supraveghere
medicală atentă şi o doză iniţială mai mică decât cea generală trebuie luată în considerare (vezi pct.4.2).
Anestezie şi intervenţie chirurgicală
Poate apărea hipotensiunea arterială în timpul anesteziei şi a intervenţiei chirurgicale la pacienţii trataţi cu
antagonişti ai angiotensinei II, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină. Foarte rar,
5
hipotensiunea arterială poate fi atât de severă, astfel încât poate impune utilizarea de lichide intravenoase
şi/sau medicamente vasopresoare.
Stenoză de valvă aortică şi stenoză de valvă mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar utilizării altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii cu
stenoză de valvă aortică sau stenoză de valvă mitrală, semnificative din punct de vedere hemodinamic sau
cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamentele antihipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Prin urmare, utilizarea de Candesartan
Vim Spectrum nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Hiperkaliemie
Utilizarea concomitentă de Candesartan Vim Spectrum şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente
care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot determina
creşterea potasemiei (de exemplu, heparină), poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de potasiu
la pacienţii hipertensivi. Monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuată corespunzător.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Candesartan Vim Spectrum, poate să apară hiperkalemia. Se
recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului. Asocierea unui inhibitor al ECA
cu un diuretic care economiseşte potasiul (de exemplu spironolactona) şi cu Candesartan Vim Spectrum nu
este recomandată şi trebuie luată în considerare doar după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi
riscuri.
Atenţionări generale
La pacienţii al căror tonus vascular şi a căror funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
influenţează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau rareori, cu
insuficienţă renală acută. Posibilitatea de efecte similare nu poate fi exclusă în cazul administrării de AIIRA.
Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu
cardiopatie ischemică sau boală cerebro-vasculară ischemică poate duce la un infarct miocardic sau la
accident vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi de reducere
a tensiunii arteriale, fie că sunt prescrise ca antihipertensive ori pentru alte indicaţii terapeutice.
Candesartan Vim Spectrum conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Sarcina
Tratamentul cu ARAII nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea
tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul,
trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
La pacienţii post-menarhă, posibilitatea sarcinii trebuie evaluată în mod regulat.
Informaţii adecvate trebuie date şi/sau acţiuni întreprinse pentru a preveni riscul de expunere în timpul
sarcinii (vezi pct.4.3 şi 4.6)
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţele care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ hidroclorotiazida, warfarina,
digoxina, contraceptivele orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina şi enalaprilul.
Nu au fost identificate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic cu aceste medicamente.
Utilizarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, substituenţi de sare
6
care conţin potasiu, sau cu alte medicamente care cresc concentraţia plasmatică de potasiu (de exemplu
heparina) pot creşte concentraţia plasmatică de potasiu. Trebuie monitorizată cu atenţie concentraţia
plasmatică de potasiu (vezi pct. 4.4). În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA, s-au
raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii litiului. Un efect similar
poate să apară în cazul utilizării ARAII. Utilizarea concomitentă a Candesartan Vim Spectrum cu litiu nu
este recomandată. Dacă această utilizare concomitentă se dovedeşte a fi necesară, se recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu.
Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (adică
inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective), poate apărea diminuarea
efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc crescut de
deterioarare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a potasemiei, mai
ales la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Această asociere trebuie administrată cu precauţie, mai ales
la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei
renale după începerea tratamentului concomitent şi periodic după aceea.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1)
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiuni au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 F e r t i l i t a t e a , sarcina şi alăptarea
Sarcina
Dovezile epidemiologice cu privire la riscul teratogen apărut ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu poate fi
exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării
ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea
tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la
un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie
început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice
la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea candesartanului în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea de Candesartan Vim Spectrum şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII
este contraindicată în al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și 4.4).
7
Nu s-au efectuat studii asupra efectelor candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luat în calcul faptul că în timpul tratamentului cu Candesartan Vim
Spectrum pot apărea ocazional ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa generală a evenimentelor
adverse nu a evidenţiat nicio asociere între apariţia acestora şi dozele administrate sau vârstele pacienţilor.
Întreruperile tratamentului din cauza evenimentelor adverse au fost similare pentru candesartan cilexetil
(3,1%) şi în cazul administrării placebo (3,2%).
Într-o analiză centralizată a datelor din studiile clinice efectuate la pacienţii hipertensivi, reacţiile adverse în
cazul administrării de candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adverse
ale candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai ridicată decât incidenţa în cazul administrării placebo. Conform
acestei definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie
respiratorie.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă.
Frecvenţele utilizate în tabelele de la punctul 4.8 sunt: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10);
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii respiratorii
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeală/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creşterea enzimelor hepatice, anomalii ale
funcţiei hepatice sau hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare Disfuncţie renală, inclusiv insuficienţă
renală la pacienţii predispuşi (vezi pct. 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru
utilizare)
Investigaţii de laborator
În general, nu au existat influenţe clinice importante ale administrării de Candesartan Vim Spectrum asupra
rezultatelor testelor de laborator de rutină. Similar utilizării altor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-
aldosteron s-au observat mici scăderi ale valorii hemoglobinei. În general, nu este necesară monitorizarea
analizelor de laborator de rutină, la pacienţii care utilizează Candesartan Vim Spectrum. Cu toate acestea, la
pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice de potasiu
şi creatinină.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa candesartan cilexetil a fost monitorizată la 255 copii şi adolescenţi hipertensivi cu vârsta între
6 – 18 ani, într-un studiu de eficacitate clinică 4 săptămâni şi într-un studiu deschis timp de 1 an. (vezi
pct.5.1.). În aproape toate clasele de sisteme şi organe diferite, frecvenţa evenimentelor adverse la copii a
fost în domeniul frecvente/mai puţin frecvente. În timp ce natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt
similare cu cele de la adulţi (vezi tabelul de mai sus), frecvenţa tuturor evenimentelor adverse sunt mai
8
mari la copii şi adolescenţi, în special, pentru:
Cefalee, ameţeală, infecţia tractului respirator superior sunt foarte frecvente (≥1/10) la copii şi
adolescenţi şi frecvente (≥1/100 şi <1/10) la adulţi
Tusea este foarte frecventă (≥1/10) la copii şi adolescenţi şi foarte rară
(<1/10000) la adulţi
Erupţia cutanată tranzitorie este frecventă (≥1/100 şi <1/10) la copii şi adolescenţi şi foarte
rară
(<1/10000) la adulţi
Hiperpotasemia, hiponatremia şi funcţiile anormale ale ficatului sunt mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) la copii şi adolescenţ şi foarte rare (<1/10000) la adulţi
Aritmia sinusală, rinofaringita, febra sunt frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi durerea orofaringiană este
foarte frecventă (≥1/10) la copii şi adolescenţi, dar nu au fost raportate la adulţi. Cu toate acestea ele
sunt boli temporare şi pe scară largă din copilărie.
Profilul general de siguranţă al candesartan cilexetil la copii şi adolescenţi nu diferă semnificativ de
profilul de siguranţă de la adulţi.
Tratamentul insuficienţei cardiace
Profilul reacţiilor adverse observat în cazul administrării Candesartan Vim Spectrum la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă a fost în concordanţă cu profilul farmacologic al medicamentului şi cu starea de
sănătate a pacienţilor. În cadrul programului clinic CHARM, care a comparat utilizarea de candesartan
cilexetil în doze de până la 32 mg (n=3803) cu administrarea de placebo (n=3796), 21% dintre pacienţii din
grupul tratat cu candesartan cilexetil şi 16,1% dintre cei din grupul la care s-a administrat placebo au
întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost hiperkaliemia, hipotensiunea arterială şi insuficienţa
renală. Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, pacienţii cu diabet
zaharat sau subiecţii cărora li s-au administrat şi alte medicamente care influenţează sistemul renină-
angiotensină-aldosteron, în special un inhibitor al ECA şi/sau spironolactonă.
Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă.
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe FrecvenţăReacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Hiperkaliemie
Foarte rare Hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare Ameţeli, cefalee
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creşterea enzimelor hepatice, anomalii ale
funcţiei hepatice sau hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi alecăilor urinare Frecvente Disfuncţie renală, inclusiv insuficienţă
renală la pacien
ţii predispuşi (vezi pct. 4.4)
Investigaţii de laborator
Hiperkaliemia şi insuficienţa renală sunt frecvente la pacienţii trataţi cu Candesartan Vim Spectrum pentru
indicaţia de insuficienţă cardiacă. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice de
creatinină şi potasiu (vezi pct. 4.4).
9
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor de ordin farmacologic, este posibil ca principalele manifestări ale unui supradozaj
să fie hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările de cazuri individuale de supradozaj
(de până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului adult s-a desfăşurat fără evenimente
deosebite.
Abordare terapeutică
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratament simptomatic şi trebuie
monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie poziţionat în decubit dorsal, cu picioarele ridicate. Dacă
această măsură nu este suficientă, volumul plasmatic trebuie crescut prin administrarea în perfuzie, de
exemplu, a unei soluţii saline izotone. Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile
terapeutice prezentate mai sus nu sunt suficiente. Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA06
Mecanism de acţiune
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are un rol
determinant în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi altor afecţiuni cardiovasculare.
De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor organelor ţintă. Principalele efecte
fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea secreţiei de aldosteron, reglarea
homeostaziei apei şi sodiului şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de
tip 1 (AT
1).
Efecte farmacodinamice
Candesartan cilexetil este un pro-medicament, adecvat pentru administrare orală. Este rapid transformat în
metabolitul său activ farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului în timpul absorbţiei din tractul
gastro-intestinal. Candesartanul este un antagonist al receptorului angiotensinei II, selectiv pentru receptorii
AT
1, legându-se puternic şi disociindu-se lent de receptor. Nu prezintă activitate agonistă.
Candesartanul nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi degradează
bradikinina. Nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau a substanţei P. În
studiile clinice controlate care compară candesartanul cilexetil cu inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai
mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nu inhibă alţi
receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară. Antagonismul receptorilor
angiotensinei II (AT
1) în relaţie cu dozele, rezultă din concentraţiile plasmatice crescute de renină,
concentraţiile angiotensinei I şi angiotensinei II şi din scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron.
10
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiune arterială
În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere pe termen lung a tensiunii arteriale,
dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei sistemice periferice, fără
creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există niciun indiciu de hipotensiune arterială gravă sau exagerată
după administrarea primei doze sau de efect de rebound după întreruperea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine, în
general, în decurs de 2 ore. În timpul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere a
tensiunii arteriale, în cazul administrării oricărei doze, se obţine, în general, în decurs de patru săptămâni şi
se menţine pe parcursul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize, efectul adiţional mediu al
unei creşteri de doză de la 16 mg la 32 mg, administrată o dată pe zi, este scăzut. Luând în considerare
variabilitatea inter-individuală, la unii pacienţi se aşteaptă mai mult decât efectul mediu. Administrarea de
candesartan cilexetil o dată pe zi determină o scădere lentă şi efectivă a tensiunii arteriale după 24 de ore, cu
mici diferenţe între efectul maxim şi minim obţinut pe durata intervalului dintre administrarea dozelor.
Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii
randomizate, dublu-orb, efectuate la 1268 pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată.
Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost 13,1/10,5 mmHg în cazul administrării
unei doze de candesartan cilexetil de 32 mg o dată pe zi şi de 10/8,7 mmHg la administrarea a unei doze
de 100 mg losartan potasic o dată pe zi (diferenţe în scăderea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mmHg,
p<0,0001/p<0,0001).
Când candesartan cilexetil este utilizat în asociere cu hidroclorotiazida, reducerea tensiunii arteriale este
aditivă. Un efect antihipertensiv crescut este observat şi în cazul în care candesartanul cilexetil este asociat
cu amlodipina sau felodipina.
Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect hipertensiv mai puţin
pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre (de obicei, populaţie cu concentraţie plasmatică scăzută de
renină) decât la pacienţii aparţinând altor rase. Acest lucru este valabil şi în cazul administrării de
candesartan cilexetil. Într- un studiu clinic experimental deschis efectuat la 5156 pacienţi cu hipertensiune
arterială diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ
mai mică la pacienţii aparţinând rasei negre faţă de cei aparţinând altor rase (14,4/10,3 mmHg faţă de
19/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Administrarea de candesartan cilexetil creşte fluxul sanguin renal şi fie nu influenţează, fie creşte viteza de
filtrare glomerulară, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute. Într-un studiu
clinic cu durata de 3 luni efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi microalbuminurie,
tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scăzut eliminarea urinară a albuminei (raportul
albumină/creatinină, în medie 30%, IÎ 95% 15-42%). În prezent nu există date referitoare la efectul
administrării de candesartan cilexetilului asupra progresiei nefropatiei diabetice.
Efectele administrării de candesartan cilexetil la doze de 8-16 mg (doza medie 12 mg) o dată pe zi, asupra
morbidităţii şi mortalităţii cardio-vasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat efectuat la 4937
de pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70-89 ani; 21% cu vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune
arterială uşoară până la moderată, monitorizaţi pe o durată medie de 3,7 ani (Studiul capacităţii cognitive şi
prognosticului la vârstnici – Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienţilor li s-au administrat
candesartan cilexetil sau placebo împreună cu alte tratamente antihipertensive, utilizate dacă a fost necesar.
Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesartan cilexetil şi de
la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce
priveşte criteriul final principal de evaluare, adică evenimentele cardio-vasculare majore (mortalitatea
cardio- vasculară, accidentele vasculare cerebrale non-letale şi infarctul miocardic non-letal). În grupul tratat
cu candesartan cilexetil au existat 26,7 evenimente/1000 pacient-ani, faţă de 30 evenimente/1000 pacient-ani
în grupul de control (risc relativ 0,89, 95% IÎ 0,75-1,06, p=0,19).
Copii şi adolescenţi – hipertensiune arterial
ă
Efectul antihipertensiv al candesartan a fost evaluat la copii hipertensivi cu vârsta între 1 – 6 ani şi între 6-17
ani în două studii randomizate, dublu orb, multicentric, timp de 4 săptămâni în doze variate.
Copii în vârsta între 1 – 6 ani, 93 pacienţi, din care 74% cu afecţiuni renale, au fost randomizate primind
11
doze orale de candesartan cilexetil suspensie 0,05, 0,20 sau 0,40 mg/kg odată pe zi.
Principala metodă de analiză a fost urmărirea modificării tensiunii arteriale sistolice (TAS) în funcţie de
doză. TAS şi tensiuna arterială diastolică (TAD) a scăzut cu 6,0/5,2 până la 12,0/11,1 mmHg faţă de valorile
iniţiale pentru cele trei doze de candesartan cilexetil. Cu toate acestea, pentru că nu a existat nici un grup de
placebo, amploarea reală a efectului antihipertensiv rămâne incertă, ceea ce face dificilă o evaluare
concludentă a balanţei risc-beneficiu în această grupă de vârstă.
La copii cu vârsta între 6 -17 ani, 240 pacienţi au fost randomizaţi primind ori placebo ori doze de
candesartan cilexetil scăzute, medii, mari in proporţie de 1:2:2:2. Pentru copii cu greutate corporală
< 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8, ori 16 mg odată pe zi. La copii cu greutate corporală
>50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16, ori 32 mg odată pe zi. Candesartan la dozele grupate
a redus TAS cu 10,2 mmHg (P40%. Pacienţii trataţi cu scheme terapeutice
standard pentru ICC au fost randomizaţi în grupurile cu administrare de placebo sau candesartan cilexetil
(dozele au fost crescute de la 4 mg sau 8 mg o dată pe zi la 32 mg o dată pe zi sau până la cea mai mare doză
tolerată, doza medie a fost de 24 mg) şi au fost monitorizaţi pe o perioadă medie de 37,7 luni. După 6 luni de
tratament, 63% dintre pacienţii care încă utilizau candesartan cilexetil (89%) au atins doza ţintă de 32 mg.
În studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardio-vasculară sau
prima spitalizare din cauza ICC a fost semnificativ redus în cazul administrării candesartanului cilexetil
comparativ cu placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67-0,89, p<0,001). Aceasta corespunde unei
reduceri a riscului relativ de 23%. 33,0% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (IÎ 95%: 30,1-36,0) şi 40,0%
dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (IÎ 95%: 37,0-43,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare,
diferenţa absolută fiind de 7,0% (IÎ 95%: 11,2-2,8). Un număr de 14 pacienţi au necesitat tratament pe
întreaga durată a studiului, pentru a preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardio-
vascular sau spitalizarea pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. De asemenea, criteriul final de
evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare din cauza ICC s-a redus
semnificativ în cazul administrării de candesartan cilexetil, RR 0,80 (IÎ 95%: 0,70-0,92, p=0,001). 36,6%
dintre pacienţii trataţi cu candesartan (ÎI 95%: 33,7-39,7) şi 42,7% dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo (IÎ 95%: 39,6-45,8) au întrunit acest criteriu, diferenţa absolută fiind de 6,0% (IÎ 95%: 10,3-1,8).
Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea din
cauza ICC) au contribuit la efectele favorabile exercitate de candesartan cilexetil. Tratamentul cu
candesartan cilexetil a dus la îmbunătăţirea clasei funcţionale NYHA (p=0,008).
În studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardio-vasculară sau prima
spitalizare din cauza ICC a fost redus semnificativ în cazul administrării de candesartan cilexetil comparativ
cu placebo RR 0,85 (IÎ 95%: 0,75-0,96, p=0,011). Acesta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 15%.
37,9% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (IÎ 95%: 35,2-40,6) şi 42,3% dintre pacienţii la care s-a
12
administrat placebo (IÎ 95%: 39,6-45,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind de
4,4% (IÎ 95%: 8,2-0,6). Un număr de 23 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului, pentru a preveni
decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardio-vascular sau spitalizarea pentru tratament în caz de
insuficienţă cardiacă. De asemenea, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele
sau prima spitalizare din cauza ICC a fost redus semnificativ în cazul administrării de candesartan cilexetil
RR 0,87 (IÎ 95%: 0,78-0,98, p=0,021). 42,2% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (IÎ 95%: 39,5-45,0) şi
46,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (IÎ 95%: 43,4-48,9) au întrunit acest criteriu final de
evaluare, diferenţa absolută fiind de 3,9% (IÎ 95%: 7,8-0,1). Ambele componente ale acestui criteriu final
mixt, mortalitatea şi morbiditatea au contribuit la efectele favorabile exercitate de candesartan cilexetil.
Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la îmbunătăţirea clasei funcţionale NYHA (p=0,020).
În cadrul studiului CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic în ceea ce
priveşte criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardio-vasculară sau prima spitalizare RR
0,89 (IÎ 95%: 0,77-1,03, p=0,118).
Mortalitatea de toate cauzele nu a fost influenţată semnificativ statistic, atunci când acest indicator s-a
examinat separat, în fiecare dintre aceste trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele
a fost evaluată şi la populaţia obişnuită, în studiul CHARM-Alternative şi CHARM-Added RR 0,88 (IÎ 95%
0,79-0,98, p=0,018) şi în toate cele trei studii RR 0,91 (IÎ 95%: 0,83-1,00, p=0,055).
Efectele benefice ale candesartanului au fost constante, indiferent de vârstă, sex şi tratament concomitent. De
asemenea, candesartanul cilexetil a fost eficace la pacienţii care utilizau în acelaşi timp atât beta-blocante,
cât şi inhibitori ai ECA iar efectul benefic s-a obţinut indiferent dacă pacienţii au utilizat sau nu doza ţintă de
inhibitori ai ECA, recomandată de ghidurile de tratament.
La pacienţii cu ICC şi disfuncţie sistolică ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă, FEVS ≤
40%), tratamentul cu candesartan cilexetil scade rezistenţa vasculară sistemică şi presiunea capilară la nivel
pulmonar, creşte activitatea plasmatică a reninei şi concentraţia plasmatică a angiotensinei II şi scade
concentraţiile plasmatice de aldosteron.
General
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui
blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet
zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat
prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular
cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat
aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele
adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate
mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a
administrat placebo
13
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea pe cale orală, candesartan cilexetil este transformat în substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40%, după administrarea unei soluţii
orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor care conţin candesartan,
comparativ cu aceeaşi soluţie orală, este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Biodisponibilitatea
absolută estimată a comprimatelor este de 14%. Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se atinge în
decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar
cu creşterea dozelor, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex în ceea
ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
(ASC) a candesartanului nu este influenţată în mod semnificativ de consumul de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de
distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de ingestia de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Candesartanul se elimină, în principal, nemodificat prin urină şi bilă şi doar într-o mică măsură prin
metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică lipsa efectului asupra
CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat apariţia unor interacţiuni in vivo
cu medicamentele cu metabolizare dependentă de izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se acumulează ca urmare a administrării de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance renal de
aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare glomerulară cât şi
prin secreţie tubulară activă. După administrarea unei doze orale de candesartan cilexetil marcat
14C,
aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi aproximativ 7% din doză se
excretă ca metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte în materiile fecale sub formă
de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) C
max şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50%,
respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi apariţia
reacţiilor adverse sunt similare după administrarea unei doze de Candesartan Vim Spectrum la pacienţii
tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată C
max şi ASC pentru candesartan au crescut pe
durata tratamentului cu doze repetate cu aproximativ 50%, respectiv 70%, dar timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare nu s-a modificat, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările
corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ dublat la pacienţii cu
insuficienţă renală severă. ASC pentru candesartan, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a fost
similară cu cea observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o
creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în celălalt
studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Proprietăţile farmacocinetice ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă
între 1 – 6 ani şi 6 – 17 ani în două studii PK cu doză unică.
Copii cu vârsta între 1 – 6 ani, 10 copii cu greutate corporală între 10 – 25 kg au primit suspensie orală în
doză unică de 0,2 mg/kg. Nu a fost nici o corelaţie între Cmax şi ASC cu vârsta sau greutatea. Nu s-au adunat
14
date de clearance, de aceea posibilitatea unei corelaţii între clearance şi vârsta/greutate la această populaţie
este necunoscută.
La copii cu vârsta între 6 – 17 ani, 22 copii au primit comprimate în doză unică de 16 mg. Nu a fost nici o
corelaţie între Cmax şi ASC cu vârsta. Cu toate acestea greutatea pare să coreleze semnificativ cu Cmax
(p=0,012) şi ASC (p=0,011). Nu s-au adunat date de clearance, de aceea posibilitatea unei corelaţii între
clearance şi vârsta/greutate la această populaţie este necunoscută.
Copiii şi adolescenţii > 6 ani au avut expuneri similare cu ale adulţilor la aceleaşi doze.
Farmacocinetica candesartan cilexetil nu a fost investigată la copii sub 1 an.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu s-a evidenţiat toxicitate sistemică anormală sau asupra organului ţintă, semnificativă clinic, în urma
administrării dozelor. În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de candesartan în doze mari a avut
efect asupra rinichilor şi asupra parametrilor hematiilor, la şoarece, şobolan, câine şi maimuţă. Administrarea
de candesartan a determinat o scădere a parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Efectele
asupra rinichilor (cum sunt nefrite interstiţiale, dilatare tubulară, tubuli bazofilici; concentraţii plasmatice
crescute de uree şi creatinină) au fost provocate de candesartan, fiind considerate efecte secundare ale
efectului hipotensiv care duce la alterarea perfuziei renale. În plus, candesartanul determină
hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. S-a considerat că aceste modificări au fost determinate de
acţiunea farmacologică a candesartanului. Hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare ca urmare a
administrării dozelor terapeutice de candesartan la om este irelevantă.
În studiile preclinice la şobolani nou-născuţi şi tineri normotensivi, candesartan a determinat o reducere a
greutăţii corporale şi a greutăţii inimii. Ca la animale adulte, aceste efecte sunt considerate a rezulta din
acţiunea farmacologică a candesartanului. La cea mai mică doză de 10 mg/kg expunere la candesartan a fost
de 12-78 de ori nivelul găsit la copii cu vârsta între 1 – 6 ani care au primit candesartan cilexetil în doză de
0,2 mg/kg şi 7-54 ori nivelul găsit la copii cu vârsta între 6 – 17 ani care au primit candesartan cilexetil în
doză de 16 mg. Deoarece în aceste studii nu a fost identificat un nivel fără efecte observabile marja de
siguranţă pentru efectele asupra greutăţii inimii şi relevanţa clinică a acestei constatări nu este cunoscută.
S-a observat existenţa toxicităţii fetale în cazul administrării în ultimele stadii de gestaţie (vezi pct. 4.6).
Candesartanul nu exercită activitate mutagenă sau clastogenă în condiţiile utilizării clinice, după cum indică
datele din testele de mutagenitate efectuate in vitro şi in vivo.
Carcinogenitatea nu a fost evidenţiată.
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol critic în dezvoltarea rinichiului în uter.
Blocada sistemului renină-angiotensină-aldosteron s-a dovedit a conduce la dezvoltarea anormală a
rinichiului la şoareci foarte tineri. Administrarea de medicamente care acţionează direct asupra sistemului
renină-angiotensină-aldosteron poate modifica dezvoltarea renală normală. De aceea, copiii cu vârsta sub 1
an nu trebuie să primească Candesartan Vim Spectrum (vezi pct.4.3.)
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxipropilceluloză
Lactoză monohidrat
Amidon din porumb
Dietilenglicol monoetil eter (Transcutol)
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
15
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Candesartan Vim Spectrum 8 mg, 16 mg şi 32 mg comprimate sunt furnizate în blistere transparente din
PVC/ Al cu 28 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
S.C. VIM SPECTRUM S.R.L.
Corunca nr. 409, cod 547367, jud. Mureş,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9052/2016/01
9053/2016/01
9054/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Mai 2012
Data reînnoirii autorizației - Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
