VORAMOL 200 mg
Substanta activa: VORICONAZOLUMClasa ATC: J02AC03Forma farmaceutica: PULB. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla transparenta cu dop din cauciuc clorobutilic, capac din Al si sigiliu rosu din plastic continand pulb. pt. sol. perf.
Producator: ANFARM HELLAS S.A. - GRECIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
V ORAMOL 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine voriconazol 200 mg.
După reconstituire (volum total 20 ml) , fiecare ml conţine voriconazol 10 mg. După reconstituire este
necesară diluare suplimentară, înaintea administrării.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare flacon conţine sodiu 88,74 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUT ICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă .
pH: 5,0 – 7,0
Osmolalitate: 530 mOsm/Kg ± 10%
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi
copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor cauzate de C. krusei).
Tratamentul infecţiilor fungice grave cauzate de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
Vor amol trebuie administrat ca tratament de primă intenţie la pacienţii cu infecţii progresive, care pot pune
în pericol viaţa.
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut , cu transplant alogen de celule stem
hematopoietice (TCSH).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate
(vezi pct. 4.4).
Se recomandă ca Voramol să se administreze cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră, în timp de
1 - 3 ore.
V oramol este disponibil şi sub formă de comp rimate filmate de 50 mg şi 200 mg.
Tratament
Adul ţi
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de
V oramol , necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentr aţia
plasmatică la starea de echilibru . Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96%; vezi
pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezent ate detalii cu privire la schemele terapeutice recomand ate:
Intravenos Oral
Greutate corporală mai
mare sau egal ă cu 40
kg *
Greutate corporală sub
40 kg *
Doza de încărcare
(primele 24 de ore)
6 mg/kg la interval de
12 ore
400 mg la interval de
12 ore
200 mg la interval de
12 ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de
ore)
4 mg/kg de două ori pe
zi
200 mg de două ori pe
zi
100 mg de două ori pe
zi
*De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste .
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi
micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, de peste 180 de zile (6 luni),
necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu -risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice privind siguranța
tratamentului de lungă durată cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt
limitate (vezi pct. 5.2).
Ajustarea dozei (Adul ţi)
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu d oza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doza se
reduce la 3 mg/kg de două ori pe zi.
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi
crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza utilizată
oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral se reduce
treptat, cu câte 50 mg , până la doza de 200 mg de două ori p e zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii
cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).
Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.
Copii (cu v ârsta cuprins ă între 2 şi <12 ani) ş i adolescenţi cu greutate corporal ă mic ă (cu vârsta
cuprins ă între 12 ş i 14 ani şi <50 kg)
Voriconazolul trebuie administrat în doze similare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu greutate
corporală mică pot metaboliza voriconazolul într -un mod mai degrabă similar copiilor, decât adul ţilor.
3
Dozele recomandate sunt următoarele:
Intravenos Oral
Doza de încărcare
(primele 24 ore)
9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat
Doza de întreţinere
(după primele 24 ore)
8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi
(o doză maximă de 350 mg de
două ori pe zi)
Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o popula ţie de 112 copii imunocompromi şi cu v ârsta cuprins ă î ntre
2 ş i < 12 ani ş i 26 adolescenţ i imunocompromi şi cu v ârsta cuprinsă î ntre 12 ş i cu v ârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţ i tineri cu greutate
corporală redusă [cu vârsta cuprins ă între 12 şi 14 ani ş i <50 kg])
Dacă r ăspunsul la trat ament este inadecvat, doza intravenoas ă poate fi crescut ă cu c âte 1 mg/kg. Dac ă
tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoas ă trebuie redus ă cu c âte 1 mg/kg.
Utilizarea la pacien ţii copii şi adolescen ţi cu insuficien ţă hepatic ă sau renal ă, cu vârsta cuprinsă î ntre 2
ş i 12 ani, nu a fost studiat ă (vezi pct. 4.8 ş i 5.2).
Profilaxia la adul ţi ş i copii
Administrarea profilactic ă trebuie ini ţiat ă î n ziua transplantului ş i poate continua până la 100 de zile.
Administrarea profilactic ă trebuie s ă fie cât mai scurt ă posibil, î n funcţie de riscul dezvolt ării
infec ţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai î n cazul
persisten ţei st ării de imunosupresie sau apari ţiei bolii gref ă contra gazd ă (vezi pct. 5.1), administrarea
profilactic ă poate fi continuat ă timp de cel mult 180 de zile dup ă transplant.
Doze
Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate î n tratament,
pentru grupele de v ârst ă respective. Consultaţ i tabelele cu doze de mai sus.
Durata profilaxiei
Siguran ţa ş i eficacitatea utiliz ării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiat ă adecvat în
studiile clinice.
Administrarea profilactic ă de voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesit ă o evaluare
atent ă a raportului beneficiu- risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice privind siguranța tratamentului de lungă
durată cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt limitate (vezi pct. 5.2).
Urm ătoarele instruc ţiuni se ap lică at ât pentru tratament cât ş i pentru profilaxie
Ajustarea dozei
Î n administrarea profilactic ă, nu este recomandat ă ajustarea dozei î n cazul ineficacit ăţii tratamentului
sau al apari ţiei reac ţiilor adverse aferente tratamentului. Î n cazul apariţiei rea cţiilor adverse aferente
tratamentului trebuie luat ă î n considerare î ntreruperea tratamentului cu voriconazol ş i administrarea
altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 ş i 4.8).
4
Ajustarea dozei în cazul administr ării concomitente
Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol , dacă doza de voriconazol în cadrul
tratamentului de î ntreţinere este crescut ă la 5 mg/kg, administrată intravenos de dou ă ori pe zi, vezi pct. 4.4
ş i 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol , dacă doza de voriconazol în cadrul tratamentului
de î ntre ţinere este crescut ă la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz este redus ă cu 50%, adic ă la
300 mg , o dată pe zi.
La î ntreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabil ită doza ini ţială de efavirenz (vezi pct. 4.4
ş i 4.5).
Pacien ţi v ârstnici
Nu este necesar ă reducerea dozelor la pacien ţii v ârstnici (vezi pct. 5.2).
Pacien ţi cu insuficien ţă renal ă
La pacien ţii cu disfunc ţie renal ă moderat ă sau sever ă (clearance al creat ininei < 50 ml/min), vehiculul utilizat
pentru administrarea i ntravenoasă , hidroxipropilbetadex, se acumuleaz ă î n organism. La aceş ti pacienţi
voriconazol ul trebuie administr at oral, cu excep ţia situa ţiei în care raportul dintre risc şi beneficiu terapeuti c
justific ă administrarea intravenoasă a voriconazolului . În acest caz, concentra ţiile plasmatice de creatinină
trebuie atent monitorizate şi, dac ă acestea cresc, se recurg e la tratamentul cu administrarea orală de
voriconazol (vezi pct. 5.2). Utilizarea la pacienții care nu efectuează şedinţe de hemodializă nu este
recomandată.
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O ş edinţă de hemodializ ă de 4 ore
nu duce la eliminarea voriconazolului î ntr-o cantitate suficientă pentru a fi nec esară ajustarea dozelor.
Vehiculul utilizat pentru administrarea i ntravenoasă , hidroxipropilbetadex , este hemodializabil, cu un
clearance de 37,5 ± 24 ml /min.
Pacien ţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroz ă hepatică uşoar ă p ână la moderat ă (Chil d-Pugh A ş i B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de î ncărcare, dar doza de î ntreţinere trebuie s ă fie de
două ori mai mic ă dec ât doza standard de î ntreţinere (vezi pct. 5.2).
Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacien ţii cu ciroz ă hepatic ă cronic ă sever ă
(Child -Pugh C).
Exist ă datele limitate referitoare la siguran ţa administr ării voriconazol ului la pacien ţii cu valori
modificate ale testelor func ţionale hepatice (aspartat transaminaz ă [AST ], alani n
transaminaz ă [ALT], fosfataz ă alcalin ă [FA] sau bilirubin ă totală > 5 ori limita superioar ă a valorilor
normal e).
Administrarea de voriconazol a fost asociat ă cu creş teri ale valorilor testelor func ţionale hepatice şi
semne clinice de afectare hepatică , cum ar fi icterul şi nu trebuie efectuată la pacien ţii cu insuficien ţă
hepatic ă sever ă, dec ât dac ă beneficiile dep ăşesc riscul poten ţial. Pacien ţii cu insuficien ţă hepatică sever ă
trebuie monitoriza ţi atent pentru toxicitatea medicamentoas ă (vezi pct. 4.8 ).
Copii şi adolescen ţi
Siguran ţa ş i eficacitatea administr ării voriconazol ului la copii cu v ârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile î n prezent sunt prezentate la pct. 4.8 ş i 5.1 dar nu se pot face recomandări privind
doza.
Date le clinice privind siguranța tratamentului cu medicamente administrate intravenos care conţin
hidroxipropilbetadex la copii și adolescenți sunt limitate .
Mod de administrare
5
Voramol trebuie reconstituit ş i diluat (vezi pct. 6.6) î nainte de administrarea prin perfuzie intravenoasă . Nu
se injecteaz ă in bolus .
4.3 Con tr a in dica ţii
Hipersensibilitate la substan ţa activ ă sau la oricare dintre excipien ţii enumera ţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitent ă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină , astemizol, cisapridă, pimozidă
sau chinidin ă, deoarece cre şterea concentra ţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc ş i, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitent ă cu rifampicin ă, carbamazepin ă ş i fenobarbital, deoarece este posibil ca
aceste medicamente să scad ă semnificativ concentra ţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitent ă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg,
o dat ă pe zi sau cu doze m ai mari este contraindicat ă, deoarece la aceste doze efavirenzul scade
semnificativ concentraţ ia plasmatică de voriconazol la subiec ţii s ăn ăto şi. De asemenea,
voriconazol ul cre şte semnificativ concentra ţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru d oze
mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitent ă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece
la aceste doze ritonavirul duce la sc ăderea semnificativ ă a concentraţ iilor plasmatice de voriconazol la
subiec ţii s ăn ăto şi (ve zi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitent ă cu alcaloizi de ergot (ergotamin ă, dihidroergotamină ), substraturi ale
CYP3A4, deoarece cre şterea concentra ţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism
(vezi pct. 4.5) .
Administrarea concomitent ă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul s ă creasc ă
semnificativ concentraţ ia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitent ă cu sun ătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţion ări ş i precau ţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitatea
Voriconazol trebuie prescris cu pruden ţă la pacienţi i cu hipersensibilitate la al ţi deriva ţi azolici (vezi pct.
4.8).
Durata tratamentului
Durata tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă nu trebuie s ă dep ăşească 6 luni
(vezi pct. 5.3).
Func ţia cardiovascular ă
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de
torsad ă a v ârfurilor la pacien ţi trata ţi cu voriconazol ş i care prezentau factori de ri sc, cum sunt:
antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie ş i administrarea
concomitent ă de medicamente cu risc poten ţial. Voriconazolul trebuie administrat cu pruden ţă la
pacien ţii cu factori de risc pentru apariţi a aritmiilor, cum sunt:
- Prelungirea intervalului QTc de natur ă congenital ă sau dobâ ndită.
- Cardiomiopatia, î n special în prezen ţa insuficien ţei cardiace.
- Bradicardia sinusal ă.
- Prezen ţa aritmiilor simptomatice.
- Administrarea concomitent ă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.
Î naintea ini ţierii ş i în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia ş i hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este
6
necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari s ăn ăto şi care a examinat efectul de
prelungire a intervalului QTc în cazul administrării de doze unice de voriconazol de pâ nă la 4 ori doza uzual ă
zilnic ă. La niciunul dintre subiec ţi nu a fost constatat ă prelungirea in tervalului QTc peste
valoarea clinic relevant ă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Reacţ ii legate de perfuzie
În cursul tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă de voriconazol, au fost observate
reac ţii legate de perfuzie, î ndeosebi eritem facial şi grea ţă. Î n func ţie de severitatea acestor simptome, se
poate decide î ntreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Toxicitatea hepatică
Î n studiile clinice au fost raportate cazuri mai pu ţin frecvente de reacţ ii hepatice grave în cursul
tratament ului cu voriconazol (inclusiv hepatit ă manifest ă clinic, colestaz ă ş i insuficien ţă hepatică
fulminant ă, chiar letal ă). Reacţ iile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacien ţii cu afecţ iuni
grave preexistente (mai ales afec ţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, care aparent nu prezentau
factori de risc, s- au înregistrat reacţ ii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita ş i icterul. Disfuncţiile hepatice au
fost de obicei reversibile la î ntreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea fu ncţiei hepatice
Pacien ţii trata ţi cu voriconazol trebuie monitoriza ţi cu aten ţie pentru toxicitate hepatică . Monitorizarea
clinic ă trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru func ţia hepatică ( în special AST şi
ALT) la î nceputul tratamentul ui cu voriconazol şi cel pu ţin s ăpt ăm ânal în prima lun ă de tratament. Durata
tratamentului trebuie s ă fie c ât mai scurt ă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului
beneficiu- risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecven ţa de mo nitorizare poate fi redus ă la o dată pe
lună , dac ă nu exist ă modific ări ale testelor func ţionale hepatice.
Dac ă valorile testelor func ţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, cu
excep ţia cazului în care evaluarea medica lă a raportului beneficiu -risc al tratamentului pacientului
justific ă continuarea utiliz ării.
Monitorizarea func ţiei hepatice trebuie efectuat ă at ât la copii, c ât ş i la adul ţi.
Reacţ ii adverse oculare
Au fost raportate cazuri de reacţ ii adverse oculare prelungite, care au inclus vedere î nceţo şat ă, nevrit ă
optic ă ş i edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţ ii adverse renale
Insuficien ţa renal ă acut ă a fost observat ă la pacien ţii cu afec ţiuni severe, trataţ i cu voriconazol . Este posibil
ca pacien ţii trata ţi cu v oriconazol s ă fie trata ţi concomitent ş i cu alte medicamente cu poten ţial
nefrotoxic şi s ă prezinte afec ţiuni concomitente care s ă duc ă la diminuarea func ţiei renale (vezi
pct. 4.8).
Monitorizarea func ţiei renale
Pacien ţii trebuie monitoriza ţi în ceea ce priveşte afectarea funcţ iei renale. Aceasta include evalu ări de
laborator, îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea func ţiei pancreatice
Pacien ţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acut ă (de exemplu, chimioterapie
recent ă, transp lant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie monitoriza ţi cu aten ţie î n
timpul tratamentului cu voriconazol . În aceast ă situa ţie clinic ă, poate fi luat ă î n considerare monitorizarea
amilazei sau lipazei serice.
Reacţ ii adverse dermatologice
Rareori, î n cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reac ţii cutanate exfoliative, cum este
sindromul Stevens -Johnson. Dac ă un pacient dezvolt ă erup ţii cutanate tranzitorii, trebuie
monitorizat cu aten ţie, iar dacă leziunile se agraveaz ă, tratam entul cu voriconazol trebuie întrerupt.
7
În plus, voriconazol ul a fost asociat cu fototoxicitate ş i pseudoporfirie. Este recomandat ca toţ i pacienţii,
inclusiv copiii , să evite expunerea direct ă la lumina soarelui, î n timpul tratamentului cu voriconazol ş i s ă
utilizeze m ăsuri de protec ţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor î nalt de protecţie solar ă (FPS).
Tratamentul de lung ă durat ă
Expunerea de lung ă durat ă (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesit ă o
evaluare atent ă a raportului beneficiu- risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea
de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1). În relaţie cu tratamentul pe termen lung cu
voriconazol , au fost raportate urm ătoarele reacţ ii adverse sever e:
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat la anumi ţi pacien ţi, dintre care unii au
prezentat reacţ ii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un
consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat c ătre un medic dermatolog. Trebuie luat ă î n
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice. Î n situaţia
î n care tratamentul cu voriconazol este continuat, în pofida apari ţiei leziunilor lega te de fototoxicitate ,
trebuie efectuat ă o evaluare dermatologic ă sistematic ă ş i regulat ă, pentru a permite
detectarea ş i tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dac ă
sunt identificate leziuni cutanate prem aligne sau carcinom cu celule scuamoase.
Periostita neinfec ţioas ă cu concentraţ ii crescute de fluor ş i fosfatază alcalin ă a fost raportat ă la
pacien ţii la care s -a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă ş i semne
radiologice sugesti ve de periostită, trebuie luat ă î n considerare oprirea tratamentului cu voriconazol , după
consultul multidisciplinar.
Copii şi adolescen ţi
La copiii cu v ârsta sub 2 ani, siguranţ a şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 ş i 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu v ârsta de 2 ani ş i peste. Funcţia hepatic ă trebuie monitorizat ă
at ât la copii, c ât ş i la adul ţi. Biodisponibilitatea oral ă poate fi limitată în cazul copiilor cu v ârsta
cuprins ă î ntre 2 ş i < 12 ani cu malabsorb ţie ş i greutate corpo rală mult mai mic ă dec ât cea corespunz ătoare
v ârstei. Î n aceast ă situa ţie, se recomand ă administrarea intravenoas ă a
voriconazolului.
Frecven ţa reac ţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescen ţi. Deoarece a fost raportat ă
evolu ţia c ătre CC S, la aceste grupe de pacien ţi se justific ă adoptarea unor m ăsuri stricte de
fotoprotec ţie. La copiii la care apar leziuni de î mbătr ânire fotoindus ă, precum lentigo sau efelide, este
recomandat ă evitarea expunerii la soare ş i monitorizarea dermatologic ă, c hiar şi dup ă î ntreruperea
tratamentului.
Profilaxie
Î n cazul apari ţiei reacţ iilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reac ţii cutanate severe
inclusiv fototoxicitate ş i CCS, tulburări de vedere severe sau prelungite şi periostită ), trebuie luată î n
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol ş i administrarea altor medicamente antifungice.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 ş i inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atent ă a concentraţ iilor de fenitoin ă î n cursul tratamentului concomitent
cu voriconazol. Trebuie evitat ă administrarea concomitent ă de voriconazol şi fenitoin ă, cu excep ţia
situa ţiilor î n care beneficiile dep ăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci c ân d voriconazolul se administreaz ă concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie
crescut ă la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz trebuie redus ă la 300 mg la interval de 24 ore
(vezi pct. 4.2, 4.3 ş i 4.5).
Rifabutina (inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atent ă a hemoleucogramei, precum ş i a reacţiilor adverse la rifabutin ă (de
8
exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administreaz ă concomitent cu voriconazolul. Trebuie
evitat ă administrarea concomitent ă de voricona zol şi rifabutin ă, cu excepţ ia situaţiilor î n care
beneficiile dep ăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitent ă de voriconazol şi ritonavir în doză mică (100 mg de două ori pe zi) trebuie
evitat ă, cu excepţ ia situaţiei î n care raportul beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de
voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitent ă de vo riconazol şi everolimus nu este recomandat ă deoarece este de
a şteptat ca voriconazolul s ă m ărească semnificativ concentra ţiile plasmatice ale everolimusului. Î n
prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomand ări privind dozele în aceast ă situa ţie
(vezi pct. 4.5).
Metadon ă (substrat al CYP3A4)
Se recomand ă monitorizarea atent ă a reac ţiilor adverse şi toxicit ăţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungirii intervalului QTc, atunci c ând aceasta se administreaz ă concomitent cu voriconazolul,
deoarece în cazul administr ării concomitente s- a demonstrat o creş tere a concentraţiilor de metadon ă.
Poate fi necesar ă reducerea dozei de metadon ă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durat ă scurt ă de acţ iune (substrat CYP3A4)
În cazul administr ării concomitente cu voriconazol trebuie luat ă î n considerare reducerea dozei de alfentanil,
fentanil ş i a altor opioizi cu durat ă scurt ă de ac ţiune cu structur ă similar ă cu alfentanilul ş i metaboliza ţi de
c ătre citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deo arece timpul de î njum ătăţ ire
plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori î n cazul administrării concomitente cu voriconazol, ş i î ntr -
un studiu publicat independent, utilizarea concomitent ă de voriconazol ş i fentanil a determinat o cre ştere a
valor ii medii a ASC
0-∞ pentru fentanil, poate fi necesar ă monitorizarea frecvent ă a reacţ iilor adverse asociate
opioizilor (incluz ând o perioadă mai lungă de monitorizare a func ţiei respiratorii).
Opioizi cu durat ă lungă de acţ iune (substrat CYP3A4)
Trebuie lu ată î n considerare reducerea dozei de oxicodon ă ş i a altor opioizi cu durată lung ă de acţ iune
metaboliza ţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă ) în cazul administr ării
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesar ă monitorizarea frecvent ă a r eac ţiilor adverse asociate
opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 ş i CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale oral ă ş i a fluconazolului pe cale oral ă a
determinat o cre ştere semnificativ ă a C
max ş i ASCτ a voriconazolului la subiec ţi s ănă toşi. Nu s -a stabilit
dac ă prin reducerea dozei şi/sau a frecven ţei administr ării voriconazolului şi fluconazolului se poate
elimina acest efect. Monitorizarea reac ţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandat ă dac ă
voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Con ţinut de sodiu
Fiecare flacon de V oramol conţine sodiu 88,74 mg. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii cu o
diet ă controlat ă de sodiu.
4.5 Intera cţiuni cu alte medicament e şi alte forme de interacţ iune
Voriconazol este metabolizat de că tre izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 ş i
CYP3A4, inhibâ nd activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot cre şte,
respectiv scă dea concentraţ iile plasmatice ale voriconazolului, exist ând ş i posibilitatea ca
voriconazolul s ă creasc ă concentra ţiile plasmatice ale substan ţelor metabolizate de c ătre aceste
izoenzime ale CYP450.
9
Cu unele excepţii, ce vor fi specificate, interacţ iunile medicamentoase au fost studia te după atingerea st ării
de echilibru la subiec ţi adul ţi s ănă toşi, de sex masculin, cărora li s -au administrat oral doze repetate de
voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID). Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacien ţi,
precum ş i pentru alte c ăi de administrare.
Se recomand ă prudenţă în cazul administr ării concomitente de voriconazol şi medicamente care
prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitent ă este contraindicat ă atunci c ând exist ă ş i
posibilitatea ca voriconazolul s ă cr ească concentraţ iile plasmatice ale substan ţelor metabolizate de
c ătre izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidin ă, cisaprid ă, pimozidă )
(vezi mai jos ş i pct. 4.3).
Tabel privind interac ţiunile
Î n tabelul de mai jos sunt prezentate interacţ iunile dintre voriconazol şi alte medicamente (administrare o
dat ă pe zi - notat ă “QD”, administrare de două ori pe zi -notat ă “BID ”, administrare de trei ori pe zi -
notat ă “ TID ” şi administrare nedeterminată, notat ă “ND”). Direc ţia s ăge ţii pentr u fiecare parametru
farmacocinetic are la baz ă valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situ ându -se î ntre
( ↔), sub ( ↓) sau peste ( ↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indic ă interacţ iune reciproc ă. ASC
τ, ASCt ş i
ASC
0- ∞ reprezint
ă aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp corespunzătoare intervalului
de doze , de la momentul 0 pâ nă la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul
0 la infinit.
Interacţ iunile din tabel sunt prezentate în urm ătoarea ordine: contraindica ţii, interac ţiuni care
necesit ă ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică ş i/sau biologic ă ş i, î n final, interac ţiuni
nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implica ţii clinice î n această arie
t erapeutică .
Medicament
[Mecanismul interacţ iunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadin ă
[substraturi CYP3A4]
Deşi nu au fost
realizate studii în
acest sens, cre şterea
concentraţ iilor
plasmatice ale
acestor medicamente
poate duce la
prelungirea
intervalului QTc ş i,
rareori, la apariţia
torsadei vârfurilor
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu durat ă lung ă de
acţ iune (de exemplu
fenobarbital, mefobarbital)
[inductori poten ţi ai CYP450]
Deşi nu au fost
realizate studii în
acest sens,
carbamazepina ş i
medicamentele
barbiturice cu durat ă
lung ă de ac ţiune pot
scă dea
semnificativ
concentraţ iile
plasmatice ale
voriconazolului.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
10
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Efavirenz (inhibitor non-nucleozidic
al
reverstranscriptazei)
[inductor al CYP450, inhibitor şi
substrat al CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD, administrare
concomitent ă cu voriconazol 200 mg
BID*
Efavirenz 300 mg QD, administrare
concomitent ă cu voriconazol 400 mg
BID*
Efavirenz C
max ↑
38%
Efavirenz ASC
τ ↑
44%
Voriconazol C
max ↓
61%
Voriconazol ASC
τ ↓
77%
Comparativ cu
efavirenz 600 mg
QD,
Efavirenz C
max ↔
Efavirenz ASC
τ ↑
17%
C omparativ cu
vori conazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑
23%
Voriconazol ASC
τ ↓
7%
Administrarea concomitent ă
de voriconazol î n doze
standard cu efavirenz î n doze de 400
mg QD sau mai mari este
contraindicat ă (vezi pct. 4.3).
Voriconazol poate fi
administrat concomit ent cu
efavirenz dacă doza de
î ntre ţinere a voriconazolului
este crescut ă la 400 mg BID ş i doza de
efavirenz este scăzută la 300 mg QD.
Când
tratamentul cu voriconazol
este î ntrerupt, va fi reinstituită
doza iniţială de efavirenz. (vezi pct. 4.2
ș i 4.4 ).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergotamin ă ş i
dihidroergotamină )
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost
realizate studii în
acest sens,
voriconazolul poate
determina creş terea
concentraţ iei
plasmatice a
alcaloizilor din ergot,
put ând duce la
ergotism.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
11
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitent ă cu voriconazol 350 mg
BID)*
300 mg QD (administrare
concomitent ă cu voriconazol 400 mg
BID)*
Voriconazol C
max ↓
69%
Voriconazol ASC τ ↓
78%
C omparativ cu
voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↓
4%
Voriconazol ASC τ ↓
32%
Rifabutin ă C
max ↑
195%
Rifabutin ă ASC τ ↑
331%
Comparativ cu
voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑
104%
Voriconazol ASC τ ↑
87%
Administrarea concomitentă
de voriconazol ş i rifabutină
trebuie evitată cu excep ţia
situa ţiilor î n care beneficiile
depăş esc riscurile.
Doza de î ntreţinere de
voriconazol poate fi
crescut ă la 5mg/kg BID,
administrat ă intravenos sau de la 200
mg la 350 mg BID,
administrat ă oral (de la
100 mg la 200 mg BID,
administrat ă oral, la pacien ţii cu
greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2). Î n cazul administr ării
concomitente de rifabutin ă ş i
voriconazol, se recomandă
monitorizarea atent ă a hemogramei
complete ş i a reacţiilor adverse la
rifabutin ă (de exemplu uveit ă).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450]
Voriconazol Cmax ↓
93%
Voriconazol ASC τ
↓ 96%
Contraindicată
(vezi pct. 4.3)
12
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Doz ă mare (400 mg BID)
Doz ă mic ă (100 mg BID)*
Ritonavir C
max şi
ASC τ ↔
Voriconazol C
max ↓
66%
Voriconazol ASC τ ↓
82%
Ritonavir C
max ↓
25%
Ritonavir ASC τ
↓13%
Voriconazole C
max ↓
24%
Voriconazole ASC τ
↓ 39%
Administrarea concomitent ă
de vo riconazol ş i doze mari de ritonavir
(minimum 400 mg BID) este
contraindicat ă (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitent ă
de voriconazol ş i doze mici de ritonavir
(100 mg BID) trebuie evitat ă, cu
excep ţia situa ţiei î n care evaluarea la
pacient a raportului beneficiu/risc
justific ă administrarea de voriconazol.
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor
al glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare
concomitent ă cu voriconazol
400 mg doz ă unic ă)
Într -un studiu
publicat independent,
Voriconazol ASC0−∞
↓ 59%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Everolimus
[substrat CYP3A4, substrat al
glicoproteinei P]
Deşi nu au fost
realizate studii în
acest sens, este de
aşteptat ca
voriconazolul s ă
m ărească
semnificativ
concentraţ iile
plasmatice ale
everolimusului.
Administrarea concomitentă
de voriconazol ş i everolimus
nu este recomandat ă deoarece este de
a şteptat ca
voriconazolul s ă m ărească
semnificativ concentraţ iile
plasmatice ale everolimusului
(vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9,
CYP2C19 şi CYP 3A4]
Voriconazol Cmax ↑
57%
Voriconazol ASC τ
↑ 79%
Fluconazol C
max
ND
Fluconazol ASC τ
ND
Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a
frecven ţei administr ării
voriconazolului ş i
fluconazolului se elimin ă acest
efect. Monitorizarea
evenimentelor adverse asociate
voriconazolului este
13
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
recomandată dacă
voriconazolul este administrat
consecutiv fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitent ă cu voriconazol
400 mg BID)*
Voriconazol C
max ↓
49%
Voriconazol ASCτ
↓ 69%
Fenitoin ă C
max ↑
67%
Fenitoin ă ASC τ ↑
81%
Comparativ cu
voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑
34%
Voriconazol ASC τ
↑ 39%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi fenitoină
trebuie evitată , cu excepţia
situa ţiilor î n care beneficiile
depăş esc riscurile. Se
recomand ă monitorizarea
atent ă a concentra ţiilor
plasmatice de fenitoin ă.
Fenitoina poate fi administrată
concomitent cu voriconazolul
atunci c ând doza de î ntreţinere
de voriconazol este crescut ă l a
5 mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg la 400 mg
BID, administrate oral (de la 100 mg
la 200 mg BID, administrate oral, la
pacien ţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2).
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doz ă unic ă,
administrat ă concom itent cu
300 mg BID voriconazol)
[substrat al CYP2C9]
Alte anticoagulante
cumarinice cu administrare oral ă (de
exemplu fenprocumonă ,
acenocoumarol)
[substraturi ale CYP2C9 ş i
CYP3A4]
Creşterea maxim ă a
timpului de
protrombină a fost de
aproximativ
2 ori.
De şi nu au fost
realizate studii în
acest sens,
voriconazolul poate
duce la cre şterea
concentraţ iei
plasmatice a
cumarinicelor ş i, de
aceea, poate
determina creş terea
timpului de
protrombină.
La pacienţii trata ţi cu
cumarinice concomitent cu
vori conazol, timpul de
protrombină trebuie
monitorizat atent , iar dozele de
anticoagulante trebuie ajustate
corespunz ător .
14
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Benzodiazepine (exemplu
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost
realizate studii
clinice în acest sen s,
este de a şteptat ca
voriconazolul s ă
determine creşterea
concentraţ iilor
plasmatice ale
benzodiazepinelor
metabolizate de
CYP3A4 ş i
prelungirea efectului
sedativ.
Trebuie luată în considerare
scăderea dozelor de
benzodiazepine.
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A4]
Sirolimus (2 mg doz ă unic ă)
Ciclosporin ă ( La pacien ţii cu
transplant renal, î n fază
stabil ă, aflaţ i în tratament de
lung ă durat ă cu ciclosporin ă)
Tacrolimus (0,1 mg/kg doz ă
unic ă)
Într -un studiu
publicat
independent,
Sirolimus C
max ↑
6,6 ori
Sirolimus ASC
0−∞ ↑
11 ori
Ciclosporină C
max ↑
13%
Ciclosporin ă ASC τ
↑ 70%
Tacrolimus C
max ↑
117%
Tacrolimus ASCt ↑
221%
Administrarea concomitent ă
de voriconazol ş i sirolimus
este contraindicat ă (vezi pct. 4.3).
La ini ţierea tratamentului cu
voriconazol la pacien ţi afla ţi
deja în tratament cu
ciclosporină , se recomand ă ca dozele
de ciclosporin ă s ă fie reduse la
jum ătate, iar concentraţ iile plasmatice
de ciclosporin ă s ă fie atent
monitorizate. Cre şterea
concent raţiilor plasmatice de
ciclosporină a fost asociat ă cu
nefrotoxicitate.
C ând se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentra ţiile
plasmatice de ciclosporin ă
trebuie atent monitorizate şi,
dac ă este necesar, dozele
trebuie crescute.
La ini ţierea terapiei cu
voriconazol la pacien ţii deja
afla ţi î n tratament cu
tacrolimus, se recomand ă
reducerea dozei de tacrolimus
la o treime din doza ini ţial ă,
precum ş i monitorizarea atentă
a concentra ţiilor plasmatice de
tacrolimus. Cre şterea
concentraţ iilor plasmatice de
tacrolimus a fost asociat ă cu
nefrotoxicitate.
C ând se
întrerupe tratamentul cu
15
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus
trebuie atent monitorizate şi,
dac ă este necesar, dozele
trebuie crescute.
Opioizi cu durată lungă de
acţ iune
[substrat uri ale CYP3A4]
Oxicodon ă (10 mg doz ă unic ă)
Într-un studiu
publicat
independent,
Oxicodonă Cmax ↑
1,7 ori
Oxicodon ă ASC
0-
∞
↑ 3,6 ori
Poate fi necesară reducerea
dozei de oxicodonă ş i a altor
opioizi cu durat ă lung ă de
acţ iune metaboliza ţi pe calea
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodon ă). Se recomand ă
monitorizarea frecvent ă a
reac ţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A4]
D-metadonă
(metabolitul
farmacologic activ)
C
max ↑ 31%
D -metadonă
(metabolitul
farmacologic activ)
ASC τ ↑ 47%
L -metadonă C
max ↑
65%
L-metadonă ASCτ ↑
103%
Se recomandă monitorizarea
frecvent ă pentru reac ţii
adverse ş i toxicitate, inclusiv
pentru prelungirea
intervalului QTc, asociate
metadonei. Reducerea dozei de
metadonă poate fi necesar ă.
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)
[substraturi ale CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doz ă unic ă)
Diclofenac (50 mg doz ă unic ă)
L -Ibuprofen C
max ↑
20%
L -Ibuprofen ASC
0−∞
↑ 100%
Diclofenac C
max ↑
114%
Diclofenac ASC
0−∞ ↑
78%
Este recomandat ă
monitorizare a frecventă a
evenimentelor adverse ş i a
toxicit ăţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS
poate fi necesar ă.
16
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat
al CYP2C19 ş i CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑
116%
Omeprazol ASC τ ↑
280%
Voriconazol C
max ↑
15%
Voriconazol ASC τ ↑
41%
Metabolizarea altor
inhibitori ai
pompei de protoni,
care sunt şi
substraturi ale
CYP2C19, poate fi,
de asemenea,
inhibat ă de
voriconazol.
Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La ini ţierea tratamentului cu
voriconaz ol la pacien ţii afla ţi
deja în tratament cu omeprazol în doze
de 40 mg sau mai mari, se recomand ă
reducerea la jum ătate a dozelor de
omeprazol.
Contraceptive orale*
[substrat al CYP3A4;inhibitor
al CYP2C19]
Noretisteronă/ etinilestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Etinilestradiol Cmax ↑
36%
Etinilestradiol ASC τ
↑ 61%
Noretisteronă C
max ↑
15%
Noretisteronă ASCτ
↑ 53%
Voriconazol C
max ↑
14%
Voriconazol ASC τ ↑
46%
Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este recomandat ă ş i
monitorizarea reac ţiilor adverse legate
de
contraceptivele orale.
Opioizi cu durată scurtă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg doz ă
unic ă, administrat concomitent
cu naloxona)
Fentanil (5 μ g/kg doză unic ă)
Într -un studiu
publicat
independent,
Al fentanil ASC
0-∞↑
6 ori
Î ntr -un studiu
publicat
independent,
Fentanil ASC
0- ∞↑
1,34 ori
Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil ş i a altor opioizi cu
durat ă scurt ă de ac ţiune cu
structur ă similar ă cu
alfentanilul ş i metabolizaţi de
c ătre citocromul CYP3A4 (de
exemplu sufentanil).
Se recomand ă monitorizarea
suplimentar ă ş i frecvent ă a
pacien ţilor pentru deprimarea
respiratorie ş i alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
17
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost
realizate studii
clinice în acest sens,
este de a şteptat ca
voriconazolul s ă
determine creşterea
concentraţ iei
plasmatice a
s tatinelor
metabolizate de
CYP3A4 şi s ă
provoace
rabdomioliză.
Se recomandă ajustarea
dozelor de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizid ă,
gliburid ă)
[substraturi ale CYP2C9]
Deşi nu au fost
realizate studii în
acest sens, este de
aşteptat ca
voriconazolul s ă
determine creş terea
concentraţ iei
plasmatice a
sulfonilureicelor şi
s ă provoace
hipoglicemie.
Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se
recomand ă ajustarea dozelor
de sulfonilureice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină ş i vinblastin ă)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost
realizate studii în
acest sens, este de
aşteptat ca
vor iconazolul s ă
determine creş terea
concentraţ iilor
plasmatice ale
alcaloizilor din vinca
ş i apari ţia de
neurotoxicitate.
Se recomandă ajustarea
dozelor de alcaloizi din vinca.
18
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exemplu saquinavir,
amprenavir ş i nelfinavir)*
[Substaturi şi inhibitori ai
CYP3A4]
Nu au fost
realizate studii
clinice în acest
sens. Studiile in
vitro
sugereaz ă c ă
voriconazolul
poate
inhiba
metabolizarea
inhibitorilor
proteazei HIV ş i că
metabolizarea
voriconazolului
poate fi inhibată de
inhibit orii
proteazei HIV.
Se recomandă
monitorizarea
atentă a pacien ţilor
pentru a
preveni orice
fenomene de
toxicitate
medicamentoasă
ş i/sau pierderea
eficacit ăţii şi
ajustarea dozelor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici
ai reverstranscriptazei (INNRT)
(de exemplu delavirdin ă,
nevirapin ă)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibitori sau inductori ai
CYP450]
Nu au fost realizate
studii clinice î n acest
sens. Studiile in vitro
demonstreaz ă c ă
metabolizarea
voriconazolului
poate fi inhibată de
INNRT ş i că
voriconazolul poat e
inhiba metabolizarea
INNRT.
Rezultatele privind
efectul efavirenz
asupra voriconazol
indic ă faptul c ă
metabolizarea
voriconazolului
poate fi stimulat ă de
INNRT.
Se recomandă monitorizarea
atent ă a apari ţiei oric ăror
fenomene de toxicitate
medicamentoasă ş i/sau lips ă a
eficacit ăţii şi ajustarea dozelor.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creş te pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax
↑18%
Voriconazol ASC τ ↑
23%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru
glicoproteina P]
Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASCτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
19
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor ş i substrat al
CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASC τ ↔
Voriconazol C
max
↔
Voriconazol ASC
τ ↔
Nu este necesară
ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicin ă (1 g BID)
[inhibitor al CYP3A4]
Azitromicin ă (500 mg QD) )
Voriconazol C
max ş i
ASC τ ↔
Voriconazol C
max ş i
ASC τ ↔
Nu se cunoa şte
efectul
voriconazolului
asupra eritromicinei
sau azitromicinei.
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Acid micofenolic (1 g doză
unică)
[substrat al UDP -glucuronil
transferazei]
Acid micofenolic
Cmax ↔
Acid micofenolic
ASCt ↔
Nu este necesară
ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A4]
Prednisolon Cmax ↑
11%
Predniso lon ASC0-
∞↑ 34%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte pH -ul gastric]
Voriconazol Cmax şi
ASCτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6 Fertili t atea, sarcina şi al ăptarea
Sarcin ă
Nu exist ă date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.
Studiile la animale au demonstrat fenomene de toxicitate asupra func ţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Nu se cunoa şte riscul poten ţial pentru om.
V oriconazol ul nu trebuie administrat î n cursul sarcinii, decât d acă beneficiul pentru mam ă depăşe şte î n mod
cert riscul poten ţial pentru f ăt.
Femei aflate la v ârsta fertilă
Femeile aflate la v ârsta fertil ă trebuie întotdeauna s ă utilizeze mijloace eficace de contracep ţie în
timpul tratamentului.
Al ăptare
20
Excreţia vor iconazolului în laptele matern nu a fost studiat ă. La ini ţierea tratamentului cu voriconazol,
al ăptarea trebuie întrerupt ă.
Fertilitatea
Î n studiul efectuat la animale nu s -a demonstrat modificarea fertilit ăţii la ş obolani masculi şi femele
(vezi pct. 5.3 ).
4.7 Efecte asupra capacit ăţii de a conduce vehicule ş i de a folosi utilaje
Voriconazol are o influen ţă moderat ă asupra capacit ăţii de a conduce vehicule ş i de a folosi utilaje. Poate
determina tulbur ări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluz ând vedere î nceţoş ată, cre şterea sau
diminuarea percep ţiei vizuale ş i/sau fotofobie. În cazul apari ţiei acestor manifest ări, pacien ţii trebuie
s ă evite activit ăţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguran ţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezult ă dintr -o baz ă de date de siguran ţă ce cuprinde peste
2000 de subiec ţi (inclusiv 1655 de pacien ţi înrola ţi în studii terapeutice şi 279 î n studii de profil axie).
Ace ştia reprezint ă o popula ţie heterogen ă de pacien ţi cu afec ţiuni hematologice maligne, infec ţii cu
HIV asociate cu candidoze esofagiene ş i infecţii fungice refractare, pacien ţi non- neutropenici cu
candidemie sau aspergiloz ă ş i voluntari s ănă toşi. La un număr de ş apte sute cinci (705) pacien ţi s -a
administrat voriconazol timp de peste 12 s ăpt ăm âni, 164 pacien ţi utilizând voriconazol timp de peste
6 luni.
Cele mai frecvente reac ţii adverse raportate au fost tulbur ări de vedere, febr ă, erup ţii cutana te
tranzitorii, v ărs ături, grea ţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea valorilor analizelor de laborator
pentru func ţia hepatic ă, insuficien ţă respiratorie ş i dureri abdominale.
Intensitatea reac ţiilor adverse a fost, î n general, uşoar ă pâ nă la moderat ă. Nu au fost î nregistrate
diferen ţe semnificative clinic în func ţie de v ârst ă, ras ă sau sex.
Lista sub form ă de tabel a reacţ iilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reac ţiile
adv erse de cauzalitate, clasificate pe aparate, sisteme ş i organe şi în func ţie de frecven ţă.
Categoriile de frecven ţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente ( ≥ 1/10), frecvente ( ≥ 1/100 şi < 1/10),
mai pu ţin frecvente ( ≥ 1/1000 şi < 1/100), rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu
frecven ţă necunoscut ă (care nu poate fi estimat ă din datele disponibile).
Î n cadrul fiec ărei grupe de frecven ţă, reac ţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescă toare a
gravit ăţii.
Reacţ ii adverse raportat e la pacienţii trata ţi cu voriconazol:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sinuzită, gingivită
Mai puțin frecvente Colită pseudomembranoasă, limfangită, peritonită
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvență
necunoscută
Carcinom cu celule scuamoase*
21
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Agranulocitoză, pancitopenie, trombocitopenie, anemie
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, supresie medulară,
leucopenie,
limfadenopatie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Hipersensibilitate
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană, hipotiroidie
Rare Hipertiroidie
Tulburări metabolice şi nutriţionale
Foarte frecvente Edem periferic
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate,insomnie, agitaţie, confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Convulsii, tremor, parestezie, hipertonie, somnolenţă, sincopă,
ameţeli
Mai puţin frecvente Edem cerebral, encefalopatie, tulburări extrapiramidale,
neuropatie periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie, nistagmus
Rare Encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări de vedere (care au inclus vedere înceţoşată (vezi pct.
4.4), cromatopsie şi fotofobie)
Frecvente Hemoragie retiniană
Mai puţin frecvente Crize oculogire, afectare a nervului optic (inclusiv nevrită
optică, vezi pct. 4.4), edem papilar (vezi pct. 4.4), sclerită,
blefarită, diplopie
Rare Atrofie optică, opacifiere corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puțin frecvente Hipoacuzie, vertij, tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente Aritmie supraventriculară, tahicardie, bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, extrasistole ventriculare, tahicardie
supraventriculară, tahicardie ventriculară
Rare Torsada vârfurilor, bloc atrioventricular complet, bloc de
ramură, ritm nodal
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, flebită
Mai puțin frecvente Tromboflebită
22
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente Insuficienţă respiratorie
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Frecvente Dispepsie, constipaţie, cheilită
Mai puțin frecvente Pancreatită, duodenită, glosită, edem lingual
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente Valori anormale ale testelor funcţionale hepatice (inclusiv
AST,
ALT, fosfatază alcalină, gama -glutamil transpeptidază [GGT],
lactat
dehidrogenază [LDH], bilirubină)
Frecvente Icter, icter colestatic, hepatită
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, colecistită, colelitiază
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Dermatită exfoliativă, erupţii maculo-papulare, prurit, alopecie,
eritem
Mai puţin frecvente Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson,
psoriazis, urticarie, dermatită alergică, fototoxicitate, erupţii
maculare, erupţii papulare, purpură, eczemă
Rare Pseudoporfirie, erupţie medicamentoasă fixă
Cu frecvență
necunoscută
Lupus eritematos cutanat*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dureri de spate
Mai puţin frecvente Artrită
Cu frecvenţă
necunoscută
Periostită*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Necroză tubulară renală, proteinurie, nefrită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Dureri toracice, edem facial, astenie, sindrom pseudogripal,
frisoane
Mai puțin frecvente Reacţie la nivelul locului de administrare
Investigaţii diagnostice
Frecvente Hipercreatininemie
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QTc pe electrocardiogramă,
hiperuremie,
hipercolesterolemie
*Evenimente adverse identificate în timpul utilizării dup ă punerea pe pia ţă
Descrierea reacţ iilor adverse selec ţionate
Tulbur ări de vedere
23
În cadrul studiilor clinice, tulbur ările de vedere induse de tr atamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente.
Î n cadrul studiilor terapeutice, at ât în caz de tratament de durat ă, c ât ş i în caz de tratament pe termen scurt,
aproximativ 21% din subiec ţi au prezentat modificarea/creşterea pragului de percep ţie vizua lă , vedere
î nce ţoş ată, alterarea percep ţiei culorilor sau fotofobie. Tulbur ările de vedere au fost tranzitorii ş i complet
reversibile, majoritatea cu remisi une spontană î n 60 de minute, pe termen lung nefiind observate modificări
de vedere clinic semnifica tive. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe m ăsura administr ării repetate
de voriconazol. Tulbur ările de vedere au fost în general u şoare, rareori au impus întreruperea tratamentului ş i
nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulbur ările de vedere pot fi asociate cu concentra ţii plasmatice
ş i/sau doze mari.
Cu toate c ă mecanismul de acţ iune nu este cunoscut, se presupune c ă ac ţiunea este localizat ă la nivelul
retinei. Î ntr-un studiu efectuat la voluntari s ănă toşi c are a investiga t impactul voriconazolului asupra
func ţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG).
ERG m ăsoar ă curen ţii electrici de la nivelul retinei. Modific ările ERG nu au evoluat după 29 de zile de
tratament ş i au fost total reversibile dup ă î ntreruperea tratamentului cu voriconazol.
Dup ă punerea pe pia ţă au fost raportate evenimente adverse oculare prelungite (vezi pct. 4.4).
Reac ţii dermatologice
Î n cadrul studiilor clinice , reacţiile dermatologice la pacien ţii trata ţi cu voriconazol au fost frecvente, dar
pacien ţii respectivi aveau afec ţiuni preexistente grave şi utilizau concomitent multe medicamente.
Majoritatea erup ţiilor cutanate au fost de intensitate u şoar ă sau moderat ă. Rar, în cursul tratamentului cu
voriconaz ol, pacien ţii au dezvoltat reac ţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens -Johnson, necroliz ă
epidermic ă toxic ă ş i eritem polimorf.
Î n cazul apari ţiei erup ţiei cutanate tranzitorii, pacien ţii trebuie atent monitoriza ţi, iar dac ă leziunile
evolueaz ă, trat amentul cu voriconazol trebuie î ntrerupt. Î n special în cursul tratamentului de lung ă durat ă au
fost raportate reac ţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacien ţii trata ţi cu voriconazol timp
î ndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste funcţ ionale hepatice
Incidenţ a general ă a modific ării semnificative clinic a valorilor serice ale transaminazelor în cadrul
programului terapeutic cu voriconazol a fost de 13,5 % (258/1918) la subiecţii trata ţi cu voriconazol.
Modificarea valorilor testelor func ţionale hepatice poate fi asociat ă concentra ţiilor plasmatice crescute şi/sau
dozelor mari.
Majoritatea valorilor testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în curs ul tratamentului cu
voriconazol f ără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.
Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate grav ă la pacien ţi cu alte afec ţiuni
preexistente grave. Acestea inclu d cazuri de icter şi cazuri rare de hepatit ă ş i insuficien ţă hepatic ă care au dus
deces (vezi pct. 4.4).
Reac ţii legate de perfuzie
Î n timpul utilizării formei farmaceutice cu administrare intravenoas ă de voriconazol la subiec ţi s ăn ăto şi, au
ap ărut reac ţii de tip anafilactoid, inclusiv eritem facial cu debut brusc, febră, transpira ţii abundente,
tahicardie, constricţ ie toracică , dispnee, stare de sl ăbiciune, grea ţă, prurit şi erup ţii cutanate. Simptomele apar
imediat dup ă î nceperea perfuziei (vezi ş i pct. 4.4).
Profilaxie
Î ntr -un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi
itraconazol ca profilaxie primar ă la pacien ţii adul ţi ş i adolescen ţi cu transplant alogen de celule stem
hematopoietice f ără IFI anterior dov edite sau probabile, la 39,3% dintre subiec ţi a fost raportat ă
î ntreruperea definitiv ă a administr ării voriconazolului din cauza reac ţiilor adverse, comparativ cu
39,6% dintre subiec ţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reac ţiile adverse hepatice cau zate de
tratament au determinat întreruperea definitiv ă a administr ării medicamentelor de studiu î n cazul a
24
50 (21,4%) dintre subiecţii trata ţi cu voriconazol ş i în cazul a 18 (7,1%) dintre subiec ţii trata ţi cu
itraconazol.
Copii şi adolescen ţi
Siguran ţa voriconazolului a fost investigat ă la 285 copii cu v ârsta cuprins ă î ntre 2 şi < 12 ani, trata ţi cu
voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetic ă (127 copii) şi în cadrul unor programe de continuare
a tratamentului dup ă î ncheierea studiului clinic ( compassionate use programmes) (158 copii). Profilul
reac ţiilor adverse observate la aceş ti 285 de copii a fost similar celui observat la adulţ i. Datele obţinute
după punerea pe pia ţă sugereaz ă c ă reacţiil e adverse cutanate ( în special eritem) pot apărea mai f recvent la
copii , comparativ cu adul ţii. La 22 de pacien ţi cu v ârsta sub 2 ani şi c ărora li s -a administrat voriconazol î n
cadrul unor programe de continuare a tratamentului dup ă î ncheierea studiului clinic (compassionate use
programmes ) au fost raportate urm ătoarele reac ţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi
exclusă ): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), cre ştere a
valorilor serice ale enzimelor hepatice (1), erup ţii cutanate tranz itorii (1) şi edem papilar (1). Î n perioada de
supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatit ă la copii.
Raportarea reac ţiilor adverse suspectate
Raportarea reac ţiilor adverse suspectate dup ă autorizarea medicamentului este impo rtantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioni ştii din
domeniul s ănă tăţ ii sunt ruga ţi s ă raporteze orice reacţ ie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare
Agenţi a Naţ ional ă a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale,
str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti, 011478- RO,
tel: + 4 0757 117 259, fax: +4 0213 163 497, e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Î n cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost
î nregistrate la copii, la care s-a raporta t utilizarea unei doze de voriconazol de pâ nă la 5 ori mai mare decâ t
doza recomandat ă pentru administrare intravenoasă. A fost raportat ă o singur ă reac ţie adversă de fotofobie
cu durata de 10 minute.
Nu se cunoa şte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. Vehiculul utilizat pentru administrarea
intravenoa să , hidroxipropilbetade x, este hemodializabil, cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/min . În caz de
supradozaj , hemodializa poate fi eficient ă pentru eliminarea din organism atât a voriconazolului, cât ş i a
hidroxipropilbetadexului .
5. PROPRIET ĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Propriet ăţi far macodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de ac ţiune
Voriconazol este un medicament antifungic cu structur ă triazolic ă. Modul s ău principal de ac ţiune este
reprezentat de inhiba rea 14-de metilării alfa-lanosterolului , mediat ă de citocromul P 450 din fungi, o etap ă
esen ţial ă î n biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa- metil-steroli se coreleaz ă cu pierderea
ulterioar ă de ergosterol în membrana celulei fungice ş i poate fi responsabil ă pentru activitatea antifungic ă a
voriconazolului. S -a dovedit c ă voriconazolul prezint ă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P
450 din fungi dec ât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.
Rela ţia farmacocinetică /farmacodinamie
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentra ţiilor plasmatice medii şi maxime la subiec ţi a fost de
25
2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil
2027- 6302 ng/ml ). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive î ntre concentraţia
plasmatică medie, maxim ă sau minim ă ş i eficacitatea voriconazolului ş i această rela ţie nu a fost
cercetat ă î n studiile de profilaxie.
Analize le de farmacocinetică -farma codinamic ă din cadrul studiilor clinice au relevat asocieri de cauzalitate
î ntre concentra ţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, ş i tulburările hepatice funcţ ionale şi cele de
vedere, pe de alt ă parte. Î n studiile de profilaxie nu a fost cercetat ă ajustarea dozei.
Eficacitate şi siguran ţă clinic ă
In vitro , voriconazolul exercit ă activitate antifungic ă cu spectru larg, cu poten ţă antifungic ă
asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol ş i asupra tulpinilor
rezistente de C. glabrata şi C. albicans ) şi activitate fungicid ă asupra tuturor speciilor testate de
Aspergillus. Suplimentar , voriconazolul prezint ă activitate fungicid ă in vitro asupra microorganismelor
patogene fungic e emergen te, cum sunt Scedosporium sau Fusari um care au sensibilitate scăzută la
substanţele antifungic e cunoscu te.
Eficacitatea clinic ă (definit ă ca r ăspuns par ţial sau complet) a fost demonstrat ă pentru Aspergillus
spp., incluz ând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida s pp., incluz ând
C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ş i un număr limitat de
C. dubliniensis, C. inconspicua ş i C. guilliermondii, Scedospium spp. , incluzând S. apiospermum,
S. prolificans; ş i Fusarium spp.
Alte infec ţii fungi ce tratate (frecvent cu r ăspuns par ţial sau complet) au inclus cazuri izolate de
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum r ostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,
Penicillium spp., incluz ând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ş i
Trichosporon spp., incluz ând infec ţii cu T. beigelii.
Activitatea in vitro fa ţă de cazuri clinice izolate a fost observat ă î n cazul Acremonium spp., Alternaria
spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. ş i Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind
inhibate de concentra ţii de voriconazol cuprinse în inte rvalul 0,05-2 μg/ml.
Fa ţă de următo arele microorganisme patogene a fost demonstrat ă o activitate in vitro , dar cu semnificaţie
clinic ă necunoscut ă: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori critice
Î naintea ini ţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice ş i alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul
trebuie iniţ iat înaintea obţ inerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totu şi, imediat
ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfec ţios trebuie adaptat corespunz ător.
Speciile care determin ă cel mai frecvent infec ţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata ş i C. krusei, toate prezent ând concentra ţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1
mg/l pentru voriconazol.
Totu şi, activitatea in vitro a voriconazolului î mpotriva speciilor Candida nu este uniform ă. În mod
specific, pentru C. glabrata , CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izola te rezistente la fluconazol
sunt propor ţional mai mari decâ t pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauz ă, trebuie
f ă cute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilit ăţii
antifungice este disp onibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utiliz ând criteriul valorii prag a CMI,
stabilit de c ătre Comitetul European privind Testarea Sensibilit ăţii Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile critice EUCAST
26
Speciile de Candida Valoarea critică CMI (mg/l)
≤S (Sensibilă) >R (Rezistentă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida spp.4 Date insuficiente
1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate (S) sunt rare sau nu au fost încă
raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungic ă, în oricare dintre a ceste cazuri, trebuie
repetate, iar dac ă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de referin ţă.
2 Î n studiile clinice, r ăspunsul la voriconazol în cazul pacien ţilor cu infec ţii cu C glabrata a fost cu 21%
mai mic comparativ cu C. albicans, C. parapsilosis şi C. tropicalis. Totu şi, acest r ăspuns limita t nu a fost
corelat
cu CMI ridicate.
3 Î n studiile clinice, r ăspunsul la voriconazol în infec ţii cu C. krusei a fost similar cu C. albicans, C .
parapsilosis ş i C. tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la dispozi ţie numai 9 cazuri pentru analiz ă,
nu există în prezent suficiente date în vederea stabiliri i valorilor prag clinice pentru C. krusei.
4 EUCAST nu a determinat valorile critice ale voriconazolului pentru alte
specii.
Experienţa clinic ă
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca r ăspuns complet sau par ţial.
Infec ţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacien ţii cu prognostic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are ac ţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de
supravie ţuire î n cazul utilizării de voriconazol comparativ cu terapia convenţională cu amfotericin ă B ,
administrate ca tratament de primă intenţie în aspergiloz a acut ă invaziv ă, au fost demonstrate î ntr-un studiu
deschis, randomizat, multicentric, care a inclus 277 pacienţi imunocompromi şi trata ţi timp de 12 s ăpt ăm âni.
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoas ă î n doz ă de î ncărcare de 6 mg/kg la interval de 12 ore î n
primele 24 de ore, urmat de o doz ă de î ntreţinere de 4 mg/kg administrat ă la int erval de 12 ore timp de cel
puţ in 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice cu administrare oral ă î n doz ă de 200
mg la interval de 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost
de 10 zile (limite cuprinse î ntre 2 şi 85 zile). Dup ă tratamentul cu voriconazol administrat pe cale
intravenoas ă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale oral ă a fost de 76 de zile
(limite cuprinse între 2 ş i 232 de zile).
Un r ăspuns global satisf ăcător (rezoluţ ie completă sau par ţial ă a tuturor semnelor ş i simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente ini ţial) a fost observat la 53% din pacien ţii trata ţi cu
voriconazol, fa ţă de 31% dintre pacien ţii trata ţi cu o medica ţie de compara ţie. Rata de supravie ţuire de
84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare pentru voriconazol , faţă de comparator,
iar în cazul timpului p ână la deces ş i timpului p ână la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii
medicamentoase s- a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ î n cazul voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiec ţii cu
risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de gref ă ş i, î n particular, infec ţiile
cerebrale (de regul ă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebral ă, sinusal ă, pulmonar ă ş i diseminată la pacien ţi cu transplant
medular ş i de organe solide, afecţ iuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacien ţi f ără neutropenie
27
Într -un studiu deschis, comparativ, a fost evaluat ă eficacitatea voriconazolului comparativ cu o schemă
terapeutică cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul de primă intenţ ie al candidemiei.
Î n studiu au fost incluşi 370 pacienţ i non-neutropenici (cu v ârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmat ă,
dintre care 248 trata ţi cu voriconazol. Nou ă subiec ţi din grupul tratat cu voriconazol ş i 5 din grupul tratat cu
amfotericin ă B ur mată de fluconazol au avut ş i infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde.
Pacien ţii cu insuficien ţă renal ă au fost exclu şi din studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la
ambele grupuri. Î n analiza primară, succesul terapeuti c, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu
a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor
semnelor ş i simptomelor clinice de infec ţie, cu eradicarea candidemiei ş i a infecţ iei cu Candida din ţ esuturile
profunde, la 12 s ăpt ăm âni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptăm âni de la
terminarea tratamentului au fost considerate eş ecuri terapeutice. În această analiz ă, succesul terapeutic a fost
observat la 41% din pacien ţii ambelor grupuri.
Î n analiza secundar ă, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente fa ţă de
terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 să ptăm âni de la terminarea
acestuia) cu voriconazolul ş i al terapiei cu schema cuprinz ând amfotericin ă B urmat ă de fluconazol, ratele
succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%.
Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este
prezentat ă î n urm ăto rul tabel:
Momentul Voriconazol
( N =248)
Amfotericină B
→ fl ucona zol
(N=122)
La terminarea
tratamentului
178 (72 %) 88 (72 %)
La 2 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
125 (50 %) 62 (51 %)
La 6 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
104 (42 %) 55 (45 %)
La 12 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
104 (42 %) 51 (42 %)
Infecţii grave refractare cu Candida
Studiul a cuprins 55 pacien ţi cu infec ţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoz ă
sistemic ă ş i alte forme invazive), la care tratamentele antifungice ini ţiale, în mod particular cu
fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacien ţi (15 cu r ăspuns
complet, 9 cu r ăspuns par ţial). Î n cazul speciilor non- albicans rezistente la fluconazol, rez ultate
pozitive au fost ob ţinute pentru infec ţiile cu C. krusei – 3/3 (r ăspuns complet) ş i C. glabrata – 6/8
(5 r ăspunsuri complete ş i 1 răspuns par ţial). Datele de eficacitate clinică sunt sus ţinute de un num ăr
limitat de date privind sensibilitatea.
Inf ecţ ii cu Scedosporium ş i Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă de următoarele microorganisme fungi ce patogene rare:
Scedosporium spp.: s -au înregistrat r ăspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacien ţi
infecta ţi cu S. apiospermum (6 r ăspunsur i complete ş i 10 răspunsuri par ţiale) ş i la 2 din 7 pacien ţi
infecta ţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri par ţiale) . În plus, a fost înregistrat un r ăspuns pozitiv la 1
din 3 pacien ţi infectaţ i cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
28
Fusarium spp.: 7 din 17 pacien ţi (3 r ăspunsuri complete, 4 r ăspunsuri par ţiale) au fost trata ţi cu succes
cu voriconazol. Din ace şti 7 pacien ţi, 3 au prezentat infec ţii oftalmice, 1 infec ţie sinusal ă ş i 3 infec ţii
diseminate. Al ţi 4 pacien ţi cu fusarioz ă au av ut infec ţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre
aceş tia au fost trata ţi cu succes.
Majoritatea pacien ţilor trata ţi cu voriconazol pentru infec ţiile rare men ţionate mai sus au prezentat
intoleran ţă sau au avut infec ţii refractare la terapia antif ungică anterioar ă.
Profilaxia primar ă a infec ţiilor fungice invazive – Eficacitate la pacien ţii cu TCSH f ără IFI anterior
dovedite sau probabile
Voriconazol ul a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primar ă î ntr -un studiu deschis, comparativ,
multice ntric, efectuat la pacien ţii adul ţi ş i adolescen ţi cu transplant alogen de celule stem
hematopoietice f ără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin
capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după
TCSH (f ără î ntreruperi > 14 zile) şi supravie ţuirea f ără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile
după TCSH. Grupul modificat cu inten ţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacien ţi cu TCSH
alogenic, 45% dintre pacien ţi av ând LMA.
Dintre toţi pacienţii, la 58% s-au aplicat scheme terapeutice de condi ţionare mieloablative. Profilaxia cu
medicamentul de studiu a fost ini ţiată imediat dup ă TCSH: 224 pacienţ i au utilizat voriconazol şi 241
pacien ţi au utilizat itraconazol. D urata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile
pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul MIDT.
Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Criteriile finale
al e studiului
Voriconazol
N=224
Itraconazol
N=241
Diferenţe în
procente şi
intervalul de
încredere
(IÎ) 95%
Valoare p
Succes în ziua
180*
109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%,
25,1%)**
0,0002**
Succes în ziua
100
121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%,
24,2%)**
0,0006**
Finalizarea a cel
puţin 100 de zile
de tratament
profilactic cu
medicamentul
de studiu
120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%,
23,5%)
0,0015
Supravieţuire
până în ziua 180
184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%,
7,4%)
0,9107
Dezvoltarea IFI
dovedite sau
probabile până
în ziua 180
3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%,
1,6%)
0,5390
Dezvoltarea IFI
dovedite sau
probabile până
în ziua 100
2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%,
1,3%)
0,4589
Dezvoltarea IFI
dovedite sau
probabile în
timpul
administrării
medicamentului
0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%,
0,2%)
0,0813
29
de studiu
* Criteriul final principal al studiului
** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare
Î n tabelul de mai jos sunt prezentate frecven ţa IFI recurente p ână î n ziua 1 80 şi criteriul final principal
al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, î n cazul pacien ţilor cu LMA,
respectiv regimuri de condi ţionare mieloablative:
LMA
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
(N=98)
Itraconazol
(N=109)
Diferenţe în procente şi
intervalul de î ncredere (IÎ)
95%
IFI recurente – ziua 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **
Succes în ziua 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin util izarea unei marje de 5% se demonstreaz ă non -inferioritatea
***Diferenţ a în procente, I Î 95% ob ţinut după ajustarea pentru randomizare
S cheme terapeutice de condi ţionare mieloablative
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
(N=125)
Itraconazol
(N=143)
Diferenţe în procente şi
intervalul de î ncredere (IÎ)
95%
IFI recurente – ziua 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5% (-3,7 %, 2,7 %) **
Succes în ziua 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1% (8,5 %, 31,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utiliz area unei marje de 5% se demonstreaz ă non -inferioritatea
*** Diferenţ a în procente, I Î 95% obţ inut după ajustarea pentru randomizare
Profilaxia secundar ă a IFI – Eficacitate la pacien ţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile
Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundar ă î ntr -un studiu deschis, necomparativ,
multicentric, efectuat la pacien ţii adul ţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice cu IFI
anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecven ţei de
apari ţie a IFI dovedite sau probabile î n decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de
pacien ţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloz ă, 5 cu candidoz ă ş i 4 cu alte IFI. Durata medie a
administr ării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile î n grupul MIDT.
IFI dovedite sau probabile au ap ărut la 7,5% (3/40) dintre pacien ţi în decursul primului an dup ă
TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioz ă (ambele recuren ţe ale unor IFI anterioare) ş i o
zig omicoz ă. Rata de supravieţ uire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) iar la 1 an de 70,0% (28/40).
Durata tratamentului
Î n cadrul studiilor clinice, 705 pacien ţi au fost trataţ i cu voriconazol pentru mai mult de 12 s ăpt ăm âni,
164 pacien ţi utilizând voriconazol timp de peste 6 luni.
Copii şi adolescen ţi
61 pacien ţi cu v ârsta cuprins ă î ntre 9 luni şi 15 ani, cu infec ţii fungice diseminate, confirmate sau
suspecte au fost trataţ i cu voriconazol. Aceast ă popula ţie a inclus 34 de pacien ţi cu v ârste între 2 şi
<1 2 ani ş i 20 de pacien ţi cu vâ rste cuprinse între 12 şi 15 ani.
Majoritatea (57/61) a fost tratat ă anterior cu alte antifungice, dar f ără rezultate. Studiile terapeutice au
inclus 5 pacien ţi cu v ârsta cuprins ă î ntre 12 ş i 15 ani, ceilal ţi pacien ţi benefici ind de tratament cu
30
voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după î ncheierea studiului clinic
( compassionate use programmes ). Bolile asociate ale acestor pacien ţi au inclus afec ţiuni hematologice
maligne (27 de pacien ţi) ş i granulomatoze cronice (14 pacien ţi). Majoritatea infecţ iilor fungice tratate
au fost aspergiloze (43/61; 70%).
Studii clinice privind influenţ a asupra intervalului QTc
A fost realizat la voluntari sănă toşi un studiu clinic cu administrarea orală de trei doze de voriconazol ş i
ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra
intervalului QTc. Cre şterile medii ale valorilor maxime ale QTc fa ţă de valoarea de baz ă, ajustate î n func ţie
de placebo, după administrarea de doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg ş i 1600 mg, au fost de 5,1 msec,
4,8 msec, 8,2 msec ş i, respectiv 7 msec, corespunz ător administrării dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun
subiect nu a prezentat o cre ştere a QTc > 60 msec faţă de valo area de baz ă. La niciunul dintre subiec ţi nu a
fost î nregistrat ă o cre ştere peste valoarea clinic semnificativ ă de 500 msec.
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiat ă la subiecţ i sănă toşi, categorii speciale de populaţ ie şi
la pacien ţi. Î n cursul administr ării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la
pacien ţi cu risc de aspergiloz ă ( în special pacien ţi cu afecţ iuni limfatice sau hematopoietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate î n cazul absorbţiei rapide şi constante, acumul ării ş i
farmacocineticii non- liniare au fost concordante î n ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele
observate la subiecţ ii sănă toşi.
Farmacocinetica voriconazolului este non- liniară datorit ă satur ării metaboliz ării sale. Creş teri ale expunerii
mai mult dec ât propor ţionale au fost observate odat ă cu creş terea dozei. Se estimează că, î n medie, creş terea
dozei administrate oral de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii
(ASC
τ) de 2,5 ori. Doza de î ntreţinere de 200 mg administrat ă pe cale oral ă (sau 100 mg la pacien ţii cu
greutatea corporal ă mai mic ă de 40 kg) determin ă o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determ inată
de administrarea pe cale intravenoas ă a unei doze de 3 mg/kg. O doz ă de î ntreţinere de 300 mg administrat ă
pe cale oral ă (sau 150 mg la pacien ţii cu greutatea corporal ă mai mică de 40 kg) determin ă o expunere la
voriconazol comparabil ă cu cea determi nată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg.
La dozele de î ncărcare recomandate, administrate intravenos sau oral, concentraţii plasmatice apropiate de
valorile de la starea de echilibru sunt atinse în primele 24 de ore de la administ rare. În lipsa dozei de
î nc ărcare, după administrarea de doze repetate de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.
Siguranța utilizării pe termen lung a medicamentelor care conţin hidroxipropilbetadex la om este limitată la
21 de zile (250 mg/kg/zi).
Absorb ţie
Voriconazolul este absorbit rapid ş i aproape complet după administr area orală, concentra ţiile plasmatice
maxime (C
max) fiin d atinse la 1 -2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolut ă a voriconazolului după
administr area este estimat ă la 96%. La administrarea de doze repetate de voriconazol î n timpul meselor
bogate î n lipide, C
max şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%. Absorbţia voriconazolului nu este
influen ţat ă de modificarea pH -ului gastric.
Distribu ţie
Volumul de distribuţ ie al voriconazolului î n faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, suger ând distribu ţia
larg ă î n ţ esuturi. Legarea de proteinele plasmatice e ste estimată la 58%.
Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacien ţi dintr -un program de continuare a tratamentului dup ă
î ncheierea studiului clinic ( compassionate programme ) au arătat concentra ţii detectabile de
voriconazol la to ţi ace şti pacien ţi.
Metabolizare
31
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9
ş i CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
Studiile in vivo au demonst rat că CYP2C19 este implicat î n mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Aceast ă enzim ă prezint ă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune c ă
15- 20% din popula ţia asiatic ă sunt metabolizatori len ţi. Î n cazul rasei caucaziene ş i rasei negre această
prevalen ţă este de 3 -5%. Studiile efectuate la persoane să nătoase caucazi ene şi
japoneze au ar ătat c ă indivizii metabolizatori len ţi prezint ă î n medie, o expunere (ASC
τ) la voriconazol de 4
ori mai mare decâ t în cazul homozigoţ ilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, î n
general, o expunere (ASC
τ) la voriconazol de 2 ori mai mare dec ât în cazul homozigoţ ilor metabolizatori
rapizi.
Metabolitul principal al voriconazolului este N -oxidul, care reprezint ă 72% din metaboli ţii plasmatici
radiomarcaţ i. Acest metabolit are o acţ iune antifungică minim ă ş i nu contribuie la eficacitatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică , mai puţin de 2% din doza administrat ă fiind
eliminată sub form ă nemodificat ă pe cale urinar ă.
Dup ă administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se reg ăseş te
î n urină după administrarea intravenoas ă de doze repetate ş i 83% în urină după administrarea oral ă de
doze repetate. Majori tatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminat ă î n primele 96 de ore de la
administrarea oral ă sau intravenoas ă.
Timpul de î njumătăţ ire plasmatic ă prin eliminare a voriconazolului depinde de doz ă ş i este de
aproximativ 6 ore pentru doza de 200 mg administr ată oral . Din cauza farmacocineticii non-liniare , timpul de
î njum ătăţ ire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumul ării sau a elimin ării voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacien ţi
Sex
Î ntr -un studiu cu doze repetate administr ate oral , Cmax ş i ASCτ la femei tinere să nătoase au fost cu 83%,
respectiv cu 113% mai mari dec ât în cazul b ărba ţilor tineri s ăn ăto şi (18- 45 ani). Î n acelaşi studiu, nu au
existat diferen ţe semnificative î n ceea ce priveşte C
max ş i ASCτ î ntre bă rbaţii v ârstnici s ăn ăto şi şi femeile
v ârstnice să nătoase (> 65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în func ţie de sex. Profilul de siguran ţă ş i
concentraţ iile plasmatice la femei ş i bărba ţi au fost similare. De aceea, nu se recomand ă nicio ajustare
a dozei î n funcţie de sex.
V ârstnici
Într -un studiu cu doze repetate administr ate oral Cmax şi ASCτ la b ărba ţii v ârstnici s ănă toşi (> 65 ani) au fost
cu 61%, respectiv cu 86% mai mari dec ât la b ărba ţii tineri s ăn ăto şi (18- 45 ani). Nu au fo st observate
diferen ţe semnificative în ceea ce priveş te C
max şi ASCτ între femeile v ârstnice să nătoase (> 65 ani) şi
femeile tinere s ăn ătoase (18 -45 ani).
Î n studiile terapeutice nu a fost efectu ată nicio ajustare a dozelor î n funcţie de v ârst ă. A fost observat ă o
corelaţ ie între concentra ţiile plasmatice şi v ârst ă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacien ţii
tineri ş i la cei v ârstnici fiind similar, nu este necesar ă nicio ajustare a dozelor la v ârstnici (vezi
pct. 4.2).
Copii şi adolescen ţi
Do zele recomandate la copii şi adolescen ţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii
32
populaţionale, la 112 copii imunocompromi şi, cu v ârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani ş i la 26 adolescen ţi
imunocompromi şi, cu v ârsta cuprinsă între 12 şi 85%) dintr -o doză de 8 g de hi droxipropilbetadex este eliminat ă pr in urină. La pacienții cu insuficiență
renală ușoară, moderată și severă, timpul de înjumătățire plasmatică a crescut peste valorile normale de
aproximativ două, patru, și respectiv de șase ori . La acești pacienți, administrarea de perfuzii succesive poate
duce la acumularea de hidroxipropi lbetadex, până când se atin ge starea de echilibru . Hidroxipropilbetadex
este eliminat prin hemodializă, cu o viteză de 37,5 ± 24 ml / min.
Insuficiență hepatic ă
După doze unice administr ate oral (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiec ţii cu ciroz ă hepatică
uş oar ă pâ nă la moderat ă (Child -Pugh A ş i B), faţă de subiec ţii cu func ţie hepatică normal ă. Legarea
voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influen ţat ă de gradul insuficienţ ei hepatice.
Î ntr -un studi u cu doze repetate administrate oral , ASC
τ a fost similar ă la subiec ţii cu ciroz ă hepatic ă
moderat ă (Child -Pugh B) trata ţi cu doze de între ţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu func ţie
hepatic ă normal ă trata ţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice
privind pacien ţii cu ciroz ă hepatic ă sever ă (Child -Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
33
5.3 Date preclinice de siguran ţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstreaz ă c ă organul ţ intă este ficatu l.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor ob ţinute la dozele terapeutice la om,
la fel ca la alte antifungice. La şobolani, ş oareci şi c âini, voriconazolul induce şi modific ări adrenale
minime. Studiile convenţ ionale de siguranţă farmacologică , genotoxicitate sau potenţ ial carcinogen nu
relev ă un risc special pentru om.
Î n cadrul studiilor privind evaluarea toxicit ăţii asupra func ţiei de reproducere, voriconazolul a
demonstrat teratogenitate la şobolani ş i embriotoxicitate la iepu ri la o expunere sistemică similară celei
obţ inute la om la doze terapeutice. Î n studiile cu privire la dezvoltarea pre- ş i postnatală la ş obolani , la
expuneri mai mici decâ t cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata
ges taţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate matern ă consecutiv ă ş i reducerea ratei de supravie ţuire
perinatal ă a produ şilor de concep ţie. Efectele asupra naş terii sunt probabil mediate de mecanisme specifice
speciilor, implic ând diminuarea nive lului de estradiol, fiind concordante cu cele observate î n cazul altor
medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modific ări ale fertilit ăţii la
ş obolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele ob ţinute la om la doze
terapeutice.
6. PROPRIET ĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lis ta excipien ţilor
Hidroxipropilbetadex
Clorur ă de sodiu
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH -ului )
6.2 Incom pati bil it ăţ i
V oramol nu trebuie perfuzat prin aceea şi linie sau canul ă cu alte solu ţii perfu zabile.
Dup ă terminarea perfuziei cu Voramol , linia poate fi utilizat ă pentru administrarea altor solu ţii
perfuzabile.
Preparate perfuzabile pe bază de sânge ş i perfuzia de durată scurtă cu solu ţii concentrate de electroliţ i:
Înainte de ini ţierea terapiei cu voriconazol trebuie corectate dezechilibrele electrolitice cum sunt:
hipopotasemia, hipomagneziemia ş i hipocalcemia (vezi pct. 4.2 şi 4.4) .
V oramol nu trebuie administrat simultan cu niciun preparat perfuzabil pe bază de sânge sau orice perfuzie de
scu rtă durată cu solu ţii concentrate de electroli ţi, chiar dac ă se utilizeaz ă dispozitive de perfuz are separate.
Nutri ţia parenteral ă total ă:
Perfuzia cu suplimente nutritive totale nu este necesar s ă fie întrerupt ă c ând se administreaz ă cu
V oramol , dar treb uie utilizate dispozitive de perfuz are separate (vezi pct. 6.2). Î n cazul perfuzării printr -un
cateter cu lumen multiplu, perfuzia cu suplimente nutritive totale trebuie administrat ă printr -o intrare diferit ă
de cea utilizat ă pentru Voramol . Voramol nu trebuie diluat cu solu ţie perfuzabil ă intravenoasă de bicarbonat
de s odiu 4,2%. Nu se cunoa şte compatibilitatea cu soluţii de b icarbonat de sodiu cu alte concentraţ ii.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excep ţia celor men ţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 2 ani.
Stabilitatea chimic ă ş i fizic ă a concentratului reconstituit şi diluat a fost demonstrat ă pentru o perioad ă de 72
de ore la temperatura camerei şi la temperaturi de 2-8ºC.
34
Din punct de vedere microbiologic, odată reconstituit, medicamentul trebuie administrat imediat. Dac ă nu
este administrat imediat, perioada şi condi ţiile de p ăstrare sunt responsabilitatea utilizatorului , şi în
mod normal, nu trebuie s ă depăş ească 24 de ore la temperaturi de 2 -8 C ( la frigider), cu excepţ ia
cazului în care reconstituirea s -a f ăcut în condi ţii aseptice controlate ş i validate.
6.4 Precau ţii speciale pentru p ăstrare
A cest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare înainte de reconstituire.
Pentru condi ţiile de p ăstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura ş i conţinutul ambalajului
Fiecare cutie conţine un flacon.
Flacon din sticlă transparent ă de tip I, cu capacitatea de 25 ml, prevăzut cu dop gri din cauciuc clorobutilic ,
capac din aluminiu şi sigiliu roşu din plastic.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat î n conformitate cu reglementările
local e.
Pulberea se reconstituie cu 19 ml ap ă pentru preparate injectabile sau cu 19 ml solu ţie perfuzabil ă de
clorur ă de sodiu 9 mg/ml (0,9%), rezult ând un volum extractibil de 20 ml de concentrat limpede, care
conţ ine 10 mg voriconazol/ml. Flaconul de Voramo l trebuie aruncat dac ă vidul creat nu permite
pă trunderea solventului î n flacon. Se recomandă utilizarea unei seringi standard cu capacitatea de 20 ml
(neautomat ă), pentru a asigura introducerea unei cantit ăţi precise (19 ml) de apă pentru preparate
inject abile sau de solu ţie perfuzabil ă de clorur ă de sodiu (9 mg/ml [0,9%]). Acest medicament este de
unic ă folosin ţă şi orice solu ţie nefolosit ă trebuie aruncat ă. Trebuie folosite doar solu ţiile cu aspect
limpede ş i fără particule.
Pentru administrare, volumul necesar de concentrat reconstituit se adaug ă la solu ţia perfuzabil ă
compatibil ă recomandat ă (detalii mai jos), pentru a obţ ine o soluţie final ă de voriconazol de
0,5- 5 mg/ml.
Volumele necesare de VO ramol concentrat 10 mg/ml
Greutate
corporală
(kg)
Volumele de voriconazol concentrat (10 mg/ml) necesare pentru:
Doza de 3 mg/kg
(număr de
flacoane )
Doza de 4
m g/kg
(număr de
flacoane)
Doza de 6 mg/kg
(număr de
flacoane )
Doza de 8 mg/kg
(număr de
flacoane )
Doza de 9 mg/kg
(număr de
flacoane )
10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -
35
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -
Soluţia reconstituit ă poate fi diluat ă cu:
So luţie injectabil ă de clorur ă de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
Solu ţie perfuzabil ă compus ă de lactat de sodiu
Solu ţie Ringer -lactat perfuzabil ă ş i glucoz ă 5%
Solu ţie perfuzabil ă de clorur ă de sodiu 0,45% şi glucoz ă 5%
Solu ţie perfuzabil ă de glucoz ă 5%
Glucoz ă 5% î n solu ţie perfuzabil ă de clorur ă de potasiu 20 mEq
Solu ţie perfuzabil ă de clorur ă de sodiu 0,45%
Solu ţie perfuzabil ă de clorur ă de sodiu 0,9 % şi glucoz ă 5%
Nu se cunoa şte compatibilitatea voriconazolului cu al ţi solve nţi dec ât cei prezenta ţi mai sus sau cu cei de la
pct. 6.2.
7. DEŢIN ĂTORUL AUTORIZAŢ IEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5 Rue Heienhaff, L -1736 Senningerberg,
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢ IEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7539/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZ ĂRI SAU A RE ÎNNOIRII AUTORI ZAŢIEI
Autorizare – Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
V ORAMOL 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine voriconazol 200 mg.
După reconstituire (volum total 20 ml) , fiecare ml conţine voriconazol 10 mg. După reconstituire este
necesară diluare suplimentară, înaintea administrării.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare flacon conţine sodiu 88,74 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUT ICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă .
pH: 5,0 – 7,0
Osmolalitate: 530 mOsm/Kg ± 10%
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi
copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor cauzate de C. krusei).
Tratamentul infecţiilor fungice grave cauzate de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
Vor amol trebuie administrat ca tratament de primă intenţie la pacienţii cu infecţii progresive, care pot pune
în pericol viaţa.
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut , cu transplant alogen de celule stem
hematopoietice (TCSH).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate
(vezi pct. 4.4).
Se recomandă ca Voramol să se administreze cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră, în timp de
1 - 3 ore.
V oramol este disponibil şi sub formă de comp rimate filmate de 50 mg şi 200 mg.
Tratament
Adul ţi
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de
V oramol , necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentr aţia
plasmatică la starea de echilibru . Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96%; vezi
pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezent ate detalii cu privire la schemele terapeutice recomand ate:
Intravenos Oral
Greutate corporală mai
mare sau egal ă cu 40
kg *
Greutate corporală sub
40 kg *
Doza de încărcare
(primele 24 de ore)
6 mg/kg la interval de
12 ore
400 mg la interval de
12 ore
200 mg la interval de
12 ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de
ore)
4 mg/kg de două ori pe
zi
200 mg de două ori pe
zi
100 mg de două ori pe
zi
*De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste .
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi
micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, de peste 180 de zile (6 luni),
necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu -risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice privind siguranța
tratamentului de lungă durată cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt
limitate (vezi pct. 5.2).
Ajustarea dozei (Adul ţi)
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu d oza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doza se
reduce la 3 mg/kg de două ori pe zi.
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi
crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza utilizată
oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral se reduce
treptat, cu câte 50 mg , până la doza de 200 mg de două ori p e zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii
cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).
Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.
Copii (cu v ârsta cuprins ă între 2 şi <12 ani) ş i adolescenţi cu greutate corporal ă mic ă (cu vârsta
cuprins ă între 12 ş i 14 ani şi <50 kg)
Voriconazolul trebuie administrat în doze similare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu greutate
corporală mică pot metaboliza voriconazolul într -un mod mai degrabă similar copiilor, decât adul ţilor.
3
Dozele recomandate sunt următoarele:
Intravenos Oral
Doza de încărcare
(primele 24 ore)
9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat
Doza de întreţinere
(după primele 24 ore)
8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi
(o doză maximă de 350 mg de
două ori pe zi)
Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o popula ţie de 112 copii imunocompromi şi cu v ârsta cuprins ă î ntre
2 ş i < 12 ani ş i 26 adolescenţ i imunocompromi şi cu v ârsta cuprinsă î ntre 12 ş i cu v ârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţ i tineri cu greutate
corporală redusă [cu vârsta cuprins ă între 12 şi 14 ani ş i <50 kg])
Dacă r ăspunsul la trat ament este inadecvat, doza intravenoas ă poate fi crescut ă cu c âte 1 mg/kg. Dac ă
tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoas ă trebuie redus ă cu c âte 1 mg/kg.
Utilizarea la pacien ţii copii şi adolescen ţi cu insuficien ţă hepatic ă sau renal ă, cu vârsta cuprinsă î ntre 2
ş i 12 ani, nu a fost studiat ă (vezi pct. 4.8 ş i 5.2).
Profilaxia la adul ţi ş i copii
Administrarea profilactic ă trebuie ini ţiat ă î n ziua transplantului ş i poate continua până la 100 de zile.
Administrarea profilactic ă trebuie s ă fie cât mai scurt ă posibil, î n funcţie de riscul dezvolt ării
infec ţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai î n cazul
persisten ţei st ării de imunosupresie sau apari ţiei bolii gref ă contra gazd ă (vezi pct. 5.1), administrarea
profilactic ă poate fi continuat ă timp de cel mult 180 de zile dup ă transplant.
Doze
Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate î n tratament,
pentru grupele de v ârst ă respective. Consultaţ i tabelele cu doze de mai sus.
Durata profilaxiei
Siguran ţa ş i eficacitatea utiliz ării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiat ă adecvat în
studiile clinice.
Administrarea profilactic ă de voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesit ă o evaluare
atent ă a raportului beneficiu- risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice privind siguranța tratamentului de lungă
durată cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt limitate (vezi pct. 5.2).
Urm ătoarele instruc ţiuni se ap lică at ât pentru tratament cât ş i pentru profilaxie
Ajustarea dozei
Î n administrarea profilactic ă, nu este recomandat ă ajustarea dozei î n cazul ineficacit ăţii tratamentului
sau al apari ţiei reac ţiilor adverse aferente tratamentului. Î n cazul apariţiei rea cţiilor adverse aferente
tratamentului trebuie luat ă î n considerare î ntreruperea tratamentului cu voriconazol ş i administrarea
altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 ş i 4.8).
4
Ajustarea dozei în cazul administr ării concomitente
Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol , dacă doza de voriconazol în cadrul
tratamentului de î ntreţinere este crescut ă la 5 mg/kg, administrată intravenos de dou ă ori pe zi, vezi pct. 4.4
ş i 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol , dacă doza de voriconazol în cadrul tratamentului
de î ntre ţinere este crescut ă la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz este redus ă cu 50%, adic ă la
300 mg , o dată pe zi.
La î ntreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabil ită doza ini ţială de efavirenz (vezi pct. 4.4
ş i 4.5).
Pacien ţi v ârstnici
Nu este necesar ă reducerea dozelor la pacien ţii v ârstnici (vezi pct. 5.2).
Pacien ţi cu insuficien ţă renal ă
La pacien ţii cu disfunc ţie renal ă moderat ă sau sever ă (clearance al creat ininei < 50 ml/min), vehiculul utilizat
pentru administrarea i ntravenoasă , hidroxipropilbetadex, se acumuleaz ă î n organism. La aceş ti pacienţi
voriconazol ul trebuie administr at oral, cu excep ţia situa ţiei în care raportul dintre risc şi beneficiu terapeuti c
justific ă administrarea intravenoasă a voriconazolului . În acest caz, concentra ţiile plasmatice de creatinină
trebuie atent monitorizate şi, dac ă acestea cresc, se recurg e la tratamentul cu administrarea orală de
voriconazol (vezi pct. 5.2). Utilizarea la pacienții care nu efectuează şedinţe de hemodializă nu este
recomandată.
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O ş edinţă de hemodializ ă de 4 ore
nu duce la eliminarea voriconazolului î ntr-o cantitate suficientă pentru a fi nec esară ajustarea dozelor.
Vehiculul utilizat pentru administrarea i ntravenoasă , hidroxipropilbetadex , este hemodializabil, cu un
clearance de 37,5 ± 24 ml /min.
Pacien ţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroz ă hepatică uşoar ă p ână la moderat ă (Chil d-Pugh A ş i B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de î ncărcare, dar doza de î ntreţinere trebuie s ă fie de
două ori mai mic ă dec ât doza standard de î ntreţinere (vezi pct. 5.2).
Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacien ţii cu ciroz ă hepatic ă cronic ă sever ă
(Child -Pugh C).
Exist ă datele limitate referitoare la siguran ţa administr ării voriconazol ului la pacien ţii cu valori
modificate ale testelor func ţionale hepatice (aspartat transaminaz ă [AST ], alani n
transaminaz ă [ALT], fosfataz ă alcalin ă [FA] sau bilirubin ă totală > 5 ori limita superioar ă a valorilor
normal e).
Administrarea de voriconazol a fost asociat ă cu creş teri ale valorilor testelor func ţionale hepatice şi
semne clinice de afectare hepatică , cum ar fi icterul şi nu trebuie efectuată la pacien ţii cu insuficien ţă
hepatic ă sever ă, dec ât dac ă beneficiile dep ăşesc riscul poten ţial. Pacien ţii cu insuficien ţă hepatică sever ă
trebuie monitoriza ţi atent pentru toxicitatea medicamentoas ă (vezi pct. 4.8 ).
Copii şi adolescen ţi
Siguran ţa ş i eficacitatea administr ării voriconazol ului la copii cu v ârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile î n prezent sunt prezentate la pct. 4.8 ş i 5.1 dar nu se pot face recomandări privind
doza.
Date le clinice privind siguranța tratamentului cu medicamente administrate intravenos care conţin
hidroxipropilbetadex la copii și adolescenți sunt limitate .
Mod de administrare
5
Voramol trebuie reconstituit ş i diluat (vezi pct. 6.6) î nainte de administrarea prin perfuzie intravenoasă . Nu
se injecteaz ă in bolus .
4.3 Con tr a in dica ţii
Hipersensibilitate la substan ţa activ ă sau la oricare dintre excipien ţii enumera ţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitent ă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină , astemizol, cisapridă, pimozidă
sau chinidin ă, deoarece cre şterea concentra ţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc ş i, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitent ă cu rifampicin ă, carbamazepin ă ş i fenobarbital, deoarece este posibil ca
aceste medicamente să scad ă semnificativ concentra ţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitent ă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg,
o dat ă pe zi sau cu doze m ai mari este contraindicat ă, deoarece la aceste doze efavirenzul scade
semnificativ concentraţ ia plasmatică de voriconazol la subiec ţii s ăn ăto şi. De asemenea,
voriconazol ul cre şte semnificativ concentra ţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru d oze
mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitent ă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece
la aceste doze ritonavirul duce la sc ăderea semnificativ ă a concentraţ iilor plasmatice de voriconazol la
subiec ţii s ăn ăto şi (ve zi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitent ă cu alcaloizi de ergot (ergotamin ă, dihidroergotamină ), substraturi ale
CYP3A4, deoarece cre şterea concentra ţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism
(vezi pct. 4.5) .
Administrarea concomitent ă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul s ă creasc ă
semnificativ concentraţ ia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitent ă cu sun ătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţion ări ş i precau ţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitatea
Voriconazol trebuie prescris cu pruden ţă la pacienţi i cu hipersensibilitate la al ţi deriva ţi azolici (vezi pct.
4.8).
Durata tratamentului
Durata tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă nu trebuie s ă dep ăşească 6 luni
(vezi pct. 5.3).
Func ţia cardiovascular ă
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de
torsad ă a v ârfurilor la pacien ţi trata ţi cu voriconazol ş i care prezentau factori de ri sc, cum sunt:
antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie ş i administrarea
concomitent ă de medicamente cu risc poten ţial. Voriconazolul trebuie administrat cu pruden ţă la
pacien ţii cu factori de risc pentru apariţi a aritmiilor, cum sunt:
- Prelungirea intervalului QTc de natur ă congenital ă sau dobâ ndită.
- Cardiomiopatia, î n special în prezen ţa insuficien ţei cardiace.
- Bradicardia sinusal ă.
- Prezen ţa aritmiilor simptomatice.
- Administrarea concomitent ă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.
Î naintea ini ţierii ş i în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia ş i hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este
6
necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari s ăn ăto şi care a examinat efectul de
prelungire a intervalului QTc în cazul administrării de doze unice de voriconazol de pâ nă la 4 ori doza uzual ă
zilnic ă. La niciunul dintre subiec ţi nu a fost constatat ă prelungirea in tervalului QTc peste
valoarea clinic relevant ă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Reacţ ii legate de perfuzie
În cursul tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă de voriconazol, au fost observate
reac ţii legate de perfuzie, î ndeosebi eritem facial şi grea ţă. Î n func ţie de severitatea acestor simptome, se
poate decide î ntreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Toxicitatea hepatică
Î n studiile clinice au fost raportate cazuri mai pu ţin frecvente de reacţ ii hepatice grave în cursul
tratament ului cu voriconazol (inclusiv hepatit ă manifest ă clinic, colestaz ă ş i insuficien ţă hepatică
fulminant ă, chiar letal ă). Reacţ iile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacien ţii cu afecţ iuni
grave preexistente (mai ales afec ţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, care aparent nu prezentau
factori de risc, s- au înregistrat reacţ ii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita ş i icterul. Disfuncţiile hepatice au
fost de obicei reversibile la î ntreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea fu ncţiei hepatice
Pacien ţii trata ţi cu voriconazol trebuie monitoriza ţi cu aten ţie pentru toxicitate hepatică . Monitorizarea
clinic ă trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru func ţia hepatică ( în special AST şi
ALT) la î nceputul tratamentul ui cu voriconazol şi cel pu ţin s ăpt ăm ânal în prima lun ă de tratament. Durata
tratamentului trebuie s ă fie c ât mai scurt ă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului
beneficiu- risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecven ţa de mo nitorizare poate fi redus ă la o dată pe
lună , dac ă nu exist ă modific ări ale testelor func ţionale hepatice.
Dac ă valorile testelor func ţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, cu
excep ţia cazului în care evaluarea medica lă a raportului beneficiu -risc al tratamentului pacientului
justific ă continuarea utiliz ării.
Monitorizarea func ţiei hepatice trebuie efectuat ă at ât la copii, c ât ş i la adul ţi.
Reacţ ii adverse oculare
Au fost raportate cazuri de reacţ ii adverse oculare prelungite, care au inclus vedere î nceţo şat ă, nevrit ă
optic ă ş i edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţ ii adverse renale
Insuficien ţa renal ă acut ă a fost observat ă la pacien ţii cu afec ţiuni severe, trataţ i cu voriconazol . Este posibil
ca pacien ţii trata ţi cu v oriconazol s ă fie trata ţi concomitent ş i cu alte medicamente cu poten ţial
nefrotoxic şi s ă prezinte afec ţiuni concomitente care s ă duc ă la diminuarea func ţiei renale (vezi
pct. 4.8).
Monitorizarea func ţiei renale
Pacien ţii trebuie monitoriza ţi în ceea ce priveşte afectarea funcţ iei renale. Aceasta include evalu ări de
laborator, îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea func ţiei pancreatice
Pacien ţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acut ă (de exemplu, chimioterapie
recent ă, transp lant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie monitoriza ţi cu aten ţie î n
timpul tratamentului cu voriconazol . În aceast ă situa ţie clinic ă, poate fi luat ă î n considerare monitorizarea
amilazei sau lipazei serice.
Reacţ ii adverse dermatologice
Rareori, î n cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reac ţii cutanate exfoliative, cum este
sindromul Stevens -Johnson. Dac ă un pacient dezvolt ă erup ţii cutanate tranzitorii, trebuie
monitorizat cu aten ţie, iar dacă leziunile se agraveaz ă, tratam entul cu voriconazol trebuie întrerupt.
7
În plus, voriconazol ul a fost asociat cu fototoxicitate ş i pseudoporfirie. Este recomandat ca toţ i pacienţii,
inclusiv copiii , să evite expunerea direct ă la lumina soarelui, î n timpul tratamentului cu voriconazol ş i s ă
utilizeze m ăsuri de protec ţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor î nalt de protecţie solar ă (FPS).
Tratamentul de lung ă durat ă
Expunerea de lung ă durat ă (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesit ă o
evaluare atent ă a raportului beneficiu- risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea
de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1). În relaţie cu tratamentul pe termen lung cu
voriconazol , au fost raportate urm ătoarele reacţ ii adverse sever e:
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat la anumi ţi pacien ţi, dintre care unii au
prezentat reacţ ii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un
consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat c ătre un medic dermatolog. Trebuie luat ă î n
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice. Î n situaţia
î n care tratamentul cu voriconazol este continuat, în pofida apari ţiei leziunilor lega te de fototoxicitate ,
trebuie efectuat ă o evaluare dermatologic ă sistematic ă ş i regulat ă, pentru a permite
detectarea ş i tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dac ă
sunt identificate leziuni cutanate prem aligne sau carcinom cu celule scuamoase.
Periostita neinfec ţioas ă cu concentraţ ii crescute de fluor ş i fosfatază alcalin ă a fost raportat ă la
pacien ţii la care s -a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă ş i semne
radiologice sugesti ve de periostită, trebuie luat ă î n considerare oprirea tratamentului cu voriconazol , după
consultul multidisciplinar.
Copii şi adolescen ţi
La copiii cu v ârsta sub 2 ani, siguranţ a şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 ş i 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu v ârsta de 2 ani ş i peste. Funcţia hepatic ă trebuie monitorizat ă
at ât la copii, c ât ş i la adul ţi. Biodisponibilitatea oral ă poate fi limitată în cazul copiilor cu v ârsta
cuprins ă î ntre 2 ş i < 12 ani cu malabsorb ţie ş i greutate corpo rală mult mai mic ă dec ât cea corespunz ătoare
v ârstei. Î n aceast ă situa ţie, se recomand ă administrarea intravenoas ă a
voriconazolului.
Frecven ţa reac ţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescen ţi. Deoarece a fost raportat ă
evolu ţia c ătre CC S, la aceste grupe de pacien ţi se justific ă adoptarea unor m ăsuri stricte de
fotoprotec ţie. La copiii la care apar leziuni de î mbătr ânire fotoindus ă, precum lentigo sau efelide, este
recomandat ă evitarea expunerii la soare ş i monitorizarea dermatologic ă, c hiar şi dup ă î ntreruperea
tratamentului.
Profilaxie
Î n cazul apari ţiei reacţ iilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reac ţii cutanate severe
inclusiv fototoxicitate ş i CCS, tulburări de vedere severe sau prelungite şi periostită ), trebuie luată î n
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol ş i administrarea altor medicamente antifungice.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 ş i inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atent ă a concentraţ iilor de fenitoin ă î n cursul tratamentului concomitent
cu voriconazol. Trebuie evitat ă administrarea concomitent ă de voriconazol şi fenitoin ă, cu excep ţia
situa ţiilor î n care beneficiile dep ăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci c ân d voriconazolul se administreaz ă concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie
crescut ă la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz trebuie redus ă la 300 mg la interval de 24 ore
(vezi pct. 4.2, 4.3 ş i 4.5).
Rifabutina (inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atent ă a hemoleucogramei, precum ş i a reacţiilor adverse la rifabutin ă (de
8
exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administreaz ă concomitent cu voriconazolul. Trebuie
evitat ă administrarea concomitent ă de voricona zol şi rifabutin ă, cu excepţ ia situaţiilor î n care
beneficiile dep ăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitent ă de voriconazol şi ritonavir în doză mică (100 mg de două ori pe zi) trebuie
evitat ă, cu excepţ ia situaţiei î n care raportul beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de
voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitent ă de vo riconazol şi everolimus nu este recomandat ă deoarece este de
a şteptat ca voriconazolul s ă m ărească semnificativ concentra ţiile plasmatice ale everolimusului. Î n
prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomand ări privind dozele în aceast ă situa ţie
(vezi pct. 4.5).
Metadon ă (substrat al CYP3A4)
Se recomand ă monitorizarea atent ă a reac ţiilor adverse şi toxicit ăţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungirii intervalului QTc, atunci c ând aceasta se administreaz ă concomitent cu voriconazolul,
deoarece în cazul administr ării concomitente s- a demonstrat o creş tere a concentraţiilor de metadon ă.
Poate fi necesar ă reducerea dozei de metadon ă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durat ă scurt ă de acţ iune (substrat CYP3A4)
În cazul administr ării concomitente cu voriconazol trebuie luat ă î n considerare reducerea dozei de alfentanil,
fentanil ş i a altor opioizi cu durat ă scurt ă de ac ţiune cu structur ă similar ă cu alfentanilul ş i metaboliza ţi de
c ătre citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deo arece timpul de î njum ătăţ ire
plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori î n cazul administrării concomitente cu voriconazol, ş i î ntr -
un studiu publicat independent, utilizarea concomitent ă de voriconazol ş i fentanil a determinat o cre ştere a
valor ii medii a ASC
0-∞ pentru fentanil, poate fi necesar ă monitorizarea frecvent ă a reacţ iilor adverse asociate
opioizilor (incluz ând o perioadă mai lungă de monitorizare a func ţiei respiratorii).
Opioizi cu durat ă lungă de acţ iune (substrat CYP3A4)
Trebuie lu ată î n considerare reducerea dozei de oxicodon ă ş i a altor opioizi cu durată lung ă de acţ iune
metaboliza ţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă ) în cazul administr ării
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesar ă monitorizarea frecvent ă a r eac ţiilor adverse asociate
opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 ş i CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale oral ă ş i a fluconazolului pe cale oral ă a
determinat o cre ştere semnificativ ă a C
max ş i ASCτ a voriconazolului la subiec ţi s ănă toşi. Nu s -a stabilit
dac ă prin reducerea dozei şi/sau a frecven ţei administr ării voriconazolului şi fluconazolului se poate
elimina acest efect. Monitorizarea reac ţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandat ă dac ă
voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Con ţinut de sodiu
Fiecare flacon de V oramol conţine sodiu 88,74 mg. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii cu o
diet ă controlat ă de sodiu.
4.5 Intera cţiuni cu alte medicament e şi alte forme de interacţ iune
Voriconazol este metabolizat de că tre izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 ş i
CYP3A4, inhibâ nd activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot cre şte,
respectiv scă dea concentraţ iile plasmatice ale voriconazolului, exist ând ş i posibilitatea ca
voriconazolul s ă creasc ă concentra ţiile plasmatice ale substan ţelor metabolizate de c ătre aceste
izoenzime ale CYP450.
9
Cu unele excepţii, ce vor fi specificate, interacţ iunile medicamentoase au fost studia te după atingerea st ării
de echilibru la subiec ţi adul ţi s ănă toşi, de sex masculin, cărora li s -au administrat oral doze repetate de
voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID). Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacien ţi,
precum ş i pentru alte c ăi de administrare.
Se recomand ă prudenţă în cazul administr ării concomitente de voriconazol şi medicamente care
prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitent ă este contraindicat ă atunci c ând exist ă ş i
posibilitatea ca voriconazolul s ă cr ească concentraţ iile plasmatice ale substan ţelor metabolizate de
c ătre izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidin ă, cisaprid ă, pimozidă )
(vezi mai jos ş i pct. 4.3).
Tabel privind interac ţiunile
Î n tabelul de mai jos sunt prezentate interacţ iunile dintre voriconazol şi alte medicamente (administrare o
dat ă pe zi - notat ă “QD”, administrare de două ori pe zi -notat ă “BID ”, administrare de trei ori pe zi -
notat ă “ TID ” şi administrare nedeterminată, notat ă “ND”). Direc ţia s ăge ţii pentr u fiecare parametru
farmacocinetic are la baz ă valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situ ându -se î ntre
( ↔), sub ( ↓) sau peste ( ↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indic ă interacţ iune reciproc ă. ASC
τ, ASCt ş i
ASC
0- ∞ reprezint
ă aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp corespunzătoare intervalului
de doze , de la momentul 0 pâ nă la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul
0 la infinit.
Interacţ iunile din tabel sunt prezentate în urm ătoarea ordine: contraindica ţii, interac ţiuni care
necesit ă ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică ş i/sau biologic ă ş i, î n final, interac ţiuni
nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implica ţii clinice î n această arie
t erapeutică .
Medicament
[Mecanismul interacţ iunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadin ă
[substraturi CYP3A4]
Deşi nu au fost
realizate studii în
acest sens, cre şterea
concentraţ iilor
plasmatice ale
acestor medicamente
poate duce la
prelungirea
intervalului QTc ş i,
rareori, la apariţia
torsadei vârfurilor
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu durat ă lung ă de
acţ iune (de exemplu
fenobarbital, mefobarbital)
[inductori poten ţi ai CYP450]
Deşi nu au fost
realizate studii în
acest sens,
carbamazepina ş i
medicamentele
barbiturice cu durat ă
lung ă de ac ţiune pot
scă dea
semnificativ
concentraţ iile
plasmatice ale
voriconazolului.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
10
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Efavirenz (inhibitor non-nucleozidic
al
reverstranscriptazei)
[inductor al CYP450, inhibitor şi
substrat al CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD, administrare
concomitent ă cu voriconazol 200 mg
BID*
Efavirenz 300 mg QD, administrare
concomitent ă cu voriconazol 400 mg
BID*
Efavirenz C
max ↑
38%
Efavirenz ASC
τ ↑
44%
Voriconazol C
max ↓
61%
Voriconazol ASC
τ ↓
77%
Comparativ cu
efavirenz 600 mg
QD,
Efavirenz C
max ↔
Efavirenz ASC
τ ↑
17%
C omparativ cu
vori conazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑
23%
Voriconazol ASC
τ ↓
7%
Administrarea concomitent ă
de voriconazol î n doze
standard cu efavirenz î n doze de 400
mg QD sau mai mari este
contraindicat ă (vezi pct. 4.3).
Voriconazol poate fi
administrat concomit ent cu
efavirenz dacă doza de
î ntre ţinere a voriconazolului
este crescut ă la 400 mg BID ş i doza de
efavirenz este scăzută la 300 mg QD.
Când
tratamentul cu voriconazol
este î ntrerupt, va fi reinstituită
doza iniţială de efavirenz. (vezi pct. 4.2
ș i 4.4 ).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergotamin ă ş i
dihidroergotamină )
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost
realizate studii în
acest sens,
voriconazolul poate
determina creş terea
concentraţ iei
plasmatice a
alcaloizilor din ergot,
put ând duce la
ergotism.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
11
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitent ă cu voriconazol 350 mg
BID)*
300 mg QD (administrare
concomitent ă cu voriconazol 400 mg
BID)*
Voriconazol C
max ↓
69%
Voriconazol ASC τ ↓
78%
C omparativ cu
voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↓
4%
Voriconazol ASC τ ↓
32%
Rifabutin ă C
max ↑
195%
Rifabutin ă ASC τ ↑
331%
Comparativ cu
voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑
104%
Voriconazol ASC τ ↑
87%
Administrarea concomitentă
de voriconazol ş i rifabutină
trebuie evitată cu excep ţia
situa ţiilor î n care beneficiile
depăş esc riscurile.
Doza de î ntreţinere de
voriconazol poate fi
crescut ă la 5mg/kg BID,
administrat ă intravenos sau de la 200
mg la 350 mg BID,
administrat ă oral (de la
100 mg la 200 mg BID,
administrat ă oral, la pacien ţii cu
greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2). Î n cazul administr ării
concomitente de rifabutin ă ş i
voriconazol, se recomandă
monitorizarea atent ă a hemogramei
complete ş i a reacţiilor adverse la
rifabutin ă (de exemplu uveit ă).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450]
Voriconazol Cmax ↓
93%
Voriconazol ASC τ
↓ 96%
Contraindicată
(vezi pct. 4.3)
12
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Doz ă mare (400 mg BID)
Doz ă mic ă (100 mg BID)*
Ritonavir C
max şi
ASC τ ↔
Voriconazol C
max ↓
66%
Voriconazol ASC τ ↓
82%
Ritonavir C
max ↓
25%
Ritonavir ASC τ
↓13%
Voriconazole C
max ↓
24%
Voriconazole ASC τ
↓ 39%
Administrarea concomitent ă
de vo riconazol ş i doze mari de ritonavir
(minimum 400 mg BID) este
contraindicat ă (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitent ă
de voriconazol ş i doze mici de ritonavir
(100 mg BID) trebuie evitat ă, cu
excep ţia situa ţiei î n care evaluarea la
pacient a raportului beneficiu/risc
justific ă administrarea de voriconazol.
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor
al glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare
concomitent ă cu voriconazol
400 mg doz ă unic ă)
Într -un studiu
publicat independent,
Voriconazol ASC0−∞
↓ 59%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Everolimus
[substrat CYP3A4, substrat al
glicoproteinei P]
Deşi nu au fost
realizate studii în
acest sens, este de
aşteptat ca
voriconazolul s ă
m ărească
semnificativ
concentraţ iile
plasmatice ale
everolimusului.
Administrarea concomitentă
de voriconazol ş i everolimus
nu este recomandat ă deoarece este de
a şteptat ca
voriconazolul s ă m ărească
semnificativ concentraţ iile
plasmatice ale everolimusului
(vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9,
CYP2C19 şi CYP 3A4]
Voriconazol Cmax ↑
57%
Voriconazol ASC τ
↑ 79%
Fluconazol C
max
ND
Fluconazol ASC τ
ND
Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a
frecven ţei administr ării
voriconazolului ş i
fluconazolului se elimin ă acest
efect. Monitorizarea
evenimentelor adverse asociate
voriconazolului este
13
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
recomandată dacă
voriconazolul este administrat
consecutiv fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitent ă cu voriconazol
400 mg BID)*
Voriconazol C
max ↓
49%
Voriconazol ASCτ
↓ 69%
Fenitoin ă C
max ↑
67%
Fenitoin ă ASC τ ↑
81%
Comparativ cu
voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑
34%
Voriconazol ASC τ
↑ 39%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi fenitoină
trebuie evitată , cu excepţia
situa ţiilor î n care beneficiile
depăş esc riscurile. Se
recomand ă monitorizarea
atent ă a concentra ţiilor
plasmatice de fenitoin ă.
Fenitoina poate fi administrată
concomitent cu voriconazolul
atunci c ând doza de î ntreţinere
de voriconazol este crescut ă l a
5 mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg la 400 mg
BID, administrate oral (de la 100 mg
la 200 mg BID, administrate oral, la
pacien ţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2).
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doz ă unic ă,
administrat ă concom itent cu
300 mg BID voriconazol)
[substrat al CYP2C9]
Alte anticoagulante
cumarinice cu administrare oral ă (de
exemplu fenprocumonă ,
acenocoumarol)
[substraturi ale CYP2C9 ş i
CYP3A4]
Creşterea maxim ă a
timpului de
protrombină a fost de
aproximativ
2 ori.
De şi nu au fost
realizate studii în
acest sens,
voriconazolul poate
duce la cre şterea
concentraţ iei
plasmatice a
cumarinicelor ş i, de
aceea, poate
determina creş terea
timpului de
protrombină.
La pacienţii trata ţi cu
cumarinice concomitent cu
vori conazol, timpul de
protrombină trebuie
monitorizat atent , iar dozele de
anticoagulante trebuie ajustate
corespunz ător .
14
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Benzodiazepine (exemplu
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost
realizate studii
clinice în acest sen s,
este de a şteptat ca
voriconazolul s ă
determine creşterea
concentraţ iilor
plasmatice ale
benzodiazepinelor
metabolizate de
CYP3A4 ş i
prelungirea efectului
sedativ.
Trebuie luată în considerare
scăderea dozelor de
benzodiazepine.
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A4]
Sirolimus (2 mg doz ă unic ă)
Ciclosporin ă ( La pacien ţii cu
transplant renal, î n fază
stabil ă, aflaţ i în tratament de
lung ă durat ă cu ciclosporin ă)
Tacrolimus (0,1 mg/kg doz ă
unic ă)
Într -un studiu
publicat
independent,
Sirolimus C
max ↑
6,6 ori
Sirolimus ASC
0−∞ ↑
11 ori
Ciclosporină C
max ↑
13%
Ciclosporin ă ASC τ
↑ 70%
Tacrolimus C
max ↑
117%
Tacrolimus ASCt ↑
221%
Administrarea concomitent ă
de voriconazol ş i sirolimus
este contraindicat ă (vezi pct. 4.3).
La ini ţierea tratamentului cu
voriconazol la pacien ţi afla ţi
deja în tratament cu
ciclosporină , se recomand ă ca dozele
de ciclosporin ă s ă fie reduse la
jum ătate, iar concentraţ iile plasmatice
de ciclosporin ă s ă fie atent
monitorizate. Cre şterea
concent raţiilor plasmatice de
ciclosporină a fost asociat ă cu
nefrotoxicitate.
C ând se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentra ţiile
plasmatice de ciclosporin ă
trebuie atent monitorizate şi,
dac ă este necesar, dozele
trebuie crescute.
La ini ţierea terapiei cu
voriconazol la pacien ţii deja
afla ţi î n tratament cu
tacrolimus, se recomand ă
reducerea dozei de tacrolimus
la o treime din doza ini ţial ă,
precum ş i monitorizarea atentă
a concentra ţiilor plasmatice de
tacrolimus. Cre şterea
concentraţ iilor plasmatice de
tacrolimus a fost asociat ă cu
nefrotoxicitate.
C ând se
întrerupe tratamentul cu
15
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus
trebuie atent monitorizate şi,
dac ă este necesar, dozele
trebuie crescute.
Opioizi cu durată lungă de
acţ iune
[substrat uri ale CYP3A4]
Oxicodon ă (10 mg doz ă unic ă)
Într-un studiu
publicat
independent,
Oxicodonă Cmax ↑
1,7 ori
Oxicodon ă ASC
0-
∞
↑ 3,6 ori
Poate fi necesară reducerea
dozei de oxicodonă ş i a altor
opioizi cu durat ă lung ă de
acţ iune metaboliza ţi pe calea
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodon ă). Se recomand ă
monitorizarea frecvent ă a
reac ţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A4]
D-metadonă
(metabolitul
farmacologic activ)
C
max ↑ 31%
D -metadonă
(metabolitul
farmacologic activ)
ASC τ ↑ 47%
L -metadonă C
max ↑
65%
L-metadonă ASCτ ↑
103%
Se recomandă monitorizarea
frecvent ă pentru reac ţii
adverse ş i toxicitate, inclusiv
pentru prelungirea
intervalului QTc, asociate
metadonei. Reducerea dozei de
metadonă poate fi necesar ă.
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)
[substraturi ale CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doz ă unic ă)
Diclofenac (50 mg doz ă unic ă)
L -Ibuprofen C
max ↑
20%
L -Ibuprofen ASC
0−∞
↑ 100%
Diclofenac C
max ↑
114%
Diclofenac ASC
0−∞ ↑
78%
Este recomandat ă
monitorizare a frecventă a
evenimentelor adverse ş i a
toxicit ăţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS
poate fi necesar ă.
16
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat
al CYP2C19 ş i CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑
116%
Omeprazol ASC τ ↑
280%
Voriconazol C
max ↑
15%
Voriconazol ASC τ ↑
41%
Metabolizarea altor
inhibitori ai
pompei de protoni,
care sunt şi
substraturi ale
CYP2C19, poate fi,
de asemenea,
inhibat ă de
voriconazol.
Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La ini ţierea tratamentului cu
voriconaz ol la pacien ţii afla ţi
deja în tratament cu omeprazol în doze
de 40 mg sau mai mari, se recomand ă
reducerea la jum ătate a dozelor de
omeprazol.
Contraceptive orale*
[substrat al CYP3A4;inhibitor
al CYP2C19]
Noretisteronă/ etinilestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Etinilestradiol Cmax ↑
36%
Etinilestradiol ASC τ
↑ 61%
Noretisteronă C
max ↑
15%
Noretisteronă ASCτ
↑ 53%
Voriconazol C
max ↑
14%
Voriconazol ASC τ ↑
46%
Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este recomandat ă ş i
monitorizarea reac ţiilor adverse legate
de
contraceptivele orale.
Opioizi cu durată scurtă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg doz ă
unic ă, administrat concomitent
cu naloxona)
Fentanil (5 μ g/kg doză unic ă)
Într -un studiu
publicat
independent,
Al fentanil ASC
0-∞↑
6 ori
Î ntr -un studiu
publicat
independent,
Fentanil ASC
0- ∞↑
1,34 ori
Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil ş i a altor opioizi cu
durat ă scurt ă de ac ţiune cu
structur ă similar ă cu
alfentanilul ş i metabolizaţi de
c ătre citocromul CYP3A4 (de
exemplu sufentanil).
Se recomand ă monitorizarea
suplimentar ă ş i frecvent ă a
pacien ţilor pentru deprimarea
respiratorie ş i alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
17
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost
realizate studii
clinice în acest sens,
este de a şteptat ca
voriconazolul s ă
determine creşterea
concentraţ iei
plasmatice a
s tatinelor
metabolizate de
CYP3A4 şi s ă
provoace
rabdomioliză.
Se recomandă ajustarea
dozelor de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizid ă,
gliburid ă)
[substraturi ale CYP2C9]
Deşi nu au fost
realizate studii în
acest sens, este de
aşteptat ca
voriconazolul s ă
determine creş terea
concentraţ iei
plasmatice a
sulfonilureicelor şi
s ă provoace
hipoglicemie.
Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se
recomand ă ajustarea dozelor
de sulfonilureice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină ş i vinblastin ă)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost
realizate studii în
acest sens, este de
aşteptat ca
vor iconazolul s ă
determine creş terea
concentraţ iilor
plasmatice ale
alcaloizilor din vinca
ş i apari ţia de
neurotoxicitate.
Se recomandă ajustarea
dozelor de alcaloizi din vinca.
18
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exemplu saquinavir,
amprenavir ş i nelfinavir)*
[Substaturi şi inhibitori ai
CYP3A4]
Nu au fost
realizate studii
clinice în acest
sens. Studiile in
vitro
sugereaz ă c ă
voriconazolul
poate
inhiba
metabolizarea
inhibitorilor
proteazei HIV ş i că
metabolizarea
voriconazolului
poate fi inhibată de
inhibit orii
proteazei HIV.
Se recomandă
monitorizarea
atentă a pacien ţilor
pentru a
preveni orice
fenomene de
toxicitate
medicamentoasă
ş i/sau pierderea
eficacit ăţii şi
ajustarea dozelor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici
ai reverstranscriptazei (INNRT)
(de exemplu delavirdin ă,
nevirapin ă)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibitori sau inductori ai
CYP450]
Nu au fost realizate
studii clinice î n acest
sens. Studiile in vitro
demonstreaz ă c ă
metabolizarea
voriconazolului
poate fi inhibată de
INNRT ş i că
voriconazolul poat e
inhiba metabolizarea
INNRT.
Rezultatele privind
efectul efavirenz
asupra voriconazol
indic ă faptul c ă
metabolizarea
voriconazolului
poate fi stimulat ă de
INNRT.
Se recomandă monitorizarea
atent ă a apari ţiei oric ăror
fenomene de toxicitate
medicamentoasă ş i/sau lips ă a
eficacit ăţii şi ajustarea dozelor.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creş te pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax
↑18%
Voriconazol ASC τ ↑
23%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru
glicoproteina P]
Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASCτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
19
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modific ări ale
mediei geometrice
(%)
Recomandări
privind
administrarea
concomitentă
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor ş i substrat al
CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASC τ ↔
Voriconazol C
max
↔
Voriconazol ASC
τ ↔
Nu este necesară
ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicin ă (1 g BID)
[inhibitor al CYP3A4]
Azitromicin ă (500 mg QD) )
Voriconazol C
max ş i
ASC τ ↔
Voriconazol C
max ş i
ASC τ ↔
Nu se cunoa şte
efectul
voriconazolului
asupra eritromicinei
sau azitromicinei.
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Acid micofenolic (1 g doză
unică)
[substrat al UDP -glucuronil
transferazei]
Acid micofenolic
Cmax ↔
Acid micofenolic
ASCt ↔
Nu este necesară
ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A4]
Prednisolon Cmax ↑
11%
Predniso lon ASC0-
∞↑ 34%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte pH -ul gastric]
Voriconazol Cmax şi
ASCτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6 Fertili t atea, sarcina şi al ăptarea
Sarcin ă
Nu exist ă date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.
Studiile la animale au demonstrat fenomene de toxicitate asupra func ţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Nu se cunoa şte riscul poten ţial pentru om.
V oriconazol ul nu trebuie administrat î n cursul sarcinii, decât d acă beneficiul pentru mam ă depăşe şte î n mod
cert riscul poten ţial pentru f ăt.
Femei aflate la v ârsta fertilă
Femeile aflate la v ârsta fertil ă trebuie întotdeauna s ă utilizeze mijloace eficace de contracep ţie în
timpul tratamentului.
Al ăptare
20
Excreţia vor iconazolului în laptele matern nu a fost studiat ă. La ini ţierea tratamentului cu voriconazol,
al ăptarea trebuie întrerupt ă.
Fertilitatea
Î n studiul efectuat la animale nu s -a demonstrat modificarea fertilit ăţii la ş obolani masculi şi femele
(vezi pct. 5.3 ).
4.7 Efecte asupra capacit ăţii de a conduce vehicule ş i de a folosi utilaje
Voriconazol are o influen ţă moderat ă asupra capacit ăţii de a conduce vehicule ş i de a folosi utilaje. Poate
determina tulbur ări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluz ând vedere î nceţoş ată, cre şterea sau
diminuarea percep ţiei vizuale ş i/sau fotofobie. În cazul apari ţiei acestor manifest ări, pacien ţii trebuie
s ă evite activit ăţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguran ţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezult ă dintr -o baz ă de date de siguran ţă ce cuprinde peste
2000 de subiec ţi (inclusiv 1655 de pacien ţi înrola ţi în studii terapeutice şi 279 î n studii de profil axie).
Ace ştia reprezint ă o popula ţie heterogen ă de pacien ţi cu afec ţiuni hematologice maligne, infec ţii cu
HIV asociate cu candidoze esofagiene ş i infecţii fungice refractare, pacien ţi non- neutropenici cu
candidemie sau aspergiloz ă ş i voluntari s ănă toşi. La un număr de ş apte sute cinci (705) pacien ţi s -a
administrat voriconazol timp de peste 12 s ăpt ăm âni, 164 pacien ţi utilizând voriconazol timp de peste
6 luni.
Cele mai frecvente reac ţii adverse raportate au fost tulbur ări de vedere, febr ă, erup ţii cutana te
tranzitorii, v ărs ături, grea ţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea valorilor analizelor de laborator
pentru func ţia hepatic ă, insuficien ţă respiratorie ş i dureri abdominale.
Intensitatea reac ţiilor adverse a fost, î n general, uşoar ă pâ nă la moderat ă. Nu au fost î nregistrate
diferen ţe semnificative clinic în func ţie de v ârst ă, ras ă sau sex.
Lista sub form ă de tabel a reacţ iilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reac ţiile
adv erse de cauzalitate, clasificate pe aparate, sisteme ş i organe şi în func ţie de frecven ţă.
Categoriile de frecven ţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente ( ≥ 1/10), frecvente ( ≥ 1/100 şi < 1/10),
mai pu ţin frecvente ( ≥ 1/1000 şi < 1/100), rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu
frecven ţă necunoscut ă (care nu poate fi estimat ă din datele disponibile).
Î n cadrul fiec ărei grupe de frecven ţă, reac ţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescă toare a
gravit ăţii.
Reacţ ii adverse raportat e la pacienţii trata ţi cu voriconazol:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sinuzită, gingivită
Mai puțin frecvente Colită pseudomembranoasă, limfangită, peritonită
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvență
necunoscută
Carcinom cu celule scuamoase*
21
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Agranulocitoză, pancitopenie, trombocitopenie, anemie
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, supresie medulară,
leucopenie,
limfadenopatie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Hipersensibilitate
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană, hipotiroidie
Rare Hipertiroidie
Tulburări metabolice şi nutriţionale
Foarte frecvente Edem periferic
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate,insomnie, agitaţie, confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Convulsii, tremor, parestezie, hipertonie, somnolenţă, sincopă,
ameţeli
Mai puţin frecvente Edem cerebral, encefalopatie, tulburări extrapiramidale,
neuropatie periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie, nistagmus
Rare Encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări de vedere (care au inclus vedere înceţoşată (vezi pct.
4.4), cromatopsie şi fotofobie)
Frecvente Hemoragie retiniană
Mai puţin frecvente Crize oculogire, afectare a nervului optic (inclusiv nevrită
optică, vezi pct. 4.4), edem papilar (vezi pct. 4.4), sclerită,
blefarită, diplopie
Rare Atrofie optică, opacifiere corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puțin frecvente Hipoacuzie, vertij, tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente Aritmie supraventriculară, tahicardie, bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, extrasistole ventriculare, tahicardie
supraventriculară, tahicardie ventriculară
Rare Torsada vârfurilor, bloc atrioventricular complet, bloc de
ramură, ritm nodal
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, flebită
Mai puțin frecvente Tromboflebită
22
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente Insuficienţă respiratorie
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Frecvente Dispepsie, constipaţie, cheilită
Mai puțin frecvente Pancreatită, duodenită, glosită, edem lingual
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente Valori anormale ale testelor funcţionale hepatice (inclusiv
AST,
ALT, fosfatază alcalină, gama -glutamil transpeptidază [GGT],
lactat
dehidrogenază [LDH], bilirubină)
Frecvente Icter, icter colestatic, hepatită
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, colecistită, colelitiază
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Dermatită exfoliativă, erupţii maculo-papulare, prurit, alopecie,
eritem
Mai puţin frecvente Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson,
psoriazis, urticarie, dermatită alergică, fototoxicitate, erupţii
maculare, erupţii papulare, purpură, eczemă
Rare Pseudoporfirie, erupţie medicamentoasă fixă
Cu frecvență
necunoscută
Lupus eritematos cutanat*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dureri de spate
Mai puţin frecvente Artrită
Cu frecvenţă
necunoscută
Periostită*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Necroză tubulară renală, proteinurie, nefrită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Dureri toracice, edem facial, astenie, sindrom pseudogripal,
frisoane
Mai puțin frecvente Reacţie la nivelul locului de administrare
Investigaţii diagnostice
Frecvente Hipercreatininemie
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QTc pe electrocardiogramă,
hiperuremie,
hipercolesterolemie
*Evenimente adverse identificate în timpul utilizării dup ă punerea pe pia ţă
Descrierea reacţ iilor adverse selec ţionate
Tulbur ări de vedere
23
În cadrul studiilor clinice, tulbur ările de vedere induse de tr atamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente.
Î n cadrul studiilor terapeutice, at ât în caz de tratament de durat ă, c ât ş i în caz de tratament pe termen scurt,
aproximativ 21% din subiec ţi au prezentat modificarea/creşterea pragului de percep ţie vizua lă , vedere
î nce ţoş ată, alterarea percep ţiei culorilor sau fotofobie. Tulbur ările de vedere au fost tranzitorii ş i complet
reversibile, majoritatea cu remisi une spontană î n 60 de minute, pe termen lung nefiind observate modificări
de vedere clinic semnifica tive. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe m ăsura administr ării repetate
de voriconazol. Tulbur ările de vedere au fost în general u şoare, rareori au impus întreruperea tratamentului ş i
nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulbur ările de vedere pot fi asociate cu concentra ţii plasmatice
ş i/sau doze mari.
Cu toate c ă mecanismul de acţ iune nu este cunoscut, se presupune c ă ac ţiunea este localizat ă la nivelul
retinei. Î ntr-un studiu efectuat la voluntari s ănă toşi c are a investiga t impactul voriconazolului asupra
func ţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG).
ERG m ăsoar ă curen ţii electrici de la nivelul retinei. Modific ările ERG nu au evoluat după 29 de zile de
tratament ş i au fost total reversibile dup ă î ntreruperea tratamentului cu voriconazol.
Dup ă punerea pe pia ţă au fost raportate evenimente adverse oculare prelungite (vezi pct. 4.4).
Reac ţii dermatologice
Î n cadrul studiilor clinice , reacţiile dermatologice la pacien ţii trata ţi cu voriconazol au fost frecvente, dar
pacien ţii respectivi aveau afec ţiuni preexistente grave şi utilizau concomitent multe medicamente.
Majoritatea erup ţiilor cutanate au fost de intensitate u şoar ă sau moderat ă. Rar, în cursul tratamentului cu
voriconaz ol, pacien ţii au dezvoltat reac ţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens -Johnson, necroliz ă
epidermic ă toxic ă ş i eritem polimorf.
Î n cazul apari ţiei erup ţiei cutanate tranzitorii, pacien ţii trebuie atent monitoriza ţi, iar dac ă leziunile
evolueaz ă, trat amentul cu voriconazol trebuie î ntrerupt. Î n special în cursul tratamentului de lung ă durat ă au
fost raportate reac ţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacien ţii trata ţi cu voriconazol timp
î ndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste funcţ ionale hepatice
Incidenţ a general ă a modific ării semnificative clinic a valorilor serice ale transaminazelor în cadrul
programului terapeutic cu voriconazol a fost de 13,5 % (258/1918) la subiecţii trata ţi cu voriconazol.
Modificarea valorilor testelor func ţionale hepatice poate fi asociat ă concentra ţiilor plasmatice crescute şi/sau
dozelor mari.
Majoritatea valorilor testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în curs ul tratamentului cu
voriconazol f ără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.
Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate grav ă la pacien ţi cu alte afec ţiuni
preexistente grave. Acestea inclu d cazuri de icter şi cazuri rare de hepatit ă ş i insuficien ţă hepatic ă care au dus
deces (vezi pct. 4.4).
Reac ţii legate de perfuzie
Î n timpul utilizării formei farmaceutice cu administrare intravenoas ă de voriconazol la subiec ţi s ăn ăto şi, au
ap ărut reac ţii de tip anafilactoid, inclusiv eritem facial cu debut brusc, febră, transpira ţii abundente,
tahicardie, constricţ ie toracică , dispnee, stare de sl ăbiciune, grea ţă, prurit şi erup ţii cutanate. Simptomele apar
imediat dup ă î nceperea perfuziei (vezi ş i pct. 4.4).
Profilaxie
Î ntr -un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi
itraconazol ca profilaxie primar ă la pacien ţii adul ţi ş i adolescen ţi cu transplant alogen de celule stem
hematopoietice f ără IFI anterior dov edite sau probabile, la 39,3% dintre subiec ţi a fost raportat ă
î ntreruperea definitiv ă a administr ării voriconazolului din cauza reac ţiilor adverse, comparativ cu
39,6% dintre subiec ţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reac ţiile adverse hepatice cau zate de
tratament au determinat întreruperea definitiv ă a administr ării medicamentelor de studiu î n cazul a
24
50 (21,4%) dintre subiecţii trata ţi cu voriconazol ş i în cazul a 18 (7,1%) dintre subiec ţii trata ţi cu
itraconazol.
Copii şi adolescen ţi
Siguran ţa voriconazolului a fost investigat ă la 285 copii cu v ârsta cuprins ă î ntre 2 şi < 12 ani, trata ţi cu
voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetic ă (127 copii) şi în cadrul unor programe de continuare
a tratamentului dup ă î ncheierea studiului clinic ( compassionate use programmes) (158 copii). Profilul
reac ţiilor adverse observate la aceş ti 285 de copii a fost similar celui observat la adulţ i. Datele obţinute
după punerea pe pia ţă sugereaz ă c ă reacţiil e adverse cutanate ( în special eritem) pot apărea mai f recvent la
copii , comparativ cu adul ţii. La 22 de pacien ţi cu v ârsta sub 2 ani şi c ărora li s -a administrat voriconazol î n
cadrul unor programe de continuare a tratamentului dup ă î ncheierea studiului clinic (compassionate use
programmes ) au fost raportate urm ătoarele reac ţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi
exclusă ): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), cre ştere a
valorilor serice ale enzimelor hepatice (1), erup ţii cutanate tranz itorii (1) şi edem papilar (1). Î n perioada de
supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatit ă la copii.
Raportarea reac ţiilor adverse suspectate
Raportarea reac ţiilor adverse suspectate dup ă autorizarea medicamentului este impo rtantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioni ştii din
domeniul s ănă tăţ ii sunt ruga ţi s ă raporteze orice reacţ ie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare
Agenţi a Naţ ional ă a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale,
str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti, 011478- RO,
tel: + 4 0757 117 259, fax: +4 0213 163 497, e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Î n cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost
î nregistrate la copii, la care s-a raporta t utilizarea unei doze de voriconazol de pâ nă la 5 ori mai mare decâ t
doza recomandat ă pentru administrare intravenoasă. A fost raportat ă o singur ă reac ţie adversă de fotofobie
cu durata de 10 minute.
Nu se cunoa şte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. Vehiculul utilizat pentru administrarea
intravenoa să , hidroxipropilbetade x, este hemodializabil, cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/min . În caz de
supradozaj , hemodializa poate fi eficient ă pentru eliminarea din organism atât a voriconazolului, cât ş i a
hidroxipropilbetadexului .
5. PROPRIET ĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Propriet ăţi far macodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de ac ţiune
Voriconazol este un medicament antifungic cu structur ă triazolic ă. Modul s ău principal de ac ţiune este
reprezentat de inhiba rea 14-de metilării alfa-lanosterolului , mediat ă de citocromul P 450 din fungi, o etap ă
esen ţial ă î n biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa- metil-steroli se coreleaz ă cu pierderea
ulterioar ă de ergosterol în membrana celulei fungice ş i poate fi responsabil ă pentru activitatea antifungic ă a
voriconazolului. S -a dovedit c ă voriconazolul prezint ă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P
450 din fungi dec ât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.
Rela ţia farmacocinetică /farmacodinamie
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentra ţiilor plasmatice medii şi maxime la subiec ţi a fost de
25
2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil
2027- 6302 ng/ml ). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive î ntre concentraţia
plasmatică medie, maxim ă sau minim ă ş i eficacitatea voriconazolului ş i această rela ţie nu a fost
cercetat ă î n studiile de profilaxie.
Analize le de farmacocinetică -farma codinamic ă din cadrul studiilor clinice au relevat asocieri de cauzalitate
î ntre concentra ţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, ş i tulburările hepatice funcţ ionale şi cele de
vedere, pe de alt ă parte. Î n studiile de profilaxie nu a fost cercetat ă ajustarea dozei.
Eficacitate şi siguran ţă clinic ă
In vitro , voriconazolul exercit ă activitate antifungic ă cu spectru larg, cu poten ţă antifungic ă
asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol ş i asupra tulpinilor
rezistente de C. glabrata şi C. albicans ) şi activitate fungicid ă asupra tuturor speciilor testate de
Aspergillus. Suplimentar , voriconazolul prezint ă activitate fungicid ă in vitro asupra microorganismelor
patogene fungic e emergen te, cum sunt Scedosporium sau Fusari um care au sensibilitate scăzută la
substanţele antifungic e cunoscu te.
Eficacitatea clinic ă (definit ă ca r ăspuns par ţial sau complet) a fost demonstrat ă pentru Aspergillus
spp., incluz ând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida s pp., incluz ând
C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ş i un număr limitat de
C. dubliniensis, C. inconspicua ş i C. guilliermondii, Scedospium spp. , incluzând S. apiospermum,
S. prolificans; ş i Fusarium spp.
Alte infec ţii fungi ce tratate (frecvent cu r ăspuns par ţial sau complet) au inclus cazuri izolate de
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum r ostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,
Penicillium spp., incluz ând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ş i
Trichosporon spp., incluz ând infec ţii cu T. beigelii.
Activitatea in vitro fa ţă de cazuri clinice izolate a fost observat ă î n cazul Acremonium spp., Alternaria
spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. ş i Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind
inhibate de concentra ţii de voriconazol cuprinse în inte rvalul 0,05-2 μg/ml.
Fa ţă de următo arele microorganisme patogene a fost demonstrat ă o activitate in vitro , dar cu semnificaţie
clinic ă necunoscut ă: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori critice
Î naintea ini ţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice ş i alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul
trebuie iniţ iat înaintea obţ inerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totu şi, imediat
ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfec ţios trebuie adaptat corespunz ător.
Speciile care determin ă cel mai frecvent infec ţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata ş i C. krusei, toate prezent ând concentra ţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1
mg/l pentru voriconazol.
Totu şi, activitatea in vitro a voriconazolului î mpotriva speciilor Candida nu este uniform ă. În mod
specific, pentru C. glabrata , CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izola te rezistente la fluconazol
sunt propor ţional mai mari decâ t pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauz ă, trebuie
f ă cute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilit ăţii
antifungice este disp onibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utiliz ând criteriul valorii prag a CMI,
stabilit de c ătre Comitetul European privind Testarea Sensibilit ăţii Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile critice EUCAST
26
Speciile de Candida Valoarea critică CMI (mg/l)
≤S (Sensibilă) >R (Rezistentă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida spp.4 Date insuficiente
1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate (S) sunt rare sau nu au fost încă
raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungic ă, în oricare dintre a ceste cazuri, trebuie
repetate, iar dac ă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de referin ţă.
2 Î n studiile clinice, r ăspunsul la voriconazol în cazul pacien ţilor cu infec ţii cu C glabrata a fost cu 21%
mai mic comparativ cu C. albicans, C. parapsilosis şi C. tropicalis. Totu şi, acest r ăspuns limita t nu a fost
corelat
cu CMI ridicate.
3 Î n studiile clinice, r ăspunsul la voriconazol în infec ţii cu C. krusei a fost similar cu C. albicans, C .
parapsilosis ş i C. tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la dispozi ţie numai 9 cazuri pentru analiz ă,
nu există în prezent suficiente date în vederea stabiliri i valorilor prag clinice pentru C. krusei.
4 EUCAST nu a determinat valorile critice ale voriconazolului pentru alte
specii.
Experienţa clinic ă
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca r ăspuns complet sau par ţial.
Infec ţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacien ţii cu prognostic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are ac ţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de
supravie ţuire î n cazul utilizării de voriconazol comparativ cu terapia convenţională cu amfotericin ă B ,
administrate ca tratament de primă intenţie în aspergiloz a acut ă invaziv ă, au fost demonstrate î ntr-un studiu
deschis, randomizat, multicentric, care a inclus 277 pacienţi imunocompromi şi trata ţi timp de 12 s ăpt ăm âni.
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoas ă î n doz ă de î ncărcare de 6 mg/kg la interval de 12 ore î n
primele 24 de ore, urmat de o doz ă de î ntreţinere de 4 mg/kg administrat ă la int erval de 12 ore timp de cel
puţ in 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice cu administrare oral ă î n doz ă de 200
mg la interval de 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost
de 10 zile (limite cuprinse î ntre 2 şi 85 zile). Dup ă tratamentul cu voriconazol administrat pe cale
intravenoas ă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale oral ă a fost de 76 de zile
(limite cuprinse între 2 ş i 232 de zile).
Un r ăspuns global satisf ăcător (rezoluţ ie completă sau par ţial ă a tuturor semnelor ş i simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente ini ţial) a fost observat la 53% din pacien ţii trata ţi cu
voriconazol, fa ţă de 31% dintre pacien ţii trata ţi cu o medica ţie de compara ţie. Rata de supravie ţuire de
84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare pentru voriconazol , faţă de comparator,
iar în cazul timpului p ână la deces ş i timpului p ână la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii
medicamentoase s- a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ î n cazul voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiec ţii cu
risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de gref ă ş i, î n particular, infec ţiile
cerebrale (de regul ă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebral ă, sinusal ă, pulmonar ă ş i diseminată la pacien ţi cu transplant
medular ş i de organe solide, afecţ iuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacien ţi f ără neutropenie
27
Într -un studiu deschis, comparativ, a fost evaluat ă eficacitatea voriconazolului comparativ cu o schemă
terapeutică cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul de primă intenţ ie al candidemiei.
Î n studiu au fost incluşi 370 pacienţ i non-neutropenici (cu v ârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmat ă,
dintre care 248 trata ţi cu voriconazol. Nou ă subiec ţi din grupul tratat cu voriconazol ş i 5 din grupul tratat cu
amfotericin ă B ur mată de fluconazol au avut ş i infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde.
Pacien ţii cu insuficien ţă renal ă au fost exclu şi din studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la
ambele grupuri. Î n analiza primară, succesul terapeuti c, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu
a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor
semnelor ş i simptomelor clinice de infec ţie, cu eradicarea candidemiei ş i a infecţ iei cu Candida din ţ esuturile
profunde, la 12 s ăpt ăm âni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptăm âni de la
terminarea tratamentului au fost considerate eş ecuri terapeutice. În această analiz ă, succesul terapeutic a fost
observat la 41% din pacien ţii ambelor grupuri.
Î n analiza secundar ă, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente fa ţă de
terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 să ptăm âni de la terminarea
acestuia) cu voriconazolul ş i al terapiei cu schema cuprinz ând amfotericin ă B urmat ă de fluconazol, ratele
succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%.
Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este
prezentat ă î n urm ăto rul tabel:
Momentul Voriconazol
( N =248)
Amfotericină B
→ fl ucona zol
(N=122)
La terminarea
tratamentului
178 (72 %) 88 (72 %)
La 2 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
125 (50 %) 62 (51 %)
La 6 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
104 (42 %) 55 (45 %)
La 12 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
104 (42 %) 51 (42 %)
Infecţii grave refractare cu Candida
Studiul a cuprins 55 pacien ţi cu infec ţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoz ă
sistemic ă ş i alte forme invazive), la care tratamentele antifungice ini ţiale, în mod particular cu
fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacien ţi (15 cu r ăspuns
complet, 9 cu r ăspuns par ţial). Î n cazul speciilor non- albicans rezistente la fluconazol, rez ultate
pozitive au fost ob ţinute pentru infec ţiile cu C. krusei – 3/3 (r ăspuns complet) ş i C. glabrata – 6/8
(5 r ăspunsuri complete ş i 1 răspuns par ţial). Datele de eficacitate clinică sunt sus ţinute de un num ăr
limitat de date privind sensibilitatea.
Inf ecţ ii cu Scedosporium ş i Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă de următoarele microorganisme fungi ce patogene rare:
Scedosporium spp.: s -au înregistrat r ăspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacien ţi
infecta ţi cu S. apiospermum (6 r ăspunsur i complete ş i 10 răspunsuri par ţiale) ş i la 2 din 7 pacien ţi
infecta ţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri par ţiale) . În plus, a fost înregistrat un r ăspuns pozitiv la 1
din 3 pacien ţi infectaţ i cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
28
Fusarium spp.: 7 din 17 pacien ţi (3 r ăspunsuri complete, 4 r ăspunsuri par ţiale) au fost trata ţi cu succes
cu voriconazol. Din ace şti 7 pacien ţi, 3 au prezentat infec ţii oftalmice, 1 infec ţie sinusal ă ş i 3 infec ţii
diseminate. Al ţi 4 pacien ţi cu fusarioz ă au av ut infec ţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre
aceş tia au fost trata ţi cu succes.
Majoritatea pacien ţilor trata ţi cu voriconazol pentru infec ţiile rare men ţionate mai sus au prezentat
intoleran ţă sau au avut infec ţii refractare la terapia antif ungică anterioar ă.
Profilaxia primar ă a infec ţiilor fungice invazive – Eficacitate la pacien ţii cu TCSH f ără IFI anterior
dovedite sau probabile
Voriconazol ul a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primar ă î ntr -un studiu deschis, comparativ,
multice ntric, efectuat la pacien ţii adul ţi ş i adolescen ţi cu transplant alogen de celule stem
hematopoietice f ără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin
capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după
TCSH (f ără î ntreruperi > 14 zile) şi supravie ţuirea f ără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile
după TCSH. Grupul modificat cu inten ţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacien ţi cu TCSH
alogenic, 45% dintre pacien ţi av ând LMA.
Dintre toţi pacienţii, la 58% s-au aplicat scheme terapeutice de condi ţionare mieloablative. Profilaxia cu
medicamentul de studiu a fost ini ţiată imediat dup ă TCSH: 224 pacienţ i au utilizat voriconazol şi 241
pacien ţi au utilizat itraconazol. D urata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile
pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul MIDT.
Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Criteriile finale
al e studiului
Voriconazol
N=224
Itraconazol
N=241
Diferenţe în
procente şi
intervalul de
încredere
(IÎ) 95%
Valoare p
Succes în ziua
180*
109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%,
25,1%)**
0,0002**
Succes în ziua
100
121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%,
24,2%)**
0,0006**
Finalizarea a cel
puţin 100 de zile
de tratament
profilactic cu
medicamentul
de studiu
120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%,
23,5%)
0,0015
Supravieţuire
până în ziua 180
184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%,
7,4%)
0,9107
Dezvoltarea IFI
dovedite sau
probabile până
în ziua 180
3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%,
1,6%)
0,5390
Dezvoltarea IFI
dovedite sau
probabile până
în ziua 100
2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%,
1,3%)
0,4589
Dezvoltarea IFI
dovedite sau
probabile în
timpul
administrării
medicamentului
0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%,
0,2%)
0,0813
29
de studiu
* Criteriul final principal al studiului
** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare
Î n tabelul de mai jos sunt prezentate frecven ţa IFI recurente p ână î n ziua 1 80 şi criteriul final principal
al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, î n cazul pacien ţilor cu LMA,
respectiv regimuri de condi ţionare mieloablative:
LMA
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
(N=98)
Itraconazol
(N=109)
Diferenţe în procente şi
intervalul de î ncredere (IÎ)
95%
IFI recurente – ziua 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **
Succes în ziua 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin util izarea unei marje de 5% se demonstreaz ă non -inferioritatea
***Diferenţ a în procente, I Î 95% ob ţinut după ajustarea pentru randomizare
S cheme terapeutice de condi ţionare mieloablative
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
(N=125)
Itraconazol
(N=143)
Diferenţe în procente şi
intervalul de î ncredere (IÎ)
95%
IFI recurente – ziua 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5% (-3,7 %, 2,7 %) **
Succes în ziua 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1% (8,5 %, 31,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utiliz area unei marje de 5% se demonstreaz ă non -inferioritatea
*** Diferenţ a în procente, I Î 95% obţ inut după ajustarea pentru randomizare
Profilaxia secundar ă a IFI – Eficacitate la pacien ţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile
Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundar ă î ntr -un studiu deschis, necomparativ,
multicentric, efectuat la pacien ţii adul ţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice cu IFI
anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecven ţei de
apari ţie a IFI dovedite sau probabile î n decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de
pacien ţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloz ă, 5 cu candidoz ă ş i 4 cu alte IFI. Durata medie a
administr ării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile î n grupul MIDT.
IFI dovedite sau probabile au ap ărut la 7,5% (3/40) dintre pacien ţi în decursul primului an dup ă
TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioz ă (ambele recuren ţe ale unor IFI anterioare) ş i o
zig omicoz ă. Rata de supravieţ uire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) iar la 1 an de 70,0% (28/40).
Durata tratamentului
Î n cadrul studiilor clinice, 705 pacien ţi au fost trataţ i cu voriconazol pentru mai mult de 12 s ăpt ăm âni,
164 pacien ţi utilizând voriconazol timp de peste 6 luni.
Copii şi adolescen ţi
61 pacien ţi cu v ârsta cuprins ă î ntre 9 luni şi 15 ani, cu infec ţii fungice diseminate, confirmate sau
suspecte au fost trataţ i cu voriconazol. Aceast ă popula ţie a inclus 34 de pacien ţi cu v ârste între 2 şi
<1 2 ani ş i 20 de pacien ţi cu vâ rste cuprinse între 12 şi 15 ani.
Majoritatea (57/61) a fost tratat ă anterior cu alte antifungice, dar f ără rezultate. Studiile terapeutice au
inclus 5 pacien ţi cu v ârsta cuprins ă î ntre 12 ş i 15 ani, ceilal ţi pacien ţi benefici ind de tratament cu
30
voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după î ncheierea studiului clinic
( compassionate use programmes ). Bolile asociate ale acestor pacien ţi au inclus afec ţiuni hematologice
maligne (27 de pacien ţi) ş i granulomatoze cronice (14 pacien ţi). Majoritatea infecţ iilor fungice tratate
au fost aspergiloze (43/61; 70%).
Studii clinice privind influenţ a asupra intervalului QTc
A fost realizat la voluntari sănă toşi un studiu clinic cu administrarea orală de trei doze de voriconazol ş i
ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra
intervalului QTc. Cre şterile medii ale valorilor maxime ale QTc fa ţă de valoarea de baz ă, ajustate î n func ţie
de placebo, după administrarea de doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg ş i 1600 mg, au fost de 5,1 msec,
4,8 msec, 8,2 msec ş i, respectiv 7 msec, corespunz ător administrării dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun
subiect nu a prezentat o cre ştere a QTc > 60 msec faţă de valo area de baz ă. La niciunul dintre subiec ţi nu a
fost î nregistrat ă o cre ştere peste valoarea clinic semnificativ ă de 500 msec.
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiat ă la subiecţ i sănă toşi, categorii speciale de populaţ ie şi
la pacien ţi. Î n cursul administr ării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la
pacien ţi cu risc de aspergiloz ă ( în special pacien ţi cu afecţ iuni limfatice sau hematopoietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate î n cazul absorbţiei rapide şi constante, acumul ării ş i
farmacocineticii non- liniare au fost concordante î n ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele
observate la subiecţ ii sănă toşi.
Farmacocinetica voriconazolului este non- liniară datorit ă satur ării metaboliz ării sale. Creş teri ale expunerii
mai mult dec ât propor ţionale au fost observate odat ă cu creş terea dozei. Se estimează că, î n medie, creş terea
dozei administrate oral de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii
(ASC
τ) de 2,5 ori. Doza de î ntreţinere de 200 mg administrat ă pe cale oral ă (sau 100 mg la pacien ţii cu
greutatea corporal ă mai mic ă de 40 kg) determin ă o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determ inată
de administrarea pe cale intravenoas ă a unei doze de 3 mg/kg. O doz ă de î ntreţinere de 300 mg administrat ă
pe cale oral ă (sau 150 mg la pacien ţii cu greutatea corporal ă mai mică de 40 kg) determin ă o expunere la
voriconazol comparabil ă cu cea determi nată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg.
La dozele de î ncărcare recomandate, administrate intravenos sau oral, concentraţii plasmatice apropiate de
valorile de la starea de echilibru sunt atinse în primele 24 de ore de la administ rare. În lipsa dozei de
î nc ărcare, după administrarea de doze repetate de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.
Siguranța utilizării pe termen lung a medicamentelor care conţin hidroxipropilbetadex la om este limitată la
21 de zile (250 mg/kg/zi).
Absorb ţie
Voriconazolul este absorbit rapid ş i aproape complet după administr area orală, concentra ţiile plasmatice
maxime (C
max) fiin d atinse la 1 -2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolut ă a voriconazolului după
administr area este estimat ă la 96%. La administrarea de doze repetate de voriconazol î n timpul meselor
bogate î n lipide, C
max şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%. Absorbţia voriconazolului nu este
influen ţat ă de modificarea pH -ului gastric.
Distribu ţie
Volumul de distribuţ ie al voriconazolului î n faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, suger ând distribu ţia
larg ă î n ţ esuturi. Legarea de proteinele plasmatice e ste estimată la 58%.
Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacien ţi dintr -un program de continuare a tratamentului dup ă
î ncheierea studiului clinic ( compassionate programme ) au arătat concentra ţii detectabile de
voriconazol la to ţi ace şti pacien ţi.
Metabolizare
31
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9
ş i CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
Studiile in vivo au demonst rat că CYP2C19 este implicat î n mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Aceast ă enzim ă prezint ă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune c ă
15- 20% din popula ţia asiatic ă sunt metabolizatori len ţi. Î n cazul rasei caucaziene ş i rasei negre această
prevalen ţă este de 3 -5%. Studiile efectuate la persoane să nătoase caucazi ene şi
japoneze au ar ătat c ă indivizii metabolizatori len ţi prezint ă î n medie, o expunere (ASC
τ) la voriconazol de 4
ori mai mare decâ t în cazul homozigoţ ilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, î n
general, o expunere (ASC
τ) la voriconazol de 2 ori mai mare dec ât în cazul homozigoţ ilor metabolizatori
rapizi.
Metabolitul principal al voriconazolului este N -oxidul, care reprezint ă 72% din metaboli ţii plasmatici
radiomarcaţ i. Acest metabolit are o acţ iune antifungică minim ă ş i nu contribuie la eficacitatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică , mai puţin de 2% din doza administrat ă fiind
eliminată sub form ă nemodificat ă pe cale urinar ă.
Dup ă administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se reg ăseş te
î n urină după administrarea intravenoas ă de doze repetate ş i 83% în urină după administrarea oral ă de
doze repetate. Majori tatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminat ă î n primele 96 de ore de la
administrarea oral ă sau intravenoas ă.
Timpul de î njumătăţ ire plasmatic ă prin eliminare a voriconazolului depinde de doz ă ş i este de
aproximativ 6 ore pentru doza de 200 mg administr ată oral . Din cauza farmacocineticii non-liniare , timpul de
î njum ătăţ ire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumul ării sau a elimin ării voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacien ţi
Sex
Î ntr -un studiu cu doze repetate administr ate oral , Cmax ş i ASCτ la femei tinere să nătoase au fost cu 83%,
respectiv cu 113% mai mari dec ât în cazul b ărba ţilor tineri s ăn ăto şi (18- 45 ani). Î n acelaşi studiu, nu au
existat diferen ţe semnificative î n ceea ce priveşte C
max ş i ASCτ î ntre bă rbaţii v ârstnici s ăn ăto şi şi femeile
v ârstnice să nătoase (> 65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în func ţie de sex. Profilul de siguran ţă ş i
concentraţ iile plasmatice la femei ş i bărba ţi au fost similare. De aceea, nu se recomand ă nicio ajustare
a dozei î n funcţie de sex.
V ârstnici
Într -un studiu cu doze repetate administr ate oral Cmax şi ASCτ la b ărba ţii v ârstnici s ănă toşi (> 65 ani) au fost
cu 61%, respectiv cu 86% mai mari dec ât la b ărba ţii tineri s ăn ăto şi (18- 45 ani). Nu au fo st observate
diferen ţe semnificative în ceea ce priveş te C
max şi ASCτ între femeile v ârstnice să nătoase (> 65 ani) şi
femeile tinere s ăn ătoase (18 -45 ani).
Î n studiile terapeutice nu a fost efectu ată nicio ajustare a dozelor î n funcţie de v ârst ă. A fost observat ă o
corelaţ ie între concentra ţiile plasmatice şi v ârst ă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacien ţii
tineri ş i la cei v ârstnici fiind similar, nu este necesar ă nicio ajustare a dozelor la v ârstnici (vezi
pct. 4.2).
Copii şi adolescen ţi
Do zele recomandate la copii şi adolescen ţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii
32
populaţionale, la 112 copii imunocompromi şi, cu v ârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani ş i la 26 adolescen ţi
imunocompromi şi, cu v ârsta cuprinsă între 12 şi 85%) dintr -o doză de 8 g de hi droxipropilbetadex este eliminat ă pr in urină. La pacienții cu insuficiență
renală ușoară, moderată și severă, timpul de înjumătățire plasmatică a crescut peste valorile normale de
aproximativ două, patru, și respectiv de șase ori . La acești pacienți, administrarea de perfuzii succesive poate
duce la acumularea de hidroxipropi lbetadex, până când se atin ge starea de echilibru . Hidroxipropilbetadex
este eliminat prin hemodializă, cu o viteză de 37,5 ± 24 ml / min.
Insuficiență hepatic ă
După doze unice administr ate oral (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiec ţii cu ciroz ă hepatică
uş oar ă pâ nă la moderat ă (Child -Pugh A ş i B), faţă de subiec ţii cu func ţie hepatică normal ă. Legarea
voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influen ţat ă de gradul insuficienţ ei hepatice.
Î ntr -un studi u cu doze repetate administrate oral , ASC
τ a fost similar ă la subiec ţii cu ciroz ă hepatic ă
moderat ă (Child -Pugh B) trata ţi cu doze de între ţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu func ţie
hepatic ă normal ă trata ţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice
privind pacien ţii cu ciroz ă hepatic ă sever ă (Child -Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
33
5.3 Date preclinice de siguran ţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstreaz ă c ă organul ţ intă este ficatu l.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor ob ţinute la dozele terapeutice la om,
la fel ca la alte antifungice. La şobolani, ş oareci şi c âini, voriconazolul induce şi modific ări adrenale
minime. Studiile convenţ ionale de siguranţă farmacologică , genotoxicitate sau potenţ ial carcinogen nu
relev ă un risc special pentru om.
Î n cadrul studiilor privind evaluarea toxicit ăţii asupra func ţiei de reproducere, voriconazolul a
demonstrat teratogenitate la şobolani ş i embriotoxicitate la iepu ri la o expunere sistemică similară celei
obţ inute la om la doze terapeutice. Î n studiile cu privire la dezvoltarea pre- ş i postnatală la ş obolani , la
expuneri mai mici decâ t cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata
ges taţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate matern ă consecutiv ă ş i reducerea ratei de supravie ţuire
perinatal ă a produ şilor de concep ţie. Efectele asupra naş terii sunt probabil mediate de mecanisme specifice
speciilor, implic ând diminuarea nive lului de estradiol, fiind concordante cu cele observate î n cazul altor
medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modific ări ale fertilit ăţii la
ş obolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele ob ţinute la om la doze
terapeutice.
6. PROPRIET ĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lis ta excipien ţilor
Hidroxipropilbetadex
Clorur ă de sodiu
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH -ului )
6.2 Incom pati bil it ăţ i
V oramol nu trebuie perfuzat prin aceea şi linie sau canul ă cu alte solu ţii perfu zabile.
Dup ă terminarea perfuziei cu Voramol , linia poate fi utilizat ă pentru administrarea altor solu ţii
perfuzabile.
Preparate perfuzabile pe bază de sânge ş i perfuzia de durată scurtă cu solu ţii concentrate de electroliţ i:
Înainte de ini ţierea terapiei cu voriconazol trebuie corectate dezechilibrele electrolitice cum sunt:
hipopotasemia, hipomagneziemia ş i hipocalcemia (vezi pct. 4.2 şi 4.4) .
V oramol nu trebuie administrat simultan cu niciun preparat perfuzabil pe bază de sânge sau orice perfuzie de
scu rtă durată cu solu ţii concentrate de electroli ţi, chiar dac ă se utilizeaz ă dispozitive de perfuz are separate.
Nutri ţia parenteral ă total ă:
Perfuzia cu suplimente nutritive totale nu este necesar s ă fie întrerupt ă c ând se administreaz ă cu
V oramol , dar treb uie utilizate dispozitive de perfuz are separate (vezi pct. 6.2). Î n cazul perfuzării printr -un
cateter cu lumen multiplu, perfuzia cu suplimente nutritive totale trebuie administrat ă printr -o intrare diferit ă
de cea utilizat ă pentru Voramol . Voramol nu trebuie diluat cu solu ţie perfuzabil ă intravenoasă de bicarbonat
de s odiu 4,2%. Nu se cunoa şte compatibilitatea cu soluţii de b icarbonat de sodiu cu alte concentraţ ii.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excep ţia celor men ţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 2 ani.
Stabilitatea chimic ă ş i fizic ă a concentratului reconstituit şi diluat a fost demonstrat ă pentru o perioad ă de 72
de ore la temperatura camerei şi la temperaturi de 2-8ºC.
34
Din punct de vedere microbiologic, odată reconstituit, medicamentul trebuie administrat imediat. Dac ă nu
este administrat imediat, perioada şi condi ţiile de p ăstrare sunt responsabilitatea utilizatorului , şi în
mod normal, nu trebuie s ă depăş ească 24 de ore la temperaturi de 2 -8 C ( la frigider), cu excepţ ia
cazului în care reconstituirea s -a f ăcut în condi ţii aseptice controlate ş i validate.
6.4 Precau ţii speciale pentru p ăstrare
A cest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare înainte de reconstituire.
Pentru condi ţiile de p ăstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura ş i conţinutul ambalajului
Fiecare cutie conţine un flacon.
Flacon din sticlă transparent ă de tip I, cu capacitatea de 25 ml, prevăzut cu dop gri din cauciuc clorobutilic ,
capac din aluminiu şi sigiliu roşu din plastic.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat î n conformitate cu reglementările
local e.
Pulberea se reconstituie cu 19 ml ap ă pentru preparate injectabile sau cu 19 ml solu ţie perfuzabil ă de
clorur ă de sodiu 9 mg/ml (0,9%), rezult ând un volum extractibil de 20 ml de concentrat limpede, care
conţ ine 10 mg voriconazol/ml. Flaconul de Voramo l trebuie aruncat dac ă vidul creat nu permite
pă trunderea solventului î n flacon. Se recomandă utilizarea unei seringi standard cu capacitatea de 20 ml
(neautomat ă), pentru a asigura introducerea unei cantit ăţi precise (19 ml) de apă pentru preparate
inject abile sau de solu ţie perfuzabil ă de clorur ă de sodiu (9 mg/ml [0,9%]). Acest medicament este de
unic ă folosin ţă şi orice solu ţie nefolosit ă trebuie aruncat ă. Trebuie folosite doar solu ţiile cu aspect
limpede ş i fără particule.
Pentru administrare, volumul necesar de concentrat reconstituit se adaug ă la solu ţia perfuzabil ă
compatibil ă recomandat ă (detalii mai jos), pentru a obţ ine o soluţie final ă de voriconazol de
0,5- 5 mg/ml.
Volumele necesare de VO ramol concentrat 10 mg/ml
Greutate
corporală
(kg)
Volumele de voriconazol concentrat (10 mg/ml) necesare pentru:
Doza de 3 mg/kg
(număr de
flacoane )
Doza de 4
m g/kg
(număr de
flacoane)
Doza de 6 mg/kg
(număr de
flacoane )
Doza de 8 mg/kg
(număr de
flacoane )
Doza de 9 mg/kg
(număr de
flacoane )
10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -
35
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -
Soluţia reconstituit ă poate fi diluat ă cu:
So luţie injectabil ă de clorur ă de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
Solu ţie perfuzabil ă compus ă de lactat de sodiu
Solu ţie Ringer -lactat perfuzabil ă ş i glucoz ă 5%
Solu ţie perfuzabil ă de clorur ă de sodiu 0,45% şi glucoz ă 5%
Solu ţie perfuzabil ă de glucoz ă 5%
Glucoz ă 5% î n solu ţie perfuzabil ă de clorur ă de potasiu 20 mEq
Solu ţie perfuzabil ă de clorur ă de sodiu 0,45%
Solu ţie perfuzabil ă de clorur ă de sodiu 0,9 % şi glucoz ă 5%
Nu se cunoa şte compatibilitatea voriconazolului cu al ţi solve nţi dec ât cei prezenta ţi mai sus sau cu cei de la
pct. 6.2.
7. DEŢIN ĂTORUL AUTORIZAŢ IEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5 Rue Heienhaff, L -1736 Senningerberg,
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢ IEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7539/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZ ĂRI SAU A RE ÎNNOIRII AUTORI ZAŢIEI
Autorizare – Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
