DIGEN 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DIGEN 20 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine esomeprazol 20 mg (sub formă de magneziu trihidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat gastrorezistent conţine zahă r 43,7 mg, lactoză (sub formă de lactoză monohidrat
67,5 mg) ş i glucoză 2,375 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat gastrorezistent
Comprimate filmate gastrorezistente , biconvexe, de culoare roz , de forma unei capsule, marcate cu
’ 20’ pe o parte şi netede pe cealaltă parte. Lungimea unui comprimat este de 16,1 ± 0.2 mm şi lă ţimea
de 8,1± 0.2 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Digen este indicat pentru tratamentul de scurtă durată al simptomelor bolii de reflux (de exemplu
pirozis şi regurgitare de acid gastric) la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de 20 mg esomeprazol (un comprimat) pe zi.
Poate fi necesară administrarea de comprimate timp de 2- 3 zile consecutiv pentru a se obţine
ameliorarea simptomelor. Durata de tratament este de până la 2 săptămâni. După ameliorarea completă
a simptomelor, tratamentul trebuie întrerupt.
În cazul în care nu se obţine ameliorarea simptomelor în 2 săptămâni de tratament continuu, pacientul
treb uie sfătuit să se adreseze unui medic.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Datorită experienţei limitate la
2
pacienţii cu insuficienţă renală severă, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Cu toate
acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie să prim ească sfatul unui medic înaintea
administrării Digen (vezi pct 4.4 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani)
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Nu există utilizare relevantă a Digen comprimate gastrorezistente la copii şi adolescenţi cu vârstă sub
18 ani pentru tratamentul de scurtă durată al simptomelor bolii de reflux (de exemplu pirozis şi
regurgitare de acid gastric).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu jumătate de pahar c u apă. Comprimatele nu trebuie
mestecate sau zdrobite.
Alternativ, comprimatele pot fi dispersate în jumătate de pahar cu apă plată. Nu trebuie utilizate alte
lichide, deoarece învelişul enteric se poate dizolva. Apa trebuie amestecată până la dezintegrar ea
comprimatelor. Lichidul cu pelete trebuie băut imediat sau în decurs de 30 minute. Paharul trebuie
clătit cu jumătate de pahar cu apă şi băut. Peletele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
4.3 Contraindicaţii
Hip ersensibilitate la substanţa activă, la benzimidazoli substituiţi sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă a esomeprazolului cu nelfinavir este contraindicată (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Pacienţi i trebuie instruiţi să se adreseze unui medic dacă:
- Prezintă scădere semnificativă neintenţionată în greutate, vărsături recurente, disfagie,
hematemeză sau melenă şi în cazul în care ulcerul gastric este suspectat sau diagnosticat ;
malignitatea trebuie ex clusă deoarece tratamentul cu esomeprazol poate diminua simptomele şi
poate întârzia diagnosticul.
- Au avut ulcer gastric în antecedente sau li s- a efectuat o intervenţie chirurgicală
gastrointestinală.
- Au urmat tratament simptomatic continuu pentru indiges tie sau pirozis de mai mult de 4
săptămâni.
- Au icter sau afecţiune hepatică severă.
- Au vârstă peste 55 de ani şi prezintă simptome noi sau modificate recent.
Pacienţii cu simptome pe termen lung de indigestie sau pirozis recurente trebuie să se adreseze
m edicului la intervale regulate. Pacienţii cu vârsta peste 55 de ani care urmează zilnic orice fel de
tratament fără prescripţie medicală pentru indigestie sau pirozis trebuie să informeze farmacistul sau
medicul.
Pacienţii nu trebuie să utilizeze Digen ca o formă de prevenţie pe termen lung.
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP) poate determina un risc uşor crescut de infecţii
gastrointestinale cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter, iar la pacienţii spitalizaţi posibil cu
Clostridium difficile (vezi pct. 5.1).
3
Pacienţii trebuie să se adreseze medicului înainte de administrarea acestui medicament dacă urmează
să efectueze o endoscopie sau un test respirator cu uree.
Combinaţii cu alte medicamente
Nu este recomandată administrarea con comitentă a esomeprazolului cu atazanavir (vezi pct. 4.5). În
cazul în care se consideră că administrarea concomitentă a atazanavirului cu un inhibitor de pompă de
protoni este inevitabilă, se recomandă o monitorizare clinică atentă cu o creştere a dozei de atazanavir
până la 400 mg în asociere cu 100 mg ritonavir. Doza de 20 mg esomeprazol nu trebuie depăşită.
Esomeprazolul este un inhibitor al CYP2C19. Când se începe sau se termină tratamentul cu
esomeprazol, interacţiunile potenţiale cu medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19 trebuie
luate în consideraţie. A fost observată o interacţiune între clopidogrel şi esomeprazol. Relevanţa
clinică a acestei interacţiuni este incertă. Utilizarea de esomeprazol şi clopidogrel trebuie să fie
descurajată (v ezi pct. 4.5).
Pacienţii nu trebuie să utilizeze concomitent un alt inhibitor al pompei protonice (IPP) sau antagonist
al receptorilor H
2.
Zahăr
Acest medicament conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă
la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză sau insuficienţă a zaharazei -izomaltazei nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afec ţiuni ereditare rare de intoleran ţă la galactoză,
deficit de lactază ( Lapp ) sau sindrom de malabsorbţ ie la glucoză-galactoză nu trebuie sa utilizeze acest
medicament.
Glucoză
Acest medicament conţine glucoză. Pacienţii cu sindrom rar de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Interferenţa cu test ele de laborator
Creşterea valorilor Cromatograninei A (C gA) poate interfera cu investigaţiile pentru tumorile
neuroendocrine. Pentru a evita această interferenţă, tratamentul cu esomeprazol trebuie oprit temporar
pentru cel puţin c inci zile înainte de eva luarea CgA.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii cu privire la interacţiune au fost realizate numai la adulţi.
Efectele esomeprazolului asupra farmacocineticii altor medicamente
Deoarece esomeprazolul este un enantio mer al omeprazolului trebuie luate în considerare
interacţiunile raportate cu omeprazol.
Inhibitori ai proteazei
S -a raportat faptul că omeprazolul interacţionează cu unii inhibitori ai proteazei. Importanţa clinică şi
mecanismele din spatele acestor inte racţiuni raportate nu sunt întotdeauna cunoscute. Creşterea pHului
gastric în timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbţia inhibitorilor proteazei. Alte
mecanisme posibile de interacţiune sunt prin inhibarea CYP2C19.
Pentru atazanavir şi nel finavir, s-a raportat scăderea valorilor serice la administrarea concomitentă cu
omeprazol, motiv pentru care nu este recomandată administrarea lor concomitentă. Administrarea
concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la voluntarii
sănătoşi a determinat o reducere substanţială a expunerii la atazanavir (o scădere de aproximativ 75%
a ASC, C
max şi Cmin). Creşterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului
4
asupra expunerii la atazanavir. Adm inistrarea concomitentă a omeprazolului (20 mg o dată pe zi) cu
atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg la voluntari sănătoşi a evidenţiat o scădere cu aproximativ 30% a
expunerii la atazanavir faţă de expunerea observată la administrarea atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg o dată pe zi fără administrare de omeprazol 20 mg o dată pe zi. Administrarea concomitentă a
omeprazolului (40 mg o dată pe zi) a redus valoarea medie a ASC, C
max şi Cmin pentru nelfinavir cu
36–39% şi valoarea medie a ASC, Cmax şi Cmin pentru metabolitul activ farmacologic M8 a fost
redusă cu 75- 92%. Datorită efectelor farmacodinamice şi proprietăţilor farmacocinetice similare ale
omeprazolului şi esomeprazolului, administrarea concomitentă a esomeprazolului cu atazanavir nu
este recomandată şi cu nelfinavir este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Pentru saquinavir (administrat concomitent cu ritonavir) s -a raportat creşterea valorilor serice (80 -
100%) în timpul tratamentului concomitent cu omeprazol (40 mg o dată pe zi). Tratamentul cu
omeprazol 20 mg o data pe zi nu a avut efect asupra expunerii la darunavir (administrat concomitent
cu ritonavir) şi amprenavir (administrat concomitent cu ritonavir).
Tratamentul cu esomeprazol 20 mg o dată pe zi nu a avut efect asupra expunerii la amprenavir (cu sau
fără administrare concomitentă de ritonavir). Tratamentul cu omeprazol 40 mg o dată pe zi nu a avut
efect asupra expunerii la lopinavir (administrat concomitent cu ritonavir).
Metotrexat
Atunci când este administrat împreună cu inhibitori de pompă de protoni (IPP), la unii pacienţi s-a
raportat o creştere a concentraţiilor plasmatice de metotrexat. Întreruperea temporară a administrării
esomeprazolului poate fi luată în considerare, în cazul administrării de doze mari de metotrexat.
Tacrolimu s
S -a raportat că administrarea concomitentă de esomeprazol creşte concentraţiile plasmatice de
tacrolimus. Este necesară instituirea unei monitorizări intense a concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus, precum şi a funcţiei renale (clearance- ul creatininei) şi, la nevoie, trebuie ajustată doza de
tacrolimus.
Medicamente cu absorbţie dependentă de pH
Supresia acidităţii gastrice în timpul tratamentului cu esomeprazol şi alţi inhibitori ai pompei de
protoni (IPP) poate determina scăderea sau creşterea absor bţiei medicamentelor cu o absorbţie
dependentă de pH -ul gastric. Absorbţia medicamentelor administrate oral precum ketoconazol,
itraconazol şi erlotinib poate scădea, iar absorbţia digoxinei poate creşte în timpul tratamentului cu
esomeprazol.
Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg zilnic) şi digoxină la subiecţii sănătoşi a determinat o
creştere a biodisponibilităţii digoxinei cu 10% (până la 30% la doi din zece subiecţi). Toxicitatea
digoxinei a fost rareori raportată. Cu toate acestea, este necesar ă prudenţă când esomeprazolul este
administrat în doze mari la pacienţii vârstnici. Monitorizarea terapeutică a digoxinei trebuie
intensificată.
Medicamente metabolizate de către CYP2C19
Esomeprazolul inhibă CYP2C19, principala enzimă care metabolizează e someprazolul. Astfel, când
esomeprazolul este asociat cu alte medicamente care sunt metabolizate de către CYP2C19, cum sunt
warfarina, fenitoina, citalopram, imipramina, clomipramina, diazepam etc., concentraţia plasmatică a
acestor medicamente poate fi cr escută şi poate fi necesară reducerea dozelor. În cazul clopidogrelului,
un promedicament care este transformat în metabolitul său activ pe calea CYP2C19, concentraţiile
plasmatice ale metabolitului activ pot fi scăzute.
Warfarina
Administrarea concomiten tă a 40 mg omeprazol la pacienţii trataţi cu warfarină în cadrul unui studiu
clinic, a arătat că timpii de coagulare se aflau în intervalul valorilor normale. Totuşi, după punerea pe
piaţă a medicamentului, în timpul tratamentului concomitent, au fost rapo rtate câteva cazuri izolate de
INR crescut, semnificative clinic. Se recomandă monitorizarea pacienţilor la iniţierea şi întreruperea
tratamentului concomitent cu esomeprazol, pe parcursul tratamentului cu warfarină sau cu alţi derivaţi
5
cumarinici.
Clopid ogrel
Rezultatele din studiile clinice la indivizii sănătoşi au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice
(FC)/farmacodinamice (FD) între clopidogrel (300 mg ca doză de iniţiere urmată de 75 mg/zi) şi
esomeprazol (40 mg zilnic pe cale orală) determinând scăd erea expunerii la metabolitul activ al
clopidogrelului în medie cu 40% şi o scădere a inhibării plachetare maxime (induse de ADP) cu 14% .
Într -un studiu clinic la indivizii sănătoşi, expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost
scăzută cu apr oximativ 40% atunci când o combinaţie de doze fixe de 20 mg esomeprazol + acid
acetilsalicilic (ASA) 81 mg a fost administrată împreună cu clopidogrel, comparativ cu clopidogrel
administrat singur. Cu toate acestea valorile maxime de inhibiţie a agregării pachetare (induse de
ADP) la aceşti indivizi au fost similare în ambele grupuri.
În studiile observaţionale şi clinice au fost raportate date contradictorii cu privire la implicaţiile clinice
ale aces tei interacţiuni farmacocinetice /farmacodinamice în cee a ce priveşte evenimentele
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de esomeprazol şi clopidogrel
trebuie să fie descurajată.
Fenitoină
Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu 13% a concentr aţiei
plasmatice a fenitoinei la pacienţii epilepici. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de
fenitoină la începutul sau la întreruperea tratamenului cu esomeprazol.
Voriconazol
Omeprazol (40 mg zilnic) a determinat o creştere a C
max şi A SCτ pentru voriconazol (un substrat
CYP2C19) cu 15% şi respectiv 41%.
Cilostazol
Omeprazolul, ca şi esomeprazolul acţionează ca inhibitori ai CYP2C19. Într -un studiu încrucişat,
omeprazol administrat în doze de 40 mg la subiecţii sănătoşi, a determinat cr eşterea C
max şi ASC a
cilostazolului cu 18% şi respectiv 26%, iar pentru unul dintre metaboliţii sặi activi, cu 29% şi respectiv
69%.
Cisapridă
La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu
32% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o prelungire cu 31% a
timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
1/2), dar nu şi o creştere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice maxime pentru cisapridă. Prelungirea uşoară a intervalului QTc observată
după administrarea cisapridei în monoterapie nu a fost prelungită suplimentar când cisaprida s -a
administrat concomitent cu esomeprazol.
Diazepam
Administrarea concomitentă a 30 mg esomeprazol a determinat o scădere cu 45% a cle arance-ului
diazepamului, substrat al CYP2C19.
Medicamente investigate fără interacţiuni relevante clinic
Amoxicilina şi chinidina
S -a demonstrat că esomeprazolul nu are efecte relevante din punct de vedere clinic asupra
farmacocineticii amoxicilinei sau chinidinei.
Naproxen sau rofecoxib
Studiile care au evaluat administrarea concomitentă a esomeprazol şi naproxen sau rofecoxib nu au
identificat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic în timpul studiilor pe termen scurt.
Efecte ale altor medicamente asupra parametrilor farmacocinetici ai esomeprazolului
6
Inhibitorii CYP2C19 şi/sau CYP3A4
Esomeprazolul este metabolizat de către CYP2C19 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă a
esomeprazolului cu alt inhibitor al CYP3A4, claritromicina (500 mg de două ori pe zi), a determinat o
dublare a expunerii (ASC) la esomeprazol. Administrarea concomitentă a esomeprazolului cu un
inhibitor concomitent al CYP2C19 şi CYP3A4 poate duce la o creştere mai mare decât dublul
expunerii la esomeprazol. Inhibitorul CYP2C19 şi CYP3A4, voriconazol, a crescut ASCτ pentru
omeprazol cu 280%. Ajustarea dozei de esomeprazol nu este de obicei necesară în niciuna dintre
aceste situaţii. Totuşi, trebuie luată în considerare ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă
hepat ică severă şi în cazul indicaţiei de tratament de lungă durată.
Medicamente inductoare ale CYP2C19 şi/sau CYP3A4
Substanţele active cunoscute ca inductoare ale CYP2C19 sau CYP3A4 sau ale ambelor (cum sunt
rifampicina şi sunătoarea ( Hypericum perforatum)) pot duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de
esomeprazol, prin creşterea ratei de metabolizare a esomeprazolului.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Conform unui număr moderat de date privind femeile gravide (între 300- 1000 de rezultate obţinute la
gravide), nu s -au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo -natale ale esomeprazolului.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte toxice asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca mă sură de precauţie, este de preferat evitarea utilizării Digen în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă esomeprazolul/metaboliţii sunt excretaţi în lapte, la om. Nu există suficiente
informaţii în ceea priveşte efectul esomeprazolului la sugari/co pii. Esomeprazol nu trebuie utilizat în
timpul alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale cu un amestec racemic de omeprazol administrat oral nu au evidenţiat efecte
directe asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Esomeprazolul are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot
să apară reacţii adverse mai puţin frecvente cum sunt ameţeală şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).
Dacă aceste reacţii adverse apar, pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cefaleea, durerea abdominală, diareea şi greaţa sunt cele mai frecvent raportate reacţii adverse din
studiile clinice (de asemenea şi după punerea pe piaţă). Suplimentar, profilul de siguranţă este similar
pentru diferite forme famaceutice, indicaţii terapeutice, grupe de vârstă şi grupe de pacienţi.
Nu s -a identificat o relaţie între doza administra tă şi reacţiile adverse.
Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost identificate sau suspectate în cadrul programelor de studii clinice
pentru esomeprazol şi după punerea pe piaţă a medicamentului. Reacţiile adverse sunt clasificate de
MeDRA în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (
≥ 1/10); frecvente: (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă
necunoscută (care nu pot fi estim ată din datele disponibile).
Clasificare Frecvenţă Reacţii adverse
7
MedDRA pe
aparate, sisteme ş i
organe
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Rare leucopenie, trombocitopenie
Foarte rare agranulocitoză, pancitopenie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Rare reacţii de hipersensibilitate, de exemplu febră,
angioedem, reacţii anafilactice/şoc anafilactic
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Mai puţin frecvente edeme periferice
Rare hiponatremie
Necunoscut hipomagneziemie; hipomagneziemie severă care
poate fi corelat ă cu hipocalcemia; hipomagneziemia
se poate manifesta ca rezultat al hiponatremiei
Tulburări psihice Mai puţin frecvente insomnie
Rare agitaţie, confuzie, depresie
Foarte rare agresivitate, halucinaţii
Tulburări ale
sistemului nervos
Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente ameţeli, parestezii, somnolenţă
Rare tulburări ale gustului
Tulburări oculare Rare vedere înceţoşată
Tulburări acustice
şi vestibulare
Mai puţin frecvente vertij
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Rare Bronhospasm
Tulburări
gastrointestinale
Frecvente dureri abdominale, constipaţie, diaree, flatulenţă,
greaţă/vărsături
Mai puţin frecvente xerostomie
Rare stomatită, candidoză gastro- intestinală
Cu frecvenţă
necunoscută
colită microscopică
Tulburări
hepatobiliare
Mai puţin frecvente creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Rare hepatită însoţită sau nu de icter
Foarte rare insuficienţă hepatică, encefalopatie la pacienţii cu
afecţiuni hepatice preexistente
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Mai puţin frecvente dermatită, prurit, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie
Rare alopecie, fotosensibilizare
Foarte rare eritem polimorf, sindrom Stevens- Johnson,
necroliză epidermică toxică (NET).
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv
Rare artralgie, mialgie
Foarte rare slăbiciune musculară
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Foarte rare nefrită interstiţială
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Foarte rare ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Rare stare generală de rău, diaforeză
8
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei
Naţionale a Medicamentul ui şi a Dispozitivelor Medicale , str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
Bucureşti, 011478- RO, tel: + 4 0757 117 259, fax: +4 0213 163 497, e -mail: adr@anm.ro .
4.9 Supradozaj
Experienţa este limitată în ceea ce priveşte supradozajul intenţionat. Simptomele descrise în legătură
cu doza de 280 mg au fost simptome gastrointestinale şi slăbiciune. Ad ministrarea de doze unice de
80 mg esomeprazol pe cale orală a rămas fără urmări negative. Nu se cunoaşte un antidot specific.
Esomeprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi, ca urmare, nu este rapi d eliminat
prin dializă. Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a
funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul tulburărilor legate de hiperaciditate,
inhibitori de pompă de protoni; cod ATC: A02B C05
Esomeprazolul este izomerul S - al omeprazolului şi reduce secreţia acidă gastrică printr -un mecanism
de acţiune ţintit specific. Este un inhibitor specific al pompei acide din celulele parietale. Ambii
izomeri - S şi -R ai omeprazolului au activitate farmacodinamică similară.
Mecanism de acţiune
Esomeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi transformat în forma activă în mediul puternic
acid din canaliculii se cretorii ai celulei parietale, unde inhibă enzima H
+/K+ ATP-aza, enzimă care
reprezintă pompa de protoni, inhibând atât secreţia acidă bazală cât şi secreţia acidă provocată.
Efecte farmacodinamice
După administrarea orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg es omeprazol, efectul apare în decurs de o
oră. După administrarea de doze repetate de 20 mg esomeprazol o dată pe zi timp de 5 zile, valoarea
medie a secreţiei maxime de acid după stimularea cu pentagastrină este scăzută cu 90% când este
măsurată la 6 -7 ore după administrarea dozei în cea de -a cincea zi.
După cinci zile de administrare orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, s -a menţinut un pH
gastric peste 4 pentru un timp mediu de 13 ore respectiv 17 ore din 24 de ore, la pacienţii cu boală de
ref lux gastroesofagian simptomatică (BRGE). Procentul de pacienţi la care s -a menţinut pH -ul
intragastric peste 4 pentru cel puţin 8, 12, respectiv 16 ore a fost de 76%, 54%, respectiv 24% pentru
esomeprazol 20 mg. Procentele corespunzătoare pentru esomeprazol 40 mg au fost 97%, 92%,
respectiv 56%.
După administrarea orală de esomeprazol, utilizând ASC ca parametru surogat pentru concentraţia
plasmatică, s- a evidenţiat o relaţie între inhibarea secreţiei acide şi expunere.
Pe parcursul tratamentului cu medicamente antisecretorii, gastrina serică creşte, ca răspuns la scăderea
secreţiei acide. De asemenea, CgA este crescută datorită scăderii acidităţii gastrice.
La unii pacienţi care au efectuat tratament de lungă durată cu esomeprazol a fost observată o creş tere a
numărului celulelor ECL posibil în relaţie cu valorile serice crescute ale gastrinei.
Scăderea acidităţii gastrice datorată unor cauze diverse, inclusiv utilizării inhibitorilor de pompă de
protoni, creşte numărul de bacterii prezente în mod normal în tractul gastrointestinal. Tratamentul cu
9
inhibitori de pompă de protoni poate determina o uşoară creştere a riscului de infecţii gastrointestinale,
cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter şi posibil cu Clostridium difficile
la pacienţii spitalizaţi.
Eficacitate clinică
S -a demonstrat că esomeprazol 20 mg este eficace în tratamentul pirozisului frecvent la subiecţii care
au utilizat o doză la 24 de ore timp de 2 săptămâni. În două studii clinice pilot, randomizate, dublu- orb,
multicentrice, controlate placebo 234 de pacienţi cu antecedente recente de pirozis au fost trataţi
cu 20 mg esomeprazol timp de 4 săptămâni. Simptomele asociate cu refluxul de acid gastric (de
exemplu pirozis şi regurgitarea acidă) au fost evaluate retrospectiv pe o perioadă d e 24 de ore. În
ambele studii esomeprazol 20 mg s -a dovedit semnificativ superior faţă de placebo în ceea ce priveşte
criteriul final principal, rezoluţia completă a pirozisului, definit ca absenţa episoadelor de pirozis în
ultimele 7 zile înainte de vizita finală (33,9% - 41,6% vs. placebo 11,9 – 13,7%, (p<0,001). Criteriul
final secundar de rezoluţie completă a pirozisului, definit ca absenţa pirozisului din înregistrările din
cardul pacientului timp de 7 zile consecutive, a fost semnificativ statistic at ât în săptămâna 1 (10,0% -
15,2% vs placebo 0,9% - 2,4%, p = 0,014, p<0,001), cât şi în săptămâna 2 (25,2% - 35,7% vs placebo
3,4% - 9,0%, p<0,001).
Alte criterii finale secundare au susţinut criteriul final principal, inclusiv ameliorarea pirozisului în
săptămâna 1 şi săptămâna 2, procentul de perioade de 24 de ore fără pirozis în săptămâna 1 şi
săptămâna 2, valoarea medie a severităţii pirozisului în săptămâna 1 şi săptămâna 2 şi durata până la
rezoluţia susţinută a pirozisului pe o perioadă de 24 de ore şi în timpul nopţii, în comparaţie cu
placebo. Aproximativ 78% din pacienţii trataţi cu esomeprazol 20 mg au raportat prima ameliorare a
pirozisului în prima săptămână de tratament, în comparaţie cu 52 – 58% dintre pacienţii care au utilizat
placebo. Dura ta până la rezoluţia susţinută a pirozisului, definită ca prima înregistrare a 7 zile
consecutive fără pirozis, a fost semnificativ mai scurtă la pacienţii trataţi cu esomeprazol 20 mg
(39,7% - 48,7% până în ziua 14, în comparaţie cu placebo 11,0% - 20,2%).
Timpul mediu până la prima ameliorare a pirozisului pe timp de noapte a fost de 1 zi, semnificativ
statistic în comparaţie cu placebo într -unul din studii (p=0,048) şi aproape semnificativ în celălalt
studiu (p=0,069). Aproximativ 80% din nopţi au fost f ără pirozis la toate perioadele de timp iar 90%
din nopţi au fost lipsite de pirozis în saptămâna 2 a fiecărui studiu, în comparaţie cu 72,4 – 78,3%
pentru placebo. Evaluarea investigatorului în ceea ce priveşte rezoluţia pirozisului a fost consecventă
cu evaluarea pacienţilor, demonstrând diferenţe semnificative statistic între esomeprazol (34,7% -
41,8%) în comparaţie cu placebo (8,0% - 11,4%). Investigatorii au evidenţiat, de asemenea, că
esomeprazolul este semnificativ mai eficace decât placebo în tratarea regurgitaţiei acide
(58,5% - 63,6% vs placebo 28,3% - 37,4%) în evaluarea din săptămâna a 2- a.
În urma Evaluării Totale a Tratamentului (OTE) la pacienţi în săptămâna 2, 78,0- 80,7% dintre
pacienţii trataţi cu esomeprazol 20 mg, în comparaţie cu 72,4 – 78,3% pentru placebo, au raportat o
îmbunătăţire a stării lor. Majoritatea au evaluat aceste schimbări în realizarea activităţilor zilnice ca
fiind Importante sau Foarte Importante (79 - 86% în săptămâna 2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Eso meprazolul este instabil în mediu acid şi se administrează oral sub formă de granule enterosolubile.
In vivo
, conversia la izomerul R este neglijabilă. Absorbţia esomeprazolului este rapidă, cu
concentraţii plasmatice maxime care apar la aproximativ 1 -2 or e după administrarea dozei.
Biodisponibilitatea absolută este de 64% după o doză unică de 40 mg şi creşte la 89% după
administrarea de doze unice zilnice repetate. Valorile corespunzătoare pentru 20 mg esomeprazol sunt
50%, respectiv 68%. Ingestia de alime nte întârzie şi scade absorbţia esomeprazolului, cu toate că acest
lucru nu influenţează semnificativ efectul esomeprazolului asupra acidităţii gastrice.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 0,22 l/kg.
Esomeprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97%.
10
Metabolizare
Esomeprazolul este complet metabolizat prin intermediul citocromului P450 (CYP). Cea mai mare
parte a metabolizării esomeprazolului depinde de polimorfismul enzimei CYP2C19 responsabilă de
formarea metaboliţilor, hidroxi - şi dismetil ai esomeprazol. Restul depinde de o altă izoenzimă
specifică, CYP3A4, responsabilă pentru formarea esomeprazol sulfonei, principalul metabolit
plasmatic.
Eliminare
Parametrii d e mai jos reflectă, în principal, proprietăţile farmacocinetice la persoanele care au enzima
CYP2C19 funcţională, denumiţi metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă.
Clearance- ul plasmatic total este de aproximativ 17 l/oră după administrarea unei doze unice şi de
aproximativ 9 l/oră după administrări repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este
de aproximativ 1,3 ore după administrarea de doze unice zilnice repetate. Esomeprazol este eliminat
complet din plasmă între administrăr i fără nicio tendinţă de acumulare în timpul administrării zilnice
unice. Metabolitul principal al esomeprazolului nu are niciun efect asupra secreţiei gastrice acide.
Aproximativ 80% dintr -o doză orală de esomeprazol se excretă ca metabolit în urină, iar restul prin
materiile fecale. Mai puţin de 1% din compusul părinte se regăseşte în urină.
Linearitate/non -linearitate
Farmacocinetica esomeprazolului a fost studiată la doze de până la 40 mg administrate de două ori pe
zi. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp creşte după administrări repetate de
esomeprazol. Această creştere este dependentă de doză şi determină o creştere mai mult decât
proporţională cu doza a ASC după administrări repetate. Acestă dependenţă de doză şi timp se
dat orează unei scăderi a metabolizării la primul pasaj şi clearance- ului sistemic, probabil ca urmare a
inhibării enzimei CYP2C19 de către esomeprazol şi/sau metabolitul său sulfonă.
Grupe speciale de pacienţi
Metabolizatori cu activitate enzimatică lentă
A proximativ 2,9±1,5% din populaţie nu prezintă enzima CYP2C19 funcţională şi se numesc
metabolizatori cu activitate enzimatică lentă. La aceşti indivizi, metabolizarea esomeprazolului este
probabil catalizată, în principal, de către CYP3A4. După administrar ea de doze unice zilnice repetate a
40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a
fost cu aproximativ 100% mai mare la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă decât la subiecţii
cu enzimă CYP2C19 funcţională (metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă). Media
concentraţiilor plasmatice maxime a înregistrat o creştere cu aproximativ 60%.
Aceste aspecte nu au nicio implicare asupra dozelor de esomeprazol.
Sex
După administrarea unei doze unice de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei decât la
bărbaţi. Nu se observă diferenţe între sexe după administrarea repetată de doze zilnice unice. Ace ste
aspecte nu au nicio implicare asupra dozelor de esomeprazol .
Insuficienţa hepatică
Metabolizarea esomeprazolului la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată poate fi
afectată. Rata metabolizării este scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, determinând
dublarea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a esomeprazolului. Ca urmare,
la pacienţii cu insuficien ţă severă nu trebuie depăşită o doză maximă de 20 mg. Esomeprazolul sau
metaboliţii săi princip ali nu prezintă tendinţă de acumulare la administrarea unei doze zilnice unice.
Insuficienţa renală
Nu s -au efectuat studii la pacienţii cu funcţie renală redusă. Deoarece rinichii sunt responsabili pentru
excreţia metaboliţilor esomeprazolului, dar nu şi pentru eliminarea compusului parental, nu se aşteaptă
ca metabolizarea esomeprazolului să fie modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
11
Pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥65 ani)
Metabolismul esomeprazolului nu este modificat semnificativ la subiecţii vârstnici (cu vîrsta cuprinsă
între 71 şi 80 ani).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repet ate, genotoxicitatea şi
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Reacţiile adverse neobservate în studiile
clinice, dar semnalate la animale la valori ale expunerii similare cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă
pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:
Studiile de carcinogeneză efectuate la şobolan, cu amestecul racemic, au arătat o hiperplazie a
celulelor gastrice ECL şi tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la şobolan au fost rezultatul unei
hipergastrinemii susţinute şi pr onunţate, secundară reducerii secreţiei de acid gastric şi au fost
observate după tratamentul de lungă durată la şobolan cu inhibitori ai secreţiei acide gastrice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hipromeloză
Sfere de zahăr (zaharoz ă, amidon de porumb, glucoză)
Talc
Copolimer acid metacrilic -acrilat de etil
Citrat de trietil
Macrogol 6000
Celuloză microcristalină
Alcool stearilic
Crospovidonă Tip A şi Tip B
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Microcellac 100 (lactoză monohidrat ş i celuloză microcristalină)
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E171)
Oxid ro şu de fier (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condi ţii speciale d e păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Al -PVC/ Al conţinând 7, 10 sau 14 comprimate gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambal aj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
12
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff
L -1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7555/2015/01- 03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORI ZAŢIEI
Autoriza re - A prilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DIGEN 20 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine esomeprazol 20 mg (sub formă de magneziu trihidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat gastrorezistent conţine zahă r 43,7 mg, lactoză (sub formă de lactoză monohidrat
67,5 mg) ş i glucoză 2,375 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat gastrorezistent
Comprimate filmate gastrorezistente , biconvexe, de culoare roz , de forma unei capsule, marcate cu
’ 20’ pe o parte şi netede pe cealaltă parte. Lungimea unui comprimat este de 16,1 ± 0.2 mm şi lă ţimea
de 8,1± 0.2 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Digen este indicat pentru tratamentul de scurtă durată al simptomelor bolii de reflux (de exemplu
pirozis şi regurgitare de acid gastric) la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de 20 mg esomeprazol (un comprimat) pe zi.
Poate fi necesară administrarea de comprimate timp de 2- 3 zile consecutiv pentru a se obţine
ameliorarea simptomelor. Durata de tratament este de până la 2 săptămâni. După ameliorarea completă
a simptomelor, tratamentul trebuie întrerupt.
În cazul în care nu se obţine ameliorarea simptomelor în 2 săptămâni de tratament continuu, pacientul
treb uie sfătuit să se adreseze unui medic.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Datorită experienţei limitate la
2
pacienţii cu insuficienţă renală severă, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Cu toate
acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie să prim ească sfatul unui medic înaintea
administrării Digen (vezi pct 4.4 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani)
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Nu există utilizare relevantă a Digen comprimate gastrorezistente la copii şi adolescenţi cu vârstă sub
18 ani pentru tratamentul de scurtă durată al simptomelor bolii de reflux (de exemplu pirozis şi
regurgitare de acid gastric).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu jumătate de pahar c u apă. Comprimatele nu trebuie
mestecate sau zdrobite.
Alternativ, comprimatele pot fi dispersate în jumătate de pahar cu apă plată. Nu trebuie utilizate alte
lichide, deoarece învelişul enteric se poate dizolva. Apa trebuie amestecată până la dezintegrar ea
comprimatelor. Lichidul cu pelete trebuie băut imediat sau în decurs de 30 minute. Paharul trebuie
clătit cu jumătate de pahar cu apă şi băut. Peletele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
4.3 Contraindicaţii
Hip ersensibilitate la substanţa activă, la benzimidazoli substituiţi sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă a esomeprazolului cu nelfinavir este contraindicată (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Pacienţi i trebuie instruiţi să se adreseze unui medic dacă:
- Prezintă scădere semnificativă neintenţionată în greutate, vărsături recurente, disfagie,
hematemeză sau melenă şi în cazul în care ulcerul gastric este suspectat sau diagnosticat ;
malignitatea trebuie ex clusă deoarece tratamentul cu esomeprazol poate diminua simptomele şi
poate întârzia diagnosticul.
- Au avut ulcer gastric în antecedente sau li s- a efectuat o intervenţie chirurgicală
gastrointestinală.
- Au urmat tratament simptomatic continuu pentru indiges tie sau pirozis de mai mult de 4
săptămâni.
- Au icter sau afecţiune hepatică severă.
- Au vârstă peste 55 de ani şi prezintă simptome noi sau modificate recent.
Pacienţii cu simptome pe termen lung de indigestie sau pirozis recurente trebuie să se adreseze
m edicului la intervale regulate. Pacienţii cu vârsta peste 55 de ani care urmează zilnic orice fel de
tratament fără prescripţie medicală pentru indigestie sau pirozis trebuie să informeze farmacistul sau
medicul.
Pacienţii nu trebuie să utilizeze Digen ca o formă de prevenţie pe termen lung.
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP) poate determina un risc uşor crescut de infecţii
gastrointestinale cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter, iar la pacienţii spitalizaţi posibil cu
Clostridium difficile (vezi pct. 5.1).
3
Pacienţii trebuie să se adreseze medicului înainte de administrarea acestui medicament dacă urmează
să efectueze o endoscopie sau un test respirator cu uree.
Combinaţii cu alte medicamente
Nu este recomandată administrarea con comitentă a esomeprazolului cu atazanavir (vezi pct. 4.5). În
cazul în care se consideră că administrarea concomitentă a atazanavirului cu un inhibitor de pompă de
protoni este inevitabilă, se recomandă o monitorizare clinică atentă cu o creştere a dozei de atazanavir
până la 400 mg în asociere cu 100 mg ritonavir. Doza de 20 mg esomeprazol nu trebuie depăşită.
Esomeprazolul este un inhibitor al CYP2C19. Când se începe sau se termină tratamentul cu
esomeprazol, interacţiunile potenţiale cu medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19 trebuie
luate în consideraţie. A fost observată o interacţiune între clopidogrel şi esomeprazol. Relevanţa
clinică a acestei interacţiuni este incertă. Utilizarea de esomeprazol şi clopidogrel trebuie să fie
descurajată (v ezi pct. 4.5).
Pacienţii nu trebuie să utilizeze concomitent un alt inhibitor al pompei protonice (IPP) sau antagonist
al receptorilor H
2.
Zahăr
Acest medicament conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă
la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză sau insuficienţă a zaharazei -izomaltazei nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afec ţiuni ereditare rare de intoleran ţă la galactoză,
deficit de lactază ( Lapp ) sau sindrom de malabsorbţ ie la glucoză-galactoză nu trebuie sa utilizeze acest
medicament.
Glucoză
Acest medicament conţine glucoză. Pacienţii cu sindrom rar de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Interferenţa cu test ele de laborator
Creşterea valorilor Cromatograninei A (C gA) poate interfera cu investigaţiile pentru tumorile
neuroendocrine. Pentru a evita această interferenţă, tratamentul cu esomeprazol trebuie oprit temporar
pentru cel puţin c inci zile înainte de eva luarea CgA.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii cu privire la interacţiune au fost realizate numai la adulţi.
Efectele esomeprazolului asupra farmacocineticii altor medicamente
Deoarece esomeprazolul este un enantio mer al omeprazolului trebuie luate în considerare
interacţiunile raportate cu omeprazol.
Inhibitori ai proteazei
S -a raportat faptul că omeprazolul interacţionează cu unii inhibitori ai proteazei. Importanţa clinică şi
mecanismele din spatele acestor inte racţiuni raportate nu sunt întotdeauna cunoscute. Creşterea pHului
gastric în timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbţia inhibitorilor proteazei. Alte
mecanisme posibile de interacţiune sunt prin inhibarea CYP2C19.
Pentru atazanavir şi nel finavir, s-a raportat scăderea valorilor serice la administrarea concomitentă cu
omeprazol, motiv pentru care nu este recomandată administrarea lor concomitentă. Administrarea
concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la voluntarii
sănătoşi a determinat o reducere substanţială a expunerii la atazanavir (o scădere de aproximativ 75%
a ASC, C
max şi Cmin). Creşterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului
4
asupra expunerii la atazanavir. Adm inistrarea concomitentă a omeprazolului (20 mg o dată pe zi) cu
atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg la voluntari sănătoşi a evidenţiat o scădere cu aproximativ 30% a
expunerii la atazanavir faţă de expunerea observată la administrarea atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg o dată pe zi fără administrare de omeprazol 20 mg o dată pe zi. Administrarea concomitentă a
omeprazolului (40 mg o dată pe zi) a redus valoarea medie a ASC, C
max şi Cmin pentru nelfinavir cu
36–39% şi valoarea medie a ASC, Cmax şi Cmin pentru metabolitul activ farmacologic M8 a fost
redusă cu 75- 92%. Datorită efectelor farmacodinamice şi proprietăţilor farmacocinetice similare ale
omeprazolului şi esomeprazolului, administrarea concomitentă a esomeprazolului cu atazanavir nu
este recomandată şi cu nelfinavir este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Pentru saquinavir (administrat concomitent cu ritonavir) s -a raportat creşterea valorilor serice (80 -
100%) în timpul tratamentului concomitent cu omeprazol (40 mg o dată pe zi). Tratamentul cu
omeprazol 20 mg o data pe zi nu a avut efect asupra expunerii la darunavir (administrat concomitent
cu ritonavir) şi amprenavir (administrat concomitent cu ritonavir).
Tratamentul cu esomeprazol 20 mg o dată pe zi nu a avut efect asupra expunerii la amprenavir (cu sau
fără administrare concomitentă de ritonavir). Tratamentul cu omeprazol 40 mg o dată pe zi nu a avut
efect asupra expunerii la lopinavir (administrat concomitent cu ritonavir).
Metotrexat
Atunci când este administrat împreună cu inhibitori de pompă de protoni (IPP), la unii pacienţi s-a
raportat o creştere a concentraţiilor plasmatice de metotrexat. Întreruperea temporară a administrării
esomeprazolului poate fi luată în considerare, în cazul administrării de doze mari de metotrexat.
Tacrolimu s
S -a raportat că administrarea concomitentă de esomeprazol creşte concentraţiile plasmatice de
tacrolimus. Este necesară instituirea unei monitorizări intense a concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus, precum şi a funcţiei renale (clearance- ul creatininei) şi, la nevoie, trebuie ajustată doza de
tacrolimus.
Medicamente cu absorbţie dependentă de pH
Supresia acidităţii gastrice în timpul tratamentului cu esomeprazol şi alţi inhibitori ai pompei de
protoni (IPP) poate determina scăderea sau creşterea absor bţiei medicamentelor cu o absorbţie
dependentă de pH -ul gastric. Absorbţia medicamentelor administrate oral precum ketoconazol,
itraconazol şi erlotinib poate scădea, iar absorbţia digoxinei poate creşte în timpul tratamentului cu
esomeprazol.
Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg zilnic) şi digoxină la subiecţii sănătoşi a determinat o
creştere a biodisponibilităţii digoxinei cu 10% (până la 30% la doi din zece subiecţi). Toxicitatea
digoxinei a fost rareori raportată. Cu toate acestea, este necesar ă prudenţă când esomeprazolul este
administrat în doze mari la pacienţii vârstnici. Monitorizarea terapeutică a digoxinei trebuie
intensificată.
Medicamente metabolizate de către CYP2C19
Esomeprazolul inhibă CYP2C19, principala enzimă care metabolizează e someprazolul. Astfel, când
esomeprazolul este asociat cu alte medicamente care sunt metabolizate de către CYP2C19, cum sunt
warfarina, fenitoina, citalopram, imipramina, clomipramina, diazepam etc., concentraţia plasmatică a
acestor medicamente poate fi cr escută şi poate fi necesară reducerea dozelor. În cazul clopidogrelului,
un promedicament care este transformat în metabolitul său activ pe calea CYP2C19, concentraţiile
plasmatice ale metabolitului activ pot fi scăzute.
Warfarina
Administrarea concomiten tă a 40 mg omeprazol la pacienţii trataţi cu warfarină în cadrul unui studiu
clinic, a arătat că timpii de coagulare se aflau în intervalul valorilor normale. Totuşi, după punerea pe
piaţă a medicamentului, în timpul tratamentului concomitent, au fost rapo rtate câteva cazuri izolate de
INR crescut, semnificative clinic. Se recomandă monitorizarea pacienţilor la iniţierea şi întreruperea
tratamentului concomitent cu esomeprazol, pe parcursul tratamentului cu warfarină sau cu alţi derivaţi
5
cumarinici.
Clopid ogrel
Rezultatele din studiile clinice la indivizii sănătoşi au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice
(FC)/farmacodinamice (FD) între clopidogrel (300 mg ca doză de iniţiere urmată de 75 mg/zi) şi
esomeprazol (40 mg zilnic pe cale orală) determinând scăd erea expunerii la metabolitul activ al
clopidogrelului în medie cu 40% şi o scădere a inhibării plachetare maxime (induse de ADP) cu 14% .
Într -un studiu clinic la indivizii sănătoşi, expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost
scăzută cu apr oximativ 40% atunci când o combinaţie de doze fixe de 20 mg esomeprazol + acid
acetilsalicilic (ASA) 81 mg a fost administrată împreună cu clopidogrel, comparativ cu clopidogrel
administrat singur. Cu toate acestea valorile maxime de inhibiţie a agregării pachetare (induse de
ADP) la aceşti indivizi au fost similare în ambele grupuri.
În studiile observaţionale şi clinice au fost raportate date contradictorii cu privire la implicaţiile clinice
ale aces tei interacţiuni farmacocinetice /farmacodinamice în cee a ce priveşte evenimentele
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de esomeprazol şi clopidogrel
trebuie să fie descurajată.
Fenitoină
Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu 13% a concentr aţiei
plasmatice a fenitoinei la pacienţii epilepici. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de
fenitoină la începutul sau la întreruperea tratamenului cu esomeprazol.
Voriconazol
Omeprazol (40 mg zilnic) a determinat o creştere a C
max şi A SCτ pentru voriconazol (un substrat
CYP2C19) cu 15% şi respectiv 41%.
Cilostazol
Omeprazolul, ca şi esomeprazolul acţionează ca inhibitori ai CYP2C19. Într -un studiu încrucişat,
omeprazol administrat în doze de 40 mg la subiecţii sănătoşi, a determinat cr eşterea C
max şi ASC a
cilostazolului cu 18% şi respectiv 26%, iar pentru unul dintre metaboliţii sặi activi, cu 29% şi respectiv
69%.
Cisapridă
La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu
32% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o prelungire cu 31% a
timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
1/2), dar nu şi o creştere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice maxime pentru cisapridă. Prelungirea uşoară a intervalului QTc observată
după administrarea cisapridei în monoterapie nu a fost prelungită suplimentar când cisaprida s -a
administrat concomitent cu esomeprazol.
Diazepam
Administrarea concomitentă a 30 mg esomeprazol a determinat o scădere cu 45% a cle arance-ului
diazepamului, substrat al CYP2C19.
Medicamente investigate fără interacţiuni relevante clinic
Amoxicilina şi chinidina
S -a demonstrat că esomeprazolul nu are efecte relevante din punct de vedere clinic asupra
farmacocineticii amoxicilinei sau chinidinei.
Naproxen sau rofecoxib
Studiile care au evaluat administrarea concomitentă a esomeprazol şi naproxen sau rofecoxib nu au
identificat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic în timpul studiilor pe termen scurt.
Efecte ale altor medicamente asupra parametrilor farmacocinetici ai esomeprazolului
6
Inhibitorii CYP2C19 şi/sau CYP3A4
Esomeprazolul este metabolizat de către CYP2C19 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă a
esomeprazolului cu alt inhibitor al CYP3A4, claritromicina (500 mg de două ori pe zi), a determinat o
dublare a expunerii (ASC) la esomeprazol. Administrarea concomitentă a esomeprazolului cu un
inhibitor concomitent al CYP2C19 şi CYP3A4 poate duce la o creştere mai mare decât dublul
expunerii la esomeprazol. Inhibitorul CYP2C19 şi CYP3A4, voriconazol, a crescut ASCτ pentru
omeprazol cu 280%. Ajustarea dozei de esomeprazol nu este de obicei necesară în niciuna dintre
aceste situaţii. Totuşi, trebuie luată în considerare ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă
hepat ică severă şi în cazul indicaţiei de tratament de lungă durată.
Medicamente inductoare ale CYP2C19 şi/sau CYP3A4
Substanţele active cunoscute ca inductoare ale CYP2C19 sau CYP3A4 sau ale ambelor (cum sunt
rifampicina şi sunătoarea ( Hypericum perforatum)) pot duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de
esomeprazol, prin creşterea ratei de metabolizare a esomeprazolului.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Conform unui număr moderat de date privind femeile gravide (între 300- 1000 de rezultate obţinute la
gravide), nu s -au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo -natale ale esomeprazolului.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte toxice asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca mă sură de precauţie, este de preferat evitarea utilizării Digen în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă esomeprazolul/metaboliţii sunt excretaţi în lapte, la om. Nu există suficiente
informaţii în ceea priveşte efectul esomeprazolului la sugari/co pii. Esomeprazol nu trebuie utilizat în
timpul alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale cu un amestec racemic de omeprazol administrat oral nu au evidenţiat efecte
directe asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Esomeprazolul are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot
să apară reacţii adverse mai puţin frecvente cum sunt ameţeală şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).
Dacă aceste reacţii adverse apar, pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cefaleea, durerea abdominală, diareea şi greaţa sunt cele mai frecvent raportate reacţii adverse din
studiile clinice (de asemenea şi după punerea pe piaţă). Suplimentar, profilul de siguranţă este similar
pentru diferite forme famaceutice, indicaţii terapeutice, grupe de vârstă şi grupe de pacienţi.
Nu s -a identificat o relaţie între doza administra tă şi reacţiile adverse.
Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost identificate sau suspectate în cadrul programelor de studii clinice
pentru esomeprazol şi după punerea pe piaţă a medicamentului. Reacţiile adverse sunt clasificate de
MeDRA în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (
≥ 1/10); frecvente: (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă
necunoscută (care nu pot fi estim ată din datele disponibile).
Clasificare Frecvenţă Reacţii adverse
7
MedDRA pe
aparate, sisteme ş i
organe
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Rare leucopenie, trombocitopenie
Foarte rare agranulocitoză, pancitopenie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Rare reacţii de hipersensibilitate, de exemplu febră,
angioedem, reacţii anafilactice/şoc anafilactic
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Mai puţin frecvente edeme periferice
Rare hiponatremie
Necunoscut hipomagneziemie; hipomagneziemie severă care
poate fi corelat ă cu hipocalcemia; hipomagneziemia
se poate manifesta ca rezultat al hiponatremiei
Tulburări psihice Mai puţin frecvente insomnie
Rare agitaţie, confuzie, depresie
Foarte rare agresivitate, halucinaţii
Tulburări ale
sistemului nervos
Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente ameţeli, parestezii, somnolenţă
Rare tulburări ale gustului
Tulburări oculare Rare vedere înceţoşată
Tulburări acustice
şi vestibulare
Mai puţin frecvente vertij
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Rare Bronhospasm
Tulburări
gastrointestinale
Frecvente dureri abdominale, constipaţie, diaree, flatulenţă,
greaţă/vărsături
Mai puţin frecvente xerostomie
Rare stomatită, candidoză gastro- intestinală
Cu frecvenţă
necunoscută
colită microscopică
Tulburări
hepatobiliare
Mai puţin frecvente creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Rare hepatită însoţită sau nu de icter
Foarte rare insuficienţă hepatică, encefalopatie la pacienţii cu
afecţiuni hepatice preexistente
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Mai puţin frecvente dermatită, prurit, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie
Rare alopecie, fotosensibilizare
Foarte rare eritem polimorf, sindrom Stevens- Johnson,
necroliză epidermică toxică (NET).
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv
Rare artralgie, mialgie
Foarte rare slăbiciune musculară
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Foarte rare nefrită interstiţială
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Foarte rare ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Rare stare generală de rău, diaforeză
8
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei
Naţionale a Medicamentul ui şi a Dispozitivelor Medicale , str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
Bucureşti, 011478- RO, tel: + 4 0757 117 259, fax: +4 0213 163 497, e -mail: adr@anm.ro .
4.9 Supradozaj
Experienţa este limitată în ceea ce priveşte supradozajul intenţionat. Simptomele descrise în legătură
cu doza de 280 mg au fost simptome gastrointestinale şi slăbiciune. Ad ministrarea de doze unice de
80 mg esomeprazol pe cale orală a rămas fără urmări negative. Nu se cunoaşte un antidot specific.
Esomeprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi, ca urmare, nu este rapi d eliminat
prin dializă. Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a
funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul tulburărilor legate de hiperaciditate,
inhibitori de pompă de protoni; cod ATC: A02B C05
Esomeprazolul este izomerul S - al omeprazolului şi reduce secreţia acidă gastrică printr -un mecanism
de acţiune ţintit specific. Este un inhibitor specific al pompei acide din celulele parietale. Ambii
izomeri - S şi -R ai omeprazolului au activitate farmacodinamică similară.
Mecanism de acţiune
Esomeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi transformat în forma activă în mediul puternic
acid din canaliculii se cretorii ai celulei parietale, unde inhibă enzima H
+/K+ ATP-aza, enzimă care
reprezintă pompa de protoni, inhibând atât secreţia acidă bazală cât şi secreţia acidă provocată.
Efecte farmacodinamice
După administrarea orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg es omeprazol, efectul apare în decurs de o
oră. După administrarea de doze repetate de 20 mg esomeprazol o dată pe zi timp de 5 zile, valoarea
medie a secreţiei maxime de acid după stimularea cu pentagastrină este scăzută cu 90% când este
măsurată la 6 -7 ore după administrarea dozei în cea de -a cincea zi.
După cinci zile de administrare orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, s -a menţinut un pH
gastric peste 4 pentru un timp mediu de 13 ore respectiv 17 ore din 24 de ore, la pacienţii cu boală de
ref lux gastroesofagian simptomatică (BRGE). Procentul de pacienţi la care s -a menţinut pH -ul
intragastric peste 4 pentru cel puţin 8, 12, respectiv 16 ore a fost de 76%, 54%, respectiv 24% pentru
esomeprazol 20 mg. Procentele corespunzătoare pentru esomeprazol 40 mg au fost 97%, 92%,
respectiv 56%.
După administrarea orală de esomeprazol, utilizând ASC ca parametru surogat pentru concentraţia
plasmatică, s- a evidenţiat o relaţie între inhibarea secreţiei acide şi expunere.
Pe parcursul tratamentului cu medicamente antisecretorii, gastrina serică creşte, ca răspuns la scăderea
secreţiei acide. De asemenea, CgA este crescută datorită scăderii acidităţii gastrice.
La unii pacienţi care au efectuat tratament de lungă durată cu esomeprazol a fost observată o creş tere a
numărului celulelor ECL posibil în relaţie cu valorile serice crescute ale gastrinei.
Scăderea acidităţii gastrice datorată unor cauze diverse, inclusiv utilizării inhibitorilor de pompă de
protoni, creşte numărul de bacterii prezente în mod normal în tractul gastrointestinal. Tratamentul cu
9
inhibitori de pompă de protoni poate determina o uşoară creştere a riscului de infecţii gastrointestinale,
cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter şi posibil cu Clostridium difficile
la pacienţii spitalizaţi.
Eficacitate clinică
S -a demonstrat că esomeprazol 20 mg este eficace în tratamentul pirozisului frecvent la subiecţii care
au utilizat o doză la 24 de ore timp de 2 săptămâni. În două studii clinice pilot, randomizate, dublu- orb,
multicentrice, controlate placebo 234 de pacienţi cu antecedente recente de pirozis au fost trataţi
cu 20 mg esomeprazol timp de 4 săptămâni. Simptomele asociate cu refluxul de acid gastric (de
exemplu pirozis şi regurgitarea acidă) au fost evaluate retrospectiv pe o perioadă d e 24 de ore. În
ambele studii esomeprazol 20 mg s -a dovedit semnificativ superior faţă de placebo în ceea ce priveşte
criteriul final principal, rezoluţia completă a pirozisului, definit ca absenţa episoadelor de pirozis în
ultimele 7 zile înainte de vizita finală (33,9% - 41,6% vs. placebo 11,9 – 13,7%, (p<0,001). Criteriul
final secundar de rezoluţie completă a pirozisului, definit ca absenţa pirozisului din înregistrările din
cardul pacientului timp de 7 zile consecutive, a fost semnificativ statistic at ât în săptămâna 1 (10,0% -
15,2% vs placebo 0,9% - 2,4%, p = 0,014, p<0,001), cât şi în săptămâna 2 (25,2% - 35,7% vs placebo
3,4% - 9,0%, p<0,001).
Alte criterii finale secundare au susţinut criteriul final principal, inclusiv ameliorarea pirozisului în
săptămâna 1 şi săptămâna 2, procentul de perioade de 24 de ore fără pirozis în săptămâna 1 şi
săptămâna 2, valoarea medie a severităţii pirozisului în săptămâna 1 şi săptămâna 2 şi durata până la
rezoluţia susţinută a pirozisului pe o perioadă de 24 de ore şi în timpul nopţii, în comparaţie cu
placebo. Aproximativ 78% din pacienţii trataţi cu esomeprazol 20 mg au raportat prima ameliorare a
pirozisului în prima săptămână de tratament, în comparaţie cu 52 – 58% dintre pacienţii care au utilizat
placebo. Dura ta până la rezoluţia susţinută a pirozisului, definită ca prima înregistrare a 7 zile
consecutive fără pirozis, a fost semnificativ mai scurtă la pacienţii trataţi cu esomeprazol 20 mg
(39,7% - 48,7% până în ziua 14, în comparaţie cu placebo 11,0% - 20,2%).
Timpul mediu până la prima ameliorare a pirozisului pe timp de noapte a fost de 1 zi, semnificativ
statistic în comparaţie cu placebo într -unul din studii (p=0,048) şi aproape semnificativ în celălalt
studiu (p=0,069). Aproximativ 80% din nopţi au fost f ără pirozis la toate perioadele de timp iar 90%
din nopţi au fost lipsite de pirozis în saptămâna 2 a fiecărui studiu, în comparaţie cu 72,4 – 78,3%
pentru placebo. Evaluarea investigatorului în ceea ce priveşte rezoluţia pirozisului a fost consecventă
cu evaluarea pacienţilor, demonstrând diferenţe semnificative statistic între esomeprazol (34,7% -
41,8%) în comparaţie cu placebo (8,0% - 11,4%). Investigatorii au evidenţiat, de asemenea, că
esomeprazolul este semnificativ mai eficace decât placebo în tratarea regurgitaţiei acide
(58,5% - 63,6% vs placebo 28,3% - 37,4%) în evaluarea din săptămâna a 2- a.
În urma Evaluării Totale a Tratamentului (OTE) la pacienţi în săptămâna 2, 78,0- 80,7% dintre
pacienţii trataţi cu esomeprazol 20 mg, în comparaţie cu 72,4 – 78,3% pentru placebo, au raportat o
îmbunătăţire a stării lor. Majoritatea au evaluat aceste schimbări în realizarea activităţilor zilnice ca
fiind Importante sau Foarte Importante (79 - 86% în săptămâna 2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Eso meprazolul este instabil în mediu acid şi se administrează oral sub formă de granule enterosolubile.
In vivo
, conversia la izomerul R este neglijabilă. Absorbţia esomeprazolului este rapidă, cu
concentraţii plasmatice maxime care apar la aproximativ 1 -2 or e după administrarea dozei.
Biodisponibilitatea absolută este de 64% după o doză unică de 40 mg şi creşte la 89% după
administrarea de doze unice zilnice repetate. Valorile corespunzătoare pentru 20 mg esomeprazol sunt
50%, respectiv 68%. Ingestia de alime nte întârzie şi scade absorbţia esomeprazolului, cu toate că acest
lucru nu influenţează semnificativ efectul esomeprazolului asupra acidităţii gastrice.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 0,22 l/kg.
Esomeprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97%.
10
Metabolizare
Esomeprazolul este complet metabolizat prin intermediul citocromului P450 (CYP). Cea mai mare
parte a metabolizării esomeprazolului depinde de polimorfismul enzimei CYP2C19 responsabilă de
formarea metaboliţilor, hidroxi - şi dismetil ai esomeprazol. Restul depinde de o altă izoenzimă
specifică, CYP3A4, responsabilă pentru formarea esomeprazol sulfonei, principalul metabolit
plasmatic.
Eliminare
Parametrii d e mai jos reflectă, în principal, proprietăţile farmacocinetice la persoanele care au enzima
CYP2C19 funcţională, denumiţi metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă.
Clearance- ul plasmatic total este de aproximativ 17 l/oră după administrarea unei doze unice şi de
aproximativ 9 l/oră după administrări repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este
de aproximativ 1,3 ore după administrarea de doze unice zilnice repetate. Esomeprazol este eliminat
complet din plasmă între administrăr i fără nicio tendinţă de acumulare în timpul administrării zilnice
unice. Metabolitul principal al esomeprazolului nu are niciun efect asupra secreţiei gastrice acide.
Aproximativ 80% dintr -o doză orală de esomeprazol se excretă ca metabolit în urină, iar restul prin
materiile fecale. Mai puţin de 1% din compusul părinte se regăseşte în urină.
Linearitate/non -linearitate
Farmacocinetica esomeprazolului a fost studiată la doze de până la 40 mg administrate de două ori pe
zi. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp creşte după administrări repetate de
esomeprazol. Această creştere este dependentă de doză şi determină o creştere mai mult decât
proporţională cu doza a ASC după administrări repetate. Acestă dependenţă de doză şi timp se
dat orează unei scăderi a metabolizării la primul pasaj şi clearance- ului sistemic, probabil ca urmare a
inhibării enzimei CYP2C19 de către esomeprazol şi/sau metabolitul său sulfonă.
Grupe speciale de pacienţi
Metabolizatori cu activitate enzimatică lentă
A proximativ 2,9±1,5% din populaţie nu prezintă enzima CYP2C19 funcţională şi se numesc
metabolizatori cu activitate enzimatică lentă. La aceşti indivizi, metabolizarea esomeprazolului este
probabil catalizată, în principal, de către CYP3A4. După administrar ea de doze unice zilnice repetate a
40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a
fost cu aproximativ 100% mai mare la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă decât la subiecţii
cu enzimă CYP2C19 funcţională (metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă). Media
concentraţiilor plasmatice maxime a înregistrat o creştere cu aproximativ 60%.
Aceste aspecte nu au nicio implicare asupra dozelor de esomeprazol.
Sex
După administrarea unei doze unice de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei decât la
bărbaţi. Nu se observă diferenţe între sexe după administrarea repetată de doze zilnice unice. Ace ste
aspecte nu au nicio implicare asupra dozelor de esomeprazol .
Insuficienţa hepatică
Metabolizarea esomeprazolului la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată poate fi
afectată. Rata metabolizării este scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, determinând
dublarea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a esomeprazolului. Ca urmare,
la pacienţii cu insuficien ţă severă nu trebuie depăşită o doză maximă de 20 mg. Esomeprazolul sau
metaboliţii săi princip ali nu prezintă tendinţă de acumulare la administrarea unei doze zilnice unice.
Insuficienţa renală
Nu s -au efectuat studii la pacienţii cu funcţie renală redusă. Deoarece rinichii sunt responsabili pentru
excreţia metaboliţilor esomeprazolului, dar nu şi pentru eliminarea compusului parental, nu se aşteaptă
ca metabolizarea esomeprazolului să fie modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
11
Pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥65 ani)
Metabolismul esomeprazolului nu este modificat semnificativ la subiecţii vârstnici (cu vîrsta cuprinsă
între 71 şi 80 ani).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repet ate, genotoxicitatea şi
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Reacţiile adverse neobservate în studiile
clinice, dar semnalate la animale la valori ale expunerii similare cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă
pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:
Studiile de carcinogeneză efectuate la şobolan, cu amestecul racemic, au arătat o hiperplazie a
celulelor gastrice ECL şi tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la şobolan au fost rezultatul unei
hipergastrinemii susţinute şi pr onunţate, secundară reducerii secreţiei de acid gastric şi au fost
observate după tratamentul de lungă durată la şobolan cu inhibitori ai secreţiei acide gastrice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hipromeloză
Sfere de zahăr (zaharoz ă, amidon de porumb, glucoză)
Talc
Copolimer acid metacrilic -acrilat de etil
Citrat de trietil
Macrogol 6000
Celuloză microcristalină
Alcool stearilic
Crospovidonă Tip A şi Tip B
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Microcellac 100 (lactoză monohidrat ş i celuloză microcristalină)
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E171)
Oxid ro şu de fier (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condi ţii speciale d e păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Al -PVC/ Al conţinând 7, 10 sau 14 comprimate gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambal aj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
12
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff
L -1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7555/2015/01- 03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORI ZAŢIEI
Autoriza re - A prilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
