SILDENAFIL BIOELL 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SILDENAFIL BIOEEL 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conține sildenafil 100 mg sub formă de citrat de sildenafil.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate eliptice, de culoare albastră, inscripționate cu un "+" pe o față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
SILDENAFIL BIOEEL este indicat pentru tratamentul bărbaților cu disfuncție erectilă, care reprezintă
incapacitatea de a obține sau de a menține o erecție peniană suficientă pentru un act sexual satisfăcător.
Pentru ca medicamentul SILDENAFIL BIOEEL să fie eficace este necesară stimularea
sexuală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele SILDENAFIL BIOEEL se administrează pe cale orală.
Administrare la adulți
Doza recomandată este de 50 mg sildenafil administrată la nevoie cu aproximativ o oră înainte de
activitatea sexuală. În funcție de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 100 mg
sildenafil sau poate fi scăzută la 25 mg sildenafil. Doza maximă recomandată este de 100 mg
sildenafil. Frecvența maximă de administrare recomandată este o dată pe zi. Dacă SILDENAFIL
BIOEEL se administrează în timpul mesei, instalarea efectului se face mai lent decât atunci când
se administrează în condiții de repaus alimentar (vezi pct. 5.2).
Administrare la vârstnici
2 Nu este necesară modificarea dozei la vârstnici.
Administrare la pacienții cu insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între
30 și 80 ml/min) se recomandă aceleași doze ca cele prezentate în paragraful „Administrare
la adulți”.
Deoarece la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)
clearance-ul sildenafilului este scăzut, trebuie luată în considerare o doză inițială de 25 mg
sildenafil. În funcție de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 50 mg sildenafil
sau 100 mg sildenafil.
Administrare la pacienții cu insuficiență hepatică
Deoarece la pacienții cu insuficiență hepatică (de exemplu ciroză) clearance-ul sildenafilului
este scăzut, trebuie luată în considerare o doză inițială de 25 mg sildenafil. În funcție de
eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 50 mg sildenafil sau 100 mg sildenafil.
Administrare la copii şi adolescenți
SILDENAFIL BIOEEL nu este indicată la persoane cu vârsta sub 18 ani.
Administrare la pacienți aflați în tratament cu alte medicamente
Cu excepția ritonavirului, situație în care nu se recomandă administrarea concomitentă a
sildenafilului ( vezi pct. 4.4), la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai izoenzimei
CYP3A4 (vezi pct. 4.5) trebuie luată în considerare administrarea unei doze inițiale de 25 mg
sildenafil.
Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariției hipotensiunii arteriale posturale, pacienții
trebuie să fie stabilizați hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante înainte de a începe
tratamentul cu sildenafil. În plus, trebuie avută în vedere inițierea tratamentului cu sildenafil
cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
În concordanță cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/ guanozin
monofosfat ciclic (GMPc) (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potențează efectele
hipotensoare ale nitraților şi, de aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a
sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice formă de nitrați.
Medicamentele utilizate pentru tratamentul disfuncției erectile, inclusiv sildenafilul, nu
trebuie administrate la bărbații la care activitatea sexuală nu este indicată (de exemplu
pacienți cu tulburări severe cardiovasculare cum sunt angina instabilă sau insuficiența
cardiacă severă).
SILDENAFIL BIOEEL este contraindicată la pacienții la care prezintă cecitate la un ochi din cauza
neuropatiei optice anterioare ischemice, non-arteritice, (NOAIN) indiferent dacă acest episod a fost
sau nu corelat cu expunerea anterioară la inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.4).
Siguranța tratamentului cu sildenafil nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienți şi,
de aceea, utilizarea sa este contraindicată în aceste cazuri: insuficiență hepatică severă,
hipotensiune arterială (tensiunea arterială < 90/50 mmHg), antecedente personale recente de
accident vascular cerebral sau de infarct miocardic, boli eredi
tare degenerative cunoscute ale
3 retinei cum este retinita pigmentară (un procent mic dintre acești pacienți prezintă tulburări
genetice ale fosfodiesterazelor retiniene).
4.4 Atenționări şi precauții speciale pentru utilizare
Înainte de a recomanda un tratament trebuie evaluate antecedentele personale şi efectuat un
examen fizic pentru a diagnostica disfuncția erectilă şi a determina potențialii factori cauzali.
Înaintea inițierii oricărui tratament pentru disfuncția erectilă, medicul trebuie să evalueze
statusul cardiovascular, deoarece există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală.
Sildenafilul are proprietăți vasodilatatoare, determinând scăderea ușoară şi tranzitorie a tensiunii
arteriale (vezi pct. 5.1). Înainte de a prescrie sildenafil, medicul trebuie să investigheze cu
atenție dacă pacienții cu anumite afecțiuni de fond pot prezenta reacții adverse datorate efectelor
vasodilatatoare, în special în asociere cu activitatea sexuală. Pacienții cu sensibilitate crescută la
vasodilatatoare sunt cei cu obstacol în calea de ejecție a ventriculului stâng (de exemplu stenoză
aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) sau cei cu sindrom rar de atrofie sistemică
multiplă, manifestat prin afectare severă a controlului autonom al presiunii sanguine.
SILDENAFIL BIOEEL potențează efectul hipotensor al nitraților (vezi pct. 4.3).
După punerea pe piață, în asociere temporală cu administrarea sildenafil, au fost raportate
evenimente cardio-vasculare severe, incluzând infarct miocardic, angină pectorală instabilă,
moarte subită de cauză cardiacă, aritmie ventriculară, hemoragie cerebro-vasculară, accident
ischemic tranzitor, hipertensiune şi hipotensiune arterială. Majoritatea, dar nu toți acești pacienți
prezentau factori preexistenți de risc cardiovascular. Multe evenimente au fost raportate ca având
loc în timpul sau la scurt timp după actul sexual, câteva fiind raportate ca instalându-se la scurt
timp după administrarea sildenafil şi fără desfășurarea actului sexual. Este imposibil de stabilit
dacă aceste evenimente sunt în relație directă cu acești factori sau dacă sunt cauzate de alți
factori.
Medicamentele recomandate pentru tratamentul disfuncției erectile, inclusiv sildenafilul,
trebuie utilizate cu prudență la pacienții cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt
angularea, fibroza corpului cavernos sau boala Peyronie) sau la cei cu afecțiuni
predispozante la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).
Nu au fost studiate siguranța şi eficacitatea asocierii sildenafilului cu alte tratamente pentru
disfuncția erectilă. De aceea, nu se recomandă folosirea unor astfel de asocieri.
Au fost raportate cazuri de tulburări vizuale şi neuropatie optică anterioară ischemică, non-
arteritică în legătură cu administrarea sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5. Pacientul trebuie
avertizat că, în cazul apariției subite a unei tulburări vizuale, trebuie să nu mai utilizeze
SILDENAFIL BIOEEL şi să se adreseze imediat medicului (vezi pct
. 4.3).
Nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului cu ritonavir (vezi pct. 4.5).
Se recomandă prudență atunci când se administrează sildenafil la pacienți aflați în tratament
cu blocante alfaadrenergice, deoarece la unii pacienți administrarea concomitentă poate
determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Apariţia acesteia este mai
probabilă în primele 4 ore de la administrarea dozei de sildenafil. Pentru a reduce la
minimum posibilitatea apariției hipotensiunii arteriale posturale, pacienții trebuie să fie
stabilizați hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante înainte de a iniția tratamentul cu
sildenafil. Trebuie avută în vedere inițierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg
(vezi pct. 4.2). În plus, medicii trebuie să sfătuiască pacienții ce să facă în cazul apariției
simptomelor de hipotensiune arterială posturală.
4 Studiile efectuate pe plachetele umane au evidențiat că in vitro sildenafilul potențează efectul
antiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu există nici o informație privind siguranța
administrării sildenafilului la pacienții cu tulburări hemoragice sau ulcer gastro-duodenal
activ. De aceea, sildenafilul trebuie administrat la acești pacienți numai după evaluarea
atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc potențial.
SILDENAFIL BIOEEL nu este indicat pentru utilizare la femei.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacțiune
Efectele altor medicamente asupra sildenafilului
Studii in vitro
Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de citocromul P450 (CYP) prin
intermediul izoenzimelor 3A4 (calea principală) şi 2C9 (calea secundară). De aceea,
inhibitorii acestor izoenzime pot reduce clearance–ul sildenafilului.
Studii in vivo
Datele farmacocinetice populaționale din studiile clinice au evidențiat o reducere a
clearance-ului sildenafilului atunci când acesta este administrat concomitent cu inhibitori ai
izoenzimei CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, eritromicină, cimetidină). Deși nu s-a înregistrat
o creștere a incidenței reacțiilor adverse, la acești pacienți trebuie luată în considerare
utilizarea unei doze inițiale de 25 mg sildenafil atunci când se administrează concomitent cu
inhibitori ai izoenzimei CYP3A4.
La starea de echilibru, administrarea concomitentă de ritonavir (în doză de 500 mg de două
ori pe zi), un inhibitor al proteazei HIV, care este şi un inhibitor puternic al citocromului
P450, cu sildenafil (în doză unică de 100 mg), a determinat creșterea cu 300% (de 4 ori) a
Cmax a sildenafilului şi cu 1000% (de 11 ori) a ASC (aria de sub curba concentrației în
funcție de timp) pentru sildenafil. La 24 ore concentrația plasmatică de sildenafil a fost încă
de aproximativ 200 ng/ml, comparativ cu 5 ng/ml atunci când sildenafilul a fost administrat
în monoterapie. Această constatare este în concordanță cu efectele marcate ale ritonavirului
asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450.
Sildenafilul nu a influențat farmacocinetica ritonavirului. Pe baza acestor date
farmacocinetice rezultă că administrarea concomitentă de sildenafil şi ritonavir nu este
recomandată (vezi pct. 4.4) şi că în nici un caz doza maximă de sildenafil nu trebuie să
depășească 25 mg într-un interval de 48 ore.
La starea de echilibru, administrarea concomitentă de saquinavir (în doză de 1200 mg de trei
ori pe zi), un alt inhibitor al proteazei HIV şi al izoenzimei CYP3A4 cu sildenafil (în doză
unică de 100 mg) a determinat creșterea cu 140% a Cmax a sildenafilului şi cu 210% a ASC
pentru sildenafil. Sildenafilul nu a influențat farmacocinetica saquinavirului (vezi pct. 4.2).
Este posibil ca inhibitori mai puternici ai CYP3A4 cum sunt ketoconazolul şi itraconazolul
să aibă efecte mai importante.
Atunci când sildenafilul a fost administrat în doza unică de 100 mg concomitent cu
eritromicina la starea de echilibru, (în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile), un
inhibitor specific al izoenzimei CYP3A4, s-a înregistrat o creștere cu 182% a expunerii
sistemice la sildenafil (ASC). La voluntarii sănătoși de sex masculin nu s-a înregistrat nici un
efect al azitromicinei (la doza de 500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, Cmax, Tmax,
constantei vitezei de eliminare sau timpului consecutiv de înjumătățire plasmatică ale
sildenafilului sau ale principalilor metaboliți circulanți. La voluntari sănătoși, cimetidina
(800 mg) care este un inhibitor nespecific al CYP3A4, atunci când a fost administrată
concomitent cu sildenafilul (50 mg) a determinat o creștere cu 56% a concentrației
plasmatice de sildenafil.
5
Sucul de grapefruit este un inhibitor slab al izoenzimei CYP3A4 implicat în metabolismul de
la nivelul peretelui intestinal şi poate duce la o creștere mică a concentrației plasmatice de
sildenafil.
Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au influențat
biodisponibilitatea sildenafilului.
Deși nu au fost realizate studii specifice de interacțiune cu toate medicamentele, studiile de
farmacocinetică populaționale au demonstrat că farmacocinetica sildenafilului nu a fost
influențată de administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei CYP2C9 (cum sunt
tolbutamida, warfarina, fenitoina), inhibitori ai izoenzimei CYP2D6 (cum sunt inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivele triciclice), tiazide şi diuretice înrudite,
diuretice de ansă sau diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (IECA), blocanți ai canalelor de calciu, antagoniști ai receptorilor beta-
adrenergici sau activatori ai metabolismului CYP450 (cum sunt rifampicina şi barbituricele).
Nicorandil este un hibrid între un activator al canalelor de potasiu şi nitrat. Din cauza
nitratului din compoziţie, interacţiunea puternică cu sildenafilul este posibilă.
Efectele sildenafilului asupra altor medicamente
Studii in vitro
Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI50> 150
μM) și ale citocromului P450. Luând în considerare concentrațiile plasmatice maxime de sildenafil
de aproximativ 1 μM realizate după administrarea dozelor recomandate, este puțin probabil ca
SILDENAFIL BIOEEL să modifice clearance–ul substraturilor acestor izoenzime.
Nu sunt disponibile date privind interacțiunile medicamentoase dintre sildenafil şi inhibitori
nespecifici de fosfodiesteraze cum sunt teofilina sau dipiridamolul.
Studii in vivo
În concordanță cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/GMPc (vezi
pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potențează efectele hipotensoare ale nitraților şi, de aceea,
este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum
este nitritul de amil) sau cu orice forme de nitrați (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienții tratați cu blocante alfa-adrenergice poate
determina la unii pacienți susceptibili hipotensiune arterială simptomatică. Apariţia acesteia este
mai probabil să apară în primele 4 ore după administrarea dozei de sildenafil (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În 3 studii de interacțiune medicamentoasă specifică, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi
sildenafilul (25 mg, 50 mg sau 100 mg) au fost administrate simultan pacienților cu hipertrofie
benignă de prostată (HBP) stabilizați sub tratamentul cu doxazosin. La grupele de pacienți aflate în
studiu au fost observate scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale în clinostatism de 7/7
mmHg, 9/5 mmHg şi, respectiv, 8/4 mmHg şi scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale în
ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi, respectiv, 4/5 mmHg. La administrarea simultană de
sildenafil şi doxazosin pacienților stabilizați sub tratamentul cu doxazosin, au fost raportate
ocazional cazuri de hipotensiune arterială simptomatică. Aceste raportări au inclus amețeli şi stare
de confuzie, dar nu şi sincopă.
Nu a fost observată nici o interacțiune semnificativă atunci când sildenafilul (50 mg) a fost
administrat concomitent cu tolbutamida (250 mg) sau warfarina (40 mg), ambele fiind
metabolizate de către izoenzima CYP2C9.
6 Sildenafilul (50 mg) nu a potențat acțiunea acidului acetilsalicilic (150 mg) de creștere a
timpului de sângerare.
Sildenafilul (50 mg) nu a potențat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntarii
sănătoși, cu media alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl.
S-a demonstrat că profilul reacțiilor adverse în cazul în care se administrează sildenafil la
pacienții care sunt în tratament cu un antihipertensiv aparținând uneia din următoarele clase -
diuretice, blocanți beta-adrenergici, IEC, antagoniști ai angiotensinei II, antihipertensive cu
acțiune vasodilatatoare periferică sau centrală, blocanți ai neuronilor adrenergici, blocanți ai
canalelor de calciu, blocanți ai receptorilor alfa-adrenergici - este similar cu profilul reacțiilor
adverse al pacienților la care s-a administrat placebo. Într-un studiu de interacțiune specifică
în care au fost incluși pacienți hipertensivi aflați sub tratament cu amlodipină şi la care s-a
administrat concomitent sildenafil (100 mg) s-a observat o scădere suplimentară a tensiunii
arteriale sistolice în clinostatism de 8 mmHg. Scăderea suplimentară a tensiunii arteriale
diastolice a fost de 7 mmHg. Aceste scăderi suplimentare ale tensiunii arteriale au fost
similare cu cele observate în cazul administrării de sildenafil în monoterapie la voluntari
sănătoși (vezi pct. 5.1).
La starea de echilibru, sildenafilul (100 mg) nu a influențat farmacocinetica inhibitorilor
proteazei HIV, saquinavirul şi ritonavirul, ambele fiind substraturi ale izoenzimei CYP3A4.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
SILDENAFIL BIOEEL nu este indicat pentru utilizare la femei.
În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la șobolan şi iepure, după administrarea
orală de sildenafil nu au fost evidențiate reacții adverse semnificative.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele sildenafilului asupra capacității de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece în studiile clinice, după administrarea de sildenafil, au fost raportate amețeli şi
tulburări de vedere, pacienții trebuie să fie atenți la reacțiile care pot să apară, înainte de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Profilul de siguranță al Sildenafil este bazat pe datele obținute de la 8691 de pacienți care au
utilizat regimul de dozare recomandat în cadrul a 67 de studii controlate cu placebo. Cel mai
frecvent raportate reacții adverse în studiile clinice la pacienții care au utilizat sildenafil au
fost cefaleea, hiperemia facială, dispepsia, tulburările vizuale, congestia nazală, amețeli, şi
distorsiunile vizuale ale culorilor.
Reacțiile adverse în cadrul supravegherii după punerea pe piață au fost obținute pe o perioadă
estimată mai mare de 9 ani. Deoarece nu toate reacțiile adverse sunt raportate Deținătorului
Autorizației de Punere pe Piață şi incluse în baza de date de siguranță, frecvențele de apariția
a acestor reacții nu pot fi determinate cu precizie.
În tabelul de mai jos toate reacțiile adverse importante din punct de vedere medical care au
apărut în studiile clinice cu o incidență mai mare decât a placebo sunt prezentate pe aparate,
sisteme şi organe în funcție de frecvență (foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).
7 În plus, incidenţa reacțiilor adverse de importanță medicală raportate în cadrul supravegherii
după punerea pe piață este inclusă ca necunoscută.
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravității.
Tabelul 1: Reacții adverse cu importanță medicală raportate în studiile clinice cu o
incidență mai mare decât pentru placebo şi reacții adverse cu importanță medicală
raportate în cadrul experienței după punerea pe piață
Aparate, sisteme şi organe Reacții adverse
Tulburări ale sistemului
imunitar
Rare
Reacții de hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului
nervos
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puțin frecvente
Rare
Frecvență necunoscută
Cefalee
Amețeli
Somnolență, hipoestezie
Accident vascular cerebral, sincopă
Atac ischemic tranzitor, convulsii, recurentă convulsiilor
Tulburări oculare
Frecvente
Mai puțin frecvente
Frecvență necunoscută
Tulburări vizuale, perturbări ale percepției culorilor
Afecțiuni conjunctivale, afecțiuni oculare, tulburări de
lăcrimare, alte afecțiuni oculare
Neuropatie optică anterioară ischemică, non-arteritică,
(NOAIN), ocluzie vasculară retiniană, defecte de câmp
vizual
Tulburări acustice si vestibulare
Mai puțin frecvente
Rare
Vertij, tinitus
Surditate*
Tulburări vasculare
Frecvente
Rare
Hiperemie facială
Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente
Rare
Frecvență necunoscută
Palpitații, tahicardie
Infarct miocardic, fibrilație atrială,
Aritmie ventriculară, angină instabilă, moarte subită
cardiacă
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Frecvente
Rare
Congestie nazală
Epistaxis
Tulburări gastrointestinale
Frecvente
Mai puțin frecvente
Dispepsie
Vărsături, greață, xerostomie
Afecțiuni cutanate şi ale țesutului
subcutanat
Mai puțin frecvente
Erupție cutanată tranzitorie
8 Tulburări musculoscheletice şi ale
țesutului conjunctiv
Mai puțin frecvente
Mialgie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvență necunoscută
Priapism, erecție prelungită
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Mai puțin frecvente
Durere toracică, fatigabilitate
Investigații diagnostice
Mai puțin frecvente
Creșterea frecvenței cardiace
* Tulburări acustice: Surditate subită. Într-un număr mic de cazuri din studiile clinice şi după
punerea pe piață a fost raportată scăderea sau pierderea bruscă a auzului în timpul utilizării tuturor
inhibitorilor PDE5, inclusiv sildenafil.
4.9 Supradozaj
În studiile efectuate la voluntari, cu doze unice de până la 800 mg sildenafil, reacțiile adverse
au fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar incidența şi severitatea lor au fost
crescute.
Doze de 200 mg sildenafil nu au determinat o creștere a eficacității, dar incidența reacțiilor
adverse (cefalee, hiperemie facială, amețeli, dispepsie, congestie nazală, tulburări de vedere)
a fost crescută.
În caz de supradozaj, trebuie adoptate măsurile standard de susținere, în funcție de caz.
Deoarece sildenafilul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină
prin urină, dializa renală nu crește clearance–ul sildenafilului.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul disfuncției erectile. codul ATC:
G04BE03.
Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru tratarea disfuncției erectile.
În condiții naturale, în prezența stimulării sexuale, sildenafilul reface funcția erectilă afectată,
prin creșterea fluxului sanguin la nivelul penisului.
Mecanismul fiziologic responsabil pentru erecția penisului implică eliberarea de oxid nitric
(NO) în corpii cavernoși în timpul stimulării sexuale. Oxidul de azot activează enzima
guanilat–ciclază, care determină creșterea concentrațiilor de guanozin monofosfat ciclic
(GMPc), producând o relaxare a musculaturii netede din corpii cavernoși şi favorizând astfel
influxul de sânge.
Sildenafilul este un inhibitor puternic şi selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5
(PDE5), care este responsabilă de degradarea GMPc în corpii cavernoși. Sildenafilul
influențează erecția prin acțiunea sa periferică. Sildenafilul nu are efect relaxant direct asupra
țesutul izolat de corpi cavernoși umani, dar crește puternic efectul relaxant al NO asupra
acestui țesut. Atunci când se activează calea NO/GMPc prin stimulare sexuală, inhibarea
PDE5 de către sildenafil induce creșterea concentrațiilor GMPc în corpii cavernoși. De
aceea, este necesară stimularea sexuală pentru ca sildenafilul să producă efectul său
farmacologic dorit.
9 Studiile efectuate in vitro au evidențiat că sildenafilul are selectivitate pentru PDE5, care este
implicată în procesul de erecție. Efectul său este mai puternic asupra PDE5 decât asupra celorlalte
fosfodiesteraze cunoscute. Există o selectivitate de 10 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE6,
care este implicată în fototransducţia retiniană. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este mai
mare de peste 80 ori decât pentru PDE1 şi de peste 700 ori decât pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 şi 11.
În particular, sildenafilul are o selectivitate de 4000 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE3,
care este izoforma fosfodiesterazei specifice pentru AMPc implicată în reglarea contractilității
cardiace.
Două studii clinice au fost concepute specific pentru a evalua intervalul de timp dintre administrarea
dozei de sildenafil şi apariția erecției ca răspuns la stimulul sexual. În studiul în care s-a administrat
sildenafil în condiții de repaus alimentar, pletismografia peniană (RigiScan) a arătat că media de
timp pentru obținerea unei erecții cu 60% rigiditate (suficientă pentru un contact sexual) a fost de 25
minute (cu un interval cuprins între 12 și 37 minute). Într-un studiu separat în care s-a utilizat
RigiScan, s-a observat că şi la 4-5 ore după administrarea de sildenafil s-a obținut o erecție ca
răspuns la un stimul sexual. Sildenafilul produce scăderi ușoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale,
care în majoritatea cazurilor nu produc efecte clinice. După administrarea unei doze orale de 100 mg
sildenafil, valoarea medie a scăderii maxime a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism a fost de 8,4
mmHg. Valoarea corespunzătoare scăderii tensiunii diastolice în clinostatism a fost de 5,5 mmHg.
Aceste scăderi ale tensiunii arteriale sunt în concordanță cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului,
probabil datorită concentrațiilor crescute de GMPc din musculatura netedă vasculară.
La voluntarii sănătoși, dozele orale unice de până la 100 mg sildenafil nu au produs nici un
efect semnificativ clinic asupra ECG.
Într-un studiu privind efectele hemodinamice ale unei doze orale unice de 100 mg sildenafil
efectuat la
14 pacienți cu coronaropatii severe (stenoză >70% pe cel puțin o arteră coronară), tensiunile
arteriale medii de repaus sistolică şi diastolică au scăzut cu 7%, respectiv cu 6% față de
valorile inițiale. Tensiunea arterială pulmonară medie sistolică a scăzut cu 9%. S-a
demonstrat că sildenafilul nu influențează debitul cardiac şi nici fluxul sanguin în arterele
coronare stenozate.
Într-un studiu dublu-orb controlat cu placebo, 144 pacienți cu disfuncție erectilă şi angină
cronică stabilă tratată regulat cu medicație antianginoasă (fără nitrați) au efectuat efort fizic
până la limita de apariție a crizelor anginoase, nu s-a înregistrat nici o diferență clinic
semnificativă între grupul tratat cu sildenafil şi cel la care s-a administrat placebo.
La unii subiecți examinați pe baza testului Farnsworth–Munsell pe 100 nuanțe de culoare la 1
oră de la administrarea unei doze de 100 mg sildenafil, au fost observate diferențe ușoare şi
tranzitorii în perceperea culorilor (albastru/verde), iar după 2 ore de la administrarea dozei nu
a fost observat nici un efect evident. Mecanismul postulat pentru această modificare în
perceperea culorilor este corelat cu inhibarea PDE6 care este implicată în cascada de
fototransducţie de la nivelul retinei. Sildenafilul nu are nici un efect asupra acuității vizuale
sau asupra sensibilității vizuale de contrast. Într-un studiu clinic controlat cu placebo la un
număr mic de pacienți cu diagnostic stabilit de degenerescență maculară precoce legată de
vârstă (n=9), sildenafilul (doză unică de 100 mg) nu a produs modificări semnificative ale
testelor vizuale (acuitatea vizuală, grila Amsler, simularea luminilor de trafic pentru
discriminarea culorilor, perimetrul Humphrey şi fotostresul).
La voluntarii sănătoși, după administrarea orală a unei doze unice de 100 mg sildenafil nu au
fost observate modificări ale motilității sau morfologiei spermatozoizilor.
Informații suplimentare obținute din studiile clinice
În timpul studiilor clinice, sildenafilul a fost administrat la peste 8000 pacienți cu vârsta cuprinsă
între 19 și 87 ani, aparținând următoarelor categorii: vârstnici (19,9%), pacienți cu hipertensiune
10 arterială (30,9%), pacienți cu diabet zaharat (20,3%), boală cardiacă ischemică (5,8%),
hiperlipidemii (19,8%), leziuni ale măduvei spinării (0,6%), depresie (5,2%), rezecție transuretrală
de prostată (3,7%), prostatectomie radicală (3,3%). Următoarele categorii de pacienți nu au fost
bine studiate sau au fost excluse din studiile clinice: pacienți cu intervenții chirurgicale pelviene,
tratați anterior prin radioterapie, cu insuficiență renală sau hepatică severă şi pacienți cu anumite
afecțiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3).
În studiile efectuate cu doză fixă, procentul pacienților care au raportat îmbunătățirea erecției în
urma tratamentului a fost de 62% la doza de 25 mg, 74% la doza de 50 mg şi 82% la doza de 100
mg comparativ cu 25% la placebo. În timpul studiilor clinice controlate, frecvența renunțării la
tratamentul cu sildenafil datorită reacțiilor adverse a fost mică şi comparabilă cu cea observată la
placebo. În toate studiile clinice, proporțiile pacienților care au raportat îmbunătățiri în urma
tratamentului cu sildenafil au fost de: 84% la pacienții cu disfuncție erectilă psihogenă, 77% la
pacienții cu disfuncție erectilă mixtă, 68% la pacienții cu disfuncție erectilă organică, 67% la
vârstnici, 59% la pacienții cu diabet zaharat, 69% la pacienții cu ischemie miocardică, 68% la
pacienții cu hipertensiune arterială, 61% la pacienții cu rezecție transuretrală de prostată, 43% la
pacienții cu prostatectomie radicală, 83% la pacienții cu traumatisme ale măduvei spinării, 75% la
pacienții cu depresie. În timpul studiilor pe termen lung s-a observat menținerea siguranței şi
eficacității tratamentului cu sildenafil.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
Sildenafilul se absoarbe rapid. După o doză orală administrată în condiții de repaus alimentar,
concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în 30 –120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea
medie a biodisponibilităţii după administrare orală este de 41% (între 25–63%). După administrare
orală, ASC şi Cmax ale sildenafilului cresc proporțional cu doza în intervalul de dozaj recomandat
(25-100 mg).
În cazul în care sildenafilul este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbție scade, cu
o întârziere medie de 60 minute a Tmax şi o reducere medie de 29% a Cmax.
Distribuție
Volumul mediu de distribuție la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicând
volumul de distribuție în țesuturi. După o doză orală unică de 100 mg, valoarea medie a
concentrației plasmatice totale maxime pentru sildenafil este de aproximativ 440 ng/ml (VC 40%).
Deoarece sildenafilul (şi principalul său metabolit circulant, N–demetil) se leagă în proporție de
96% de proteinele plasmatice, rezultă o medie a concentrație plasmatice maxime pentru sildenafilul
liber de 18 ng/ml (38 nM). Legarea de proteinele plasmatice este independentă de concentrația
totală ale medicamentului.
La voluntarii sănătoși care au utilizat sildenafil (100 mg în doză unică), mai puțin de 0,0002% (în
medie 188 ng) din doza administrată este prezentă în ejaculat după 90 minute de la administrare.
Metabolizare
Sildenafilul este metabolizat în principal de către izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4
(calea principală) şi CYP2C9 (calea secundară). Prin N–demetilarea sildenafilului rezultă
metabolitul circulant principal. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru PDE similar cu
al sildenafilului şi o potență de inhibare a PDE5 in vitro de aproximativ 50% din cea al
medicamentului netransformat. Concentrațiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ
40% din cele observate la sildenafil. Metabolitul N–demetil este metabolizat în continuare, cu un
timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore.
Eliminare Clearance–ul corporal total al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de
înjumătățire plasmatică prin eliminare cuprins între 3 și 5 ore. După administrare, fie orală, fie
intravenoasă, sildenafilul este excretat sub formă de metaboliți predominant prin materiile fecale
11 (aproximativ 80% din doza administrată oral) şi într-o proporție mai mică prin urină (aproximativ
13% din doza administrată oral).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Voluntarii vârstnici sănătoși (65 ani sau peste) au prezentat un clearance redus al sildenafilului,
observându-se creșteri de aproximativ 90% ale concentrațiilor plasmatice ale sildenafilului şi ale
metabolitului N-demetil, comparativ cu cele observate la voluntarii sănătoși tineri (18–45 ani).
Datorită legării diferite de proteinele plasmatice în funcție de vârstă, creșterea concentrațiilor
plasmatice de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%.
Insuficiență renală
După administrarea unei doze orale unice de 50 mg sildenafil la voluntarii cu insuficiență renală
ușoară sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 80 ml/min), farmacocinetica
sildenafilului nu a fost modificată. Valorile medii ale ASC şi Cmax ale metabolitului N-demetil au
crescut cu 126%, respectiv cu 73%, comparativ cu voluntarii de aceeași vârstă, dar fără afectare
renală. Totuși, luând în considerare variabilitatea mare între subiecți, aceste diferențe nu au prezentat
semnificație statistică.
La voluntarii cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), clearance–
ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creștere medie a ASC cu 100% şi a Cmax cu 88%,
comparativ cu voluntarii de aceeași vârstă şi fără insuficiență renală. În plus, valorile ASC şi
ale Cmax pentru metabolitul N-demetil au fost crescute semnificativ, cu 79%, respectiv cu
200%.
Insuficiență hepatică
La voluntarii cu ciroză hepatică ușoară până la moderată (Child–Pugh A şi B) clearance–ul
sildenafilului a fost scăzut, cu o creștere a ASC (84%) şi Cmax (47%), comparativ cu
voluntarii de aceeași vârstă şi fără insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică
severă, farmacocinetica sildenafilului nu a fost studiată.
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice obținute în urma efectuării testelor standard, cum sunt studiile farmacologice de
siguranță, studiile de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potențial carcinogen sau studii de
toxicitate asupra funcției de reproducere nu au demonstrat existența unui risc special asociat utilizării la
om.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleu:
Celuloză microcristalină Avicel pH 102
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic macrogol 3350
Dioxid de titan (E171)
Talc
Indigotină lac de aluminiu (E132)
12 6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conținutul ambalajului
Blistere din PVC-PVdC/Al-PVdC în cutii cu 1, 2, 4, 8 sau 12 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucțiuni de manipulare
Fără cerințe speciale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
S.C. Bioeel S.R.L.
Str. Bega nr. 5, Târgu Mureș, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9020/2016/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări – Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SILDENAFIL BIOEEL 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conține sildenafil 100 mg sub formă de citrat de sildenafil.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate eliptice, de culoare albastră, inscripționate cu un "+" pe o față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
SILDENAFIL BIOEEL este indicat pentru tratamentul bărbaților cu disfuncție erectilă, care reprezintă
incapacitatea de a obține sau de a menține o erecție peniană suficientă pentru un act sexual satisfăcător.
Pentru ca medicamentul SILDENAFIL BIOEEL să fie eficace este necesară stimularea
sexuală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele SILDENAFIL BIOEEL se administrează pe cale orală.
Administrare la adulți
Doza recomandată este de 50 mg sildenafil administrată la nevoie cu aproximativ o oră înainte de
activitatea sexuală. În funcție de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 100 mg
sildenafil sau poate fi scăzută la 25 mg sildenafil. Doza maximă recomandată este de 100 mg
sildenafil. Frecvența maximă de administrare recomandată este o dată pe zi. Dacă SILDENAFIL
BIOEEL se administrează în timpul mesei, instalarea efectului se face mai lent decât atunci când
se administrează în condiții de repaus alimentar (vezi pct. 5.2).
Administrare la vârstnici
2 Nu este necesară modificarea dozei la vârstnici.
Administrare la pacienții cu insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între
30 și 80 ml/min) se recomandă aceleași doze ca cele prezentate în paragraful „Administrare
la adulți”.
Deoarece la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)
clearance-ul sildenafilului este scăzut, trebuie luată în considerare o doză inițială de 25 mg
sildenafil. În funcție de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 50 mg sildenafil
sau 100 mg sildenafil.
Administrare la pacienții cu insuficiență hepatică
Deoarece la pacienții cu insuficiență hepatică (de exemplu ciroză) clearance-ul sildenafilului
este scăzut, trebuie luată în considerare o doză inițială de 25 mg sildenafil. În funcție de
eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 50 mg sildenafil sau 100 mg sildenafil.
Administrare la copii şi adolescenți
SILDENAFIL BIOEEL nu este indicată la persoane cu vârsta sub 18 ani.
Administrare la pacienți aflați în tratament cu alte medicamente
Cu excepția ritonavirului, situație în care nu se recomandă administrarea concomitentă a
sildenafilului ( vezi pct. 4.4), la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai izoenzimei
CYP3A4 (vezi pct. 4.5) trebuie luată în considerare administrarea unei doze inițiale de 25 mg
sildenafil.
Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariției hipotensiunii arteriale posturale, pacienții
trebuie să fie stabilizați hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante înainte de a începe
tratamentul cu sildenafil. În plus, trebuie avută în vedere inițierea tratamentului cu sildenafil
cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
În concordanță cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/ guanozin
monofosfat ciclic (GMPc) (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potențează efectele
hipotensoare ale nitraților şi, de aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a
sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice formă de nitrați.
Medicamentele utilizate pentru tratamentul disfuncției erectile, inclusiv sildenafilul, nu
trebuie administrate la bărbații la care activitatea sexuală nu este indicată (de exemplu
pacienți cu tulburări severe cardiovasculare cum sunt angina instabilă sau insuficiența
cardiacă severă).
SILDENAFIL BIOEEL este contraindicată la pacienții la care prezintă cecitate la un ochi din cauza
neuropatiei optice anterioare ischemice, non-arteritice, (NOAIN) indiferent dacă acest episod a fost
sau nu corelat cu expunerea anterioară la inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.4).
Siguranța tratamentului cu sildenafil nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienți şi,
de aceea, utilizarea sa este contraindicată în aceste cazuri: insuficiență hepatică severă,
hipotensiune arterială (tensiunea arterială < 90/50 mmHg), antecedente personale recente de
accident vascular cerebral sau de infarct miocardic, boli eredi
tare degenerative cunoscute ale
3 retinei cum este retinita pigmentară (un procent mic dintre acești pacienți prezintă tulburări
genetice ale fosfodiesterazelor retiniene).
4.4 Atenționări şi precauții speciale pentru utilizare
Înainte de a recomanda un tratament trebuie evaluate antecedentele personale şi efectuat un
examen fizic pentru a diagnostica disfuncția erectilă şi a determina potențialii factori cauzali.
Înaintea inițierii oricărui tratament pentru disfuncția erectilă, medicul trebuie să evalueze
statusul cardiovascular, deoarece există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală.
Sildenafilul are proprietăți vasodilatatoare, determinând scăderea ușoară şi tranzitorie a tensiunii
arteriale (vezi pct. 5.1). Înainte de a prescrie sildenafil, medicul trebuie să investigheze cu
atenție dacă pacienții cu anumite afecțiuni de fond pot prezenta reacții adverse datorate efectelor
vasodilatatoare, în special în asociere cu activitatea sexuală. Pacienții cu sensibilitate crescută la
vasodilatatoare sunt cei cu obstacol în calea de ejecție a ventriculului stâng (de exemplu stenoză
aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) sau cei cu sindrom rar de atrofie sistemică
multiplă, manifestat prin afectare severă a controlului autonom al presiunii sanguine.
SILDENAFIL BIOEEL potențează efectul hipotensor al nitraților (vezi pct. 4.3).
După punerea pe piață, în asociere temporală cu administrarea sildenafil, au fost raportate
evenimente cardio-vasculare severe, incluzând infarct miocardic, angină pectorală instabilă,
moarte subită de cauză cardiacă, aritmie ventriculară, hemoragie cerebro-vasculară, accident
ischemic tranzitor, hipertensiune şi hipotensiune arterială. Majoritatea, dar nu toți acești pacienți
prezentau factori preexistenți de risc cardiovascular. Multe evenimente au fost raportate ca având
loc în timpul sau la scurt timp după actul sexual, câteva fiind raportate ca instalându-se la scurt
timp după administrarea sildenafil şi fără desfășurarea actului sexual. Este imposibil de stabilit
dacă aceste evenimente sunt în relație directă cu acești factori sau dacă sunt cauzate de alți
factori.
Medicamentele recomandate pentru tratamentul disfuncției erectile, inclusiv sildenafilul,
trebuie utilizate cu prudență la pacienții cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt
angularea, fibroza corpului cavernos sau boala Peyronie) sau la cei cu afecțiuni
predispozante la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).
Nu au fost studiate siguranța şi eficacitatea asocierii sildenafilului cu alte tratamente pentru
disfuncția erectilă. De aceea, nu se recomandă folosirea unor astfel de asocieri.
Au fost raportate cazuri de tulburări vizuale şi neuropatie optică anterioară ischemică, non-
arteritică în legătură cu administrarea sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5. Pacientul trebuie
avertizat că, în cazul apariției subite a unei tulburări vizuale, trebuie să nu mai utilizeze
SILDENAFIL BIOEEL şi să se adreseze imediat medicului (vezi pct
. 4.3).
Nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului cu ritonavir (vezi pct. 4.5).
Se recomandă prudență atunci când se administrează sildenafil la pacienți aflați în tratament
cu blocante alfaadrenergice, deoarece la unii pacienți administrarea concomitentă poate
determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Apariţia acesteia este mai
probabilă în primele 4 ore de la administrarea dozei de sildenafil. Pentru a reduce la
minimum posibilitatea apariției hipotensiunii arteriale posturale, pacienții trebuie să fie
stabilizați hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante înainte de a iniția tratamentul cu
sildenafil. Trebuie avută în vedere inițierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg
(vezi pct. 4.2). În plus, medicii trebuie să sfătuiască pacienții ce să facă în cazul apariției
simptomelor de hipotensiune arterială posturală.
4 Studiile efectuate pe plachetele umane au evidențiat că in vitro sildenafilul potențează efectul
antiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu există nici o informație privind siguranța
administrării sildenafilului la pacienții cu tulburări hemoragice sau ulcer gastro-duodenal
activ. De aceea, sildenafilul trebuie administrat la acești pacienți numai după evaluarea
atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc potențial.
SILDENAFIL BIOEEL nu este indicat pentru utilizare la femei.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacțiune
Efectele altor medicamente asupra sildenafilului
Studii in vitro
Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de citocromul P450 (CYP) prin
intermediul izoenzimelor 3A4 (calea principală) şi 2C9 (calea secundară). De aceea,
inhibitorii acestor izoenzime pot reduce clearance–ul sildenafilului.
Studii in vivo
Datele farmacocinetice populaționale din studiile clinice au evidențiat o reducere a
clearance-ului sildenafilului atunci când acesta este administrat concomitent cu inhibitori ai
izoenzimei CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, eritromicină, cimetidină). Deși nu s-a înregistrat
o creștere a incidenței reacțiilor adverse, la acești pacienți trebuie luată în considerare
utilizarea unei doze inițiale de 25 mg sildenafil atunci când se administrează concomitent cu
inhibitori ai izoenzimei CYP3A4.
La starea de echilibru, administrarea concomitentă de ritonavir (în doză de 500 mg de două
ori pe zi), un inhibitor al proteazei HIV, care este şi un inhibitor puternic al citocromului
P450, cu sildenafil (în doză unică de 100 mg), a determinat creșterea cu 300% (de 4 ori) a
Cmax a sildenafilului şi cu 1000% (de 11 ori) a ASC (aria de sub curba concentrației în
funcție de timp) pentru sildenafil. La 24 ore concentrația plasmatică de sildenafil a fost încă
de aproximativ 200 ng/ml, comparativ cu 5 ng/ml atunci când sildenafilul a fost administrat
în monoterapie. Această constatare este în concordanță cu efectele marcate ale ritonavirului
asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450.
Sildenafilul nu a influențat farmacocinetica ritonavirului. Pe baza acestor date
farmacocinetice rezultă că administrarea concomitentă de sildenafil şi ritonavir nu este
recomandată (vezi pct. 4.4) şi că în nici un caz doza maximă de sildenafil nu trebuie să
depășească 25 mg într-un interval de 48 ore.
La starea de echilibru, administrarea concomitentă de saquinavir (în doză de 1200 mg de trei
ori pe zi), un alt inhibitor al proteazei HIV şi al izoenzimei CYP3A4 cu sildenafil (în doză
unică de 100 mg) a determinat creșterea cu 140% a Cmax a sildenafilului şi cu 210% a ASC
pentru sildenafil. Sildenafilul nu a influențat farmacocinetica saquinavirului (vezi pct. 4.2).
Este posibil ca inhibitori mai puternici ai CYP3A4 cum sunt ketoconazolul şi itraconazolul
să aibă efecte mai importante.
Atunci când sildenafilul a fost administrat în doza unică de 100 mg concomitent cu
eritromicina la starea de echilibru, (în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile), un
inhibitor specific al izoenzimei CYP3A4, s-a înregistrat o creștere cu 182% a expunerii
sistemice la sildenafil (ASC). La voluntarii sănătoși de sex masculin nu s-a înregistrat nici un
efect al azitromicinei (la doza de 500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, Cmax, Tmax,
constantei vitezei de eliminare sau timpului consecutiv de înjumătățire plasmatică ale
sildenafilului sau ale principalilor metaboliți circulanți. La voluntari sănătoși, cimetidina
(800 mg) care este un inhibitor nespecific al CYP3A4, atunci când a fost administrată
concomitent cu sildenafilul (50 mg) a determinat o creștere cu 56% a concentrației
plasmatice de sildenafil.
5
Sucul de grapefruit este un inhibitor slab al izoenzimei CYP3A4 implicat în metabolismul de
la nivelul peretelui intestinal şi poate duce la o creștere mică a concentrației plasmatice de
sildenafil.
Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au influențat
biodisponibilitatea sildenafilului.
Deși nu au fost realizate studii specifice de interacțiune cu toate medicamentele, studiile de
farmacocinetică populaționale au demonstrat că farmacocinetica sildenafilului nu a fost
influențată de administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei CYP2C9 (cum sunt
tolbutamida, warfarina, fenitoina), inhibitori ai izoenzimei CYP2D6 (cum sunt inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivele triciclice), tiazide şi diuretice înrudite,
diuretice de ansă sau diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (IECA), blocanți ai canalelor de calciu, antagoniști ai receptorilor beta-
adrenergici sau activatori ai metabolismului CYP450 (cum sunt rifampicina şi barbituricele).
Nicorandil este un hibrid între un activator al canalelor de potasiu şi nitrat. Din cauza
nitratului din compoziţie, interacţiunea puternică cu sildenafilul este posibilă.
Efectele sildenafilului asupra altor medicamente
Studii in vitro
Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI50> 150
μM) și ale citocromului P450. Luând în considerare concentrațiile plasmatice maxime de sildenafil
de aproximativ 1 μM realizate după administrarea dozelor recomandate, este puțin probabil ca
SILDENAFIL BIOEEL să modifice clearance–ul substraturilor acestor izoenzime.
Nu sunt disponibile date privind interacțiunile medicamentoase dintre sildenafil şi inhibitori
nespecifici de fosfodiesteraze cum sunt teofilina sau dipiridamolul.
Studii in vivo
În concordanță cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/GMPc (vezi
pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potențează efectele hipotensoare ale nitraților şi, de aceea,
este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum
este nitritul de amil) sau cu orice forme de nitrați (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienții tratați cu blocante alfa-adrenergice poate
determina la unii pacienți susceptibili hipotensiune arterială simptomatică. Apariţia acesteia este
mai probabil să apară în primele 4 ore după administrarea dozei de sildenafil (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În 3 studii de interacțiune medicamentoasă specifică, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi
sildenafilul (25 mg, 50 mg sau 100 mg) au fost administrate simultan pacienților cu hipertrofie
benignă de prostată (HBP) stabilizați sub tratamentul cu doxazosin. La grupele de pacienți aflate în
studiu au fost observate scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale în clinostatism de 7/7
mmHg, 9/5 mmHg şi, respectiv, 8/4 mmHg şi scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale în
ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi, respectiv, 4/5 mmHg. La administrarea simultană de
sildenafil şi doxazosin pacienților stabilizați sub tratamentul cu doxazosin, au fost raportate
ocazional cazuri de hipotensiune arterială simptomatică. Aceste raportări au inclus amețeli şi stare
de confuzie, dar nu şi sincopă.
Nu a fost observată nici o interacțiune semnificativă atunci când sildenafilul (50 mg) a fost
administrat concomitent cu tolbutamida (250 mg) sau warfarina (40 mg), ambele fiind
metabolizate de către izoenzima CYP2C9.
6 Sildenafilul (50 mg) nu a potențat acțiunea acidului acetilsalicilic (150 mg) de creștere a
timpului de sângerare.
Sildenafilul (50 mg) nu a potențat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntarii
sănătoși, cu media alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl.
S-a demonstrat că profilul reacțiilor adverse în cazul în care se administrează sildenafil la
pacienții care sunt în tratament cu un antihipertensiv aparținând uneia din următoarele clase -
diuretice, blocanți beta-adrenergici, IEC, antagoniști ai angiotensinei II, antihipertensive cu
acțiune vasodilatatoare periferică sau centrală, blocanți ai neuronilor adrenergici, blocanți ai
canalelor de calciu, blocanți ai receptorilor alfa-adrenergici - este similar cu profilul reacțiilor
adverse al pacienților la care s-a administrat placebo. Într-un studiu de interacțiune specifică
în care au fost incluși pacienți hipertensivi aflați sub tratament cu amlodipină şi la care s-a
administrat concomitent sildenafil (100 mg) s-a observat o scădere suplimentară a tensiunii
arteriale sistolice în clinostatism de 8 mmHg. Scăderea suplimentară a tensiunii arteriale
diastolice a fost de 7 mmHg. Aceste scăderi suplimentare ale tensiunii arteriale au fost
similare cu cele observate în cazul administrării de sildenafil în monoterapie la voluntari
sănătoși (vezi pct. 5.1).
La starea de echilibru, sildenafilul (100 mg) nu a influențat farmacocinetica inhibitorilor
proteazei HIV, saquinavirul şi ritonavirul, ambele fiind substraturi ale izoenzimei CYP3A4.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
SILDENAFIL BIOEEL nu este indicat pentru utilizare la femei.
În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la șobolan şi iepure, după administrarea
orală de sildenafil nu au fost evidențiate reacții adverse semnificative.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele sildenafilului asupra capacității de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece în studiile clinice, după administrarea de sildenafil, au fost raportate amețeli şi
tulburări de vedere, pacienții trebuie să fie atenți la reacțiile care pot să apară, înainte de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Profilul de siguranță al Sildenafil este bazat pe datele obținute de la 8691 de pacienți care au
utilizat regimul de dozare recomandat în cadrul a 67 de studii controlate cu placebo. Cel mai
frecvent raportate reacții adverse în studiile clinice la pacienții care au utilizat sildenafil au
fost cefaleea, hiperemia facială, dispepsia, tulburările vizuale, congestia nazală, amețeli, şi
distorsiunile vizuale ale culorilor.
Reacțiile adverse în cadrul supravegherii după punerea pe piață au fost obținute pe o perioadă
estimată mai mare de 9 ani. Deoarece nu toate reacțiile adverse sunt raportate Deținătorului
Autorizației de Punere pe Piață şi incluse în baza de date de siguranță, frecvențele de apariția
a acestor reacții nu pot fi determinate cu precizie.
În tabelul de mai jos toate reacțiile adverse importante din punct de vedere medical care au
apărut în studiile clinice cu o incidență mai mare decât a placebo sunt prezentate pe aparate,
sisteme şi organe în funcție de frecvență (foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).
7 În plus, incidenţa reacțiilor adverse de importanță medicală raportate în cadrul supravegherii
după punerea pe piață este inclusă ca necunoscută.
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravității.
Tabelul 1: Reacții adverse cu importanță medicală raportate în studiile clinice cu o
incidență mai mare decât pentru placebo şi reacții adverse cu importanță medicală
raportate în cadrul experienței după punerea pe piață
Aparate, sisteme şi organe Reacții adverse
Tulburări ale sistemului
imunitar
Rare
Reacții de hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului
nervos
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puțin frecvente
Rare
Frecvență necunoscută
Cefalee
Amețeli
Somnolență, hipoestezie
Accident vascular cerebral, sincopă
Atac ischemic tranzitor, convulsii, recurentă convulsiilor
Tulburări oculare
Frecvente
Mai puțin frecvente
Frecvență necunoscută
Tulburări vizuale, perturbări ale percepției culorilor
Afecțiuni conjunctivale, afecțiuni oculare, tulburări de
lăcrimare, alte afecțiuni oculare
Neuropatie optică anterioară ischemică, non-arteritică,
(NOAIN), ocluzie vasculară retiniană, defecte de câmp
vizual
Tulburări acustice si vestibulare
Mai puțin frecvente
Rare
Vertij, tinitus
Surditate*
Tulburări vasculare
Frecvente
Rare
Hiperemie facială
Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente
Rare
Frecvență necunoscută
Palpitații, tahicardie
Infarct miocardic, fibrilație atrială,
Aritmie ventriculară, angină instabilă, moarte subită
cardiacă
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Frecvente
Rare
Congestie nazală
Epistaxis
Tulburări gastrointestinale
Frecvente
Mai puțin frecvente
Dispepsie
Vărsături, greață, xerostomie
Afecțiuni cutanate şi ale țesutului
subcutanat
Mai puțin frecvente
Erupție cutanată tranzitorie
8 Tulburări musculoscheletice şi ale
țesutului conjunctiv
Mai puțin frecvente
Mialgie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvență necunoscută
Priapism, erecție prelungită
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Mai puțin frecvente
Durere toracică, fatigabilitate
Investigații diagnostice
Mai puțin frecvente
Creșterea frecvenței cardiace
* Tulburări acustice: Surditate subită. Într-un număr mic de cazuri din studiile clinice şi după
punerea pe piață a fost raportată scăderea sau pierderea bruscă a auzului în timpul utilizării tuturor
inhibitorilor PDE5, inclusiv sildenafil.
4.9 Supradozaj
În studiile efectuate la voluntari, cu doze unice de până la 800 mg sildenafil, reacțiile adverse
au fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar incidența şi severitatea lor au fost
crescute.
Doze de 200 mg sildenafil nu au determinat o creștere a eficacității, dar incidența reacțiilor
adverse (cefalee, hiperemie facială, amețeli, dispepsie, congestie nazală, tulburări de vedere)
a fost crescută.
În caz de supradozaj, trebuie adoptate măsurile standard de susținere, în funcție de caz.
Deoarece sildenafilul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină
prin urină, dializa renală nu crește clearance–ul sildenafilului.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul disfuncției erectile. codul ATC:
G04BE03.
Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru tratarea disfuncției erectile.
În condiții naturale, în prezența stimulării sexuale, sildenafilul reface funcția erectilă afectată,
prin creșterea fluxului sanguin la nivelul penisului.
Mecanismul fiziologic responsabil pentru erecția penisului implică eliberarea de oxid nitric
(NO) în corpii cavernoși în timpul stimulării sexuale. Oxidul de azot activează enzima
guanilat–ciclază, care determină creșterea concentrațiilor de guanozin monofosfat ciclic
(GMPc), producând o relaxare a musculaturii netede din corpii cavernoși şi favorizând astfel
influxul de sânge.
Sildenafilul este un inhibitor puternic şi selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5
(PDE5), care este responsabilă de degradarea GMPc în corpii cavernoși. Sildenafilul
influențează erecția prin acțiunea sa periferică. Sildenafilul nu are efect relaxant direct asupra
țesutul izolat de corpi cavernoși umani, dar crește puternic efectul relaxant al NO asupra
acestui țesut. Atunci când se activează calea NO/GMPc prin stimulare sexuală, inhibarea
PDE5 de către sildenafil induce creșterea concentrațiilor GMPc în corpii cavernoși. De
aceea, este necesară stimularea sexuală pentru ca sildenafilul să producă efectul său
farmacologic dorit.
9 Studiile efectuate in vitro au evidențiat că sildenafilul are selectivitate pentru PDE5, care este
implicată în procesul de erecție. Efectul său este mai puternic asupra PDE5 decât asupra celorlalte
fosfodiesteraze cunoscute. Există o selectivitate de 10 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE6,
care este implicată în fototransducţia retiniană. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este mai
mare de peste 80 ori decât pentru PDE1 şi de peste 700 ori decât pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 şi 11.
În particular, sildenafilul are o selectivitate de 4000 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE3,
care este izoforma fosfodiesterazei specifice pentru AMPc implicată în reglarea contractilității
cardiace.
Două studii clinice au fost concepute specific pentru a evalua intervalul de timp dintre administrarea
dozei de sildenafil şi apariția erecției ca răspuns la stimulul sexual. În studiul în care s-a administrat
sildenafil în condiții de repaus alimentar, pletismografia peniană (RigiScan) a arătat că media de
timp pentru obținerea unei erecții cu 60% rigiditate (suficientă pentru un contact sexual) a fost de 25
minute (cu un interval cuprins între 12 și 37 minute). Într-un studiu separat în care s-a utilizat
RigiScan, s-a observat că şi la 4-5 ore după administrarea de sildenafil s-a obținut o erecție ca
răspuns la un stimul sexual. Sildenafilul produce scăderi ușoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale,
care în majoritatea cazurilor nu produc efecte clinice. După administrarea unei doze orale de 100 mg
sildenafil, valoarea medie a scăderii maxime a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism a fost de 8,4
mmHg. Valoarea corespunzătoare scăderii tensiunii diastolice în clinostatism a fost de 5,5 mmHg.
Aceste scăderi ale tensiunii arteriale sunt în concordanță cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului,
probabil datorită concentrațiilor crescute de GMPc din musculatura netedă vasculară.
La voluntarii sănătoși, dozele orale unice de până la 100 mg sildenafil nu au produs nici un
efect semnificativ clinic asupra ECG.
Într-un studiu privind efectele hemodinamice ale unei doze orale unice de 100 mg sildenafil
efectuat la
14 pacienți cu coronaropatii severe (stenoză >70% pe cel puțin o arteră coronară), tensiunile
arteriale medii de repaus sistolică şi diastolică au scăzut cu 7%, respectiv cu 6% față de
valorile inițiale. Tensiunea arterială pulmonară medie sistolică a scăzut cu 9%. S-a
demonstrat că sildenafilul nu influențează debitul cardiac şi nici fluxul sanguin în arterele
coronare stenozate.
Într-un studiu dublu-orb controlat cu placebo, 144 pacienți cu disfuncție erectilă şi angină
cronică stabilă tratată regulat cu medicație antianginoasă (fără nitrați) au efectuat efort fizic
până la limita de apariție a crizelor anginoase, nu s-a înregistrat nici o diferență clinic
semnificativă între grupul tratat cu sildenafil şi cel la care s-a administrat placebo.
La unii subiecți examinați pe baza testului Farnsworth–Munsell pe 100 nuanțe de culoare la 1
oră de la administrarea unei doze de 100 mg sildenafil, au fost observate diferențe ușoare şi
tranzitorii în perceperea culorilor (albastru/verde), iar după 2 ore de la administrarea dozei nu
a fost observat nici un efect evident. Mecanismul postulat pentru această modificare în
perceperea culorilor este corelat cu inhibarea PDE6 care este implicată în cascada de
fototransducţie de la nivelul retinei. Sildenafilul nu are nici un efect asupra acuității vizuale
sau asupra sensibilității vizuale de contrast. Într-un studiu clinic controlat cu placebo la un
număr mic de pacienți cu diagnostic stabilit de degenerescență maculară precoce legată de
vârstă (n=9), sildenafilul (doză unică de 100 mg) nu a produs modificări semnificative ale
testelor vizuale (acuitatea vizuală, grila Amsler, simularea luminilor de trafic pentru
discriminarea culorilor, perimetrul Humphrey şi fotostresul).
La voluntarii sănătoși, după administrarea orală a unei doze unice de 100 mg sildenafil nu au
fost observate modificări ale motilității sau morfologiei spermatozoizilor.
Informații suplimentare obținute din studiile clinice
În timpul studiilor clinice, sildenafilul a fost administrat la peste 8000 pacienți cu vârsta cuprinsă
între 19 și 87 ani, aparținând următoarelor categorii: vârstnici (19,9%), pacienți cu hipertensiune
10 arterială (30,9%), pacienți cu diabet zaharat (20,3%), boală cardiacă ischemică (5,8%),
hiperlipidemii (19,8%), leziuni ale măduvei spinării (0,6%), depresie (5,2%), rezecție transuretrală
de prostată (3,7%), prostatectomie radicală (3,3%). Următoarele categorii de pacienți nu au fost
bine studiate sau au fost excluse din studiile clinice: pacienți cu intervenții chirurgicale pelviene,
tratați anterior prin radioterapie, cu insuficiență renală sau hepatică severă şi pacienți cu anumite
afecțiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3).
În studiile efectuate cu doză fixă, procentul pacienților care au raportat îmbunătățirea erecției în
urma tratamentului a fost de 62% la doza de 25 mg, 74% la doza de 50 mg şi 82% la doza de 100
mg comparativ cu 25% la placebo. În timpul studiilor clinice controlate, frecvența renunțării la
tratamentul cu sildenafil datorită reacțiilor adverse a fost mică şi comparabilă cu cea observată la
placebo. În toate studiile clinice, proporțiile pacienților care au raportat îmbunătățiri în urma
tratamentului cu sildenafil au fost de: 84% la pacienții cu disfuncție erectilă psihogenă, 77% la
pacienții cu disfuncție erectilă mixtă, 68% la pacienții cu disfuncție erectilă organică, 67% la
vârstnici, 59% la pacienții cu diabet zaharat, 69% la pacienții cu ischemie miocardică, 68% la
pacienții cu hipertensiune arterială, 61% la pacienții cu rezecție transuretrală de prostată, 43% la
pacienții cu prostatectomie radicală, 83% la pacienții cu traumatisme ale măduvei spinării, 75% la
pacienții cu depresie. În timpul studiilor pe termen lung s-a observat menținerea siguranței şi
eficacității tratamentului cu sildenafil.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
Sildenafilul se absoarbe rapid. După o doză orală administrată în condiții de repaus alimentar,
concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în 30 –120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea
medie a biodisponibilităţii după administrare orală este de 41% (între 25–63%). După administrare
orală, ASC şi Cmax ale sildenafilului cresc proporțional cu doza în intervalul de dozaj recomandat
(25-100 mg).
În cazul în care sildenafilul este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbție scade, cu
o întârziere medie de 60 minute a Tmax şi o reducere medie de 29% a Cmax.
Distribuție
Volumul mediu de distribuție la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicând
volumul de distribuție în țesuturi. După o doză orală unică de 100 mg, valoarea medie a
concentrației plasmatice totale maxime pentru sildenafil este de aproximativ 440 ng/ml (VC 40%).
Deoarece sildenafilul (şi principalul său metabolit circulant, N–demetil) se leagă în proporție de
96% de proteinele plasmatice, rezultă o medie a concentrație plasmatice maxime pentru sildenafilul
liber de 18 ng/ml (38 nM). Legarea de proteinele plasmatice este independentă de concentrația
totală ale medicamentului.
La voluntarii sănătoși care au utilizat sildenafil (100 mg în doză unică), mai puțin de 0,0002% (în
medie 188 ng) din doza administrată este prezentă în ejaculat după 90 minute de la administrare.
Metabolizare
Sildenafilul este metabolizat în principal de către izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4
(calea principală) şi CYP2C9 (calea secundară). Prin N–demetilarea sildenafilului rezultă
metabolitul circulant principal. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru PDE similar cu
al sildenafilului şi o potență de inhibare a PDE5 in vitro de aproximativ 50% din cea al
medicamentului netransformat. Concentrațiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ
40% din cele observate la sildenafil. Metabolitul N–demetil este metabolizat în continuare, cu un
timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore.
Eliminare Clearance–ul corporal total al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de
înjumătățire plasmatică prin eliminare cuprins între 3 și 5 ore. După administrare, fie orală, fie
intravenoasă, sildenafilul este excretat sub formă de metaboliți predominant prin materiile fecale
11 (aproximativ 80% din doza administrată oral) şi într-o proporție mai mică prin urină (aproximativ
13% din doza administrată oral).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Voluntarii vârstnici sănătoși (65 ani sau peste) au prezentat un clearance redus al sildenafilului,
observându-se creșteri de aproximativ 90% ale concentrațiilor plasmatice ale sildenafilului şi ale
metabolitului N-demetil, comparativ cu cele observate la voluntarii sănătoși tineri (18–45 ani).
Datorită legării diferite de proteinele plasmatice în funcție de vârstă, creșterea concentrațiilor
plasmatice de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%.
Insuficiență renală
După administrarea unei doze orale unice de 50 mg sildenafil la voluntarii cu insuficiență renală
ușoară sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 80 ml/min), farmacocinetica
sildenafilului nu a fost modificată. Valorile medii ale ASC şi Cmax ale metabolitului N-demetil au
crescut cu 126%, respectiv cu 73%, comparativ cu voluntarii de aceeași vârstă, dar fără afectare
renală. Totuși, luând în considerare variabilitatea mare între subiecți, aceste diferențe nu au prezentat
semnificație statistică.
La voluntarii cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), clearance–
ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creștere medie a ASC cu 100% şi a Cmax cu 88%,
comparativ cu voluntarii de aceeași vârstă şi fără insuficiență renală. În plus, valorile ASC şi
ale Cmax pentru metabolitul N-demetil au fost crescute semnificativ, cu 79%, respectiv cu
200%.
Insuficiență hepatică
La voluntarii cu ciroză hepatică ușoară până la moderată (Child–Pugh A şi B) clearance–ul
sildenafilului a fost scăzut, cu o creștere a ASC (84%) şi Cmax (47%), comparativ cu
voluntarii de aceeași vârstă şi fără insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică
severă, farmacocinetica sildenafilului nu a fost studiată.
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice obținute în urma efectuării testelor standard, cum sunt studiile farmacologice de
siguranță, studiile de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potențial carcinogen sau studii de
toxicitate asupra funcției de reproducere nu au demonstrat existența unui risc special asociat utilizării la
om.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleu:
Celuloză microcristalină Avicel pH 102
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic macrogol 3350
Dioxid de titan (E171)
Talc
Indigotină lac de aluminiu (E132)
12 6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conținutul ambalajului
Blistere din PVC-PVdC/Al-PVdC în cutii cu 1, 2, 4, 8 sau 12 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucțiuni de manipulare
Fără cerințe speciale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
S.C. Bioeel S.R.L.
Str. Bega nr. 5, Târgu Mureș, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9020/2016/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări – Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
