LINEZOLID INFOMED 2 mg/ml
Substanta activa: LINEZOLIDUMClasa ATC: J01XX08Forma farmaceutica: SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: 1 punga din poliolefina multistratificata, fara latex, prevazuta cu un tub conector cu deschidere prin rasucire, sigilata într-o folie laminata protectoare, continând 300 ml sol. perf.
Producator: INFOMED FLUIDS S.R.L. - ROMANIA
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7669/2015/01-02-0 3 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIAL Ă A MEDICAMENTULUI
Linezolid Infomed 2 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢI A CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru soluție perfuzabilă conţine 2 mg linezolid . Punga a 300 ml solu ție perfuzabilă conține
linezolid 600 mg.
Excipien ţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă a 300 ml soluție conţine aproximativ 13, 7 g glucoză și 114 mg sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă .
Linezolid Infomed 2 mg/ml s oluţie perfuzabilă este o solu ție izotonă , limpede, incoloră până la
g ălb uie , fără particule vizibile.
Valoarea pH -ul ui soluț iei perfuzabile este cuprins ă între 4,6-5,0 ș i osmolal itatea între 270-
300 mOsm/kg.
4. DATE CLINI CE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Pneumonie nos ocomială
• Pneumonie comunitară dobândită
Linezolid este indicat la adulți în tra tamentul pneumoniei comunitare dobândite şi pneumoniei
nosocomiale, în cazul în care se cunoaşte sau se suspectează că sunt determinate de bacterii Gram-
pozitiv e sensibile . Pentru a determina în ce măsură L inezolid Infomed 2 mg /ml soluție perfuzabilă
reprezintă tratamentul adecvat , se va ține seama de rezultatele testelor microbiologice sau de
informa țiile privi nd prevalen ța rezisten țe i bacteriilor G ram-pozitiv e la medicamentele antibacteriene
(vezi pct. 5.1 pentru microorganismele sensibile).
Linezolid nu este activ împotriva infec țiilo r determinate de bacteriile patogene G ram-negative .
Dacă este evidențiată sau suspectată o infecție concomitentă cu bacterii patogene Gram-negative ,
trebuie ini țiat tra tamentul specific împotriva bacteri ilor Gram -negativ e.
• Tratamentul infecțiilor tegumentelor și ț esuturilor moi complicate (vezi pct. 4.4) .
Linezolid este indicat la adulți pentru tratame ntul infecțiilor tegumentului ş i țesuturilor moi
complicate numai dacă testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecția este determinată de
bacterii Gram-pozitiv e sensibile.
Linezolidul nu este activ împotriva infec țiil or determinate de bact erii patogene Gram -negativ e.
Linezolid trebuie administrat numai pacienților cu infec ții complicate ale tegumentelor şi țesuturilor
moi , la care a fost demonstrată sau este posibilă existen ța unei infec ții concomitente cu bacterii Gram-
negativ e, doar dacă nu sunt disponibile terapii alternative (vezi pct. 4.4). În aceste condiții,
trebuie
ini țiat tratament ul concomitent împotriva bacteriilor Gram -negativ e.
Tratamentul cu linezolid trebuie inițiat numai în spital şi numai la recomandarea unui medic
specialis t, de exemplu un microbiolog sau un medic specialist în boli infec țioase.
2
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene
.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tratamentul cu Linezolid Infomed 2 mg /ml soluție perfuzabilă poate fi utilizat ca terapie iniț ială.
Pacien ții c are încep tratamentul cu soluție perfuzabilă pot fi trecuți ulterior, atunci când starea clinic ă
o permite, la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aces te cazuri nu este
necesară ajustarea dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administrare orală de
aproximativ 100% .
Dozele recomandate
și durata tratamentului la adulți
Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecției şi de gradul de
severitate al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.
Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obținute din studiile clinice.
Durata de tratament poate fi mai scurtă în anu mite tipuri de infecții, dar acest lucru nu a fost evaluat
î n studiile clinice.
D urata maximă de tratament este de 28 de zile. S iguranța şi eficacitatea linezolidului în cazul
administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).
În infec țiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari dec ât cele recomandate şi
nici prelungirea duratei de tratament.
Dozele recomandate pentru Linezolid Infomed 2 mg/ml soluț ie perfuzabilă, sunt următoarele:
Infecții Doza Durata tratamentului
Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi 10-14 zile consecutive
Pneumonie comunitară dobândită
Infecții cutantate și ale țesuturilor
moi, complicate
600 mg de 2 ori pe zi
V ârstnici
Nu este necesară ajusta rea dozei.
Pacien
ți c u insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacien
ți cu insuficiență renală severă (de exemplu Clcr < 30 ml/min)
Nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnifica ția clinică a expunerii mai mari
(de pân ă la 10 ori) la cei doi metaboli ți pri ncipali ai linezolid ului la pacien ții cu insuficien ță renală
severă, linezolid ul trebuie administrat cu prudență mărită la aceşti pacienți şi numai după evaluarea
raportului risc/beneficiu.
Având în vedere că aproxima tiv 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de
hemodializă, la pacien ții care efectuează sedințe de dializă, l inezolidul trebuie administrat după
ș edin ța de dializă. Metaboli ții primar i ai linezolidului sunt îndepărtați par țial prin he modializă, î nsă
concentraț iile plasmatice ale acestora după ședin ța de dializă rămân destul de mari, comparativ cu
cele observate la pacienții cu func ție renală normală sau cu insuficien ță renală ușoară până la
moderată.
Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu pruden ță la pacien ții cu insuficienț ă renală severă care
efectuează şedin țe de dializ ă şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacien ții care
efectuează şedințe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte
tratamente pentru insuficiență renală (altele decât hemodializa).
Pacien
ți cu insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei. Totuși, deoarece datele clinice sunt l imitate , la ace ști pacien ți
linezolidul trebuie administrat numai după evaluarea raportului beneficiu/risc (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
3
Copii şi adolescenţi
Datele clinice privind siguran ța ș i eficacitatea administrării linezolidului la copii și adolescen ți (c u
vârsta sub 18 ani) nu sunt suficiente pentru a putea stabili dozele recomandate (vezi pct.5.1 și 5.2). Ca
urmare, până la obț inerea de date suplimentare, utilizarea linezolidului la această grupă de vârst ă nu
este recomandată.
Mod de administrare
Doza r ecomandată de Linezolid Infomed 2 mg/ml s oluție perfuzabilă trebuie administrată intravenos,
în decurs de 30 până la 120 minute.
4.3 Contraindica ţii
Hipersen sibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumerați la pct. 6.1.
Linezol id nu trebuie administrat pacienților trata ți cu medicamente care inhibă monoaminooxidazele
A sau B (de exemplu fenelzină, iz ocarboxazidă, selegilină, moclobemidă) sau în decurs de dou ă
săptămâni de la terminarea tratamentului cu aceste medicamente.
Dacă nu există condiții pentru supraveghere ș i monitorizare riguroasă a tensiunii arteriale, Linezolid
Infomed 2 mg /ml s oluție perfuzabilă nu trebuie administrat pacienților cu următoarele boli
preexistente sau care utilizează concomite nt următoarele medicamente:
• Pacien ți cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, tumori carcinoide,
tireotoxicoză, depresie bipolară, tulburari schizoafective, stări confuzionale acute.
• Pacien ți care utilizează oricare dintre următoarele medicamente: inhibit ori ai recaptării
serotoninei (vezi pct. 4.4), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninergici 5-
HT
1 (triptani), simpatomimetice cu acț iune direct ă sau indirect ă (inclu zând bronhodilatatoare
adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolam ină), medicamente vasopresoare (de exemplu
adrenalină şi nor adrenalină ), medicamente dopaminergice (de exemplu dopamină,
dobutamină), petidină sau buspironă.
Datele obț inute din studiile la animale su gerează că linezolid ul şi metaboli ții săi pot trece în l aptele
matern şi, ca urmare, alăptarea trebuie î ntreruptă î nainte de sau în timpul tratamentului (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţion ări ş i precau ţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
La pacien ții trata ți cu linezolid s-a raportat mielosupresie (incluzând anemie, leucopenie, pancitopenie
ș i trombocitopenie). Î n cazurile în care rezultatul final a fost anticipat, după întreruperea tratamentului
cu linezolid, parametrii hematologici modificați au crescut spre valorile anterioare tratamentului .
Riscul apari ției acestor reacț ii pare să fie asociat cu durata tratamentului. Pacienții vârstnici tratați cu
linezolid pot prezenta un risc mai crescut de apari ție a discraziilor sanguine , comparativ cu pacienții
tineri.
Trombocitopenia poate să apară mai frecvent la pacienții cu insuficien ță renală severă, indiferent dacă
efectuează sau nu ședințe de dializă. Ca urmare, se recomandă monitorizarea atentă a
hemoleucogramei la pacienții cu: anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistentă, cei
trata ți concomiten t cu medicamente care pot diminua valoarea hemoglobinei, reduc numărul celulelor
sanguine sau pot influența numărul de trombocite sau func ția acestora, cei cu insuficien ță renală
severă, precum şi pacienţii care utilizează tratament mai mult de 10-14 zile. La ace ști pacien ți,
linezolidul trebuie administrat numai când este posibilă monitorizarea atentă a concentrației de
hemoglobină, hemoleucogramei ș i a numărului de trombocite .
Dacă în timpul terapiei cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, tratam entul trebuie oprit dacă
nu se consideră că este absolut necesară continuarea terapiei , caz în care trebuie întreprinse
monitorizarea intensivă a hemoleucogramei şi iniţiate protocoale de tratament adecvate.
În plus, se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei complete (incluzând valoarea
hemoglobinei, numărul de trombocite, numărul total de leucocite şi formula leucocitară) la pacien ții
trata ți cu linezolid, indiferent de rezultatele inițiale ale hemoleucogramei .
În studii le în care tratamen tul a fost administrat în afara indicației aprobate s -a raportat o incidență
mai mare a anemiei grave la pacien ții cărora li s-a administrat linezolid peste durata maximă
recomandată d e 28 de zile. Aceşti pacien ți au necesitat mai frecvent transfuzii sanguine. Cazuri de
4
anemie care au necesitat trans
fuzii sanguine au fost raportate și după punerea pe pia ță, mai multe
cazuri înregistrându- se la pacienții la care terapia cu linezolid s-a administrat timp de peste 28 de zile.
Ulterior punerii pe pia ță s -au r aportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile î n care se cunoştea
momentul debutului, cei mai mul ți dintre pacien ți utilizaseră tratament cu linezolid timp de mai mult
de 28 zile. Cei mai mul ți dintre pacien ți s -au recuperat total sau par țial după oprirea administrării
linezolid ului, cu sau fără tratament pentru anemie.
Dezechilibrul referitor la mortalitate într -un studiu clinic efectuat la pacien
ți cu infecții sanguine cu
bacterii Gram -pozitiv e asociate cu utilizarea cateterelor
Într -un studiu des chis, efectuat la pacienții cu boli grave cu infecții asociate utilizării cateterului
intravascular , cărora li s-a administrat linezolid, a fost observată o rată a mortalită ții crescută ,
comparativ cu pacien ții cărora li s-a administrat asocierea vancomici nă/dicloxacilină/oxacilină
[78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Principalul factor care a influențat rata mortalită ții a
fost reprezentat de starea clinică la debutul infec ției cu bacterii Gram-pozitiv e. Rata mortalită ții a fost
similară la pacie nții cu infec ții determinate doar de bacterii Gram-pozitiv e ( risc relativ 2,48; interval
de încredere 95%: 0,58- 1,59), dar a fost semnificativ mai mare (p=0,0162) în grupul de tratatament cu
linezolid , la pacien ții care au avut infecţii cu orice altă bacterie patogenă sau la pacien ții care nu au
avut nici o infecţie la momentul includerii în studiu (risc relativ 2,48 interval de încredere 95%: 1,38 -
4,46). Cea mai mare diferen ță s -a înregistrat în timpul tratamentului şi în umătoarele 7 zile de la
întrerupere a administrării medicamentului de studiu clinic . Mai mul ți pacien ți din grupul tratat cu
linezolid au dobândit infecții cu bacterii patogene Gram-negativ e î n timpul studiului ș i au decedat din
cauza infec țiil or produse de bacteriile patogen e Gram - negativ e ș i a infec țiilor polimicrobiene. Din
acest motiv, linezolidul trebuie administrat pacien ților cu infecț ii complicate cutanate și ale
ț esuturilor moi la care a fost demonstrată sau presupusă existen ța infecț iei concomitentă cu bacterii
Gram -negativ e doar dacă nu sunt disponibile opț iuni de tratament alternative (vezi pct. 4.1). În
această situaț ie trebuie ini țiat concomitent tratamentul împotriva bacteriilor Gram-negativ e.
Diaree şi colită asociate antibioticelor
S -a raportat colită pseudomembranoasă la aproape toate medicamentele antibacteriene, inclusiv
linezolid. Prin urmare, este important să se ia în considera re acest diagnostic la pacienţii care se
prezintă cu diaree după administrarea oricărui medicament antibacterian. În cazul colitei asociate
anti bioticelor, suspectată sau confirmată, poate fi necesară oprirea administrării linezolid. Trebuie
instituite măsuri de tratament adecvate.
S -au raportat diaree asociată antibioticelor şi colită asociată antibioticelor, inclusiv colită
pseudomembranoasă şi diaree asociată cu infecţia cu Clostridium difficile în asociere cu utilizarea
aproape a tuturor antibioticelor, inclusiv a linezolid, iar aceasta poate varia ca intensitate de la diaree
uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienții
la care apare diaree gravă în timpul utilizării linezolid ului sau ulterior acesteia. Dacă se suspectează
sau se confirmă diaree asociată antibioticelor sau colită asociată antibioticelor, trebuie oprit
tratamentul cu medicamente antibacteriene în curs, inclusiv linezolid şi trebuie inițiate imediat măsuri
terapeutice adecvate. În această situație sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul.
Acidoză lactică
În cazul utilizării de linezolid s -a raportat acidoză lactică. Pacienții la care apar semne şi simptome de
acidoză metabolică, inclusiv greață sau vărsături recurente, dureri abdominale, valori scăzut e ale
concentraț iei plasmatice a bicarbonat ului sau hiperventila ție, în timpul tratamentului cu linez olid,
trebuie să li se acorde asistență medicală imediată. Dacă apare acidoza lactică, trebuie comparate
beneficiile continuării tratamentului cu linezolid cu riscurile potențiale.
Disfunc
ție mitocondrială
Linezolidul inhibă sinteza proteinelor mitocondri ale. Ca rezultat al acestei inhibări, pot apărea
evenimente adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia (optică şi periferică) ; aceste
evenimente sunt mai frecvente atunci când medicamentul este administrat peste 28 zile.
Sindrom serotoninergi c
Au fost raportate spontan cazuri de sindrom serotoninergic asociat cu administrarea concomitentă de
linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS). Prin urmare, administrar ea concomitentă de linezolid şi medicamente
serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepția cazului în care este esențială
5
administrarea
concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice . În aceste cazuri, pacien ții
trebuie atent mo nitorizați pentru a observa semnele şi simptomele de sindrom serotoninergic, c um
sunt disfunc ția cognitivă, hiperpirexia, hipe rreflexia şi lipsa coordonării. Dacă apar astfel de semne
sau simptome, medicii trebuie să ia în considerare oprirea administrării unuia dintre medicamente sau
a ambelor medicamente ; dacă este oprită administrarea medicamentului serotoninergic administrat
concomitent, pot să apară simptome de întrerupere.
Neuropatie periferică şi optică
La pacien ții trata ți cu linezolid s -au raporta t neuropatie periferică, precum şi neuropatie optică şi
nevrită optică, care progresează uneori până la pierderea vederii; aceste raportări au apărut în principal
la pacien ții trata ți pe perioade mai lungi decât durata maximă recomandată de 28 zile.
To ți p acien ții trebuie avertiza ți să raporteze simptomele de tulburări de vedere, cum sunt modific ări
ale acuităț ii vizuale, modific ările percep ției culorilor, vederea înce țoşată sau defectele de câmp
vizual. Î n aceste cazuri se recomandă evaluarea de urgență , c u consult oftalmologic , dacă este necesar.
În cazul în care un pacient utilizează linezolid o perioadă mai lungă dec ât cea recomandată de 28 zile,
trebuie monitorizată periodic func ția vizuală a acestuia.
Dacă apare neuropatie periferică sau optică, trebu ie comparate beneficiile continuării utilizării
tratamentului cu linezolid cu riscurile poten țiale.
Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienții care utilizează în
prezent sau care au utilizat recent tratamente an timicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.
Convulsii
S -a raporta t apariția de convulsii la pacienții trata ți cu linezolid . În majoritatea acestor cazuri s- au
raportat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienții trebuie avertiza ți să- și
informeze medicul curant dacă au avut antecedente de convulsii.
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO), însă la dozele
utilizate pentru terapia antibacteriană nu exercită niciun efect antidepresiv. Există date foarte limitate
din studii le clinice de interacțiune medicamentoasă şi de siguran ță în cadrul cărora linezolidul a fost
administrat la pacien ții cu afecț iuni preexistente ș i/sau care utilizează tratamente concomitent e care
pot determina un risc cauzat de inhib area MAO. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea de linezolid
în aceste cazuri, dacă nu sunt posibile urmărirea şi monitorizarea atentă a pacientului tratat (vezi pct.
4.3 şi 4.5).
Utilizarea cu alimente cu con
ținut crescut de tiramină
Pacien ții trebuie să fie avertizaț i să nu consume cantită ți mari de alimente cu conținut crescut de
tiramină (vezi pct. 4.5).
Suprainfectarea
Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în stu dii clinice.
Ocazional administrarea antibioticelor poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor
rezistente. De exemplu, aproximativ 3% dintre pacien ții cărora li s -a administrat doza recomandată de
linezolid , au prezentat în timpul studiilor c linice candidoză indusă medicamentos . În cazurile în care
apare suprainfecț ia în timpul tratamentului, trebuie luate măsuri adecvate.
Insuficien
ță renală
Linezolidul trebuie utilizat cu precauție specială la pacienții cu insuficien ță renală severă şi numai
atunci când se consideră că beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficien ţă hepatică
Se recomandă ca linezolid ul să fie administrat pacienților cu insuficien ță hepatică severă numai atunci
când beneficiul anticipat de păşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Afectare a fertilită
ții
Linezolidul scade reversibil fertilitatea şi induce o morfologie anormală a spermatozoizilor la
şobolanii masculi adul ți, la niveluri de expunere aproximativ egale cu cele estimate la om; nu se
cunosc efectele posibile ale linezolid ului asupra aparatului reproducator masculin la om (vezi pct.
5.3).
Studii clinice
6
Siguran
ța şi eficacitatea linezolid ului în cazul administrării pentru perioade mai lungi de 28 zile nu au
fost stabilite.
S tudiile clinice controlate nu au inclus pacien ții cu leziuni diabetice la nivelul picioarelor, escare de
decubit prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienț a utilizării
linezolid ului pentru tratarea acestor afecț iuni este limitată.
Excipien
ți
Fiecare ml de soluție con ține glucoză 45,7 mg (adică 13,7 g/300 ml). Acest lucru trebuie avut în
vedere la pacien ții cu diabet zaharat sau alte afec țiuni asociate cu intoleranță la glucoză.
Fiecare ml de soluție c onț ine şi sodi u 0,38 mg (adică 114 mg/300 ml). Acest lucru trebuie avut î n
vedere la pacien ții ce urmează o dietă cu restric ție de sodiu.
4.5 Interacţi uni cu alte medicament e şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolid este un inhibitor reve rsibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO).
Studiile clinice de interac țiune medicamentoasă și de siguran ță efectuate la pacien ții trata ți
concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei ș i linezolid au furnizat date limitate. Prin urmare, nu
se recoman dă utilizarea linezolidului în aceste cazuri, dacă nu sunt posibile urmărirea şi monitorizarea
atentă a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Interac
țiuni potențiale care determină creşteri ale tensiunii arteriale
La voluntari i sănătoşi normotensivi, linezolid ul a intensificat creşte rile tensiunii arteriale induse de
utilizarea de pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină. Administrarea linezolidului
concomitent cu pseudoefedrină sau fenilpropanolamină a determinat creşteri medii ale tensiuni i
arteriale sistolice de ordinul a 30-40 mmHg, comparativ cu creşterile de 11- 15 mmHg înregistrate
după administrarea linezolid ului în monoterapie, cu creşterile de 14- 18 mmHg înregistrate după
administrarea de pseudoefedrină sau fenilpropanolamină î n monoterapie şi cu creşterile de 8-11
mmHg înregistrate după administrarea placebo.
Nu s -au efectuat studii similare la subiecț ii cu hipertensi une arterială. Atunci când se administrează
concomitent cu linezolid , se recomandă o cre ștere treptată a dozelor medic amentelor cu acț iune
vasopresoare, incluzân d medicamentele dopaminergice, î n vederea obținerii răspunsului dorit .
Interac
țiuni serotoninergice potențiale
Posibila interac țiune medicamentoasă cu dextrometorfan a fost studiată la voluntarii sănătoşi .
Subiec ților li s -a administrat dextrometorfan (două doze de 20 mg la interval de 4 ore), cu sau fără
linezolid. Nu s -au observat semnele sindromului serotoninergic (confuzie, delir , nelinişte, tremor,
eritem facial tranzitoriu , diaforeză, hiperpirexie) la subiec ții sănăto și la care s- au administrat
concomitent linezolid şi dextrometorfan.
Experienț ă după punerea pe pia ță: a fost raportat cazul unui pacient care a prezentat semne
asemănătoare sindromului serotoninergic în timpul administrării concomitente de linezolid şi
dextrometorfan, care au dispărut după întreruperea administrării ambelor medicamente.
Î n practica clinică au fost raportat e cazuri de sindrom serotoninergic î n timpul administrării
concomitente de linezolid cu medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Prin urmare, deşi administrarea concomitentă a acestora este
contraindicată (vezi pct. 4.3), este necesară o abordare terapeutică corespunzătoare a pacien ților la
care este esen țial tratamentul cu linezolid şi medicamente serotoninergice , așa cum este descrisă la
pct. 4.4.
Utilizarea cu alimente cu con
ținut crescut de tiramină
Nu s -a observat un răspuns presor semnificativ la subiecții la care s -a administrat linezolid şi tirami nă
în doză mai mică de 100 mg. Această observaț ie sugerează că este necesar doar să se evite ingerarea
unor cantită ți excesive de alimente şi băuturi cu un con ținut crescut de tiramină (de exemplu brânză
maturată, extracte de drojdie, băuturi alcoolice nedistilate şi produse fermentate din boabe de soia,
cum este sosul de soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Linezolidul nu este metabolizat semnificativ de către sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP)
şi nu inhibă niciuna dintre izoenzim ele CYP cu importanț ă clinică la om (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,
3A4). Î n mod similar, linezolid ul nu are acț iune inductorie asupra izoenzimelor citocromului P450 la
7
şobolani. Prin urmare,
pentru linezolid nu sunt de așteptat interac țiuni medicamentoase medi ate prin
intermediul CYP450.
Rifampicină
Efectele rifampicinei asupra farmacocine ticii linezolidului au fost studiate la şaisprezece voluntari
adul ți sănătoşi, de sex masculin, cărora li s -a administrat linezolid 600 mg de două ori pe zi, timp de
2,5 zile , cu şi fără utilizare concomitentă de rifampicină 600 mg o dată pe zi timp de 8 zile.
Rifampicina a determinat scăderi ale valorilor C
max şi ASC pentru linezolid, cu o valoare medie de
21% [interval de î ncredere 90%: 15,27] şi respectiv cu o valoare medie de 32% [interval de încredere
90%: 27,37]. Mecanismul de acț iune şi semnificaț ia clinică a acestei interacț iuni nu sunt cunoscute.
Warfarină
A dăugarea warfarinei la terapia cu linezolid , atunci când concentrația plasmatică a acestuia a atins
starea de echilibru, a determinat o scădere cu 10% a valorii maxime a INR și cu 5% a ASC a INR.
Datele provenite de la pa cienții la care s -a administrat concomitent warfarină şi linezolid nu sunt
suficiente pentru evaluarea semnificației clinice a acestor observații , dacă aceasta există.
Copii şi adolescenţi
Studiile pr ivind interac țiunile medicamentoase au fost ef ectuate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, s arcin a şi al ăptarea
Sarcina
Nu există d ate adecvate cu privire la utilizarea linezolid ului la gravide. Studii le efectuate la animale
au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Există un risc potențial și la
om.
Linezolidul nu trebuie administrat î n timpul sarcinii , cu excepția cazurilor în c are este absolut necesar,
adică beneficiul poten țial depăşeşte riscul teoretic.
Alăptarea
Datele farmacodinamice/t oxicologice provenind din studiile efectuate la animale sugerează că
linezolid ul şi metaboli ții săi se pot excreta în laptele matern (pentru informații suplimentare vezi
pct.5.3) .
Al ăptarea trebuie întreruptă î n timpul tratamentului cu linezolid.
Fertilitate
În studiile efectuate la animale, linezolidul a cauz at reducerea fertilităț ii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacit ăţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Linezo lid are o po sibilă influenț ă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pacien ții trebuie avertizaț i cu privire la posibilitatea apariției de ame țeli sau de tulburări de vedere
(descrise la pct. 4.4 şi 4.8) şi trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule şi să nu folosească
utilaje dacă apare vreunul dintre aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos furnizează o listă a reacții lor ad verse care au apărut cu frecvențe (≥ 0,1% ) sau au
fost considerate grave în studiile clinice care au inclus peste 2000 pacienți adul ți, cărora li s -au
administrat dozele de linezolid recomandate , timp de pâ nă la 28 zile.
Reacț iile adverse c ele mai frecvent raportate au fost diareea (8,4%), cefaleea (6,5%), greața (6,3%) şi
vărsături le (4 ,0%) .
Reacț iile adverse cel mai frecvent raportate, determinate de administrarea medicamentului, care au
dus la oprirea tratamentului, au fost cefaleea, diareea, greaț a şi vărsăturile. Aproximativ 3% dintre
pacien ți au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat reacț ii adverse legate de administrarea
medicamentului.
8
Reacț
iile adverse suplimentare, raportate din experiența ulterioară punerii pe pia ță sunt incluse în
tab el la categoria de frecven ță ,, Cu frecven ță ne cunoscută”, deoarece frecvența reală nu poate fi
estimată din datele disponibile.
În timpul tratamentului cu linezolid s -au observat şi raportat următoarele reac ții adverse, cu
următoarele f recven țe (a se vedea tabelul de pe pagina urmatoare ):
F oarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/1 00 şi <1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile) .
Aparate,
sisteme şi
or gane
Frecvente
( ≥ 1/100 şi <
1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi <
1 /100)
Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000)
Foarte rare
(< 1/10 000)
Cu frecvență
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecții și
infestări
Candidoză,
candidoză
orală,
candidoză
vaginală ,
infec
ții fun gice
Vaginită Colită
asociată
antibioticelor,
inclusiv
colită
pseudomemb
ranoasă1
Tulburări
hematologice
ș i limfatice
Anemie1,3 Leucopenie1,
neutropenie,
trombocitopen
ie
1,
eozinofilie
Pancitopenie Mielosupresie1,
anemie
sideroblastică 1
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Anafilaxie
Tulburări
metabolice și
de nutri
ție
Hiponatremie Acidoză lactică1
Tulburări
psihice
Insomnie
Tulburări ale
sistemul
nervos
Cefalee,
perturbarea
gustului (gust
metalic) ,
amețeli
Convulsii1
hipoestezie ,
paraestezi e
Sindrom
serotoninergic2,
ne uropatie
pe riferică
1
Tulburări
ocular e
Vedere
încețoșată Modificări în
cadrul
defectelor de
câmp vizual
1
Neuropatie
optică1,
nevrită optică1,
pierderea
vederii
1,
modificarea
acuităț ii
vizuale
1,
modificăr i ale
percep
ției
culorilor1
Tulburări
acustice și
vestibulare
Tinitus
9
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
( ≥ 1/100 şi <
1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi <
1 /100)
Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000)
Foarte rare
(< 1/10 000)
Cu frecvență
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
cardiace
Aritmie
(tahicardie)
Tulburări
vasculare
Hipertensiunea
arterială
Atacuri
ischemice
tranzitorii,
flebită,
tromboflebită
Tulburări
gastrointestina
le
Diaree,
greață,
vărsături ,
dureri
abdominale
generalizate
sau localizate,
constipa ție,
dispepsie
Pancreatită,
gastrită,
distensie
abdominală ,
xerostomie ,
glosită,
scaune moi,
stomatită,
modificări ale
culorii limbii
sau afecțiuni
la nivelul
limbii
Modificări
a le culorii
smal țului
dinț ilor
Tulburări
hepatobiliare
Valori
modificate ale
testelor func ției
hepatice ; valori
crescute ale
concentraţiilor
plasmatice ale
AST, ALT sau
fosfatazei
alkaline
Creșterea
concentrației
plasmatice a
bilirubinei
totale
Afecțiuni
cutanate și ale
ț esutului
subcutanat
Prurit, erupție
cutanată
Urticarie,
dermatită,
diaforeză
Afecțiuni
buloase
ca cele descri se
în sindrom ul
Stevens- Johnson
ș i necroliză
epidermică
toxică,
angioedem,
alopecie
Tulburări
renale și ale
căilor ur inare
Valori crescute
ale BUN
Insuficiență
renală,
poliurie,
creșterea
concentraț iei
plasmatice a
creatininei
Tulburări ale
aparatului
genital ș i
sânului
Afecțiuni
vulvovaginal e
10
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
( ≥ 1/100 şi <
1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi <
1 /100)
Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000)
Foarte rare
(< 1/10 000)
Cu frecvență
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
generale și la
nivelul locului
de
administrare
Febră, durere
localizată
Frisoane,
oboseală,
durere la locul
de injectare,
sete
accentuată
Investigații
diagnostice
Chimie
Valori crescute
ale
concentraț iilor
plasmatice ale
LDH,
creatinkinaz ei,
lipazei,
amilazei sau
glicemiei
postprandiale.
Valori scăzute
ale
concentraț iilor
plasmatice ale
proteinelor
totale,
albuminei,
sodiului sau
calciului.
Valori crescute
sau
scăzute ale
concentraț iilor
plasmatice ale
potasiului și
bicarbonatului .
Hematologie
Cre șterea
numărului de
neutrofile sau
eozinofile.
Valori s căzute
ale
hemo globinei,
hematocritului
sau numărului
de eritrocite.
Valori crescute
sau scăzute ale
numărului de
trombocite sau
leucocite.
Chimie
Valori
crescute ale
concentrațiilor
plasmatice ale
sodiului sau
calciului.
Valori scăzute
ale glicemiei
postp randiale .
Valori
crescute sau
scăzute ale
concentraț iilor
plasmatice ale
clorului.
Hematologie
Va lori
crescute ale
numărului de
reticulocite .
V alori scăzute
ale numărului
de neutrofile.
1 Vezi pct. 4.4 2 Vezi pct. 4.3 și 4.5 3 Vezi mai jos
11
Următoarele
reacții adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri izolate : durere abdominală
localizată, accidente ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială.
3 În studiile clinice controlate în care s -a administrat linezolid pe o perioada de până la 28 zile, anemi a
a fost raportată la 2,0 % dintre pacienți. Într-un progr am cu utilizarea tratamentului în afara indicației
aprobate la pacienți cu infecții care pot pune viața în pericol şi cu co -morbidități preexistente ,
procentul pacienț ilor la care a apărut anemie în cazul administrarii de linezolid pe o perioada de
maxim 28 zile a fost de 2,5% (33/1326) comparativ cu 12,3% (53/430) î n cazul tratamentului care a
depașit 28 zile. Procentul de cazuri în care s- a raportat anemie gravă asoci ată medicamentului şi care a
necesitat transfuzii de sânge a fost de 9% (3/33) la pacienții tratați pe o perioadă de până la maxim 28
zile , comparativ cu 15% (8/53) la cei tratați pe o perioad ă de peste 28 zile.
Copii şi adolescenți
Datele referitoare la siguranță provenite din studii clinice efectuate la mai mult de 500 pacienți copii şi
adolescenți (de la naştere până la vârsta de 17 ani) nu indică faptul că profilul de siguranță al
linezolidului pentru pacienții copii şi adolescenți diferă de cel pentr u pacienții adulți.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
R aportarea reac țiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentelor este impo rtantă . Ace st lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului . Profesioniștii din
domeniul sănătăț ii sunt ruga ți să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemulu i
na țional de raportare, ale că rui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agen ției Na ționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Me dicale http://www .amn.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoa şte niciun antidot specific.
Nu s -a u raportat cazuri de supradozaj. Totuşi , următoarele informații s-ar putea dovedi utile :
s e recomandă tratament de susținere a funcțiilor vitale asociat cu menținerea filtrării glomeru lare.
Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, dar nu sunt
disponibile date cu privi re la eliminarea linezolidului prin dializa peritoneală sau hemoperfuzie. De
asemenea, c ei doi metaboliți principali ai line zolidului sunt eliminați într-o anumită măsură, prin
hemodializă.
La ș obolan, semnele de toxici tate apărute după administrarea unor doze de linezolid de 3000 mg/kg ș i
zi au fost scăder ea activității motorii ș i ataxia, în timp ce câin ii tratați cu 2000 mg/k g și zi au prezentat
vărsături și tremor.
5. PROPRIET ĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa far macoterapeu tică: alte substanţe antibacteriene, c odul ATC: J01XX08.
Proprietăți generale
Linezolid este un medicament antibacterian de sinte ză, care aparține unei clase noi de antimicrobiene,
numită oxazolidinone.
Acest a manifestă activitate in vitro împotriva bacteriilor Gram -pozitiv e şi a microorganismelor
anaerobe. Linezolidul inhibă selectiv sinteza proteinelor bacteriene prin intermediul unui mecanism de
acț iune unic. Se leagă specific de un situs de pe ribozomul bacterian (23S al subunității 50S) şi
previne formarea unui complex funcțional de inițiere 70S, acesta fiind un component esențial a l
procesului de translație.
E fectul post-anti biotic (EPA) in vitro al linezolidului asupra Staphylococcus aureus a fost de
aprox imativ 2 ore. La determinarea pe modele la animale, EPA in vivo a fost de 3 ,6 ore pentru
Staphylococcus aureus şi de 3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae . În cadrul studiilor efectuate la
animale, cel mai important parametrul farmacodinamic pentru evaluarea eficacităţii linezolid ului este
durata de timp în care concentra ția plasmatic ă a linezolidului a depășit concentrația inhibitorie minimă
( CMI ) pentru microorganismul ca re determină infecția.
Spectrul activităţii antibacteriene:
Valorile prag separă tulpinile sensibile de cele cu sensibilitate intermediară, iar pe acestea din urmă de
tulpinile rezistente:
12
Recomandări EUCAST
(versiunea 5.0, 26.01.2015) :
Microorganism Valorile prag pentru CMI (mg/l)
S (≤) R (≥)
Staphylococcus sp. 4 4
Enterococcus sp. 4 4
Staphylococcus pneumoniae 2 4
Streptococcus sp. 2 4
Valori prag nelegate de speciile
microbiene
2 4
S: Sensibil. R: Rezistent
* Valorile prag neasociate unei specii microbiene au fost determinate , în principal, pe baza datelor de
farmacocinetică /farmacodinamie ( FC/FD) şi sunt independente de distribuţi ile CMI pentru anumite
specii . Acestea trebuie utilizate numai la specii pentru care nu s- a stabilit o valoare prag specifică, dar
nu şi pentru specii le la care testarea sensibilităţii nu este recomandată.
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcție de zona geografică şi de timp pentru specii
selectate și sunt de dorit informaţii local e privind rezistenţa, în special când sunt tratate infecţii grave.
Dacă este necesar , trebuie solicitată opinia unui expert atunci când preva lenț a locală a rezistenței
determin ă o nesiguran ță cu privire la utilitatea medicamentului, cel puțin pentru unele tipuri de
infec ții.
Categorie
Microorganisme sensibile
Bacterii Gram-pozitive aerobe:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus *
Stafilococi coagulazo -negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyo genes*
Streptococi grup C
Streptococi grup G
Bacterii Gram -pozitive anaerobe :
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus species
Microorganisme rezistente
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria species
Entero bacteriaceae
Pseudomonas species
*Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate bacteriene sensibile, în cadrul indicațiilor
clinice terapeutice aprobate.
Deși in vitro linezolid prezintă acțiune și împotriva tulpinilor de Legionella, Chlamydi a pneumonia şi
Mycoplasma pneumoniae nu există date suficiente pentru a demonstra eficacitatea clinică.
Rezistența
Rezistența încrucişată
Mecanismul de acțiune al linezolid ului diferă de cel al altor clase de antibiotice.
13
Studiile in vitro
efectuate cu izolate clinice (incluz ând stafilococi meticilino-rezistenți , enterococi
vancomicin o-rezistenți şi streptococi penicilin o- şi eritromicin o-rezistenți ) indică faptul că linezolid
este , de regulă, activ împotriva microorganismelor rezistente la una sau mai multe clase de
medicamente antimicrobiene.
Rezistența la linezolid este asociat ă cu mutații punctiforme la nivelul subunității 23S a ARN
ribozomal.
Ca și în cazul altor antibiotice, administrarea linezolidului pe perioade îndelungate ș i/sau la pacienții
cu infecții dificil de t ratat, a determinat scăderea sensibilității . S-a raportat rezistență la linezolid
pentru enterococi, Staphylococcus aureus şi stafilococi coagulazo-negativi. Aceasta a fost asociată, în
general , cu perioade prelungite ale terapiei ş i prezența unor materiale protetice sau abcese nedrenate.
În cazul infecțiilor nosocomiale cu tulpini rezistente este important sa se pună accent pe c ontrolul
infecțiilor.
Informații din studiile clinice
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu în regim deschi s, efectuat la copii cu vârsta de la naștere până la 11 ani, a fost
comparată eficacitatea linezolidului (10 mg/kg la 8 ore) cu cea a vancomicinei (10- 15 mg/kg la 6-24
ore) în ceea ce privește tratarea infecțiilor cauzate de bacterii patogen e Gram -pozitiv e suspectate sau
dovedite a fi rezisten te (inclusiv pneumonie nosocomială, infecții cutanate şi ale structurilor pielii
complicate, bacteriemie de cauză necunoscută și alte infecții). Ratele de vindecare clinic ă la populația
evaluabilă din punct de vedere c linic au fost de 89,3% (134/150) pentru linezolid şi de 84,5% (60/71)
pentru vancomicină (IÎ 95%: - 4,9, 14,6).
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Linezolid con ține î n principal (s) -linezolid, care este substanța biologic activ ă şi este metabolizat ă î n
deri vați inactivi.
Absorb ție
După administrare pe cale orală, linezolidul se absoarbe rapid și în proporție mare. Concentrațiile
plasmatice maxime se ating în interval de 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea
linezolidului (după administrare or ală şi intravenoasă , conform unui studiu î ncrucişat) este completă
(aproximativ 100%). Absorbția nu este în mod semnificativ influen țată de alimente, iar absor bția după
utilizarea de suspensie orală este similară cu cea observată în cazul comprimatelor filmate.
S -a determinat că C
max şi Cmin plasmatice (valoarea medi e şi [deviația standard]) la starea de echilibru
după administrarea intravenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid au fost de 15,1 [2,5] mg/l şi
respectiv , 3,68 [2,68] mg/l.
Într -un alt studiu, după administrarea orală de 2 ori pe zi de doze de 600 mg, până la atingerea stăr ii
de echilibru, valorile determinate ale C
max şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi respectiv , 6,15 [2,94]
mg/l. Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.
Distribu ție
La starea de echilibru, v olumul aparent de distribuție este în medie de 40- 50 litri la adulții sănătoşi ,
echivalent cu volumul total al ap ei din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de
aproximativ 31% şi nu este dependentă de concent rația plasmatică.
După administrarea de doze repetate, la un număr limitat de subiecți din studiile efectuate la voluntari,
s -au determinat concentrațiile de linezolid în diferite lichide ale organismului. Raportul concentrațiilor
de linezolid în salivă ș i în secreția glandelor sudoripare față de concentraț ia plasmatică a fost de
1,2:1,0 și respectiv , 0,55:1,0. Raportul dintre concentrațiile maxime la starea de echilibru C
max în
lichidul interstițial și lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4, 5:1,0 şi respectiv , 0,15:1,0.
Într -un studiu clinic restrâns , efectuat la subiecți cu şunt ventricul o-peritoneal şi meninge fără
inflama ţie semnificativ ă, după administrarea de doze repetate, raportul concentrațiilor maxime de
linezolid la starea de echilibru C
max în lichidul cefalorahidian ș i în plasmă a fost de 0,7:1,0.
Metabolizare
Linezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în principal la
formarea a doi derivați inactivi de acid carbox ilic cu inel deschis ; met abolitul acid amino -etoxi -acetic
(PNU- 142300) şi metabolitul hidroxi -etil- glicin ă (PNU -142586). Hidroxi -etil- glicin a (PNU- 142586)
este metabolitul predominant la om şi se consideră că se formează prin intermediul unui proces non-
enzimatic. A cidul amino -eto xi-acetic (PNU -142300) se formează în cantități mai mici. Au fost
descri și şi alți metaboliți inactivi, cu importanță minoră .
14
Eliminare
La pacienții cu funcție renală normală sau insuficiență renală uşoară pâ nă la moderată, în condiții
aferente stării de echilibru, linezolidul se excretă în principal prin urină sub formă de PNU- 142586
(40%), nemodificat (30%) şi PNU -142300 (10%). Teoretic, nu se regăsesc urme de linezolid
nemetabolizat în materiile fecale, în timp ce aproximativ 6% și 3% din fiecare doză a pare sub formă
PNU -142586 şi respectiv, PNU-142300. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al
linezolid ului este în medie de 5-7 ore.
Clearance- ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance -ul total al linezolidului.
S -a observat un grad redus de non- liniaritate a clearance -ului , la creșterea dozelor de linezolid.
Ace sta pare să fie determinat de clearance- ul renal ș i clearance -ul non- renal mic la concentrații mai
mari de linezolid. Cu toate acestea, diferența este mică și nu se refl ectă în timpul aparent de
înjumătățire p lasmatică prin eliminare.
Grupe speciale de pacien ți
Insuficien ță renală
După administrarea de doze unice de 600 mg, a existat o creștere de 7-8 ori a concentrațiilor
plasmatice a le celor doi metaboliți principali ai linezolidului la pacienții cu insuficiență renală severă
( exemplu, clearance- ul plasmatic al creatininei < 30 ml/min). Cu toate acestea, nu a existat nicio
creștere a ASC a medicamentului ca atare .
Deşi prin hemodializă o parte din metaboliții principa li ai linezolidul este îndepărta tă ui , concentrațiile
plasmatice ale acestora după administrarea unei doze unice de 600 mg au fost destul de mari după
dializă, comparativ cu cele observate la pacienții cu funcție renală normală sau insuficiență renală
ușoa ră până la moderată.
La 24 de pacienți cu insuficiență renală severă, dintre care 21 efectuau regulat ședințe de hemodializă,
concentrațiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliți principali, după administrarea timp de
câteva zile , au fost de 10 ori ma i mari decât cele observate la pacienții cu funcție renală normal ă.
Concentrațiile plasmatice maxime ale linezolidului nu au fost modificate.
Semnificația clinică a acestor observații nu a fost stabilită, deoarece în prezent datele privind siguranț a
sunt l imitate (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
I nsuficien ță hepatică
Datele limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, a PNU- 142300 ș i PNU -142586 nu este
influen țat ă la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasele Child -Pugh A sau B) .
Farmacocinetica linezolidului la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child -Pugh C) nu a
fost evaluată. Totuși, având în vedere că linezo lidul este metabolizat prin intermediul unui proces
non- enzimatic, se estimează că afectarea funcției hepatice nu modifică semnificativ metabolizarea
acestuia (vezi pct. 4 .2 și 4 .4).
Copii și adolescen ți
D atele privind siguranț a și eficacitatea linezolidului la copii ș i adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) nu
sunt suficiente și, de aceea, administrarea de line zolid la această grupă de vârstă nu este recomandată
(vezi pct.4.2). Sunt necesare studii suplimentare pen tru a stabili doza sigură și eficace. Studiile de
farmacocinetică arată că după administrare a de doze unice sau repetate la copii (cu vârste cuprinse
între o săptămână și 12 ani), clearance- ul plasmatic al linezolidu lui (pe baza greutății exprimate în kg)
a fost mai mare la copii decât la adul ți, însă a scăzut odată cu cre șterea vârstei.
La copi ii cu vâ rsta cuprinsă î ntre o săptămană şi 12 ani, administ rarea a 10 mg/kg la interval de 8 ore
a determinat o expunere echivalentă cu cea obținută prin administrarea dozei de 600 mg de două ori
pe zi la aduți.
La nou- născuți în vâ rstă de până la o săptămână, clearance- ul sistemic al linezolidu lui (pe baza
greută ții exprimată în kg) creşte rapid în prima săptămâ nă de viață. Ca urmare, nou -născuții cărora li
se administrează doza de 10 mg/kg la interval de 8 ore zilnic au cea mai mare expunere în prima zi de
viață . Totuși, nu se estimează acumulare excesivă pentru aceast ă schem ă de administrare, în timpul
prim ei săptămân i de viață, deoarece clearance- ul crește rapid în acea perioadă.
La a dolescenți (cu vârsta cuprinsă î ntre 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolidului este similară cu
cea observată la adulți în cazu l administrar ii unei doze i de 600 mg. Ca urmare, adolescenții cărora li
se administrează doza de 600 mg la interval 12 ore , zilnic , vor prezenta o expunere similar ă cu cea
observată la adulții trataţi cu aceeași doză.
La copii şi adolescen ți cu şunt ventri culo-peritoneal cărora li s-a administrat linezolid 10 mg/kg la
interval de 12 ore sau de 8 ore, au fost observat e concentrații variabile ale linezolidului în lichidul
15
cefalo
-rahidian (LCR) după admini strarea fie de doze unice , fie de doze repetate. Nu s-a reuș it
atingerea sau menținerea concentrațiilor utile în LCR. Ca urmare, la copii și adolescenți nu se
recomandă administrarea linezolidului pentru tratamentul empiric al infecțiilor de la nivelul sistemului
nervos .
Pacienți vârstnici
Far macocinetica linezolidului nu este semnificativ modificată la pacienții varstnici cu vârsta de 65 ani
sau peste .
Femei
Femeile prezin tă un volum de distribuție puțin mai mic comparativ cu bărbații și clearance- ul
plasmatic este scăzut cu aproximativ 20 % la corectarea în funcție de greutatea corporală.
Concent rațiile plasmatice sunt mai mari la femei și pot fi atribuite parțial diferențelor de greutate
corporală. Deoarece timpul mediu de înjumătățire plasmatică al linezolidului nu este diferit
semnificativ la bărbați față de femei , nu se așteaptă la femei creșterea semnificativă a concentrațiilor
plasmatice la valori peste cele cunoscute ca fiind bine tolerate și, ca urmare, nu sunt necesare ajustări
al e doze lor.
5.3 Date preclinice de siguran ţă
Linezolidul scade ferti litatea şi capacitatea de reproduce re la şobolanii masculi expuși la nivele
aproximativ egale cu cele estimate la om. La ș obolanii matur izați din punct de vedere sexual aceste
efecte au fost reversibile. Totuşi, aceste efecte nu au fost reversibile la anim alele tinere tratate cu
line zolid pe aproape toată durata de maturizare sexuală. Au fost observat e morfologi a anormală a
sperm atozoilor din testiculele şobolanilor masculi adulți precum şi hipertrofia celulelor epiteliale şi
hiperplazi a epididimului. Se pa re că linezolid ul afectea ză maturizarea spermatozoizilor la şobolani.
Administrarea suplimentar ă de testosteron nu a influențat efectele linezolidului asupra potențialului
fertil . Nu s -a observat hipertrofie epididimală la c âinii tratați timp de 1 lună , deşi au fost vizibile
modificări ale greutății prostatei, testic ulelor şi epididimului . Studiile de toxicitate asupra funcției de
reproducere efectuate la şoareci şi şobolani nu au evidențiat efecte teratogene la valori de expunere de
4 ori mai mari sau resp ectiv echivalente cu cele estimate la om.
Aceleaşi concentrații de linezolid au provocat toxicitate maternă la șoareci născuți și au fost corelate
cu creșterea ratei mortalității embrionare, pierderea tuturor puilor proaspăt fătați, greutate mică a
fetușil or și accentuarea predispoziției genetice normale a variațiilor sternale la pui . La șobolani a fost
observată o ușoară toxicitate maternă la niveluri de expunere inferioare celor terapeutice. A fost
observată toxicitate fetală ușoară, manifestată prin greu tate mică la naștere, osificare redusă a
sternului, scădere a ratei de supraviețuire a puilor și întârzieri ale creșterii. La împerechere, acești pui
au prezentat în mod dependent de doză o creștere a ratei avorturilor, ceea ce corespunde cu scăderea
ferti lității. La iepure, greutatea mică la naștere a apărut doar în prezența toxicității materne (semne
clinice, reducerea ratei creșterii greutății corporale și a consumului de hrană) la niveluri de expunere
de 0,06 ori mai mici față de dozele terapeutice la o m, calculate pe baza ASC. Este cunoscută
sensibilitatea specie i la efectul antibioticelor.
Linezolidul şi metaboliții acestuia se excretă în lapte le șobolanilor cu lactație , iar concentrațiile
observate au fost mai mari decât cele din plasmă .
Linezolidul a produs mielosupresie reversibilă la şobolani şi câini.
La şobolanii la care s- a administrat oral linezolid timp de 6 luni s -a observat degenerare axonală
nereversibilă a nervilor sciatici, de intensitate uşoară până la moderată, la doze de 80 mg/kg şi zi; s -a
observat, de asemenea, un grad minim de degenerare a nervului sc iatic la un mascul la care s-a
administrat această doză , la disec ţia efectuată după 3 luni. A fost efectuat ă evaluarea morfologică
atentă a țesuturilor ţintă, pentru a decela degenerescenț a nervului optic. După 6 luni de la
administrare, l a 2 din 3 şobolani masculi a fost observată o degenerescenț ă a nervului optic , de
intensitate ușoară până la moderată , dar relația directă cu administrarea medicamentul ui nu a fost
sigură , din cauza caracterului recent al observației şi distribuției asimetrice a rezultatelor.
Degenerescența nervului optic observată a fost comparabilă din punct de vedere microscopic cu
degenerescența spontană, unilaterală a nervului optic observată la şobolanii în vârstă şi poate fi o
accentuare a unei modificări obişnuite de fond.
Datele preclinice nu au eviden țiat nici un risc particular pentru om pe baza studiilor conven ționale
f armacologice privind toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea , altele decât cele prezentate la
alte puncte ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu au fost efectuate studii de
16
carcinogenitate/
oncogenitate, datorită duratei scurte de administrare ș i a lipsei de genotoxicitate în
cadrul studiilor standard.
6. PROPRIET ĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Glucoză monohidrat
Citrat de sodiu
Acid citric anhidru
Acid clorhdric pentru ajustarea pH
Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH
Ap ă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilit ăţi
Acest medicament nu trebuie adm inistrat împreună cu alte medicamente.
Dacă linezolidul trebuie administr at concomitent cu alte medicamente, fiecare medicament trebuie
administrat separat, ținând cont de instrucțiunile proprii de utilizare. De asemenea, dacă se folosește
aceeași linie in travenoasă pentru perfuzii consecutive de mai multe medicamente, linia trebuie spălată
înainte de și după administrarea linezolidului cu o soluție perfuzabilă compatibilă. (vezi pct. 6.6).
Se cunoaște că Linezolid Infomed soluție perfuzabilă este incompatibil din punct de vedere fizic cu
următoarele substanţe : amfotericină B, clorhidrat de clorpromazină, diazepam, izetionat de
pentamidină, lactobionat de eritromicină , fenitoină sodică şi asocierea sulfametoxazol / trimetoprim.
În plus , este incompatibil din punct de vedere chimic cu ceftriaxona sodică.
6. 3 Perioada de valabilitate
24 luni .
După deschidere: mediamentul trebuie utilizat imediat.
6. 4 Precau ţii speciale p entru p ăstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
A n u se congela .
Pentru condițiile de păstra re ale medicamentului imediat după deschidere, vezi pct. 6.3
6. 5 Natura ş i conţinutul ambalajului
Pung ă din poliolefin ă multistratificată , fără latex, prev ăzut ă cu un tub conector cu deschidere prin
ră sucire, co nţin ând 300 ml solu ţie perfuzabil ă. Punga este sigilată într -o folie laminată protectoare.
Cutie cu 1, 10 sau 25 pungi.
Este posibil că nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
De unică utilizare .
F olia laminată se î nlătură doar î nainte de utilizare, apoi se verifică prin presarea pungii dacă nu există
scurgeri.
Dacă punga prezintă scurgeri, nu se va utiliza pentru că este posibil ca soluția să nu mai fi e sterilă.
Solu ția trebuie inspe ctată vizual înainte de utilizare și se vor utiliza doar soluțiile limpezi, fără
depuneri. Aceste pungi nu trebuie utilizate conectate în serie cu alte medicamente cu administrare
perfuzabil ă. Orice soluție neutilizată trebu ie aruncată.
Fără cerințe speciale la eliminare . Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în
conformitate cu reglementările locale .
P ungile par țial utilizate nu trebuie refolos ite.
Linezolid Infomed soluț ie perfuzabilă este compati bil cu următoarele soluții:
• Glucoză 5 % (50 mg/ml) soluț ie perfuzabilă
17
•
Clorură de sodiu 0,9 % (9 mg/ml) solu ție perfuzabilă
• Soluț ie Ringer -lactat injectabilă (soluție Hartmann injectabilă)
7. DEŢIN ĂTORUL AUTORIZAŢ IEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
Infomed Fluids S.R.L
B -dul Theodor Pallady 50, sector 3,
032266, Buc urești , Rom ânia
Tel: +40 21 345 02 22
Fax: +40 21 345 3185
E -mail: office@infomedfluids.ro
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7669/2015/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZ ĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7669/2015/01-02-0 3 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIAL Ă A MEDICAMENTULUI
Linezolid Infomed 2 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢI A CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru soluție perfuzabilă conţine 2 mg linezolid . Punga a 300 ml solu ție perfuzabilă conține
linezolid 600 mg.
Excipien ţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă a 300 ml soluție conţine aproximativ 13, 7 g glucoză și 114 mg sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă .
Linezolid Infomed 2 mg/ml s oluţie perfuzabilă este o solu ție izotonă , limpede, incoloră până la
g ălb uie , fără particule vizibile.
Valoarea pH -ul ui soluț iei perfuzabile este cuprins ă între 4,6-5,0 ș i osmolal itatea între 270-
300 mOsm/kg.
4. DATE CLINI CE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Pneumonie nos ocomială
• Pneumonie comunitară dobândită
Linezolid este indicat la adulți în tra tamentul pneumoniei comunitare dobândite şi pneumoniei
nosocomiale, în cazul în care se cunoaşte sau se suspectează că sunt determinate de bacterii Gram-
pozitiv e sensibile . Pentru a determina în ce măsură L inezolid Infomed 2 mg /ml soluție perfuzabilă
reprezintă tratamentul adecvat , se va ține seama de rezultatele testelor microbiologice sau de
informa țiile privi nd prevalen ța rezisten țe i bacteriilor G ram-pozitiv e la medicamentele antibacteriene
(vezi pct. 5.1 pentru microorganismele sensibile).
Linezolid nu este activ împotriva infec țiilo r determinate de bacteriile patogene G ram-negative .
Dacă este evidențiată sau suspectată o infecție concomitentă cu bacterii patogene Gram-negative ,
trebuie ini țiat tra tamentul specific împotriva bacteri ilor Gram -negativ e.
• Tratamentul infecțiilor tegumentelor și ț esuturilor moi complicate (vezi pct. 4.4) .
Linezolid este indicat la adulți pentru tratame ntul infecțiilor tegumentului ş i țesuturilor moi
complicate numai dacă testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecția este determinată de
bacterii Gram-pozitiv e sensibile.
Linezolidul nu este activ împotriva infec țiil or determinate de bact erii patogene Gram -negativ e.
Linezolid trebuie administrat numai pacienților cu infec ții complicate ale tegumentelor şi țesuturilor
moi , la care a fost demonstrată sau este posibilă existen ța unei infec ții concomitente cu bacterii Gram-
negativ e, doar dacă nu sunt disponibile terapii alternative (vezi pct. 4.4). În aceste condiții,
trebuie
ini țiat tratament ul concomitent împotriva bacteriilor Gram -negativ e.
Tratamentul cu linezolid trebuie inițiat numai în spital şi numai la recomandarea unui medic
specialis t, de exemplu un microbiolog sau un medic specialist în boli infec țioase.
2
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene
.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tratamentul cu Linezolid Infomed 2 mg /ml soluție perfuzabilă poate fi utilizat ca terapie iniț ială.
Pacien ții c are încep tratamentul cu soluție perfuzabilă pot fi trecuți ulterior, atunci când starea clinic ă
o permite, la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aces te cazuri nu este
necesară ajustarea dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administrare orală de
aproximativ 100% .
Dozele recomandate
și durata tratamentului la adulți
Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecției şi de gradul de
severitate al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.
Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obținute din studiile clinice.
Durata de tratament poate fi mai scurtă în anu mite tipuri de infecții, dar acest lucru nu a fost evaluat
î n studiile clinice.
D urata maximă de tratament este de 28 de zile. S iguranța şi eficacitatea linezolidului în cazul
administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).
În infec țiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari dec ât cele recomandate şi
nici prelungirea duratei de tratament.
Dozele recomandate pentru Linezolid Infomed 2 mg/ml soluț ie perfuzabilă, sunt următoarele:
Infecții Doza Durata tratamentului
Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi 10-14 zile consecutive
Pneumonie comunitară dobândită
Infecții cutantate și ale țesuturilor
moi, complicate
600 mg de 2 ori pe zi
V ârstnici
Nu este necesară ajusta rea dozei.
Pacien
ți c u insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacien
ți cu insuficiență renală severă (de exemplu Clcr < 30 ml/min)
Nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnifica ția clinică a expunerii mai mari
(de pân ă la 10 ori) la cei doi metaboli ți pri ncipali ai linezolid ului la pacien ții cu insuficien ță renală
severă, linezolid ul trebuie administrat cu prudență mărită la aceşti pacienți şi numai după evaluarea
raportului risc/beneficiu.
Având în vedere că aproxima tiv 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de
hemodializă, la pacien ții care efectuează sedințe de dializă, l inezolidul trebuie administrat după
ș edin ța de dializă. Metaboli ții primar i ai linezolidului sunt îndepărtați par țial prin he modializă, î nsă
concentraț iile plasmatice ale acestora după ședin ța de dializă rămân destul de mari, comparativ cu
cele observate la pacienții cu func ție renală normală sau cu insuficien ță renală ușoară până la
moderată.
Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu pruden ță la pacien ții cu insuficienț ă renală severă care
efectuează şedin țe de dializ ă şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacien ții care
efectuează şedințe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte
tratamente pentru insuficiență renală (altele decât hemodializa).
Pacien
ți cu insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei. Totuși, deoarece datele clinice sunt l imitate , la ace ști pacien ți
linezolidul trebuie administrat numai după evaluarea raportului beneficiu/risc (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
3
Copii şi adolescenţi
Datele clinice privind siguran ța ș i eficacitatea administrării linezolidului la copii și adolescen ți (c u
vârsta sub 18 ani) nu sunt suficiente pentru a putea stabili dozele recomandate (vezi pct.5.1 și 5.2). Ca
urmare, până la obț inerea de date suplimentare, utilizarea linezolidului la această grupă de vârst ă nu
este recomandată.
Mod de administrare
Doza r ecomandată de Linezolid Infomed 2 mg/ml s oluție perfuzabilă trebuie administrată intravenos,
în decurs de 30 până la 120 minute.
4.3 Contraindica ţii
Hipersen sibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumerați la pct. 6.1.
Linezol id nu trebuie administrat pacienților trata ți cu medicamente care inhibă monoaminooxidazele
A sau B (de exemplu fenelzină, iz ocarboxazidă, selegilină, moclobemidă) sau în decurs de dou ă
săptămâni de la terminarea tratamentului cu aceste medicamente.
Dacă nu există condiții pentru supraveghere ș i monitorizare riguroasă a tensiunii arteriale, Linezolid
Infomed 2 mg /ml s oluție perfuzabilă nu trebuie administrat pacienților cu următoarele boli
preexistente sau care utilizează concomite nt următoarele medicamente:
• Pacien ți cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, tumori carcinoide,
tireotoxicoză, depresie bipolară, tulburari schizoafective, stări confuzionale acute.
• Pacien ți care utilizează oricare dintre următoarele medicamente: inhibit ori ai recaptării
serotoninei (vezi pct. 4.4), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninergici 5-
HT
1 (triptani), simpatomimetice cu acț iune direct ă sau indirect ă (inclu zând bronhodilatatoare
adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolam ină), medicamente vasopresoare (de exemplu
adrenalină şi nor adrenalină ), medicamente dopaminergice (de exemplu dopamină,
dobutamină), petidină sau buspironă.
Datele obț inute din studiile la animale su gerează că linezolid ul şi metaboli ții săi pot trece în l aptele
matern şi, ca urmare, alăptarea trebuie î ntreruptă î nainte de sau în timpul tratamentului (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţion ări ş i precau ţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
La pacien ții trata ți cu linezolid s-a raportat mielosupresie (incluzând anemie, leucopenie, pancitopenie
ș i trombocitopenie). Î n cazurile în care rezultatul final a fost anticipat, după întreruperea tratamentului
cu linezolid, parametrii hematologici modificați au crescut spre valorile anterioare tratamentului .
Riscul apari ției acestor reacț ii pare să fie asociat cu durata tratamentului. Pacienții vârstnici tratați cu
linezolid pot prezenta un risc mai crescut de apari ție a discraziilor sanguine , comparativ cu pacienții
tineri.
Trombocitopenia poate să apară mai frecvent la pacienții cu insuficien ță renală severă, indiferent dacă
efectuează sau nu ședințe de dializă. Ca urmare, se recomandă monitorizarea atentă a
hemoleucogramei la pacienții cu: anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistentă, cei
trata ți concomiten t cu medicamente care pot diminua valoarea hemoglobinei, reduc numărul celulelor
sanguine sau pot influența numărul de trombocite sau func ția acestora, cei cu insuficien ță renală
severă, precum şi pacienţii care utilizează tratament mai mult de 10-14 zile. La ace ști pacien ți,
linezolidul trebuie administrat numai când este posibilă monitorizarea atentă a concentrației de
hemoglobină, hemoleucogramei ș i a numărului de trombocite .
Dacă în timpul terapiei cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, tratam entul trebuie oprit dacă
nu se consideră că este absolut necesară continuarea terapiei , caz în care trebuie întreprinse
monitorizarea intensivă a hemoleucogramei şi iniţiate protocoale de tratament adecvate.
În plus, se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei complete (incluzând valoarea
hemoglobinei, numărul de trombocite, numărul total de leucocite şi formula leucocitară) la pacien ții
trata ți cu linezolid, indiferent de rezultatele inițiale ale hemoleucogramei .
În studii le în care tratamen tul a fost administrat în afara indicației aprobate s -a raportat o incidență
mai mare a anemiei grave la pacien ții cărora li s-a administrat linezolid peste durata maximă
recomandată d e 28 de zile. Aceşti pacien ți au necesitat mai frecvent transfuzii sanguine. Cazuri de
4
anemie care au necesitat trans
fuzii sanguine au fost raportate și după punerea pe pia ță, mai multe
cazuri înregistrându- se la pacienții la care terapia cu linezolid s-a administrat timp de peste 28 de zile.
Ulterior punerii pe pia ță s -au r aportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile î n care se cunoştea
momentul debutului, cei mai mul ți dintre pacien ți utilizaseră tratament cu linezolid timp de mai mult
de 28 zile. Cei mai mul ți dintre pacien ți s -au recuperat total sau par țial după oprirea administrării
linezolid ului, cu sau fără tratament pentru anemie.
Dezechilibrul referitor la mortalitate într -un studiu clinic efectuat la pacien
ți cu infecții sanguine cu
bacterii Gram -pozitiv e asociate cu utilizarea cateterelor
Într -un studiu des chis, efectuat la pacienții cu boli grave cu infecții asociate utilizării cateterului
intravascular , cărora li s-a administrat linezolid, a fost observată o rată a mortalită ții crescută ,
comparativ cu pacien ții cărora li s-a administrat asocierea vancomici nă/dicloxacilină/oxacilină
[78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Principalul factor care a influențat rata mortalită ții a
fost reprezentat de starea clinică la debutul infec ției cu bacterii Gram-pozitiv e. Rata mortalită ții a fost
similară la pacie nții cu infec ții determinate doar de bacterii Gram-pozitiv e ( risc relativ 2,48; interval
de încredere 95%: 0,58- 1,59), dar a fost semnificativ mai mare (p=0,0162) în grupul de tratatament cu
linezolid , la pacien ții care au avut infecţii cu orice altă bacterie patogenă sau la pacien ții care nu au
avut nici o infecţie la momentul includerii în studiu (risc relativ 2,48 interval de încredere 95%: 1,38 -
4,46). Cea mai mare diferen ță s -a înregistrat în timpul tratamentului şi în umătoarele 7 zile de la
întrerupere a administrării medicamentului de studiu clinic . Mai mul ți pacien ți din grupul tratat cu
linezolid au dobândit infecții cu bacterii patogene Gram-negativ e î n timpul studiului ș i au decedat din
cauza infec țiil or produse de bacteriile patogen e Gram - negativ e ș i a infec țiilor polimicrobiene. Din
acest motiv, linezolidul trebuie administrat pacien ților cu infecț ii complicate cutanate și ale
ț esuturilor moi la care a fost demonstrată sau presupusă existen ța infecț iei concomitentă cu bacterii
Gram -negativ e doar dacă nu sunt disponibile opț iuni de tratament alternative (vezi pct. 4.1). În
această situaț ie trebuie ini țiat concomitent tratamentul împotriva bacteriilor Gram-negativ e.
Diaree şi colită asociate antibioticelor
S -a raportat colită pseudomembranoasă la aproape toate medicamentele antibacteriene, inclusiv
linezolid. Prin urmare, este important să se ia în considera re acest diagnostic la pacienţii care se
prezintă cu diaree după administrarea oricărui medicament antibacterian. În cazul colitei asociate
anti bioticelor, suspectată sau confirmată, poate fi necesară oprirea administrării linezolid. Trebuie
instituite măsuri de tratament adecvate.
S -au raportat diaree asociată antibioticelor şi colită asociată antibioticelor, inclusiv colită
pseudomembranoasă şi diaree asociată cu infecţia cu Clostridium difficile în asociere cu utilizarea
aproape a tuturor antibioticelor, inclusiv a linezolid, iar aceasta poate varia ca intensitate de la diaree
uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienții
la care apare diaree gravă în timpul utilizării linezolid ului sau ulterior acesteia. Dacă se suspectează
sau se confirmă diaree asociată antibioticelor sau colită asociată antibioticelor, trebuie oprit
tratamentul cu medicamente antibacteriene în curs, inclusiv linezolid şi trebuie inițiate imediat măsuri
terapeutice adecvate. În această situație sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul.
Acidoză lactică
În cazul utilizării de linezolid s -a raportat acidoză lactică. Pacienții la care apar semne şi simptome de
acidoză metabolică, inclusiv greață sau vărsături recurente, dureri abdominale, valori scăzut e ale
concentraț iei plasmatice a bicarbonat ului sau hiperventila ție, în timpul tratamentului cu linez olid,
trebuie să li se acorde asistență medicală imediată. Dacă apare acidoza lactică, trebuie comparate
beneficiile continuării tratamentului cu linezolid cu riscurile potențiale.
Disfunc
ție mitocondrială
Linezolidul inhibă sinteza proteinelor mitocondri ale. Ca rezultat al acestei inhibări, pot apărea
evenimente adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia (optică şi periferică) ; aceste
evenimente sunt mai frecvente atunci când medicamentul este administrat peste 28 zile.
Sindrom serotoninergi c
Au fost raportate spontan cazuri de sindrom serotoninergic asociat cu administrarea concomitentă de
linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS). Prin urmare, administrar ea concomitentă de linezolid şi medicamente
serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepția cazului în care este esențială
5
administrarea
concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice . În aceste cazuri, pacien ții
trebuie atent mo nitorizați pentru a observa semnele şi simptomele de sindrom serotoninergic, c um
sunt disfunc ția cognitivă, hiperpirexia, hipe rreflexia şi lipsa coordonării. Dacă apar astfel de semne
sau simptome, medicii trebuie să ia în considerare oprirea administrării unuia dintre medicamente sau
a ambelor medicamente ; dacă este oprită administrarea medicamentului serotoninergic administrat
concomitent, pot să apară simptome de întrerupere.
Neuropatie periferică şi optică
La pacien ții trata ți cu linezolid s -au raporta t neuropatie periferică, precum şi neuropatie optică şi
nevrită optică, care progresează uneori până la pierderea vederii; aceste raportări au apărut în principal
la pacien ții trata ți pe perioade mai lungi decât durata maximă recomandată de 28 zile.
To ți p acien ții trebuie avertiza ți să raporteze simptomele de tulburări de vedere, cum sunt modific ări
ale acuităț ii vizuale, modific ările percep ției culorilor, vederea înce țoşată sau defectele de câmp
vizual. Î n aceste cazuri se recomandă evaluarea de urgență , c u consult oftalmologic , dacă este necesar.
În cazul în care un pacient utilizează linezolid o perioadă mai lungă dec ât cea recomandată de 28 zile,
trebuie monitorizată periodic func ția vizuală a acestuia.
Dacă apare neuropatie periferică sau optică, trebu ie comparate beneficiile continuării utilizării
tratamentului cu linezolid cu riscurile poten țiale.
Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienții care utilizează în
prezent sau care au utilizat recent tratamente an timicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.
Convulsii
S -a raporta t apariția de convulsii la pacienții trata ți cu linezolid . În majoritatea acestor cazuri s- au
raportat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienții trebuie avertiza ți să- și
informeze medicul curant dacă au avut antecedente de convulsii.
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO), însă la dozele
utilizate pentru terapia antibacteriană nu exercită niciun efect antidepresiv. Există date foarte limitate
din studii le clinice de interacțiune medicamentoasă şi de siguran ță în cadrul cărora linezolidul a fost
administrat la pacien ții cu afecț iuni preexistente ș i/sau care utilizează tratamente concomitent e care
pot determina un risc cauzat de inhib area MAO. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea de linezolid
în aceste cazuri, dacă nu sunt posibile urmărirea şi monitorizarea atentă a pacientului tratat (vezi pct.
4.3 şi 4.5).
Utilizarea cu alimente cu con
ținut crescut de tiramină
Pacien ții trebuie să fie avertizaț i să nu consume cantită ți mari de alimente cu conținut crescut de
tiramină (vezi pct. 4.5).
Suprainfectarea
Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în stu dii clinice.
Ocazional administrarea antibioticelor poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor
rezistente. De exemplu, aproximativ 3% dintre pacien ții cărora li s -a administrat doza recomandată de
linezolid , au prezentat în timpul studiilor c linice candidoză indusă medicamentos . În cazurile în care
apare suprainfecț ia în timpul tratamentului, trebuie luate măsuri adecvate.
Insuficien
ță renală
Linezolidul trebuie utilizat cu precauție specială la pacienții cu insuficien ță renală severă şi numai
atunci când se consideră că beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficien ţă hepatică
Se recomandă ca linezolid ul să fie administrat pacienților cu insuficien ță hepatică severă numai atunci
când beneficiul anticipat de păşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Afectare a fertilită
ții
Linezolidul scade reversibil fertilitatea şi induce o morfologie anormală a spermatozoizilor la
şobolanii masculi adul ți, la niveluri de expunere aproximativ egale cu cele estimate la om; nu se
cunosc efectele posibile ale linezolid ului asupra aparatului reproducator masculin la om (vezi pct.
5.3).
Studii clinice
6
Siguran
ța şi eficacitatea linezolid ului în cazul administrării pentru perioade mai lungi de 28 zile nu au
fost stabilite.
S tudiile clinice controlate nu au inclus pacien ții cu leziuni diabetice la nivelul picioarelor, escare de
decubit prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienț a utilizării
linezolid ului pentru tratarea acestor afecț iuni este limitată.
Excipien
ți
Fiecare ml de soluție con ține glucoză 45,7 mg (adică 13,7 g/300 ml). Acest lucru trebuie avut în
vedere la pacien ții cu diabet zaharat sau alte afec țiuni asociate cu intoleranță la glucoză.
Fiecare ml de soluție c onț ine şi sodi u 0,38 mg (adică 114 mg/300 ml). Acest lucru trebuie avut î n
vedere la pacien ții ce urmează o dietă cu restric ție de sodiu.
4.5 Interacţi uni cu alte medicament e şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolid este un inhibitor reve rsibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO).
Studiile clinice de interac țiune medicamentoasă și de siguran ță efectuate la pacien ții trata ți
concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei ș i linezolid au furnizat date limitate. Prin urmare, nu
se recoman dă utilizarea linezolidului în aceste cazuri, dacă nu sunt posibile urmărirea şi monitorizarea
atentă a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Interac
țiuni potențiale care determină creşteri ale tensiunii arteriale
La voluntari i sănătoşi normotensivi, linezolid ul a intensificat creşte rile tensiunii arteriale induse de
utilizarea de pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină. Administrarea linezolidului
concomitent cu pseudoefedrină sau fenilpropanolamină a determinat creşteri medii ale tensiuni i
arteriale sistolice de ordinul a 30-40 mmHg, comparativ cu creşterile de 11- 15 mmHg înregistrate
după administrarea linezolid ului în monoterapie, cu creşterile de 14- 18 mmHg înregistrate după
administrarea de pseudoefedrină sau fenilpropanolamină î n monoterapie şi cu creşterile de 8-11
mmHg înregistrate după administrarea placebo.
Nu s -au efectuat studii similare la subiecț ii cu hipertensi une arterială. Atunci când se administrează
concomitent cu linezolid , se recomandă o cre ștere treptată a dozelor medic amentelor cu acț iune
vasopresoare, incluzân d medicamentele dopaminergice, î n vederea obținerii răspunsului dorit .
Interac
țiuni serotoninergice potențiale
Posibila interac țiune medicamentoasă cu dextrometorfan a fost studiată la voluntarii sănătoşi .
Subiec ților li s -a administrat dextrometorfan (două doze de 20 mg la interval de 4 ore), cu sau fără
linezolid. Nu s -au observat semnele sindromului serotoninergic (confuzie, delir , nelinişte, tremor,
eritem facial tranzitoriu , diaforeză, hiperpirexie) la subiec ții sănăto și la care s- au administrat
concomitent linezolid şi dextrometorfan.
Experienț ă după punerea pe pia ță: a fost raportat cazul unui pacient care a prezentat semne
asemănătoare sindromului serotoninergic în timpul administrării concomitente de linezolid şi
dextrometorfan, care au dispărut după întreruperea administrării ambelor medicamente.
Î n practica clinică au fost raportat e cazuri de sindrom serotoninergic î n timpul administrării
concomitente de linezolid cu medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Prin urmare, deşi administrarea concomitentă a acestora este
contraindicată (vezi pct. 4.3), este necesară o abordare terapeutică corespunzătoare a pacien ților la
care este esen țial tratamentul cu linezolid şi medicamente serotoninergice , așa cum este descrisă la
pct. 4.4.
Utilizarea cu alimente cu con
ținut crescut de tiramină
Nu s -a observat un răspuns presor semnificativ la subiecții la care s -a administrat linezolid şi tirami nă
în doză mai mică de 100 mg. Această observaț ie sugerează că este necesar doar să se evite ingerarea
unor cantită ți excesive de alimente şi băuturi cu un con ținut crescut de tiramină (de exemplu brânză
maturată, extracte de drojdie, băuturi alcoolice nedistilate şi produse fermentate din boabe de soia,
cum este sosul de soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Linezolidul nu este metabolizat semnificativ de către sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP)
şi nu inhibă niciuna dintre izoenzim ele CYP cu importanț ă clinică la om (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,
3A4). Î n mod similar, linezolid ul nu are acț iune inductorie asupra izoenzimelor citocromului P450 la
7
şobolani. Prin urmare,
pentru linezolid nu sunt de așteptat interac țiuni medicamentoase medi ate prin
intermediul CYP450.
Rifampicină
Efectele rifampicinei asupra farmacocine ticii linezolidului au fost studiate la şaisprezece voluntari
adul ți sănătoşi, de sex masculin, cărora li s -a administrat linezolid 600 mg de două ori pe zi, timp de
2,5 zile , cu şi fără utilizare concomitentă de rifampicină 600 mg o dată pe zi timp de 8 zile.
Rifampicina a determinat scăderi ale valorilor C
max şi ASC pentru linezolid, cu o valoare medie de
21% [interval de î ncredere 90%: 15,27] şi respectiv cu o valoare medie de 32% [interval de încredere
90%: 27,37]. Mecanismul de acț iune şi semnificaț ia clinică a acestei interacț iuni nu sunt cunoscute.
Warfarină
A dăugarea warfarinei la terapia cu linezolid , atunci când concentrația plasmatică a acestuia a atins
starea de echilibru, a determinat o scădere cu 10% a valorii maxime a INR și cu 5% a ASC a INR.
Datele provenite de la pa cienții la care s -a administrat concomitent warfarină şi linezolid nu sunt
suficiente pentru evaluarea semnificației clinice a acestor observații , dacă aceasta există.
Copii şi adolescenţi
Studiile pr ivind interac țiunile medicamentoase au fost ef ectuate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, s arcin a şi al ăptarea
Sarcina
Nu există d ate adecvate cu privire la utilizarea linezolid ului la gravide. Studii le efectuate la animale
au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Există un risc potențial și la
om.
Linezolidul nu trebuie administrat î n timpul sarcinii , cu excepția cazurilor în c are este absolut necesar,
adică beneficiul poten țial depăşeşte riscul teoretic.
Alăptarea
Datele farmacodinamice/t oxicologice provenind din studiile efectuate la animale sugerează că
linezolid ul şi metaboli ții săi se pot excreta în laptele matern (pentru informații suplimentare vezi
pct.5.3) .
Al ăptarea trebuie întreruptă î n timpul tratamentului cu linezolid.
Fertilitate
În studiile efectuate la animale, linezolidul a cauz at reducerea fertilităț ii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacit ăţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Linezo lid are o po sibilă influenț ă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pacien ții trebuie avertizaț i cu privire la posibilitatea apariției de ame țeli sau de tulburări de vedere
(descrise la pct. 4.4 şi 4.8) şi trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule şi să nu folosească
utilaje dacă apare vreunul dintre aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos furnizează o listă a reacții lor ad verse care au apărut cu frecvențe (≥ 0,1% ) sau au
fost considerate grave în studiile clinice care au inclus peste 2000 pacienți adul ți, cărora li s -au
administrat dozele de linezolid recomandate , timp de pâ nă la 28 zile.
Reacț iile adverse c ele mai frecvent raportate au fost diareea (8,4%), cefaleea (6,5%), greața (6,3%) şi
vărsături le (4 ,0%) .
Reacț iile adverse cel mai frecvent raportate, determinate de administrarea medicamentului, care au
dus la oprirea tratamentului, au fost cefaleea, diareea, greaț a şi vărsăturile. Aproximativ 3% dintre
pacien ți au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat reacț ii adverse legate de administrarea
medicamentului.
8
Reacț
iile adverse suplimentare, raportate din experiența ulterioară punerii pe pia ță sunt incluse în
tab el la categoria de frecven ță ,, Cu frecven ță ne cunoscută”, deoarece frecvența reală nu poate fi
estimată din datele disponibile.
În timpul tratamentului cu linezolid s -au observat şi raportat următoarele reac ții adverse, cu
următoarele f recven țe (a se vedea tabelul de pe pagina urmatoare ):
F oarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/1 00 şi <1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile) .
Aparate,
sisteme şi
or gane
Frecvente
( ≥ 1/100 şi <
1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi <
1 /100)
Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000)
Foarte rare
(< 1/10 000)
Cu frecvență
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecții și
infestări
Candidoză,
candidoză
orală,
candidoză
vaginală ,
infec
ții fun gice
Vaginită Colită
asociată
antibioticelor,
inclusiv
colită
pseudomemb
ranoasă1
Tulburări
hematologice
ș i limfatice
Anemie1,3 Leucopenie1,
neutropenie,
trombocitopen
ie
1,
eozinofilie
Pancitopenie Mielosupresie1,
anemie
sideroblastică 1
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Anafilaxie
Tulburări
metabolice și
de nutri
ție
Hiponatremie Acidoză lactică1
Tulburări
psihice
Insomnie
Tulburări ale
sistemul
nervos
Cefalee,
perturbarea
gustului (gust
metalic) ,
amețeli
Convulsii1
hipoestezie ,
paraestezi e
Sindrom
serotoninergic2,
ne uropatie
pe riferică
1
Tulburări
ocular e
Vedere
încețoșată Modificări în
cadrul
defectelor de
câmp vizual
1
Neuropatie
optică1,
nevrită optică1,
pierderea
vederii
1,
modificarea
acuităț ii
vizuale
1,
modificăr i ale
percep
ției
culorilor1
Tulburări
acustice și
vestibulare
Tinitus
9
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
( ≥ 1/100 şi <
1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi <
1 /100)
Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000)
Foarte rare
(< 1/10 000)
Cu frecvență
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
cardiace
Aritmie
(tahicardie)
Tulburări
vasculare
Hipertensiunea
arterială
Atacuri
ischemice
tranzitorii,
flebită,
tromboflebită
Tulburări
gastrointestina
le
Diaree,
greață,
vărsături ,
dureri
abdominale
generalizate
sau localizate,
constipa ție,
dispepsie
Pancreatită,
gastrită,
distensie
abdominală ,
xerostomie ,
glosită,
scaune moi,
stomatită,
modificări ale
culorii limbii
sau afecțiuni
la nivelul
limbii
Modificări
a le culorii
smal țului
dinț ilor
Tulburări
hepatobiliare
Valori
modificate ale
testelor func ției
hepatice ; valori
crescute ale
concentraţiilor
plasmatice ale
AST, ALT sau
fosfatazei
alkaline
Creșterea
concentrației
plasmatice a
bilirubinei
totale
Afecțiuni
cutanate și ale
ț esutului
subcutanat
Prurit, erupție
cutanată
Urticarie,
dermatită,
diaforeză
Afecțiuni
buloase
ca cele descri se
în sindrom ul
Stevens- Johnson
ș i necroliză
epidermică
toxică,
angioedem,
alopecie
Tulburări
renale și ale
căilor ur inare
Valori crescute
ale BUN
Insuficiență
renală,
poliurie,
creșterea
concentraț iei
plasmatice a
creatininei
Tulburări ale
aparatului
genital ș i
sânului
Afecțiuni
vulvovaginal e
10
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
( ≥ 1/100 şi <
1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi <
1 /100)
Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000)
Foarte rare
(< 1/10 000)
Cu frecvență
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
generale și la
nivelul locului
de
administrare
Febră, durere
localizată
Frisoane,
oboseală,
durere la locul
de injectare,
sete
accentuată
Investigații
diagnostice
Chimie
Valori crescute
ale
concentraț iilor
plasmatice ale
LDH,
creatinkinaz ei,
lipazei,
amilazei sau
glicemiei
postprandiale.
Valori scăzute
ale
concentraț iilor
plasmatice ale
proteinelor
totale,
albuminei,
sodiului sau
calciului.
Valori crescute
sau
scăzute ale
concentraț iilor
plasmatice ale
potasiului și
bicarbonatului .
Hematologie
Cre șterea
numărului de
neutrofile sau
eozinofile.
Valori s căzute
ale
hemo globinei,
hematocritului
sau numărului
de eritrocite.
Valori crescute
sau scăzute ale
numărului de
trombocite sau
leucocite.
Chimie
Valori
crescute ale
concentrațiilor
plasmatice ale
sodiului sau
calciului.
Valori scăzute
ale glicemiei
postp randiale .
Valori
crescute sau
scăzute ale
concentraț iilor
plasmatice ale
clorului.
Hematologie
Va lori
crescute ale
numărului de
reticulocite .
V alori scăzute
ale numărului
de neutrofile.
1 Vezi pct. 4.4 2 Vezi pct. 4.3 și 4.5 3 Vezi mai jos
11
Următoarele
reacții adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri izolate : durere abdominală
localizată, accidente ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială.
3 În studiile clinice controlate în care s -a administrat linezolid pe o perioada de până la 28 zile, anemi a
a fost raportată la 2,0 % dintre pacienți. Într-un progr am cu utilizarea tratamentului în afara indicației
aprobate la pacienți cu infecții care pot pune viața în pericol şi cu co -morbidități preexistente ,
procentul pacienț ilor la care a apărut anemie în cazul administrarii de linezolid pe o perioada de
maxim 28 zile a fost de 2,5% (33/1326) comparativ cu 12,3% (53/430) î n cazul tratamentului care a
depașit 28 zile. Procentul de cazuri în care s- a raportat anemie gravă asoci ată medicamentului şi care a
necesitat transfuzii de sânge a fost de 9% (3/33) la pacienții tratați pe o perioadă de până la maxim 28
zile , comparativ cu 15% (8/53) la cei tratați pe o perioad ă de peste 28 zile.
Copii şi adolescenți
Datele referitoare la siguranță provenite din studii clinice efectuate la mai mult de 500 pacienți copii şi
adolescenți (de la naştere până la vârsta de 17 ani) nu indică faptul că profilul de siguranță al
linezolidului pentru pacienții copii şi adolescenți diferă de cel pentr u pacienții adulți.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
R aportarea reac țiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentelor este impo rtantă . Ace st lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului . Profesioniștii din
domeniul sănătăț ii sunt ruga ți să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemulu i
na țional de raportare, ale că rui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agen ției Na ționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Me dicale http://www .amn.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoa şte niciun antidot specific.
Nu s -a u raportat cazuri de supradozaj. Totuşi , următoarele informații s-ar putea dovedi utile :
s e recomandă tratament de susținere a funcțiilor vitale asociat cu menținerea filtrării glomeru lare.
Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, dar nu sunt
disponibile date cu privi re la eliminarea linezolidului prin dializa peritoneală sau hemoperfuzie. De
asemenea, c ei doi metaboliți principali ai line zolidului sunt eliminați într-o anumită măsură, prin
hemodializă.
La ș obolan, semnele de toxici tate apărute după administrarea unor doze de linezolid de 3000 mg/kg ș i
zi au fost scăder ea activității motorii ș i ataxia, în timp ce câin ii tratați cu 2000 mg/k g și zi au prezentat
vărsături și tremor.
5. PROPRIET ĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa far macoterapeu tică: alte substanţe antibacteriene, c odul ATC: J01XX08.
Proprietăți generale
Linezolid este un medicament antibacterian de sinte ză, care aparține unei clase noi de antimicrobiene,
numită oxazolidinone.
Acest a manifestă activitate in vitro împotriva bacteriilor Gram -pozitiv e şi a microorganismelor
anaerobe. Linezolidul inhibă selectiv sinteza proteinelor bacteriene prin intermediul unui mecanism de
acț iune unic. Se leagă specific de un situs de pe ribozomul bacterian (23S al subunității 50S) şi
previne formarea unui complex funcțional de inițiere 70S, acesta fiind un component esențial a l
procesului de translație.
E fectul post-anti biotic (EPA) in vitro al linezolidului asupra Staphylococcus aureus a fost de
aprox imativ 2 ore. La determinarea pe modele la animale, EPA in vivo a fost de 3 ,6 ore pentru
Staphylococcus aureus şi de 3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae . În cadrul studiilor efectuate la
animale, cel mai important parametrul farmacodinamic pentru evaluarea eficacităţii linezolid ului este
durata de timp în care concentra ția plasmatic ă a linezolidului a depășit concentrația inhibitorie minimă
( CMI ) pentru microorganismul ca re determină infecția.
Spectrul activităţii antibacteriene:
Valorile prag separă tulpinile sensibile de cele cu sensibilitate intermediară, iar pe acestea din urmă de
tulpinile rezistente:
12
Recomandări EUCAST
(versiunea 5.0, 26.01.2015) :
Microorganism Valorile prag pentru CMI (mg/l)
S (≤) R (≥)
Staphylococcus sp. 4 4
Enterococcus sp. 4 4
Staphylococcus pneumoniae 2 4
Streptococcus sp. 2 4
Valori prag nelegate de speciile
microbiene
2 4
S: Sensibil. R: Rezistent
* Valorile prag neasociate unei specii microbiene au fost determinate , în principal, pe baza datelor de
farmacocinetică /farmacodinamie ( FC/FD) şi sunt independente de distribuţi ile CMI pentru anumite
specii . Acestea trebuie utilizate numai la specii pentru care nu s- a stabilit o valoare prag specifică, dar
nu şi pentru specii le la care testarea sensibilităţii nu este recomandată.
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcție de zona geografică şi de timp pentru specii
selectate și sunt de dorit informaţii local e privind rezistenţa, în special când sunt tratate infecţii grave.
Dacă este necesar , trebuie solicitată opinia unui expert atunci când preva lenț a locală a rezistenței
determin ă o nesiguran ță cu privire la utilitatea medicamentului, cel puțin pentru unele tipuri de
infec ții.
Categorie
Microorganisme sensibile
Bacterii Gram-pozitive aerobe:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus *
Stafilococi coagulazo -negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyo genes*
Streptococi grup C
Streptococi grup G
Bacterii Gram -pozitive anaerobe :
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus species
Microorganisme rezistente
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria species
Entero bacteriaceae
Pseudomonas species
*Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate bacteriene sensibile, în cadrul indicațiilor
clinice terapeutice aprobate.
Deși in vitro linezolid prezintă acțiune și împotriva tulpinilor de Legionella, Chlamydi a pneumonia şi
Mycoplasma pneumoniae nu există date suficiente pentru a demonstra eficacitatea clinică.
Rezistența
Rezistența încrucişată
Mecanismul de acțiune al linezolid ului diferă de cel al altor clase de antibiotice.
13
Studiile in vitro
efectuate cu izolate clinice (incluz ând stafilococi meticilino-rezistenți , enterococi
vancomicin o-rezistenți şi streptococi penicilin o- şi eritromicin o-rezistenți ) indică faptul că linezolid
este , de regulă, activ împotriva microorganismelor rezistente la una sau mai multe clase de
medicamente antimicrobiene.
Rezistența la linezolid este asociat ă cu mutații punctiforme la nivelul subunității 23S a ARN
ribozomal.
Ca și în cazul altor antibiotice, administrarea linezolidului pe perioade îndelungate ș i/sau la pacienții
cu infecții dificil de t ratat, a determinat scăderea sensibilității . S-a raportat rezistență la linezolid
pentru enterococi, Staphylococcus aureus şi stafilococi coagulazo-negativi. Aceasta a fost asociată, în
general , cu perioade prelungite ale terapiei ş i prezența unor materiale protetice sau abcese nedrenate.
În cazul infecțiilor nosocomiale cu tulpini rezistente este important sa se pună accent pe c ontrolul
infecțiilor.
Informații din studiile clinice
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu în regim deschi s, efectuat la copii cu vârsta de la naștere până la 11 ani, a fost
comparată eficacitatea linezolidului (10 mg/kg la 8 ore) cu cea a vancomicinei (10- 15 mg/kg la 6-24
ore) în ceea ce privește tratarea infecțiilor cauzate de bacterii patogen e Gram -pozitiv e suspectate sau
dovedite a fi rezisten te (inclusiv pneumonie nosocomială, infecții cutanate şi ale structurilor pielii
complicate, bacteriemie de cauză necunoscută și alte infecții). Ratele de vindecare clinic ă la populația
evaluabilă din punct de vedere c linic au fost de 89,3% (134/150) pentru linezolid şi de 84,5% (60/71)
pentru vancomicină (IÎ 95%: - 4,9, 14,6).
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Linezolid con ține î n principal (s) -linezolid, care este substanța biologic activ ă şi este metabolizat ă î n
deri vați inactivi.
Absorb ție
După administrare pe cale orală, linezolidul se absoarbe rapid și în proporție mare. Concentrațiile
plasmatice maxime se ating în interval de 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea
linezolidului (după administrare or ală şi intravenoasă , conform unui studiu î ncrucişat) este completă
(aproximativ 100%). Absorbția nu este în mod semnificativ influen țată de alimente, iar absor bția după
utilizarea de suspensie orală este similară cu cea observată în cazul comprimatelor filmate.
S -a determinat că C
max şi Cmin plasmatice (valoarea medi e şi [deviația standard]) la starea de echilibru
după administrarea intravenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid au fost de 15,1 [2,5] mg/l şi
respectiv , 3,68 [2,68] mg/l.
Într -un alt studiu, după administrarea orală de 2 ori pe zi de doze de 600 mg, până la atingerea stăr ii
de echilibru, valorile determinate ale C
max şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi respectiv , 6,15 [2,94]
mg/l. Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.
Distribu ție
La starea de echilibru, v olumul aparent de distribuție este în medie de 40- 50 litri la adulții sănătoşi ,
echivalent cu volumul total al ap ei din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de
aproximativ 31% şi nu este dependentă de concent rația plasmatică.
După administrarea de doze repetate, la un număr limitat de subiecți din studiile efectuate la voluntari,
s -au determinat concentrațiile de linezolid în diferite lichide ale organismului. Raportul concentrațiilor
de linezolid în salivă ș i în secreția glandelor sudoripare față de concentraț ia plasmatică a fost de
1,2:1,0 și respectiv , 0,55:1,0. Raportul dintre concentrațiile maxime la starea de echilibru C
max în
lichidul interstițial și lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4, 5:1,0 şi respectiv , 0,15:1,0.
Într -un studiu clinic restrâns , efectuat la subiecți cu şunt ventricul o-peritoneal şi meninge fără
inflama ţie semnificativ ă, după administrarea de doze repetate, raportul concentrațiilor maxime de
linezolid la starea de echilibru C
max în lichidul cefalorahidian ș i în plasmă a fost de 0,7:1,0.
Metabolizare
Linezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în principal la
formarea a doi derivați inactivi de acid carbox ilic cu inel deschis ; met abolitul acid amino -etoxi -acetic
(PNU- 142300) şi metabolitul hidroxi -etil- glicin ă (PNU -142586). Hidroxi -etil- glicin a (PNU- 142586)
este metabolitul predominant la om şi se consideră că se formează prin intermediul unui proces non-
enzimatic. A cidul amino -eto xi-acetic (PNU -142300) se formează în cantități mai mici. Au fost
descri și şi alți metaboliți inactivi, cu importanță minoră .
14
Eliminare
La pacienții cu funcție renală normală sau insuficiență renală uşoară pâ nă la moderată, în condiții
aferente stării de echilibru, linezolidul se excretă în principal prin urină sub formă de PNU- 142586
(40%), nemodificat (30%) şi PNU -142300 (10%). Teoretic, nu se regăsesc urme de linezolid
nemetabolizat în materiile fecale, în timp ce aproximativ 6% și 3% din fiecare doză a pare sub formă
PNU -142586 şi respectiv, PNU-142300. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al
linezolid ului este în medie de 5-7 ore.
Clearance- ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance -ul total al linezolidului.
S -a observat un grad redus de non- liniaritate a clearance -ului , la creșterea dozelor de linezolid.
Ace sta pare să fie determinat de clearance- ul renal ș i clearance -ul non- renal mic la concentrații mai
mari de linezolid. Cu toate acestea, diferența este mică și nu se refl ectă în timpul aparent de
înjumătățire p lasmatică prin eliminare.
Grupe speciale de pacien ți
Insuficien ță renală
După administrarea de doze unice de 600 mg, a existat o creștere de 7-8 ori a concentrațiilor
plasmatice a le celor doi metaboliți principali ai linezolidului la pacienții cu insuficiență renală severă
( exemplu, clearance- ul plasmatic al creatininei < 30 ml/min). Cu toate acestea, nu a existat nicio
creștere a ASC a medicamentului ca atare .
Deşi prin hemodializă o parte din metaboliții principa li ai linezolidul este îndepărta tă ui , concentrațiile
plasmatice ale acestora după administrarea unei doze unice de 600 mg au fost destul de mari după
dializă, comparativ cu cele observate la pacienții cu funcție renală normală sau insuficiență renală
ușoa ră până la moderată.
La 24 de pacienți cu insuficiență renală severă, dintre care 21 efectuau regulat ședințe de hemodializă,
concentrațiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliți principali, după administrarea timp de
câteva zile , au fost de 10 ori ma i mari decât cele observate la pacienții cu funcție renală normal ă.
Concentrațiile plasmatice maxime ale linezolidului nu au fost modificate.
Semnificația clinică a acestor observații nu a fost stabilită, deoarece în prezent datele privind siguranț a
sunt l imitate (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
I nsuficien ță hepatică
Datele limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, a PNU- 142300 ș i PNU -142586 nu este
influen țat ă la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasele Child -Pugh A sau B) .
Farmacocinetica linezolidului la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child -Pugh C) nu a
fost evaluată. Totuși, având în vedere că linezo lidul este metabolizat prin intermediul unui proces
non- enzimatic, se estimează că afectarea funcției hepatice nu modifică semnificativ metabolizarea
acestuia (vezi pct. 4 .2 și 4 .4).
Copii și adolescen ți
D atele privind siguranț a și eficacitatea linezolidului la copii ș i adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) nu
sunt suficiente și, de aceea, administrarea de line zolid la această grupă de vârstă nu este recomandată
(vezi pct.4.2). Sunt necesare studii suplimentare pen tru a stabili doza sigură și eficace. Studiile de
farmacocinetică arată că după administrare a de doze unice sau repetate la copii (cu vârste cuprinse
între o săptămână și 12 ani), clearance- ul plasmatic al linezolidu lui (pe baza greutății exprimate în kg)
a fost mai mare la copii decât la adul ți, însă a scăzut odată cu cre șterea vârstei.
La copi ii cu vâ rsta cuprinsă î ntre o săptămană şi 12 ani, administ rarea a 10 mg/kg la interval de 8 ore
a determinat o expunere echivalentă cu cea obținută prin administrarea dozei de 600 mg de două ori
pe zi la aduți.
La nou- născuți în vâ rstă de până la o săptămână, clearance- ul sistemic al linezolidu lui (pe baza
greută ții exprimată în kg) creşte rapid în prima săptămâ nă de viață. Ca urmare, nou -născuții cărora li
se administrează doza de 10 mg/kg la interval de 8 ore zilnic au cea mai mare expunere în prima zi de
viață . Totuși, nu se estimează acumulare excesivă pentru aceast ă schem ă de administrare, în timpul
prim ei săptămân i de viață, deoarece clearance- ul crește rapid în acea perioadă.
La a dolescenți (cu vârsta cuprinsă î ntre 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolidului este similară cu
cea observată la adulți în cazu l administrar ii unei doze i de 600 mg. Ca urmare, adolescenții cărora li
se administrează doza de 600 mg la interval 12 ore , zilnic , vor prezenta o expunere similar ă cu cea
observată la adulții trataţi cu aceeași doză.
La copii şi adolescen ți cu şunt ventri culo-peritoneal cărora li s-a administrat linezolid 10 mg/kg la
interval de 12 ore sau de 8 ore, au fost observat e concentrații variabile ale linezolidului în lichidul
15
cefalo
-rahidian (LCR) după admini strarea fie de doze unice , fie de doze repetate. Nu s-a reuș it
atingerea sau menținerea concentrațiilor utile în LCR. Ca urmare, la copii și adolescenți nu se
recomandă administrarea linezolidului pentru tratamentul empiric al infecțiilor de la nivelul sistemului
nervos .
Pacienți vârstnici
Far macocinetica linezolidului nu este semnificativ modificată la pacienții varstnici cu vârsta de 65 ani
sau peste .
Femei
Femeile prezin tă un volum de distribuție puțin mai mic comparativ cu bărbații și clearance- ul
plasmatic este scăzut cu aproximativ 20 % la corectarea în funcție de greutatea corporală.
Concent rațiile plasmatice sunt mai mari la femei și pot fi atribuite parțial diferențelor de greutate
corporală. Deoarece timpul mediu de înjumătățire plasmatică al linezolidului nu este diferit
semnificativ la bărbați față de femei , nu se așteaptă la femei creșterea semnificativă a concentrațiilor
plasmatice la valori peste cele cunoscute ca fiind bine tolerate și, ca urmare, nu sunt necesare ajustări
al e doze lor.
5.3 Date preclinice de siguran ţă
Linezolidul scade ferti litatea şi capacitatea de reproduce re la şobolanii masculi expuși la nivele
aproximativ egale cu cele estimate la om. La ș obolanii matur izați din punct de vedere sexual aceste
efecte au fost reversibile. Totuşi, aceste efecte nu au fost reversibile la anim alele tinere tratate cu
line zolid pe aproape toată durata de maturizare sexuală. Au fost observat e morfologi a anormală a
sperm atozoilor din testiculele şobolanilor masculi adulți precum şi hipertrofia celulelor epiteliale şi
hiperplazi a epididimului. Se pa re că linezolid ul afectea ză maturizarea spermatozoizilor la şobolani.
Administrarea suplimentar ă de testosteron nu a influențat efectele linezolidului asupra potențialului
fertil . Nu s -a observat hipertrofie epididimală la c âinii tratați timp de 1 lună , deşi au fost vizibile
modificări ale greutății prostatei, testic ulelor şi epididimului . Studiile de toxicitate asupra funcției de
reproducere efectuate la şoareci şi şobolani nu au evidențiat efecte teratogene la valori de expunere de
4 ori mai mari sau resp ectiv echivalente cu cele estimate la om.
Aceleaşi concentrații de linezolid au provocat toxicitate maternă la șoareci născuți și au fost corelate
cu creșterea ratei mortalității embrionare, pierderea tuturor puilor proaspăt fătați, greutate mică a
fetușil or și accentuarea predispoziției genetice normale a variațiilor sternale la pui . La șobolani a fost
observată o ușoară toxicitate maternă la niveluri de expunere inferioare celor terapeutice. A fost
observată toxicitate fetală ușoară, manifestată prin greu tate mică la naștere, osificare redusă a
sternului, scădere a ratei de supraviețuire a puilor și întârzieri ale creșterii. La împerechere, acești pui
au prezentat în mod dependent de doză o creștere a ratei avorturilor, ceea ce corespunde cu scăderea
ferti lității. La iepure, greutatea mică la naștere a apărut doar în prezența toxicității materne (semne
clinice, reducerea ratei creșterii greutății corporale și a consumului de hrană) la niveluri de expunere
de 0,06 ori mai mici față de dozele terapeutice la o m, calculate pe baza ASC. Este cunoscută
sensibilitatea specie i la efectul antibioticelor.
Linezolidul şi metaboliții acestuia se excretă în lapte le șobolanilor cu lactație , iar concentrațiile
observate au fost mai mari decât cele din plasmă .
Linezolidul a produs mielosupresie reversibilă la şobolani şi câini.
La şobolanii la care s- a administrat oral linezolid timp de 6 luni s -a observat degenerare axonală
nereversibilă a nervilor sciatici, de intensitate uşoară până la moderată, la doze de 80 mg/kg şi zi; s -a
observat, de asemenea, un grad minim de degenerare a nervului sc iatic la un mascul la care s-a
administrat această doză , la disec ţia efectuată după 3 luni. A fost efectuat ă evaluarea morfologică
atentă a țesuturilor ţintă, pentru a decela degenerescenț a nervului optic. După 6 luni de la
administrare, l a 2 din 3 şobolani masculi a fost observată o degenerescenț ă a nervului optic , de
intensitate ușoară până la moderată , dar relația directă cu administrarea medicamentul ui nu a fost
sigură , din cauza caracterului recent al observației şi distribuției asimetrice a rezultatelor.
Degenerescența nervului optic observată a fost comparabilă din punct de vedere microscopic cu
degenerescența spontană, unilaterală a nervului optic observată la şobolanii în vârstă şi poate fi o
accentuare a unei modificări obişnuite de fond.
Datele preclinice nu au eviden țiat nici un risc particular pentru om pe baza studiilor conven ționale
f armacologice privind toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea , altele decât cele prezentate la
alte puncte ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu au fost efectuate studii de
16
carcinogenitate/
oncogenitate, datorită duratei scurte de administrare ș i a lipsei de genotoxicitate în
cadrul studiilor standard.
6. PROPRIET ĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Glucoză monohidrat
Citrat de sodiu
Acid citric anhidru
Acid clorhdric pentru ajustarea pH
Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH
Ap ă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilit ăţi
Acest medicament nu trebuie adm inistrat împreună cu alte medicamente.
Dacă linezolidul trebuie administr at concomitent cu alte medicamente, fiecare medicament trebuie
administrat separat, ținând cont de instrucțiunile proprii de utilizare. De asemenea, dacă se folosește
aceeași linie in travenoasă pentru perfuzii consecutive de mai multe medicamente, linia trebuie spălată
înainte de și după administrarea linezolidului cu o soluție perfuzabilă compatibilă. (vezi pct. 6.6).
Se cunoaște că Linezolid Infomed soluție perfuzabilă este incompatibil din punct de vedere fizic cu
următoarele substanţe : amfotericină B, clorhidrat de clorpromazină, diazepam, izetionat de
pentamidină, lactobionat de eritromicină , fenitoină sodică şi asocierea sulfametoxazol / trimetoprim.
În plus , este incompatibil din punct de vedere chimic cu ceftriaxona sodică.
6. 3 Perioada de valabilitate
24 luni .
După deschidere: mediamentul trebuie utilizat imediat.
6. 4 Precau ţii speciale p entru p ăstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
A n u se congela .
Pentru condițiile de păstra re ale medicamentului imediat după deschidere, vezi pct. 6.3
6. 5 Natura ş i conţinutul ambalajului
Pung ă din poliolefin ă multistratificată , fără latex, prev ăzut ă cu un tub conector cu deschidere prin
ră sucire, co nţin ând 300 ml solu ţie perfuzabil ă. Punga este sigilată într -o folie laminată protectoare.
Cutie cu 1, 10 sau 25 pungi.
Este posibil că nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
De unică utilizare .
F olia laminată se î nlătură doar î nainte de utilizare, apoi se verifică prin presarea pungii dacă nu există
scurgeri.
Dacă punga prezintă scurgeri, nu se va utiliza pentru că este posibil ca soluția să nu mai fi e sterilă.
Solu ția trebuie inspe ctată vizual înainte de utilizare și se vor utiliza doar soluțiile limpezi, fără
depuneri. Aceste pungi nu trebuie utilizate conectate în serie cu alte medicamente cu administrare
perfuzabil ă. Orice soluție neutilizată trebu ie aruncată.
Fără cerințe speciale la eliminare . Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în
conformitate cu reglementările locale .
P ungile par țial utilizate nu trebuie refolos ite.
Linezolid Infomed soluț ie perfuzabilă este compati bil cu următoarele soluții:
• Glucoză 5 % (50 mg/ml) soluț ie perfuzabilă
17
•
Clorură de sodiu 0,9 % (9 mg/ml) solu ție perfuzabilă
• Soluț ie Ringer -lactat injectabilă (soluție Hartmann injectabilă)
7. DEŢIN ĂTORUL AUTORIZAŢ IEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
Infomed Fluids S.R.L
B -dul Theodor Pallady 50, sector 3,
032266, Buc urești , Rom ânia
Tel: +40 21 345 02 22
Fax: +40 21 345 3185
E -mail: office@infomedfluids.ro
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7669/2015/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZ ĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
