SOOLANTRA 10 mg/g
Substanta activa: IVERMECTINUMClasa ATC: D11AX22Forma farmaceutica: CREMA
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 tub din plastic laminat (PE/Al/PE) cu capac din PEJD prevazut cu sistem de închidere securizat pentru copii din PP a 60 g crema
Producator: LABORATOIRES GALDERMA - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Soolantra 10 mg/g cremă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 g cremă conţine ivermectină 10 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
1 g cremă conţine alcool cetilic 35 mg, alcool stearic 25 mg, parahidroxibenzoat de metil (E218) 2 mg,
parahidroxibenzoat de propil (E216)1 mg şi propilenglicol 20 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Cremă.
Cremă hidrofilă de culoare albă până la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Soolantra este indicat pentru tratamentul topic al leziunilor inflamatorii cauzate de acneea rozacee la
pacienţi adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
O aplicare pe zi, în general timp de până la 4 luni. Soolantra trebuie utilizat zilnic, pentru întreaga
perioadă de tratament. Ciclul de tratament poate fi repetat.
În cazul în care nu se observă nicio ameliorare după 3 luni, tratamentul trebuie întrerupt.
Categorii speciale de pacienţi
Insuficiență renală
Nu este necesară nicio ajustare a dozei.
Insuficientă hepatică
Se recomandă prudență la pacienții cu insuficientă hepatică severă.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii vârstnici (vezi şi pct. 4.8).
Pacienţi pediatrici
2
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea Soolantra la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18
ani. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Doar pentru administrare cutanată.
Aplicarea cutanată a unei cantităţi de medicament de mărimea unui bob de mazăre pe fiecare dintre
cele cinci zone ale feţei: frunte, bărbie, nas şi fiecare obraz. Medicamentul trebuie întins în strat subţire
pe toată suprafaţa feţei, evitând ochii, buzele şi mucoasele.
Soolantra trebuie aplicat numai pe faţă.
După aplicarea medicamentului este necesară spălarea mâinilor.
Produsele cosmetice pot fi aplicate după uscarea medicamentului.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Soolantra nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică.
Medicamentul conţine:
- alcool cetilic şi alcool stearic, care pot cauza reacţii adverse cutanate locale (de exemplu
dermatită de contact),
- parahidroxibenzoat de metil (E218) şi parahidroxibenzoat de propil (E216), care pot cauza
reacţii alergice (posibil întârziate)
- şi propilenglicol, care poate cauza iritaţie tegumentară.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunea cu alte medicamente (vezi pct. 5.2 pentru
Metabolizare).
Utilizarea Soolantra împreună cu alte medicamente topice sau sistemice pentru tratamentul acneei
rozacee nu a fost investigată.
Studiile in vitro au arătat că ivermectina este metabolizată în principal de către CYP3A4. Prin urmare,
se recomandă prudență atunci când ivermectina este administrată concomitent cu inhibitori ai
CYP3A4, deoarece expunerea plasmatică poate fi semnificativ crescută.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date sau există date insuficiente privind utilizarea cutanată a ivermectinei la femeile gravide.
Studiile privind toxicitatea referitoare la reproducere au arătat că ivermectina este teratogenă la
şobolan şi iepure (vezi pct. 5.3), însă ca urmare a expunerii sistemice scăzute după administrarea
topică a medicamentului la doza propusă, există o preocupare scăzută referitoare la siguranță pentru
fetusul uman. Soolantra nu este recomandat în timpul sarcinii.
Alăptarea
După administrarea orală, ivermectina este excretată în laptele matern în concentraţii scăzute. Nu a
fost evaluată excreţia în laptele matern în urma administrării topice. Datele
farmacocinetice/toxicologice disponibile pentru animale au evidenţiat, de asemenea, excreţia
ivermectinei în laptele matern. Nu poate fi exclus riscul pentru sugari. Trebuie luată o decizie cu
privire la întreruperea alăptării sau la întreruperea/renunţarea la tratamentul cu Soolantra, luând în
considerare beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
3
Nu sunt disponibile date privind efectul ivermectinei asupra fertilităţii la om. La şobolan nu a existat
niciun efect asupra funcţiei de reproducere sau a fertilităţii în timpul tratamentului cu ivermectină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Soolantra nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent sunt senzaţia de arsură cutanată, iritaţie cutanată, prurit şi
xerodermie, toate acestea apărând la 1% sau mai puţini dintre pacienţii trataţi cu acest medicament în
cadrul studiilor clinice.
Acestea sunt în mod obişnuit de severitate uşoară spre moderată şi sunt în general diminuate atunci
când tratamentul este continuat.
Nu au fost observate diferenţe semnificative în profilul de siguranţă între subiecţii cu vârsta între 18 şi
65 de ani şi subiecţii cu vârsta peste 65 de ani.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de clasa de aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă,
utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) şi au fost raportate pentru Soolantra în cadrul
studiilor clinice (vezi Tabelul 1).
Tabelul 1 – Reacţii adverse
Clasa de aparate, sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţii adverse
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Frecvente Senzaţie de arsură cutanată
Mai puţin frecvente Iritaţie cutanată, prurit, xerodermie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu există rapoarte privind supradozajul cu Soolantra.
În urma expunerii accidentale sau semnificative la cantităţi necunoscute de ivermectină în formulări
veterinare la om, prin ingerare, inhalare, injectare sau expunere pe suprafaţa corpului, au fost raportate
cel mai frecvent următoarele reacţii adverse: erupţie, edem, cefalee, ameţeală, astenie, greaţă, vărsături
şi diaree. Alte reacţii adverse care au fost raportate includ: convulsii, ataxie, dispnee, dureri
abdominale, parestezie, urticarie şi dermatită de contact.
În cazul ingerării accidentale, tratamentul simptomatic, dacă este indicat, trebuie să includă lichide şi
electroliţi administrate pe cale parenterală, susţinerea funcţiei respiratorii (ventilaţie cu oxigen şi
mecanică, dacă este necesar) şi agenţi vasopresori, dacă este prezentă hipotensiunea arterială
semnificativă clinic. Pentru a preveni absorbţia substanţei ingerate, pot fi indicate inducerea emezei
şi/sau lavajul gastric efectuate cât mai rapid posibil, urmate de purgative sau alte măsuri de rutină
împotriva intoxicaţiei, dacă sunt necesare.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
4
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate de uz dermatologic, alte preparate dermatologice, codul
ATC: D11AX22
Mecanism de acţiune
Ivermectina este un membru al clasei avermectinelor. Avermectina are efecte antiinflamatorii prin
inhibarea secreţiei de citokine inflamatorii induse de lipopolizaharide. Proprietăţile antiinflamatorii ale
ivermectinei cutanate au fost observate în model animal cu inflamaţie cutanată. De asemenea,
ivermectina provoacă decesul paraziţilor, în principal prin legarea selectivă şi cu afinitate ridicată la
canalele de clor controlate de glutamat, existente la nivelul nervilor şi celulelor musculare ale
nevertebratelor. Mecanismul de acţiune al Soolantra în tratamentul leziunilor inflamatorii ale rozaceei
nu este cunoscut, însă poate fi asociat efectelor antiinflamatorii ale ivermectinei, ca şi provocării
distrugerii acarienilor Demodex, consideraţi a constitui un factor în inflamaţia pielii.
Eficacitatea şi siguranţa clinică
Soolantra aplicat o dată pe zi înainte de culcare a fost evaluat ca tratament al leziunilor inflamatorii ale
rozaceei în cadrul a două studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu martor, care au
avut o structură identică. Studiile au fost efectuate la 1371 de subiecţi cu vârsta minimă de 18 ani, care
au fost trataţi o dată pe zi timp de 12 săptămâni cu Soolantra sau martor.
96% din numărul total de subiecţi au fost de rasă caucaziană, iar 67% au fost femei. Utilizând scala de
evaluare globală a investigatorului (Investigator Global Assessment, IGA) cu 5 puncte, 79% dintre
subiecţi au avut un scor moderat (IGA=3), iar 21% au avut un scor sever (IGA=4) la intrarea în studiu.
Criteriile coprincipale de evaluare a eficacităţii în ambele studii clinice au fost rata de succes pe baza
rezultatului IGA (procentajul de subiecţi „vindecaţi” şi „aproape vindecaţi” în Săptămâna 12 a
studiului) şi modificarea absolută faţă de intrarea în studiu a numărului de leziuni inflamatorii. Scala
IGA este bazată pe următoarele definiţii:
Tabelul 2: Scala de evaluare globală a investigatorului (IGA)
Grad Scor Descriere clinică
Vindecat 0 Fără leziuni inflamatorii prezente, fără eritem
Aproape vindecat 1 Foarte puţine papule/pustule mici, eritem foarte uşor prezent
Uşor 2 Puţine papule/pustule mici, eritem uşor
Moderat 3 Mai multe papule/pustule mici sau mari, eritem moderat
Sever 4 Numeroase papule/pustule mici şi/sau mari, eritem sever
Rezultatele din ambele studii clinice au demonstrat că Soolantra aplicat o dată pe zi timp de 12
săptămâni a fost superior statistic cremei-martor din perspectiva ratei de succes IGA şi a modificării
absolute a numărului de leziuni inflamatorii (p<0,001, vezi Tabelul 3 şi Figura 1, Figura 2, Figura 3 şi
Figura 4).
Tabelul şi figurile următoare prezintă rezultatele privind eficacitatea din cadrul ambelor studii.
Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea
Studiul 1 Studiul 2
Soolantra
(N=451) Martor
(N=232) Soolantra
(N=459) Martor
(N=229)
Evaluarea globală a investigatorului
Numărul (%) de subiecţi vindecaţi sau
aproape vindecaţi conform IGA în 173
(38,4)27
(11,6)184
(40,1)43
(18,8)
5
Săptămâna 12
Leziuni inflamatorii
Număr mediu de leziuni inflamatorii
la intrarea în studiu 31,0 30,5 33,3 32,2
Număr mediu de leziuni inflamatorii
în Săptămâna 12 10,6 18,5 11,0 18,8
Modificarea absolută (modificare %) a
numărului de leziuni inflamatorii
în Săptămâna 12 faţă de intrarea în studiu-20,5
(-64,9) -12,0
(-41,6) -22,2
(-65,7) -13,4
(-43,4)
Figurile 1 şi 2: Ratele de succes în timp conform IGA, exprimate în săptămâni
Studiul 1 Studiul 2
Figurile 3 şi 4: Modificarea absolută a numărului de leziuni inflamatorii în timp faţă de intrarea
în studiu, exprimată în săptămâni
Studiul 1 Studiul 2
Soolantra a fost superioară statistic cremei-martor din perspectiva criteriilor coprincipale de evaluare a
eficacităţii, cu un interval de timp până la debutul eficacităţii egal cu 4 săptămâni de tratament
(p<0,05).
Scorul IGA a fost evaluat în timpul extensiei de 40 de săptămâni a celor două studii clinice, iar
procentajul de subiecţi trataţi cu Soolantra care au atins un scor IGA de 0 sau 1 a continuat să crească
până în Săptămâna 52. Rata de succes (IGA=0 sau 1) în Săptămâna 52 a fost 71% şi respectiv 76% în
Studiul 1 şi Studiul 2.
De asemenea, eficacitatea şi siguranţa medicamentului în tratamentul leziunilor inflamatorii ale
rozaceei au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic randomizat, în regim orb pentru investigator,
controlat cu substanţă activă. Studiul a fost efectuat cu 962 de subiecţi cu vârsta minimumă de 18 ani,
care au fost trataţi timp de 16 săptămâni cu Soolantra o dată pe zi sau Metronidazol 7,5 mg/g cremă de
două ori pe zi. În acest studiu, 99,7% dintre subiecţi au fost de rasă caucaziană, iar 65,2% au fost
femei; pe scala IGA, 83,3% dintre subiecţi au avut un scor moderat (IGA=3), iar 16,7% au avut un
scor sever (IGA=4) la intrarea în studiu (vezi Figura 5).
6
Rezultatele studiului au demonstrat că Soolantra a fost superior statistic faţă de Metronidazol 7,5 mg/g
cremă din perspectiva criteriului principal al eficacităţii (modificarea procentuală medie a numărului
de leziuni inflamatorii), cu o reducere de 83,0% în grupul tratat cu ivermectină şi respectiv de 73,7%
în grupul tratat cu metronidazol faţă de intrarea în studiu după 16 săptămâni de tratament (p<0,001).
Superioritatea Soolantra în Săptămâna 16 a fost confirmată de rata de succes pe baza IGA şi a
modificării absolute a numărului de leziuni inflamatorii (criterii de evaluare secundare (p<0,001).
Figura 5:
Modificarea procentuală medie în timp, exprimată în săptămâni
În toate studiile clinice au fost trataţi cu medicamentul aproximativ 300 de subiecţi cu vârsta minimă
de 65 de ani. Nu au fost observate diferenţe semnificative privind profilul de eficacitate şi siguranţă
între subiecţii vârstnici şi subiecţii cu vârsta între 18 şi 65 de ani.
Profilul de siguranţă descris la pct. 4.8 a rămas stabil în condiţiile de utilizare pe termen lung
observate în timpul tratamentelor pe termen lung cu durata de până la un an.
Pacienţi pediatrici
Agenţia Europeană pentru Medicamente a renunţat la obligaţia de a trimite rezultatele studiilor cu
Soolantra pentru toate subgrupele de pacienţi pediatrici cu rozacee papulopustuloasă (vezi pct. 4.2
pentru informaţii privind utilizarea pediatrică).
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia ivermectinei din Soolantra a fost evaluată într-un studiu clinic la subiecţi adulţi cu rozacee
papulopustuloasă severă în condiţii de utilizare maximală. La starea de echilibru (după 2 săptămâni de
tratament), concentraţiile plasmatice medii de vârf (±abaterea standard) ale ivermectinei au ajuns la
valoarea maximă în 10±8 ore de la administrarea dozei (C
max: 2,1±1,0 ng/ml, limite: 0,7-4,0 ng/ml), iar
valoarea medie de vârf a ariei de sub curba concentraţiei (±abaterea standard) ASC
0-24ore a fost de
36±16 ng.oră/ml (limite: 14-75ng.oră/ml). Nivelurile expunerii sistemice ale ivermectinei au atins un
platou după două săptămâni de tratament (starea de echilibru) în tratamentul de mai lungă durată al
studiilor de Fază 3, nivelurile expunerii sistemice au fost similare acelora observate după două
săptămâni de tratament. La starea de echilibru, nivelurile expunerii sistemice ale ivermectinei (ASC
0-
24ore
36±16 ng.oră/ml) au fost mai scăzute decât cele obţinute după administrarea orală a unei singure
doze de 6 mg de ivermectină la voluntari sănătoşi (ASC
0-24ore 134±16 ng.oră/ml).
Distribuţie
Un studiu in vitro a demonstrat că ivermectina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mai mare
de 99% şi se leagă în principal de albumina serică umană. Nu a fost observată nicio legare
semnificativă a ivermectinei de eritrocite.
Metabolizare
7
Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani şi enzime recombinante ale citocromului
CYP450 au arătat că ivermectina este metabolizată în principal prin intermediul izoenzimei CYP3A4.
Studiile in vitro arată că ivermectina nu inhibă izoenzimele 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
3A4, 4A11 sau 2E1 ale citocromului CYP450. Ivermectina nu induce expresia enzimelor citocromului
CYP450 (1A2, 2B6, 2C9 sau 3A4) în hepatocitele umane de cultură.
Doi metaboliţi principali ai ivermectinei au fost identificaţi în cadrul unui studiu clinic farmacocinetic
de utilizare maximală şi au fost evaluaţi în timpul studiilor clinice de fază 2 (3"-O-demetil ivermectină
şi 4a-hidroxi ivermectină). Similar compusului-mamă, metaboliţii au atins starea de echilibru după cel
mult 2 săptămâni de tratament, fără nicio dovadă de acumulare timp de până la 12 săptămâni. Mai
mult, expunerile sistemice la metaboliţi (estimate cu C
max şi ASC) obţinute la starea de echilibru au
fost mult mai scăzute decât cele observate în urma administrării orale a ivermectinei.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost în medie de 6 zile (medie: 145 de ore, limite: 92-238
de ore) la pacienţii care au efectuat o aplicare cutanată a medicamentului o dată pe zi timp de 28 de
zile, în cadrul studiului clinic farmacocinetic de utilizare maximală. Eliminarea este dependentă de
absorbție în urma tratamentului cu Soolantra. Farmacocinetica ivermectinei nu a fost studiată la
pacienții cu insuficiență renală și hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu doze repetate timp de până la 9 luni prin aplicarea dermică a ivermectinei 10 mg/g cremă la
miniporci nu au demonstrat efecte toxice sau toxicitate locală la concentraţii de expunere sistemică
comparabile cu expunerea clinică.
Ivermectina nu a fost genotoxică într-o baterie de teste in vitro şi in vivo. Un studiu de carcinogenitate
cu durata de 2 ani, efectuat prin aplicarea dermică de ivermectină 10 mg/g cremă la şoarece, nu a
demonstrat nicio creştere a incidenţei tumorilor.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere după administrarea orală a ivermectinei au
demonstrat efecte teratogene la şobolan (palatoschizis) şi iepure (hiperflexie carpiană) pentru doze
crescute (limita de expunere la concentrația fără efecte adverse observabile [NOAEL] egală cu cel
puţin 70x expunerea clinică).
Toxicitatea neonatală în studiile cu administrare orală la şobolan nu a fost asociată cu expunerea in
utero, ci cu expunerea postnatală prin laptele matern, care a determinat concentraţii ridicate de
ivermectină în creier şi plasmă la pui.
Există dovezi că ivermectina 10 mg/g cremă este un iritant cutanat şi agent sensibilizator şi
fotosensibilizator la cobai, însă nu este fototoxică.
Evaluarea riscului de mediu (ERM)
Ivermectina este foarte toxică pentru nevertebrate şi a fost identificat un risc pentru compartimentul
acvatic, sedimente şi terestru. Trebuie avută grijă pentru a preveni contaminarea mediului, în particular
mediul acvatic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glicerol
Palmitat de izopropil
Copolimer carbomeric tip B
Dimeticonă 20 Cst.
Edetat disodic
Acid citric monohidrat
Alcool cetilic
Alcool stearic
Eter cetostearil macrogol
8
Stearat de sorbitan tip I
Parahidroxibenzoat de metil (E 218)
Parahidroxibenzoat de propil (E 216)
Fenoxietanol
Propilenglicol
Alcool oleilic
Hidroxid de sodiu
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere: 6 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Tuburi de culoare albă din plastic laminat cu polietilenă (PE)/aluminiu (Al)/polietilenă (PE) cu:
- Un cap din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) de culoare albă şi închidere de siguranţă pentru
copii din polipropilenă (PP) pentru tuburile de 15 g, 30 g, 45 g sau 60 g
- Un capac din polipropilenă (PP) de culoare albă pentru tuburile de 2 g (fără închidere de
siguranţă pentru copii)
Mărimi de ambalaj: 1 tub de 2 g, 15 g, 30 g, 45 g sau 60 g.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Trebuie luate măsuri de ameliorare pentru prevenirea sau reducerea contaminării, în special a mediilor
acvatice.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GALDERMA INTERNATIONAL
Tour Europlaza, 20 avenue André Prothin, La Défense 4, 92927 LA DEFENSE CEDEX
92927
Franta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7674/2015/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI
Data primei autorizări: Mai 2015
9
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Soolantra 10 mg/g cremă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 g cremă conţine ivermectină 10 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
1 g cremă conţine alcool cetilic 35 mg, alcool stearic 25 mg, parahidroxibenzoat de metil (E218) 2 mg,
parahidroxibenzoat de propil (E216)1 mg şi propilenglicol 20 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Cremă.
Cremă hidrofilă de culoare albă până la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Soolantra este indicat pentru tratamentul topic al leziunilor inflamatorii cauzate de acneea rozacee la
pacienţi adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
O aplicare pe zi, în general timp de până la 4 luni. Soolantra trebuie utilizat zilnic, pentru întreaga
perioadă de tratament. Ciclul de tratament poate fi repetat.
În cazul în care nu se observă nicio ameliorare după 3 luni, tratamentul trebuie întrerupt.
Categorii speciale de pacienţi
Insuficiență renală
Nu este necesară nicio ajustare a dozei.
Insuficientă hepatică
Se recomandă prudență la pacienții cu insuficientă hepatică severă.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii vârstnici (vezi şi pct. 4.8).
Pacienţi pediatrici
2
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea Soolantra la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18
ani. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Doar pentru administrare cutanată.
Aplicarea cutanată a unei cantităţi de medicament de mărimea unui bob de mazăre pe fiecare dintre
cele cinci zone ale feţei: frunte, bărbie, nas şi fiecare obraz. Medicamentul trebuie întins în strat subţire
pe toată suprafaţa feţei, evitând ochii, buzele şi mucoasele.
Soolantra trebuie aplicat numai pe faţă.
După aplicarea medicamentului este necesară spălarea mâinilor.
Produsele cosmetice pot fi aplicate după uscarea medicamentului.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Soolantra nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică.
Medicamentul conţine:
- alcool cetilic şi alcool stearic, care pot cauza reacţii adverse cutanate locale (de exemplu
dermatită de contact),
- parahidroxibenzoat de metil (E218) şi parahidroxibenzoat de propil (E216), care pot cauza
reacţii alergice (posibil întârziate)
- şi propilenglicol, care poate cauza iritaţie tegumentară.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunea cu alte medicamente (vezi pct. 5.2 pentru
Metabolizare).
Utilizarea Soolantra împreună cu alte medicamente topice sau sistemice pentru tratamentul acneei
rozacee nu a fost investigată.
Studiile in vitro au arătat că ivermectina este metabolizată în principal de către CYP3A4. Prin urmare,
se recomandă prudență atunci când ivermectina este administrată concomitent cu inhibitori ai
CYP3A4, deoarece expunerea plasmatică poate fi semnificativ crescută.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date sau există date insuficiente privind utilizarea cutanată a ivermectinei la femeile gravide.
Studiile privind toxicitatea referitoare la reproducere au arătat că ivermectina este teratogenă la
şobolan şi iepure (vezi pct. 5.3), însă ca urmare a expunerii sistemice scăzute după administrarea
topică a medicamentului la doza propusă, există o preocupare scăzută referitoare la siguranță pentru
fetusul uman. Soolantra nu este recomandat în timpul sarcinii.
Alăptarea
După administrarea orală, ivermectina este excretată în laptele matern în concentraţii scăzute. Nu a
fost evaluată excreţia în laptele matern în urma administrării topice. Datele
farmacocinetice/toxicologice disponibile pentru animale au evidenţiat, de asemenea, excreţia
ivermectinei în laptele matern. Nu poate fi exclus riscul pentru sugari. Trebuie luată o decizie cu
privire la întreruperea alăptării sau la întreruperea/renunţarea la tratamentul cu Soolantra, luând în
considerare beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
3
Nu sunt disponibile date privind efectul ivermectinei asupra fertilităţii la om. La şobolan nu a existat
niciun efect asupra funcţiei de reproducere sau a fertilităţii în timpul tratamentului cu ivermectină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Soolantra nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent sunt senzaţia de arsură cutanată, iritaţie cutanată, prurit şi
xerodermie, toate acestea apărând la 1% sau mai puţini dintre pacienţii trataţi cu acest medicament în
cadrul studiilor clinice.
Acestea sunt în mod obişnuit de severitate uşoară spre moderată şi sunt în general diminuate atunci
când tratamentul este continuat.
Nu au fost observate diferenţe semnificative în profilul de siguranţă între subiecţii cu vârsta între 18 şi
65 de ani şi subiecţii cu vârsta peste 65 de ani.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de clasa de aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă,
utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) şi au fost raportate pentru Soolantra în cadrul
studiilor clinice (vezi Tabelul 1).
Tabelul 1 – Reacţii adverse
Clasa de aparate, sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţii adverse
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Frecvente Senzaţie de arsură cutanată
Mai puţin frecvente Iritaţie cutanată, prurit, xerodermie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu există rapoarte privind supradozajul cu Soolantra.
În urma expunerii accidentale sau semnificative la cantităţi necunoscute de ivermectină în formulări
veterinare la om, prin ingerare, inhalare, injectare sau expunere pe suprafaţa corpului, au fost raportate
cel mai frecvent următoarele reacţii adverse: erupţie, edem, cefalee, ameţeală, astenie, greaţă, vărsături
şi diaree. Alte reacţii adverse care au fost raportate includ: convulsii, ataxie, dispnee, dureri
abdominale, parestezie, urticarie şi dermatită de contact.
În cazul ingerării accidentale, tratamentul simptomatic, dacă este indicat, trebuie să includă lichide şi
electroliţi administrate pe cale parenterală, susţinerea funcţiei respiratorii (ventilaţie cu oxigen şi
mecanică, dacă este necesar) şi agenţi vasopresori, dacă este prezentă hipotensiunea arterială
semnificativă clinic. Pentru a preveni absorbţia substanţei ingerate, pot fi indicate inducerea emezei
şi/sau lavajul gastric efectuate cât mai rapid posibil, urmate de purgative sau alte măsuri de rutină
împotriva intoxicaţiei, dacă sunt necesare.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
4
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate de uz dermatologic, alte preparate dermatologice, codul
ATC: D11AX22
Mecanism de acţiune
Ivermectina este un membru al clasei avermectinelor. Avermectina are efecte antiinflamatorii prin
inhibarea secreţiei de citokine inflamatorii induse de lipopolizaharide. Proprietăţile antiinflamatorii ale
ivermectinei cutanate au fost observate în model animal cu inflamaţie cutanată. De asemenea,
ivermectina provoacă decesul paraziţilor, în principal prin legarea selectivă şi cu afinitate ridicată la
canalele de clor controlate de glutamat, existente la nivelul nervilor şi celulelor musculare ale
nevertebratelor. Mecanismul de acţiune al Soolantra în tratamentul leziunilor inflamatorii ale rozaceei
nu este cunoscut, însă poate fi asociat efectelor antiinflamatorii ale ivermectinei, ca şi provocării
distrugerii acarienilor Demodex, consideraţi a constitui un factor în inflamaţia pielii.
Eficacitatea şi siguranţa clinică
Soolantra aplicat o dată pe zi înainte de culcare a fost evaluat ca tratament al leziunilor inflamatorii ale
rozaceei în cadrul a două studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu martor, care au
avut o structură identică. Studiile au fost efectuate la 1371 de subiecţi cu vârsta minimă de 18 ani, care
au fost trataţi o dată pe zi timp de 12 săptămâni cu Soolantra sau martor.
96% din numărul total de subiecţi au fost de rasă caucaziană, iar 67% au fost femei. Utilizând scala de
evaluare globală a investigatorului (Investigator Global Assessment, IGA) cu 5 puncte, 79% dintre
subiecţi au avut un scor moderat (IGA=3), iar 21% au avut un scor sever (IGA=4) la intrarea în studiu.
Criteriile coprincipale de evaluare a eficacităţii în ambele studii clinice au fost rata de succes pe baza
rezultatului IGA (procentajul de subiecţi „vindecaţi” şi „aproape vindecaţi” în Săptămâna 12 a
studiului) şi modificarea absolută faţă de intrarea în studiu a numărului de leziuni inflamatorii. Scala
IGA este bazată pe următoarele definiţii:
Tabelul 2: Scala de evaluare globală a investigatorului (IGA)
Grad Scor Descriere clinică
Vindecat 0 Fără leziuni inflamatorii prezente, fără eritem
Aproape vindecat 1 Foarte puţine papule/pustule mici, eritem foarte uşor prezent
Uşor 2 Puţine papule/pustule mici, eritem uşor
Moderat 3 Mai multe papule/pustule mici sau mari, eritem moderat
Sever 4 Numeroase papule/pustule mici şi/sau mari, eritem sever
Rezultatele din ambele studii clinice au demonstrat că Soolantra aplicat o dată pe zi timp de 12
săptămâni a fost superior statistic cremei-martor din perspectiva ratei de succes IGA şi a modificării
absolute a numărului de leziuni inflamatorii (p<0,001, vezi Tabelul 3 şi Figura 1, Figura 2, Figura 3 şi
Figura 4).
Tabelul şi figurile următoare prezintă rezultatele privind eficacitatea din cadrul ambelor studii.
Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea
Studiul 1 Studiul 2
Soolantra
(N=451) Martor
(N=232) Soolantra
(N=459) Martor
(N=229)
Evaluarea globală a investigatorului
Numărul (%) de subiecţi vindecaţi sau
aproape vindecaţi conform IGA în 173
(38,4)27
(11,6)184
(40,1)43
(18,8)
5
Săptămâna 12
Leziuni inflamatorii
Număr mediu de leziuni inflamatorii
la intrarea în studiu 31,0 30,5 33,3 32,2
Număr mediu de leziuni inflamatorii
în Săptămâna 12 10,6 18,5 11,0 18,8
Modificarea absolută (modificare %) a
numărului de leziuni inflamatorii
în Săptămâna 12 faţă de intrarea în studiu-20,5
(-64,9) -12,0
(-41,6) -22,2
(-65,7) -13,4
(-43,4)
Figurile 1 şi 2: Ratele de succes în timp conform IGA, exprimate în săptămâni
Studiul 1 Studiul 2
Figurile 3 şi 4: Modificarea absolută a numărului de leziuni inflamatorii în timp faţă de intrarea
în studiu, exprimată în săptămâni
Studiul 1 Studiul 2
Soolantra a fost superioară statistic cremei-martor din perspectiva criteriilor coprincipale de evaluare a
eficacităţii, cu un interval de timp până la debutul eficacităţii egal cu 4 săptămâni de tratament
(p<0,05).
Scorul IGA a fost evaluat în timpul extensiei de 40 de săptămâni a celor două studii clinice, iar
procentajul de subiecţi trataţi cu Soolantra care au atins un scor IGA de 0 sau 1 a continuat să crească
până în Săptămâna 52. Rata de succes (IGA=0 sau 1) în Săptămâna 52 a fost 71% şi respectiv 76% în
Studiul 1 şi Studiul 2.
De asemenea, eficacitatea şi siguranţa medicamentului în tratamentul leziunilor inflamatorii ale
rozaceei au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic randomizat, în regim orb pentru investigator,
controlat cu substanţă activă. Studiul a fost efectuat cu 962 de subiecţi cu vârsta minimumă de 18 ani,
care au fost trataţi timp de 16 săptămâni cu Soolantra o dată pe zi sau Metronidazol 7,5 mg/g cremă de
două ori pe zi. În acest studiu, 99,7% dintre subiecţi au fost de rasă caucaziană, iar 65,2% au fost
femei; pe scala IGA, 83,3% dintre subiecţi au avut un scor moderat (IGA=3), iar 16,7% au avut un
scor sever (IGA=4) la intrarea în studiu (vezi Figura 5).
6
Rezultatele studiului au demonstrat că Soolantra a fost superior statistic faţă de Metronidazol 7,5 mg/g
cremă din perspectiva criteriului principal al eficacităţii (modificarea procentuală medie a numărului
de leziuni inflamatorii), cu o reducere de 83,0% în grupul tratat cu ivermectină şi respectiv de 73,7%
în grupul tratat cu metronidazol faţă de intrarea în studiu după 16 săptămâni de tratament (p<0,001).
Superioritatea Soolantra în Săptămâna 16 a fost confirmată de rata de succes pe baza IGA şi a
modificării absolute a numărului de leziuni inflamatorii (criterii de evaluare secundare (p<0,001).
Figura 5:
Modificarea procentuală medie în timp, exprimată în săptămâni
În toate studiile clinice au fost trataţi cu medicamentul aproximativ 300 de subiecţi cu vârsta minimă
de 65 de ani. Nu au fost observate diferenţe semnificative privind profilul de eficacitate şi siguranţă
între subiecţii vârstnici şi subiecţii cu vârsta între 18 şi 65 de ani.
Profilul de siguranţă descris la pct. 4.8 a rămas stabil în condiţiile de utilizare pe termen lung
observate în timpul tratamentelor pe termen lung cu durata de până la un an.
Pacienţi pediatrici
Agenţia Europeană pentru Medicamente a renunţat la obligaţia de a trimite rezultatele studiilor cu
Soolantra pentru toate subgrupele de pacienţi pediatrici cu rozacee papulopustuloasă (vezi pct. 4.2
pentru informaţii privind utilizarea pediatrică).
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia ivermectinei din Soolantra a fost evaluată într-un studiu clinic la subiecţi adulţi cu rozacee
papulopustuloasă severă în condiţii de utilizare maximală. La starea de echilibru (după 2 săptămâni de
tratament), concentraţiile plasmatice medii de vârf (±abaterea standard) ale ivermectinei au ajuns la
valoarea maximă în 10±8 ore de la administrarea dozei (C
max: 2,1±1,0 ng/ml, limite: 0,7-4,0 ng/ml), iar
valoarea medie de vârf a ariei de sub curba concentraţiei (±abaterea standard) ASC
0-24ore a fost de
36±16 ng.oră/ml (limite: 14-75ng.oră/ml). Nivelurile expunerii sistemice ale ivermectinei au atins un
platou după două săptămâni de tratament (starea de echilibru) în tratamentul de mai lungă durată al
studiilor de Fază 3, nivelurile expunerii sistemice au fost similare acelora observate după două
săptămâni de tratament. La starea de echilibru, nivelurile expunerii sistemice ale ivermectinei (ASC
0-
24ore
36±16 ng.oră/ml) au fost mai scăzute decât cele obţinute după administrarea orală a unei singure
doze de 6 mg de ivermectină la voluntari sănătoşi (ASC
0-24ore 134±16 ng.oră/ml).
Distribuţie
Un studiu in vitro a demonstrat că ivermectina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mai mare
de 99% şi se leagă în principal de albumina serică umană. Nu a fost observată nicio legare
semnificativă a ivermectinei de eritrocite.
Metabolizare
7
Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani şi enzime recombinante ale citocromului
CYP450 au arătat că ivermectina este metabolizată în principal prin intermediul izoenzimei CYP3A4.
Studiile in vitro arată că ivermectina nu inhibă izoenzimele 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
3A4, 4A11 sau 2E1 ale citocromului CYP450. Ivermectina nu induce expresia enzimelor citocromului
CYP450 (1A2, 2B6, 2C9 sau 3A4) în hepatocitele umane de cultură.
Doi metaboliţi principali ai ivermectinei au fost identificaţi în cadrul unui studiu clinic farmacocinetic
de utilizare maximală şi au fost evaluaţi în timpul studiilor clinice de fază 2 (3"-O-demetil ivermectină
şi 4a-hidroxi ivermectină). Similar compusului-mamă, metaboliţii au atins starea de echilibru după cel
mult 2 săptămâni de tratament, fără nicio dovadă de acumulare timp de până la 12 săptămâni. Mai
mult, expunerile sistemice la metaboliţi (estimate cu C
max şi ASC) obţinute la starea de echilibru au
fost mult mai scăzute decât cele observate în urma administrării orale a ivermectinei.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost în medie de 6 zile (medie: 145 de ore, limite: 92-238
de ore) la pacienţii care au efectuat o aplicare cutanată a medicamentului o dată pe zi timp de 28 de
zile, în cadrul studiului clinic farmacocinetic de utilizare maximală. Eliminarea este dependentă de
absorbție în urma tratamentului cu Soolantra. Farmacocinetica ivermectinei nu a fost studiată la
pacienții cu insuficiență renală și hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu doze repetate timp de până la 9 luni prin aplicarea dermică a ivermectinei 10 mg/g cremă la
miniporci nu au demonstrat efecte toxice sau toxicitate locală la concentraţii de expunere sistemică
comparabile cu expunerea clinică.
Ivermectina nu a fost genotoxică într-o baterie de teste in vitro şi in vivo. Un studiu de carcinogenitate
cu durata de 2 ani, efectuat prin aplicarea dermică de ivermectină 10 mg/g cremă la şoarece, nu a
demonstrat nicio creştere a incidenţei tumorilor.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere după administrarea orală a ivermectinei au
demonstrat efecte teratogene la şobolan (palatoschizis) şi iepure (hiperflexie carpiană) pentru doze
crescute (limita de expunere la concentrația fără efecte adverse observabile [NOAEL] egală cu cel
puţin 70x expunerea clinică).
Toxicitatea neonatală în studiile cu administrare orală la şobolan nu a fost asociată cu expunerea in
utero, ci cu expunerea postnatală prin laptele matern, care a determinat concentraţii ridicate de
ivermectină în creier şi plasmă la pui.
Există dovezi că ivermectina 10 mg/g cremă este un iritant cutanat şi agent sensibilizator şi
fotosensibilizator la cobai, însă nu este fototoxică.
Evaluarea riscului de mediu (ERM)
Ivermectina este foarte toxică pentru nevertebrate şi a fost identificat un risc pentru compartimentul
acvatic, sedimente şi terestru. Trebuie avută grijă pentru a preveni contaminarea mediului, în particular
mediul acvatic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glicerol
Palmitat de izopropil
Copolimer carbomeric tip B
Dimeticonă 20 Cst.
Edetat disodic
Acid citric monohidrat
Alcool cetilic
Alcool stearic
Eter cetostearil macrogol
8
Stearat de sorbitan tip I
Parahidroxibenzoat de metil (E 218)
Parahidroxibenzoat de propil (E 216)
Fenoxietanol
Propilenglicol
Alcool oleilic
Hidroxid de sodiu
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere: 6 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Tuburi de culoare albă din plastic laminat cu polietilenă (PE)/aluminiu (Al)/polietilenă (PE) cu:
- Un cap din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) de culoare albă şi închidere de siguranţă pentru
copii din polipropilenă (PP) pentru tuburile de 15 g, 30 g, 45 g sau 60 g
- Un capac din polipropilenă (PP) de culoare albă pentru tuburile de 2 g (fără închidere de
siguranţă pentru copii)
Mărimi de ambalaj: 1 tub de 2 g, 15 g, 30 g, 45 g sau 60 g.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Trebuie luate măsuri de ameliorare pentru prevenirea sau reducerea contaminării, în special a mediilor
acvatice.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GALDERMA INTERNATIONAL
Tour Europlaza, 20 avenue André Prothin, La Défense 4, 92927 LA DEFENSE CEDEX
92927
Franta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7674/2015/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI
Data primei autorizări: Mai 2015
9
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
