SPIOLTO RESPIMAT 2,5 micrograme/2,5 micrograme
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Spiolto Respimat 2,5 micrograme/2,5 micrograme soluţie pentru inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Doza eliberată este de 2,5 micrograme tiotropiu (sub formă de bromură monohidrat de tiotropiu) și
2,5 micrograme olodaterol (sub formă de clorhidrat de olodaterol) per puf.
Doza eliberată este doza disponibilă pentru pacient, după emisia prin piesa bucală.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie pentru inhalat
Soluţie pentru inhalat limpede, incoloră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Spiolto Respimat este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere, cu rol de ameliorare a
simptomelor la pacienţii adulți cu bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Medicamentul este destinat numai pentru administrare inhalatorie. Cartuşul poate fi introdus şi utilizat
numai în inhalatorul Respimat.
Două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat reprezintă o doză de medicament.
Adulţi
Doză recomandată este de 5 micrograme de tiotropiu și 5 micrograme olodaterol, administrată sub
forma a două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat, o dată pe zi, la aceeaşi oră.
Doza recomandată nu trebuie depăşită.
2
Vârstnici
Pacienţii vârstnici pot utiliza Spiolto Respimat la doza recomandată pentru adulţi.
Insuficiență hepatică și insuficiență renală
Spiolto Respimat conține tiotropiu, un medicament care se excretă predominant pe cale renală, şi
olodaterol, un medicament metabolizat predominant la nivel hepatic.
Insuficiență hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată pot utiliza doza recomandată de Spiolto
Respimat.
Nu sunt disponibile date privind utilizarea olodaterol la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu insuficienţă renală pot utiliza doza recomandată de Spiolto Respimat.
Pentru informaţii referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (valori ale
clearance-ului creatininei 50 ml/min) vezi pct. 4.4 şi 5.2.
Spiolto Respimat conţine olodaterol. Experienţa privind utilizarea olodaterol la pacienţii cu
insuficienţă renală severă este limitată.
Copii şi adolescenţi
Nu există date relevante privind utilizarea Spiolto Respimat la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18
ani).
Mod de administrare
Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului, pacientului trebuie să i se arate de către un
medic sau de către un alt profesionist din domeniul sănătăţii care este modul de utilizare a
inhalatorului.
Instrucţiuni de utilizare
Introducere
Spiolto Respimat (bromură de tiotropiu şi olodaterol). Citiţi aceste Instrucţiuni de utilizare înainte de a
începe să folosiţi Spiolto Respimat.
Va fi necesar să utilizaţi acest inhalator numai O DATĂ PE ZI. Cu ocazia fiecărei utilizări,
administraţi DOUĂ PUFURI.
3
Dacă inhalatorul Spiolto Respimat nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, eliberaţi un puf
spre podea.
Dacă inhalatorul Spiolto Respimat nu a fost utilizat timp de mai mult de 21 zile, repetaţi paşii de
la 4 până la 6 până la apariţia vizibilă a unei formaţiuni de vapori. Apoi repetaţi de trei ori paşii
4 - 6.
Nu atingeţi elementul de perforare din interiorul bazei transparente.
Cum se întreţine inhalatorul Spiolto Respimat
Curăţaţi piesa bucală, inclusiv partea metalică din interiorul acesteia, numai cu un material textil umed
sau cu un şerveţel, cel puţin o dată pe săptămână.
Orice modificare, oricât de uşoară, a culorii piesei bucale nu afectează funcţionarea inhalatorului
Spiolto Respimat.
Dacă este necesar, stergeţi exteriorul inhalatorului Spiolto Respimat cu un material textil umed.
Când să vă procuraţi un inhalator Spiolto Respimat nou
• Inhalatorul Spiolto Respimat conţine 60 de pufuri (30 de doze) dacă este utilizat conform
indicaţiilor (două pufuri/o dată pe zi).
• Indicatorul de doză arată cantitatea aproximativă de medicament disponibilă.
• Atunci când indicatorul ajunge în zona roşie a scalei înseamnă că aveți nevoie de o altă prescripție
medicală; mai este disponibil medicament pentru aproximativ 7 zile (14 pufuri).
• După ce indicatorul de doză a ajuns la capătul zonei roşii, inhalatorul Spiolto Respimat se
blochează automat – nu se mai pot elibera doze. Din acest moment baza nu mai poate fi rotită.
• Inhalatorul Spiolto Respimat trebuie aruncat la trei luni după ce l-aţi pregătit pentru prima utilizăre,
chiar dacă nu a fost utilizat în întregime sau nu a fost utilizat de loc.
Pregătirea inhalatorului pentru prima utilizare
1. Îndepărtaţi baza transparentă
Nu desfaceţi capacul.
Apăsaţi dispozitivul de siguranţă
în timp ce trageţi spre exterior
baza transparentă cu cealaltă
mână.
4
2. Introduceţi cartuşul
Introduceţi capătul îngust al
cartuşului în inhalator.
Aşezaţi inhalatorul pe o suprafaţă
dură şi apăsaţi ferm în jos până
când se aude un clic atunci când
se fixează în poziţie.
Nu scoateţi cartuşul după ce a
fost introdus în inhalator.
3. Puneţi la loc baza transparentă
Puneţi baza transparentă la loc şi
asiguraţi-vă că se aude clicul.
Nu scoateţi din nou baza
transparentă.
4. Rotiţi
Nu scoateţi capacul.
Rotiţi baza transparentă în direcţia
indicată de săgeţile de pe etichetă
până când se aude un clic (jumătate
de rotaţie).
5. Deschideţi
Desfaceţi capacul, astfel încât să fie
complet deschis.
6. Apăsaţi
Îndreptaţi inhalatorul spre podea
Apăsaţi butonul de eliberare a
dozei.
Închideţi capacul.
Repetaţi paşii 4-6 până la apariţia
vizibilă a unei formaţiuni de
vapori.
După apariţia vizibilă a unei
formaţiuni de vapori, repetaţi de
trei ori paşii 4-6.
Inhalatorul dumneavoastră este acum
gata de utilizare. Acești pași nu vor
afecta numărul de doze disponibile.
După pregătire inhalatorul va fi
capabil să livreze 60 de pufuri (30
doze).
5
Utilizare zilnică
ROTIŢI
Nu scoateţi capacul.
ROTIŢI baza transparentă în direcţia
indicată de săgeţile de pe etichetă până când
se aude un clic (jumătate de rotaţie).
DESCHIDEŢI
DESFACEŢI capacul, astfel încât să fie
complet deschis.
APĂSAŢI
Expiraţi încet şi complet.
Strângeţi buzele în jurul capătului piesei
bucale fără a acoperi orificiile de aerisire.
Îndreptaţi/Poziţionaţi inhalatorul
dumneavoastră către/spre partea din spate a
gatului.
În timpul unui inspir lent, profund, pe gură,
APĂSAŢI butonul de eliberare a dozei şi
continuaţi să inspiraţi încet cât timp simţiţi că
acest lucru este confortabil.
Ţineţi-vă respiraţia pentru 10 secunde sau cât
timp simţiţi că acest lucru este confortabil.
Repetaţi paşii ROTIŢI, DESCHIDEŢI,
APĂSAŢI pentru un total de 2 pufuri.
Închideți capacul până când veţi utiliza din
nou inhalatorul.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la tiotropiu sau olodaterol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Antecedente de hipersensibilitate la atropină sau la derivaţi ai acestei, cum sunt ipratropiu sau
oxitropiu.
6
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Astm bronşic
Spiolto Respimat nu trebuie utilizat la pacienţii cu astm bronşic. Eficacitatea şi siguranţa utilizării
Spiolto Respimat la pacienţii cu astm bronşic nu au fost investigate.
Nu este destinat utilizării ca terapie a episoadelor acute
Spiolto Respimat nu este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de bronhospasm, ca terapie de
salvare.
Bronhospasm paradoxal
Similar altor medicamente cu administrare inhalatorie, Spiolto Respimat poate determina apariţia
bronhospasmului paradoxal care poate pune în pericol viaţa. În acest caz, administrarea Spiolto
Respimat trebuie oprită imediat şi se va opta pentru o terapie alternativă.
Efecte anticolinergice asociate utilizării de tiotropiu
Glaucom cu unghi îngust, hiperplazie de prostată sau obstrucţie de col vezical
Având în vedere activitatea anticolinergică a tiotropiului, Spiolto Respimat trebuie utilizat cu precauţie
la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust, hiperplazie de prostată sau obstrucţie de col vezical.
Simptome oculare
Pacienţii trebuie avertizaţi să evite contactul dintre medicament şi ochi. Trebuie avertizaţi că acest
lucru poate duce la deteriorarea bruscă sau agravarea glaucomului cu unghi îngust, la durere oculară
sau disconfort ocular, încețoșare temporară a vederii, perceperea unei aure sau a unor imagini colorate
asociată eritemului ocular determinat de congestia conjunctivală şi de edemul cornean. În cazul în care
survine orice combinaţie a acestor simptome oculare, pacienții trebuie să întrerupă utilizarea Spiolto
Respimat și să se adreseze imediat unui specialist.
Carii dentare
Xerostomia, observată în asociere cu tratamentele anti-colinergice, se poate asocia pe termen lung cu
apariţia cariilor dentare.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece concentrația plasmatică a tiotropiului crește proporțional cu gradul disfuncției renale, Spiolto
Respimat trebuie utilizat la pacienții cu insuficienţă renală moderată până la severă (valori ale
clearance-ului creatininei 50 ml/min) numai dacă beneficiile aşteptate depăşesc riscurile potențiale.
Nu există date privind experiența utilizării pe termen lung la pacienții cu insuficienţă renală severă
(vezi pct. 5.2).
Efecte cardiovasculare
Experiența asociată utilizării Spiolto Respimat la pacienții cu antecedente de infarct miocardic în
ultimul an, cu aritmii cardiace necontrolate terapeutic sau care pun în pericol viaţa, la cei spitalizaţi
pentru insuficienţă cardiacă în ultimul an sau cu diagnostic de tahicardie paroxistică (>100 bătăi pe
minut) este limitată, deoarece astfel de pacienți nu au fost înrolați în studiile clinice. Spiolto Respimat
trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți.
Ca şi alţi agonişti beta
2-adrenergici, olodaterol poate induce un efect cardiovascular semnificativ din
punct de vedere clinic la unii pacienţii, reflectat de creşterea frecvenţei pulsului, a tensiunii arteriale
şi/sau prezenţa simptomatologiei. În situaţia apariţiei acestor efecte, poate fi necesară întreruperea
tratamentului. În plus, s-a raportat că agoniştii beta-adrenergici induc modificări evidenţiate pe
electrocardiogramă (ECG), cum sunt aplatizarea undei T şi subdenivelarea segmentului ST, însă
semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
7
Agoniştii beta2-adrenergici cu durată lungă de acţiune trebuie administraţi cu precauție la pacienții cu
tulburări cardiovasculare, mai ales cardiomiopatie ischemică, decompensare cardiacă severă, aritmii
cardiace, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, hipertensiune arterială și anevrism, la pacienții cu
tulburări convulsive sau tireotoxicoză, la pacienții cu prelungire cunoscută sau suspectată a
intervalului QT (de exemplu, QT >0,44 s) şi la cei cu responsivitate neobişnuită la amine
simpatomimetice.
Hipopotasemie
La unii pacienţii agoniştii beta2-adrenergici pot provoca hipopotasemie, care are potenţialul de a
induce efecte adverse la nivel cardiovascular. Scăderea concentraţiilor plasmatie de potasiu este de
obicei tranzitorie, fără a necesita aport suplimentar. La pacienţii cu BPOC severă, hipopotasemia poate
fi potenţată de hipoxie şi de tratamentul concomitent (vezi pct. 4.5), fapt care ar putea duce la creşterea
predispoziţiei faţă de apariţia aritmiilor cardiace.
Hiperglicemie
Inhalarea unor doze mari de agonişti beta2-adrenergici poate determina creşteri ale valorilor glicemiei.
Anestezie
Se recomandă precauţie în cazul unei intervenţii chirurgicale planificate în care se vor utiliza
anestezice de tip hidrocarburi halogenate, din cauza creşterii predispoziţiei faţă de apariţia efectelor
adverse la nivel cardiac, induse de bronhodilatatoarele din clasa beta-agoniştilor.
Spiolto Respimat nu trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente care conţin agonişti beta
2-
adrenergici cu durată lungă de acţiune.
Pacienţii care utilizează în mod regulat agonişti beta
2-adrenergici cu durată scurtă de acţiune şi cu
administrare inhalatorie (de exemplu, de patru ori pe zi) trebuie sfătuiţi să îi utilizeze numai pentru
ameliorarea simptomelor respiratorii acute.
Spiolto Respimat trebuie utilizat o singură dată pe zi.
Hipersensibilitate
Similar oricărui medicament, pot surveni reacţii imediate de hipersensibilitate după administrarea
Spiolto Respimat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deşi nu au fost derulate studii formale care să investigheze in vivo interacţiunile medicamentoase între
Spiolto Respimat şi alte medicamente, tratamentul inhalator cu Spiolto Respimat a fost utilizat
concomitent cu alte medicamente pentru tratamentul BPOC, inclusiv bronhodilatatoare
simpatomimetice cu durată scurtă de acţiune şi corticoterapie inhalatorie, fără să se evidenţieze semne
clinice de interacţiuni medicamentoase.
Medicamente anticolinergice
Administrarea concomitentă de bromură de tiotropiu, una dintre substanţele active din compoziţia
Spiolto Respimat, cu alte medicamente anticolinergice nu a fost studiată și, de aceea, nu este
recomandată.
Medicamente adrenergice
Tratamentul concomitent cu alte substanţe adrenergice (utilizate în monoterapie sau în terapie
asociată) poate potenţa reacţiile adverse la Spiolto Respimat.
Derivaţi de xantină, corticosteroizi sau diuretice
Administrarea concomitentă a derivaţilor de xantină, corticosteroizilor sau diureticelor cu efect de
eliminare a potasiului poate potenţa efectele de scădere a potasemiei asociate agoniştilor adrenergici
(vezi pct. 4.4).
8
Beta-blocante
Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul olodaterolului. Poate fi avută în vedere
utilizarea beta-blocantelor cardioselective, însă administrarea se va face cu precauţie.
Inhibitori MAO şi antidepresivele triciclice, medicamente care induc prelungirea intervalului QTc
Inhibitorii de monoaminoxidază sau antidepresivele triciclice sau alte medicamente cu efect cunoscut
de prelungire a intervalului QTc pot potenţa acţiunea Spiolto Respimat asupra sistemului
cardiovascular.
Interacţiuni medicamentoase farmacocinetice
În cadrul studiilor privind interacțiunile medicamentoase în care s-a administrat concomitent
fluconazol ca model de inhibitor al CYP2C9, nu s-a observat niciun efect relevant asupra expunerii
sistemice la olodaterol.
Administrarea concomitentă de ketoconazol ca inhibitor puternic al P-gp şi al CYP3A4 a crescut cu
aproximativ 70% expunerea sistemică la olodaterol. Nu este necesară ajutarea dozei Spiolto Respimat.
Studiile in vitro au demonstrat că, la concentraţiile plasmatice obţinute în practica clinică, olodaterol
nu are efect inhibitor asupra sistemului enzimatic al citocromului CYP sau asupra sistemelor cu rol de
transportor al medicamentelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Tiotropiu
Datele provenite din utilizarea tiotropiu la femeile gravide sunt foarte limitate. Studiile la animale nu
au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere la doze
relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.3).
Olodaterol
Nu sunt disponibile date clinice privind sarcinile expuse la olodaterol. Datele preclinice referitoare la
olodaterol au evidenţiat efectele tipice agoniştilor beta-adrenergici, în cazul utilizării de doze mult mai
mari decât dozele terapeutice (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Spiolto Respimat în timpul sarcinii.
Ca şi alţi agonişti beta
2-adrenergici, olodaterol poate inhiba travaliul, din cauza unui efect relaxant
asupra musculaturii netede a uterului.
Alăptarea
Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea tiotropiu și/sau olodaterol la femeile care
alăptează.
În studiile la animale efectuate atât cu tiotropiu cât și cu olodaterol, substanțele și/sau metaboliții
acestora au fost depistate în laptele femelelor de șobolan, însă nu se cunoaşte dacă tiotropiu și/sau
olodaterol se excretă în laptele uman.
Trebuie luată decizia fie de a continua/întrerupe alăptarea, fie de a continua/întrerupe tratamentul cu
Spiolto Respimat, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru
femeie.
9
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea asociate utilizării de tiotropiu și olodaterol sau a
combinației dintre aceste substanțe. Studiile preclinice efectuate cu fiecare substanță în parte, tiotropiu
și olodaterol, nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi că în studiile clinice s-au raportat ameţeli și vedere
înceţoşată în asociere cu utilizarea Spiolto Respimat. De aceea, se recomandă precauţie în cazul
conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje. Dacă pacienţii prezintă astfel de simptome, trebuie să
evite activităţile cu potenţial periculos, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Multe dintre reacțiile adverse enumerate pot fi corelate cu proprietățile anticolinergice ale bromurii de
tiotropiu sau cu proprietățile ß
2-adrenergice ale olodaterol, substanțele active din compoziţia Spiolto
Respimat.
b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Frecvenţa alocată reacţiilor adverse prezentate în continuare se bazează pe ratele brute ale incidenţei
reacţiilor adverse la medicament (evenimente atribuite utilizării Spiolto Respimat) observate în grupul
de tratament cu tiotropiu 5 micrograme/olodaterol 5 micrograme (1707 pacienți), cumulate din 7 studii
clinice controlate cu substanţă activă sau cu placebo, cu grupuri paralele, efectuate la pacienţi cu
BPOC, în care durata tratamentului a fost între 4 şi 52 de săptămâni.
Reacțiile adverse raportate în toate studiile clinice cu Spiolto Respimat sunt prezentate în cele ce
urmează clasificate pe aparate, sisteme şi organe.
Acestea includ de asemenea toate reacţiile adverse raportate anterior cu una dintre componentele
individuale.
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1000 și <1/100); rare
(≥1/10 000 și <1/1000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţie adversă Frecvenţă
Infecţii şi infestări Rinofaringită rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Deshidratare cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului
nervos Ameţeli mai puţin frecvente
Insomnie mai puţin frecvente
Cefalee mai puţin frecvente
Tulburări oculare Vedere încețoșată rare
Glaucom cu frecvenţă necunoscută
10
Creștere a presiunii intraoculare cu frecvenţă necunoscută
Tulburări cardiace Fibrilaţie atrială mai puţin frecvente
Tahicardie mai puţin frecvente
Palpitaţii mai puţin frecvente
Tahicardie supraventriculară rare
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Tuse mai puţin frecvente
Disfonie mai puţin frecvente
Laringită rare
Faringită rare
Epistaxis rare
Bronhospasm cu frecvenţă necunoscută
Sinuzită cu frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-
intestinale Xerostomie frecvente
Constipaţie mai puţin frecvente
Candidoză bucală rare
Gingivită rare
Greaţă rare
Obstrucţie intestinală
Ileus paralitic cu frecvenţă necunoscută
Disfagie cu frecvenţă necunoscută
Boală de reflux gastroesofagian cu frecvenţă necunoscută
Glosită cu frecvenţă necunoscută
Stomatită cu frecvenţă necunoscută
Carii dentare cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat,
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate rare
Angioedem rare
Urticarie rare
Prurit rare
Reacţie anafilactică cu frecvenţă necunoscută
Erupţie cutanată tranzitorie cu frecvenţă necunoscută
11
Infecţii cutanate şi ulcer cutanat cu frecvenţă necunoscută
Xerodermie cu frecvenţă necunoscută
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv 1
Artralgii rare
Dureri de spate rare
Tumefiere articulară cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Retenţie urinară rare
Infecţii ale căilor urinare rare
Disurie rare 1 reacţii adverse raportate în asociere cu utilizarea Spiolto Respimat, însă nu cu fiecare fiecare
componentă în parte
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Spiolto Respimat combină proprietăți anticolinergice și ß2-adrenergice datorită componentelor sale
tiotropiu și olodaterol.
Profilul reacțiilor adverse determinate de proprietăţile anticolinergice
În studiile clinice pe termen lung, cu durata de 52 de săptămâni, efectuate cu Spiolto Respimat, reacţia
adversă determinată de efectul anticolinergic observată cel mai frecvent a fost xerostomia, care a
survenit la aproximativ 1,7% dintre pacienții tratați cu Spiolto Respimat și la 2,7% și 1% dintre
pacienții din brațele de tratament cu tiotropiu 5 micrograme și olodaterol 5 micrograme. Xerostomia a
dus la întreruperea tratamentului la 1 din 1029 pacienți (0,1 %) trataţi cu Spiolto Respimat.
Reacţiile adverse severe asociate efectului anticolinergic includ glaucom, constipaţie, obstrucţie
intestinală, inclusiv ileus paralitic, şi retenție urinară.
Profilul de reacții adverse determinate de proprietăţile ß-adrenergice
În studiile clinice pe termen lung cu durata de 52 de săptămâni efectuate cu Spiolto Respimat, reacţiile
adverse determinate de efectul ß-adrenergic observate cel mai frecvent au fost palpitațiile, tahicardia și
hipertensiunea arterială.
Olodaterol, una dintre substanţele active din compoziţia Spiolto Respimat, aparține clasei de
medicamente de agoniști beta
2-adrenergici cu durată lungă de acțiune. Prin urmare, trebuie să se țină
cont de posibilitatea apariției reacțiilor adverse corelate cu această clasă, neprezentate anterior, printre
care se numără, aritmii, ischemie miocardică, angină pectorală, hipotensiune arterială, tremor,
nervozitate, spasme musculare, fatigabilitate, stare generală de rău, hipopotasemie, hiperglicemie şi
acidoză metabolică.
d. Alte grupuri speciale de pacienți
O potenţare a efectului anticolinergic ar putea surveni la pacienţii cu vârste mai înaintate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
12
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datele privind supradozajul cu Spiolto Respimat sunt limitate. Spiolto Respimat a fost studiat în doză
de până la 5 micrograme / 10 micrograme (tiotropiu/olodaterol) la pacienți cu BPOC şi în doză de
până la 10 micrograme / 40 micrograme (tiotropiu/olodaterol) la voluntari sănătoşi; nu s-au observat
efecte semnificative din punct de vedere clinic. Supradozajul poate duce la exacerbarea efectelor anti-
muscarinice ale tiotropiu și/sau exacerbarea efectelor agonisteβ
2-adrenergice ale olodaterol.
Simptome
Supradozajul cu substanța anticolinergică tiotropiu
Dozele mari de tiotropiu pot duce la apariția semnelor şi simptomelor anticolinergice.
Cu toate acestea, nu au existat efecte adverse anticolinergice sistemice după administrarea inhalatorie a
unei doze unice de până la 340 micrograme bromură de tiotropiu la voluntari sănătoşi. În plus, nu s-au
observat evenimente adverse relevante, în afară de senzaţie de uscăciune la nivelul gurii/gâtului şi
mucoasei nazale după administrarea de tiotropiu soluţie pentru inhalat timp de 14 zile, în doză de până
la 40 micrograme la voluntari sănătoşi, cu excepției reducerii marcate a salivației începând cu ziua 7.
Supradozajul cu substanța agonist ß
2-adrenergic olodaterol
Supradozajul cu olodaterol va duce cel mai probabil la exacerbarea efectelor caracteristice agoniștilor
beta
2-adrenergici, de exemplu ischemie miocardică, hipertensiune arterială sau hipotensiune arterială,
tahicardie, aritmii, palpitații, amețeli, nervozitate, insomnie, anxietate, cefalee, tremor, xerostomie,
spasme musculare, greaţă, fatigabilitate, stare generală de rău, hipopotasemie, hiperglicemie şi acidoză
metabolică.
Abordarea terapeutică a supradozajului
Trebuie întrerupt tratamentul cu Spiolto Respimat. Se indică tratament suportiv şi simptomatic.
Cazurile grave impun spitalizarea. Se poate avea în vedere utilizarea beta-blocantelor cardioselective,
însă numai în condiţii de maximă precauţie, deoarece utilizarea blocantelor beta-adrenergice poate
cauza bronhospasm.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor obstructive ale căilor
respiratorii, substanțe adrenergice în combinație cu anticolinergice, codul ATC: R03AL06
Mecanism de acţiune
Spiolto Respimat
Spiolto Respimat este o soluţie pentru inhalat de tip combinație în doză fixă, care conține un
antagonist al receptorilor muscarinici cu durată lungă de acţiune, tiotropiu, şi un agonist beta2-
adrenergic cu durată lungă de acţiune, olodaterol care se administrează prin intermediul inhalatorului
Spiolto Respimat cu sistem de pulverizare.
Cele două substanţe active oferă efect bronhodilatator aditiv datorită mecanismului diferit de acţiune al
fiecăreia. Deoarece receptorii muscarinici sunt prezenți în număr mai mare în căile aeriene de la nivel
central, în timp ce expresia receptorilor ß
2-adrenergici este mai mare în căile aeriene periferice,
13
combinaţia dintre tiotropiu şi olodaterol va oferi efect bronhodilatator optim la nivelul întregului
plămân.
Tiotropiu
Bromura de tiotropiu este un antagonist specific al receptorilor muscarinici, cu durată lungă de
acțiune. Are afinitate similară pentru subtipurile de receptori M
1 - M5. La nivelul căilor respiratorii,
bromura de tiotropiu se leagă competitiv şi reversibil de receptorii M
3 din musculatura netedă a
bronhiilor, având efect de antagonizare a efectelor colinergice (bronhoconstrictoare) ale acetilcolinei,
determinând relaxarea fibrelor musculare netede de la nivelul bronhiilor. Efectul a fost dependent de
doză şi a persistat mai mult de 24 de ore. Fiind un compus anticolinergic cuaternar de amoniu,
bromura de tiotropiu are acţiune locală (bronho-)selectivă după administrare pe cale inhalatorie,
demonstrând un interval terapeutic acceptabil înaintea apariţiei posibilelor efecte anticolinergice
sistemice.
Olodaterol
Olodaterol are un nivel înalt de afinitate şi selectivitate pentru receptorii beta
2-adrenergici la om.
Studiile in vitro au demonstrat că olodaterol are activitate agonistă de 241 de ori mai mare la nivelul
receptorilor beta
2-adrenergici faţă de cei beta1-adrenergici şi de 2299 de ori mai mare comparativ cu
cea pentru receptorii beta
3-adrenergici.
Substanţa îşi exercită efectele farmacologice prin legarea de receptorii beta
2-adrenergici şi activarea
acestora după administrarea topică prin inhalare.
Activarea acestor receptori la nivelul căilor respiratorii determină stimularea adenil ciclazei
intracelulare, o enzimă care mediază sinteza 3’,5’-adenozin monofosfatului ciclic (AMPc).
Concentraţiile crescute de AMPc au acţiune bronhodilatatorie prin relaxarea fibrelor musculare netede
de la nivelul căilor respiratorii.
Olodaterol are profilul pre-clinic al unui agonist selectiv al receptorilor beta
2-adrenergici cu durată
lungă de acțiune ,cu un debut rapid al acţiunii şi o durată a acesteia de cel puţin 24 de ore.
Receptorii beta-adrenergici se împart în trei subtipuri, receptori beta
1-adrenergici exprimaţi
predominant la nivelul fibrelor musculare cardiace, receptori beta
2-adrenergici exprimaţi predominant
la nivelul musculaturii netede a căilor respiratorii şi receptori beta
3-adrenergici exprimaţi predominant
la nivelul ţesutului adipos. Beta
2-agoniştii au acţiune bronhodilatatorie. Deşi receptorii beta2-
adrenergici sunt receptorii adrenergici predominanţi la nivelul musculaturii netede a căilor aeriene,
sunt prezenţi şi pe suprafaţa a numeroase alte celule, inclusiv celule pulmonare epiteliale şi endoteliale
şi celule cardiace. Nu se cunoaşte cu exactitate funcţia receptorilor beta
2 de la nivel cardiac, însă
prezenţa acestora potențează posibilitatea ca şi agoniştii beta
2-adrenergici cu selectivitate înaltă să aibă
efecte cardiace.
Efecte asupra electrofiziologiei cardiace
Tiotropiu
Într-un studiu care a investigat modificările intervalului QT şi în care au fost incluşi 53 de voluntari
sănătoşi, administrarea de tiotropiu pulbere de inhalat în doze de 18 micrograme şi 54 micrograme (de
3 ori doza terapeutică) timp de 12 zile nu a determinat prelungirea semnificativă a intervalului QT pe
ECG.
Olodaterol
Efectul olodaterol asupra intervalului QT/QTc pe ECG a fost investigat la 24 voluntari sănătoşi de
ambele sexe într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo şi cu substanţă activă
(moxifloxacină). Administrarea de olodaterol în doze unice de 10, 20, 30 şi 50 micrograme a
demonstrat, comparativ cu placebo, că modificările medii faţă de valorile iniţiale ale intervalului QT,
pe durata unei perioade de timp cuprinse între 20 de minute până la 2 ore după administrare, au crescut
în manieră dependentă de doză de la 1,6 ms (olodaterol 10 micrograme) la 6,5 ms (olodaterol
50 micrograme), pentru toate dozele limita superioară a intervalelor de încredere 90% bidirecţionale
situându-se sub 10 ms pentru intervalul QT corectat individual (QTcI).
14
Efectul administrării dozelor de olodaterol de 5 micrograme şi 10 micrograme asupra frecvenţei
cardiace şi a ritmului cardiac a fost evaluat folosind înregistrarea ECG continuă pe 24 de ore
(monitorizare Holter) la un subset de 772 pacienţi incluşi în studii de fază 3, placebo-controlate, cu
durata de 48 săptămâni. Nu s-au observat tendinţe sau tipare corelate cu doza sau cu intervalul de timp
în ceea ce privește amploarea modificărilor medii ale frecvenţei cardiace sau a prezenţei
extrasistolelor. Variaţia faţă de momentul iniţial până la finalul tratamentului extrasistolelor nu a
evidenţiat diferenţe semnificative între dozele de olodaterol 5 micrograme, 10 micrograme şi placebo.
Spiolto Respimat
Două studii randomizate, dublu-orb, cu durata de 52 de săptămâni, efectuate cu Spiolto Respimat au
inclus 5162 pacienți cu BPOC. Într-o analiză cumulată, procentul subiecţilor cu modificări ale
intervalului QTcF corectat (corectare conform Fridericia) de >30 msec faţă de valoarea iniţială,
evaluarea efectuându-se la 40 de minute după administrare, în zilele 85, 169 şi 365, a fost de 3,1%,
4,7% și 3,6% pentru grupul de tratament cu Spiolto Respimat, comparativ cu 4,1%, 4,4% şi 3,6%
pentru grupul de tratament cu olodaterol 5 micrograme și, respectiv, 3,4%, 2,3% și 4,6% pentru grupul
de tratament cu tiotropiu 5 micrograme.
Eficacitatea şi siguranţa clinică
Programul de dezvoltare clinică de fază III pentru Spiolto Respimat a inclus trei studii randomizate,
dublu-orb:
(i) două studii duplicat, cu durata de 52 de săptămâni şi cu grupuri paralele care au comparat
Spiolto Respimat cu monoterapia cu tiotropiu 5 micrograme şi monoterapia cu olodaterol
5 micrograme (Spiolto Respimat s-a administrat la 1029 subiecţi ) [Studiile 1 şi 2]
(ii) un studiu încrucişat cu durata de 6 săptămâni care a comparat Spiolto Respimat cu monoterapia
cu tiotropiu 5 micrograme şi monoterapia cu olodaterol 5 micrograme şi administrarea de
placebo (Spiolto Respimat s-a administrat la 139 subiecţi) [Studiul 3]
În aceste studii, substanţele utilizate drept comparator, tiotropiu 5 micrograme, olodaterol
5 micrograme şi placebo au fost administrate prin intermediul inhalatorului Respimat.
Caracteristicile pacienţilor
Cei mai mulţi dintre cei 5162 pacienţi recrutaţi în studiile globale, cu durata de 52 de săptămâni
[studiile 1 şi 2] au fost de sex masculin (73%), caucazieni (71%) sau asiatici (25%), cu vârsta medie de
64 de ani. Valoarea medie a VEMS (volum expirator maxim pe secundă) după administrarea unui
bronhodilatator a fost de 1,37 l (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%], GOLD 4 [11%]). Responsivitatea
medie după administrarea de β
2-agonist a fost de 16,6%, comparativ cu momentul iniţial (0,171 l).
Terapia concomitentă cu medicamente cu efect la nivel pulmonar permisă a inclus corticoterapie cu
administrare inhalatorie [47%] și xantine [10%].
Studiul cu durata de 6 săptămâni [studiul 3] a fost efectuat în Europa şi America de Nord. Cei mai
mulţi dintre cei 219 pacienţi recrutaţi au fost de sex masculin (59%) şi caucazieni (99%), cu vârsta
medie de 61,1 ani. Valoarea medie a VEMS după administrarea unui bronhodilatator a fost de 1,55 l
(GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). Responsivitatea medie după administrarea de β
2-
agonist a fost de 15,9% comparativ cu momentul iniţial (0,193 l). Terapia concomitentă cu
medicamente cu efect la nivel pulmonar permisă a inclus corticoterapie cu administrare inhalatorie
[41%] și xantine [4%].
Efecte asupra funcţiei pulmonare
În studiile cu durata de 52 de săptămâni, Spiolto Respimat, administrat o dată pe zi dimineaţa, a
asigurat ameliorarea evidentă a funcţiei pulmonare în primele 5 minute după prima doză administrată,
comparativ cu tiotropiu 5 micrograme (creştere medie cu 0,137 l a VEMS pentru Spiolto Respimat
comparativ cu 0,058 l pentru tiotropiu 5 micrograme [pp=0,16]).
15
În ambele studii au fost observate ameliorări semnificative ale răspunsului ASC0-3 ore pentru VEMS şi
al răspunsului VEMS minim după 24 săptămâni (criteriile principale de evaluare a funcției pulmonare)
pentru Spiolto Respimat, comparativ cu tiotropiu 5 micrograme și olodaterol 5 micrograme (Tabelul
1).
Tabelul 1 Diferenţa asociată răspunsului ASC
0-3ore pentru VEMS şi răspunsului VEMS
minim pentru Spiolto Respimat, comparativ cu tiotropiu 5 micrograme,
olodaterol 5 micrograme după 24 de săptămâni (studiile 1 şi 2)
Răspunsul ASC
0-3ore pentru
VEMSRăspunsul VEMS minim
Studiul 1 Studiul 2 Studiul 1 Studiul 2
n Medie n Medie n Medie n Medie
Spiolto Respimat
versus 522 -- 502-- 521 -- 497 --
Tiotropium
5 micrograme 526 0,117 l 500 0,103 l
520 0,071 l 498 0,050 l
Olodaterol
5 micrograme 525 0,123 l 507 0,132 l
519 0,082 l 503 0,088 l
Valoarea VEMS iniţială anterioară tratamentului: Studiul 1 = 1,16 l; Studiul 2 = 1,15 l
Valoarea p≤0,0001 pentru toate comparaţiile, n=număr de pacienți
Pacienții cu un grad mai mare de reversibilitate la momentul inițial au prezentat în general un răspuns
bronhodilatator mai mare la Spiolto Respimat decât pacienții cu un grad redus de reversibilitate la
momentul inițial.
Efectele bronhodilatatoare mai mari ale Spiolto Respimat comparativ cu tiotropiu 5 micrograme şi
olodaterol 5 micrograme au fost menţinute pe durata perioadei de tratament de 52 de săptămâni.
Spiolto Respimat a crescut şi debitul expirator maxim (DEM) măsurat dimineaţa şi seara, comparativ
cu tiotropiu 5 micrograme și olodaterol 5 micrograme, determinat conform datelor înregistrate zilnic
de pacienţi.
În studiul cu durata de 6 săptămâni, Spiolto Respimat a demonstrat un răspuns al VEMS semnificativ
mai mare, comparativ cu tiotropiu 5 micrograme, olodaterol 5 micrograme și placebo (p<0,0001) pe
durata intervalului total de administrare a dozelor de 24 de ore (Tabelul 2).
Tabelul 2 Diferenţa medie între VEMS (l) pe durata a 3 ore, 12 ore şi 24 de ore şi diferenţa
asociată VEMS minim (l) pentru Spiolto Respimat, comparativ cu tiotropiu
5 micrograme, olodaterol 5 micrograme şi placebo după 6 săptămâni (Studiul 3)
n Media pe 3
ore n Media pe
12 ore Media pe
24 de ore
1 Valoare
minimă
Spiolto Respimat
versus 138
138
Tiotropiu
5 micrograme 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079
Olodaterol
5 micrograme 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092
Placebo
135 0,325 132 0,319 0,280 0,207
Valoarea VEMS iniţială anterioară tratamentului = 1,30 l 1 obiectiv principal
Valoarea p<0,0001 pentru toate comparaţiile
n= număr de pacienţi
16
Calitatea vieţii asociată stării de sănătate
Spiolto Respimat a demonstrat îmbunătățirea calității vieţii asociată stării de sănătate așa cum o indică
scăderea valorilor scorului total calculat conform chestionarului St. George de evaluare a funcţiei
respiratorii (SGRQ). După 24 de săptămâni, s-a înregistrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a
valorilor medii ale scorului total SGRQ pentru Spiolto Respimat, comparativ cu tiotropiu
5 micrograme și olodaterol 5 micrograme (Tabelul 3); îmbunătăţirile au fost observate în ceea ce
privește toate domeniile SGRQ. Mai mulţi pacienţi trataţi cu Spiolto Respimat au prezentat o
îmbunătăţire semnificativă din punct de vedere clinic a scorului total SGRQ (diferență minimă
importantă din punct de vedere clinic, definită drept scăderea cu cel puțin 4 unități față de inițial),
comparativ cu tiotropiu 5 micrograme (57,5% față de 48,7%, p=0,0001) și olodaterol 5 micrograme
(57,5% față de 44,8%, p206/393]) comparativ cu tiotropium 5 micrograme (41% [159/384]; diferenţă:
1,56 (95% IÎ: 1,17, 2,07), p = 0,0022) şi placebo (32% [118/370]; diferenţă: 2,35 (95% IÎ: 1,75, 3,16),
p < 0,0001).
Dispnee
După 24 de săptămâni, valoarea medie a scorului focal corespunzător indicelui de evaluare a dispneei
de tranziţie (TDI) a fost de 1,98 unități pentru Spiolto Respimat, cu o îmbunătăţire semnificativă
comparativ cu tiotropiu 5 micrograme (diferență medie 0,36, p=0,008) şi olodaterol 5 micrograme
(diferență medie 0,42, p=0,002).
Un număr mai mare de pacienți trataţi cu Spiolto Respimat a prezentat o îmbunătăţire semnificativă
din punct de vedere clinic a scorului focal TDI (diferenţa minimă semnificativă din punct de vedere
clinic, definită ca o valoare de cel puţin 1 unitate), comparativ cu tiotropiu 5 micrograme (54,9% faţă
de 50,6%, p=0,0546) şi olodaterol 5 micrograme (54,9% faţă de 48,2%, p=0,0026).
17
Utilizarea medicaţiei de salvare
Pacienții trataţi cu Spiolto Respimat au utilizat mai puţin terapia de salvare diurnă şi nocturnă cu
salbutamol, comparativ cu pacienții care au utilizat în monoterapie tiotropiu 5 micrograme şi
olodaterol 5 micrograme (utilizare medie diurnă a terapiei de salvare pentru Spiolto Respimat, 0,76
ocazii pe zi, comparativ cu 0,97 ocazii pe zi pentru tiotropiu 5 micrograme şi 0,87 ocazii pe zi pentru
olodaterol 5 micrograme, pStudiile 4 și 5]
(ii) un studiu cu durata de 12 săptămâni și grupuri paralele care a comparat Spiolto Respimat cu
placebo în timpul testului de pedalare cu intensitate constantă (139 subiecți au primit Spiolto
Respimat) și al mersului cu viteză constantă (subgrup de pacienți) [Studiul 6]
Spiolto Respimat a îmbunătăţit semnificativ capacitatea inspiratorie în repaus la 2 ore după
administrarea dozei, comparativ cu tiotropiu 5 micrograme (0,114 l, pîmbunătăţire de 20,9%, pîmbunătăţire de 13,4%, pîmbunătăţire de 13,8%, p=0,021]).
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Spiolto Respimat la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în
18
bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC), conform deciziei privind derogarea privind clasa de
medicamente (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
a. Introducere generală
În condiţiile administrării combinate de tiotropiu şi olodaterol pe cale inhalatorie, parametrii
farmacocinetici pentru fiecare componentă au fost similari celor observați în cazul administrării
separate a fiecărei substanțe active.
Tiotropiu și olodaterol demonstrează un profil farmacocinetic liniar în cadrul intervalului de doze
terapeutice. După administrarea repetată inhalatorie o dată pe zi, starea de echilibru a concentraţiilor
plasmatice de tiotropiu se atinge în 7 zile. Starea de echilibru a concentraţiilor plasmatice de olodaterol
este atinsă după 8 zile de administrare inhalatorie o dată pe zi, iar acumularea este de până la de 1,8 ori
mai mare comparativ cu administrarea unei doze unice.
b. Caracteristici generale ale substanţelor active după administrarea medicamentului
Absorbţie
Tiotropiu: datele privind excreţia urinară provenite de la voluntari sănătoşi tineri sugerează că
aproximativ 33% din doza administrată inhalator prin intermediul inhalatorului RESPIMAT ajunge în
circulația sistemică. S-a observat că biodisponibilitatea absolută în urma administrării orale a soluției a
fost de 2–3%. Concentrațiile plasmatice maxime de tiotropiu sunt observate la 5–7 minute după
inhalarea prin intermediul inhalatorului RESPIMAT.
Olodaterol: la voluntari sănătoşi, s-a estimat că biodisponibilitatea absolută a olodaterol după inhalare
este de aproximativ 30%, în timp ce biodisponibilitatea absolută s-a situat sub 1% în condiţiile
administrării sub formă de soluţie orală. În general, concentraţiile plasmatice maxime de olodaterol
sunt atinse în interval de 10 - 20 de minute după inhalarea medicamentului prin utilizarea RESPIMAT.
Distribuție
Tiotropiu se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 72% şi prezintă un volum de distribuţie de
32 l/kg. Studiile efectuate la şobolani au arătat că tiotropiu nu traversează într-o proporţie
semnificativă bariera hematoencefalică.
Olodaterol se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 60% şi prezintă un volum de distribuţie de
1110 l. Olodaterol este substrat pentru sistemul transportorilor P-gp, OAT1, OAT3 și OCT1.
Olodaterol este substrat pentru următorii transportori: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2
și OCT3.
Metabolizare
Tiotropiu: este metabolizat în proporţie mică. Acest aspect este dovedit de excreţia în urină în
proporţie de 74% sub formă de substanţă nemetabolizată, după administrarea intravenoasă a unei doze.
Esterul de tiotropiu este scindat în manieră non-enzimatică, rezultând un alcool şi un acid (alcoolul N-
metilscopină şi acidul ditienilglicolic), ambii fără legare de receptorii muscarinici. Studiile
experimentale in vitro pe microzomi hepatici umani şi pe hepatocite umane sugerează că o parte din
medicament (<20% din doza administrată intravenos) este metabolizată prin oxidare dependentă de
izoenzimele 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP) şi conjugare ulterioară cu glutation într-o
varietate de metaboliţi de fază II.
Olodaterol este metabolizat semnificativ prin glucuronoconjugare directă şi prin O-demetilare la
nivelul grupării metoxi, urmate de conjugare. Dintre cei şase metaboliţi identificaţi, numai produsul
neconjugat al demetilării se leagă de beta
2-receptori. Cu toate acestea, acest metabolit nu este
detectabil în plasmă după administrarea inhalatorie cronică a dozei terapeutice recomandate sau a unor
doze de până la 4 ori mai mari. Izoenzimele CYP2C9 și CYP2C8 ale citocromului P450, cu o
contribuţie neglijabilă din partea CYP3A4, sunt implicate în O-demetilarea olodaterol, demonstrându-
19
se pe de altă parte că izoformele UGT2B7, UGT1A1, 1A7 și 1A9 ale uridin difosfat
glicoziltransferazei sunt implicate în formarea de glucuronoconjugaţi de olodaterol.
Eliminare
Tiotropiu: clearance-ul total la voluntari sănătoşi este de 880 ml/min. După administrare intravenoasă,
tiotropiu se excretă sub formă nemetabolizată în special în urină (74%). La pacienţii cu BPOC, după
administrare inhalatorie de doze până la atingerea stării de echilibru, excreţia urinară este de 18,6% din
doză, restul regăsindu-se în principal ca medicament neabsorbit din intestin, care se elimină prin
materiile fecale. Clearance-ul renal al tiotropiului depăşeşte rata de filtrare glomerulară, indicând
secreţia substanţei active în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică al tiotropiu după administrare
inhalatorie la pacienți cu BPOC variază între 27 și 45 de ore.
Olodaterol: eliminarea totală a olodaterolului la voluntari sănătoşi este de 872 ml/min, iar eliminarea
pe cale renală este de 173 ml/min. După administrarea intravenoasă de olodaterol marcat [
14C], 38%
din doza radiomarcată a fost identificată în urină, iar 53% în materiile fecale. Doza de olodaterol
nemetabolizat recuperată în urină după administrarea intravenoasă a fost de 19%. După administrarea
orală, numai 9% din doza radiomarcată (0,7% olodaterol nemodificat) a fost recuperată în urină, în
timp ce majoritatea a fost recuperată în materiile fecale (84%). După administrarea intravenoasă şi
orală, peste 90% din doză a fost excretată în interval de 6 şi respectiv 5 zile. După administrarea prin
inhalare, 5-7% din doză a fost excretată sub formă de olodaterol nemodificat în urină, în cazul
utilizării de doze situate în limitele intervalului de doze terapeutice la voluntari sănătoşi, după
atingerea stării de echilibru. Concentraţiile plasmatice de olodaterol după administrarea inhalatorie
scad în manieră etapizată, cu un timp terminal de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 45 de ore.
c. Caracteristici la grupe speciale de pacienţi
Tiotropiu: aşa cum este de aşteptat în cazul tuturor medicamentelor cu eliminare predominant
renală, vârsta înaintată a fost asociată cu scăderea clearance-ului renal al tiotropiu de la 347 ml/min la
pacienți cu BPOC cu vârsta 80 ml/min). La subiecții cu
insuficienţă renală moderată până la severă (valori ale clearance-ului creatininei <50 ml/min),
administrarea intravenoasă de tiotropiu a determinat dublarea valorilor totale de expunere (creştere de
82% a ASC
0-4ore şi valori cu 52% mai mari ale Cmax), comparativ cu subiecții cu funcție renală normală,
confirmată de valorile observate după inhalarea de pulbere uscată.
Olodaterol: nu au existat creşteri relevante din punct de vedere clinic ale expunerii sistemice la
pacienţii cu insuficienţă renală.
20
Insuficienţă hepatică
Tiotropiu: nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică să aibă influenţă relevantă asupra profilului
farmacocinetic al tiotropiului. Tiotropiu se elimină predominant pe cale renală (74% la voluntarii
sănătoşi tineri) şi prin clivaj simplu neenzimatic al esterilor, rezultând substanţe inactive din punct de
vedere farmacologic.
Olodaterol: nu s-au observat dovezi ale unor diferențe în ceea ce privește eliminarea olodaterol şi
legarea de proteine între subiecții cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată şi subiecţii sănătoşi din
grupul de control. Nu s-a efectuat un studiu la subiecţi cu insuficienţă hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Tiotropiu + olodaterol
În studiile non-clinice privind administrarea combinată de tiotropiu/olodaterol efectele au fost
observate numai la valori de expunere considerate cu mult mai mari faţă de valoarea maximă de
expunere la om, indicând un nivel minor de relevanță pentru practica clinică.
Tiotropiu
Studiile privind genotoxicitatea și carcinogenitatea nu au evidențiat un risc special pentru om.
Efectele nocive asupra gestației, dezvoltării embrio/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale au
putut fi demonstrate numai pentru valori de doze care au indus toxicitate maternă. Bromura de
tiotropiu nu a fost teratogenă la șobolani sau iepuri. Efectele la nivel respirator (iritaţie) şi urogenital
(prostatită) şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au fost observate la valori de expunere locală
sau sistemică de peste cinci ori mai mari decât cele obţinute prin utilizarea dozei terapeutice.
Olodaterol
Studiile privind genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen nu au evidenţiat riscuri speciale pentru om.
S-au observat incidenţe crescute ale leiomiomului mezovarian la şobolan şi ale leiomiomului şi
leiomiosarcomului uterin la şoarece. Acesta este considerat un efect de clasă, observat la rozătoare
după expunerea pe termen lung la doze mari de β
2-agonişti. Până în prezent, nu a existat nicio asociere
cu cazuri de cancer la om.
La şobolan, nu au apărut efecte teratogene după inhalarea unor doze de 1054 micrograme/kg şi zi (care
au determinat o expunere de > 2600 ori mai mare faţă de valorile expunerii la om [ASC
(0-24 ore)]
obţinute în cazul utilizării dozei de 5 micrograme). La femelele gestante de iepure NZW, administrarea
inhalatorie a dozei de olodaterol 2489 micrograme/kg şi zi (care a determinat o expunere de
aproximativ 7130 de ori mai mare faţă de valorile expunerii la om obţinute în cazul utilizării dozei de
5 micrograme, luându-se în considerare ASC
(0-24 ore)) a evidenţiat toxicitate fetală determinată de obicei
de stimularea receptorilor beta-adrenergici; aceasta a inclus osificare deficitară, oase scurte/curbate,
ochi întredeschis, palatoschizis, anomalii cardiovasculare. Nu au existat efecte semnificative asociate
administrării inhalatorii a unei doze de 974 micrograme/kg (care a determinat o expunere de
aproximativ 1353 ori mai mare faţă de expinerea rezultată la om după utilizarea dozei de
5 micrograme, pe baza ASC
(0-24ore)).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de benzalconiu
Edetat disodic
Apă purificată
Acid clorhidric 1M (pentru ajustarea nivelului de pH)
21
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Perioadă de valabilitate după desigilare: 3 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Tipul şi materialul recipientului care vine în contact cu medicamentul:
Soluţie umplută în cartuş de polietilenă/polipropilenă cu capac de polipropilenă cu inel de etanşeizare
integrat din silicon. Cartuşul este înconjurat de un cilindru din aluminiu.
Fiecare cartuş conţine 4 ml de soluţie pentru inhalat.
Mărimi de ambalaje şi dispozitivele furnizate:
Ambalaj unic: 1 inhalator Respimat şi 1 cartuş, care furnizează 60 de pufuri (30 doze de medicament)
Ambalaj dublu: 2 ambalaje individuale, fiecare conţinând 1 inhalator Respimat şi 1 cartuş, care
furnizează 60 de pufuri (30 doze de medicament)
Ambalaj triplu: 3 ambalaje individuale, fiecare conţinând 1 inhalator Respimat şi 1 cartuş, care
furnizează 60 de pufuri (30 doze de medicament)
Cutie cu 8 ambalaje: 8 ambalaje individuale, fiecare conţinând 1 inhalator Respimat şi 1 cartuş, care
furnizează 60 de pufuri (30 doze de medicament)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7868/2015/01-04
22
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Spiolto Respimat 2,5 micrograme/2,5 micrograme soluţie pentru inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Doza eliberată este de 2,5 micrograme tiotropiu (sub formă de bromură monohidrat de tiotropiu) și
2,5 micrograme olodaterol (sub formă de clorhidrat de olodaterol) per puf.
Doza eliberată este doza disponibilă pentru pacient, după emisia prin piesa bucală.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie pentru inhalat
Soluţie pentru inhalat limpede, incoloră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Spiolto Respimat este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere, cu rol de ameliorare a
simptomelor la pacienţii adulți cu bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Medicamentul este destinat numai pentru administrare inhalatorie. Cartuşul poate fi introdus şi utilizat
numai în inhalatorul Respimat.
Două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat reprezintă o doză de medicament.
Adulţi
Doză recomandată este de 5 micrograme de tiotropiu și 5 micrograme olodaterol, administrată sub
forma a două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat, o dată pe zi, la aceeaşi oră.
Doza recomandată nu trebuie depăşită.
2
Vârstnici
Pacienţii vârstnici pot utiliza Spiolto Respimat la doza recomandată pentru adulţi.
Insuficiență hepatică și insuficiență renală
Spiolto Respimat conține tiotropiu, un medicament care se excretă predominant pe cale renală, şi
olodaterol, un medicament metabolizat predominant la nivel hepatic.
Insuficiență hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată pot utiliza doza recomandată de Spiolto
Respimat.
Nu sunt disponibile date privind utilizarea olodaterol la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu insuficienţă renală pot utiliza doza recomandată de Spiolto Respimat.
Pentru informaţii referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (valori ale
clearance-ului creatininei 50 ml/min) vezi pct. 4.4 şi 5.2.
Spiolto Respimat conţine olodaterol. Experienţa privind utilizarea olodaterol la pacienţii cu
insuficienţă renală severă este limitată.
Copii şi adolescenţi
Nu există date relevante privind utilizarea Spiolto Respimat la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18
ani).
Mod de administrare
Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului, pacientului trebuie să i se arate de către un
medic sau de către un alt profesionist din domeniul sănătăţii care este modul de utilizare a
inhalatorului.
Instrucţiuni de utilizare
Introducere
Spiolto Respimat (bromură de tiotropiu şi olodaterol). Citiţi aceste Instrucţiuni de utilizare înainte de a
începe să folosiţi Spiolto Respimat.
Va fi necesar să utilizaţi acest inhalator numai O DATĂ PE ZI. Cu ocazia fiecărei utilizări,
administraţi DOUĂ PUFURI.
3
Dacă inhalatorul Spiolto Respimat nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, eliberaţi un puf
spre podea.
Dacă inhalatorul Spiolto Respimat nu a fost utilizat timp de mai mult de 21 zile, repetaţi paşii de
la 4 până la 6 până la apariţia vizibilă a unei formaţiuni de vapori. Apoi repetaţi de trei ori paşii
4 - 6.
Nu atingeţi elementul de perforare din interiorul bazei transparente.
Cum se întreţine inhalatorul Spiolto Respimat
Curăţaţi piesa bucală, inclusiv partea metalică din interiorul acesteia, numai cu un material textil umed
sau cu un şerveţel, cel puţin o dată pe săptămână.
Orice modificare, oricât de uşoară, a culorii piesei bucale nu afectează funcţionarea inhalatorului
Spiolto Respimat.
Dacă este necesar, stergeţi exteriorul inhalatorului Spiolto Respimat cu un material textil umed.
Când să vă procuraţi un inhalator Spiolto Respimat nou
• Inhalatorul Spiolto Respimat conţine 60 de pufuri (30 de doze) dacă este utilizat conform
indicaţiilor (două pufuri/o dată pe zi).
• Indicatorul de doză arată cantitatea aproximativă de medicament disponibilă.
• Atunci când indicatorul ajunge în zona roşie a scalei înseamnă că aveți nevoie de o altă prescripție
medicală; mai este disponibil medicament pentru aproximativ 7 zile (14 pufuri).
• După ce indicatorul de doză a ajuns la capătul zonei roşii, inhalatorul Spiolto Respimat se
blochează automat – nu se mai pot elibera doze. Din acest moment baza nu mai poate fi rotită.
• Inhalatorul Spiolto Respimat trebuie aruncat la trei luni după ce l-aţi pregătit pentru prima utilizăre,
chiar dacă nu a fost utilizat în întregime sau nu a fost utilizat de loc.
Pregătirea inhalatorului pentru prima utilizare
1. Îndepărtaţi baza transparentă
Nu desfaceţi capacul.
Apăsaţi dispozitivul de siguranţă
în timp ce trageţi spre exterior
baza transparentă cu cealaltă
mână.
4
2. Introduceţi cartuşul
Introduceţi capătul îngust al
cartuşului în inhalator.
Aşezaţi inhalatorul pe o suprafaţă
dură şi apăsaţi ferm în jos până
când se aude un clic atunci când
se fixează în poziţie.
Nu scoateţi cartuşul după ce a
fost introdus în inhalator.
3. Puneţi la loc baza transparentă
Puneţi baza transparentă la loc şi
asiguraţi-vă că se aude clicul.
Nu scoateţi din nou baza
transparentă.
4. Rotiţi
Nu scoateţi capacul.
Rotiţi baza transparentă în direcţia
indicată de săgeţile de pe etichetă
până când se aude un clic (jumătate
de rotaţie).
5. Deschideţi
Desfaceţi capacul, astfel încât să fie
complet deschis.
6. Apăsaţi
Îndreptaţi inhalatorul spre podea
Apăsaţi butonul de eliberare a
dozei.
Închideţi capacul.
Repetaţi paşii 4-6 până la apariţia
vizibilă a unei formaţiuni de
vapori.
După apariţia vizibilă a unei
formaţiuni de vapori, repetaţi de
trei ori paşii 4-6.
Inhalatorul dumneavoastră este acum
gata de utilizare. Acești pași nu vor
afecta numărul de doze disponibile.
După pregătire inhalatorul va fi
capabil să livreze 60 de pufuri (30
doze).
5
Utilizare zilnică
ROTIŢI
Nu scoateţi capacul.
ROTIŢI baza transparentă în direcţia
indicată de săgeţile de pe etichetă până când
se aude un clic (jumătate de rotaţie).
DESCHIDEŢI
DESFACEŢI capacul, astfel încât să fie
complet deschis.
APĂSAŢI
Expiraţi încet şi complet.
Strângeţi buzele în jurul capătului piesei
bucale fără a acoperi orificiile de aerisire.
Îndreptaţi/Poziţionaţi inhalatorul
dumneavoastră către/spre partea din spate a
gatului.
În timpul unui inspir lent, profund, pe gură,
APĂSAŢI butonul de eliberare a dozei şi
continuaţi să inspiraţi încet cât timp simţiţi că
acest lucru este confortabil.
Ţineţi-vă respiraţia pentru 10 secunde sau cât
timp simţiţi că acest lucru este confortabil.
Repetaţi paşii ROTIŢI, DESCHIDEŢI,
APĂSAŢI pentru un total de 2 pufuri.
Închideți capacul până când veţi utiliza din
nou inhalatorul.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la tiotropiu sau olodaterol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Antecedente de hipersensibilitate la atropină sau la derivaţi ai acestei, cum sunt ipratropiu sau
oxitropiu.
6
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Astm bronşic
Spiolto Respimat nu trebuie utilizat la pacienţii cu astm bronşic. Eficacitatea şi siguranţa utilizării
Spiolto Respimat la pacienţii cu astm bronşic nu au fost investigate.
Nu este destinat utilizării ca terapie a episoadelor acute
Spiolto Respimat nu este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de bronhospasm, ca terapie de
salvare.
Bronhospasm paradoxal
Similar altor medicamente cu administrare inhalatorie, Spiolto Respimat poate determina apariţia
bronhospasmului paradoxal care poate pune în pericol viaţa. În acest caz, administrarea Spiolto
Respimat trebuie oprită imediat şi se va opta pentru o terapie alternativă.
Efecte anticolinergice asociate utilizării de tiotropiu
Glaucom cu unghi îngust, hiperplazie de prostată sau obstrucţie de col vezical
Având în vedere activitatea anticolinergică a tiotropiului, Spiolto Respimat trebuie utilizat cu precauţie
la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust, hiperplazie de prostată sau obstrucţie de col vezical.
Simptome oculare
Pacienţii trebuie avertizaţi să evite contactul dintre medicament şi ochi. Trebuie avertizaţi că acest
lucru poate duce la deteriorarea bruscă sau agravarea glaucomului cu unghi îngust, la durere oculară
sau disconfort ocular, încețoșare temporară a vederii, perceperea unei aure sau a unor imagini colorate
asociată eritemului ocular determinat de congestia conjunctivală şi de edemul cornean. În cazul în care
survine orice combinaţie a acestor simptome oculare, pacienții trebuie să întrerupă utilizarea Spiolto
Respimat și să se adreseze imediat unui specialist.
Carii dentare
Xerostomia, observată în asociere cu tratamentele anti-colinergice, se poate asocia pe termen lung cu
apariţia cariilor dentare.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece concentrația plasmatică a tiotropiului crește proporțional cu gradul disfuncției renale, Spiolto
Respimat trebuie utilizat la pacienții cu insuficienţă renală moderată până la severă (valori ale
clearance-ului creatininei 50 ml/min) numai dacă beneficiile aşteptate depăşesc riscurile potențiale.
Nu există date privind experiența utilizării pe termen lung la pacienții cu insuficienţă renală severă
(vezi pct. 5.2).
Efecte cardiovasculare
Experiența asociată utilizării Spiolto Respimat la pacienții cu antecedente de infarct miocardic în
ultimul an, cu aritmii cardiace necontrolate terapeutic sau care pun în pericol viaţa, la cei spitalizaţi
pentru insuficienţă cardiacă în ultimul an sau cu diagnostic de tahicardie paroxistică (>100 bătăi pe
minut) este limitată, deoarece astfel de pacienți nu au fost înrolați în studiile clinice. Spiolto Respimat
trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți.
Ca şi alţi agonişti beta
2-adrenergici, olodaterol poate induce un efect cardiovascular semnificativ din
punct de vedere clinic la unii pacienţii, reflectat de creşterea frecvenţei pulsului, a tensiunii arteriale
şi/sau prezenţa simptomatologiei. În situaţia apariţiei acestor efecte, poate fi necesară întreruperea
tratamentului. În plus, s-a raportat că agoniştii beta-adrenergici induc modificări evidenţiate pe
electrocardiogramă (ECG), cum sunt aplatizarea undei T şi subdenivelarea segmentului ST, însă
semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
7
Agoniştii beta2-adrenergici cu durată lungă de acţiune trebuie administraţi cu precauție la pacienții cu
tulburări cardiovasculare, mai ales cardiomiopatie ischemică, decompensare cardiacă severă, aritmii
cardiace, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, hipertensiune arterială și anevrism, la pacienții cu
tulburări convulsive sau tireotoxicoză, la pacienții cu prelungire cunoscută sau suspectată a
intervalului QT (de exemplu, QT >0,44 s) şi la cei cu responsivitate neobişnuită la amine
simpatomimetice.
Hipopotasemie
La unii pacienţii agoniştii beta2-adrenergici pot provoca hipopotasemie, care are potenţialul de a
induce efecte adverse la nivel cardiovascular. Scăderea concentraţiilor plasmatie de potasiu este de
obicei tranzitorie, fără a necesita aport suplimentar. La pacienţii cu BPOC severă, hipopotasemia poate
fi potenţată de hipoxie şi de tratamentul concomitent (vezi pct. 4.5), fapt care ar putea duce la creşterea
predispoziţiei faţă de apariţia aritmiilor cardiace.
Hiperglicemie
Inhalarea unor doze mari de agonişti beta2-adrenergici poate determina creşteri ale valorilor glicemiei.
Anestezie
Se recomandă precauţie în cazul unei intervenţii chirurgicale planificate în care se vor utiliza
anestezice de tip hidrocarburi halogenate, din cauza creşterii predispoziţiei faţă de apariţia efectelor
adverse la nivel cardiac, induse de bronhodilatatoarele din clasa beta-agoniştilor.
Spiolto Respimat nu trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente care conţin agonişti beta
2-
adrenergici cu durată lungă de acţiune.
Pacienţii care utilizează în mod regulat agonişti beta
2-adrenergici cu durată scurtă de acţiune şi cu
administrare inhalatorie (de exemplu, de patru ori pe zi) trebuie sfătuiţi să îi utilizeze numai pentru
ameliorarea simptomelor respiratorii acute.
Spiolto Respimat trebuie utilizat o singură dată pe zi.
Hipersensibilitate
Similar oricărui medicament, pot surveni reacţii imediate de hipersensibilitate după administrarea
Spiolto Respimat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deşi nu au fost derulate studii formale care să investigheze in vivo interacţiunile medicamentoase între
Spiolto Respimat şi alte medicamente, tratamentul inhalator cu Spiolto Respimat a fost utilizat
concomitent cu alte medicamente pentru tratamentul BPOC, inclusiv bronhodilatatoare
simpatomimetice cu durată scurtă de acţiune şi corticoterapie inhalatorie, fără să se evidenţieze semne
clinice de interacţiuni medicamentoase.
Medicamente anticolinergice
Administrarea concomitentă de bromură de tiotropiu, una dintre substanţele active din compoziţia
Spiolto Respimat, cu alte medicamente anticolinergice nu a fost studiată și, de aceea, nu este
recomandată.
Medicamente adrenergice
Tratamentul concomitent cu alte substanţe adrenergice (utilizate în monoterapie sau în terapie
asociată) poate potenţa reacţiile adverse la Spiolto Respimat.
Derivaţi de xantină, corticosteroizi sau diuretice
Administrarea concomitentă a derivaţilor de xantină, corticosteroizilor sau diureticelor cu efect de
eliminare a potasiului poate potenţa efectele de scădere a potasemiei asociate agoniştilor adrenergici
(vezi pct. 4.4).
8
Beta-blocante
Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul olodaterolului. Poate fi avută în vedere
utilizarea beta-blocantelor cardioselective, însă administrarea se va face cu precauţie.
Inhibitori MAO şi antidepresivele triciclice, medicamente care induc prelungirea intervalului QTc
Inhibitorii de monoaminoxidază sau antidepresivele triciclice sau alte medicamente cu efect cunoscut
de prelungire a intervalului QTc pot potenţa acţiunea Spiolto Respimat asupra sistemului
cardiovascular.
Interacţiuni medicamentoase farmacocinetice
În cadrul studiilor privind interacțiunile medicamentoase în care s-a administrat concomitent
fluconazol ca model de inhibitor al CYP2C9, nu s-a observat niciun efect relevant asupra expunerii
sistemice la olodaterol.
Administrarea concomitentă de ketoconazol ca inhibitor puternic al P-gp şi al CYP3A4 a crescut cu
aproximativ 70% expunerea sistemică la olodaterol. Nu este necesară ajutarea dozei Spiolto Respimat.
Studiile in vitro au demonstrat că, la concentraţiile plasmatice obţinute în practica clinică, olodaterol
nu are efect inhibitor asupra sistemului enzimatic al citocromului CYP sau asupra sistemelor cu rol de
transportor al medicamentelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Tiotropiu
Datele provenite din utilizarea tiotropiu la femeile gravide sunt foarte limitate. Studiile la animale nu
au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere la doze
relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.3).
Olodaterol
Nu sunt disponibile date clinice privind sarcinile expuse la olodaterol. Datele preclinice referitoare la
olodaterol au evidenţiat efectele tipice agoniştilor beta-adrenergici, în cazul utilizării de doze mult mai
mari decât dozele terapeutice (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Spiolto Respimat în timpul sarcinii.
Ca şi alţi agonişti beta
2-adrenergici, olodaterol poate inhiba travaliul, din cauza unui efect relaxant
asupra musculaturii netede a uterului.
Alăptarea
Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea tiotropiu și/sau olodaterol la femeile care
alăptează.
În studiile la animale efectuate atât cu tiotropiu cât și cu olodaterol, substanțele și/sau metaboliții
acestora au fost depistate în laptele femelelor de șobolan, însă nu se cunoaşte dacă tiotropiu și/sau
olodaterol se excretă în laptele uman.
Trebuie luată decizia fie de a continua/întrerupe alăptarea, fie de a continua/întrerupe tratamentul cu
Spiolto Respimat, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru
femeie.
9
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea asociate utilizării de tiotropiu și olodaterol sau a
combinației dintre aceste substanțe. Studiile preclinice efectuate cu fiecare substanță în parte, tiotropiu
și olodaterol, nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi că în studiile clinice s-au raportat ameţeli și vedere
înceţoşată în asociere cu utilizarea Spiolto Respimat. De aceea, se recomandă precauţie în cazul
conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje. Dacă pacienţii prezintă astfel de simptome, trebuie să
evite activităţile cu potenţial periculos, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Multe dintre reacțiile adverse enumerate pot fi corelate cu proprietățile anticolinergice ale bromurii de
tiotropiu sau cu proprietățile ß
2-adrenergice ale olodaterol, substanțele active din compoziţia Spiolto
Respimat.
b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Frecvenţa alocată reacţiilor adverse prezentate în continuare se bazează pe ratele brute ale incidenţei
reacţiilor adverse la medicament (evenimente atribuite utilizării Spiolto Respimat) observate în grupul
de tratament cu tiotropiu 5 micrograme/olodaterol 5 micrograme (1707 pacienți), cumulate din 7 studii
clinice controlate cu substanţă activă sau cu placebo, cu grupuri paralele, efectuate la pacienţi cu
BPOC, în care durata tratamentului a fost între 4 şi 52 de săptămâni.
Reacțiile adverse raportate în toate studiile clinice cu Spiolto Respimat sunt prezentate în cele ce
urmează clasificate pe aparate, sisteme şi organe.
Acestea includ de asemenea toate reacţiile adverse raportate anterior cu una dintre componentele
individuale.
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1000 și <1/100); rare
(≥1/10 000 și <1/1000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţie adversă Frecvenţă
Infecţii şi infestări Rinofaringită rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Deshidratare cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului
nervos Ameţeli mai puţin frecvente
Insomnie mai puţin frecvente
Cefalee mai puţin frecvente
Tulburări oculare Vedere încețoșată rare
Glaucom cu frecvenţă necunoscută
10
Creștere a presiunii intraoculare cu frecvenţă necunoscută
Tulburări cardiace Fibrilaţie atrială mai puţin frecvente
Tahicardie mai puţin frecvente
Palpitaţii mai puţin frecvente
Tahicardie supraventriculară rare
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Tuse mai puţin frecvente
Disfonie mai puţin frecvente
Laringită rare
Faringită rare
Epistaxis rare
Bronhospasm cu frecvenţă necunoscută
Sinuzită cu frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-
intestinale Xerostomie frecvente
Constipaţie mai puţin frecvente
Candidoză bucală rare
Gingivită rare
Greaţă rare
Obstrucţie intestinală
Ileus paralitic cu frecvenţă necunoscută
Disfagie cu frecvenţă necunoscută
Boală de reflux gastroesofagian cu frecvenţă necunoscută
Glosită cu frecvenţă necunoscută
Stomatită cu frecvenţă necunoscută
Carii dentare cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat,
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate rare
Angioedem rare
Urticarie rare
Prurit rare
Reacţie anafilactică cu frecvenţă necunoscută
Erupţie cutanată tranzitorie cu frecvenţă necunoscută
11
Infecţii cutanate şi ulcer cutanat cu frecvenţă necunoscută
Xerodermie cu frecvenţă necunoscută
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv 1
Artralgii rare
Dureri de spate rare
Tumefiere articulară cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Retenţie urinară rare
Infecţii ale căilor urinare rare
Disurie rare 1 reacţii adverse raportate în asociere cu utilizarea Spiolto Respimat, însă nu cu fiecare fiecare
componentă în parte
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Spiolto Respimat combină proprietăți anticolinergice și ß2-adrenergice datorită componentelor sale
tiotropiu și olodaterol.
Profilul reacțiilor adverse determinate de proprietăţile anticolinergice
În studiile clinice pe termen lung, cu durata de 52 de săptămâni, efectuate cu Spiolto Respimat, reacţia
adversă determinată de efectul anticolinergic observată cel mai frecvent a fost xerostomia, care a
survenit la aproximativ 1,7% dintre pacienții tratați cu Spiolto Respimat și la 2,7% și 1% dintre
pacienții din brațele de tratament cu tiotropiu 5 micrograme și olodaterol 5 micrograme. Xerostomia a
dus la întreruperea tratamentului la 1 din 1029 pacienți (0,1 %) trataţi cu Spiolto Respimat.
Reacţiile adverse severe asociate efectului anticolinergic includ glaucom, constipaţie, obstrucţie
intestinală, inclusiv ileus paralitic, şi retenție urinară.
Profilul de reacții adverse determinate de proprietăţile ß-adrenergice
În studiile clinice pe termen lung cu durata de 52 de săptămâni efectuate cu Spiolto Respimat, reacţiile
adverse determinate de efectul ß-adrenergic observate cel mai frecvent au fost palpitațiile, tahicardia și
hipertensiunea arterială.
Olodaterol, una dintre substanţele active din compoziţia Spiolto Respimat, aparține clasei de
medicamente de agoniști beta
2-adrenergici cu durată lungă de acțiune. Prin urmare, trebuie să se țină
cont de posibilitatea apariției reacțiilor adverse corelate cu această clasă, neprezentate anterior, printre
care se numără, aritmii, ischemie miocardică, angină pectorală, hipotensiune arterială, tremor,
nervozitate, spasme musculare, fatigabilitate, stare generală de rău, hipopotasemie, hiperglicemie şi
acidoză metabolică.
d. Alte grupuri speciale de pacienți
O potenţare a efectului anticolinergic ar putea surveni la pacienţii cu vârste mai înaintate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
12
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datele privind supradozajul cu Spiolto Respimat sunt limitate. Spiolto Respimat a fost studiat în doză
de până la 5 micrograme / 10 micrograme (tiotropiu/olodaterol) la pacienți cu BPOC şi în doză de
până la 10 micrograme / 40 micrograme (tiotropiu/olodaterol) la voluntari sănătoşi; nu s-au observat
efecte semnificative din punct de vedere clinic. Supradozajul poate duce la exacerbarea efectelor anti-
muscarinice ale tiotropiu și/sau exacerbarea efectelor agonisteβ
2-adrenergice ale olodaterol.
Simptome
Supradozajul cu substanța anticolinergică tiotropiu
Dozele mari de tiotropiu pot duce la apariția semnelor şi simptomelor anticolinergice.
Cu toate acestea, nu au existat efecte adverse anticolinergice sistemice după administrarea inhalatorie a
unei doze unice de până la 340 micrograme bromură de tiotropiu la voluntari sănătoşi. În plus, nu s-au
observat evenimente adverse relevante, în afară de senzaţie de uscăciune la nivelul gurii/gâtului şi
mucoasei nazale după administrarea de tiotropiu soluţie pentru inhalat timp de 14 zile, în doză de până
la 40 micrograme la voluntari sănătoşi, cu excepției reducerii marcate a salivației începând cu ziua 7.
Supradozajul cu substanța agonist ß
2-adrenergic olodaterol
Supradozajul cu olodaterol va duce cel mai probabil la exacerbarea efectelor caracteristice agoniștilor
beta
2-adrenergici, de exemplu ischemie miocardică, hipertensiune arterială sau hipotensiune arterială,
tahicardie, aritmii, palpitații, amețeli, nervozitate, insomnie, anxietate, cefalee, tremor, xerostomie,
spasme musculare, greaţă, fatigabilitate, stare generală de rău, hipopotasemie, hiperglicemie şi acidoză
metabolică.
Abordarea terapeutică a supradozajului
Trebuie întrerupt tratamentul cu Spiolto Respimat. Se indică tratament suportiv şi simptomatic.
Cazurile grave impun spitalizarea. Se poate avea în vedere utilizarea beta-blocantelor cardioselective,
însă numai în condiţii de maximă precauţie, deoarece utilizarea blocantelor beta-adrenergice poate
cauza bronhospasm.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor obstructive ale căilor
respiratorii, substanțe adrenergice în combinație cu anticolinergice, codul ATC: R03AL06
Mecanism de acţiune
Spiolto Respimat
Spiolto Respimat este o soluţie pentru inhalat de tip combinație în doză fixă, care conține un
antagonist al receptorilor muscarinici cu durată lungă de acţiune, tiotropiu, şi un agonist beta2-
adrenergic cu durată lungă de acţiune, olodaterol care se administrează prin intermediul inhalatorului
Spiolto Respimat cu sistem de pulverizare.
Cele două substanţe active oferă efect bronhodilatator aditiv datorită mecanismului diferit de acţiune al
fiecăreia. Deoarece receptorii muscarinici sunt prezenți în număr mai mare în căile aeriene de la nivel
central, în timp ce expresia receptorilor ß
2-adrenergici este mai mare în căile aeriene periferice,
13
combinaţia dintre tiotropiu şi olodaterol va oferi efect bronhodilatator optim la nivelul întregului
plămân.
Tiotropiu
Bromura de tiotropiu este un antagonist specific al receptorilor muscarinici, cu durată lungă de
acțiune. Are afinitate similară pentru subtipurile de receptori M
1 - M5. La nivelul căilor respiratorii,
bromura de tiotropiu se leagă competitiv şi reversibil de receptorii M
3 din musculatura netedă a
bronhiilor, având efect de antagonizare a efectelor colinergice (bronhoconstrictoare) ale acetilcolinei,
determinând relaxarea fibrelor musculare netede de la nivelul bronhiilor. Efectul a fost dependent de
doză şi a persistat mai mult de 24 de ore. Fiind un compus anticolinergic cuaternar de amoniu,
bromura de tiotropiu are acţiune locală (bronho-)selectivă după administrare pe cale inhalatorie,
demonstrând un interval terapeutic acceptabil înaintea apariţiei posibilelor efecte anticolinergice
sistemice.
Olodaterol
Olodaterol are un nivel înalt de afinitate şi selectivitate pentru receptorii beta
2-adrenergici la om.
Studiile in vitro au demonstrat că olodaterol are activitate agonistă de 241 de ori mai mare la nivelul
receptorilor beta
2-adrenergici faţă de cei beta1-adrenergici şi de 2299 de ori mai mare comparativ cu
cea pentru receptorii beta
3-adrenergici.
Substanţa îşi exercită efectele farmacologice prin legarea de receptorii beta
2-adrenergici şi activarea
acestora după administrarea topică prin inhalare.
Activarea acestor receptori la nivelul căilor respiratorii determină stimularea adenil ciclazei
intracelulare, o enzimă care mediază sinteza 3’,5’-adenozin monofosfatului ciclic (AMPc).
Concentraţiile crescute de AMPc au acţiune bronhodilatatorie prin relaxarea fibrelor musculare netede
de la nivelul căilor respiratorii.
Olodaterol are profilul pre-clinic al unui agonist selectiv al receptorilor beta
2-adrenergici cu durată
lungă de acțiune ,cu un debut rapid al acţiunii şi o durată a acesteia de cel puţin 24 de ore.
Receptorii beta-adrenergici se împart în trei subtipuri, receptori beta
1-adrenergici exprimaţi
predominant la nivelul fibrelor musculare cardiace, receptori beta
2-adrenergici exprimaţi predominant
la nivelul musculaturii netede a căilor respiratorii şi receptori beta
3-adrenergici exprimaţi predominant
la nivelul ţesutului adipos. Beta
2-agoniştii au acţiune bronhodilatatorie. Deşi receptorii beta2-
adrenergici sunt receptorii adrenergici predominanţi la nivelul musculaturii netede a căilor aeriene,
sunt prezenţi şi pe suprafaţa a numeroase alte celule, inclusiv celule pulmonare epiteliale şi endoteliale
şi celule cardiace. Nu se cunoaşte cu exactitate funcţia receptorilor beta
2 de la nivel cardiac, însă
prezenţa acestora potențează posibilitatea ca şi agoniştii beta
2-adrenergici cu selectivitate înaltă să aibă
efecte cardiace.
Efecte asupra electrofiziologiei cardiace
Tiotropiu
Într-un studiu care a investigat modificările intervalului QT şi în care au fost incluşi 53 de voluntari
sănătoşi, administrarea de tiotropiu pulbere de inhalat în doze de 18 micrograme şi 54 micrograme (de
3 ori doza terapeutică) timp de 12 zile nu a determinat prelungirea semnificativă a intervalului QT pe
ECG.
Olodaterol
Efectul olodaterol asupra intervalului QT/QTc pe ECG a fost investigat la 24 voluntari sănătoşi de
ambele sexe într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo şi cu substanţă activă
(moxifloxacină). Administrarea de olodaterol în doze unice de 10, 20, 30 şi 50 micrograme a
demonstrat, comparativ cu placebo, că modificările medii faţă de valorile iniţiale ale intervalului QT,
pe durata unei perioade de timp cuprinse între 20 de minute până la 2 ore după administrare, au crescut
în manieră dependentă de doză de la 1,6 ms (olodaterol 10 micrograme) la 6,5 ms (olodaterol
50 micrograme), pentru toate dozele limita superioară a intervalelor de încredere 90% bidirecţionale
situându-se sub 10 ms pentru intervalul QT corectat individual (QTcI).
14
Efectul administrării dozelor de olodaterol de 5 micrograme şi 10 micrograme asupra frecvenţei
cardiace şi a ritmului cardiac a fost evaluat folosind înregistrarea ECG continuă pe 24 de ore
(monitorizare Holter) la un subset de 772 pacienţi incluşi în studii de fază 3, placebo-controlate, cu
durata de 48 săptămâni. Nu s-au observat tendinţe sau tipare corelate cu doza sau cu intervalul de timp
în ceea ce privește amploarea modificărilor medii ale frecvenţei cardiace sau a prezenţei
extrasistolelor. Variaţia faţă de momentul iniţial până la finalul tratamentului extrasistolelor nu a
evidenţiat diferenţe semnificative între dozele de olodaterol 5 micrograme, 10 micrograme şi placebo.
Spiolto Respimat
Două studii randomizate, dublu-orb, cu durata de 52 de săptămâni, efectuate cu Spiolto Respimat au
inclus 5162 pacienți cu BPOC. Într-o analiză cumulată, procentul subiecţilor cu modificări ale
intervalului QTcF corectat (corectare conform Fridericia) de >30 msec faţă de valoarea iniţială,
evaluarea efectuându-se la 40 de minute după administrare, în zilele 85, 169 şi 365, a fost de 3,1%,
4,7% și 3,6% pentru grupul de tratament cu Spiolto Respimat, comparativ cu 4,1%, 4,4% şi 3,6%
pentru grupul de tratament cu olodaterol 5 micrograme și, respectiv, 3,4%, 2,3% și 4,6% pentru grupul
de tratament cu tiotropiu 5 micrograme.
Eficacitatea şi siguranţa clinică
Programul de dezvoltare clinică de fază III pentru Spiolto Respimat a inclus trei studii randomizate,
dublu-orb:
(i) două studii duplicat, cu durata de 52 de săptămâni şi cu grupuri paralele care au comparat
Spiolto Respimat cu monoterapia cu tiotropiu 5 micrograme şi monoterapia cu olodaterol
5 micrograme (Spiolto Respimat s-a administrat la 1029 subiecţi ) [Studiile 1 şi 2]
(ii) un studiu încrucişat cu durata de 6 săptămâni care a comparat Spiolto Respimat cu monoterapia
cu tiotropiu 5 micrograme şi monoterapia cu olodaterol 5 micrograme şi administrarea de
placebo (Spiolto Respimat s-a administrat la 139 subiecţi) [Studiul 3]
În aceste studii, substanţele utilizate drept comparator, tiotropiu 5 micrograme, olodaterol
5 micrograme şi placebo au fost administrate prin intermediul inhalatorului Respimat.
Caracteristicile pacienţilor
Cei mai mulţi dintre cei 5162 pacienţi recrutaţi în studiile globale, cu durata de 52 de săptămâni
[studiile 1 şi 2] au fost de sex masculin (73%), caucazieni (71%) sau asiatici (25%), cu vârsta medie de
64 de ani. Valoarea medie a VEMS (volum expirator maxim pe secundă) după administrarea unui
bronhodilatator a fost de 1,37 l (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%], GOLD 4 [11%]). Responsivitatea
medie după administrarea de β
2-agonist a fost de 16,6%, comparativ cu momentul iniţial (0,171 l).
Terapia concomitentă cu medicamente cu efect la nivel pulmonar permisă a inclus corticoterapie cu
administrare inhalatorie [47%] și xantine [10%].
Studiul cu durata de 6 săptămâni [studiul 3] a fost efectuat în Europa şi America de Nord. Cei mai
mulţi dintre cei 219 pacienţi recrutaţi au fost de sex masculin (59%) şi caucazieni (99%), cu vârsta
medie de 61,1 ani. Valoarea medie a VEMS după administrarea unui bronhodilatator a fost de 1,55 l
(GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). Responsivitatea medie după administrarea de β
2-
agonist a fost de 15,9% comparativ cu momentul iniţial (0,193 l). Terapia concomitentă cu
medicamente cu efect la nivel pulmonar permisă a inclus corticoterapie cu administrare inhalatorie
[41%] și xantine [4%].
Efecte asupra funcţiei pulmonare
În studiile cu durata de 52 de săptămâni, Spiolto Respimat, administrat o dată pe zi dimineaţa, a
asigurat ameliorarea evidentă a funcţiei pulmonare în primele 5 minute după prima doză administrată,
comparativ cu tiotropiu 5 micrograme (creştere medie cu 0,137 l a VEMS pentru Spiolto Respimat
comparativ cu 0,058 l pentru tiotropiu 5 micrograme [pp=0,16]).
15
În ambele studii au fost observate ameliorări semnificative ale răspunsului ASC0-3 ore pentru VEMS şi
al răspunsului VEMS minim după 24 săptămâni (criteriile principale de evaluare a funcției pulmonare)
pentru Spiolto Respimat, comparativ cu tiotropiu 5 micrograme și olodaterol 5 micrograme (Tabelul
1).
Tabelul 1 Diferenţa asociată răspunsului ASC
0-3ore pentru VEMS şi răspunsului VEMS
minim pentru Spiolto Respimat, comparativ cu tiotropiu 5 micrograme,
olodaterol 5 micrograme după 24 de săptămâni (studiile 1 şi 2)
Răspunsul ASC
0-3ore pentru
VEMSRăspunsul VEMS minim
Studiul 1 Studiul 2 Studiul 1 Studiul 2
n Medie n Medie n Medie n Medie
Spiolto Respimat
versus 522 -- 502-- 521 -- 497 --
Tiotropium
5 micrograme 526 0,117 l 500 0,103 l
520 0,071 l 498 0,050 l
Olodaterol
5 micrograme 525 0,123 l 507 0,132 l
519 0,082 l 503 0,088 l
Valoarea VEMS iniţială anterioară tratamentului: Studiul 1 = 1,16 l; Studiul 2 = 1,15 l
Valoarea p≤0,0001 pentru toate comparaţiile, n=număr de pacienți
Pacienții cu un grad mai mare de reversibilitate la momentul inițial au prezentat în general un răspuns
bronhodilatator mai mare la Spiolto Respimat decât pacienții cu un grad redus de reversibilitate la
momentul inițial.
Efectele bronhodilatatoare mai mari ale Spiolto Respimat comparativ cu tiotropiu 5 micrograme şi
olodaterol 5 micrograme au fost menţinute pe durata perioadei de tratament de 52 de săptămâni.
Spiolto Respimat a crescut şi debitul expirator maxim (DEM) măsurat dimineaţa şi seara, comparativ
cu tiotropiu 5 micrograme și olodaterol 5 micrograme, determinat conform datelor înregistrate zilnic
de pacienţi.
În studiul cu durata de 6 săptămâni, Spiolto Respimat a demonstrat un răspuns al VEMS semnificativ
mai mare, comparativ cu tiotropiu 5 micrograme, olodaterol 5 micrograme și placebo (p<0,0001) pe
durata intervalului total de administrare a dozelor de 24 de ore (Tabelul 2).
Tabelul 2 Diferenţa medie între VEMS (l) pe durata a 3 ore, 12 ore şi 24 de ore şi diferenţa
asociată VEMS minim (l) pentru Spiolto Respimat, comparativ cu tiotropiu
5 micrograme, olodaterol 5 micrograme şi placebo după 6 săptămâni (Studiul 3)
n Media pe 3
ore n Media pe
12 ore Media pe
24 de ore
1 Valoare
minimă
Spiolto Respimat
versus 138
138
Tiotropiu
5 micrograme 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079
Olodaterol
5 micrograme 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092
Placebo
135 0,325 132 0,319 0,280 0,207
Valoarea VEMS iniţială anterioară tratamentului = 1,30 l 1 obiectiv principal
Valoarea p<0,0001 pentru toate comparaţiile
n= număr de pacienţi
16
Calitatea vieţii asociată stării de sănătate
Spiolto Respimat a demonstrat îmbunătățirea calității vieţii asociată stării de sănătate așa cum o indică
scăderea valorilor scorului total calculat conform chestionarului St. George de evaluare a funcţiei
respiratorii (SGRQ). După 24 de săptămâni, s-a înregistrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a
valorilor medii ale scorului total SGRQ pentru Spiolto Respimat, comparativ cu tiotropiu
5 micrograme și olodaterol 5 micrograme (Tabelul 3); îmbunătăţirile au fost observate în ceea ce
privește toate domeniile SGRQ. Mai mulţi pacienţi trataţi cu Spiolto Respimat au prezentat o
îmbunătăţire semnificativă din punct de vedere clinic a scorului total SGRQ (diferență minimă
importantă din punct de vedere clinic, definită drept scăderea cu cel puțin 4 unități față de inițial),
comparativ cu tiotropiu 5 micrograme (57,5% față de 48,7%, p=0,0001) și olodaterol 5 micrograme
(57,5% față de 44,8%, p206/393]) comparativ cu tiotropium 5 micrograme (41% [159/384]; diferenţă:
1,56 (95% IÎ: 1,17, 2,07), p = 0,0022) şi placebo (32% [118/370]; diferenţă: 2,35 (95% IÎ: 1,75, 3,16),
p < 0,0001).
Dispnee
După 24 de săptămâni, valoarea medie a scorului focal corespunzător indicelui de evaluare a dispneei
de tranziţie (TDI) a fost de 1,98 unități pentru Spiolto Respimat, cu o îmbunătăţire semnificativă
comparativ cu tiotropiu 5 micrograme (diferență medie 0,36, p=0,008) şi olodaterol 5 micrograme
(diferență medie 0,42, p=0,002).
Un număr mai mare de pacienți trataţi cu Spiolto Respimat a prezentat o îmbunătăţire semnificativă
din punct de vedere clinic a scorului focal TDI (diferenţa minimă semnificativă din punct de vedere
clinic, definită ca o valoare de cel puţin 1 unitate), comparativ cu tiotropiu 5 micrograme (54,9% faţă
de 50,6%, p=0,0546) şi olodaterol 5 micrograme (54,9% faţă de 48,2%, p=0,0026).
17
Utilizarea medicaţiei de salvare
Pacienții trataţi cu Spiolto Respimat au utilizat mai puţin terapia de salvare diurnă şi nocturnă cu
salbutamol, comparativ cu pacienții care au utilizat în monoterapie tiotropiu 5 micrograme şi
olodaterol 5 micrograme (utilizare medie diurnă a terapiei de salvare pentru Spiolto Respimat, 0,76
ocazii pe zi, comparativ cu 0,97 ocazii pe zi pentru tiotropiu 5 micrograme şi 0,87 ocazii pe zi pentru
olodaterol 5 micrograme, pStudiile 4 și 5]
(ii) un studiu cu durata de 12 săptămâni și grupuri paralele care a comparat Spiolto Respimat cu
placebo în timpul testului de pedalare cu intensitate constantă (139 subiecți au primit Spiolto
Respimat) și al mersului cu viteză constantă (subgrup de pacienți) [Studiul 6]
Spiolto Respimat a îmbunătăţit semnificativ capacitatea inspiratorie în repaus la 2 ore după
administrarea dozei, comparativ cu tiotropiu 5 micrograme (0,114 l, pîmbunătăţire de 20,9%, pîmbunătăţire de 13,4%, pîmbunătăţire de 13,8%, p=0,021]).
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Spiolto Respimat la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în
18
bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC), conform deciziei privind derogarea privind clasa de
medicamente (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
a. Introducere generală
În condiţiile administrării combinate de tiotropiu şi olodaterol pe cale inhalatorie, parametrii
farmacocinetici pentru fiecare componentă au fost similari celor observați în cazul administrării
separate a fiecărei substanțe active.
Tiotropiu și olodaterol demonstrează un profil farmacocinetic liniar în cadrul intervalului de doze
terapeutice. După administrarea repetată inhalatorie o dată pe zi, starea de echilibru a concentraţiilor
plasmatice de tiotropiu se atinge în 7 zile. Starea de echilibru a concentraţiilor plasmatice de olodaterol
este atinsă după 8 zile de administrare inhalatorie o dată pe zi, iar acumularea este de până la de 1,8 ori
mai mare comparativ cu administrarea unei doze unice.
b. Caracteristici generale ale substanţelor active după administrarea medicamentului
Absorbţie
Tiotropiu: datele privind excreţia urinară provenite de la voluntari sănătoşi tineri sugerează că
aproximativ 33% din doza administrată inhalator prin intermediul inhalatorului RESPIMAT ajunge în
circulația sistemică. S-a observat că biodisponibilitatea absolută în urma administrării orale a soluției a
fost de 2–3%. Concentrațiile plasmatice maxime de tiotropiu sunt observate la 5–7 minute după
inhalarea prin intermediul inhalatorului RESPIMAT.
Olodaterol: la voluntari sănătoşi, s-a estimat că biodisponibilitatea absolută a olodaterol după inhalare
este de aproximativ 30%, în timp ce biodisponibilitatea absolută s-a situat sub 1% în condiţiile
administrării sub formă de soluţie orală. În general, concentraţiile plasmatice maxime de olodaterol
sunt atinse în interval de 10 - 20 de minute după inhalarea medicamentului prin utilizarea RESPIMAT.
Distribuție
Tiotropiu se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 72% şi prezintă un volum de distribuţie de
32 l/kg. Studiile efectuate la şobolani au arătat că tiotropiu nu traversează într-o proporţie
semnificativă bariera hematoencefalică.
Olodaterol se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 60% şi prezintă un volum de distribuţie de
1110 l. Olodaterol este substrat pentru sistemul transportorilor P-gp, OAT1, OAT3 și OCT1.
Olodaterol este substrat pentru următorii transportori: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2
și OCT3.
Metabolizare
Tiotropiu: este metabolizat în proporţie mică. Acest aspect este dovedit de excreţia în urină în
proporţie de 74% sub formă de substanţă nemetabolizată, după administrarea intravenoasă a unei doze.
Esterul de tiotropiu este scindat în manieră non-enzimatică, rezultând un alcool şi un acid (alcoolul N-
metilscopină şi acidul ditienilglicolic), ambii fără legare de receptorii muscarinici. Studiile
experimentale in vitro pe microzomi hepatici umani şi pe hepatocite umane sugerează că o parte din
medicament (<20% din doza administrată intravenos) este metabolizată prin oxidare dependentă de
izoenzimele 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP) şi conjugare ulterioară cu glutation într-o
varietate de metaboliţi de fază II.
Olodaterol este metabolizat semnificativ prin glucuronoconjugare directă şi prin O-demetilare la
nivelul grupării metoxi, urmate de conjugare. Dintre cei şase metaboliţi identificaţi, numai produsul
neconjugat al demetilării se leagă de beta
2-receptori. Cu toate acestea, acest metabolit nu este
detectabil în plasmă după administrarea inhalatorie cronică a dozei terapeutice recomandate sau a unor
doze de până la 4 ori mai mari. Izoenzimele CYP2C9 și CYP2C8 ale citocromului P450, cu o
contribuţie neglijabilă din partea CYP3A4, sunt implicate în O-demetilarea olodaterol, demonstrându-
19
se pe de altă parte că izoformele UGT2B7, UGT1A1, 1A7 și 1A9 ale uridin difosfat
glicoziltransferazei sunt implicate în formarea de glucuronoconjugaţi de olodaterol.
Eliminare
Tiotropiu: clearance-ul total la voluntari sănătoşi este de 880 ml/min. După administrare intravenoasă,
tiotropiu se excretă sub formă nemetabolizată în special în urină (74%). La pacienţii cu BPOC, după
administrare inhalatorie de doze până la atingerea stării de echilibru, excreţia urinară este de 18,6% din
doză, restul regăsindu-se în principal ca medicament neabsorbit din intestin, care se elimină prin
materiile fecale. Clearance-ul renal al tiotropiului depăşeşte rata de filtrare glomerulară, indicând
secreţia substanţei active în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică al tiotropiu după administrare
inhalatorie la pacienți cu BPOC variază între 27 și 45 de ore.
Olodaterol: eliminarea totală a olodaterolului la voluntari sănătoşi este de 872 ml/min, iar eliminarea
pe cale renală este de 173 ml/min. După administrarea intravenoasă de olodaterol marcat [
14C], 38%
din doza radiomarcată a fost identificată în urină, iar 53% în materiile fecale. Doza de olodaterol
nemetabolizat recuperată în urină după administrarea intravenoasă a fost de 19%. După administrarea
orală, numai 9% din doza radiomarcată (0,7% olodaterol nemodificat) a fost recuperată în urină, în
timp ce majoritatea a fost recuperată în materiile fecale (84%). După administrarea intravenoasă şi
orală, peste 90% din doză a fost excretată în interval de 6 şi respectiv 5 zile. După administrarea prin
inhalare, 5-7% din doză a fost excretată sub formă de olodaterol nemodificat în urină, în cazul
utilizării de doze situate în limitele intervalului de doze terapeutice la voluntari sănătoşi, după
atingerea stării de echilibru. Concentraţiile plasmatice de olodaterol după administrarea inhalatorie
scad în manieră etapizată, cu un timp terminal de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 45 de ore.
c. Caracteristici la grupe speciale de pacienţi
Tiotropiu: aşa cum este de aşteptat în cazul tuturor medicamentelor cu eliminare predominant
renală, vârsta înaintată a fost asociată cu scăderea clearance-ului renal al tiotropiu de la 347 ml/min la
pacienți cu BPOC cu vârsta 80 ml/min). La subiecții cu
insuficienţă renală moderată până la severă (valori ale clearance-ului creatininei <50 ml/min),
administrarea intravenoasă de tiotropiu a determinat dublarea valorilor totale de expunere (creştere de
82% a ASC
0-4ore şi valori cu 52% mai mari ale Cmax), comparativ cu subiecții cu funcție renală normală,
confirmată de valorile observate după inhalarea de pulbere uscată.
Olodaterol: nu au existat creşteri relevante din punct de vedere clinic ale expunerii sistemice la
pacienţii cu insuficienţă renală.
20
Insuficienţă hepatică
Tiotropiu: nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică să aibă influenţă relevantă asupra profilului
farmacocinetic al tiotropiului. Tiotropiu se elimină predominant pe cale renală (74% la voluntarii
sănătoşi tineri) şi prin clivaj simplu neenzimatic al esterilor, rezultând substanţe inactive din punct de
vedere farmacologic.
Olodaterol: nu s-au observat dovezi ale unor diferențe în ceea ce privește eliminarea olodaterol şi
legarea de proteine între subiecții cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată şi subiecţii sănătoşi din
grupul de control. Nu s-a efectuat un studiu la subiecţi cu insuficienţă hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Tiotropiu + olodaterol
În studiile non-clinice privind administrarea combinată de tiotropiu/olodaterol efectele au fost
observate numai la valori de expunere considerate cu mult mai mari faţă de valoarea maximă de
expunere la om, indicând un nivel minor de relevanță pentru practica clinică.
Tiotropiu
Studiile privind genotoxicitatea și carcinogenitatea nu au evidențiat un risc special pentru om.
Efectele nocive asupra gestației, dezvoltării embrio/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale au
putut fi demonstrate numai pentru valori de doze care au indus toxicitate maternă. Bromura de
tiotropiu nu a fost teratogenă la șobolani sau iepuri. Efectele la nivel respirator (iritaţie) şi urogenital
(prostatită) şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au fost observate la valori de expunere locală
sau sistemică de peste cinci ori mai mari decât cele obţinute prin utilizarea dozei terapeutice.
Olodaterol
Studiile privind genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen nu au evidenţiat riscuri speciale pentru om.
S-au observat incidenţe crescute ale leiomiomului mezovarian la şobolan şi ale leiomiomului şi
leiomiosarcomului uterin la şoarece. Acesta este considerat un efect de clasă, observat la rozătoare
după expunerea pe termen lung la doze mari de β
2-agonişti. Până în prezent, nu a existat nicio asociere
cu cazuri de cancer la om.
La şobolan, nu au apărut efecte teratogene după inhalarea unor doze de 1054 micrograme/kg şi zi (care
au determinat o expunere de > 2600 ori mai mare faţă de valorile expunerii la om [ASC
(0-24 ore)]
obţinute în cazul utilizării dozei de 5 micrograme). La femelele gestante de iepure NZW, administrarea
inhalatorie a dozei de olodaterol 2489 micrograme/kg şi zi (care a determinat o expunere de
aproximativ 7130 de ori mai mare faţă de valorile expunerii la om obţinute în cazul utilizării dozei de
5 micrograme, luându-se în considerare ASC
(0-24 ore)) a evidenţiat toxicitate fetală determinată de obicei
de stimularea receptorilor beta-adrenergici; aceasta a inclus osificare deficitară, oase scurte/curbate,
ochi întredeschis, palatoschizis, anomalii cardiovasculare. Nu au existat efecte semnificative asociate
administrării inhalatorii a unei doze de 974 micrograme/kg (care a determinat o expunere de
aproximativ 1353 ori mai mare faţă de expinerea rezultată la om după utilizarea dozei de
5 micrograme, pe baza ASC
(0-24ore)).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de benzalconiu
Edetat disodic
Apă purificată
Acid clorhidric 1M (pentru ajustarea nivelului de pH)
21
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Perioadă de valabilitate după desigilare: 3 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Tipul şi materialul recipientului care vine în contact cu medicamentul:
Soluţie umplută în cartuş de polietilenă/polipropilenă cu capac de polipropilenă cu inel de etanşeizare
integrat din silicon. Cartuşul este înconjurat de un cilindru din aluminiu.
Fiecare cartuş conţine 4 ml de soluţie pentru inhalat.
Mărimi de ambalaje şi dispozitivele furnizate:
Ambalaj unic: 1 inhalator Respimat şi 1 cartuş, care furnizează 60 de pufuri (30 doze de medicament)
Ambalaj dublu: 2 ambalaje individuale, fiecare conţinând 1 inhalator Respimat şi 1 cartuş, care
furnizează 60 de pufuri (30 doze de medicament)
Ambalaj triplu: 3 ambalaje individuale, fiecare conţinând 1 inhalator Respimat şi 1 cartuş, care
furnizează 60 de pufuri (30 doze de medicament)
Cutie cu 8 ambalaje: 8 ambalaje individuale, fiecare conţinând 1 inhalator Respimat şi 1 cartuş, care
furnizează 60 de pufuri (30 doze de medicament)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7868/2015/01-04
22
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
