CANDESARTAN HIDROCLOROTIAZIDA AUROBINDO 8 mg/12,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 8 mg/12,5 mg comprimate
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo16 mg/12,5 mg comprimate
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/12,5 mg comprimate
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 8 mg/12,5 mg comprimate
Fiecare comprimat Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo conţine candesartan cilexetil 8 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 110 mg.
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo16 mg/12,5 mg comprimate
Fiecare comprimat Candesartan Hidroclorot iazidă Aurobindo conţine candesartan cilexetil 16 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 101,925 mg.
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/12,5 mg comprimate
Fiecare comprimat Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo conţine candesartan cilexetil 32 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 216 mg.
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/25 mg comprimate
Fiecare comprimat Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo conţine candesartan cilexetil 32 mg şi
hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 203,850 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 8 mg/12,5 mg comprimate
Comprimate de culoare alb ă sau aproape albe, în formă de capsulă [av ând dimensiunile 9,8 mm x 4,6
mm] , inscripţionate pe o față cu “J” ș i “04”, separ ate prin linie mediana pe o faţă şi cu o linie mediană pe
cealaltă față. Comprimatul pot fi divizat în doze egale.
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo16 mg/12,5 mg comprimate
Comprimate de culoare roz, în formă de capsulă [ având dimensiunile 9,8 mm x 4,6 mm] inscripţionate pe
o față cu “J” și “05” , separate prin linie mediana pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă față.
Comprimatul pot fi divizat în doze egale .
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/12,5 mg comprimate
Comprimate de culoare galbenă, în formă de capsulă [av ând dimensiunile 11,3 mm x 6,6 mm]
inscripţionate pe o față cu “J” și “07” , separate prin linie mediana pe o faţă şi cu o linie mediană pe
cealaltă față. Comprimatul poate fi divizat în doze egale .
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/25 mg comprimate
Comprimate de culoare roz, ovale , [av ând dimensiunile 11,3 mm x 6,6 mm ] inscripţionate pe o față cu “J”
și “15”, separate prin linie mediana pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă față. Comprimatul poate fi
divizat în doze egale .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo este indicat pentru:
• Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapia cu candesartan cilexetil sau monoterapia cu hidroclorotiazidă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Cand esartan Hidroclorotiazidă Aurobindo este de un comprimat, o dată pe zi.
Se recomandă stabilirea treptată a doze lor pentru fiecare substanţă activă în parte (candesartan cilexetil şi
hidroclorotiazidă). Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic poate fi luată în considerare
trecerea de la monoterapie la administrarea Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo. Se recomandă
stabilirea treptată a dozei de candesartan cilexetil atunci când se face trecerea de la monoterapia cu
hidroclorotiazidă. Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo poate fi administrat pacienţilor a căror
tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapia cu candesartan cilexetil, monoterapia cu
hidroclorotiazidă sau monoterapia cu Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo care conţine substanţele
active la cele mai mici doze.
Efectul antihipertensiv se obţine de cele mai multe ori î n decurs de 4 săptămâni de la începerea
tratamentului.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu depleţie volemică
Se recomandă stabilirea treptată a dozei de candesartan cilexetil la pacienţii cu risc de hipotensiune
arterială, cum sunt pacienţii cu suspiciune de depleţie volemică (pentru aceşti pacienţi, se poate lua în
considerare o doză iniţială de 4 mg candesartan cilexetil).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La această grupă de pacienţi este de preferat administrarea diureticelor de ansă în locul tiazidelor. La
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance creatinină ≥ 30 ml/min/1,73 m²
suprafaţă corporală) se recomandă ca doza de candesartan cilexetil să fie crescută gradat, înainte de
trecerea la Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo (la aceşti pacienţi se recomandă o doză iniţială de 4
mg candesartan cilexetil).
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă rena lă severă
(clearance- ul creatininei < 30 ml/min/1,73 m² suprafaţă corporală) (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată se recomandă ca doza de candesartan
cilexetil să fie crescută gradat, anterior trecerii la administrarea Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo
(doza iniţială recomandată la aceşti pacienţi este de 4 mg candesartan cilexetil).
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepat ică severă
şi/sau colestază (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo nu au fost stabilite la copii şi
adolescenţi. Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea la această grupă de pacienţ i.
Mod de administrare
Administrare orală
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo poate fi administrat cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente.
Nu există interacţiuni semnificative clinic între hidroclorot iazidă şi alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1 sau la
derivaţii de sulfonamidă. Hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamidă.
- Al doilea şi al treilea trime stru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min/1,73 m² suprafaţa corporală)
- Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază
- Hipokaliemie refractară la tratament şi hipercalcemie
- Gută
Administra rea concomitentă de Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo cu medicamente ce conțin
aliskiren, este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (GFR < 60 ml/min/1.73
m2) ( vezi pct. 4.5 și 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii spe ciale pentru utilizare
Dubl ă b loca re a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă de inhibitori ei ECA, blocanți ai receptori lor de angiotensină
II sau aliskirenul, cresc riscul de hipotensiune arterială , hiperkalemie și scăderea funcției renale (inclusiv
insuficiență renală acută). Dublă b loca re a S RAA prin administrarea concomitentă de inhibitori ei ECA,
blocanți ai receptori lor de angiotensină II sau aliskiren nu este recomandată (vezi pct 4.5 și 5.1). Dac ă
terapia de dublă blocare este considerată absolu t necesară, aceasta trebuie efectuată doar sub
supraveghere a strictă a unui specialist, iar pacientul să fie frecvent monitorizat asupra funcției renale,
electroliți și tensiune arterial. Inhibitorii AC E și receptorii blocanți de angiotensină II nu trebuie utilizați
concomitant la pacienții cu nefropatie diabetică.
Insuficienţă renală/transplant renal
La această grupă de pacienţi este de preferat administrarea diureticelor de ansă în locul tiazidelor. Dacă se
utilizează Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă
monitorizarea regulată a concentraţiilor plasmatice de potasiu, creatinină şi acid uric.
Nu există experienţă privind utilizarea Candesartan Hidrocl orotiazidă Aurobindo la pacienţii la care s- a
efectuat recent un transplant renal.
Stenoză de arteră renală
Alte medicamente care influenţează sistemul renină- angiotensină-aldosteron, incluzând antagoniştii
receptorilor angiotensinei II, pot determina o c reştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei la
pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.
Depleţie volemică intravasculară
La pacienţii cu depleţie volemică intravasculară şi /sau depleţie de sodiu poate apărea hipotensiune
arterială simptomatică, ca şi în cazul altor substanţe care acţionează asupra sistemului renină- angiotensină-
aldosteron. Din acest motiv, nu se recomandă administrarea Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo
până când depleţia volemi că şi/sau depleţia de sodiu nu au fost corectate.
Anestezie şi intervenţii chirurgicale
Ca urmare a blocării sistemului renină -angiotensină -aldosteron, în timpul anesteziei şi intervenţiilor
chirurgicale poate apărea hipotensiune arterială la pacienţii trataţi cu antagonişti de angiotensină II. Foarte
rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât este necesară administrarea intravenoasă de lichide
şi/sau vasopresoare.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie administr ate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică
progresivă, deoarece în astfel de cazuri chiar şi modificările minore ale echilibrului hidro- electrolic pot
cauza coma hepatică. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utili zarea Candesartan
Hidroclorotiazidă Aurobindo la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Stenoză a valvei aortice şi mitrale (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă atenţie deosebită în cazul pacienţilor cu stenoză a valvei
aortice sau mitrale semnificativă hemodinamic sau în cazul pacienţilor cu cardiomiopatie hipertrofică
obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină -angiotensină -aldosteron. Ca urmare, utilizarea Candesartan
Hidroclorotiazidă Aurobindo nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Dezechilibru electrolitic
Valorile electroliţilor serici trebuie determinate î n mod regulat şi la intervale adecvate.
Tiazidele, incluzând hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidric şi electrolitic (hipercalcemie,
hipokaliemie, hiponatremie, hipomagnezemie şi alcaloză hipocloremică).
Diureticele tiazidice pot reduce excre ţia renală de calciu şi pot duce la creşterea inte rmitentă şi uşoară a
calcemiei. Hipercalcemia semnificativă poate fi un indicator al hiperparatiroidismului latent. Tratamentul
cu tiazide trebuie întrerupt înainte de verificarea funcţiei paratiroidiene.
Excreţia renală de potasiu creşte în funcţie de doza de hidroclorotiazidă, ceea ce poate duce la
hipokaliemie. Acest efect al hidroclorotiazidei pare să fie mai puţin evident atunci când se administrează
în combinaţie cu candesartan cilexetil. Riscul de hi pokaliemie poate creşte la pacienţii cu ciroză hepatică,
la cei care urmează un tratament de diureză forţată, în cazul administrării orale necorespunzătoare de
electroliţi şi la pacienţii cărora li se administrează concomitent corticosteroizi sau hormon
adrenocorticotrop (ACTH).
Tratamentul cu candesartan cilexetil poate duce la hiperkaliemie, în special în cazul în care există
insuficienţă cardiacă şi/sau insuficienţă renală. Administrarea concomitentă de Candesartan
Hidroclorotiazidă Aurobindo cu diureti ce care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de
sare sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină sodică) poate duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei.
S -a observat că tiazidele cresc excreţia renală de magneziu, fapt care poate determina hipomagnezemie.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Este necesară ajustarea dozei de
medic amente antidiabetice, incluzând insulina. În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat latent
poate deveni manifest. Creşterile concentraţiilor plasmatice de colesterol şi trigliceride au fost asociate cu
tratamentul cu tiazide. La dozele conţinute de Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo s-au observat
doar efecte minimale cu privire la acest lucru. Diureticele tiazidice cresc concentraţiile plasmatice de acid
uric şi pot precipita guta la pacienţii predispuşi la această boală.
Fotosensibilitate
În timpul utilizării diureticelor tiazidice s -au raportat reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă apar
reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea tratatamentului. În cazul în care reluarea administrării
tratamentului este considerată esenţială, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la razele
UVA.
General e
La pacienţii cu tonus vascular şi funcţie renală dependente în mod predominant de activitatea sistemului
renină -angiotensină -aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boli
renale preexistente, incluzând stenoza de arteră renală), în timpul tratamentului cu medicamente care
acţionează asupra acestui sistem s- au observat hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau
insuficienţă re nală acută (rareori). Posibilitatea apariţiei unor efecte similare nu se poate exclude în cazul
antagoniştilor de angiotensină II. Ca şi în cazul tuturor medicamentelor antihipertensive, scăderea marcată
a tensiunii arteriale la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrovasculară aterosclerotică
poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot apărea la pacienţi cu sau fără antecedente de alergii
sau astm bronşic. Cu toat e acestea există o predispoziţie mai mare în cazul pacienţilor cu astfel de
antecedente.În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice s -a observat exacerbarea sau activarea lupusului
eritematos sistemic.
Efectul antihipertensiv al Candesartan Hidrocloro tiazidă Aurobindo poate fi exacerbat de administrarea
concomitentă cu alte medicamente antihipertensive.
Acest medicament conţine lactoză ca excipient. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
Sarcina
Tratamentul cu ARAII (antagonişti ai receptorului de angiotensină II) nu trebuie început în timpul sarcinii.
În afara cazului în care continuarea tratamentului cu antag onişti ai receptorului de angiotensină II este
considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute de la acest tratament la
tratamente antihipertensive alternative, cu profil de siguranţă stabilit privind administrarea în tim pul
sarcinii. Atunci când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorului de angiotensină
II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este necesar, se va începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte m edicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile clinice au arătat că dubla blocare a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA) prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanți ai receptori lor de angiotensină II sau aliskiren,
este asociată cu o frecvență mare a reacțiilor adverse cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkalemia și
scăderea funcției renale (inclusive insuficiență renală acută) în comparație cu utilizarea în monoterapie a
medicamentelor care acţioneaza asupra SRAA (a se vedea cap. 4.3, 4.4 și 5.1)
Substanţele c are au fost investiga te în studiile clinice farmacocinetice include warfarina, digoxina,
contraceptivele orale (de ex. Etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamidă și nifedipină. În aceste studii nu
au fost obser vate interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic.
Efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei este probabil potenţat de alte medicamente care au capacitatea
de a cauza pierderi de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice care duc la creşte rea excreţiei de
potasiu, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, derivaţi de acid salicylic, steroizi,
ACTH).
Administrarea concomitentă de Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo cu diuretice care economisesc
potasiul, suplimente de potasiu, substituenţi de sare sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de
exemplu heparină sodică) poate duce la c reşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Se recomandă
monitorizarea regulată a potasemiei (vezi pct. 4.4).
Hipokaliemia ind usă de diuretice şi hipomagnezemia reprezintă factori catalizatori pentru posibilele efecte
cardio -toxice ale glicozidelor digitalice şi medicamentelor antiaritmice. Se recomandă monitorizarea
regulată a potasemiei atunci când Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo este administrat concomitent
cu astfel de medicamente, precum şi cu următoarele medicamente care pot induce torsada vârfurilor:
• Antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
• Antiaritmice clasa III (de exemplu amiodar onă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
• Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperiodol)
• Altele (de exemplu bepridil, c isapridă, difemanil, eritromicină iv, halofantrin, ketanserin,
mizolastin, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină iv)
S -a raportat o creştere reversibilă a concentraţiei plasmatice de litiu şi a toxicităţii sale în cazul
administrării concomit ente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau
hidroclorotiazidă. Un efect similar poate avea loc şi în cazul antagoniştilor de angiotensină II. Utilizarea
candesartanului şi hidroclorotiazidei concomitent cu litiu nu este recomandată. În cazul în care
administrarea combinaţiei se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei
plasmatice de litiu.
Atunci când antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi împreună cu substanţe antiinflamatoare non-
steroidiene AINS [adică inhibitori selectivi COX -2, acid acetilsalicilic (> 3 g/zi) şi substanţe
antiinflamatoare non -steroidiene non- selective], acest lucru poate determina reducerea efectului
antihipertensiv.
Ca şi în cazul inhibitorilor enzimei d e conversie a angiotensinei, administrarea concomitentă de
antagonişti de angiotensină II şi substanţe antiinflamatoare non- steroidiene poate duce la un risc crescut de
deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilă insuficienţă renală acută şi o creşte re a potasemiei, în
special la pacienţii cu disfuncţie renală pre- existentă. Administrarea concomitentă trebuie să se efectueze
cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie să se ia în
considerare mon itorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului asociat şi ulterior la intervale regulate.
Efectul diuretic, natriuretic şi antihipertensiv al hidroclorotiazidei este atenuat de substanţele
antiinflamatoare non -steroidiene.
Absorbţia hidroclorotiazidei este redusă de colestipol şi colestiramină.
Efectul relaxantelor musculare non -depolarizante (de exemplu, tubocurarină) poate fi crescut de
hidroclorotiazidă.
Diureticele tiazidice pot creşte calcemia ca urmare a excreţiei renale reduse. În cazul în care trebuie
prescrise suplimente de calciu sau vitamina D, trebuie monitorizată calcemia, iar doza trebuie să fie
ajustată corespunzător.
Efectul hiperglicemic al beta- blocantelor şi diazoxidei poate fi crescut de către tiazide.
Substanţele anticolinerg ice (de exemplu, atropina, biperida) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor
tiazidice, prin reducerea motilităţii gastro -intestinale şi a frecvenţei de golire gastrică.
Tiazidele pot creşte riscul de reacţii adverse la amantadină.
Tiazidele pot redu ce excreţia renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)
crescând astfel efectul mielosupresor al acestora.
Hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată prin utilizarea concomitentă de alcool etilic,
barbiturice sau anestezice.
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei
medicamentelor antidiabetice, incluzând insulina. Metformina trebuie utilizată cu precauţie din cauza
riscului de acidoză lactică, indusă de posibila insuficienţă renală funcţională legată de administrarea de
hidroclorotiazidă.
Hidroclorotiazida poate determina un răspuns arterial descrescător la aminele vasopresoare (de exemplu,
adrenalină), însă nu suficient pentru a exclude un efect hipertensiv.
Hidroclorotiazida poate creşte riscul de insuficienţă renală acută, în special în cazul administrării
concomitente de doze mari de substanţe de contrast care conţin iod.
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate crește riscul de hiperuric emie și complicații diferite de
gută.
Tratamentul concomitent cu baclofen, amifostin, antidepresive triciclice sau neuroleptice pot duce la
pronunțarea efectului antihipertensiv și poate induce hipotensiunea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II ( ARAII):
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este
contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; cu toate acestea, un risc scăzut nu poate fi exclus. În
timp ce nu există date epidemiologice controlate privind riscul utilizării antagoniştilor receptorilor de
angiotensină II (ARAII), poate exista risc similar la această clasă de medicamente. În afară de cazul în
care continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorilor de angiotensin ă II este considerată esenţială,
pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, cu
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul
cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este posibil, trebuie început un tratament alternativ.
Expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină determină
fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, retard de osificare a craniului) şi toxicitate
neo- natală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi şi pct. 5.3).
E ste cunoscut faptul c ă e xpunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea și al treilea
trimestru de sarcină induce fetotoxititate umană (scăderea funcției renale, oligohidramnioză, întîrziere de
creștere a craniului) și toxicitate neonatală (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperkalemie) ( vezi
pct . 5.3).
Dacă expunerea la ARAII apare din tim pul trimestrului al doilea de sarcină, se recomandă examinarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Copiii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie urmăriţi cu atenţie pentru hipotensiune arterială (vezi şi
pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Exis tă o experienţă limitată privind administrarea de hidroclorotiazidă în timpul sarcinii, în special în
primul trimestru. Studiile la animale nu sunt suficiente.
Hidroclorotiazida traversează placenta. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune al
hidroclo rotiazidei, administrarea acesteia în timpul celui de -al doilea şi al treilea trimestru poate
compromite perfuzarea feto -placentală şi poate cauza efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul,
perturbarea echilibrului electrolitic şi trombocitopenia.
Hidroc lorotiazid a nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemelor gestaţionale, hipertensiunii arteriale din
timpul sarcinii sau preeclampsiei, deoarece induce risc de scădere a volumului plasmatic şi de
hipoperfuzie placentară, fără a avea un efect benefic asupra evoluţ iei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu
excepţia cazurilor rare în care nu poate fi utilizat alt tratament.
Alăptare
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARAII) :
Deoarece nu există informaţii cu privire la utilizarea candesartanului în timpul alăptării, nu se recomandă
administrarea Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo, fiind de preferat un tratament cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizare în t impul alăptării, în special în cazul alăptării nou- născuţilor sau
prematurilor.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este eliminată în laptele uman în cantităţi mici. Tiazidele administrate în doze mari
intensifică diureza şi inhibă producerea de lapte. Nu se recomandă administrarea Candesartan
Hidroclorotiazidă Aurobindo în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Atunci când pacienţii conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să aibă în vedere faptul că în timpul
tratamentului cu Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo pot să apară ocazional ameţeli sau oboseală.
4.8 Re acţii adverse
În studiile clinice controlate efectuate cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, reacţiile adverse
observate au fost uşoare şi tranzitorii. Întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost
similară pentru candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă (2,3- 3,3%) şi placebo (2,7-4,3%).
În studiile clinice efectuate cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă reacţiile adverse au fost aceleaşi cu
cele raportate anterior în cazul utiliză rii de candesartan cilexetil şi/sau hidroclorotiazidă în monoterapie.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la candesartan cilexetil provenite din studiile clinice şi din
raportările de după punerea pe piaţă. Dintr-o analiză centralizată a datelor obţinute din studiile clinice
efectuate la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse la candesartan cilexetil au fost fost definite pe baza
incidenţei evenimentelor adverse apărute în cazul administrării candesartan cilexetil, incidenţa fiind cu cel
puţin 1% mai mare comparativ cu cea observată în cazul administră rii placebo.
Următoarele categorii sunt folosite pentru determinarea frecvenţei reacţiilor adverse: foarte frecvente (≥
1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi <
1/1000); foarte rare (< 1/10000) ,şi necunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile) .
Aparate, organe și sisteme Frecvență Reacție adversă
Infecții și infestări frecvente Infecție respiratorie
Tulburări hematologice și
limfatice
Foarte rare Leucopenie, neutropenie și
agranulacitoză
Tulburări metabolice și de nutriție Foarte rare Hiperkalemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Amețeli, vertij, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro intestinale Foarte rare Greață
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creșteri ale valorilor serice ale
enzimelor hepatice, funcție hepatică
anormală sau hepatită
Afecțiuni cutanate și ale țesutului
subcutanat
Foarte rare Angioedem, erupții cutanate tranzitorii,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice și
ale țesutului conjuctiv
Foarte rare Lombalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale și ale căilor
urinare
Foarte rare Disfuncție renală, incluzând insuficiență
renală la pacienții cu predispoziție (a se
vedea cap.4.4)
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la hidroclorotiazidă administrată în monoterapie, de regulă la
o doză de 25 de mg sau mai mare.
Aparate, organe și sisteme Frecvență Reacție adversă
Tulburări hematologice și
limfatice
Rare Leucopenie,
neutropenie/agranulacitoză,
trombocitopenie, anemie aplastică,
deprimare a măduvei osoase, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare Reacții anafilactice
Tulburări metabolice și de nutriție Frecvente Hiperglicemie, hiperuricemie,
dezechilibre electrolitice (incluzând
hiponatremie și hipopotasemie)
Tulburări psihice Rare Tulburări ale somnului, depresie,
neliniște
Tulburări ale sistemului nervos frecvente Stare de confuzie, vertij
Rare Parestezie
Tulburări oculare Rare Vedere înceţoşată tranzitorie
Necunoscută Miopie acută, glaucom acut cu unghi
închis
Aparate, organe și sisteme Frecvență Reacție adversă
Tulburări cardiac Rare Aritmii cardiace
Tulburări vasculare Mai puțin
frecvente
Hipotensiune arterială ortostatică
Rare Angeită necrozanta (vasculită, vasculită
acută)
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale
Rare Detresă respiratorie (incluzând
pneumonită și edem pulmonar)
Tulburări gastro - intestinale Mai puțin
frecvente
Anorexie, pierdere a apetitului
alimentar, ir itații gastrice, diaree,
constipație
Rare Pancreatită
Tulburări hepatobiliare Rare Icter (icter colestatic intrahepatic)
Afecțiuni cutanate și ale țesutului
subcutanat
Mai puțin
frevente
Erupție cutanată tranzitorie, urticarie,
reacții de fotosensibilitate
Rare Necroliză epidemic toxică, reacții
cutanate similar lupusului eritematos
sau reactivare a lupusului eritematos
cutanat
Tulburări musculo-scheletice și
ale țesutului conjuctiv
Rare Spasme muscular
Tulburări renale și ale căilor
renale
Frecvente Glicozurie
Rare Disfuncție renală și nefrită interstițială
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare
Frecvente Astenie
Rare Febră
Investigații diagnostic Frecvente Creșterea concentrațiilor plasmatice ale
colesterolului și trigliceridelor
Rare Creșterea uremiei și creatininei serice
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/ri sc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor farmacologice, principalele manifestări ale supradozajului cu candesartan
cilexetin sunt cel mai probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările individuale
ale unor cazuri de supradozaj (cu doze de până la 672 mg candesartan cilexetin), ameliorarea stării
pacienţilor s -a făcut fără evenimente deosebite.
Manifestarea principală a supradozajului cu hidroclorotiazidă este o pierdere acută de lichide şi de
electroliţi. De asemenea, au fost observate simptome cum sunt ameţeli, hipotensiune arterială, sete,
tahicardie, aritmie ventriculară, sedare/nivel redus al stării de conştienţă şi spasme musculare.
Tratament
Nu există inf ormaţii specifice disponibile cu privire la tratament în caz de supradozaj cu candesartan/
hidroclorotiazidă. Cu toate acestea, în caz de supradozaj, se recomandă următoarele măsuri.
Atunci când este indicat, trebuie să se ia în considerare inducerea vărs ăturilor şi lavajul gastric.
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi
monitorizat e semnele vitale. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism cu picioarele ridicate. Dacă această
măsură nu este suf icientă, trebuie mărit volumul plasmatic prin administrarea în perfuzie a unei soluţii
saline izotone. Trebuie monitorizaţi electroliţii seric i şi echilibrul acid şi luate măsuri de corectare, în
cazul în care acest lucru este necesar. Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile
terapeutice prezentate mai sus nu sunt suficiente.
Candesartanul nu poate fi îndepărtat din organism prin hemodializă. Nu se cunoaşte în ce măsură
hidroclorotiazida este eliminată prin hemodializă.
5. PRO PRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II şi diuretic , ATC code:
C09DA06.
Mecanism de acțiune
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină -aldosteron şi are un
rol determinant în fiziopatologia hipertensiunii arteriale şi a altor afecţiuni cardiovasculare. De asemenea,
are un rol în patogeneza hipertrofiei de organ şi determină leziuni asupra organului ţintă. Principalele
efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea aldosteronului, reglarea
homeostaziei saline şi lichidiene şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul
receptorilor de tip 1 (AT1).
Efecte farmacodinamice
Candesartan cilexetil este un pro -medicament, fiind rapid transformat în metabolitul său activ
farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului în timpul absorbţiei din tractul gastro- intestinal.
Candesartanul este un antagonist al receptorului angiot ensinei II, cu selectivitate pentru receptorii AT1 de
care se leagă puternic şi se disociază lent. Nu prezintă activitate agonistă.
Candesartanul nu influenţează enzima de conversie a angiotensinei (ECA) sau alte sisteme enzimatice care
sunt asociate în m od normal cu utilizarea inhibitorilor ECA. Deoarece nu au niciun efect asupra
metabolizării kininelor sau asupra metabolizării altor substanţe, cum este substanţa P, antagoniştii
receptorilor angiotensinei II sunt mai puţin asociaţi cu apariţia tusei uscat e. În studiile clinice controlate
comparative privind candesartanul cilexetil şi inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai mică la pacienţii
cărora li s -a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă de alţi receptori hormonali şi nici
nu blochează canalele ionice importante în reglarea cardiovasculară. Blocada receptorilor angiotensinei II
(AT1) determină o creştere dependentă de doză a reninei plasmatice, angiotensinei I şi angiotensinei II,
precum şi o descreştere a concentraţiilor plas matice de aldosteron.
Eficacitate și siguranță clinică
Efectele administrării de candesartan cilexetil în doze cuprinse între 8 şi 16 mg (doza medie 12 mg) o dată
pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardio-vasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat
desfăşurat pe o perioadă medie de 3,7 ani (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), efectuat la
un număr de 4937 pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70- 89 ani, 21% cu vârsta de 80 ani sau peste)
cu hipertensiune arterial ă uşoară până la moderată. Pacienţilor li s- a administrat candesartan cilexetil sau
placebo, precum şi terapie antihipertensivă adjuvantă, după cum a fost necesar.
Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesart an şi de la
167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă statistică semnificativă în ceea
ce priveşte criteriul final principal de evaluare - evenimentele cardio-vasculare majore (mortalitate cardio -
vasculară, accident vascular cerebral non-letal şi infarctul miocardic non- letal). În grupul tratat cu
candesartan au existat 26,7 evenimente per 1000 pacienţi -an, comparativ cu 30 evenimente per 1000
pacienţi -an în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95% 0,75 până la 1,06, p=0,1 9).
Hidroclorotiazida inhibă reabsorbţia activă a sodiului, în principal în tubii renali distali şi facilitează
excreţia de sodiu, clor şi apă. Excreţia renală de potasiu şi de magneziu creşte în funcţie de doză, în timp
ce calciul este reabsorbit în prop orţie mare. Hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic şi cantitatea de
lichide extracelulare, reduce travaliul cardiac şi scade tensiunea arterială. În cadrul tratamentului de lungă
durată , rezistenţa periferică redusă contribuie la scăderea tensiunii art eriale.
Studii clinice vaste au arătat faptul că tratamentul de lungă durată cu hidroclorotiazidă reduce riscul
morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Candesartanul şi hidroclorotiazida au efecte antihipertensive aditive.
În cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială, utilizarea combinaţiei în doză fixă candesartan/
hidroclorotiazidă duce la o reducere dependentă de doză şi de durata administrării a tensiunii arteriale, fără
a creşte ritmul cardiac. Nu există dovezi privind hipotensiunea arteria lă gravă sau excesivă după
administrarea primei doze sau efecte de rebound după întreruperea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan/hidroclorotiazidă, debutul efectului antihipertensiv
apare, în general, în decurs de două ore. În general, prin continuarea tratamentului, efectul de reducere a
tensiunii arteriale este atins de cele mai multe ori în decurs de 4 săptămâni şi se menţine pe timpul
tratamentului de lungă durată. Combinaţia în doză fixă candesartan/hidroclorotiazidă admini strată o dată
pe zi, duce la o scădere eficace şi lină a tensiunii arteriale timp de 24 de ore, existând o mică diferenţă
între efectul maxim şi minim în cursul intervalului de administrare a dozelor. Într -un studiu dublu- orb
randomizat, administrarea combinaţiei în doză fixă candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 16 mg/12,5
mg o dată pe zi a redus semnificativ mai mult tensiunea arterială şi a controlat terapeutic un număr
semnificativ mai mare de pacienţi, comparativ cu administrarea combinaţiei losarta n/hidroclorotiazidă în
doză de 50 mg/12,5 mg o dată pe zi.
Într -un studiu dublu- orb randomizat, incidenţa evenimentelor adverse, în mod special tusea, a fost mai
mică în timpul tratamentului cu candesartan/hidroclorotiazidă, comparativ cu administrarea combinaţiei
concomitentă de inhibitori ai ECA şi hidroclorotiazidă.
În două studii clinice (randomizate, dublu- oarbe, placebo controlate, cu grupuri paralele) în care au fost
randomizaţi 275 de pacienţi trataţi cu combinaţia candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 32 mg/12,5 mg,
respectiv 1524 de pacienţi trataţi cu combinaţia în doză fixă candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 32
mg/25 mg, s -a obţinut o reducere a tensiunii arteriale de 22/15 mmHg, respectiv 21/14 mmHg, utilizarea
combinaţiei în doză fix ă dovedindu- se mult mai eficace comparativ cu administrarea componentelor în
monoterapie.
Într -un studiu dublu- orb randomizat, cu grupuri paralele, în care au fost incluşi 1975 de pacienţi
necontrolaţi terapeutic optim cu candesartan cilexetil 32 mg administrat o dată pe zi, adăugarea unor doze
de 12,5 mg sau 25 mg hidroclorotiazidă a determinat o reducere suplimentară a tensiunii arteriale.
Administrarea combinaţiei în doză fixă candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 32 mg/25 mg a fost mai
eficace comparativ cu utilizarea combinaţiei în doză fixă candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 32
mg/12,5 mg, iar reducerea totală a tensiunii arteriale a fost de 16/10 mmHg, respectiv 13/9 mmHg.
Eficacitatea combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiază nu es te influenţată de vârsta sau sexul
pacienţilor.
În prezent, nu există date cu privire la utilizare combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă la
pacienţii cu boli renale/nefropatii renale, funcţie redusă a ventriculului stâng/insuficienţă cardiacă şi
insuficienţă cardiacă post infarct miocardic.
Două studii mari randomizate, controlate (ONTARGET ( ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial ) și VA NEPHRON-D ( The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes )) au exam inat utilizarea combinației unui inhibitor ACE cu un receptor blocant de angiotensină
II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienți cu antecedente de boli cardiovasculare sau
cerebrovasculare, sau diabet zaharat tip 2 însoțit de dovezi de afectare a o rganelor țintă. VA NEPHRON-D
a fost un studiu la pacienți cu diabet zaharat tip 2 și nefropatie diabetica.
Aceste studii nu au arătat nici un efect benefic semnificativ asupra rezultatelor renale și / sau
cardiovasculare și mortalității, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie, leziuni renale acute
și / sau hipotensiune comparativ cu monoterapia. Având în vedere proprietățile lor farmacodinamice
similare, aceste rezultate sunt relevante și pentru alți inhibitori ai ECA și ai receptorilor blocanți de
angiotensina II.
Inhibitorii ECA și blocanții de receptorilor angiotensină II nu ar trebui utilizate concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetica.
ALTITUDE ( Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints ) a
fost un studiu conceput pentru a testa beneficiile în adăugarea aliskiren la o terapie standard a unui
inhibitor ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boli
renale cronice, boli cardiovasculare, sau ambele. Studiul a fost oprit anticipat, din cauza unui risc crescut
de rezultate negative. Moartea de cauză cardiovasculară si accidentele vasculare cerebrale au fost numeric
mai frecvente în grupul cu aliskiren decât în grupul placebo și evenimente adverse și evenimente adverse
grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție renală) au fost raportate mai frecvent în
grupul cu aliskiren decât în grupul placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă de candesartan cilexetil și hidroclorotiazidă nu are niciun efect asupra
proprietăţilor farmacocinetice ale celor două substanţe active .
Absorbţie şi distribuţie
Candesartan cilexetil
După administrarea orală, candesartanul cilexetil este transformat în substa nţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a soluţiei orale de candesartan cilexetil este de aproximativ 40%.
Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan, comparativ cu aceeaşi soluţie orală, este de
aproximativ 34%, cu foarte mic i variaţii. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se atinge în decurs de
3- 4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu
creşterea dozelor, în intervalul de doze terapeutice. Nu s -au observat diferenţe în funcţie de sex, în ceea ce
priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
(ASC) a candesartanului nu este influenţată în mod semnificativ de consumul de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţi e mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul de
distribuţie aparent al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida este absorbită rapid din tractul gastro -intestinal, având o biodisponibilitate absolută de
aproximat iv 70%. Consumul concomitent de alimente creşte absorbţia cu aproximativ 15%.
Biodisponibilitatea poate scădea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi edeme semnificative.
Hidroclorotiazida se leagă de proteinele plasmatice în procent de aproximativ 60%. Volumul de distribuţie
aparent al hidroclorotiazidei este de 0,8 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Candesartan cilexetil
Candesartanul se excretă în cantitate mare nemodificat prin urină sau bilă. Numai un mic procent din
substanţă este metabolizat în ficat (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile nu indică efecte asupra
CYP2C9 sau CYP3A4. Pe baza datelor in vitro colectate, nu sunt de aşteptat interacţiuni in vivo cu
medicamentele a căror metabolizare depinde de izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
(t½) al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu există acumulări după administrarea de doze
repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin elimina re al candesartanului (aproximativ 9 ore) rămâne
neschimbat după administrarea în combinaţie cu hidroclorotiazida. Nu există acumulări suplimentare ale
candesartanului după administrarea combinaţiei, comparativ cu administrarea în monoterapie.
Clearance- ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance renal
de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea pe cale renală a candesartanului se face atât prin filtrare
glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. În urma administrării orale a unei doze de candesartan
cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doză se excretă sub formă de candesartan şi aproximativ 7%
din doză se excretă ca metabolit inactiv în urină, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte sub
formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv în materiile fecale.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu se metabolizează şi este excretată aproape în întregime sub formă nemodificată prin
filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t½ al
hidroclorotiazidei este de aproximativ 8 ore. Aproximativ 70% dintr -o doză administrată pe cale orală este
eliminată în decurs de 48 de ore prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
hidr oclorotiazidei (aproximativ 8 ore) rămâne neschimbat în cazul administrării în combinaţie cu
candesartan cilexetil. În comparaţie cu monoterapia, nu există acumulare adiţională de hidroclorotiazidă în
cazul administrării repetate a respectivei combinaţii.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Candesartan cilexetil
La pacienţii vârstnici (> 65 ani), Cmax şi ASC ale candesartanului cresc cu aproximativ 50% şi respectiv
80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, tensiunea arterială şi inci denţa evenimentelor
adverse sunt similare după administrarea unei doze de candesartan la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct.
4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, Cmax şi ASC ale candesartanului au crescut
pe durata tratamentului cu doze repetate cu aproximativ 50% şi respectiv 70%, comparativ cu pacienţii cu
funcţie renală normală, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a rămas nemodificat.
Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală sev eră au fost de aproximativ 50%,
respectiv 110%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ
dublat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Farmacocinetica la pacienţii care efectuează şedinţe de
hemodializă a fost comparabilă cu cea a pacienţilor cu insuficienţă renală severă.
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o
creştere a ASC medii a candesartanului cu aproximativ 20% într -un studiu şi cu 80% în celălalt studiu
(vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Hidroclorotiazidă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) al hidroclorotiazidei este prelungit la pacienţii cu
insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Faţă de componentele individuale, nu există rezultate toxicologice calitative noi în ceea ce priveşte
combinaţia în doză fixă . În cadrul studiilor preclinice de siguranţă efectuate la şoareci, şobolani, câini şi
maimuţe, administrarea candesartanulului în monoterapie a avut efecte asupra rinichilor iar administrarea
candesartanulului în doze mari a avut efect şi asupra parametrilor eritrocitari. Candesartanul a determinat
scăderea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Candesartanul a avut efecte asupra
rinichilor (cum sunt regenerare, dilatare şi basofilie tubulară; creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei
şi a creatininei), efecte ce ar putea reprezenta reacţii secundare ale efectului hipotensiv, determinând
modificări ale perfuziei renale. Adăugarea hidroclorotiazidei potenţează nefrotoxicitatea candesartanului.
În plus, candesartanul induce hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Se presupune că aceste
modificări sunt urm area efectului farmacologic al candesartanului şi prezintă relevanţă scăzută din punct
de vedere clinic.
În cazul administrării de candesartan în faza târzie de gestaţie, s -a observat un efect toxic asupra fetusului.
Adăugarea hidroclorotiazidei nu a a vut efecte semnificative asupra rezultatului studiilor cu privire la
dezvoltarea fetusului, efectuate la şobolani, şoareci şi iepuri (vezi pct.4.6).
Atât candesartanul cât şi hidroclorotiazida prezintă activitate genotoxică în cazul concentraţiilor/dozelor
f oarte mari. Datele obţinute in vitro şi in vivo din cadrul testelor de genotoxicitate arată faptul că, în
condiţii clinice, candesartanul şi hidroclorotiazida nu au efecte mutagene sau clastogene.
Nu există dovezi care să indice carcinogenitatea pentru ni ci una dintre cele două substanţe.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Carmeloză calcică
S ilicat de aluminiu şi magneziu (tip IA)(conține oxid de aluminiu, oxid de magneziu și dioxid de s ilicon)
Oxid roșu de fier (E172) (Pentru 16mg/12,5 mg&32mg/25mg)
Oxid galben de fier (E172) (Pentru 16mg/12,5mg, 32mg/12,5mg&32mg/25mg)
Propilenglicol
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo comprimate sunt disponibile în cutii cu blistere din PVC -
PVdC /Al ş i flacoane PEID cu capac de polipropilenă
Mărimi de ambalaj:
Blister: 14, 28, 30, 56, 98, 100 ş i 300 comprimate
Flacon PEID: 30 ş i 500 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Va lletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7786/2015/01 – cutie cu blistere cu 14 comprimate
7786/2015/02 – cutie cu blistere cu 28 comprimate
7786/2015/03 – cutie cu blistere cu 30 comprimate
7786/2015/04 – cutie cu blistere cu 56 comprimate
7786/2015/05 – cutie cu blistere cu 98 comprimate
7786/2015/06 – cutie cu blistere cu 100 comprimate
7786/2015/07 – cutie cu blistere cu 300 comprimate
7786/2015/08 – cutie cu flacon cu 30 comprimate
7786/2015/09 – cutie cu flacon cu 500 comprimate
7787/2015/01 – cutie cu blistere cu 14 comprimate
7787/2015/02 – cutie cu blistere cu 28 comprimate
7787/2015/03 – cutie cu blistere cu 30 comprimate
7787/2015/04 – cutie cu blistere cu 56 comprimate
7787/2015/05 – cutie cu blistere cu 98 comprimate
7787/2015/06 – cutie cu blistere cu 100 comprimate
7787/2015/07 – cutie cu blistere cu 300 comprimate
7787/2015/08 – cutie cu flacon cu 30 comprimate
7787/2015/09 – cutie cu flacon cu 500 comprimate
7788/2015/01 – cutie cu blistere cu 14 comprimate
7788/2015/02 – cutie cu blistere cu 28 comprimate
7788/2015/03 – cutie cu blistere cu 30 comprimate
7788/2015/04 – cutie cu blistere cu 56 comprimate
7788/2015/05 – cutie cu blistere cu 98 comprimate
7788/2015/06 – cutie cu blistere cu 100 comprimate
7788/2015/07 – cutie cu blistere cu 300 comprimate
7788/2015/08 – cutie cu flacon cu 30 comprimate
7788/2015/09 – cutie cu flacon cu 500 comprimate
7789/2015/01 – cutie cu blistere cu 14 comprimate
7789/2015/02 – cutie cu blistere cu 28 comprimate
7789/2015/03 – cutie cu blistere cu 30 comprimate
7789/2015/04 – cutie cu blistere cu 56 comprimate
7789/2015/05 – cutie cu blistere cu 98 comprimate
7789/2015/06 – cutie cu blistere cu 100 comprimate
7789/2015/07 – cutie cu blistere cu 300 comprimate
7789/2015/08 – cutie cu flacon cu 30 comprimate
7789/2015/09 – cutie cu flacon cu 500 comprimate
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iuni e 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 8 mg/12,5 mg comprimate
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo16 mg/12,5 mg comprimate
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/12,5 mg comprimate
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 8 mg/12,5 mg comprimate
Fiecare comprimat Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo conţine candesartan cilexetil 8 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 110 mg.
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo16 mg/12,5 mg comprimate
Fiecare comprimat Candesartan Hidroclorot iazidă Aurobindo conţine candesartan cilexetil 16 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 101,925 mg.
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/12,5 mg comprimate
Fiecare comprimat Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo conţine candesartan cilexetil 32 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 216 mg.
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/25 mg comprimate
Fiecare comprimat Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo conţine candesartan cilexetil 32 mg şi
hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 203,850 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 8 mg/12,5 mg comprimate
Comprimate de culoare alb ă sau aproape albe, în formă de capsulă [av ând dimensiunile 9,8 mm x 4,6
mm] , inscripţionate pe o față cu “J” ș i “04”, separ ate prin linie mediana pe o faţă şi cu o linie mediană pe
cealaltă față. Comprimatul pot fi divizat în doze egale.
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo16 mg/12,5 mg comprimate
Comprimate de culoare roz, în formă de capsulă [ având dimensiunile 9,8 mm x 4,6 mm] inscripţionate pe
o față cu “J” și “05” , separate prin linie mediana pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă față.
Comprimatul pot fi divizat în doze egale .
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/12,5 mg comprimate
Comprimate de culoare galbenă, în formă de capsulă [av ând dimensiunile 11,3 mm x 6,6 mm]
inscripţionate pe o față cu “J” și “07” , separate prin linie mediana pe o faţă şi cu o linie mediană pe
cealaltă față. Comprimatul poate fi divizat în doze egale .
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/25 mg comprimate
Comprimate de culoare roz, ovale , [av ând dimensiunile 11,3 mm x 6,6 mm ] inscripţionate pe o față cu “J”
și “15”, separate prin linie mediana pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă față. Comprimatul poate fi
divizat în doze egale .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo este indicat pentru:
• Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapia cu candesartan cilexetil sau monoterapia cu hidroclorotiazidă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Cand esartan Hidroclorotiazidă Aurobindo este de un comprimat, o dată pe zi.
Se recomandă stabilirea treptată a doze lor pentru fiecare substanţă activă în parte (candesartan cilexetil şi
hidroclorotiazidă). Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic poate fi luată în considerare
trecerea de la monoterapie la administrarea Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo. Se recomandă
stabilirea treptată a dozei de candesartan cilexetil atunci când se face trecerea de la monoterapia cu
hidroclorotiazidă. Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo poate fi administrat pacienţilor a căror
tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapia cu candesartan cilexetil, monoterapia cu
hidroclorotiazidă sau monoterapia cu Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo care conţine substanţele
active la cele mai mici doze.
Efectul antihipertensiv se obţine de cele mai multe ori î n decurs de 4 săptămâni de la începerea
tratamentului.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu depleţie volemică
Se recomandă stabilirea treptată a dozei de candesartan cilexetil la pacienţii cu risc de hipotensiune
arterială, cum sunt pacienţii cu suspiciune de depleţie volemică (pentru aceşti pacienţi, se poate lua în
considerare o doză iniţială de 4 mg candesartan cilexetil).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La această grupă de pacienţi este de preferat administrarea diureticelor de ansă în locul tiazidelor. La
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance creatinină ≥ 30 ml/min/1,73 m²
suprafaţă corporală) se recomandă ca doza de candesartan cilexetil să fie crescută gradat, înainte de
trecerea la Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo (la aceşti pacienţi se recomandă o doză iniţială de 4
mg candesartan cilexetil).
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă rena lă severă
(clearance- ul creatininei < 30 ml/min/1,73 m² suprafaţă corporală) (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată se recomandă ca doza de candesartan
cilexetil să fie crescută gradat, anterior trecerii la administrarea Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo
(doza iniţială recomandată la aceşti pacienţi este de 4 mg candesartan cilexetil).
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepat ică severă
şi/sau colestază (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo nu au fost stabilite la copii şi
adolescenţi. Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea la această grupă de pacienţ i.
Mod de administrare
Administrare orală
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo poate fi administrat cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente.
Nu există interacţiuni semnificative clinic între hidroclorot iazidă şi alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1 sau la
derivaţii de sulfonamidă. Hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamidă.
- Al doilea şi al treilea trime stru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min/1,73 m² suprafaţa corporală)
- Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază
- Hipokaliemie refractară la tratament şi hipercalcemie
- Gută
Administra rea concomitentă de Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo cu medicamente ce conțin
aliskiren, este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (GFR < 60 ml/min/1.73
m2) ( vezi pct. 4.5 și 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii spe ciale pentru utilizare
Dubl ă b loca re a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă de inhibitori ei ECA, blocanți ai receptori lor de angiotensină
II sau aliskirenul, cresc riscul de hipotensiune arterială , hiperkalemie și scăderea funcției renale (inclusiv
insuficiență renală acută). Dublă b loca re a S RAA prin administrarea concomitentă de inhibitori ei ECA,
blocanți ai receptori lor de angiotensină II sau aliskiren nu este recomandată (vezi pct 4.5 și 5.1). Dac ă
terapia de dublă blocare este considerată absolu t necesară, aceasta trebuie efectuată doar sub
supraveghere a strictă a unui specialist, iar pacientul să fie frecvent monitorizat asupra funcției renale,
electroliți și tensiune arterial. Inhibitorii AC E și receptorii blocanți de angiotensină II nu trebuie utilizați
concomitant la pacienții cu nefropatie diabetică.
Insuficienţă renală/transplant renal
La această grupă de pacienţi este de preferat administrarea diureticelor de ansă în locul tiazidelor. Dacă se
utilizează Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă
monitorizarea regulată a concentraţiilor plasmatice de potasiu, creatinină şi acid uric.
Nu există experienţă privind utilizarea Candesartan Hidrocl orotiazidă Aurobindo la pacienţii la care s- a
efectuat recent un transplant renal.
Stenoză de arteră renală
Alte medicamente care influenţează sistemul renină- angiotensină-aldosteron, incluzând antagoniştii
receptorilor angiotensinei II, pot determina o c reştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei la
pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.
Depleţie volemică intravasculară
La pacienţii cu depleţie volemică intravasculară şi /sau depleţie de sodiu poate apărea hipotensiune
arterială simptomatică, ca şi în cazul altor substanţe care acţionează asupra sistemului renină- angiotensină-
aldosteron. Din acest motiv, nu se recomandă administrarea Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo
până când depleţia volemi că şi/sau depleţia de sodiu nu au fost corectate.
Anestezie şi intervenţii chirurgicale
Ca urmare a blocării sistemului renină -angiotensină -aldosteron, în timpul anesteziei şi intervenţiilor
chirurgicale poate apărea hipotensiune arterială la pacienţii trataţi cu antagonişti de angiotensină II. Foarte
rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât este necesară administrarea intravenoasă de lichide
şi/sau vasopresoare.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie administr ate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică
progresivă, deoarece în astfel de cazuri chiar şi modificările minore ale echilibrului hidro- electrolic pot
cauza coma hepatică. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utili zarea Candesartan
Hidroclorotiazidă Aurobindo la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Stenoză a valvei aortice şi mitrale (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă atenţie deosebită în cazul pacienţilor cu stenoză a valvei
aortice sau mitrale semnificativă hemodinamic sau în cazul pacienţilor cu cardiomiopatie hipertrofică
obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină -angiotensină -aldosteron. Ca urmare, utilizarea Candesartan
Hidroclorotiazidă Aurobindo nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Dezechilibru electrolitic
Valorile electroliţilor serici trebuie determinate î n mod regulat şi la intervale adecvate.
Tiazidele, incluzând hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidric şi electrolitic (hipercalcemie,
hipokaliemie, hiponatremie, hipomagnezemie şi alcaloză hipocloremică).
Diureticele tiazidice pot reduce excre ţia renală de calciu şi pot duce la creşterea inte rmitentă şi uşoară a
calcemiei. Hipercalcemia semnificativă poate fi un indicator al hiperparatiroidismului latent. Tratamentul
cu tiazide trebuie întrerupt înainte de verificarea funcţiei paratiroidiene.
Excreţia renală de potasiu creşte în funcţie de doza de hidroclorotiazidă, ceea ce poate duce la
hipokaliemie. Acest efect al hidroclorotiazidei pare să fie mai puţin evident atunci când se administrează
în combinaţie cu candesartan cilexetil. Riscul de hi pokaliemie poate creşte la pacienţii cu ciroză hepatică,
la cei care urmează un tratament de diureză forţată, în cazul administrării orale necorespunzătoare de
electroliţi şi la pacienţii cărora li se administrează concomitent corticosteroizi sau hormon
adrenocorticotrop (ACTH).
Tratamentul cu candesartan cilexetil poate duce la hiperkaliemie, în special în cazul în care există
insuficienţă cardiacă şi/sau insuficienţă renală. Administrarea concomitentă de Candesartan
Hidroclorotiazidă Aurobindo cu diureti ce care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de
sare sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină sodică) poate duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei.
S -a observat că tiazidele cresc excreţia renală de magneziu, fapt care poate determina hipomagnezemie.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Este necesară ajustarea dozei de
medic amente antidiabetice, incluzând insulina. În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat latent
poate deveni manifest. Creşterile concentraţiilor plasmatice de colesterol şi trigliceride au fost asociate cu
tratamentul cu tiazide. La dozele conţinute de Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo s-au observat
doar efecte minimale cu privire la acest lucru. Diureticele tiazidice cresc concentraţiile plasmatice de acid
uric şi pot precipita guta la pacienţii predispuşi la această boală.
Fotosensibilitate
În timpul utilizării diureticelor tiazidice s -au raportat reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă apar
reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea tratatamentului. În cazul în care reluarea administrării
tratamentului este considerată esenţială, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la razele
UVA.
General e
La pacienţii cu tonus vascular şi funcţie renală dependente în mod predominant de activitatea sistemului
renină -angiotensină -aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boli
renale preexistente, incluzând stenoza de arteră renală), în timpul tratamentului cu medicamente care
acţionează asupra acestui sistem s- au observat hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau
insuficienţă re nală acută (rareori). Posibilitatea apariţiei unor efecte similare nu se poate exclude în cazul
antagoniştilor de angiotensină II. Ca şi în cazul tuturor medicamentelor antihipertensive, scăderea marcată
a tensiunii arteriale la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrovasculară aterosclerotică
poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot apărea la pacienţi cu sau fără antecedente de alergii
sau astm bronşic. Cu toat e acestea există o predispoziţie mai mare în cazul pacienţilor cu astfel de
antecedente.În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice s -a observat exacerbarea sau activarea lupusului
eritematos sistemic.
Efectul antihipertensiv al Candesartan Hidrocloro tiazidă Aurobindo poate fi exacerbat de administrarea
concomitentă cu alte medicamente antihipertensive.
Acest medicament conţine lactoză ca excipient. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
Sarcina
Tratamentul cu ARAII (antagonişti ai receptorului de angiotensină II) nu trebuie început în timpul sarcinii.
În afara cazului în care continuarea tratamentului cu antag onişti ai receptorului de angiotensină II este
considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute de la acest tratament la
tratamente antihipertensive alternative, cu profil de siguranţă stabilit privind administrarea în tim pul
sarcinii. Atunci când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorului de angiotensină
II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este necesar, se va începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte m edicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile clinice au arătat că dubla blocare a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA) prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanți ai receptori lor de angiotensină II sau aliskiren,
este asociată cu o frecvență mare a reacțiilor adverse cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkalemia și
scăderea funcției renale (inclusive insuficiență renală acută) în comparație cu utilizarea în monoterapie a
medicamentelor care acţioneaza asupra SRAA (a se vedea cap. 4.3, 4.4 și 5.1)
Substanţele c are au fost investiga te în studiile clinice farmacocinetice include warfarina, digoxina,
contraceptivele orale (de ex. Etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamidă și nifedipină. În aceste studii nu
au fost obser vate interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic.
Efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei este probabil potenţat de alte medicamente care au capacitatea
de a cauza pierderi de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice care duc la creşte rea excreţiei de
potasiu, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, derivaţi de acid salicylic, steroizi,
ACTH).
Administrarea concomitentă de Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo cu diuretice care economisesc
potasiul, suplimente de potasiu, substituenţi de sare sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de
exemplu heparină sodică) poate duce la c reşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Se recomandă
monitorizarea regulată a potasemiei (vezi pct. 4.4).
Hipokaliemia ind usă de diuretice şi hipomagnezemia reprezintă factori catalizatori pentru posibilele efecte
cardio -toxice ale glicozidelor digitalice şi medicamentelor antiaritmice. Se recomandă monitorizarea
regulată a potasemiei atunci când Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo este administrat concomitent
cu astfel de medicamente, precum şi cu următoarele medicamente care pot induce torsada vârfurilor:
• Antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
• Antiaritmice clasa III (de exemplu amiodar onă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
• Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperiodol)
• Altele (de exemplu bepridil, c isapridă, difemanil, eritromicină iv, halofantrin, ketanserin,
mizolastin, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină iv)
S -a raportat o creştere reversibilă a concentraţiei plasmatice de litiu şi a toxicităţii sale în cazul
administrării concomit ente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau
hidroclorotiazidă. Un efect similar poate avea loc şi în cazul antagoniştilor de angiotensină II. Utilizarea
candesartanului şi hidroclorotiazidei concomitent cu litiu nu este recomandată. În cazul în care
administrarea combinaţiei se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei
plasmatice de litiu.
Atunci când antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi împreună cu substanţe antiinflamatoare non-
steroidiene AINS [adică inhibitori selectivi COX -2, acid acetilsalicilic (> 3 g/zi) şi substanţe
antiinflamatoare non -steroidiene non- selective], acest lucru poate determina reducerea efectului
antihipertensiv.
Ca şi în cazul inhibitorilor enzimei d e conversie a angiotensinei, administrarea concomitentă de
antagonişti de angiotensină II şi substanţe antiinflamatoare non- steroidiene poate duce la un risc crescut de
deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilă insuficienţă renală acută şi o creşte re a potasemiei, în
special la pacienţii cu disfuncţie renală pre- existentă. Administrarea concomitentă trebuie să se efectueze
cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie să se ia în
considerare mon itorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului asociat şi ulterior la intervale regulate.
Efectul diuretic, natriuretic şi antihipertensiv al hidroclorotiazidei este atenuat de substanţele
antiinflamatoare non -steroidiene.
Absorbţia hidroclorotiazidei este redusă de colestipol şi colestiramină.
Efectul relaxantelor musculare non -depolarizante (de exemplu, tubocurarină) poate fi crescut de
hidroclorotiazidă.
Diureticele tiazidice pot creşte calcemia ca urmare a excreţiei renale reduse. În cazul în care trebuie
prescrise suplimente de calciu sau vitamina D, trebuie monitorizată calcemia, iar doza trebuie să fie
ajustată corespunzător.
Efectul hiperglicemic al beta- blocantelor şi diazoxidei poate fi crescut de către tiazide.
Substanţele anticolinerg ice (de exemplu, atropina, biperida) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor
tiazidice, prin reducerea motilităţii gastro -intestinale şi a frecvenţei de golire gastrică.
Tiazidele pot creşte riscul de reacţii adverse la amantadină.
Tiazidele pot redu ce excreţia renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)
crescând astfel efectul mielosupresor al acestora.
Hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată prin utilizarea concomitentă de alcool etilic,
barbiturice sau anestezice.
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei
medicamentelor antidiabetice, incluzând insulina. Metformina trebuie utilizată cu precauţie din cauza
riscului de acidoză lactică, indusă de posibila insuficienţă renală funcţională legată de administrarea de
hidroclorotiazidă.
Hidroclorotiazida poate determina un răspuns arterial descrescător la aminele vasopresoare (de exemplu,
adrenalină), însă nu suficient pentru a exclude un efect hipertensiv.
Hidroclorotiazida poate creşte riscul de insuficienţă renală acută, în special în cazul administrării
concomitente de doze mari de substanţe de contrast care conţin iod.
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate crește riscul de hiperuric emie și complicații diferite de
gută.
Tratamentul concomitent cu baclofen, amifostin, antidepresive triciclice sau neuroleptice pot duce la
pronunțarea efectului antihipertensiv și poate induce hipotensiunea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II ( ARAII):
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este
contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; cu toate acestea, un risc scăzut nu poate fi exclus. În
timp ce nu există date epidemiologice controlate privind riscul utilizării antagoniştilor receptorilor de
angiotensină II (ARAII), poate exista risc similar la această clasă de medicamente. În afară de cazul în
care continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorilor de angiotensin ă II este considerată esenţială,
pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, cu
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul
cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este posibil, trebuie început un tratament alternativ.
Expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină determină
fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, retard de osificare a craniului) şi toxicitate
neo- natală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi şi pct. 5.3).
E ste cunoscut faptul c ă e xpunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea și al treilea
trimestru de sarcină induce fetotoxititate umană (scăderea funcției renale, oligohidramnioză, întîrziere de
creștere a craniului) și toxicitate neonatală (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperkalemie) ( vezi
pct . 5.3).
Dacă expunerea la ARAII apare din tim pul trimestrului al doilea de sarcină, se recomandă examinarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Copiii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie urmăriţi cu atenţie pentru hipotensiune arterială (vezi şi
pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Exis tă o experienţă limitată privind administrarea de hidroclorotiazidă în timpul sarcinii, în special în
primul trimestru. Studiile la animale nu sunt suficiente.
Hidroclorotiazida traversează placenta. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune al
hidroclo rotiazidei, administrarea acesteia în timpul celui de -al doilea şi al treilea trimestru poate
compromite perfuzarea feto -placentală şi poate cauza efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul,
perturbarea echilibrului electrolitic şi trombocitopenia.
Hidroc lorotiazid a nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemelor gestaţionale, hipertensiunii arteriale din
timpul sarcinii sau preeclampsiei, deoarece induce risc de scădere a volumului plasmatic şi de
hipoperfuzie placentară, fără a avea un efect benefic asupra evoluţ iei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu
excepţia cazurilor rare în care nu poate fi utilizat alt tratament.
Alăptare
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARAII) :
Deoarece nu există informaţii cu privire la utilizarea candesartanului în timpul alăptării, nu se recomandă
administrarea Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo, fiind de preferat un tratament cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizare în t impul alăptării, în special în cazul alăptării nou- născuţilor sau
prematurilor.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este eliminată în laptele uman în cantităţi mici. Tiazidele administrate în doze mari
intensifică diureza şi inhibă producerea de lapte. Nu se recomandă administrarea Candesartan
Hidroclorotiazidă Aurobindo în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Atunci când pacienţii conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să aibă în vedere faptul că în timpul
tratamentului cu Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo pot să apară ocazional ameţeli sau oboseală.
4.8 Re acţii adverse
În studiile clinice controlate efectuate cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, reacţiile adverse
observate au fost uşoare şi tranzitorii. Întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost
similară pentru candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă (2,3- 3,3%) şi placebo (2,7-4,3%).
În studiile clinice efectuate cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă reacţiile adverse au fost aceleaşi cu
cele raportate anterior în cazul utiliză rii de candesartan cilexetil şi/sau hidroclorotiazidă în monoterapie.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la candesartan cilexetil provenite din studiile clinice şi din
raportările de după punerea pe piaţă. Dintr-o analiză centralizată a datelor obţinute din studiile clinice
efectuate la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse la candesartan cilexetil au fost fost definite pe baza
incidenţei evenimentelor adverse apărute în cazul administrării candesartan cilexetil, incidenţa fiind cu cel
puţin 1% mai mare comparativ cu cea observată în cazul administră rii placebo.
Următoarele categorii sunt folosite pentru determinarea frecvenţei reacţiilor adverse: foarte frecvente (≥
1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi <
1/1000); foarte rare (< 1/10000) ,şi necunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile) .
Aparate, organe și sisteme Frecvență Reacție adversă
Infecții și infestări frecvente Infecție respiratorie
Tulburări hematologice și
limfatice
Foarte rare Leucopenie, neutropenie și
agranulacitoză
Tulburări metabolice și de nutriție Foarte rare Hiperkalemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Amețeli, vertij, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro intestinale Foarte rare Greață
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creșteri ale valorilor serice ale
enzimelor hepatice, funcție hepatică
anormală sau hepatită
Afecțiuni cutanate și ale țesutului
subcutanat
Foarte rare Angioedem, erupții cutanate tranzitorii,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice și
ale țesutului conjuctiv
Foarte rare Lombalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale și ale căilor
urinare
Foarte rare Disfuncție renală, incluzând insuficiență
renală la pacienții cu predispoziție (a se
vedea cap.4.4)
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la hidroclorotiazidă administrată în monoterapie, de regulă la
o doză de 25 de mg sau mai mare.
Aparate, organe și sisteme Frecvență Reacție adversă
Tulburări hematologice și
limfatice
Rare Leucopenie,
neutropenie/agranulacitoză,
trombocitopenie, anemie aplastică,
deprimare a măduvei osoase, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare Reacții anafilactice
Tulburări metabolice și de nutriție Frecvente Hiperglicemie, hiperuricemie,
dezechilibre electrolitice (incluzând
hiponatremie și hipopotasemie)
Tulburări psihice Rare Tulburări ale somnului, depresie,
neliniște
Tulburări ale sistemului nervos frecvente Stare de confuzie, vertij
Rare Parestezie
Tulburări oculare Rare Vedere înceţoşată tranzitorie
Necunoscută Miopie acută, glaucom acut cu unghi
închis
Aparate, organe și sisteme Frecvență Reacție adversă
Tulburări cardiac Rare Aritmii cardiace
Tulburări vasculare Mai puțin
frecvente
Hipotensiune arterială ortostatică
Rare Angeită necrozanta (vasculită, vasculită
acută)
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale
Rare Detresă respiratorie (incluzând
pneumonită și edem pulmonar)
Tulburări gastro - intestinale Mai puțin
frecvente
Anorexie, pierdere a apetitului
alimentar, ir itații gastrice, diaree,
constipație
Rare Pancreatită
Tulburări hepatobiliare Rare Icter (icter colestatic intrahepatic)
Afecțiuni cutanate și ale țesutului
subcutanat
Mai puțin
frevente
Erupție cutanată tranzitorie, urticarie,
reacții de fotosensibilitate
Rare Necroliză epidemic toxică, reacții
cutanate similar lupusului eritematos
sau reactivare a lupusului eritematos
cutanat
Tulburări musculo-scheletice și
ale țesutului conjuctiv
Rare Spasme muscular
Tulburări renale și ale căilor
renale
Frecvente Glicozurie
Rare Disfuncție renală și nefrită interstițială
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare
Frecvente Astenie
Rare Febră
Investigații diagnostic Frecvente Creșterea concentrațiilor plasmatice ale
colesterolului și trigliceridelor
Rare Creșterea uremiei și creatininei serice
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/ri sc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor farmacologice, principalele manifestări ale supradozajului cu candesartan
cilexetin sunt cel mai probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările individuale
ale unor cazuri de supradozaj (cu doze de până la 672 mg candesartan cilexetin), ameliorarea stării
pacienţilor s -a făcut fără evenimente deosebite.
Manifestarea principală a supradozajului cu hidroclorotiazidă este o pierdere acută de lichide şi de
electroliţi. De asemenea, au fost observate simptome cum sunt ameţeli, hipotensiune arterială, sete,
tahicardie, aritmie ventriculară, sedare/nivel redus al stării de conştienţă şi spasme musculare.
Tratament
Nu există inf ormaţii specifice disponibile cu privire la tratament în caz de supradozaj cu candesartan/
hidroclorotiazidă. Cu toate acestea, în caz de supradozaj, se recomandă următoarele măsuri.
Atunci când este indicat, trebuie să se ia în considerare inducerea vărs ăturilor şi lavajul gastric.
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi
monitorizat e semnele vitale. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism cu picioarele ridicate. Dacă această
măsură nu este suf icientă, trebuie mărit volumul plasmatic prin administrarea în perfuzie a unei soluţii
saline izotone. Trebuie monitorizaţi electroliţii seric i şi echilibrul acid şi luate măsuri de corectare, în
cazul în care acest lucru este necesar. Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile
terapeutice prezentate mai sus nu sunt suficiente.
Candesartanul nu poate fi îndepărtat din organism prin hemodializă. Nu se cunoaşte în ce măsură
hidroclorotiazida este eliminată prin hemodializă.
5. PRO PRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II şi diuretic , ATC code:
C09DA06.
Mecanism de acțiune
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină -aldosteron şi are un
rol determinant în fiziopatologia hipertensiunii arteriale şi a altor afecţiuni cardiovasculare. De asemenea,
are un rol în patogeneza hipertrofiei de organ şi determină leziuni asupra organului ţintă. Principalele
efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea aldosteronului, reglarea
homeostaziei saline şi lichidiene şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul
receptorilor de tip 1 (AT1).
Efecte farmacodinamice
Candesartan cilexetil este un pro -medicament, fiind rapid transformat în metabolitul său activ
farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului în timpul absorbţiei din tractul gastro- intestinal.
Candesartanul este un antagonist al receptorului angiot ensinei II, cu selectivitate pentru receptorii AT1 de
care se leagă puternic şi se disociază lent. Nu prezintă activitate agonistă.
Candesartanul nu influenţează enzima de conversie a angiotensinei (ECA) sau alte sisteme enzimatice care
sunt asociate în m od normal cu utilizarea inhibitorilor ECA. Deoarece nu au niciun efect asupra
metabolizării kininelor sau asupra metabolizării altor substanţe, cum este substanţa P, antagoniştii
receptorilor angiotensinei II sunt mai puţin asociaţi cu apariţia tusei uscat e. În studiile clinice controlate
comparative privind candesartanul cilexetil şi inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai mică la pacienţii
cărora li s -a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă de alţi receptori hormonali şi nici
nu blochează canalele ionice importante în reglarea cardiovasculară. Blocada receptorilor angiotensinei II
(AT1) determină o creştere dependentă de doză a reninei plasmatice, angiotensinei I şi angiotensinei II,
precum şi o descreştere a concentraţiilor plas matice de aldosteron.
Eficacitate și siguranță clinică
Efectele administrării de candesartan cilexetil în doze cuprinse între 8 şi 16 mg (doza medie 12 mg) o dată
pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardio-vasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat
desfăşurat pe o perioadă medie de 3,7 ani (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), efectuat la
un număr de 4937 pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70- 89 ani, 21% cu vârsta de 80 ani sau peste)
cu hipertensiune arterial ă uşoară până la moderată. Pacienţilor li s- a administrat candesartan cilexetil sau
placebo, precum şi terapie antihipertensivă adjuvantă, după cum a fost necesar.
Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesart an şi de la
167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă statistică semnificativă în ceea
ce priveşte criteriul final principal de evaluare - evenimentele cardio-vasculare majore (mortalitate cardio -
vasculară, accident vascular cerebral non-letal şi infarctul miocardic non- letal). În grupul tratat cu
candesartan au existat 26,7 evenimente per 1000 pacienţi -an, comparativ cu 30 evenimente per 1000
pacienţi -an în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95% 0,75 până la 1,06, p=0,1 9).
Hidroclorotiazida inhibă reabsorbţia activă a sodiului, în principal în tubii renali distali şi facilitează
excreţia de sodiu, clor şi apă. Excreţia renală de potasiu şi de magneziu creşte în funcţie de doză, în timp
ce calciul este reabsorbit în prop orţie mare. Hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic şi cantitatea de
lichide extracelulare, reduce travaliul cardiac şi scade tensiunea arterială. În cadrul tratamentului de lungă
durată , rezistenţa periferică redusă contribuie la scăderea tensiunii art eriale.
Studii clinice vaste au arătat faptul că tratamentul de lungă durată cu hidroclorotiazidă reduce riscul
morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Candesartanul şi hidroclorotiazida au efecte antihipertensive aditive.
În cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială, utilizarea combinaţiei în doză fixă candesartan/
hidroclorotiazidă duce la o reducere dependentă de doză şi de durata administrării a tensiunii arteriale, fără
a creşte ritmul cardiac. Nu există dovezi privind hipotensiunea arteria lă gravă sau excesivă după
administrarea primei doze sau efecte de rebound după întreruperea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan/hidroclorotiazidă, debutul efectului antihipertensiv
apare, în general, în decurs de două ore. În general, prin continuarea tratamentului, efectul de reducere a
tensiunii arteriale este atins de cele mai multe ori în decurs de 4 săptămâni şi se menţine pe timpul
tratamentului de lungă durată. Combinaţia în doză fixă candesartan/hidroclorotiazidă admini strată o dată
pe zi, duce la o scădere eficace şi lină a tensiunii arteriale timp de 24 de ore, existând o mică diferenţă
între efectul maxim şi minim în cursul intervalului de administrare a dozelor. Într -un studiu dublu- orb
randomizat, administrarea combinaţiei în doză fixă candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 16 mg/12,5
mg o dată pe zi a redus semnificativ mai mult tensiunea arterială şi a controlat terapeutic un număr
semnificativ mai mare de pacienţi, comparativ cu administrarea combinaţiei losarta n/hidroclorotiazidă în
doză de 50 mg/12,5 mg o dată pe zi.
Într -un studiu dublu- orb randomizat, incidenţa evenimentelor adverse, în mod special tusea, a fost mai
mică în timpul tratamentului cu candesartan/hidroclorotiazidă, comparativ cu administrarea combinaţiei
concomitentă de inhibitori ai ECA şi hidroclorotiazidă.
În două studii clinice (randomizate, dublu- oarbe, placebo controlate, cu grupuri paralele) în care au fost
randomizaţi 275 de pacienţi trataţi cu combinaţia candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 32 mg/12,5 mg,
respectiv 1524 de pacienţi trataţi cu combinaţia în doză fixă candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 32
mg/25 mg, s -a obţinut o reducere a tensiunii arteriale de 22/15 mmHg, respectiv 21/14 mmHg, utilizarea
combinaţiei în doză fix ă dovedindu- se mult mai eficace comparativ cu administrarea componentelor în
monoterapie.
Într -un studiu dublu- orb randomizat, cu grupuri paralele, în care au fost incluşi 1975 de pacienţi
necontrolaţi terapeutic optim cu candesartan cilexetil 32 mg administrat o dată pe zi, adăugarea unor doze
de 12,5 mg sau 25 mg hidroclorotiazidă a determinat o reducere suplimentară a tensiunii arteriale.
Administrarea combinaţiei în doză fixă candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 32 mg/25 mg a fost mai
eficace comparativ cu utilizarea combinaţiei în doză fixă candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 32
mg/12,5 mg, iar reducerea totală a tensiunii arteriale a fost de 16/10 mmHg, respectiv 13/9 mmHg.
Eficacitatea combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiază nu es te influenţată de vârsta sau sexul
pacienţilor.
În prezent, nu există date cu privire la utilizare combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă la
pacienţii cu boli renale/nefropatii renale, funcţie redusă a ventriculului stâng/insuficienţă cardiacă şi
insuficienţă cardiacă post infarct miocardic.
Două studii mari randomizate, controlate (ONTARGET ( ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial ) și VA NEPHRON-D ( The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes )) au exam inat utilizarea combinației unui inhibitor ACE cu un receptor blocant de angiotensină
II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienți cu antecedente de boli cardiovasculare sau
cerebrovasculare, sau diabet zaharat tip 2 însoțit de dovezi de afectare a o rganelor țintă. VA NEPHRON-D
a fost un studiu la pacienți cu diabet zaharat tip 2 și nefropatie diabetica.
Aceste studii nu au arătat nici un efect benefic semnificativ asupra rezultatelor renale și / sau
cardiovasculare și mortalității, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie, leziuni renale acute
și / sau hipotensiune comparativ cu monoterapia. Având în vedere proprietățile lor farmacodinamice
similare, aceste rezultate sunt relevante și pentru alți inhibitori ai ECA și ai receptorilor blocanți de
angiotensina II.
Inhibitorii ECA și blocanții de receptorilor angiotensină II nu ar trebui utilizate concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetica.
ALTITUDE ( Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints ) a
fost un studiu conceput pentru a testa beneficiile în adăugarea aliskiren la o terapie standard a unui
inhibitor ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boli
renale cronice, boli cardiovasculare, sau ambele. Studiul a fost oprit anticipat, din cauza unui risc crescut
de rezultate negative. Moartea de cauză cardiovasculară si accidentele vasculare cerebrale au fost numeric
mai frecvente în grupul cu aliskiren decât în grupul placebo și evenimente adverse și evenimente adverse
grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție renală) au fost raportate mai frecvent în
grupul cu aliskiren decât în grupul placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă de candesartan cilexetil și hidroclorotiazidă nu are niciun efect asupra
proprietăţilor farmacocinetice ale celor două substanţe active .
Absorbţie şi distribuţie
Candesartan cilexetil
După administrarea orală, candesartanul cilexetil este transformat în substa nţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a soluţiei orale de candesartan cilexetil este de aproximativ 40%.
Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan, comparativ cu aceeaşi soluţie orală, este de
aproximativ 34%, cu foarte mic i variaţii. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se atinge în decurs de
3- 4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu
creşterea dozelor, în intervalul de doze terapeutice. Nu s -au observat diferenţe în funcţie de sex, în ceea ce
priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
(ASC) a candesartanului nu este influenţată în mod semnificativ de consumul de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţi e mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul de
distribuţie aparent al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida este absorbită rapid din tractul gastro -intestinal, având o biodisponibilitate absolută de
aproximat iv 70%. Consumul concomitent de alimente creşte absorbţia cu aproximativ 15%.
Biodisponibilitatea poate scădea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi edeme semnificative.
Hidroclorotiazida se leagă de proteinele plasmatice în procent de aproximativ 60%. Volumul de distribuţie
aparent al hidroclorotiazidei este de 0,8 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Candesartan cilexetil
Candesartanul se excretă în cantitate mare nemodificat prin urină sau bilă. Numai un mic procent din
substanţă este metabolizat în ficat (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile nu indică efecte asupra
CYP2C9 sau CYP3A4. Pe baza datelor in vitro colectate, nu sunt de aşteptat interacţiuni in vivo cu
medicamentele a căror metabolizare depinde de izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
(t½) al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu există acumulări după administrarea de doze
repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin elimina re al candesartanului (aproximativ 9 ore) rămâne
neschimbat după administrarea în combinaţie cu hidroclorotiazida. Nu există acumulări suplimentare ale
candesartanului după administrarea combinaţiei, comparativ cu administrarea în monoterapie.
Clearance- ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance renal
de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea pe cale renală a candesartanului se face atât prin filtrare
glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. În urma administrării orale a unei doze de candesartan
cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doză se excretă sub formă de candesartan şi aproximativ 7%
din doză se excretă ca metabolit inactiv în urină, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte sub
formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv în materiile fecale.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu se metabolizează şi este excretată aproape în întregime sub formă nemodificată prin
filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t½ al
hidroclorotiazidei este de aproximativ 8 ore. Aproximativ 70% dintr -o doză administrată pe cale orală este
eliminată în decurs de 48 de ore prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
hidr oclorotiazidei (aproximativ 8 ore) rămâne neschimbat în cazul administrării în combinaţie cu
candesartan cilexetil. În comparaţie cu monoterapia, nu există acumulare adiţională de hidroclorotiazidă în
cazul administrării repetate a respectivei combinaţii.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Candesartan cilexetil
La pacienţii vârstnici (> 65 ani), Cmax şi ASC ale candesartanului cresc cu aproximativ 50% şi respectiv
80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, tensiunea arterială şi inci denţa evenimentelor
adverse sunt similare după administrarea unei doze de candesartan la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct.
4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, Cmax şi ASC ale candesartanului au crescut
pe durata tratamentului cu doze repetate cu aproximativ 50% şi respectiv 70%, comparativ cu pacienţii cu
funcţie renală normală, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a rămas nemodificat.
Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală sev eră au fost de aproximativ 50%,
respectiv 110%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ
dublat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Farmacocinetica la pacienţii care efectuează şedinţe de
hemodializă a fost comparabilă cu cea a pacienţilor cu insuficienţă renală severă.
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o
creştere a ASC medii a candesartanului cu aproximativ 20% într -un studiu şi cu 80% în celălalt studiu
(vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Hidroclorotiazidă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) al hidroclorotiazidei este prelungit la pacienţii cu
insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Faţă de componentele individuale, nu există rezultate toxicologice calitative noi în ceea ce priveşte
combinaţia în doză fixă . În cadrul studiilor preclinice de siguranţă efectuate la şoareci, şobolani, câini şi
maimuţe, administrarea candesartanulului în monoterapie a avut efecte asupra rinichilor iar administrarea
candesartanulului în doze mari a avut efect şi asupra parametrilor eritrocitari. Candesartanul a determinat
scăderea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Candesartanul a avut efecte asupra
rinichilor (cum sunt regenerare, dilatare şi basofilie tubulară; creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei
şi a creatininei), efecte ce ar putea reprezenta reacţii secundare ale efectului hipotensiv, determinând
modificări ale perfuziei renale. Adăugarea hidroclorotiazidei potenţează nefrotoxicitatea candesartanului.
În plus, candesartanul induce hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Se presupune că aceste
modificări sunt urm area efectului farmacologic al candesartanului şi prezintă relevanţă scăzută din punct
de vedere clinic.
În cazul administrării de candesartan în faza târzie de gestaţie, s -a observat un efect toxic asupra fetusului.
Adăugarea hidroclorotiazidei nu a a vut efecte semnificative asupra rezultatului studiilor cu privire la
dezvoltarea fetusului, efectuate la şobolani, şoareci şi iepuri (vezi pct.4.6).
Atât candesartanul cât şi hidroclorotiazida prezintă activitate genotoxică în cazul concentraţiilor/dozelor
f oarte mari. Datele obţinute in vitro şi in vivo din cadrul testelor de genotoxicitate arată faptul că, în
condiţii clinice, candesartanul şi hidroclorotiazida nu au efecte mutagene sau clastogene.
Nu există dovezi care să indice carcinogenitatea pentru ni ci una dintre cele două substanţe.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Carmeloză calcică
S ilicat de aluminiu şi magneziu (tip IA)(conține oxid de aluminiu, oxid de magneziu și dioxid de s ilicon)
Oxid roșu de fier (E172) (Pentru 16mg/12,5 mg&32mg/25mg)
Oxid galben de fier (E172) (Pentru 16mg/12,5mg, 32mg/12,5mg&32mg/25mg)
Propilenglicol
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo comprimate sunt disponibile în cutii cu blistere din PVC -
PVdC /Al ş i flacoane PEID cu capac de polipropilenă
Mărimi de ambalaj:
Blister: 14, 28, 30, 56, 98, 100 ş i 300 comprimate
Flacon PEID: 30 ş i 500 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Va lletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7786/2015/01 – cutie cu blistere cu 14 comprimate
7786/2015/02 – cutie cu blistere cu 28 comprimate
7786/2015/03 – cutie cu blistere cu 30 comprimate
7786/2015/04 – cutie cu blistere cu 56 comprimate
7786/2015/05 – cutie cu blistere cu 98 comprimate
7786/2015/06 – cutie cu blistere cu 100 comprimate
7786/2015/07 – cutie cu blistere cu 300 comprimate
7786/2015/08 – cutie cu flacon cu 30 comprimate
7786/2015/09 – cutie cu flacon cu 500 comprimate
7787/2015/01 – cutie cu blistere cu 14 comprimate
7787/2015/02 – cutie cu blistere cu 28 comprimate
7787/2015/03 – cutie cu blistere cu 30 comprimate
7787/2015/04 – cutie cu blistere cu 56 comprimate
7787/2015/05 – cutie cu blistere cu 98 comprimate
7787/2015/06 – cutie cu blistere cu 100 comprimate
7787/2015/07 – cutie cu blistere cu 300 comprimate
7787/2015/08 – cutie cu flacon cu 30 comprimate
7787/2015/09 – cutie cu flacon cu 500 comprimate
7788/2015/01 – cutie cu blistere cu 14 comprimate
7788/2015/02 – cutie cu blistere cu 28 comprimate
7788/2015/03 – cutie cu blistere cu 30 comprimate
7788/2015/04 – cutie cu blistere cu 56 comprimate
7788/2015/05 – cutie cu blistere cu 98 comprimate
7788/2015/06 – cutie cu blistere cu 100 comprimate
7788/2015/07 – cutie cu blistere cu 300 comprimate
7788/2015/08 – cutie cu flacon cu 30 comprimate
7788/2015/09 – cutie cu flacon cu 500 comprimate
7789/2015/01 – cutie cu blistere cu 14 comprimate
7789/2015/02 – cutie cu blistere cu 28 comprimate
7789/2015/03 – cutie cu blistere cu 30 comprimate
7789/2015/04 – cutie cu blistere cu 56 comprimate
7789/2015/05 – cutie cu blistere cu 98 comprimate
7789/2015/06 – cutie cu blistere cu 100 comprimate
7789/2015/07 – cutie cu blistere cu 300 comprimate
7789/2015/08 – cutie cu flacon cu 30 comprimate
7789/2015/09 – cutie cu flacon cu 500 comprimate
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iuni e 2015
