DOXORUBICINA AGILA SPECIALTIES 2 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Doxorubicină Agila Specialties 2 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml de soluție reconst ituită conține doxorubicină clorhidrat 2 mg.
Flacon a 10 ml:
Fiecare flacon conține doxorubicină clorhidrat 10 mg pentru reconstituire în 5 ml de soluție
injectabilă de clorură de sodiu (0,9%).
Flacon a 50 ml:
Fiecare flacon conține doxorubicină clorhidr at 50 mg pentru reconstituire în 25 ml de soluție
injectabilă de clorură de sodiu (0,9%).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.
Pulbere liofilizată sau masă comp actă de culoare roșie-portocalie.
pH -ul (soluției reconstituite) = 4,5 – 6,5
Osmolaritatea soluției este cuprinsă între 240 și 370 mOsmol/kg.
Soluția reconstituită are un aspect limpede, de culoare roșie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Cancer pulmonar cu celule mici (CPCM)
- Cancer mamar
- Carcinom ovarian recurent
- Profilaxia intravezicală a recurențelor carcinomului superficial de vezică urinară după
rezecția transuretrală (RTU)
- Tratamentul sistemic al carcinomului vezical avansat local sau metast azat
- Tratamentul n eoadjuvant și adjuvant al osteosarcomului
- Sarcom avansat al țesuturilor moi la adulți
- Sarcom Ewing
- Limfom Hodgkin
- Limfom non -Hodgkin foarte agresiv
2
- Tratamentul de inducție și consolidare în leucemia limfatică acută
- Leucemie mieloblastică acută
- Mielom multiplu avansat
- Carcinom endometrial avansat sau recurent
- Tumoră Wilms (în stadiul II în formele foarte agresive, toate stadiile avansate
[III – IV])
- Cancer tiroidian papilar/folicular avansat
- Cancer tiroidian anaplastic
- Neuroblastom avansat
Doxorubicina este utilizată frecvent în scheme de chimioterapie asociată cu alte medicamente
citotoxice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doxorubicină Agila Specialties trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic
specializat şi cu experienţă în administrarea terapiei citotoxice. De asemenea, pacienţii trebuie
monitorizaţi frecvent şi cu atenţie pe parcursul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Datorită riscului de apariţie a cardiomiopatiei letale trebuie evaluate riscurile şi beneficiile
pentru fieca re pacient înainte de fiecare administrare.
Doxorubicina trebuie administrată numai pe cale intravenoasă sau intravezicală.
Administrare intravenoasă:
Doxorubicina poate fi administrată intravenos, sub formă de bolus în interval de câteva minute
sau sub formă de perfuzie intravenoasă cu durată scurtă de cel mult o oră sau perfuzie continuă
de până la 24 ore (vezi pct. 6.3). În monoterapie, doza poate fi de asemenea divizată și
administrată în decurs de 2- 3 zile consecutive. Soluția este administrată prin intermediul unui
tub de perfuzie cu curgere liberă, conținând soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%) sau soluție injectabilă de dextroză 50 mg/ml (5%), în decurs de 2 - 15 minute. Această
tehnică scade la minimum riscul de apariție a tromboflebitei sau extravazării perivenoase, care
poate determina celulită locală severă, apariția de vezicule și necroză tisulară. O injecţie directă
intravenoasă nu este recomandată, datorită riscului de extravazare, care poate să apară chiar şi în
prezenţa aspiraţiei prin ac a sângelui eliminat în mod adecvat (vezi și pct. 6.6).
Doza de doxorubicină depinde de schema de administrare a dozelor , starea generală a
pacientului și tratamentul administrat anterior. Schema de tratament cu doxorubicină poate varia
în funcţie de indicaţie (tumori solide sau leucemie acută) şi conform utilizării sale în schemele
de tratament specific (ca monoterapie sau în asociere cu alte medicamente citotoxice, sau ca
parte a procedurilor multidisciplinare care includ asocierea chimio terapiei cu o intervenţie
chirurgicală, radioterapie şi tratament hormonal).
Monoterapie: doza este calculată în funcție de suprafața corporală (mg/m
2). Pe această bază se
recomandă o doză de 60- 75 mg/m2 de suprafață corporală la intervale de trei săptămâ ni, în cazul
în care doxorubicina este utilizată în monoterapie.
Tratament de asociere: Dacă doxorubicina clorhidrat este administrată în asociere cu alte
medicamente citostatice cu toxicitate suprapusă, cum este o doză mare de ciclofosfamidă i.v. sau
com puşi înrudiţi ai antraciclinei, cum sunt daunorubicină, idarubicină şi/sau epirubicină, doza de
doxorubicină trebuie scăzută la 30- 60 mg/m
2 la intervale de 3 - 4 săptămâni.
La pacienţii care nu pot primi întreaga doză (de exemplu în caz de imunosupresie, vârstnici), o
doză alternativă de tratament este 15 -20 mg/m
2 suprafață corporală pe săptămână.
Pentru a evita cardiomiopatia, se recomandă ca doza totală cumulativă de doxorubicină pe
durata vieții (incluzând utilizarea altor medicamente înrudite cum est e daunorubicina) să nu
3
depășească 450 -550 mg/m2 suprafață corporală. Pacienţii cu cardiopatie concomitentă, care
urmează radioterapia mediastinală şi/sau cardiacă, pacienţii cărora li s-au administrat anterior
medicamente alchilante sau cu tratament concom itent cu medicamente potențial cardiotoxice,
pacienţii cu risc crescut (cu hipertensiune arterială de mai mult de 5 ani; cu leziuni coronariene,
valvulare sau miocardice; sau pacienţii cu vârsta peste 70 ani) nu trebuie să depăşească doza
maximă totală de 400 mg/m
2 suprafaţă corporală iar funcţia cardiacă trebuie monitorizată la
acești pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
În cazurile de scădere a funcției hepatice, dozele administrate trebuie redus e în funcție de
următorul tabel:
Bilirubinemie Doza recomandată
20-50 micromol/l ½ din doza normală
> 50-85 micromol/l ¼ din doza normală
Doxorubicina este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (>85 micromol/l)
(vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficie nţă renală (RFG mai mică de 10 ml/min), trebuie administrată numai
75% din doza calculată.
Copii şi adolescenţi
Datorită riscului considerabil de cardiotoxicitate indusă de doxorubicină în timpul copilăriei ,
trebuie utilizate anumite doze cumulative maxim e care depind de vârsta mică a pacienţilor. La
copii (cu vârsta sub 12 ani), doza cumulativă maximă este considerată de obicei 300 mg/m
2, în
timp ce la adolescenţi (cu vârsta peste 12 ani) doza cumulativă maximă este de 450 mg/m2. La
sugari nu au fost stab ilite dozele cumulative maxime, dar se consideră o tolerabilitate chiar mai
mică.
Dozele pentru copii trebuie scăzute, deoarece aceştia prezintă un risc crescut de toxicitate
cardiacă, în special tardivă. Mielotoxicitatea trebuie anticipată, cu limite mini me la 10 până la
14 zile de la începerea tratamentului.
Pacienți obezi
La pacienții obezi s e poate avea în vedere administrarea unei doze inițiale reduse sau a unui
interval prelungit între doze (vezi pct. 4.4).
Administrarea intravezicală:
Doxorubicină Agila Specialties poate fi administrată prin instilare intravezicală în tratamentul
cancerului superficial al vezicii urinare şi pentru a preveni recidiva după rezecţie transuretrală
(RTU). Doza recomandată pentru tratamentul intravezical al cancerului s uperficial al vezicii
urinare este de 30 -50 mg administrat în 25 -50 ml soluţie fiziologică salină pe instilare.
Concentraţia optimă este de aproximativ 1 mg/ml. Soluția trebuie să rămână în vezica urinară
timp de 1 - 2 ore. În timpul acestei perioade, paci entul trebuie întors la 90° la intervale de 15
minute. Pentru a evita diluarea nedorită cu urină, pacientul trebuie informat să nu bea nimic,
pentru o perioadă de 12 de ore înainte de instilare (în acest mod producţia de urină trebuie să
scadă la aproximat iv 50 ml/oră). Instilarea poate fi repetată, la un interval cuprins între o
săptămână şi o lună, în funcție de tipul tratamentului, terapeutic sau profilactic.
Notă:
Doza de doxorubicină S -lipozomală şi cea a doxorubicinei (convenţionale) sub formă de
Do xorubicin Agila sunt diferite. Cele două formulări nu sunt interschimbabile.
4.3 Contraindicații
4
Hipersensibilitate la doxorubicină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
Hipersensibilitate la alte antracicline sau antracendione.
Contraindi cații privind administrarea intravenoasă:
- mielosupresie persistentă sau stomatită severă apărute în timpul tratamentul citotoxic
anterior şi / sau radioterapiei
- infecție sistemică
- insuficiență hepatică severă
- aritmie severă, insuficiență cardiacă, infarct cardiac în antecedente, boală cardiacă
inflamatorie acută
- tratament anterior cu antracicline, cu doze cumulative maxime
- tendință crescută la hemoragii
- alăptare.
Contraindicațiile administrării intravezicale:
- tumori invazive, care au penetrat vezica urinar ă (peste T1)
- infecții ale tractului urinar
- inflamația vezicii urinare
- probleme cu cateterizarea, de exemplu stenoză uretrală
- hematurie
- alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Doxorubicina trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specializat şi cu
experienţă în administrarea tratamentului citotoxic.
Înaintea începerii tratamentului cu doxorubicină, pacienţii nu trebuie să prezinte semne ale
toxicităţilor acute provocate de tratamentul citotoxic anterior (cum sunt stomat ită, neutropenie,
trombocitopenie şi infecţii generalizate).
Înaintea sau în timpul tratamentului cu doxorubicină sunt recomandate următoarele examinări
de monitorizare (frecvenţa acestor examinări depinde de starea generală a pacientului, doza şi
medicaţ ia administrată concomitent):
- radiografii ale plămânilor și toracelui și ECG
- monitorizarea periodică a funcției cardiace (FEVS, de exemplu ECG, UCG și scanare
MUGA)
- inspecţie zilnică a cavităţii orale şi faringelui în vederea identificării modificărilor
mucoasei
- analize sangvine: hematocrit, număr de trombocite, leucogramă cu formulă leucocitară,
ASAT, ALAT, LDH, bilirubină, acid uric.
Controlul tratamentului
Înainte de începerea tratamentului se recomandă controlul funcției hepatice prin utilizarea
teste lor convenționale, cum sunt ASAT, ALAT, FAL și bilirubina, precum și a funcției renale.
Controlul funcției ventriculare stângi
Pentru optimizarea stării cardiace a pacientului trebuie efectuată investigaţia FEVS prin
ecografie sau scintigrafie cardiacă. Acest control trebuie efectuat înaintea începerii tratamentului
şi după fiecare doză cumulativă de aproximativ 100 mg/m
2.
Funcţia cardiacă
5
Cardiotoxicitatea este un risc al tratamentului cu antraciclină care se poate manifesta prin
evenimente precoce (acu te) sau tardive (întârziate).
Evenimente precoce (acute) Toxicitatea precoce a doxorubicinei constă în principal în tahicardie
sinusală şi/sau anomalii ale ECG , cum sunt modificările nespecifice ale undei ST -T. De
asemenea, au fost raportate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature şi tahicardie
ventriculară, bradicardie, precum şi bloc atriventricular şi bloc de ramură. Aceste simptome
indică în general toxicitate acută tranzitorie. Aplatizarea şi lărgirea complexului QRS peste
limitele no rmale pot indica cardiomiopatia indusă de doxorubicină clorhidrat. Ca regulă, la
pacienţii cu valoare FEVS normală (=50%) la momentul inițial, o scădere a valorii absolute cu
10% sau o scădere sub 50% față de valoarea prag indică disfuncţie cardiacă, iar î n astfel de
situaţie tratamentul cu doxorubicină clorhidrat trebuie evaluat cu atenţie.
Evenimente tardive (întârziate) Toxicitatea cardiacă tardivă se dezvoltă de obicei mai târziu în
cursul tratamentului cu doxorubicină, sau în termen de 2- 3 luni după terminarea tratamentului,
dar a fost, de asemenea, raportată apariţia de evenimente tardive, de la câteva luni până la ani
după terminarea tratamentului. Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin scăderea fracţiei de
ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi/s au semne şi simptome de insuficienţă cardiacă
congestivă (ICC) cum sunt dispnee, edem pulmonar, edem dependent, cardiomegalie şi
hepatomegalie, oligurie, ascită, revărsat pleural şi ritm de galop. De asemenea, au fost raportate
efecte subacute cum sunt per icardită/miocardită. Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC) cu risc
letal este cea mai severă formă a cardiomiopatiei induse de antraciclină şi reprezintă toxicitatea
medicamentului care limitează doza cumulativă.
Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţii să înceapă tratamentul cu doxorubicină şi
trebuie monitorizată pe parcursul tratamentului pentru a reduce la minimum riscul de apariţie a
insuficienţei cardiace severe. Riscul poate fi scăzut prin monitorizarea regulată a FEVS în
timpul trata mentului, cu întreruperea imediată a administrării doxorubicinei la primul semn de
insuficienţă cardiacă. Metoda cantitativă adecvată pentru evaluarea repetată a funcţiei cardiace
(evaluarea FEVS) include angiografia cu radionuclizi de tip MUGA ( multi-gate d radionuclide
angiography ) sau ecocardiografie (ECO). La pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate
crescută este recomandată evaluare a cardiacă la momentul inițial prin ECG şi fie prin scanare
MUGA, fie prin ECO. Trebuie efectuate determinări r epetate ale FEVS prin MUGA sau ECO,
în mod special cu doze mai mari, cumulative de antraciclină. Tehnica utilizată pentru evaluare
trebuie să fie aceeaşi pe parcursul evaluărilor ulterioare.
Probabilitatea dezvoltării ICC, estimată în jur de 1% -2% la doza cumulativă de 300 mg/m
2,
creşte treptat până la doza cumulativă totală de 450- 550 mg/m2. După aceasta, riscul dezvoltării
ICC creşte vertiginos şi este recomandat să nu se depăşească doza cumulativă maximă de
550 mg/m
2. Dacă pacientul prezintă alţi factor i de risc potenţiali de cardiotoxicitate (antecedente
de boală cardiacă, tratament precedent cu alte antracicline sau antracendione, radioterapie
anterioară sau concomitentă la nivelul zonei mediastinale sau pericardice şi utilizarea
concomitentă a medicam entelor care au capacitatea de a suprima contractilitatea cardiacă,
incluzând ciclofosfamidă şi 5- fluorouracil), cardiotoxicitatea cu doxorubicină poate apărea la
doze cumulative mai mici, iar funcţia cardiacă trebuie monitorizată atent.
Este probabil ca toxicitatea doxorubicinei şi a altor antracicline sau antracendione să fie aditivă.
Funcţia hepatică
Doxorubicina este eliminată în principal prin sistemul hepatobiliar. Bilirubinemia totală trebuie
evaluată înainte şi în timpul tratamentului cu doxorubic ină. Pacienţii cu bilirubinemie crescută
pot avea o eliminare mai lentă a medicamentului, cu creşterea toxicităţii generale. La aceşti
pacienţi sunt recomandate doze mai mici (vezi pct. 4.2). Pacienţilor cu insuficienţă hepatică
severă nu trebuie să li se administreze doxorubicină (vezi pct. 4.3).
Tulburări gastro -intestinale
Se recomandă profilaxie antiemetică.
6
Doxorubicina nu trebuie utilizată în prezenţa unor inflamaţii, ulceraţii sau diaree.
Toxicitate hematologică
Doxorubicina poate produce mielosup resie (vezi pct. 4.8). Doxorubicina nu trebuie utilizată
dacă este prezentă mielosupresia gravă; în acest caz este necesară o reducere a dozei sau
amânarea administrării.
Se impune atenție pentru a se asigura că infecțiile grave și/sau episoadele hemoragi ce pot fi
tratate rapid și eficient. Infecțiile deja existente trebuie tratate înaintea începerii tratamentului cu
doxorubicină.
Profilurile hematologice trebuie evaluate înaintea şi în timpul fiecărui ciclu de tratament cu
doxorubicină, incluzând leucograma cu formula leucocitară. Leucopenia şi/sau granulocitopenia
(neutropenia) reversible, dependente de doză sunt manifestarea predominantă a toxicităţii
hematologice a doxorubicinei şi reprezintă cea mai frecventă formă de toxicitate acută care
limitează do za acestui medicament. Leucopenia şi neutropenia ating valoarea minimă la 10- 14
zile după administrarea medicamentului; în cele mai multe cazuri, numărul
leucocitelor/neutrofilelor revine la valorile normale până în ziua 21. Dacă valorile sangvine nu
se no rmalizează, trebuie considerată reducerea dozei sau creşterea intervalului de administrare
dintre doze. Pot apărea de asemenea trombocitopeni e și anemi e. Consecinţele clinice ale
mielosupresiei severe includ febră, infecţii, sepsis/septicemie, şoc septic, hemoragie, hipoxie
tisulară sau deces.
Leucemie secundară
Leucemia secundară cu sau fără fază preleucemică a fost raportată la pacienţii cărora li s-a
administrat tratament cu antracicline. Leucemia secundară este mai frecventă atunci când astfel
de medi camente sunt administrate în asociere cu alte antineoplazice care afectează sinteza de
ADN, atunci când pacienţilor li s -a administrat în prealabil tratament intensiv cu medicamente
citotoxice sau atunci când dozele de antracicline au fost mărite. Aceste f orme de leucemie pot
avea o perioadă de latenţă de 1- 3 ani.
Sindromul de liză tumorală
Doxorubicina poate induce hiperuricemie, ca o consecinţă a catabolismului purinic extensiv care
acompaniază liza rapidă, indusă de medicament, a celulelor tumorale (si ndromul de liză
tumorală) (vezi pct. 4.8). Concentraţiile de acid uric în sânge, de potasiu, fosfat de calciu şi
creatinină trebuie evaluate după tratamentul iniţial. Hidratarea, alcalinizarea urinei şi profilaxia
cu alopurinol pentru prevenirea hiperurice miei pot reduce la minimum complicaţiile potenţiale
ale sindromului de liză tumorală.
Carcinogeneza, mutageneza și afectarea fertilității
Doxorubicina s -a dovedit a fi genotoxică și mutagenă în cadrul testelor in vitro și in vivo și
poate provoca infertil itate (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3).
Administrarea intravezicală
Administrarea intravezicală a doxorubicinei poate provoca simptome de cistită chimică (de
exemplu disurie, polachiurie, ni cturie, strangurie, hematurie, necroză a peretelui vezicii urinare).
Este necesară atenţie specială în cazul unor probleme de cateter (de exemplu obstrucţie uretrală
cauzată de invazia tumorii intravezicale).
Administrarea intravezicală este contraindicată pentru tumorile care au penetrat vezica urinară
(peste T1)
Administr area pe cale intravezicală nu trebuie încercată la pacienţii cu tumori invazive care au
penetrat peretele vezicii urinare, infecţii ale tractului urinar, condiţii inflamatorii ale vezicii
urinare.
Radioterapie
Este obligatorie o atenţie specială la paci enţii trataţi anterior cu radioterapie, cărora li se
efectuează concomitent radioterapie sau cărora se intenționează să li se efectueze radioterapie.
Aceşti pacienţi prezintă risc special de reacţii locale în zona radiată (fenomenul de recădere) în
cazul î n care li se administrează Doxorubicină Agila Specialties. În legătură cu aceasta, a fost
7
raportată hepatotoxicitate, uneori letală. Iradierea anterioară a zonei mediastinale creşte
cardiotoxicitatea doxorubicinei. În acest caz special, doza cumulativă de 400 mg/m2 nu trebuie
depăşită.
Tratamente antineoplazice
Doxorubicina poate să potenţeze toxicitatea altor tratamente antineoplazice. S -a raportat
exacerbarea cistitei hemoragice induse de către ciclofosfamidă și a hepatotoxicității induse de
către 6 -me rcaptopurină.
Similar altor medicamente citotoxice, în cazul administrării doxorubicinei au fost raportate
fenomene tromboflebitice şi tromboembolice, incluzând embolie pulmonară (letală în unele
cazuri) (vezi pct. 4.8).
Vaccinuri
Vaccinurile nu sunt rec omandate (vezi pct. 4.5) În timpul tratamentului cu doxorubicină
clorhidrat pacienții trebuie să evite contactul cu persoanele vaccinate recent împotriva
poliomielitei.
Alte informaţii
Clearance- ul sistemic al doxorubicinei este redus la pacienți obezi (> 130% față de greutatea
corporală ideală) (vezi pct. 4.2).
Pacientul trebuie informat despre faptul că urina poate avea o culoare roșiatică, în special la
prima emisie după administrarea medicamentului, dar că acest lucru nu constituie un motiv de
alarmar e.
O înţepătură sau senzaţie de arsură la locul de administrare poate semnifica un grad mic de
extravazare. În cazul suspectării sau apariţiei extravazării, injectarea trebuie întreruptă şi reluată
într -un alt vas sangvin. Răcirea zonei respective timp de 24 de ore poate să scadă disconfortul.
Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie timp de mai multe săptămâni. Po ate fi necesară luarea
unor măsuri chirurgicale (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Doxorubicina e ste un substrat major al izoenzimelor citocromului P450, CYP3A4 și CYP2D6,
și al glicoproteinei P (gp P). S -au raportat interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic
cu inhibitorii CYP3A4, CYP2D6, și/sau gp P (de exemplu, verapamil), ceea ce determ ină
concentrația crescută și efectul clinic al doxorubicinei. Inductorii CYP3A4 (de exemplu
fenobarbital, fenitoină, sunătoare) și inductorii gp P pot scădea concentrația doxorubicinei.
Cardiotoxicitatea doxorubicinei este intensificată de utilizarea anterioară sau concomitentă a
altor antracicline, sau a altor medicamente cu potenţial cardiotoxic (de exemplu 5- fluorouracil,
ciclofosfamidă sau paclitaxel) sau a medicamentelor care afectează funcţia cardiacă (cum sunt
medicamentele blocante ale canalelor de calciu). Atunci când doxorubicina este administrată
împreună cu medicamentele menționate mai sus, funcția cardiacă trebuie monitorizată atent.
Utilizarea de trastuzumab în asociere cu antracicline (cum este doxorubicina) este asociată cu un
risc crescut de cardiotoxicitate. Trastuzumabul nu trebuie administrat în asociere cu
antraciclinele, cu excepția cazurilor în care administrarea se efectuează în cadrul unor studii
clinice controlate, cu monitorizarea funcției cardiace. Atunci când antraciclinele sunt utilizate
după terminarea tratamentului cu trastuzumab, poate rezulta un risc crescut de cardiotoxicitate.
În cazul în care acest lucru este posibil, ar trebui să existe un interval suficient de lung (de până
la 22 săptămâni) între sfârșitul tratamentului cu trastuzumab și începutul tratamentului cu
antracicline. Monitorizarea atentă a funcției cardiace este obligatorie.
Tratamentul anterior cu medicamente care afectează funcţia măduvei hematopoetice (de
exemplu medicamente citostatice, sulfonamide, cloramfenicol, fenitoină, derivaţi de
amidopirină, medicamente antiretrovirale) poate determina tulburări hematopoietice severe.
8
Dacă este necesar, doza de doxorubicină trebuie modificată. Efectele toxice ale unei terapii cu
doxorubicină pot fi crescute în asoc iere cu alte citostatice (de exemplu citarabină, cisplatină,
ciclofosfamidă).
Hepatotoxicitatea doxorubicinei poate fi crescută prin alte tratamente hepatotoxice (de exemplu
6- mercaptopurină).
Ciclosporina, un inhibitor al CYP3A4 și gp P, a crescut ASC a doxorubicinei și
doxorubicinolului cu 55% și, respectiv, cu 350%. În cazul acestei asocieri, se recomandă o
scădere a dozei de doxorubicină cu 40%.
S -a demonstrat, de asemenea, că cimetidina scade clearance- ul plasmatic și crește ASC a
doxorubicinei.
Pa clitaxelul administrat la scurt timp după doxorubicină poate scădea clearance -ul și crește
concentrația plasmatică a doxorubicinei. Unele date indică faptul că această interacțiune este
mai puțin pronunțată atunci când doxorubicina este administrată înaint ea paclitaxelului.
Absorbția medicamentelor anticonvulsivante (de exemplu carbamazepină, fenitoină, valproat)
este scăzută atunci când se administrează în asociere cu doxorubicină.
După administrarea concomitentă a doxorubicinei şi ritonavirului au fost raportate concentraţii
plasmatice crescute de doxorubicină.
Efectele toxice ale tratamentului cu doxorubicină pot fi crescute în asociere cu alte citostatice
(de exemplu citarabină, cisplatină, ciclofosfamidă).
Necrozele intestinului gros cu hemoragie
mas ivă şi infecţii severe pot apărea în legătură cu tratamentul asociat cu citarabină.
Clozapina poate creşte riscul şi severitatea toxicităţii hematologice a doxorubicinei.
Nefrotoxicitatea marcată a amfoteri cinei B poate apărea în timpul tratamentului cu
doxorubicină.
Deoarece doxorubicina este rapid metabolizată şi eliminată predominant pe cale biliară,
administrarea concomitentă a medicamentelor chimioterapice hepatotoxice cunoscute (de
exemplu mercaptopur ină, metotrexat, streptozocină) poate creşte toxicitatea doxorubicinei, ca
un rezultat al eliminării hepatice reduse a medicamentului. Dacă tratamentul concomitent cu
medicamente hepatotoxice este obligatoriu, schema de administrare a dozelor de doxorubici nă
trebuie modificată.
Doxorubicina este un agent de r adiosensibilizare puternic (“radiosensibilizant”) şi fenomenul de
recădere indus de acesta poate prezenta risc letal. Orice radioterapie anterioară, concomitentă
sau ulterioară poate creşte cardiotoxi citatea sau hepatotoxicitatea doxorubicinei. Acest lucru este
valabil, de asemenea, în cazul terapiilor concomitente cu medicamente cardiotoxice sau
hepatotoxice.
Doxorubicina poate provoca exacerbări ale cistitei hemoragice cauzată de tratamentul anterio r
cu ciclofosfamidă.
Tratamentul cu doxorubicină poate duce la creșterea concentraţiilor plasmatice de acid uric şi
prin urmare poate fi necesară ajustarea dozei de medicamente care scad concentraţia acidului
uric.
Doxorubicina poate scădea biodisponibil itatea orală a digoxinei.
În timpul tratamentului cu doxorubicină clorhidrat pacienții trebuie să evite contactul cu
persoanele vaccinate recent împotriva poliomielitei.
9
Doxorubicina se leagă de heparină și 5- FU. Prin urmare, este posibilă formarea unui precipitat și
dispariția efectului ambelor medicamente. V ezi pct. 6.2 pentru detalii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Doxorubicina s -a dovedit a fi genotoxică și mutagenă în cadrul testelor in vitro și in vivo (vezi
pct. 5.3).
Contracepția la bărbați și femei
Femeile și bărbații activi din punct de vedere sexual și cărora li se efectuează tratament cu
doxorubicină trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. Metodele contraceptive trebuie
utilizate de asemenea până la 6 luni după tratament.
Sarcina:
Doxorubicina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. În general, citostaticele trebuie administrate
în timpul sarcinii numai dacă acest lucru este absolut necesar şi dacă beneficiile pentru mamă
sunt mai mari decât ris curile posibile la făt. În studiile la animale, doxorubicina a demonstrat
efecte teratogene embrionare şi fetale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea:
S -a demonstrat că doxorubicina se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru
nou- născuţi/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă pe parcursul tratamentului cu doxorubicină (vezi
pct 4.3).
Fertilitatea
La femei, doxorubicina poate provoca infertilitate pe parcursul administrării medicamentului.
Doxorubicina poate provoca amenoree (vezi pct. 4.8). După terminarea tratamentului par să
revină ovulația și menstruația, deși este posibilă menopauza prematură.
Doxorubicina este mutagenă și poate induce tulburări cromozomiale la nivelul spermatozoizilor
la om. Oligospermia sau azospermia pot fi permanente; cu to ate acestea, s-a raportat faptul că
numărul de spermatozoizi revine la valorile normale în unele situații. Acest lucru poate avea loc
la câțiva ani de la terminarea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită apariţiei frecvente a greţei şi vărsăturilor, nu se recomandă conducerea vehiculelor şi
folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul cu doxorubicină cauzează deseori reacţii adverse, iar unele dintre aceste reacţii sunt
suficient de grave pen tru a necesita monitorizarea atentă a pacientului. Frecvenţa şi tipul
reacţiilor adverse sunt influenţate de viteza de administrare şi de doză. Supresia măduvei osoase
este o reacţie adversă care limitează doza acută, dar este de obicei tranzitorie. Consecinţele
clinice ale toxicității hematopoietice/hematologice ale doxorubicinei pot fi febră, infecţii,
sepsis/septicemie, şoc septic, hemoragie, hipoxie tisulară sau deces. Greaţa şi vărsăturile,
precum şi alopecia sunt observate la aproape toţi pacienţii.
Administrarea intravezicală poate determina următoarele reacţii adverse: hematurie, iritaţie la
nivelul vezicii urinare şi uretrei, strangurie şi polachiurie. Aceste reacţii sunt, de obicei de
severitate moderată şi de scurtă durată.
Administrarea intravez icală a doxorubicinei poate provoca, uneori, cistită hemoragică; acest
lucru poate determina o scădere a capacităţii vezicii urinare.
10
Extravazarea poate determina celulită severă, apariţia de vezicule, tromboflebită, limfangită şi
necroză locală a ţesutur ilor, putând fi necesare măsuri chirurgicale (incluzând grefe de piele).
Estimarea frecvenței: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu
fre cvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări Frecvente: sepsis, septicemie
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate (incluzând
chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente:
leucemie limfocitară acută, leucemie mieloidă acută
Rare:
leucemie secundară atunci când se administrează în asociere
cu medicamente antineoplazice care afectează ADN -ul (vezi
pct. 4.4), sindrom de liză tumorală
Tulburări hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente:
mielosupresie incluzând l eucopenie, neutropenie,
trombocitopenie, anemie(*)
Tulburări ale sistemului
imunitar
Rare:
reacții anafilactice
Tulburări endocrine Foarte rare:
bufeuri
Tulburări oculare Rare:
conjunctivită
Cu frecvenţă necunoscută:
hiperlacrimație
Tulburări cardiace Foarte frecvente:
Cardio-toxicitate(**)
Frecvente:
cardiomiopatie congestivă (dilatativă) cu risc letal (după doza
cumulativă de 550 mg/m2); tahicardie sinusală, tahicardie
ventriculară, tahiaritmie, extrasistole supraventriculare şi
ventriculare, bradi cardie, aritmie, reducerea asimptomatică a
fracției de ejecție a ventriculului stâng
Foarte rare:
modificări nespecifice ale ECG (modificări ale segmentului
ST, tensiune joasă, intervale QT lungi); cazuri izolate de
aritmii cu risc letal, insuficienţă ventriculară stângă acută,
pericardită, sindrom pericardită -miocardită letal; bloc atrio -
ventricular, bloc de ramură.
Tulburări vasculare Frecvente:
hemoragie
Mai puţin frecvente:
flebită
Foarte rare:
tromboembolie
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută:
bronhospasm, pneumonită de radiație
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente:
Tulburări gastro- intestinale(***) diaree, greață și vărsături,
mucozită, stomatită, esofagită
Frecvente:
anorexie
Mai puţin frecvente:
Hemoragie gastrointestinală; poate apărea ulceraţie a
11
mucoaselor bucală, faringiană, esofagiană și a tractului gastro-
intestinal); în asociere cu citarabina s- au raportat ulcerația și
necroza colonului, în special a cecului (vezi pct. 4.5)
Foarte rare:
hiperpigmentare la nivelul mucoasei bucale
Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută:
hepatotoxicitate (uneori progresând până la ciroză hepatică),
creştere tranzitorie a concentrațiilor enzimelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Foarte frecvente:
alopecie (dependentă de doză şi reversibilă în majoritatea
cazurilor); eritem; fotosensibilizare
Frecvente:
reacţii de hipersensibilitate locală la radioterapie („fenomenul
de recădere la radioterapie”); prurit
Rare:
urticarie, exantem, hiperpigmentarea pielii și unghiilor,
onicoliză; extravazarea (poate determina celulită severă,
apariţia de vezicule, tromboflebită, limfangită şi necroză
tisulară locală).
Foarte rare:
eritem acral; apariția de vezicule; eritrodisestezie palmo -
plantară
Cu frecvenţă necunoscută:
keratoză actinică
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută:
Artralgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Foarte frecvente:
colorarea roșie a urinii
Frecvente:
disurie, cistită chimică ca urmare a administrării intravezicale
(cu probleme de disurie, cum sunt iritație vezicală, iritație
uretrală, disurie, strangurie, polachiurie, hematurie, spasme
vezicale, cistită hemoragică).
Foarte rare:
insuficienţă renală acută (cazuri izolate); hiperuricemie urmată
de nefropatie cu acid uric ca o consecință a lizei tumorale
masive
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Foarte rare:
Amenoree; oligospermie; azoospermie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente:
Febră
Mai puţin frecvente:
deshidratare
Rare:
frisoane,
amețeli;
reacţii la locul de administrare (reacţii eritematoase locale la
nivelul venei, durere, flebită, fleboscleroză)
Cu frecvenţă necunoscută:
stare generală de rău/slăbiciune
Proceduri medicale şi
chirurgicale
Cu frecvenţă necunoscută:
modificările provocate de iradiere (la nivelul pielii, plămânilor,
gâtului, esofagului, mucoasei stomacului şi a intestinului,
inimii), în curs de vindecare, pot să reapară după administrarea
12
de doxorubicină.
(*) Mielosupresia este una dintre reacțiile adverse care limitează doza și poate fi gravă. Aceasta
se manifestă în principal prin scăderea numărului de leucocite. Leucopenia a fost observată la
aproximativ 75% dintre pacienţii cu rezervă normală a măduvei hema topoietice, cărora li s-a
administrat o doză de 60 mg/m
2 de suprafață corporală (SC) la intervale de 21 de zile. Deşi mai
puţin frecvent, au fost de asemenea raportate trombocitopenie, neutropenie şi anemie.
Suprainfecţiile (foarte frecvente) şi hemoragia s-au observat, de asemenea, şi au fost corelate cu
supresia măduvei hematopoietice. Mielosupresia atinge de obicei valoarea maximă la 10 - 14
zile după administrarea de doxorubicină şi dispare între ziua 21 şi 28, în majoritatea cazurilor. În
cazul în care apar, trombocitopenia sau anemia se produc în aceeaşi perioadă, dar sunt de obicei
mai puţin severe. (vezi pct. 4.4)
(**) Doxorubicina este cardiotoxică. Riscul ca reacţiile adverse cardiotoxice să devină manifeste
este crescut pe parcursul şi după radi oterapia regiunii mediastinale, după tratament anterior cu
medicamente potenţial cardiotoxice (de exemplu antracicline, ciclofosfamidă) la pacienţii
vârstnici (cu vârsta peste 60 de ani) şi la pacienţii cu hipertensiune arterială simptomatică. (vezi
pct. 4.4)
Efectul cardiotoxic al doxorubicinei se poate manifesta în două moduri:
Forma acută
Reacţiile adverse acute apar în general în primele 24 până la 48 de ore de la începerea
tratamentului, nu sunt dependente de doză şi se caracterizează prin următoarel e simptome:
aritmii temporare (frecvent), în special tahicardie sinusală (frecvent), extrasistole
supraventriculare și ventriculare. Acestea sunt (foarte rar) caracterizate prin modificări ECG
nespecifice (modificări ale segmentului ST, tensiune joasă şi i ntervale QT lungi).
Aceste modificări sunt în general reversibile şi apariţia acestora nu reprezintă o contraindicaţie
pentru utilizarea repetată a doxorubicinei. Cu toate acestea, pot să apară aritmii cu risc letal în
timpul sau la câteva ore după utiliz area doxorubicinei; în cazuri izolate, au fost raportate
insuficienţă ventriculară stângă acută, pericardită sau sindromul miocardită- pericardită, care este
letal.
Forma tardivă
Reacţiile adverse tardive sunt manifestări de toxicitate cumulativă de organ, dependentă de
doză , în general ireversibilă şi adesea cu risc letal. Acestea se manifestă deseori sub formă de
cardiomiopatie congestivă (dilatativă), cu semne de insuficienţă ventriculară stângă, care apar în
decurs de câteva luni de la terminareaa tratamentului. Cu toate acestea, cardiotoxicitatea se
poate manifesta pentru prima dată după câţiva ani de la terminarea tratamentului; incidenţa
acesteia creşte cu doza totală cumulativă. (vezi pct. 4.4)
(***) Potenţialul emetogen al doxorubicinei este crescu t; greaţa şi vărsăturile relativ severe apar la
aproximativ 80% dintre pacienţi în prima zi de tratament, dar şi ulterior . (vezi pct. 4.4)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului e ste importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin
intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Supradozajul acut al doxorubicinei poate duce la mielosupresie (în special leucopenie şi
trombocitopenie), care de obicei apare la 10 - 14 zile după supradozare, reacții toxice gastro-
intestinale (în special mucozită) şi alterări cardiace acute, care pot apărea în decurs de 24 de ore.
Tratamentul include antibiotice administrate pe cale intravenoasă, tra nsfuzie de granulocite şi
13
tratamentul simptomelor gastro -intestinale și al efectelor cardiace. Trebuie avut în vedere
transferul pacientului într -o cameră sterilă şi utilizarea unui factor de creştere hematopoietică.
Dozele unice de 250 mg şi 500 mg doxorubicină s -au dovedit a fi letal e.
Supradozajul cronic, cu doză cumulativă care depăşeşte 550 mg/m
2, creşte riscul de
cardiomiopatie şi poate determina insuficienţă cardiacă, pentru care se recomandă tratamentul
convențional . Insuficiența cardiacă tardivă poate apărea timp de până la şase luni după
supradozaj.
Tratamentul prin hemodializă este probabil inutil în intoxicațiile cu doxorubicină, având în
vedere faptul că aceasta prezintă un volum mare de distribuție și numai 5% din doză este
eliminată pe cal e renală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, antracicline și substanțe înrudite
Codul ATC: L01D B01
Doxorubicina este un antibiotic din grupa antraciclinelor. Mecanismul de a cţiune nu este
complet elucidat. Se postulează că Doxorubicină Agila Specialties îşi exercită acţiunea
antineoplazică prin mecanisme de acţiune citotoxice, în special intercalarea în ADN, inhibarea
enzimei topoizomerază II şi formarea speciilor reactive de oxigen (SRO). Toate acestea au
efecte nocive asupra sintezei ADN -ului: Intercalarea moleculei de doxorubicină determină
inhibarea tuturor polimerazelor ARN şi ADN, ceea ce determină perturbări în recunoaşterea
bazei şi specificitatea secvenţei. Inhibarea enzimei topoizomerază II produce rupturi mono- și
bicatenare în helixul ADN. Scindarea ADN -ului rezultă de asemenea din reacţia chimică cu
speciile reactive de oxigen, cum este radicalul hidroxil OH
+. Consecinţele sunt mutageneza şi
aberaţiile cromozomice.
Specificitatea toxicităţii doxorubicinei pare a fi legată în principal de activitatea proliferativă a
ţesutului normal. Astfel, măduva hematopoietică, tractul gastro- intestinal şi gonadele sunt
principalele ţesuturi afectate.
O cauză importantă a eşecul ui tratamentului cu doxorubicină şi cu alte antracicline o reprezintă
dezvoltarea rezistenţei. În încercarea de a învinge rezistenţa celulară la doxorubicină, a fost luată
în considerare utilizarea blocantelor canalelor de calciu, cum este verapamil, deoar ece ţinta
principală este membrana celulară. Verapamilul inhibă canalele de transport lent al calciului şi
poate creşte recaptarea celulară a doxorubicinei. Asocierea doxorubicinei cu verapamil
determină efecte cardiotoxice severe.
5.2 Proprietăţi farmacocine tice
Distribuţie
După administrarea intravenoasă, doxorubicina este rapid eliminată din sânge şi distribuită în
mare măsură în ţesuturi, incluzând plămânii, ficatul, inima, splina, nodulii limfatici, măduva
hematopoietică şi rinichii. Volumul de distribuţ ie este de aproximativ 25 l/kg. Gradul de legare
de proteinele plasmatice este de aproximativ 60 -70%.
Doxorubicina nu traversează bariera hematoencefalică, deşi concentraţii mari pot fi atinse în
prezenţa metastazelor cerebrale sau a diseminării cerebrale leucemice. Doxorubicina este rapid
distribuită în lichidul de ascită, unde atinge concentraţii superioare celor plasmatice.
Doxorubicina se excretă în laptele uman.
14
Eliminare
Eliminarea doxorubicinei din plasmă este trifazică, cu timpi de înjumătăţire pl asmatică medii de
12 minute (distribuţie), 3,3 ore şi aproximativ 30 de ore. Doxorubicina este metabolizată rapid
în ficat. Principalul metabolit, doxorubicinol, este activ din punct de vedere farmacologic. Alţi
metaboliţi sunt aglicon deoxirubicina, glucuronida şi conjugatul sulfat. Aproximativ 40- 50% din
doză este excretată prin bilă, în decurs de 7 zile, dintre care aproximativ jumătate este eliminată
nemodificată, iar restul sub formă de metaboliţi. Doar 5 -15%% din doza administrată este
eliminată în ur ină.
Grupe speciale de pacienţi
Deoarece eliminarea doxorubicinei este în principal hepatică, insuficienţa hepatică determină o
eliminare mai lentă și, consecutiv, retenţie mărită şi acumulare în plasmă şi ţesuturi.
Deşi excreţia renală este o cale min oră de eliminare pentru doxorubicină, insuficienţa renală
severă poate afecta eliminarea totală.
În cadrul unui studiu efectuat la pacienţi obezi (>130% din greutatea corporală ideală),
eliminarea doxorubicinei a fost redusă iar timpul de înjumătăţire a fost crescut comparativ cu
grupul de control cu greutate corporală normală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale, menționate î n literatura de specialitate, arată că doxorubicina afectează
fertilitatea, este embrio - şi fetotoxică şi teratogen ă. Alte date arată că doxorubicina este
mutagenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Doxorubicina nu trebuie amestecată cu heparină, deoarece se poate forma un precipitat, şi nu
trebuie amestecată cu 5- fluorouracil, deoarece poate să apară degradarea. Contactul prelungit cu
orice soluţie cu pH alcalin trebuie evitat, deoarece poate duce la hidroliza medicamentului.
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu a lte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul înainte de deschidere:
2 ani.
Soluția reconstituită:
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării după reconstituire în soluţie de clorură de sodiu
0,9% a fost demonstrată timp de 7 zile la t emperatura de 25°C și timp de 15 zile la temperaturi
cuprinse între 2- 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepția cazului în
care metoda de diluare exclude riscul contaminării microbiene. Dacă nu este utilizat imediat,
durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu
trebuie să depăşească în mod normal 24 ore la 2- 8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea /
diluarea a avut loc în condiţii aseptice cont rolate şi validate.
15
Medicamentul diluat în soluție de clorură de sodiu 0,9%:
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării după diluare, la o concentrație cuprinsă între
0,1 mg/ml și 1,0 mg/ml a fost demonstrată timp de 24 de ore, în condițiile protejării față de
lumină , la temperaturi cuprinse între 2- 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepția cazului în
care metoda de diluare exclude riscul contaminării microbiene. Dacă nu este utilizat imediat,
dura ta şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu
trebuie să depăşească în mod normal 24 ore la 2- 8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea /
diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi vali date.
Medicamentul diluat în soluţie de glucoză 5%:
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării după diluare, la o concentrație cuprinsă între
0,1 mg/ml și 1,0 mg/ml a fost demonstrată timp de 24 de ore, în condițiile protejării față de
lumină , la temperaturi cuprinse între 2- 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepția cazului în
care metoda de diluare exclude riscul contaminării microbiene. Dacă nu este utilizat imediat,
durata şi condiţiile de păstr are înaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu
trebuie să depăşească în mod normal 24 ore la 2- 8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea /
diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale pentru păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane tulbulare din sticlă flint de tip I, prevăzute cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare
cenușiu închis și sigilate cu un sigiliu detașabil din aluminiu de culoare albastru electric.
Mărimi de ambalaj comercializate: Cutie cu un flacon care conține doxorubicină clorhidrat
10 mg sau 5 0 mg.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
Doxorubicina este un medicament puternic citotoxic, care trebuie prescris, preparat şi
administrat de către profesionişti în domeniul sănătăţii care au fost instruiţi pentru utilizarea în
condiții de siguranţă a medicamentului.
Soluția reconstituită este limpede, de culoare roșie.
Este necesară diluarea suplimentară a volumului adecvat de soluție reconstituită, fie cu soluție
de clorură de sodiu 0,9%, fie cu soluție de glucoză 5%, până la o concentrație finală cuprinsă
între 0,1 mg/ml - 1 mg/ml.
Pentru recomandări privind dozele şi modul de administrare , vezi pct. 4.2.
Numai pentru o singură utilizare.
Următoarele instrucţiuni trebuie urmărite atunci când se manipulează, se prepară şi se elimină
doxorubicina.
16
Preparare
1. Medicamentele citotoxice trebuie prepar ate pentru administrare numai de către personal
instruit pentru manipularea în condiții de siguranţă a unor astfel de produse. Înainte de a
începe, consultați ghidurile locale în vigoare pentru medicamente citotoxice.
2. Femeile gravide din cadrul personal ului medical nu trebuie să manevreze acest
medicament.
3. Personalul care manevrează doxorubicina trebuie să poarte echipament de protecţie:
ochelari, halate, mănuşi de unică folosinţă şi măşti.
4. Toate obiectele folosite pentru administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie
plasate în recipiente de reciclare a materialelor cu risc crescut, pentru a fi incinerate la
temperatură ridicată (700°C).
5. Toate materialele folosite la curăţare trebuie eliminate conform indicațiilor anterioare.
6. Spălaţi- vă întotdeauna pe mâini după scoaterea mănuşilor.
Contaminare
2. În cazul contactului cu pielea sau cu membranele mucoase, spălaţi bine zona afectată cu
săpun şi apă, sau cu soluţie de bicarbonat de sodiu. În orice caz, nu iritaţi pielea folosind
la spălar e o perie. Poate fi utilizată o cremă emolientă în caz de senzație de usturime
tranzitorie a pielii.
2. În caz de contact cu ochii, ţineţi pleoapele ochiului(lor) afectat(ţi) deschise şi spălaţi cu
apă din abundenţă timp de cel puţin 15 minute, sau cu solu ţie perfuzabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%). Solicitaţi consult de specialitate la un medic oftalmolog.
3. În eventualitatea scurgerii, trataţi cu soluţie de hipoclorit de sodiu 1% sau cu tampon
fosfat (pH>8), până când soluţia este decolorată. Util izaţi o cârpă/ un burete în zona
respectivă. Clătiţi de două ori cu apă. Puneţi toate materialele folosite într -o pungă de
plastic şi sigilaţi pentru incinerare.
Eliminare
Numai pentru o singură utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie
eliminat în conformitate cu reglementările locale. Respectați ghidurile în vigoare pentru
manipularea medicamentelor citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Agila Specialties UK Limited,
New Bridge Street House,
30- 34 New Bri dge Street,
London EC4V 6BJ,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7801/2015/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autoriza re - Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXT ULUI
Iunie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Doxorubicină Agila Specialties 2 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml de soluție reconst ituită conține doxorubicină clorhidrat 2 mg.
Flacon a 10 ml:
Fiecare flacon conține doxorubicină clorhidrat 10 mg pentru reconstituire în 5 ml de soluție
injectabilă de clorură de sodiu (0,9%).
Flacon a 50 ml:
Fiecare flacon conține doxorubicină clorhidr at 50 mg pentru reconstituire în 25 ml de soluție
injectabilă de clorură de sodiu (0,9%).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.
Pulbere liofilizată sau masă comp actă de culoare roșie-portocalie.
pH -ul (soluției reconstituite) = 4,5 – 6,5
Osmolaritatea soluției este cuprinsă între 240 și 370 mOsmol/kg.
Soluția reconstituită are un aspect limpede, de culoare roșie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Cancer pulmonar cu celule mici (CPCM)
- Cancer mamar
- Carcinom ovarian recurent
- Profilaxia intravezicală a recurențelor carcinomului superficial de vezică urinară după
rezecția transuretrală (RTU)
- Tratamentul sistemic al carcinomului vezical avansat local sau metast azat
- Tratamentul n eoadjuvant și adjuvant al osteosarcomului
- Sarcom avansat al țesuturilor moi la adulți
- Sarcom Ewing
- Limfom Hodgkin
- Limfom non -Hodgkin foarte agresiv
2
- Tratamentul de inducție și consolidare în leucemia limfatică acută
- Leucemie mieloblastică acută
- Mielom multiplu avansat
- Carcinom endometrial avansat sau recurent
- Tumoră Wilms (în stadiul II în formele foarte agresive, toate stadiile avansate
[III – IV])
- Cancer tiroidian papilar/folicular avansat
- Cancer tiroidian anaplastic
- Neuroblastom avansat
Doxorubicina este utilizată frecvent în scheme de chimioterapie asociată cu alte medicamente
citotoxice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doxorubicină Agila Specialties trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic
specializat şi cu experienţă în administrarea terapiei citotoxice. De asemenea, pacienţii trebuie
monitorizaţi frecvent şi cu atenţie pe parcursul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Datorită riscului de apariţie a cardiomiopatiei letale trebuie evaluate riscurile şi beneficiile
pentru fieca re pacient înainte de fiecare administrare.
Doxorubicina trebuie administrată numai pe cale intravenoasă sau intravezicală.
Administrare intravenoasă:
Doxorubicina poate fi administrată intravenos, sub formă de bolus în interval de câteva minute
sau sub formă de perfuzie intravenoasă cu durată scurtă de cel mult o oră sau perfuzie continuă
de până la 24 ore (vezi pct. 6.3). În monoterapie, doza poate fi de asemenea divizată și
administrată în decurs de 2- 3 zile consecutive. Soluția este administrată prin intermediul unui
tub de perfuzie cu curgere liberă, conținând soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%) sau soluție injectabilă de dextroză 50 mg/ml (5%), în decurs de 2 - 15 minute. Această
tehnică scade la minimum riscul de apariție a tromboflebitei sau extravazării perivenoase, care
poate determina celulită locală severă, apariția de vezicule și necroză tisulară. O injecţie directă
intravenoasă nu este recomandată, datorită riscului de extravazare, care poate să apară chiar şi în
prezenţa aspiraţiei prin ac a sângelui eliminat în mod adecvat (vezi și pct. 6.6).
Doza de doxorubicină depinde de schema de administrare a dozelor , starea generală a
pacientului și tratamentul administrat anterior. Schema de tratament cu doxorubicină poate varia
în funcţie de indicaţie (tumori solide sau leucemie acută) şi conform utilizării sale în schemele
de tratament specific (ca monoterapie sau în asociere cu alte medicamente citotoxice, sau ca
parte a procedurilor multidisciplinare care includ asocierea chimio terapiei cu o intervenţie
chirurgicală, radioterapie şi tratament hormonal).
Monoterapie: doza este calculată în funcție de suprafața corporală (mg/m
2). Pe această bază se
recomandă o doză de 60- 75 mg/m2 de suprafață corporală la intervale de trei săptămâ ni, în cazul
în care doxorubicina este utilizată în monoterapie.
Tratament de asociere: Dacă doxorubicina clorhidrat este administrată în asociere cu alte
medicamente citostatice cu toxicitate suprapusă, cum este o doză mare de ciclofosfamidă i.v. sau
com puşi înrudiţi ai antraciclinei, cum sunt daunorubicină, idarubicină şi/sau epirubicină, doza de
doxorubicină trebuie scăzută la 30- 60 mg/m
2 la intervale de 3 - 4 săptămâni.
La pacienţii care nu pot primi întreaga doză (de exemplu în caz de imunosupresie, vârstnici), o
doză alternativă de tratament este 15 -20 mg/m
2 suprafață corporală pe săptămână.
Pentru a evita cardiomiopatia, se recomandă ca doza totală cumulativă de doxorubicină pe
durata vieții (incluzând utilizarea altor medicamente înrudite cum est e daunorubicina) să nu
3
depășească 450 -550 mg/m2 suprafață corporală. Pacienţii cu cardiopatie concomitentă, care
urmează radioterapia mediastinală şi/sau cardiacă, pacienţii cărora li s-au administrat anterior
medicamente alchilante sau cu tratament concom itent cu medicamente potențial cardiotoxice,
pacienţii cu risc crescut (cu hipertensiune arterială de mai mult de 5 ani; cu leziuni coronariene,
valvulare sau miocardice; sau pacienţii cu vârsta peste 70 ani) nu trebuie să depăşească doza
maximă totală de 400 mg/m
2 suprafaţă corporală iar funcţia cardiacă trebuie monitorizată la
acești pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
În cazurile de scădere a funcției hepatice, dozele administrate trebuie redus e în funcție de
următorul tabel:
Bilirubinemie Doza recomandată
20-50 micromol/l ½ din doza normală
> 50-85 micromol/l ¼ din doza normală
Doxorubicina este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (>85 micromol/l)
(vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficie nţă renală (RFG mai mică de 10 ml/min), trebuie administrată numai
75% din doza calculată.
Copii şi adolescenţi
Datorită riscului considerabil de cardiotoxicitate indusă de doxorubicină în timpul copilăriei ,
trebuie utilizate anumite doze cumulative maxim e care depind de vârsta mică a pacienţilor. La
copii (cu vârsta sub 12 ani), doza cumulativă maximă este considerată de obicei 300 mg/m
2, în
timp ce la adolescenţi (cu vârsta peste 12 ani) doza cumulativă maximă este de 450 mg/m2. La
sugari nu au fost stab ilite dozele cumulative maxime, dar se consideră o tolerabilitate chiar mai
mică.
Dozele pentru copii trebuie scăzute, deoarece aceştia prezintă un risc crescut de toxicitate
cardiacă, în special tardivă. Mielotoxicitatea trebuie anticipată, cu limite mini me la 10 până la
14 zile de la începerea tratamentului.
Pacienți obezi
La pacienții obezi s e poate avea în vedere administrarea unei doze inițiale reduse sau a unui
interval prelungit între doze (vezi pct. 4.4).
Administrarea intravezicală:
Doxorubicină Agila Specialties poate fi administrată prin instilare intravezicală în tratamentul
cancerului superficial al vezicii urinare şi pentru a preveni recidiva după rezecţie transuretrală
(RTU). Doza recomandată pentru tratamentul intravezical al cancerului s uperficial al vezicii
urinare este de 30 -50 mg administrat în 25 -50 ml soluţie fiziologică salină pe instilare.
Concentraţia optimă este de aproximativ 1 mg/ml. Soluția trebuie să rămână în vezica urinară
timp de 1 - 2 ore. În timpul acestei perioade, paci entul trebuie întors la 90° la intervale de 15
minute. Pentru a evita diluarea nedorită cu urină, pacientul trebuie informat să nu bea nimic,
pentru o perioadă de 12 de ore înainte de instilare (în acest mod producţia de urină trebuie să
scadă la aproximat iv 50 ml/oră). Instilarea poate fi repetată, la un interval cuprins între o
săptămână şi o lună, în funcție de tipul tratamentului, terapeutic sau profilactic.
Notă:
Doza de doxorubicină S -lipozomală şi cea a doxorubicinei (convenţionale) sub formă de
Do xorubicin Agila sunt diferite. Cele două formulări nu sunt interschimbabile.
4.3 Contraindicații
4
Hipersensibilitate la doxorubicină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
Hipersensibilitate la alte antracicline sau antracendione.
Contraindi cații privind administrarea intravenoasă:
- mielosupresie persistentă sau stomatită severă apărute în timpul tratamentul citotoxic
anterior şi / sau radioterapiei
- infecție sistemică
- insuficiență hepatică severă
- aritmie severă, insuficiență cardiacă, infarct cardiac în antecedente, boală cardiacă
inflamatorie acută
- tratament anterior cu antracicline, cu doze cumulative maxime
- tendință crescută la hemoragii
- alăptare.
Contraindicațiile administrării intravezicale:
- tumori invazive, care au penetrat vezica urinar ă (peste T1)
- infecții ale tractului urinar
- inflamația vezicii urinare
- probleme cu cateterizarea, de exemplu stenoză uretrală
- hematurie
- alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Doxorubicina trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specializat şi cu
experienţă în administrarea tratamentului citotoxic.
Înaintea începerii tratamentului cu doxorubicină, pacienţii nu trebuie să prezinte semne ale
toxicităţilor acute provocate de tratamentul citotoxic anterior (cum sunt stomat ită, neutropenie,
trombocitopenie şi infecţii generalizate).
Înaintea sau în timpul tratamentului cu doxorubicină sunt recomandate următoarele examinări
de monitorizare (frecvenţa acestor examinări depinde de starea generală a pacientului, doza şi
medicaţ ia administrată concomitent):
- radiografii ale plămânilor și toracelui și ECG
- monitorizarea periodică a funcției cardiace (FEVS, de exemplu ECG, UCG și scanare
MUGA)
- inspecţie zilnică a cavităţii orale şi faringelui în vederea identificării modificărilor
mucoasei
- analize sangvine: hematocrit, număr de trombocite, leucogramă cu formulă leucocitară,
ASAT, ALAT, LDH, bilirubină, acid uric.
Controlul tratamentului
Înainte de începerea tratamentului se recomandă controlul funcției hepatice prin utilizarea
teste lor convenționale, cum sunt ASAT, ALAT, FAL și bilirubina, precum și a funcției renale.
Controlul funcției ventriculare stângi
Pentru optimizarea stării cardiace a pacientului trebuie efectuată investigaţia FEVS prin
ecografie sau scintigrafie cardiacă. Acest control trebuie efectuat înaintea începerii tratamentului
şi după fiecare doză cumulativă de aproximativ 100 mg/m
2.
Funcţia cardiacă
5
Cardiotoxicitatea este un risc al tratamentului cu antraciclină care se poate manifesta prin
evenimente precoce (acu te) sau tardive (întârziate).
Evenimente precoce (acute) Toxicitatea precoce a doxorubicinei constă în principal în tahicardie
sinusală şi/sau anomalii ale ECG , cum sunt modificările nespecifice ale undei ST -T. De
asemenea, au fost raportate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature şi tahicardie
ventriculară, bradicardie, precum şi bloc atriventricular şi bloc de ramură. Aceste simptome
indică în general toxicitate acută tranzitorie. Aplatizarea şi lărgirea complexului QRS peste
limitele no rmale pot indica cardiomiopatia indusă de doxorubicină clorhidrat. Ca regulă, la
pacienţii cu valoare FEVS normală (=50%) la momentul inițial, o scădere a valorii absolute cu
10% sau o scădere sub 50% față de valoarea prag indică disfuncţie cardiacă, iar î n astfel de
situaţie tratamentul cu doxorubicină clorhidrat trebuie evaluat cu atenţie.
Evenimente tardive (întârziate) Toxicitatea cardiacă tardivă se dezvoltă de obicei mai târziu în
cursul tratamentului cu doxorubicină, sau în termen de 2- 3 luni după terminarea tratamentului,
dar a fost, de asemenea, raportată apariţia de evenimente tardive, de la câteva luni până la ani
după terminarea tratamentului. Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin scăderea fracţiei de
ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi/s au semne şi simptome de insuficienţă cardiacă
congestivă (ICC) cum sunt dispnee, edem pulmonar, edem dependent, cardiomegalie şi
hepatomegalie, oligurie, ascită, revărsat pleural şi ritm de galop. De asemenea, au fost raportate
efecte subacute cum sunt per icardită/miocardită. Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC) cu risc
letal este cea mai severă formă a cardiomiopatiei induse de antraciclină şi reprezintă toxicitatea
medicamentului care limitează doza cumulativă.
Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţii să înceapă tratamentul cu doxorubicină şi
trebuie monitorizată pe parcursul tratamentului pentru a reduce la minimum riscul de apariţie a
insuficienţei cardiace severe. Riscul poate fi scăzut prin monitorizarea regulată a FEVS în
timpul trata mentului, cu întreruperea imediată a administrării doxorubicinei la primul semn de
insuficienţă cardiacă. Metoda cantitativă adecvată pentru evaluarea repetată a funcţiei cardiace
(evaluarea FEVS) include angiografia cu radionuclizi de tip MUGA ( multi-gate d radionuclide
angiography ) sau ecocardiografie (ECO). La pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate
crescută este recomandată evaluare a cardiacă la momentul inițial prin ECG şi fie prin scanare
MUGA, fie prin ECO. Trebuie efectuate determinări r epetate ale FEVS prin MUGA sau ECO,
în mod special cu doze mai mari, cumulative de antraciclină. Tehnica utilizată pentru evaluare
trebuie să fie aceeaşi pe parcursul evaluărilor ulterioare.
Probabilitatea dezvoltării ICC, estimată în jur de 1% -2% la doza cumulativă de 300 mg/m
2,
creşte treptat până la doza cumulativă totală de 450- 550 mg/m2. După aceasta, riscul dezvoltării
ICC creşte vertiginos şi este recomandat să nu se depăşească doza cumulativă maximă de
550 mg/m
2. Dacă pacientul prezintă alţi factor i de risc potenţiali de cardiotoxicitate (antecedente
de boală cardiacă, tratament precedent cu alte antracicline sau antracendione, radioterapie
anterioară sau concomitentă la nivelul zonei mediastinale sau pericardice şi utilizarea
concomitentă a medicam entelor care au capacitatea de a suprima contractilitatea cardiacă,
incluzând ciclofosfamidă şi 5- fluorouracil), cardiotoxicitatea cu doxorubicină poate apărea la
doze cumulative mai mici, iar funcţia cardiacă trebuie monitorizată atent.
Este probabil ca toxicitatea doxorubicinei şi a altor antracicline sau antracendione să fie aditivă.
Funcţia hepatică
Doxorubicina este eliminată în principal prin sistemul hepatobiliar. Bilirubinemia totală trebuie
evaluată înainte şi în timpul tratamentului cu doxorubic ină. Pacienţii cu bilirubinemie crescută
pot avea o eliminare mai lentă a medicamentului, cu creşterea toxicităţii generale. La aceşti
pacienţi sunt recomandate doze mai mici (vezi pct. 4.2). Pacienţilor cu insuficienţă hepatică
severă nu trebuie să li se administreze doxorubicină (vezi pct. 4.3).
Tulburări gastro -intestinale
Se recomandă profilaxie antiemetică.
6
Doxorubicina nu trebuie utilizată în prezenţa unor inflamaţii, ulceraţii sau diaree.
Toxicitate hematologică
Doxorubicina poate produce mielosup resie (vezi pct. 4.8). Doxorubicina nu trebuie utilizată
dacă este prezentă mielosupresia gravă; în acest caz este necesară o reducere a dozei sau
amânarea administrării.
Se impune atenție pentru a se asigura că infecțiile grave și/sau episoadele hemoragi ce pot fi
tratate rapid și eficient. Infecțiile deja existente trebuie tratate înaintea începerii tratamentului cu
doxorubicină.
Profilurile hematologice trebuie evaluate înaintea şi în timpul fiecărui ciclu de tratament cu
doxorubicină, incluzând leucograma cu formula leucocitară. Leucopenia şi/sau granulocitopenia
(neutropenia) reversible, dependente de doză sunt manifestarea predominantă a toxicităţii
hematologice a doxorubicinei şi reprezintă cea mai frecventă formă de toxicitate acută care
limitează do za acestui medicament. Leucopenia şi neutropenia ating valoarea minimă la 10- 14
zile după administrarea medicamentului; în cele mai multe cazuri, numărul
leucocitelor/neutrofilelor revine la valorile normale până în ziua 21. Dacă valorile sangvine nu
se no rmalizează, trebuie considerată reducerea dozei sau creşterea intervalului de administrare
dintre doze. Pot apărea de asemenea trombocitopeni e și anemi e. Consecinţele clinice ale
mielosupresiei severe includ febră, infecţii, sepsis/septicemie, şoc septic, hemoragie, hipoxie
tisulară sau deces.
Leucemie secundară
Leucemia secundară cu sau fără fază preleucemică a fost raportată la pacienţii cărora li s-a
administrat tratament cu antracicline. Leucemia secundară este mai frecventă atunci când astfel
de medi camente sunt administrate în asociere cu alte antineoplazice care afectează sinteza de
ADN, atunci când pacienţilor li s -a administrat în prealabil tratament intensiv cu medicamente
citotoxice sau atunci când dozele de antracicline au fost mărite. Aceste f orme de leucemie pot
avea o perioadă de latenţă de 1- 3 ani.
Sindromul de liză tumorală
Doxorubicina poate induce hiperuricemie, ca o consecinţă a catabolismului purinic extensiv care
acompaniază liza rapidă, indusă de medicament, a celulelor tumorale (si ndromul de liză
tumorală) (vezi pct. 4.8). Concentraţiile de acid uric în sânge, de potasiu, fosfat de calciu şi
creatinină trebuie evaluate după tratamentul iniţial. Hidratarea, alcalinizarea urinei şi profilaxia
cu alopurinol pentru prevenirea hiperurice miei pot reduce la minimum complicaţiile potenţiale
ale sindromului de liză tumorală.
Carcinogeneza, mutageneza și afectarea fertilității
Doxorubicina s -a dovedit a fi genotoxică și mutagenă în cadrul testelor in vitro și in vivo și
poate provoca infertil itate (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3).
Administrarea intravezicală
Administrarea intravezicală a doxorubicinei poate provoca simptome de cistită chimică (de
exemplu disurie, polachiurie, ni cturie, strangurie, hematurie, necroză a peretelui vezicii urinare).
Este necesară atenţie specială în cazul unor probleme de cateter (de exemplu obstrucţie uretrală
cauzată de invazia tumorii intravezicale).
Administrarea intravezicală este contraindicată pentru tumorile care au penetrat vezica urinară
(peste T1)
Administr area pe cale intravezicală nu trebuie încercată la pacienţii cu tumori invazive care au
penetrat peretele vezicii urinare, infecţii ale tractului urinar, condiţii inflamatorii ale vezicii
urinare.
Radioterapie
Este obligatorie o atenţie specială la paci enţii trataţi anterior cu radioterapie, cărora li se
efectuează concomitent radioterapie sau cărora se intenționează să li se efectueze radioterapie.
Aceşti pacienţi prezintă risc special de reacţii locale în zona radiată (fenomenul de recădere) în
cazul î n care li se administrează Doxorubicină Agila Specialties. În legătură cu aceasta, a fost
7
raportată hepatotoxicitate, uneori letală. Iradierea anterioară a zonei mediastinale creşte
cardiotoxicitatea doxorubicinei. În acest caz special, doza cumulativă de 400 mg/m2 nu trebuie
depăşită.
Tratamente antineoplazice
Doxorubicina poate să potenţeze toxicitatea altor tratamente antineoplazice. S -a raportat
exacerbarea cistitei hemoragice induse de către ciclofosfamidă și a hepatotoxicității induse de
către 6 -me rcaptopurină.
Similar altor medicamente citotoxice, în cazul administrării doxorubicinei au fost raportate
fenomene tromboflebitice şi tromboembolice, incluzând embolie pulmonară (letală în unele
cazuri) (vezi pct. 4.8).
Vaccinuri
Vaccinurile nu sunt rec omandate (vezi pct. 4.5) În timpul tratamentului cu doxorubicină
clorhidrat pacienții trebuie să evite contactul cu persoanele vaccinate recent împotriva
poliomielitei.
Alte informaţii
Clearance- ul sistemic al doxorubicinei este redus la pacienți obezi (> 130% față de greutatea
corporală ideală) (vezi pct. 4.2).
Pacientul trebuie informat despre faptul că urina poate avea o culoare roșiatică, în special la
prima emisie după administrarea medicamentului, dar că acest lucru nu constituie un motiv de
alarmar e.
O înţepătură sau senzaţie de arsură la locul de administrare poate semnifica un grad mic de
extravazare. În cazul suspectării sau apariţiei extravazării, injectarea trebuie întreruptă şi reluată
într -un alt vas sangvin. Răcirea zonei respective timp de 24 de ore poate să scadă disconfortul.
Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie timp de mai multe săptămâni. Po ate fi necesară luarea
unor măsuri chirurgicale (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Doxorubicina e ste un substrat major al izoenzimelor citocromului P450, CYP3A4 și CYP2D6,
și al glicoproteinei P (gp P). S -au raportat interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic
cu inhibitorii CYP3A4, CYP2D6, și/sau gp P (de exemplu, verapamil), ceea ce determ ină
concentrația crescută și efectul clinic al doxorubicinei. Inductorii CYP3A4 (de exemplu
fenobarbital, fenitoină, sunătoare) și inductorii gp P pot scădea concentrația doxorubicinei.
Cardiotoxicitatea doxorubicinei este intensificată de utilizarea anterioară sau concomitentă a
altor antracicline, sau a altor medicamente cu potenţial cardiotoxic (de exemplu 5- fluorouracil,
ciclofosfamidă sau paclitaxel) sau a medicamentelor care afectează funcţia cardiacă (cum sunt
medicamentele blocante ale canalelor de calciu). Atunci când doxorubicina este administrată
împreună cu medicamentele menționate mai sus, funcția cardiacă trebuie monitorizată atent.
Utilizarea de trastuzumab în asociere cu antracicline (cum este doxorubicina) este asociată cu un
risc crescut de cardiotoxicitate. Trastuzumabul nu trebuie administrat în asociere cu
antraciclinele, cu excepția cazurilor în care administrarea se efectuează în cadrul unor studii
clinice controlate, cu monitorizarea funcției cardiace. Atunci când antraciclinele sunt utilizate
după terminarea tratamentului cu trastuzumab, poate rezulta un risc crescut de cardiotoxicitate.
În cazul în care acest lucru este posibil, ar trebui să existe un interval suficient de lung (de până
la 22 săptămâni) între sfârșitul tratamentului cu trastuzumab și începutul tratamentului cu
antracicline. Monitorizarea atentă a funcției cardiace este obligatorie.
Tratamentul anterior cu medicamente care afectează funcţia măduvei hematopoetice (de
exemplu medicamente citostatice, sulfonamide, cloramfenicol, fenitoină, derivaţi de
amidopirină, medicamente antiretrovirale) poate determina tulburări hematopoietice severe.
8
Dacă este necesar, doza de doxorubicină trebuie modificată. Efectele toxice ale unei terapii cu
doxorubicină pot fi crescute în asoc iere cu alte citostatice (de exemplu citarabină, cisplatină,
ciclofosfamidă).
Hepatotoxicitatea doxorubicinei poate fi crescută prin alte tratamente hepatotoxice (de exemplu
6- mercaptopurină).
Ciclosporina, un inhibitor al CYP3A4 și gp P, a crescut ASC a doxorubicinei și
doxorubicinolului cu 55% și, respectiv, cu 350%. În cazul acestei asocieri, se recomandă o
scădere a dozei de doxorubicină cu 40%.
S -a demonstrat, de asemenea, că cimetidina scade clearance- ul plasmatic și crește ASC a
doxorubicinei.
Pa clitaxelul administrat la scurt timp după doxorubicină poate scădea clearance -ul și crește
concentrația plasmatică a doxorubicinei. Unele date indică faptul că această interacțiune este
mai puțin pronunțată atunci când doxorubicina este administrată înaint ea paclitaxelului.
Absorbția medicamentelor anticonvulsivante (de exemplu carbamazepină, fenitoină, valproat)
este scăzută atunci când se administrează în asociere cu doxorubicină.
După administrarea concomitentă a doxorubicinei şi ritonavirului au fost raportate concentraţii
plasmatice crescute de doxorubicină.
Efectele toxice ale tratamentului cu doxorubicină pot fi crescute în asociere cu alte citostatice
(de exemplu citarabină, cisplatină, ciclofosfamidă).
Necrozele intestinului gros cu hemoragie
mas ivă şi infecţii severe pot apărea în legătură cu tratamentul asociat cu citarabină.
Clozapina poate creşte riscul şi severitatea toxicităţii hematologice a doxorubicinei.
Nefrotoxicitatea marcată a amfoteri cinei B poate apărea în timpul tratamentului cu
doxorubicină.
Deoarece doxorubicina este rapid metabolizată şi eliminată predominant pe cale biliară,
administrarea concomitentă a medicamentelor chimioterapice hepatotoxice cunoscute (de
exemplu mercaptopur ină, metotrexat, streptozocină) poate creşte toxicitatea doxorubicinei, ca
un rezultat al eliminării hepatice reduse a medicamentului. Dacă tratamentul concomitent cu
medicamente hepatotoxice este obligatoriu, schema de administrare a dozelor de doxorubici nă
trebuie modificată.
Doxorubicina este un agent de r adiosensibilizare puternic (“radiosensibilizant”) şi fenomenul de
recădere indus de acesta poate prezenta risc letal. Orice radioterapie anterioară, concomitentă
sau ulterioară poate creşte cardiotoxi citatea sau hepatotoxicitatea doxorubicinei. Acest lucru este
valabil, de asemenea, în cazul terapiilor concomitente cu medicamente cardiotoxice sau
hepatotoxice.
Doxorubicina poate provoca exacerbări ale cistitei hemoragice cauzată de tratamentul anterio r
cu ciclofosfamidă.
Tratamentul cu doxorubicină poate duce la creșterea concentraţiilor plasmatice de acid uric şi
prin urmare poate fi necesară ajustarea dozei de medicamente care scad concentraţia acidului
uric.
Doxorubicina poate scădea biodisponibil itatea orală a digoxinei.
În timpul tratamentului cu doxorubicină clorhidrat pacienții trebuie să evite contactul cu
persoanele vaccinate recent împotriva poliomielitei.
9
Doxorubicina se leagă de heparină și 5- FU. Prin urmare, este posibilă formarea unui precipitat și
dispariția efectului ambelor medicamente. V ezi pct. 6.2 pentru detalii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Doxorubicina s -a dovedit a fi genotoxică și mutagenă în cadrul testelor in vitro și in vivo (vezi
pct. 5.3).
Contracepția la bărbați și femei
Femeile și bărbații activi din punct de vedere sexual și cărora li se efectuează tratament cu
doxorubicină trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. Metodele contraceptive trebuie
utilizate de asemenea până la 6 luni după tratament.
Sarcina:
Doxorubicina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. În general, citostaticele trebuie administrate
în timpul sarcinii numai dacă acest lucru este absolut necesar şi dacă beneficiile pentru mamă
sunt mai mari decât ris curile posibile la făt. În studiile la animale, doxorubicina a demonstrat
efecte teratogene embrionare şi fetale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea:
S -a demonstrat că doxorubicina se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru
nou- născuţi/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă pe parcursul tratamentului cu doxorubicină (vezi
pct 4.3).
Fertilitatea
La femei, doxorubicina poate provoca infertilitate pe parcursul administrării medicamentului.
Doxorubicina poate provoca amenoree (vezi pct. 4.8). După terminarea tratamentului par să
revină ovulația și menstruația, deși este posibilă menopauza prematură.
Doxorubicina este mutagenă și poate induce tulburări cromozomiale la nivelul spermatozoizilor
la om. Oligospermia sau azospermia pot fi permanente; cu to ate acestea, s-a raportat faptul că
numărul de spermatozoizi revine la valorile normale în unele situații. Acest lucru poate avea loc
la câțiva ani de la terminarea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită apariţiei frecvente a greţei şi vărsăturilor, nu se recomandă conducerea vehiculelor şi
folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul cu doxorubicină cauzează deseori reacţii adverse, iar unele dintre aceste reacţii sunt
suficient de grave pen tru a necesita monitorizarea atentă a pacientului. Frecvenţa şi tipul
reacţiilor adverse sunt influenţate de viteza de administrare şi de doză. Supresia măduvei osoase
este o reacţie adversă care limitează doza acută, dar este de obicei tranzitorie. Consecinţele
clinice ale toxicității hematopoietice/hematologice ale doxorubicinei pot fi febră, infecţii,
sepsis/septicemie, şoc septic, hemoragie, hipoxie tisulară sau deces. Greaţa şi vărsăturile,
precum şi alopecia sunt observate la aproape toţi pacienţii.
Administrarea intravezicală poate determina următoarele reacţii adverse: hematurie, iritaţie la
nivelul vezicii urinare şi uretrei, strangurie şi polachiurie. Aceste reacţii sunt, de obicei de
severitate moderată şi de scurtă durată.
Administrarea intravez icală a doxorubicinei poate provoca, uneori, cistită hemoragică; acest
lucru poate determina o scădere a capacităţii vezicii urinare.
10
Extravazarea poate determina celulită severă, apariţia de vezicule, tromboflebită, limfangită şi
necroză locală a ţesutur ilor, putând fi necesare măsuri chirurgicale (incluzând grefe de piele).
Estimarea frecvenței: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu
fre cvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări Frecvente: sepsis, septicemie
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate (incluzând
chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente:
leucemie limfocitară acută, leucemie mieloidă acută
Rare:
leucemie secundară atunci când se administrează în asociere
cu medicamente antineoplazice care afectează ADN -ul (vezi
pct. 4.4), sindrom de liză tumorală
Tulburări hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente:
mielosupresie incluzând l eucopenie, neutropenie,
trombocitopenie, anemie(*)
Tulburări ale sistemului
imunitar
Rare:
reacții anafilactice
Tulburări endocrine Foarte rare:
bufeuri
Tulburări oculare Rare:
conjunctivită
Cu frecvenţă necunoscută:
hiperlacrimație
Tulburări cardiace Foarte frecvente:
Cardio-toxicitate(**)
Frecvente:
cardiomiopatie congestivă (dilatativă) cu risc letal (după doza
cumulativă de 550 mg/m2); tahicardie sinusală, tahicardie
ventriculară, tahiaritmie, extrasistole supraventriculare şi
ventriculare, bradi cardie, aritmie, reducerea asimptomatică a
fracției de ejecție a ventriculului stâng
Foarte rare:
modificări nespecifice ale ECG (modificări ale segmentului
ST, tensiune joasă, intervale QT lungi); cazuri izolate de
aritmii cu risc letal, insuficienţă ventriculară stângă acută,
pericardită, sindrom pericardită -miocardită letal; bloc atrio -
ventricular, bloc de ramură.
Tulburări vasculare Frecvente:
hemoragie
Mai puţin frecvente:
flebită
Foarte rare:
tromboembolie
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută:
bronhospasm, pneumonită de radiație
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente:
Tulburări gastro- intestinale(***) diaree, greață și vărsături,
mucozită, stomatită, esofagită
Frecvente:
anorexie
Mai puţin frecvente:
Hemoragie gastrointestinală; poate apărea ulceraţie a
11
mucoaselor bucală, faringiană, esofagiană și a tractului gastro-
intestinal); în asociere cu citarabina s- au raportat ulcerația și
necroza colonului, în special a cecului (vezi pct. 4.5)
Foarte rare:
hiperpigmentare la nivelul mucoasei bucale
Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută:
hepatotoxicitate (uneori progresând până la ciroză hepatică),
creştere tranzitorie a concentrațiilor enzimelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Foarte frecvente:
alopecie (dependentă de doză şi reversibilă în majoritatea
cazurilor); eritem; fotosensibilizare
Frecvente:
reacţii de hipersensibilitate locală la radioterapie („fenomenul
de recădere la radioterapie”); prurit
Rare:
urticarie, exantem, hiperpigmentarea pielii și unghiilor,
onicoliză; extravazarea (poate determina celulită severă,
apariţia de vezicule, tromboflebită, limfangită şi necroză
tisulară locală).
Foarte rare:
eritem acral; apariția de vezicule; eritrodisestezie palmo -
plantară
Cu frecvenţă necunoscută:
keratoză actinică
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută:
Artralgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Foarte frecvente:
colorarea roșie a urinii
Frecvente:
disurie, cistită chimică ca urmare a administrării intravezicale
(cu probleme de disurie, cum sunt iritație vezicală, iritație
uretrală, disurie, strangurie, polachiurie, hematurie, spasme
vezicale, cistită hemoragică).
Foarte rare:
insuficienţă renală acută (cazuri izolate); hiperuricemie urmată
de nefropatie cu acid uric ca o consecință a lizei tumorale
masive
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Foarte rare:
Amenoree; oligospermie; azoospermie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente:
Febră
Mai puţin frecvente:
deshidratare
Rare:
frisoane,
amețeli;
reacţii la locul de administrare (reacţii eritematoase locale la
nivelul venei, durere, flebită, fleboscleroză)
Cu frecvenţă necunoscută:
stare generală de rău/slăbiciune
Proceduri medicale şi
chirurgicale
Cu frecvenţă necunoscută:
modificările provocate de iradiere (la nivelul pielii, plămânilor,
gâtului, esofagului, mucoasei stomacului şi a intestinului,
inimii), în curs de vindecare, pot să reapară după administrarea
12
de doxorubicină.
(*) Mielosupresia este una dintre reacțiile adverse care limitează doza și poate fi gravă. Aceasta
se manifestă în principal prin scăderea numărului de leucocite. Leucopenia a fost observată la
aproximativ 75% dintre pacienţii cu rezervă normală a măduvei hema topoietice, cărora li s-a
administrat o doză de 60 mg/m
2 de suprafață corporală (SC) la intervale de 21 de zile. Deşi mai
puţin frecvent, au fost de asemenea raportate trombocitopenie, neutropenie şi anemie.
Suprainfecţiile (foarte frecvente) şi hemoragia s-au observat, de asemenea, şi au fost corelate cu
supresia măduvei hematopoietice. Mielosupresia atinge de obicei valoarea maximă la 10 - 14
zile după administrarea de doxorubicină şi dispare între ziua 21 şi 28, în majoritatea cazurilor. În
cazul în care apar, trombocitopenia sau anemia se produc în aceeaşi perioadă, dar sunt de obicei
mai puţin severe. (vezi pct. 4.4)
(**) Doxorubicina este cardiotoxică. Riscul ca reacţiile adverse cardiotoxice să devină manifeste
este crescut pe parcursul şi după radi oterapia regiunii mediastinale, după tratament anterior cu
medicamente potenţial cardiotoxice (de exemplu antracicline, ciclofosfamidă) la pacienţii
vârstnici (cu vârsta peste 60 de ani) şi la pacienţii cu hipertensiune arterială simptomatică. (vezi
pct. 4.4)
Efectul cardiotoxic al doxorubicinei se poate manifesta în două moduri:
Forma acută
Reacţiile adverse acute apar în general în primele 24 până la 48 de ore de la începerea
tratamentului, nu sunt dependente de doză şi se caracterizează prin următoarel e simptome:
aritmii temporare (frecvent), în special tahicardie sinusală (frecvent), extrasistole
supraventriculare și ventriculare. Acestea sunt (foarte rar) caracterizate prin modificări ECG
nespecifice (modificări ale segmentului ST, tensiune joasă şi i ntervale QT lungi).
Aceste modificări sunt în general reversibile şi apariţia acestora nu reprezintă o contraindicaţie
pentru utilizarea repetată a doxorubicinei. Cu toate acestea, pot să apară aritmii cu risc letal în
timpul sau la câteva ore după utiliz area doxorubicinei; în cazuri izolate, au fost raportate
insuficienţă ventriculară stângă acută, pericardită sau sindromul miocardită- pericardită, care este
letal.
Forma tardivă
Reacţiile adverse tardive sunt manifestări de toxicitate cumulativă de organ, dependentă de
doză , în general ireversibilă şi adesea cu risc letal. Acestea se manifestă deseori sub formă de
cardiomiopatie congestivă (dilatativă), cu semne de insuficienţă ventriculară stângă, care apar în
decurs de câteva luni de la terminareaa tratamentului. Cu toate acestea, cardiotoxicitatea se
poate manifesta pentru prima dată după câţiva ani de la terminarea tratamentului; incidenţa
acesteia creşte cu doza totală cumulativă. (vezi pct. 4.4)
(***) Potenţialul emetogen al doxorubicinei este crescu t; greaţa şi vărsăturile relativ severe apar la
aproximativ 80% dintre pacienţi în prima zi de tratament, dar şi ulterior . (vezi pct. 4.4)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului e ste importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin
intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Supradozajul acut al doxorubicinei poate duce la mielosupresie (în special leucopenie şi
trombocitopenie), care de obicei apare la 10 - 14 zile după supradozare, reacții toxice gastro-
intestinale (în special mucozită) şi alterări cardiace acute, care pot apărea în decurs de 24 de ore.
Tratamentul include antibiotice administrate pe cale intravenoasă, tra nsfuzie de granulocite şi
13
tratamentul simptomelor gastro -intestinale și al efectelor cardiace. Trebuie avut în vedere
transferul pacientului într -o cameră sterilă şi utilizarea unui factor de creştere hematopoietică.
Dozele unice de 250 mg şi 500 mg doxorubicină s -au dovedit a fi letal e.
Supradozajul cronic, cu doză cumulativă care depăşeşte 550 mg/m
2, creşte riscul de
cardiomiopatie şi poate determina insuficienţă cardiacă, pentru care se recomandă tratamentul
convențional . Insuficiența cardiacă tardivă poate apărea timp de până la şase luni după
supradozaj.
Tratamentul prin hemodializă este probabil inutil în intoxicațiile cu doxorubicină, având în
vedere faptul că aceasta prezintă un volum mare de distribuție și numai 5% din doză este
eliminată pe cal e renală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, antracicline și substanțe înrudite
Codul ATC: L01D B01
Doxorubicina este un antibiotic din grupa antraciclinelor. Mecanismul de a cţiune nu este
complet elucidat. Se postulează că Doxorubicină Agila Specialties îşi exercită acţiunea
antineoplazică prin mecanisme de acţiune citotoxice, în special intercalarea în ADN, inhibarea
enzimei topoizomerază II şi formarea speciilor reactive de oxigen (SRO). Toate acestea au
efecte nocive asupra sintezei ADN -ului: Intercalarea moleculei de doxorubicină determină
inhibarea tuturor polimerazelor ARN şi ADN, ceea ce determină perturbări în recunoaşterea
bazei şi specificitatea secvenţei. Inhibarea enzimei topoizomerază II produce rupturi mono- și
bicatenare în helixul ADN. Scindarea ADN -ului rezultă de asemenea din reacţia chimică cu
speciile reactive de oxigen, cum este radicalul hidroxil OH
+. Consecinţele sunt mutageneza şi
aberaţiile cromozomice.
Specificitatea toxicităţii doxorubicinei pare a fi legată în principal de activitatea proliferativă a
ţesutului normal. Astfel, măduva hematopoietică, tractul gastro- intestinal şi gonadele sunt
principalele ţesuturi afectate.
O cauză importantă a eşecul ui tratamentului cu doxorubicină şi cu alte antracicline o reprezintă
dezvoltarea rezistenţei. În încercarea de a învinge rezistenţa celulară la doxorubicină, a fost luată
în considerare utilizarea blocantelor canalelor de calciu, cum este verapamil, deoar ece ţinta
principală este membrana celulară. Verapamilul inhibă canalele de transport lent al calciului şi
poate creşte recaptarea celulară a doxorubicinei. Asocierea doxorubicinei cu verapamil
determină efecte cardiotoxice severe.
5.2 Proprietăţi farmacocine tice
Distribuţie
După administrarea intravenoasă, doxorubicina este rapid eliminată din sânge şi distribuită în
mare măsură în ţesuturi, incluzând plămânii, ficatul, inima, splina, nodulii limfatici, măduva
hematopoietică şi rinichii. Volumul de distribuţ ie este de aproximativ 25 l/kg. Gradul de legare
de proteinele plasmatice este de aproximativ 60 -70%.
Doxorubicina nu traversează bariera hematoencefalică, deşi concentraţii mari pot fi atinse în
prezenţa metastazelor cerebrale sau a diseminării cerebrale leucemice. Doxorubicina este rapid
distribuită în lichidul de ascită, unde atinge concentraţii superioare celor plasmatice.
Doxorubicina se excretă în laptele uman.
14
Eliminare
Eliminarea doxorubicinei din plasmă este trifazică, cu timpi de înjumătăţire pl asmatică medii de
12 minute (distribuţie), 3,3 ore şi aproximativ 30 de ore. Doxorubicina este metabolizată rapid
în ficat. Principalul metabolit, doxorubicinol, este activ din punct de vedere farmacologic. Alţi
metaboliţi sunt aglicon deoxirubicina, glucuronida şi conjugatul sulfat. Aproximativ 40- 50% din
doză este excretată prin bilă, în decurs de 7 zile, dintre care aproximativ jumătate este eliminată
nemodificată, iar restul sub formă de metaboliţi. Doar 5 -15%% din doza administrată este
eliminată în ur ină.
Grupe speciale de pacienţi
Deoarece eliminarea doxorubicinei este în principal hepatică, insuficienţa hepatică determină o
eliminare mai lentă și, consecutiv, retenţie mărită şi acumulare în plasmă şi ţesuturi.
Deşi excreţia renală este o cale min oră de eliminare pentru doxorubicină, insuficienţa renală
severă poate afecta eliminarea totală.
În cadrul unui studiu efectuat la pacienţi obezi (>130% din greutatea corporală ideală),
eliminarea doxorubicinei a fost redusă iar timpul de înjumătăţire a fost crescut comparativ cu
grupul de control cu greutate corporală normală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale, menționate î n literatura de specialitate, arată că doxorubicina afectează
fertilitatea, este embrio - şi fetotoxică şi teratogen ă. Alte date arată că doxorubicina este
mutagenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Doxorubicina nu trebuie amestecată cu heparină, deoarece se poate forma un precipitat, şi nu
trebuie amestecată cu 5- fluorouracil, deoarece poate să apară degradarea. Contactul prelungit cu
orice soluţie cu pH alcalin trebuie evitat, deoarece poate duce la hidroliza medicamentului.
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu a lte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul înainte de deschidere:
2 ani.
Soluția reconstituită:
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării după reconstituire în soluţie de clorură de sodiu
0,9% a fost demonstrată timp de 7 zile la t emperatura de 25°C și timp de 15 zile la temperaturi
cuprinse între 2- 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepția cazului în
care metoda de diluare exclude riscul contaminării microbiene. Dacă nu este utilizat imediat,
durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu
trebuie să depăşească în mod normal 24 ore la 2- 8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea /
diluarea a avut loc în condiţii aseptice cont rolate şi validate.
15
Medicamentul diluat în soluție de clorură de sodiu 0,9%:
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării după diluare, la o concentrație cuprinsă între
0,1 mg/ml și 1,0 mg/ml a fost demonstrată timp de 24 de ore, în condițiile protejării față de
lumină , la temperaturi cuprinse între 2- 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepția cazului în
care metoda de diluare exclude riscul contaminării microbiene. Dacă nu este utilizat imediat,
dura ta şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu
trebuie să depăşească în mod normal 24 ore la 2- 8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea /
diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi vali date.
Medicamentul diluat în soluţie de glucoză 5%:
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării după diluare, la o concentrație cuprinsă între
0,1 mg/ml și 1,0 mg/ml a fost demonstrată timp de 24 de ore, în condițiile protejării față de
lumină , la temperaturi cuprinse între 2- 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepția cazului în
care metoda de diluare exclude riscul contaminării microbiene. Dacă nu este utilizat imediat,
durata şi condiţiile de păstr are înaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu
trebuie să depăşească în mod normal 24 ore la 2- 8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea /
diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale pentru păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane tulbulare din sticlă flint de tip I, prevăzute cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare
cenușiu închis și sigilate cu un sigiliu detașabil din aluminiu de culoare albastru electric.
Mărimi de ambalaj comercializate: Cutie cu un flacon care conține doxorubicină clorhidrat
10 mg sau 5 0 mg.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
Doxorubicina este un medicament puternic citotoxic, care trebuie prescris, preparat şi
administrat de către profesionişti în domeniul sănătăţii care au fost instruiţi pentru utilizarea în
condiții de siguranţă a medicamentului.
Soluția reconstituită este limpede, de culoare roșie.
Este necesară diluarea suplimentară a volumului adecvat de soluție reconstituită, fie cu soluție
de clorură de sodiu 0,9%, fie cu soluție de glucoză 5%, până la o concentrație finală cuprinsă
între 0,1 mg/ml - 1 mg/ml.
Pentru recomandări privind dozele şi modul de administrare , vezi pct. 4.2.
Numai pentru o singură utilizare.
Următoarele instrucţiuni trebuie urmărite atunci când se manipulează, se prepară şi se elimină
doxorubicina.
16
Preparare
1. Medicamentele citotoxice trebuie prepar ate pentru administrare numai de către personal
instruit pentru manipularea în condiții de siguranţă a unor astfel de produse. Înainte de a
începe, consultați ghidurile locale în vigoare pentru medicamente citotoxice.
2. Femeile gravide din cadrul personal ului medical nu trebuie să manevreze acest
medicament.
3. Personalul care manevrează doxorubicina trebuie să poarte echipament de protecţie:
ochelari, halate, mănuşi de unică folosinţă şi măşti.
4. Toate obiectele folosite pentru administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie
plasate în recipiente de reciclare a materialelor cu risc crescut, pentru a fi incinerate la
temperatură ridicată (700°C).
5. Toate materialele folosite la curăţare trebuie eliminate conform indicațiilor anterioare.
6. Spălaţi- vă întotdeauna pe mâini după scoaterea mănuşilor.
Contaminare
2. În cazul contactului cu pielea sau cu membranele mucoase, spălaţi bine zona afectată cu
săpun şi apă, sau cu soluţie de bicarbonat de sodiu. În orice caz, nu iritaţi pielea folosind
la spălar e o perie. Poate fi utilizată o cremă emolientă în caz de senzație de usturime
tranzitorie a pielii.
2. În caz de contact cu ochii, ţineţi pleoapele ochiului(lor) afectat(ţi) deschise şi spălaţi cu
apă din abundenţă timp de cel puţin 15 minute, sau cu solu ţie perfuzabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%). Solicitaţi consult de specialitate la un medic oftalmolog.
3. În eventualitatea scurgerii, trataţi cu soluţie de hipoclorit de sodiu 1% sau cu tampon
fosfat (pH>8), până când soluţia este decolorată. Util izaţi o cârpă/ un burete în zona
respectivă. Clătiţi de două ori cu apă. Puneţi toate materialele folosite într -o pungă de
plastic şi sigilaţi pentru incinerare.
Eliminare
Numai pentru o singură utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie
eliminat în conformitate cu reglementările locale. Respectați ghidurile în vigoare pentru
manipularea medicamentelor citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Agila Specialties UK Limited,
New Bridge Street House,
30- 34 New Bri dge Street,
London EC4V 6BJ,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7801/2015/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autoriza re - Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXT ULUI
Iunie 2014
