LOPINAVIR/RITONAVIR SANDOZ 200 mg/50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lopinavir/Ritonavir S andoz 200 mg/50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține lopinavir 200 mg și ritonavir 50 mg .
Pentru lista tuturor excipien ţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Sandoz sunt ovale, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu
“H” pe o parte și cu “L3” pe cealaltă parte (19,00 x 10,20 mm).
4. DATE CLINICE
4.1 Indica ții terapeutice
Lopinavir/Ritonavir Sandoz este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru
tratamentul adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta peste 2 ani infectaţi cu virusul
imunodeficienţei umane (HIV -1).
Alegerea Lopinavi r/Ritonavir Sandoz pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV -1 trataţi anterior
cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea individuală a rezistenţei virale şi antecedentele
privind tratamentele efectuate (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Lopinavir/Ritonavir Sandoz trebuie prescris de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu
HIV.
Comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Sandoz trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte
sau sfărâmate.
Doz e
Utilizare la adulţi şi adolescenţi : doza standard recomandată de Lopinavir/Ritonavir Sandoz
comprimate este de 400/100 mg (două comprimate a 200/50 mg) de două ori pe zi, administrată cu sau
fără alimente. În cazul în care administrarea o dată pe zi a dozei se consideră necesară pentru
tratamentul pacientului, Lopinavir/Ritonavir Sandoz comprimate se poate administra la pacienţii adulţi
în doză de 800/200 mg (patru comprimate a 200/100 mg) o dată pe zi cu sau fără alimente. Utilizarea
dozei o dată pe zi, comparativ cu administrarea dozei standard de două ori pe zi, trebuie limitată numai
la acei pacienţi adulţi la care virusul are foarte puţine mutaţii asociate inhibitorilor de protează (IP) (de
exemplu mai puţin de 3 mutaţii la IP în conformitate cu rezul tatele studiilor clinice, pentru descrierea
completă a populaţiilor vezi pct. 5.1) şi trebuie să se ia în calcul riscul unei mai mici durabilităţi a
2
supresiei virale (vezi pct. 5.1) şi creşterea riscului de apariţie a diareei (vezi pct. 4.8). Pentru pacien ţii
cu tulburări de deglutiţie, este disponibilă soluţia orală.
Utilizare la copii și adolescenţi (cu vârsta de 2 ani şi peste) : doza de Lopinavir/Ritonavir Sandoz
comprimate (400/100 mg de două ori pe zi) recomandată pentru adulţi poate fi utilizată la copii cu
greutate egală sau mai mare de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* mai mare de 1,4 m
2. Pentru
copiii cu o greutate mai mică de 40 kg sau cu o suprafaţă corporală între 0,5 şi 1,4 m2 şi care pot
înghiţi comprimate, vă rugăm să citiți tabelele cu recomandările privind dozajul de mai jos . Pentru
copiii care nu pot înghiți comprimate sunt disponibile alte forme de dozare . Nu a fost studiată
administrarea Lopinavir/Ritonavir Sandoz o dată pe zi la copii și adolescenţi.
* Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:
SC (m
2) = √ ( înălțimea ( c m ) X greutatea ( k g) / 3600)
Copii cu vârsta sub 2 ani : nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Lopinavir/Ritonavi r Sandoz la
copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Datele disponibile în pr ezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se pot
face recomandări privind doza.
Tratament concomitent: efavirenz sau nevirapină
Tabelul următor conţine recomandări p rivind dozajul pentru lopinavir/ritonavir în funcţie de suprafaţa
corporală atunci când est e utilizat concomitent cu efavirenz sau nevirapină la copiii care pot înghiți
comprimatele întregi . Unele doze nu pot fi obținute prin utilizarea Lopinavir/Ritonavir Sandoz.
Recomandări privind dozajul la copii în cazul utilizării concomitente cu
efavirez sau nevirapină
Suprafața corporală (m2)
Doza recomandată de lopinavir/ritonavir (mg)
de două ori pe zi. *
≥ 0,5 și < 0,8 200/50 mg
≥ 0,8 și < 1,2 300/75 mg†
≥ 1,2 și < 1,4 400/100 mg
≥ 1,4 500/125 mg†
* Comprimatele de Lopinavir/Rotonavir Sandoz un trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.
† Deoarece comprimatele de Lopinavir/Rotonavir Sandoz nu trebuie sparte, această doză nu poate fi
obținută cu acest medicament .
Insuficienţă hepatică : La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoa ră până la moderată, s-
a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se aşteaptă să aibă relevanţă
clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Lopinavir/Rotonavir Sandoz nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3)
Insuficienţă renală : deoarece clearance -ul renal al lopinavir şi ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece lopinavir
şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate
semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.
Sarcina și postpartum
3
• Nu este necesară ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir în t impul sarcinii și postpartum.
• Din cauza lipsei datelor farmacocinetice și clinice, administrarea o dată pe zi de
lopinavir/ritonavir nu este recomandată pentru femeile gravide.
Mod de administrare
Comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Sandoz se admini strează pe cale orală şi trebuie înghiţite întregi
şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate. Lopinavir/Ritonavir Sandoz comprimate poate fi luat cu
sau fără alimente.
4.3 Contr aindic ații
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi i enumerați la pct. 6.1.
Insuficiență hepatică severă.
Lopinavir/Ritonavir Sandoz conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a
citocromului P450. Lopinavir/Ritonavir Sandoz nu trebuie administrat în asociere cu medica mente cu
clearance în mare măsură dependent de CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice mari sunt asociate
cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste medicamente includ:
Grupa medicamenutlui
Medicamentul din
cadrul grupei
Raționament
Creștere a concentrației medicamentului utilizat concomitent
Antagonist alfa1-
adre norece ptor
Alfuzosin Creştere a concentraţiei plasmatice a
alfuzosinului ce poate determina
hipotensiune arterială severă. Este
contraindicată administrarea con comitentă
cu alfuzosin (vezi pct. 4.5).
Antiaritmice Amiodaronă Creştere a concentraţiei plasmatice a
amiodaronei. Astfel, creşte riscul de
aritmii sau de alte reacţii adverse grave.
Antibiotice Acid fusidic Creştere a concentraţiei plasmatice a
acidului fusidic. Este contraindicată
administrarea concomitentă cu acid fusidic
în infecţiile dermatologice (vezi pct. 4.5).
Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
astemizolului şi terfenadinei. Astfel, creşte
r iscul de aritmii grave al acestor
medicamente.
Antipsihotice/
Ne urole ptice
Pimozidă Creştere a concentraţiei plasmatice a
pimozidei. Astfel, creşte riscul de tulburări
grave hematologice sau de alte reacţii
adverse grave ale acestui medicament.
Quetiapină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
quetiapinei, ceea ce poate duce la comă. Este
contraindicată administrarea concomitentă cu
quetiapină (vezi pct. 4.5).
Alcaloizi de ergot Dihidroergotamină,
ergonov ină , er go ta m ină ,
met iler gonov ină
Creştere a concentraţiei plasmatice a
derivaţilor de ergot care determină
toxicitate acută, inclusiv vasospasm şi
ischemie.
Medicamente prochinetice
gastro -intestinale
Cisapridă Creştere a concentraţiei plasmatice a
cisapridei. Astfel, creşte riscul de arit mii
grave ale acestui medicament.
4
Inhibitori de HMG Co-A
reductază
Lovastatină, simvastatină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei şi simvastatinei; astfel, creşte
riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză
(vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai fosfodiesterazei
(PDE5)
Avanafil Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
avanafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5) .
Sildenafil Contraindicat numai atunci când este
utilizat pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale pulmonare (HAP). Creştere a
conc entraţiei plasmatice a sildenafil.
Astfel, creşte posibilitatea reacţiilor
adverse asociate sildenafilului (care includ
hipotensiune arterială şi sincopă).
Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5 pentru
administrarea concomitentă de sildenafil la
pacienţii cu disfuncţie erectilă.
Vardenafil Creştere a concentraţiei plasmatice a
vardenafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Sedative/hipnotice Midazolam forma de
administrare orală,
triaz olam
Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
midazolam forma de administrare orală şi
triazolam. Astfel, creşte riscul de sedare
extremă şi de deprimare respiratorie din
cauza acestor medicamente.
Pentru precauţii privind administrarea
parenterală a midazolam, vezi pct. 4.5.
Scădere a concentrației medicamenutlui Lopinavir/Ritonavir Sandoz
Medicamente din plante Sunătoare Medicamente din plante care conţin
sunătoare ( Hypericum perforatum) ca
urmare a riscului de scădere a
concentraţiei plasmatice şi a eficacităţii
clinice a lopinavirului şi ritonavirului
(vezi pct. 4.5).
4.4 Atenționă ri și precauții speciale pentru utilizare
Pacienți cu afecțiuni coexistente
Insuficienţă hepatică : nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea lopinar/r itonavir la pacienţii cu
afecţiuni hepatice severe subiacente. Lopinar/Ritonavir Sandoz este contra indicat la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care urmează
tratament antiretroviral combinat prezintă risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi
care pot pune viaţa în peri col. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă
rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.
Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexi stente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a
tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi
conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea
afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.
La 7 zile de la iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente
antiretrovirale s -a raportat creşterea concentraţiei transaminazelor cu sau fără creşterea bilirubi nei atât
la pacienţii mono infectaţi cu HIV -1, cât şi la persoanele la care s- a administrat tratament pentru
profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.
Trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare înainte de iniţ ierea tratamentului cu
lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.
5
Insuficienţă renală : deoarece clearance -ul renal al lopinavirului şi ritonavirului este neglijabil, nu se
anticipează o creştere a concentraţiil or plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece
lopinavirul şi ritonavirul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie
eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.
Hemofilie : s-a raportat creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroză, la
pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează. La unii pacienţi s -a administrat în
plus factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, în ca zul întreruperii prealabile a
tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost continuat sau a fost reluat. S -a observat o relaţie
de cauzalitate chiar dacă mecanismul de acţiune nu a fost elucidat.
Ca urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţ i despre posibilitatea creşterii sângerărilor.
Creșteri ale concentrației lipidelor
Tratamentul cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz a determinat creşteri, uneori importante, ale concentraţiei
de colesterol total şi trigliceride. Determinarea trigliceridelor şi a colesterolului trebuie efectuată
înainte de iniţierea tratamentului cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi periodic în timpul tratamentului. O
atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor cu valori iniţiale mari şi cu antecedente de tulburări ale
metabolism ului lipidic. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate corespunzător din punct de
vedere clinic (vezi şi pct. 4.5, pentru informaţii suplimentare despre potenţiale interacţiuni cu inhibitori
de HMG -CoA reductază).
P ancreatită
S-au raportat cazu ri de pancreatită la pacienţii trataţi cu lopinavir/r itonavir, inclusiv la cei care au
dezvoltat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în antecedente
pancreatită şi/sau tratament concomitent cu alte medicamente care po t determina pancreatită. Creşterea
semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei. Pacienţii infectaţi cu
HIV în stadiu avansat pot prezenta risc de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei.
Pancreatit a trebuie luată în considerare dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri
abdominale) sau modificări ale valorilor testelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei sau
amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care p rezintă aceste semne sau simptome
trebuie examinaţi iar tratamentul cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz trebuie întrerupt dacă se confirmă
diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).
Hi pergli cemie
La pacienţii trataţi cu inhibitori de protează s -au raportat c azuri noi de diabet zaharat, hiperglicemie
sau agravarea diabetului zaharat preexistent. În unele dintre aceste cazuri, hiperglicemia a fost severă
şi în unele cazuri s -a asociat cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi au prezentat simptomatologie confuză, în
unele cazuri fiind necesar tratamentul cu medicamente a căror utilizare s- a asociat cu apariţia
diabetului zaharat sau hiperglicemiei.
Redistribuția țesutului adipos și tulburări metabolice
La pacienţii infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată s -a asociat cu redistribuţia ţesutului
adipos (lipodistrofie). În prezent nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente.
Mecanismul este incomplet cunoscut. S -au emis ipoteze privind legătura dintre l ipomatoza viscerală şi
inhibitorii de prot ează (IP) şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT).
Riscul crescut de apariţie a lipodistrofiei a fost asociat cu factori individuali cum sunt vârsta înaintată
şi cu factori l egaţi de medicament cum sunt durata mai lungă a tratamentului antiretroviral şi
tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de
redistribuţie a ţesutului adipos. Trebuie luată în considerare determinarea în condiţii de repaus
alimentar a concentraţi ilor lipidelor serice şi a glicemiei. Tulburările metabolismului lipidic trebuie
tratate prin măsuri clinice adecvate (vezi pct. 4.8).
6
Sindrom de reactivare imună
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului
antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti
asimptomatici sau reziduali care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea
simptomatologiei. În mod tipic, astfel de reacţii s -au observat î n primele câteva săptămâni sau luni de
la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau
localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci . Orice simptome inflamatorii trebuie
evaluate şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.
S -au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves) care apar în cadrul reactivării
imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai mult e
luni după iniţierea tratamentului.
Oste onecroz ă
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s -au raportat
cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la
tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în
cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau difi cultate la mişcare.
Prelungirea intervalului PR
La unii subiecţi sănătoşi, s -a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea
uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s- a administrat lopinavir/ritonavir şi
care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente, sau care
utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt
verapamil sau atazanavir), s -au raportat cazuri rare de bloc at rioventricular de grad 2 sau 3. La aceşti
pacienţi, Lopinavir/Ritonavir Sandoz trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).
Interacțiuni cu medicamente
Lopinavir/Ritonavir Sandoz conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a
citocromului P450. Este posibil ca administrarea Lopinavir/Ritonavir Sandoz să determine creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, pot determina
creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Trebuie evitată administrarea concomitentă de colchicină (vezi pct. 4.5) în special la pacienţii cu
insuficienţă rena lă sau hepatică.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu:
- tadalafil, indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.5);
- acid f usi dic în infecţiile osteo-articulare ( vezi pct . 4.5);
- salmete rol ( vezi pct . 4.5);
- rivar oxa ban ( vezi pct . 4.5).
Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu atorvastatină. Dacă se
consideră strict necesară utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă
de atorvastatină cu monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. De asemenea este necesară precauţie şi
trebuie luată în considerare reducerea dozei, dacă se utilizează Lopinavir/Ritonavir Sandoz
concomitent cu rosuvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază,
se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).
7
Inhibitori PDE5: la pacienţii care utilizează Lopinavir/Ritonavir Sandoz se recomandă precauţie
deosebită atunci când li se prescrie sildenafil s au tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se
anticipează ca administrarea conco mitentă de Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu aceste medicamente să
determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora care po ate duce la apariţia
reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi priapism
(vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de vardenafil cu lopinavir/ritonavir (vezi
pct. 4.3). Este contraindicată utilizarea concomi tentă de Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi sildenafil
indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).
Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie Lopinavir/Ritonavir Sandoz concomitent cu
medicamente cunoscute că induc pr elungirea intervalului QT, cum sunt, clorfeniramină, chinidină,
eritromicină, claritromicină. Într -adevăr, Lopinavir/Ritonavir Sandoz poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate creşte frecvenţa r eacţiilor
adverse cardiace asociate. În studiile preclinice s- au raportat evenimente cardiace în timpul
tratamentului cu lopinavir/r itonavir; prin urmare, până în prezent nu se pot exclude posibilele
evenimente cardiace determinate de Lopinavir/Ritonavir S andoz (vezi pct. 4.8 şi 5.3).
Nu se recomandă administrarea concomitentă a Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu rifampicină.
Rifampicina în asoc iere cu lopinavir/ritonavir poate determina scăderi importante ale concentraţiilor
plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot reduce semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului.
Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză mai mare de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţi e a efectelor toxice
hepatice şi gastro -intestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului
în care este considerată absolut necesară (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu fluticazonă sau alţi
glucocorticoizi, cum este budesonid, care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazului în
care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelor sistemice determinate de
corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).
Alte interacțiuni
Lopinavir/Ritonavir Sandoz nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA . Puteţi transmite în continuare
virusul HIV în timpul tratamentului cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz prin contact sexual sau
contaminare cu sânge. Trebuie luate măsuri adecvate de siguranță. Persoanele tratate cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz pot dezvolta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate cu infecţia cu
HIV şi cu SIDA.
4.5 Interacțiuni cu alte medic amente și alte forme de interacțiune
Lopinavir/Ritonavir Sandoz conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei
CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi
medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale celorlalte medicamente, care poate creşte sau prelungi efectele terapeutice şi reacţiile
adverse ale acestora. Lopinavir/ritonavir nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6
sau CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante clinic (vezi pct. 4.3).
S -a demonstrat că in vivo, lopinavir/r itonavir îşi induce propria metabolizare şi creşte biotransformarea
unor medicamente metab olizate de către izoenzimele citocromului P450 (inclusiv CYP2C9 şi
CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi
reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent.
Medicamentele contraindicate, în special datorită amplorii a nticipate a interacţiunilor şi din cauza
riscului de evenimente adverse grave, sunt enumerate la pct.4.3.
8
Toate studiile privind interacţiunile, atunci când nu s -a declarat altfel, s- au efectuat folosind
l opi navir/ ritonavir capsule care determină o expun ere la lopinavir mai mică cu 20% decât
Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200/50 mg comprimate.
Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu
medicamente non -antivirale sunt enumerate în tabelul următor.
Tabel cu date privind interacţiuni cu alte medicamente
Interacţiunile între lopinavir/ritonavir şi medicamente administrate concomitent sunt enumerate în
tabelul următor (creştere a este indicată “↑”, scădere a este indicată “↓”, nemodificat “↔”).
Cu ex cepţia cazului în care este menţionată specific doza, studiile enumerate în continuare s- au
efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).
Medicament administrat
concomitent în funcție de
aria terapeutică
Efecte asupra concentraţiei
plasmatice a medicamentului
Modificarea valorii mediei
geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin
Mecanismul interacțiunii
Recomandări clinice privind
administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz
Medicamente antiretrovirale
Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT)
Stavudină, Lamivudină Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.
Abacavir, Zidovudină Abacavir, Zidovudină:
Pot să scadă concentraţiile
plasmatice ca urmare a creşterii
glucuronoconjugăr ii de către
lopinavir/ritonavir.
Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a
scăderii concentraţiilor plasmatice de
abacavir şi zidovudină.
Tenofovir, 300 mg o dată
pe zi
Tenofovir:
ASC : ↑ 32%
Cmax :
↔
Cmin :
↑ 51%
Lopinavir: ↔
Nu este necesară ajustarea dozei.
Concentraţiile plasmatice crescute
ale tenofovir pot exacerba reacţiile
adverse asociate administrării
tenofovir, inclusiv tulburări renale.
Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)
Efavirenz, 600 mg o dată
pe zi
Lopinavir:
ASC: ↓ 20%
Cmax :
↓ 13%
Cmin : ↓ 42%
Atunci când se administrează
concomitent cu efavirenz, doza de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz trebuie
să fie crescută la 500/125 mg de
două ori pe zi.
Lopinavir/Ritonavir Sandoz nu
trebuie să se administreze o dată pe
zi atunci când se utilizează
concomitent cu efavirenz.
Efavirenz, 600 mg o dată
pe zi
(Lopi navir/ri tona vir
500/125 mg de două ori pe
zi)
Lopinavir: ↔
(comparativ cu 400/100 mg de două
ori pe zi administrat în monoterapie)
Nevirapină, 200 mg
de două ori pe zi
Lopinavir:
ASC: ↓ 27%
Cmax :
↓ 19%
Cmin :
↓ 51%
Atunci când se administrează
concomitent cu nevirapină, doza de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz trebuie
să fie crescută la 500/125 mg de
două ori pe zi.
Lopinavir/Ritonavir Sandoz nu
trebuie să se administreze o dată pe
zi atunci când se utilizează
concomitent cu nevirapină.
Etravir in ă
Etravirină:
ASC: ↓ 35%
Nu este necesară ajustarea dozei.
9
(Lopinavir/ritonavir
comprimate 400 /100 m g de
două ori pe zi)
Cm in: ↓ 45%
Cmax :
↓
30%
Lopinavir :
ASC: ↔
Cmin :
↓
20%
Cmax: ↔
Rilpivirină
(L
opi navir/r it ona vir c aps ule
400/100 mg de două ori pe
zi)
Rilpivirină:
ASC: ↑ 52%
Cmin :
↑
74%
Cmax :
↑
29%
Lopinavir :
ASC: ↔
Cmin :
↓
11%
Cmax :
↔
(inhibiția enzimelor CYP3A)
Utilizarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu rilpivirină
determină o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale rilpivirinei, dar nu
este necesară ajustarea dozei.
Antagonist CCR5 HIV
Maraviroc Maraviroc:
ASC : ↑ 295%
C
max: ↑ 97%
Ca urmare a inhibării
CYP3A de către
lopinavir/ritonavir .
În timpul utilizării concomitente cu Lopinavir/Ritonavir
Sandoz 400 mg/100 mg de două ori pe zi, doza de
maraviroc trebuie scăzută la 150 mg de două ori pe zi.
Inhibitor de integrază
Raltegravir Raltegravir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
12: ↓ 30%
Lopinavir: ↔
Un este necesară ajutarea dozei.
Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP):
Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratamentul dublu cu
inhibitori de protează.
Fosamprenavir/
ritonavir ( 700/ 100 mg
de două ori pe zi )
(Lopi navir/ri tona vir
400/100 mg de două
ori pe zi)
sau
Fos am pre navir
(1400 mg de două ori
pe zi)
(Lopi navir/ri tona vir
533/133 mg de două
ori pe zi)
Fosamprenavir:
Concentraţiile
plasmatice de
amprenavir scad
semnificativ .
Administrarea concomitentă de fosamprenavir în doze
crescute (1400 mg, de două ori pe zi) cu
lopinavir/ritonavir (533/133 mg de două ori pe zi), la
pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează,
comparativ cu administrarea dozelor standard de
fosamprenavir/ritonavir, a determinat creşterea
incidenţei evenimentelor adverse gastro-intestinale şi
creşterea trigliceridelor fără creşterea eficacităţii
virologice în cazul utilizării regimului combinat.
Administrarea concomitentă a acestor medicamente nu
este recomandată.
Lopinavir/Ritonavir Sandoz nu trebuie să se
administreze o dată pe zi atunci când se utilizează
concomitent amprenavir.
Indinavir, 600 mg de
două ori pe zi
Indinavir:
AS C: ↔
C
min: ↑ 3,5 ori
Cmax: ↓
Nu au fost stabilite dozele adecvate pentru acest
tratament concomitent, în ceea ce priveşte eficacitatea şi
siguranţa.
10
(comparativ cu
indinavir
800 mg de trei ori pe
zi administrat în
monoterapie )
L opi navir: ↔
(comparativ cu datele
deja cunoscute)
Saquinavir
1000 m g de două ori
pe zi
Saquinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.
Tipranavir/ritonavir
(500/100 mg dedouă
ori pe zi)
Lopinavir:
AS C: ↓ 55%
C
min: ↓ 70%
Cmax: ↓ 47%
Nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor
medicamente.
Medicamente antiacide
Omeprazol (40 mg
o dată pe zi)
Omeprazol: ↔
Lopinavir: ↔
Nu este necesară ajustarea dozei.
Ranitidină (150 mg
doză unică)
Ranitidină: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.
Antagonist alpha1 adrenergic
Alfuzosin Alfuzosin:
Ca urmare a inhibării CYP3A de
către lopinavir/ritonavir, se
aşteaptă să crească concentraţiile
alfuzosinului.
Administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi alfuzosin este
contraindicată (vezi pct. 4.3) din cauza
creşterii toxicităţii legată de alfuzosin,
inclusiv hipotensiune arterială
Analgezice
Fentanil Fentanil:
Creşte riscul apariţiei reacţiilor
adverse (deprimare respiratorie,
sedare) datorită concentraţiilor
plasmatice crescute ca urmare a
inhibării CYP3A4 de către
lopinavir/ritonavir.
Se recomandă monitorizarea atentă a
reacţiilor adverse (în special a deprimării
respiratorii, dar, şi a sedării) atunci când
fentanil se administrează concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz.
Antiaritmice
Digoxină Digoxină:
Pot să crească concentraţiile
plasmatice ca urmare a inhibării
glicoproteinei-P d e către
lopinavir/r itonavir. Creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
digoxinei se poate diminua în
timp, datorită apariţiei inducţiei
Pgp.
Se impune precauţie şi se recomandă
monitorizarea concentraţiilor plasmatice de
digoxină, dacă este posibil, în cazul
administrării concomitente de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu digoxină. Este
necesară prudenţă deosebită atunci când se
prescrie Lopinavir/Ritonavir Sandoz
pacienţilor trataţi cu digoxină, deoarece
efectul inhibitor acut al ritonavirului asupra
Pgp se aşteaptă să crească semnificativ
concentraţiile plasmatice ale digoxinei.
Iniţierea tratamentului cu digoxină la pacienţi
trataţi deja Lopinavir/Ritonavir Sandoz este
posibil să determine creşteri mai mici decât se
aşteaptă ale concentraţiilor plasmatice de
digoxină.
Bepridil,
lidocaină forma cu
administrare
sistemică şi
chinidină
Bepridil, lidocaină forma cu
administrare sistemică şi
chinidină:
Concentrațiile plasmatice pot să
crească atunci când sunt
Se impune precauţie şi atunci când este
posibil, se recomandă monitorizarea
concentraţiei plasmatice a medicamentului.
11
administrate concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
Antibiotice
Claritromicină Claritromicină:
Se anticipează creşteri moderate
ale ASC a claritromicinei ca
urmare a inhibării CYP3A de către
lopinavir/riton avir.
La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr <30
ml/minut) trebuie luată în considerare
reducerea dozei de claritromicină (vezi pct.
4.4). Este necesară prudenţă atunci când se
administrează concomitent claritromicină şi
Lopinavir/Ritonavir Sandoz la pacienţi cu
insuficienţă hepatică sau renală.
Medicamente antineoplazice
Majoritatea
inhibitorilor tirozin
kinazei, aşa cum
sunt dasatinib şi
nilotinib,
vincristină,
vinblastină
Majoritatea inhibitorilor tirozin
kinazei, aşa cum sunt dasatinib şi
nilotinib, de asemenea, vincristină
şi vinblastină:
Risc de creştere a reacţiilor
adverse datorită concentraţiilor
plasmatice crescute ca urmare a
inhibării CYP3A4 de către
lopinavir/ritonavir.
Monitorizare atentă a toleranţei la aceste
medicamente antineoplazice.
Anticoagulante
Warfarină Warfarină:
Concentraţiile plasmatice ale
warfarinei pot fi influenţate în
cazul administrării concomitente
cu lopinavir/ritonavir ca urmare a
inducţiei CYP2C9.
Se recomandă monitorizarea INR (raport
internaţional standardizat) .
Rivaroxaban
(Ritona vir 600 mg
de două ori pe zi)
Rivaroxaban:
ASC: ↑ 153%
Cm ax: ↑ 55%
Ca urmare a inhibării CYP3A şi
gp-P de către lopinavir/ritonavir.
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi
Lopinavir/Ritonavir Sandoz poate creşte
expunerea la rivaroxaban, care poate creşte
riscul de sângerare. Nu se recomandă
utilizarea de rivaroxaban la pacienţii care
primesc tratament concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz (vezi pct. 4.4).
Anticonvulsivante
Fenitoină Fenitoină:
Concentraţiile plasmatice ale
fenitoinei la starea de echilibru au
scăzut ca urmare a inducţiei
CYP2C9 şi CYP2C19 de către
lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice scad ca
urmare a inducţiei CYP3A de către
fenitoină.
Este necesară prudenţă atunci când se
administrează concomitent fenitoină cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz.
Concentraţia fenitoinei trebuie monitorizată
atunci când se administrează concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
Trebuie avută în vedere creşterea dozei de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz atunci când se
administrează concomitent cu fenitoină. Nu
există date clinice în ceea ce priveşte
ajustarea dozei.
Lopinavir/Ritonavir Sandoz nu trebuie să se
administreze o dată pe zi atunci când se
utilizează concomitent fenitoină.
Carbamazepină și
fenobarbital
Carbamazepină:
Concentraţiile serice pot să crească
ca urmare a inhibării CYP3A de
către lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice pot să
scadă ca urmare a inducţiei
Este necesară prudenţă atunci când se
administrează concomitent carbamazepină
sau fenobarbital cu Lopinavir/Ritonavir
Sandoz.
Concentraţiile plasmatice de carbamazepină
şi de fenobarbital trebuie monitorizate atunci
când acestea sunt administrate concomitent
cu lopinavir/ritonavir.
12
CYP3A de către carbamazepină şi
fenobarbital.
Trebuie avută în vedere creşterea dozei de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz atunci când se
administrează concomitent cu carbamazepină
sau fenobarbital. Nu există date clinice în
ceea ce priveşte ajustarea dozei.
Lopinavir/Ritonavir Sandoz nu trebuie să se
administreze o dată pe zi atunci când se
utilizează concomitent carbamazepină şi
fenobarbital.
Lamotrigină and
valpr oat
Lamotrigină:
ASC: ↓ 50%
Cmax: ↓ 46%
Cmin: ↓ 56%
Ca urmare a inducerii
glucuronoconjugării lamotriginei
Valproate: ↓
Atunci când Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi
acidul valproic sau valproatul sunt
administrate concomitent, pacienţii trebuie
atent monitorizaţi pentru un efect scăzut al
AVP.
La pacienţii care încep sau opresc
Lopinavir/Ritonavir Sandoz în timp ce
utilizează lamotrigine în doză de întreţinere:
Poate fi necesar să se crească doza de
lamotrigină dacă se adaugă
Lopinavir/Ritonavir Sandoz sau să se scadă
dacă se întrerupe Lopinavir/Ritonavir Sandoz;
prin urmare, pentru a vedea dacă este
necesară ajustarea dozei de lamotrigină,
trebuie să se monitorizeze concentraţia
plasmatică a lamotriginei, în special înainte şi
timp de 2 săptămâni de la începerea sau
întreruperea tratamentului cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz.
La pacienţii care utilizează deja
Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi încep
tratamentul cu lamotrigină:
Nu este necesară o altă ajustare a dozei de
lamotrigină în afară de creşterea dozei
recomandate.
Antidepresive și anxiolitice
Trazodonă doză
unică
(Ritona vir, 200 mg
de două ori pe zi )
Trazodonă:
ASC: ↑ 2,4 ori
S-au observat reacţii adverse cum
sunt greaţă, ameţeli, hipotensiune
arterială şi sincopă în cazul
administrării concomitente de
trazodonă şi ritonavir.
Nu se cunoaşte dacă combinaţia
lopinavir/ritonavir determină o creştere
similară a expunerii la trazodonă.
Administrarea concomitentă trebuie făcută cu
precauţie şi trebuie luată în considerare
utilizarea unei doze mai mici de trazodonă.
Antifungice
Ketoconazol and
itrac onaz ol
Ketoconazol, itraconazol:
Concentrațiile serice pot să crească
în urma inhibării CY P3A de către
lopinavir/ritonavir.
Nu se recomandă doze mari de ketoconazol şi
itraconazol (>200 mg pe zi).
Voriconazol Voriconazol:
Concentrațiile plasmatice pot să
scadă.
Administrarea concomitentă de voriconazol
cu doze mici de ritonavir (100 mg de două ori
pe zi), atât cât conţine şi Lopinavir/Ritonavir
Sandoz, trebuie evitată, cu excepţia cazurilor
în care evaluarea raportului beneficiu/risc
pentru pacient justifică utilizarea voriconazol.
Medicamente antigutoase
Colchicină doză Colchicină: Administrarea concomitentă de
13
unică
(Ritona vir 200 mg
de două ori pe zi)
ASC : ↑ 3 ori
Cmax : ↑ 1,8 ori
Ca urmare a inhibării gp-P şi/sau
CYP3A4 de către ritonavir.
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu colchicină nu
este recomandată din cauza creşterii
potenţiale a toxicităţii neuromusculare a
colchicinei (inclusiv rabdomioliză), mai ales
la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică
(vezi pct. 4.4).
Antiinfecțioase
Acid fusidic Acid fusidic:
Concentraţiile pot să crească ca
urmare a inhibării CYP3A de către
lopinavir/ritonavir .
Administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu acid fusidic în
afecţiunile dermatologice este contraindicată
din cauza creşterii riscului de reacţii adverse
ale acidului fusidic, în special rabdomioliza
(vezi pct. 4.3). Atunci când acesta se
utilizează pentru infecţiile osteo- articulare, în
cazul în care administrarea concomitentă este
inevitabilă, se recomandă monitorizarea
clinică atentă a reacţiilor adverse musculare
(vezi pct. 4.4).
Antimicrobiene
Rifabutină, 150 mg o dată
pe zi
Rifabutină (substanţa activă şi
metabolitul său activ
25-O -dezacetil ):
ASC: ↑ 5,7 ori
Cmax: ↑ 3,5 ori
Atunci când se utilizează în asociere
cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz,
doza recomandată de rifabutină este
de 150 mg de 3 ori pe săptămână în
zile stabilite (de exemplu luni -
miercuri-vineri).
Se impune monitorizarea atentă a
reacţiilor adverse asociate
rifabutinei, inclusiv neutropenie şi
uveită, din cauza unei creşteri
anticipate a expunerii la rifabutină.
La pacienţii la care doza de 150 mg
de 3 ori pe săptămână nu este
tolerată, se recomandă reducerea
suplimentară a dozei de rifabutină la
150 mg de 2 ori pe săptămână în zile
stabilite. Trebuie avut în vedere
faptul că doza de 150 mg
administrată de două ori pe
săptămână nu oferă o expunere
optimă la rifabutină, determinând un
risc de apariţie a rezistenţei la
rifampicină şi eşec terapeutic. Nu
este necesară ajustarea dozei de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz.
Rifampicină Lopinavir:
S-au observat scăderi importante ale
concentraţiilor plasmatice de
lopinavir ca urmare a inducţiei
CYP3A de către rifampicină.
Nu se recomandă administrarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
rifampicină, deoarece poate
determina scăderi importante ale
concentraţiilor plasmatice de
lopinavir, care la rândul lor pot să
reducă semnificativ efectul
terapeutic al lopinavir. Ajustarea
dozei de Lopinavir/Ritonavir
Sandoz la 400 mg/400 mg (de
exemplu Lopinavir/Ritonavir
Sandoz 400/100 mg + ritonavir 300
Sandoz Business use only Page 14 of 31
1.3.1 spc-label-pl - common-spc-d106 - 3
(NL/H/3143/001)
20141210
LOPINAVIR+RITONAVIR 200 MG + 50 MG FILM-COATED
TABLET
722-2094.00
14
mg) de două ori pe zi a permis
compensarea efectului inductor al
rifampicinei asupra CYP 3A4. Cu
toate acestea, această ajustare a
dozei poate fi asociată cu o creştere
a ALT/AST şi cu o creştere a
tulburărilor gastro-intestinale. Ca
urmare, această administrare
concomitentă trebuie evitată, cu
excepţia cazului în care se consideră
că este absolut necesară. Dacă s-a
hotărât că această administrare
concomitentă nu poate fi evitată, o
doză mai mare de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz de
400 mg/400 mg de două ori pe zi
poate fi administrată concomitent cu
rifampicina cu monitorizarea atentă
a siguranţei şi a efectului terapeutic
ale medicamentului. Doza de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz trebuie
crescută treptat numai după iniţierea
tratamentului cu rifampicină (vezi
pct. 4.4).
Antipsihotice
Quetiapină Ca urmare a inhibării CYP3A de
către lopinavir/ritonavir, se aşteaptă
creşterea concentrațiilor de
quetiapină.
Este contraindicată administrarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi
quetiapină, deoarece poate creşte
efectele toxice ale quetiapinei.
Benzodiazepine
Midazolam Midazolam forma de
administrare orală:
ASC: ↑ 13 ori
Midazolam forma
injectabilă:
ASC: ↑ 4 ori
Ca urmare a inhibării
CYP3A
de către
lopinavir/ritonavir.
Lopinavir/Ritonavir Sandoz nu trebuie utilizat
concomitent cu forma orală de midazolam (vezi pct.
4.3), în timp ce utilizarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu midazolam forma
injectabilă trebuie făcută cu prudenţă. Dacă se
administrează Lopinavir/Ritonavir Sandoz concomitent
cu midazolam forma injectabilă, această administrare
trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau
secţii similare care asigură monitorizare clinică şi
abordare medicală adecvată în caz de deprimare
respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în
vedere ajustarea dozei de midazolam în special dacă se
utilizează mai mult de o singură doză.
Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune)
Salmeterol Salmeterol:
Concentraţiile pot să
crească ca urmare a
inhibării CYP3A de către
lopinavir/ritonavir.
Utilizarea concomitentă poate determina creşterea
riscului de reacţii adverse cardiovasculare asociate cu
salmeterol, inclusiv prelungirea intervalului QT,
palpitaţii şi tahicardie sinusală.
Prin urmare, nu se recomandă administrarea
concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
salmeterol (vezi pct. 4.4).
Blocante ale canalelor de calciu
15
Felodipină,
nife dipină,
și nicar dipină
Felodipină, nifedipină,
nicardipină:
Concentraţiile plasmatice
pot să crească în urma
inhibării CYP3A de către
lopinavir/ritonavir.
Se recomandă monitorizarea clinică ale efectelor
terapeutice şi ale reacţiilor adverse atunci când aceste
medicamente se administrează concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz.
Corticosteroizi
Dexametazonă Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice
pot să scadă ca urmare a
inducţiei CYP3A de către
dexametazonă.
Se recomandă monitorizarea clinică a eficacităţii
antivirale atunci când aceste medicamente se
administrează concomitent cu Lopinavir/Ritonavir
Sandoz.
Propionat de
fluticazonă,
50 µ g intranasal
de patru ori pe zi
(100 mg
ritona vir de două
ori pe zi)
Propionat de fluticazonă:
Concentrațiile plasmatice ↑
Concentrațiile cortizolului
↓ 86%
Efecte de intensitate mai mare se anticipează în cazul
administrării pe cale inhalatorie a propionatului de
fluticazonă. S-au raportat efecte corticosteroide
sistemice, inclusiv sindrom Cushing şi supresie
corticosuprarenală la pacienţii care au utilizat
concomitent ritonavir şi propionat de fluticazonă pe cale
intranazală sau inhalatorie; acest lucru se constată şi în
cazul altor corticosteroizi metabolizaţi de către
izoenzima CYP3A a citocromului P450, de exemplu
budesonidă. În consecinţă, nu se recomandă
administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir
Sandoz cu aceşti corticosteroizi, decât dacă beneficiul
potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor
corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în
considerare fie scăderea dozei de corticosteroid şi
monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice, fie
utilizarea unui corticosteroid care nu este metabolizat de
către CYP3A4 (de exemplu beclometazonă). În plus, în
cazul întreruperii administrării corticosteroizilor, este
posibil ca scăderea progresivă a dozelor să necesite o
perioadă mai lungă de timp.
Inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)
Avanafil
(rit on av ir 600 mg de două
ori pe zi)
Avanafil:
ASC : ↑ 13 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A de
către lopinavir/ritonavir.
Este contraindicată utilizarea
avanafilului cu Lopinavir/Ritonavir
Sandoz (vezi pct. 4.3).
Tadalafil Tadalafil:
ASC: ↑ 2 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A4 de
către lopinavir/ritonavir.
În tratamentul hipertensiunii
arteriale pulmonare:
Este contraindicată administrarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
sildenafil (vezi pct. 4.3). Nu se
recomandă administrarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
tadalafil.
În tratamentul disfuncţiei erectile:
Este necesară atenţie deosebită
atunci când se prescrie sildenafil
sau tadalafil pacienţilor cărora li se
administrează Lopinavir/Ritonavir
Sandoz, şi monitorizarea atentă a
evenimentelor adverse cum sunt
hipotensiune arterială, sincopă,
Sildenafil Sildenafil:
ASC: ↑ 11 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A de
către lopinavir/ritonavir.
16
tulburări de vedere şi erecţie
prelungită (vezi pct. 4.4). Atunci
când se administrează concomitent
cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz,
dozele de sildenafil nu trebuie să
depăşească 25 mg în 48 ore, iar
dozele de tadalafil nu trebuie să
depăşească 10 mg la interval de 72
ore.
Vardenafil Vardenafil:
ASC: ↑ 49 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A de
către lopinavir/ritonavir.
Este contraindicată utilizarea
concomitentă de vardenafil cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz (vezi
pct. 4.3).
Inhibitoria i proteazei VHC
Boceprevir 800 mg de trei
ori pe zi
Boceprevir:
ASC: ↓ 45%
Cmax: ↓ 50%
Cmin: ↓ 57%
Lopinavir:
ASC: ↓ 34%
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↓ 43%
Nu se recomandă utilizarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
boceprevir.
Simeprevir 200 mg de
două ori pe zi (ritonavir
100 mg de două ori pe zi)
Simeprevir:
ASC: ↑ 7,2 ori
Cmax: ↑ 4,7 ori
Cmin: ↑ 14,4 ori
Nu se recomandă utilizarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
simeprevir.
Telaprevir 750 mg de trei
ori pe zi
Telaprevir:
ASC: ↓ 54%
Cm ax: ↓ 53%
Cm in: ↓ 52%
Lopinavir: ↔
Nu se recomandă utilizarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
telaprevir.
Medicamente din plante
Sunătoare
(Hypericu m perf oratum)
Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice pot să
scadă ca urmare a inhibării CYP3A
de către medicamentele din plante
care conţin sunătoare.
Medicamentele din plante care
conţin sunătoare nu trebuie asociate
cu lopinavir şi ritonavir. Dacă un
pacient utilizează deja sunătoare,
administrarea acesteia trebuie
întreruptă şi, dacă este posibil, se
verifică încărcătura virală.
Concentraţiile plasmatice de
lopinavir şi ritonavir pot să crească
după întreruperea administrării
preparatelor conţinând sunătoare.
Este posibil ca doza de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz să
necesite ajustare. Efectul inductor
poate persista cel puţin 2 săptămâni
după oprirea tratamentului cu
sunătoare (vezi pct. 4.3). Prin
urmare, administrarea
Lopinavir/Ritonavir Sandoz poate
să înceapă în condiţii de siguranţă la
2 săptămâni după întreruperea
administrării medicamentelor
conţinând sunătoare.
17
Imunosupresoare
Ciclosporină, sirolimus
(rapamici nă ) și
tacrolim us
Ciclosporină, sirolimus
(rapa mici nă ), t acr olim us:
Concentraţiile plasmatice pot să
crească ca urmare a inhibării
CYP3A de către lopinavir/ritonavir.
Se recomandă monitorizarea cu
frecvenţă mai mare a concentraţiilor
terapeutice, până când concentraţiile
plasmatice ale acestor medicamente
se stabilizează.
Medicamente hipolipemiante
Lovastatină și
sim vastatină
Lovastatină, simvastatină:
Creştere marcată a concentraţiilor
plasmatice ca urmare a inhibării
CYP3A de către
Lopinavir/Ritonavir Sandoz.
Deoarece concentraţiile plasmatice
crescute ale inhibitorilor de HMG -
CoA reductază pot determina
miopatie, inclusiv rabdomioliză,
asocierea acestor medicamente cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Atorvastatină Atorvastatină:
ASC: ↑ 5,9 ori
Cmax: ↑ 4,7 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A de
către lopinavir/r itonavir.
Nu se recomandă administrarea
concomitentă cu atorvastatină. Dacă
utilizarea atorvastatinei este absolut
necesară, trebuie să se administreze
cea mai mică doză posibilă cu
monitorizare atentă a reacţiilor
adverse (vezi pct. 4.4).
Rosuvastatină, 20 mg o
dată pe zi
Rosuvastatină:
ASC: ↑ 2 ori
Cmax: ↑ 5 ori
Deşi rosuvastatina este metabolizată
în proporţie mică de CYP3A4, s-a
observat o creştere a concentraţiilor
plasmatice a acesteia. Mecanismul
acestei interacţiuni se poate datora
inhibării proteinelor transportoare.
Este necesară precauţie şi trebuie
luată în considerare reducerea dozei
de rosuvastatină atunci când
Lopinavir/Ritonavir Sandoz se
administrează concomitent (vezi
pct. 4.4).
Fluvastatină sau
prav astatină
Fluvastatină, pravastatină:
Nu se anticipează interacţiuni
relevante clinic.
Pravastatina nu este metabolizată de
CYP450.
Fluvastatina este parţial
metabolizată de CYP2C9.
Dacă este indicat tratamentul cu un
inhibitor de HMG-CoA reductază,
se recomandă fluvastatină sau
pravastatină.
Opioide
Buprenorfină, 16 mg o
dată pe zi
Buprenorfină: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.
Metadonă Metadonă: ↓ Se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de
metadonă.
Contraceptive orale
Etinilestradiol Etinilestradiol: ↓ În cazul administrării concomitente
de Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
contraceptive care conţin
etinilestradiol (indiferent de
forma de prezentare a
contraceptivului, de exemplu cel cu
administrare orală sau sub formă de
plasture), trebuie utilizate metode
suplimentare de contracepţie.
Medicamente care ajută la renunțarea la fumat
Bupropionă Bupropionă
şi metabolitul său activ,
hidroxibupropionă:
Dacă este absolut necesară
administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavirului cu
18
ASC și Cmax ↓ ~50%
Acest efect poate fi ca urmare a
inducţiei metabolismului
bupropionei.
bupropionă, aceasta trebuie făcută
cu monitorizare clinică atentă în
ceea ce priveşte eficacitatea
bupropionei, fără creşterea dozei
recomandate, în pofida efectului
inductor observat.
Medicamente vasodilatatoare
Bosentan Lopinavir - ritonavir:
Concentraţiile plasmatice ale
lopinavir/ritonavir pot să scadă ca
urmare a inducerii CYP3A4 de către
bosentan.
Bosentan:
ASC: ↑ 5 ori
Cmax: ↑ 6 ori
Iniţial, Cmin a bosentan: ↑ de
aproximativ 48 -ori.
Ca urmare a inhibării CYP3A4 de
către lopinavir/ritonavir.
Trebuie precauţie în cazul în care se
administrează concomitent
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
bosentan.
Atunci când Lopinavir/Ritonavir
Sandoz se administrează
concomitent cu bosentan, mai ales
în prima săptămână de administrare
concomitentă, trebuie controlată
eficacitatea tratamentului pentru
HIV şi pacienţii trebuie monitorizaţi
atent pentru toxicitatea asociată
bosentanului.
Alte medicamente
Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între
lopinavir/ritonavir şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau fluconazol.
4.6 Fertilit atea, sarcina și alăptarea
Sarcină
Ca regulă generală, atunci când se dec ide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru
tratamentul infecţiei cu HIV şi ca urmare pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou
născut, pentru a stabili siguranţa fătului, trebuie luate în considerare studiile ef ectuate la animale precum
şi experienţa clinică la gravide.
A fost studiată utilizarea lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii la peste 3000 femei, inclusiv în timpul
primului trimestru de sarcină la peste 1000 femei.
Nu există studii clinice adecvate și bine-controlate a Lopinavir/Ritonavir Sandoz la femeile gravide. În
supravegherea după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor iniţiat în
ianuar ie 1989, la un număr de peste 6 00 femei expuse la Lopinavir/Ritonavir Sandoz în timpul primului
trimestru de sarcină nu s -a observat risc crescut de apariţie a defectelor la naştere după expunere.
Preva lenţa defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este comparabilă cu
prevalenţa observată la populaţia generală. Nu s -a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere
sugestivă pentru o etiologie comună. Studiile efectuate la animale au indicat o toxicitate asupra funcţiei
de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor menţionate, este puţin probabil un risc malformativ la
om.
Alăptare
În studiile la şobolan s -a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest medicament
se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze
în nic iun caz, pentru a evita transmiterea HIV.
Fer tilitate
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date
privind efectul lopinavir/ritonavir asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacității d e a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utillaje.
19
Pacienţii trebuie atenţionaţi că a fost raportată gre aţa în timpul tratamentului cu lopinavir/r itonavir (vezi
pct. 4.8).
4.8 Reacții adverse
a. Rezumatul profilului de siguranță
Siguranţa lopinavir/r itonavir a fost studiată la peste 2600 pacienţi în studii clinice de fază II -IV, dintre
care la peste 700 s- a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4 comprimate) o dată pe zi. În
ceea ce priveşte inhibi torii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în unele studii,
lopinavir/r itonavir a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu lopinavir/ritonavir în timpul studiilor clinice
au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie . Riscul de apariție a diareei
este mai mare în cazul administrării în doză unică zilnică a Lopinavir/Ritonavir Sandoz . Diareea, greaţa
şi vărsăturile pot să apară la începutul tratamentului, în timp ce hipertrigliceridemia şi
hiperc olesterolemia pot să apară mai târziu, pe parcursul tratamentului. În studiile clinice de fază II -IV,
reacţiile adverse legate de tratament au dus la retragerea prematură din studiu a 7% dintre subiecţi.
Este important de reţinut că s -au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu lopinavir/ritonavir,
inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul tratamentului c u
lopinavir/r itonavir s-au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct. 4.4).
b. Prezentarea sub formă de tabel a reacțiilor adverse
Reacții adverse raportate în studii clinice și în cadrul experienței după punerea pe piață la adulți, copii
și adolescenți :
Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include toate
evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea cauzalităţii
individuale. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/ 100) şi cu frecvenţă
necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Evenimentele notate ca având frecvenţa “Necunoscută” au fost identificate în timpul supravegherii după
punerea pe piaţă.
Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţi adulţi
Aparate, organe și sisteme
Frecvență
Reacție adversă
Infecții și infestări Foarte frecvente Infecții ale căilor respiratorii superioare
Frecvente Infecții ale căilor respiratorii inferioare, infecții
cutanate, inclusiv celulită, foliculită și furuncul
Tulburări hematologice și
limfatice
Frecvente Anaemie, leucopenie, neutropenie, limfadenopatie
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitate, inclusiv urticarie și angioedem
Mai puțin
frecvente
Sindrom de reactivare imună
Tulburări endocrine Mai puțin
frecvente
Hipogonadism
Tulburări metabolice și de nutriție Frecvente Modificări ale glicemiei, inclusiv diabet zaharat,
hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, scădere
ponderală, scădere a apetitului alimentar
Mai puțin
frecvente
Creştere ponderală, creştere a apetitului alimentar
20
Tulburări psihice Frecvente Anxietate
Mai puțin
frecvente
Vise anormale, scădere a libidoului
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie (inclusiv
neuropatie periferică), ameţeli, insomnie
Mai puțin
frecvente
Accident vascular cerebral, convulsii,
disgeuzie, ageuzie, tremor
Tulburări oculare Mai puțin
frecvente
Tulburări de vedere
Tulburări acustice și vestibulare Mai puțin
frecvente
Tinitus, vertij
Tulburări cardiace Mai puțin
frecvente
Ateroscleroză manifestată prin infarct miocardic,
bloc atrioventricular, insuficienţă tricuspidiană
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puțin
frecvente
Tromboză venoasă profundă
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diareea, greață
Frecvente Pancreatită1, vărsături, boală de reflux
gastroesofagian, gastroenterită şi colită, dureri
abdominale (regiunea superioară şi inferioară),
distensie abdominală, dispepsie, hemoroizi,
flatulenţă
Mai puțin
frecvente
Hemoragie gastro-intestinală inclusiv ulcer gastric
şi duodenal, duodenită, gastrită şi rectoragie,
stomatită şi ulceraţii bucale, incontinenţă fecală,
constipaţie, xerostomie
Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi GGT
Mai puțin
frecvente
Steatoză hepatică, hepatomegalie, colangită,
hiperbilirubinemie
Necunoscute Icter
Afecțiuni cutanate și ale țesutului
subcutanat
Frecvente Lipodistrofie dobândită, inclusiv lipoatrofie
facială, erupţie cutanată tranzitorie inclusiv erupţie
cutanată maculopapulară, dermatită/erupţie
cutanată inclusiv eczemă şi dermatită seboreică,
transpiraţii nocturne, prurit
Mai puțin
frecvente
Alopecie, capilarită, vasculită
Necunoscute Sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente Mialgie, durere musculo-scheletică inclusiv
artralgie şi dorsalgie, tulburări musculare cum sunt
slăbiciune musculară şi spasme musculare
Mai puțin
frecvente
Rabdomioliză, osteonecroză
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Mai puțin
frecvente
Scădere a clearance-ului creatininei, nefrită,
hematurie
Tulburări ale aparatului genital și
sânului
Frecvente Disfuncţie erectilă, tulburări ale menstruaţiei -
amenoree, menoragie
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare
Frecvente Fatigabilitate inclusiv astenie
1Vezi pct. 4.4: pancreatită și lipide
c. Descrierea reacțiilor adverse selectate
S-a raportat sindrom Cushing la pacienţii care utilizează ritonavir concomitent cu propionat de
fluticazonă administrat pe cale inhalatorie sau intranazală; de asemenea, acest sindrom poate să apară şi
la alţi corticosteroizi metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A a citocromului P450 3A, de exempl u
budezonidă (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
21
Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de
revers transcriptază, s -au raportat creşteri ale creatinfosfochinazei (CPK), mialgie, miozită şi, rar,
rabdomioliză.
La unii pacienţi infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia
ţesutului adipos (lipodistrofie), inclusiv dispariţia ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial,
creşterea ţesutului adipos intraabdominal şi visceral, hipertrofia sânilor şi acumulare de ţesut adipos la
nivel cervical posterior (“ceafă de bizon”).
Tratamentul antiretroviral combinat s -a asociat cu tulburări metabolice cum sunt hipertrigliceridemi e,
hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactacidemie (vezi pct. 4.4).
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii oportuniste asimptomatice sau
reziduale. S -au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul
de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului
(vezi pct. 4.4).
S -au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi, cu boală HIV
avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Frecvenţa cu
care apare această reacţie este necunoscută (vezi pct. 4.4).
d. Copii și adol escenți
La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel observat la adulţi (vezi
Tabelul la pct. b).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui d etalii sunt publicate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, la om există experienţă limitat ă privind supradozajul acut cu lopinavir/ritonavir.
Reacţiile adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La şoarece,
şobolan şi câine s -au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie, emaciere,
deshidratare şi tremor.
Nu există antidot specific pentru s upradozajul cu lopinavir/r itonavir. Tratamentul supradozajului cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz constă î n măsuri generale de susţinere care includ monitorizarea semnelor
vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa activă neabsorbită se
elimină prin provocarea emezei sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru îndepărtarea substanţei
active neabsorbite se poate utiliza administrarea de cărbune activat. Deoarece Lopinavir/Ritonavir
Sandoz se leagă în proporţie mare de proteine le plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace
pentru eliminarea semnificativă a substa nţei active.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
22
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale pentru tratam entul infecţiilor cu HIV,
combinaţii, codul ATC: J05AR10.
Mecanism de acțiune: Lopinavir ul este responsabil de activitatea antivirală a Lopinavir/Ritonavir
Sandoz. Lopinavirul este un inhibitor al proteazelor HIV -1 şi HIV -2. Inhibarea proteazei HIV previne
scindarea poliproteinei gag -pol şi are drept rezultat producerea de particule virale im ature, neinfectante.
Modificări ale electrocardiogramei: Într -un studiu randomizat încrucişat controlat activ (moxifloxacină
400 mg o dată pe zi) şi placebo la 39 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat prin 10 măsurători, timp de
peste 12 ore, interval ul QTcF. Valoarea maximă a diferenţei medii (limita superioară a intervalului de
încredere 95%) a intervalului QTcF faţă de grupul placebo a fost de 3,6 (6,3) în grupul la care s -au
administrat lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi, respectiv 13,1 (15,8) în grupul la care
s -au administrat 800/200 mg de două ori pe zi. Prelungirea intervalului QRS de la 6 ms la 9,5 ms indusă
de doza mare de lopinavir/ritonavi r (800/200 mg de două ori pe zi) contribuie la prelungirea QT. La
starea de echilibru, cele două regimuri au determinat în ziua 3 expuneri de aproximativ 1,5, respectiv, de
3 ori mai mari faţă de cele observate la lopinavir/ritonavir la dozele recomandate o dată pe zi sau de
două ori pe zi. Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥60 msec faţă de valoarea
iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, de 500 msec.
În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii cărora li s -a administrat lopinavir/ritonavir a fost observată de
asemenea o prelungire modestă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului
PR s -a modificat de la 11,6 ms la 24,4 ms într -un interval de 12 ore după administrarea dozei. Int ervalul
maxim PR a fost de 286 msec şi nu s -a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).
Activitate antivirală in vitro: activitatea antivirală in vitro a lopinavirului împotriva tulpinilor HIV de
laborator şi clinice a fost eval uată pe liniile celulare limfoblastice infectate acut, respectiv pe limfocitele
din sângele periferic. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva a cinci
tulpini de laborator de HIV -1 diferite, a fost de 19 nM. În absenţa şi în prezenţa serului uman 50%,
valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva HIV –1HIB pe celule MT4 a fost de 17 nM, respectiv
102 nM. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului a fost de 6,5 nM faţă de câteva
tulpini clinice de HIV -1.
Rezis tență
Selectarea rezistenței in vitro :
I n vit ro s-au selectat tulpini HIV -1 cu sensibilitate scăzută la lopinavir . In vitro , s-au efectuat treceri
seriate ale HIV -1 cu lopinavir în monoterapie şi cu lopinavir plus ritonavir, în proporţii corespunzătoare
c elor observate pentru intervalele de concentraţii plasmatice realizate de tratamentul cu
lopinavir/r itonavir. Analizele fenotipice şi genotipice ale virusurilor selectate în urma acestor treceri
seriate sugerează că prezenţa ritonavirului, în aceste raport uri de concentraţie, nu are o influenţă
măsurabilă asupra selecţiei virusurilor rezistente la lopinavir. În ansamblu, caracteristicile in vitro ale
rezistenţei fenotipice încrucişate între lopinavir şi alţi inhibitori de protează sugerează că sensibilitatea
scăzută la lopinavir se corelează strâns cu sensibilitatea scăzută la ritonavir şi indinavir, dar nu şi cu
sensibilitatea scăzută la amprenavir, saquinavir şi nelfinavir.
Analiza rezistenței la pacienții netratați anterior cu ARV :
În studiile clinice în care s- a analizat un număr limitat de tulpini virale, nu s -a observat selectarea
rezistenţei la lopinavir la pacienţii netrataţi anterior cu ARV care nu au avut rezistenţă semnificativă la
inhibitori de protează la iniţierea tratamentului. Vezi în continuare descrierea detaliată a studiilor
clinice.
Analiza rezistenței la pacienții tratați anterior cu IP :
În 2 studii de Fază II şi unul de Fază III, selecţia rezistenţei la lopinavir la pacienţii cu lipsa răspunsului
terapeutic anterior la inhibitorii de pr otează s-a caracterizat prin analizarea tulpinilor longitudinale de la
19 subiecţi trataţi anterior cu inhibitori de protează care au prezentat supresie virală incompletă sau
recădere ulterioară la răspunsul iniţial la Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi care a demonstrat rezistenţă
crescută in vitro între faza iniţială şi recădere (definit ca apariţie a noi mutaţii sau schimbare de 2 ori a
23
susceptibilităţii fenotipice la lopinavir). Creşterea rezistenţei a fost cel mai des întâlnită la pacienţii ale
căror tulpin i virale iniţiale au avut câteva mutaţii asociate inhibitorilor de protează, dar o scădere a
susceptibilităţii la lopinavir în faza iniţială, mai mică de 40 ori. Mutaţiile V82A, I54V şi M46I au fost
cel mai des întâlnite. Au fost observate de asemenea muta ţiile L33F, I50V şi V32I combinată cu
I47V/A. 19 tulpini virale au demonstrat o creştere de 4,3 ori a CI50 comparativ cu tulpinile iniţiale (de
6,2 - 43 ori, comparativ cu virusul sălbatic).
Corelaţii genotipice ale sensibilităţii fenotipice reduse la lop inavir la virusurile selectate de alţi
inhibitori de protează. Activitatea antivirală a lopinavirului a fost evaluată in vitro împotriva a 112
tulpini clinice obţinute de la pacienţi cu absenţa răspunsului terapeutic la unul sau mai mulţi inhibitori
de pro tează. Următoarele mutaţii ale proteazei HIV au fost asociate cu sensibilitate redusă in vitro la
lopinavir: L 10F/I/R/V, K 20M/R, L 24I, M 46 I/L, F 53L, I 54L/T /V, L 63P, A 71I/L/T/V, V 82A/F/T, I 84V și
L 90M. Valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva tulpinilo r cu 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 şi 8 - 10 mutaţii la
poziţiile de mai sus ale aminoacizilor, a fost de 0,8, 2,7, 13,5 şi 44,0 ori mai mare decât CE50 împotriva
tipului sălbatic de HIV. Toate cele 16 virusuri care au avut modificări de peste 20 ori mai mari ale
sensibilităţii, au prezentat mutaţii la poziţiile 10, 54, 63 plus 82 şi/sau 84. În plus, ele au prezentat o
medie de 3 mutaţii la poziţiile aminoacizilor 20, 24, 46, 53, 71 şi 90. În plus faţă de mutaţiile descrise
mai sus, au fost observate mutaţiile V32I ş i I47A ale tulpinilor de recădere cu reducerea susceptibilităţii
la lopinavir la pacienţii care au primit tratament cu lopinavir/ritonavir şi au fost trataţi anterior cu
inhibitori de protează şi au fost observate mutaţiile I47A şi L76V în tulpinile de rec ădere cu reducerea
sensibilităţii la lopinavir la pacienţii cărora li s -a administrat tratament cu lopinavir/ ritonavir .
Concluziile privind relevanţa apariţiei mutaţiilor specifice sau a tipului mutaţional se pot modifica în
funcţie de datele suplimentare şi de aceea se recomandă consultarea sistemului curent de interpretare a
rezultatelor testelor de evaluare a rezistenţei.
Activitatea antivirală a Lopinavir/Ritonavir Sandoz la pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu
inhibitori de protează: La 56 pacienţi, care nu au răspuns la tratamentul cu diferiţi inhibitori de
protează, a fost studiată semnificaţia clinică a sensibilităţii reduse la lopinavir in vitro, prin evaluarea
răspunsului viral la tratamentul cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz, cu respectarea genotipului şi fenotipului
viral iniţial. CE50 ale lopinavirului împotriva a 56 tulpini virale iniţiale au fost de 0,6- 96 ori mai mari
decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. După 48 săptămâni de tratament cu lopinavir/ritonavir ,
efavirenz şi INRT, s-au observat ≤400 copii/ml ARN HIV în plasmă la 93% (25/27), 73% (11/15), şi
25% (2/ 8) dintre pacienţii care au prezentat o reducere a sensibilităţii la lopinavir 40 ori faţă de valoarea iniţială. În plus, răspunsul viral a fost observat la 91% (21/23), 71%
(15/21) şi 33% (2/6) dintre pacienţii cu 0- 5, 6-7 şi 8 -10 mutaţii ale proteazei HIV asociate cu reducerea
sensibilităţii in vitro la lopinavir. Deoarece aceşti pacienţi nu au fost expuşi anterior la
lopinavir/r itonavir sau la efavirenz, o parte din răspuns poate fi atribuită activităţii antivirale a
efavirenzului, în special la pacienţii infectaţi cu un virus cu rezistenţă semnificativă la lopinavir. Studiul
nu a inclus un grup de control cu pacienţi la care să nu se administreze lopinavir/r itonavir.
Rezistenţă încrucişată: Activitatea inhibitorilor de protează asupra tulpinilor care au dezvoltat rezistenţă
crescută la lopinavir după tratamentul cu lopinavir/ritonavir la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de
protează : În 3 studii de Fază II şi unul de Fază III cu lopinavir/r itonavir, efectuate la pacienţi trataţi
anterior cu inhibitori de protează, prezenţa rezistenţei încrucişate la alţi inhibitori de protează a fost
analizată la 18 tulpini de recădere care au demons trat evoluţia rezistenţei la lopinavir. Valoarea medie a
CI50 a lopinavirului pentru aceste 18 tulpini iniţiale şi de recădere a fost de 6,9 şi respectiv de 63 ori
comparativ cu tipul sălbatic de virus. În general, tulpinile de recădere au menţinut (dacă a fost rezistenţă
încrucişată iniţială) sau dezvoltat rezistenţă încrucişată importantă la indinavir, saquinavir şi atazanavir.
A fost notată o scădere redusă a activităţii amprenavirului, cu o creştere medie a CI50 de la 3,7 la 8 ori
pentru tulpinile viral e iniţiale şi respectiv tulpinile de recădere. Tulpinile au menţinut susceptibilitatea la
tipranavir cu o creştere medie a CI50 a tulpinilor iniţiale şi de recădere, de 1,9 şi respectiv 1,8 ori,
comparativ cu tipul sălbatic de virus. Pentru informaţii supl imentare privind utilizarea tipranavirului în
tratamentul infecţiei cu HIV -1 rezistent la lopinavir, inclusiv indicatorii răspunsului genotipic, vă rugăm
consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Aptivis.
Rezultate clinice
24
Efectele lopinavir/r itonavir (în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici (valorile
plasmatice ale ARN HIV şi numărul CD4+celule T) s -au investigat în studii controlate cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz pe o durată de 48 până la 360 săptămâni.
Utilizare la a dulți
Pacienţi fără tratament antiretroviral anterior
Studiul M98- 863, a fost un studiu randomizat, dublu- orb s-a efectuat la 653 pacienţi netrataţi anterior cu
antiretrovirale, la care s- a administrat Lopinavir/Ritonavir Sandoz (400/100 mg de două ori pe zi)
comparativ cu nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) plus tavudină și lamivudin ă. Valoarea medie a
numărului initial de CD4+celule T a fost de 259 celule/mm
3 (interval: între 2 şi 949 celule/mm3) şi
ARN HIV -1 mediu iniţial din plasmă a fost 4,9 log10 copii/ml (interval: între 2,6 şi 6,8 log10 copii/ml).
Ta bel 1
Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-863
Lopinavir/Ritonavir
(N=326)
Nelfinavir (N=327)
ARN HIV = < 400 copii/ml* 75% 63%
ARN HIV < 50 copii/ml*† 67% 52%
Creştere medie faţă de numărul
iniţial de CD4+celule T
(celule/mm3)
207 195
* analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri
virologice
† p < 0,001
O sută treisprezece pacienţi trataţi cu nelfinavir şi 74 pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au avut peste
400 copii/ml ARN HIV în timpul tratamentului pe perioada dintre săptămânile 24 şi 96. Dintre aceştia,
tulpinile izolate de la 96 subiecţi trataţi cu nelfinavir şi 51 subiecţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au putut
fi amplifica te pentru testele de rezistenţă. Rezistenţa la nelfinavir, definită ca fiind prezenţa mutaţiilor
D30N sau L90M ale proteazei, a fost observată la 41/96 (43%) din subiecţi. Rezistenţa la lopinavir,
definită ca fiind prezenţa oricărei mutaţii primare sau act ive ale proteazei (vezi mai sus) a fost observată
la 0/51 (0%) subiecţi. Lipsa rezistenţei la lopinavir a fost confirmată de analiza fenotipică.
Studiul M05- 730 a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric s -a comparat tratamentul cu
Lopinavir/Riton avir Sandoz 800/200 mg o dată pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină cu
tratamentul cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu tenofovir DF şi
emtricitabină la 664 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale. A vând în vedere interacţiunea
farmacocinetică între Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi tenofovir, rezultatele acestui studiu nu se pot
extrapola la tratamentul cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz administrat cu alte antiretrovirale (vezi pct. 4.5).
Pacienţii au fost r andomizaţi în proporţie de 1:1 şi au primit 800/200 mg Lopinavir/Ritonavir Sandoz o
dată pe zi (n=333) sau 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir Sandoz de două ori pe zi (n=331). Stratificarea
ulterioară în cadrul fiecărui grup a fost de 1:1 (comprimate versus ca psule moi). Pacienţilor li s-au
administrat ori comprimate ori capsule moi timp de 8 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s -au
administrat comprimate o dată pe zi sau de două ori pe zi în perioada de studiu rămasă. Pacienţilor li s -a
administrat emtricitabină 200 mg o dată pe zi şi tenofovir DF 300 mg o dată pe zi. Non- inferioritatea,
aşa cum a fost definită prin protocol, a regimului de doză o dată pe zi, comparat cu regimul de doză de
două ori pe zi, la săptămâna 48, a fost demonstrată valoarea inferioa ră a intervalului de siguranţă de
95% pentru diferenţa dintre proporţiile de subiecţi responderi (o dată pe zi minus de două ori pe zi) a
exclus - 12%. Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 39 ani (interval: 19 la 71); 75% au fost
caucazieni şi 78% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule CD4+celule T a fost de
25
216 celule/mm3 (interval: 20 la 775 celule/mm3) şi valoarea iniţială a HIV -1 ARN plasmatic a fost de
5,0 log
10 copii/ml (interval: 1,7 la 7,0 log10 copii/ml).
Tabel 2
Răspuns virologic la pacienţi înrolaţi în studiu în săptămâna 48 şi săptămâna 96
Săptămâna 48 Săptămâna 96
O dată pe
zi
De două
ori pe zi
Diferența
[95% IÎ]
O dată pe
zi
De două
ori pe zi
Diferența
[95% IÎ]
CN= Eșec 257/333
(77,2%)
251/331
(75,8%)
1.3 %
[-5,1; 7,8]
216/333
(64,9%)
229/331
(69,2%)
-4,3%
[-11,5; 2,8]
Date observaționale 257/295
(87,1%)
250/280
(89,3%)
-2,2%
[-7,4; 3,1]
216/247
(87,4%)
229/248
(92,3%)
-4,9%
[-10,2; 0,4]
Creştere medie faţă de
numărul iniţial de CD4+celule
T (celule/mm3)
186 198 238 254
Pe durata celor 96 săptămâni de tratament, la 25 pacienţi din grupul „O dată pe zi” şi la 26 pacienţi din
grupul „De două ori pe zi” care nu au avut răspuns virologic complet, au fost disponibile rezultatele
analizei genotipice ale t ulpinilor virale. În studiu, în grupul „O dată pe zi”, la niciun pacient nu s -a
observat rezistenţă la lopinavir, iar în grupul „De două ori pe zi”, la 1 pacient care a avut rezistenţă
importantă la inhibitorii de protează la iniţierea tratamentului, s -a o bservat în plus rezistenţă la
lopinavir.
De asemenea, răspunsul virologic susţinut la Lopinavir/Ritonavir Sandoz (în asociere cu inhibitorii
nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază) a fost observat în cadrul unui studiu de mică amploare
de fază II (M97 -720), efectuat timp de 360 săptămâni de tratament. În acest studiu au fost trataţi iniţial o
sută de pacienţi (din care 51 pacienţi au primit 400/100 mg de două ori pe zi şi 49 pacienţi au primit fie
200/100 mg de două ori pe zi, fie 400/200 mg de două ori pe zi). Între săptămâna 48 şi 72, toţi pacienţii
au fost incluşi în studiul deschis Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi au primit o doză de 400/100 mg de două
ori pe zi. Treizeci şi nouă pacienţi (39%) au întrerupt studiul, incluzând cei 16 (16%) care a u întrerupt
studiul datorită evenimentelor adverse, dintre acestea, unul a condus la deces. 61 pacienţi au terminat
studiul (35 pacienţi au primit doza recomandată de 400/100 mg de două ori pe zi pe tot parcursul
studiului).
Ta bel 3
Rezultate în săptămâna 360: Studiul M97-720
Lopinavir/Ritonavir
(N=100)
ARN HIV < 400 copii/ml 61%
ARN HIV < 50 copii/ml 59%
Creştere medie față de numărul iniţial de CD4+celule T
(celule/mm3)
501
Pe parcursul celor 360 săptămâni de tratament, analiza genotipică a tu lpinilor virale a fost efectuată cu
succes la 19 din cei 28 pacienţi cu peste 400 copii/ml ARN HIV confirmat şi nu a pus în evidenţă
mutaţii primare sau active ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 şi 90)
sau rezistenţă f enotipică pentru inhibitorii de protează.
Pacienți cu tratament antiretroviral anterior
Studiul M06- 802 a fost un studiu deschis, randomizat, care a comparat siguranţa, tolerabilitatea şi
efectul antiretroviral ale lopinavir/ritonavir comprimate administ rat o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir
comprimate administrat de două ori pe zi la 599 subiecţi cu încărcătură virală detectabilă în perioada
26
tratamentului antiretroviral. Pacienţii nu au primit anterior tratament cu lopinavir/ritonavir. Au fost
randomiza ţi în raport 1:1 să primească fie lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi (n=300), fie
lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi (n=299). Pacienţilor li s -a administrat cel puţin doi
inhibitori de nucleozid/nucleotid transcriptază selectaţi de către investigatori. Pacienţii înrolaţi au fost
anterior expuşi moderat la IP, mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au primit niciodată anterior
tratament cu IP şi aproximativ 80% dintre pacienţi au avut tulpini virale cu mai puţin de 3 mutaţii la IP.
V ârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 41 ani (interval: de la 21 la 73 ani); 51% au fost caucazieni
şi 66% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului celulelor CD4+celule T a fost de 254
celule/mm
3 (interval: între 4 şi 952 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV -1 plasmatic a fost
de 4,3 log
10 copii/ml (interval: între 1,7 şi 6,6 log10 copii/ml). Aproximativ 85% dintre pacienţi au avut
încărcătura virală 95% IÎ]
CN=Eșec 171/300
(57%)
161/299
(53,8%)
3,2%
[-4,8%,
11,1%]
Date observaționale 171/225
(76,0%)
161/223
(72,2%)
3,8%
[-4,3%,
11,9%]
Creştere medie faţă de numărul iniţial de
CD4+celule T (celule/mm3)
135 122
Pe durata celor 48 săptămâni de tratament, la 75 pacienţi din grupul „O dată pe zi” şi la 75 pacienţi din
grupul „De două ori pe zi” care nu au avut răspuns virologic complet, au fost disponibile rezultatele
analizei genotip ice ale tulpinilor virale. La 6/75 (8%) pacienţi din grupul „O dată pe zi” şi la 12/77
(16%) pacienţi din grupul „De două ori pe zi”, s -au observat mutaţii primare ale proteazei (aminoacizi
în poziţiile 30, 32, 48, 50, 82, 84 şi 90).
Utilizare la copii
M 98- 940 a fost un studiu deschis, în care s -a folosit forma farmaceutică lichidă de lopinavir/ritonavir la
100 copii, netrataţi anterior (44%) şi trataţi anterior (56%) cu antiretrovirale. Toţi pacienţii nu au fost
trataţi anterior cu inhibitori non- nucleozidici de revers transcriptază. Pacienţii au fost randomizaţi, fie
pentru 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir pe m
2, fie pentru 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m2. De
asemenea, la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale s- a administrat INRT. La pacienţii trataţi
anterior s -a administrat nevirapină plus cel mult doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază.
Siguranţa, eficacitatea şi profilele farmacocinetice ale celor două regimuri terapeutice au fost evaluate
după 3 săptămâni de tratament la fiecare subiect. Ulterior, toţi pacienţii au continuat cu doza de
300/75 mg pe m
2. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 5 ani (interval 6 luni -12 ani), 14 pacienţi având
vârsta sub 2 ani şi 6 pacienţi având vârsta de un an sau mai puţin. Valoarea medie iniţială a numărului
celulelor CD4+celule T a fost de 838 celule/mm
3 şi valoarea medie iniţială a ARN HIV -1 plasmatic a
fost de 4,7 log
10 copii/ml.
Ta bel 5
Rezultate în săptămâna 48: Studiu M98-940
Pacienți netratați anterior
cu ARV
(N=44)
Pacienți netratați
anterior cu ARV
(N=56)
ARN HIV < 400 copies/ml 84% 75%
27
Creştere medie faţă de numărul
iniţial de CD4+celule T
(celule/mm3)
404 284
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale lopinavirului administrat concomitent cu rit onavir au fost evaluate la
voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; nu s -au observat diferenţe semnificative între
cele două grupuri. Lopinavirul este metabolizat complet de CYP3A. Ritonavirul inhibă metabolizarea
lopinavirului, crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. În timpul studiilor la pacienţii infectaţi
cu HIV, administrarea lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori zilnic a realizat o valoare medie a
concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de lopinavir de 15- 20 ori mai mare decât cele realizate
de ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV. Concentraţiile plasmatice ale ritonavirului au fost mai mici
decât 7% din cele obţinute prin administrarea de ritonavir 600 mg de două ori pe zi. CE
50 antivirală in
vitro a lo pinavirului a fost de aproximativ 10 ori mai mică decât cea a ritonavirului. Rezultă că
activitatea antivirală a lopinavir/ritonavir se datorează lopinavirului.
Absorbție: administrarea repetată a dozelor de 400/100 mg lopinavir/r itonavir de două ori pe zi timp de
2 săptămâni, fără restricţie de alimente, a realizat la aproximativ 4 ore după administrare, o valoare
medie a concentraţiei plasmatice maxime ±DS pentru lopinavir (C
max) de 12,3±5,4 μ g/ml. Concentraţia
plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 8,1±5,7 μ g/ml. ASC a
lopinavirului în timpul intervalului de 12 ore între doze a fost în medie de 113,2±60,5 μg·h/ml. La om,
biodisponibilitatea absolută a lopinavirului în combinaţie cu ritonavirul nu a fost stabilită.
Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală: Administrarea unei doze unice de
400/100 mg lopinavir/r itonavir comprimate cu o masă bogată în lipide (872 kcal, 56% provenite din
grăsimi) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus al imentar nu s-a asociat cu modificări
semnificative ale C
max şi ale ASCinf. De aceea, comprimatele de lopinavir/ritonavir pot fi administrate
cu sau fără alimente. De asemenea, s -a dovedit că medicamentul lopinavir/ritonavir comprimate are o
variabilitate f armacocinetică mai mică în toate condiţiile de alimentaţie comparativ cu
lopinavir/ritonavir capsule moi.
Distri buție: la starea de echilibru, lopinavirul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
aproximativ 98- 99%. Lopinavirul se leagă atât de a lfa-1 glicoproteina acidă (AGA) , cât şi de albumină,
cu o afinitate mai mare pentru AGA. La starea de echilibru, legarea lopinavirului de proteine rămâne
constantă în intervalul concentraţiilor realizate de 400/100 mg lopinavir/r itonavir de două ori pe zi şi
este similară atât pentru subiecţii sănătoşi , cât şi pentru cei infectaţi cu HIV.
Metabolizare: studii in vitro cu microzomi hepatici umani arată că lopinavirul este metabolizat în
principal prin oxidare. Lopinavirul este metabolizat în proporţie mare de sistemul enzimatic al
citocromului P450 din ficat, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A. Ritonavirul este un inhibitor
puternic al CYP3A inhibând metabolizarea lopinavirului şi crescând astfel concentraţia plasmatică a
acestuia. Un studiu cu lopinavir
14C efectuat la om a arătat că 89% din radioactivitatea plasmatică după
administrarea unei doze unice de 400/100 mg lopinavir/r itonavir s-a datorat substanţei active. La om, s -
au identificat cel puţin 13 metaboliţi ai lopinavirului produşi prin oxidare. Pere chile epimerice 4-oxo şi
4- hidroxi sunt metaboliţii majori cu activitate antivirală, dar reprezintă numai cantităţi foarte mici din
radioactivitatea plasmatică totală. Ritonavirul a dovedit că induce enzime metabolice, determinând
inducţia propriei sale me tabolizări şi probabil a metabolizării lopinavirului. În timpul administrării
repetate concentraţiile dinaintea dozei următoare de lopinavir scad treptat, realizând concentraţii stabile
după aproximativ 10 zile - 2 săptămâni.
Eli mina re: după o doză de 400/100 mg 14C lopinavir /ritonavir, aproximativ 10,4±2,3% şi 82,6±2,5%
din cantitatea de lopinavir 14C poate fi regăsită în urină, respectiv în materiile fecale. Aproximativ 2,2%
şi 19,8% din doza administrată se elimină prin urină, respectiv materii fecale sub formă de lopinavir
nemodificat. După administrări repeta te, mai puţin de 3% din doza de lopinavir se excretă nemodificată
prin urină. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică al lopinavirului (concentraţia maximă -
28
concentraţia dinaintea dozei următoa re), pentru un interval dintre doze de 12 ore, este în medie de 5- 6
ore şi clearance- ul aparent după administrare orală (C l/F) este de 6 -7 l/oră.
Doza o dată pe zi : a fost evaluată farmacocinetica lopinavir/ritonavir, doza administrată o dată pe zi, la
pa cienţii infectaţi cu HIV care nu au primit anterior tratament antiretroviral. S -a administrat
Lopinavir/Ritonavir Sandoz 800/200 mg în asociere cu emtricitabină 200 mg şi tenofovir DF 300 mg ca
parte a tratamentului administrat o dată pe zi. Doze repetate de Lopinavir/Ritonavir Sandoz 800/200 mg
o dată pe zi timp de 2 săptămâni fără restricţie de alimente (n=16) au avut ca rezultat la 6 ore după
administrare, o medie±DS a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) a lopinavir de 14,8±3,5 μ g/ml.
Media valorilor minime a concentraţiei la starea de echilibru înainte de doza administrată dimineaţa a
fost de 5,5±5,4 μ g/ml. ASC a lopina vir în timpul intervalului de 24 ore între doze a fost în medie
206,5±89,7 μ g·h /ml.
Comparativ cu tratamentul de două ori pe zi, tra tamentul o dată pe zi se asociază cu scăderea valorilor
C
m in/Cmax cu aproximativ 50%.
Grupe special e de pacienți
Copii :
Există date limitate de farmacocinetică la copiii cu vârsta sub 2 ani. La un total de 53 copii a fost
studiată farmacocinetica dozelor de Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg comprimate de două ori pe zi, în
funcţie de greutate, fără utilizarea nevirapinei. ASC medie la starea de echilibru pentru lopinavir ±
deviaţia standard, C
max şi C12 au fost 112,5 ± 37,1 μg•h/ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml şi respec tiv 5,71 ± 2,99
μg/ml. Dozele în funcţie de greutate de două ori pe zi fără nevirapină au determinat concentraţii
plasmatice de lopinavir asemănătoare cu cele obţinute la pacienţii adulţi cu un regim de 400/100 mg de
două ori pe zi fără nevirapină.
Nu a f ost studiată administrarea lopinavir/ ritonavir o dată pe zi la copii .
Sex rasă și vârstă :
Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la vârstnici. La pacienţii adulţi nu s -a observat
nicio diferenţă farmacocinetică legată de vârstă sau de sex . Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice
în funcţie de rasă.
Sarcina și pos tpar tum :
Într -un studiu deschis privind farmacocinetica, 12 gravide infectate cu HIV care aveau mai puţin de 20
săptămâni de sarcină și care primeau tratament antiretroviral combinat au primit inițial
lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (două comprimate a câte 200 mg/50 mg) de două ori pe zi până la
vârsta gestaţională de 30 săptămâni . La vârsta gestaţională de 30 săptămâni, doza a fost crescută la
500/125 mg (două comprimate a câte 200 mg/50 mg şi un comprimat a 100 mg/25 mg) de două ori pe zi
până ce gravidele aveau 2 săptămâni postpartum. Concentraţiile plasmatice ale lopinavir au fost
măsurate în patru perioade a câte 12 ore în al doilea trimestru (20- 24 săptămâni de sarcină), al treilea
trimestru, înainte de creșterea dozei (30 de săptămâni de sarcină), al treilea trimestru după creșterea
dozei (32 săptămâni de sarcină) și la 8 săptămâni postpartum. Creșterea dozei nu a dus la o creștere
semnificativă a concentrației de lop inavir în plasmă.
Într -un alt studiu deschi s privind farmacocinetica, 19 gravide infectate cu HIV au primit în timpul
sarcinii lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi ca parte a tratamentului antiretroviral combinat
în timpul sarcinii înainte de concepţie. Pentru analiza farmacocinetică a nivelurilor totale și a nivelurilor
libere ale concentrațiilor plasmatice de lopinavir, au fost colectate o serie de probe de sânge înainte de
administrare și la intervale de timp pe parcursul a 12 de ore în trim estrul 2 și trimestrul 3, la naștere și 4-
6 săptămâni postpartum (la femeile care au continuat tratamentul după ce au născut).
Datele farmacocinetice la femeile gravide infectate cu HIV -1 care au utilizat lopinavir/ritonavir
comprimate 400/100 mg de două ori pe zi, sunt prezentate în tabelul 6 (vez i pct. 4.2).
29
Tabel 6
Media (CV%) parametrilor farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la gravide
infectate cu HIV
Parametru farmacocinetic Trimestrul 2
n = 17*
Trimestrul 3
n = 23
Postpartum
n = 17**
ASC0-12 μg•hr/mL 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3)
Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)
Cpredoză μg /ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)
* n = 18 pentru Cmax
** n = 16 pentru C
pre doză
Insuficiență renală
:
Farmacocinetica lopinavir/ ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea,
deoarece clearance- ul renal al lopinavirului este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală nu se
anticipează o scădere a clearance- ului total.
Insuficiență hepatică :
Parametrii farmacocinetici în starea de echilibru pentru lopinavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată comparativ cu pacienţii infectaţi cu HIV cu funcţie
hepatică normală în condiţiile administrării de doze multi ple de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două
ori pe zi . S-a observat o creştere limitată a concentraţiei lopinavirului total cu aproximativ 30%, fără
relevanţă clinică (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranță
Studii de toxicitate după doze repe tate efectuate la rozătoare şi câine au identificat organe ţintă majore
cum sunt ficatul, rinichiul, tiroida, splina şi hematiile circulante. Modificările hepatice au indicat
inflamaţie celulară cu degenerare focală. Dacă expunerea care determină aceste mo dificări era
comparabilă sau su b expunerea clinică la om, dozele la animale au fost de peste 6 ori mai mari decât
doza recomandată clinic. La şoarece a fost evidenţiată o degenerare tubulară renală uşoară la o expunere
de cel puţin două ori mai mare decât cea realizată terapeutic la om; rinichiul nu a fost afectat la şobolan
şi câine. La şobolan scăderea tiroxinei plasmatice a determinat o creştere a eliberării TSH rezultând
hipertrofie celulară foliculară la nivelul glandei tiroide. Aceste modificări au fo st reversibile după
întrerupere a administrării substanţei active şi au lipsit la şoarece şi câine. La şobolan, dar nu şi la
şoarece şi câine, s- au observat anizocitoză Coombs negativă şi poikilocitoză. La şobolan, dar nu şi la
alte specii, s- a produs mărir ea splinei cu histiocitoză. Col esterolul plasmatic a fost crescut la rozătoare,
dar nu la câine, trigliceridele au fost crescute numai la şoarece.
În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace (HERG) au fost inhibate cu 30% la cea mai
mare co ncentraţie de lopinavir/ritonav ir testată, corespunzător unei expuneri la lopinavir totale de 7 ori
şi de 15 ori concentraţiile plasmatice libere realizate la om în cazul dozei maxime terapeutice
recomandate. În contrast, concentraţii plasmatice similare d e lopinavir/ritonavir nu a determinat
întârziere în repolarizarea fibrelor cardiace Purkinje canine. O concentraţie mai mică a
lopinavir/ritonavir nu produce un blocaj semnificativ al canalelor de potasiu (HERG). Studiile privind
distribuţia tisulară la şobolan, nu au evidenţiat o retenţie cardiacă semnificativă a substanţei active; ASC
la 72 ore la nivelul inimii a fost de aproximativ 50% din ASC plasmatică. Prin urmare, se anticipează ca
valorile concentraţiilor de lopinavir la nivelul cordului să nu fie semnificativ mai mari decât
concentraţiile plasmatice.
La câine, s- au observat pe electrocardiogramă unde U proeminente, asociate cu un interval PR prelungit
şi bradicardie. S -a presupus că aceste efecte au fost determinate de tulburările electrolitice.
30
Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date preclinice, cu toate acestea nu trebuie excluse
potenţialele efecte cardiace ale acestui medicament la om (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
La şobolan, la doze materne toxice, s -au observat embriofetotoxicitatea (pier derea sarcinii, viabilitate
redusă a fătului, scăderea greutăţii fătului, frecvenţa crescută a malformaţiilor scheletice) şi toxicitatea
în dezvoltarea postnatală (scăderea ratei de supravieţuire a puilor). Expunerea sistemică la
lopinavir/ritonavir la doz e toxice materne şi la doze toxice asupra dezvoltării a fost mai mică decât
expunerea terapeutică la om.
Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lopinavir/ritonavir la şoarece au dovedit un potenţial non-
genotoxic, mitogen de inducere a tumorilor he patice, în general considerat a avea o relevanţă mică la
om.
Studiile de carcinogenitate la şobolan nu au evidenţiat efecte tumorigene. Lopinavir/ritonavir nu s -a
dovedit a avea efect mutagen sau clastogen într -o baterie de teste in vitro şi in vivo care au inclus testul
mutaţiei reversibile bacteriene Ames, testul limfomului la şoarece, testul micronucleilor la şoarece şi
testele defectelor cromozomiale pe limfocite umane.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleul comprimatului:
C opov idonă K 30
Laurat de sorbitan
Dioxid de siliciu co loidal anhidru
Stearil fumarat de sodiu
Fil m:
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan (E 171)
Macr ogol 400
Hipromeloză 15 cP
Hidroxipropilceluloză
Oxid galben de fer ( E 172)
Talc
Macr ogol 3350
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Polisorbat 80
6.2 Incomp atibili tăți
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane din PEÎD și blistere din PVC-PV dC/AL : 2 ani
6.4 Precauții special pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții special e de păs trare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Flacoane din PEÎD ( Flacoane de culoare albă din polietilenă de înaltă densitate, care conțin 2 g silicagel
cu desicant ) închise cu capace de culoare albă din propilenă .
31
Mărimi de ambalaj :
- 1 flacon a 120 comprimate filmate
- 3 flacoane a 120 comprimate filmate ( 3 60 comprimate filmate )
Blistere din PVC -PV dC/A l î n cutie
Mărimi de ambalaj :
- 30 comprimate filmate
- 40 comprimate filmate
- 60 comprimate filmate
- 120 comprimate filmate
- 120 (3x40) comprimate fi lmate
- 360 (3 x120) comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții special pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Fără cerințe speciale
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7 A,
540472 Târgu- Mureș,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
7890/2015/01- 08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRI I AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări i: Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
I unie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lopinavir/Ritonavir S andoz 200 mg/50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține lopinavir 200 mg și ritonavir 50 mg .
Pentru lista tuturor excipien ţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Sandoz sunt ovale, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu
“H” pe o parte și cu “L3” pe cealaltă parte (19,00 x 10,20 mm).
4. DATE CLINICE
4.1 Indica ții terapeutice
Lopinavir/Ritonavir Sandoz este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru
tratamentul adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta peste 2 ani infectaţi cu virusul
imunodeficienţei umane (HIV -1).
Alegerea Lopinavi r/Ritonavir Sandoz pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV -1 trataţi anterior
cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea individuală a rezistenţei virale şi antecedentele
privind tratamentele efectuate (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Lopinavir/Ritonavir Sandoz trebuie prescris de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu
HIV.
Comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Sandoz trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte
sau sfărâmate.
Doz e
Utilizare la adulţi şi adolescenţi : doza standard recomandată de Lopinavir/Ritonavir Sandoz
comprimate este de 400/100 mg (două comprimate a 200/50 mg) de două ori pe zi, administrată cu sau
fără alimente. În cazul în care administrarea o dată pe zi a dozei se consideră necesară pentru
tratamentul pacientului, Lopinavir/Ritonavir Sandoz comprimate se poate administra la pacienţii adulţi
în doză de 800/200 mg (patru comprimate a 200/100 mg) o dată pe zi cu sau fără alimente. Utilizarea
dozei o dată pe zi, comparativ cu administrarea dozei standard de două ori pe zi, trebuie limitată numai
la acei pacienţi adulţi la care virusul are foarte puţine mutaţii asociate inhibitorilor de protează (IP) (de
exemplu mai puţin de 3 mutaţii la IP în conformitate cu rezul tatele studiilor clinice, pentru descrierea
completă a populaţiilor vezi pct. 5.1) şi trebuie să se ia în calcul riscul unei mai mici durabilităţi a
2
supresiei virale (vezi pct. 5.1) şi creşterea riscului de apariţie a diareei (vezi pct. 4.8). Pentru pacien ţii
cu tulburări de deglutiţie, este disponibilă soluţia orală.
Utilizare la copii și adolescenţi (cu vârsta de 2 ani şi peste) : doza de Lopinavir/Ritonavir Sandoz
comprimate (400/100 mg de două ori pe zi) recomandată pentru adulţi poate fi utilizată la copii cu
greutate egală sau mai mare de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* mai mare de 1,4 m
2. Pentru
copiii cu o greutate mai mică de 40 kg sau cu o suprafaţă corporală între 0,5 şi 1,4 m2 şi care pot
înghiţi comprimate, vă rugăm să citiți tabelele cu recomandările privind dozajul de mai jos . Pentru
copiii care nu pot înghiți comprimate sunt disponibile alte forme de dozare . Nu a fost studiată
administrarea Lopinavir/Ritonavir Sandoz o dată pe zi la copii și adolescenţi.
* Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:
SC (m
2) = √ ( înălțimea ( c m ) X greutatea ( k g) / 3600)
Copii cu vârsta sub 2 ani : nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Lopinavir/Ritonavi r Sandoz la
copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Datele disponibile în pr ezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se pot
face recomandări privind doza.
Tratament concomitent: efavirenz sau nevirapină
Tabelul următor conţine recomandări p rivind dozajul pentru lopinavir/ritonavir în funcţie de suprafaţa
corporală atunci când est e utilizat concomitent cu efavirenz sau nevirapină la copiii care pot înghiți
comprimatele întregi . Unele doze nu pot fi obținute prin utilizarea Lopinavir/Ritonavir Sandoz.
Recomandări privind dozajul la copii în cazul utilizării concomitente cu
efavirez sau nevirapină
Suprafața corporală (m2)
Doza recomandată de lopinavir/ritonavir (mg)
de două ori pe zi. *
≥ 0,5 și < 0,8 200/50 mg
≥ 0,8 și < 1,2 300/75 mg†
≥ 1,2 și < 1,4 400/100 mg
≥ 1,4 500/125 mg†
* Comprimatele de Lopinavir/Rotonavir Sandoz un trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.
† Deoarece comprimatele de Lopinavir/Rotonavir Sandoz nu trebuie sparte, această doză nu poate fi
obținută cu acest medicament .
Insuficienţă hepatică : La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoa ră până la moderată, s-
a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se aşteaptă să aibă relevanţă
clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Lopinavir/Rotonavir Sandoz nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3)
Insuficienţă renală : deoarece clearance -ul renal al lopinavir şi ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece lopinavir
şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate
semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.
Sarcina și postpartum
3
• Nu este necesară ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir în t impul sarcinii și postpartum.
• Din cauza lipsei datelor farmacocinetice și clinice, administrarea o dată pe zi de
lopinavir/ritonavir nu este recomandată pentru femeile gravide.
Mod de administrare
Comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Sandoz se admini strează pe cale orală şi trebuie înghiţite întregi
şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate. Lopinavir/Ritonavir Sandoz comprimate poate fi luat cu
sau fără alimente.
4.3 Contr aindic ații
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi i enumerați la pct. 6.1.
Insuficiență hepatică severă.
Lopinavir/Ritonavir Sandoz conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a
citocromului P450. Lopinavir/Ritonavir Sandoz nu trebuie administrat în asociere cu medica mente cu
clearance în mare măsură dependent de CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice mari sunt asociate
cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste medicamente includ:
Grupa medicamenutlui
Medicamentul din
cadrul grupei
Raționament
Creștere a concentrației medicamentului utilizat concomitent
Antagonist alfa1-
adre norece ptor
Alfuzosin Creştere a concentraţiei plasmatice a
alfuzosinului ce poate determina
hipotensiune arterială severă. Este
contraindicată administrarea con comitentă
cu alfuzosin (vezi pct. 4.5).
Antiaritmice Amiodaronă Creştere a concentraţiei plasmatice a
amiodaronei. Astfel, creşte riscul de
aritmii sau de alte reacţii adverse grave.
Antibiotice Acid fusidic Creştere a concentraţiei plasmatice a
acidului fusidic. Este contraindicată
administrarea concomitentă cu acid fusidic
în infecţiile dermatologice (vezi pct. 4.5).
Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
astemizolului şi terfenadinei. Astfel, creşte
r iscul de aritmii grave al acestor
medicamente.
Antipsihotice/
Ne urole ptice
Pimozidă Creştere a concentraţiei plasmatice a
pimozidei. Astfel, creşte riscul de tulburări
grave hematologice sau de alte reacţii
adverse grave ale acestui medicament.
Quetiapină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
quetiapinei, ceea ce poate duce la comă. Este
contraindicată administrarea concomitentă cu
quetiapină (vezi pct. 4.5).
Alcaloizi de ergot Dihidroergotamină,
ergonov ină , er go ta m ină ,
met iler gonov ină
Creştere a concentraţiei plasmatice a
derivaţilor de ergot care determină
toxicitate acută, inclusiv vasospasm şi
ischemie.
Medicamente prochinetice
gastro -intestinale
Cisapridă Creştere a concentraţiei plasmatice a
cisapridei. Astfel, creşte riscul de arit mii
grave ale acestui medicament.
4
Inhibitori de HMG Co-A
reductază
Lovastatină, simvastatină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei şi simvastatinei; astfel, creşte
riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză
(vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai fosfodiesterazei
(PDE5)
Avanafil Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
avanafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5) .
Sildenafil Contraindicat numai atunci când este
utilizat pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale pulmonare (HAP). Creştere a
conc entraţiei plasmatice a sildenafil.
Astfel, creşte posibilitatea reacţiilor
adverse asociate sildenafilului (care includ
hipotensiune arterială şi sincopă).
Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5 pentru
administrarea concomitentă de sildenafil la
pacienţii cu disfuncţie erectilă.
Vardenafil Creştere a concentraţiei plasmatice a
vardenafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Sedative/hipnotice Midazolam forma de
administrare orală,
triaz olam
Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
midazolam forma de administrare orală şi
triazolam. Astfel, creşte riscul de sedare
extremă şi de deprimare respiratorie din
cauza acestor medicamente.
Pentru precauţii privind administrarea
parenterală a midazolam, vezi pct. 4.5.
Scădere a concentrației medicamenutlui Lopinavir/Ritonavir Sandoz
Medicamente din plante Sunătoare Medicamente din plante care conţin
sunătoare ( Hypericum perforatum) ca
urmare a riscului de scădere a
concentraţiei plasmatice şi a eficacităţii
clinice a lopinavirului şi ritonavirului
(vezi pct. 4.5).
4.4 Atenționă ri și precauții speciale pentru utilizare
Pacienți cu afecțiuni coexistente
Insuficienţă hepatică : nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea lopinar/r itonavir la pacienţii cu
afecţiuni hepatice severe subiacente. Lopinar/Ritonavir Sandoz este contra indicat la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care urmează
tratament antiretroviral combinat prezintă risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi
care pot pune viaţa în peri col. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă
rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.
Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexi stente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a
tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi
conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea
afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.
La 7 zile de la iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente
antiretrovirale s -a raportat creşterea concentraţiei transaminazelor cu sau fără creşterea bilirubi nei atât
la pacienţii mono infectaţi cu HIV -1, cât şi la persoanele la care s- a administrat tratament pentru
profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.
Trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare înainte de iniţ ierea tratamentului cu
lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.
5
Insuficienţă renală : deoarece clearance -ul renal al lopinavirului şi ritonavirului este neglijabil, nu se
anticipează o creştere a concentraţiil or plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece
lopinavirul şi ritonavirul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie
eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.
Hemofilie : s-a raportat creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroză, la
pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează. La unii pacienţi s -a administrat în
plus factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, în ca zul întreruperii prealabile a
tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost continuat sau a fost reluat. S -a observat o relaţie
de cauzalitate chiar dacă mecanismul de acţiune nu a fost elucidat.
Ca urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţ i despre posibilitatea creşterii sângerărilor.
Creșteri ale concentrației lipidelor
Tratamentul cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz a determinat creşteri, uneori importante, ale concentraţiei
de colesterol total şi trigliceride. Determinarea trigliceridelor şi a colesterolului trebuie efectuată
înainte de iniţierea tratamentului cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi periodic în timpul tratamentului. O
atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor cu valori iniţiale mari şi cu antecedente de tulburări ale
metabolism ului lipidic. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate corespunzător din punct de
vedere clinic (vezi şi pct. 4.5, pentru informaţii suplimentare despre potenţiale interacţiuni cu inhibitori
de HMG -CoA reductază).
P ancreatită
S-au raportat cazu ri de pancreatită la pacienţii trataţi cu lopinavir/r itonavir, inclusiv la cei care au
dezvoltat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în antecedente
pancreatită şi/sau tratament concomitent cu alte medicamente care po t determina pancreatită. Creşterea
semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei. Pacienţii infectaţi cu
HIV în stadiu avansat pot prezenta risc de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei.
Pancreatit a trebuie luată în considerare dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri
abdominale) sau modificări ale valorilor testelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei sau
amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care p rezintă aceste semne sau simptome
trebuie examinaţi iar tratamentul cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz trebuie întrerupt dacă se confirmă
diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).
Hi pergli cemie
La pacienţii trataţi cu inhibitori de protează s -au raportat c azuri noi de diabet zaharat, hiperglicemie
sau agravarea diabetului zaharat preexistent. În unele dintre aceste cazuri, hiperglicemia a fost severă
şi în unele cazuri s -a asociat cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi au prezentat simptomatologie confuză, în
unele cazuri fiind necesar tratamentul cu medicamente a căror utilizare s- a asociat cu apariţia
diabetului zaharat sau hiperglicemiei.
Redistribuția țesutului adipos și tulburări metabolice
La pacienţii infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată s -a asociat cu redistribuţia ţesutului
adipos (lipodistrofie). În prezent nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente.
Mecanismul este incomplet cunoscut. S -au emis ipoteze privind legătura dintre l ipomatoza viscerală şi
inhibitorii de prot ează (IP) şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT).
Riscul crescut de apariţie a lipodistrofiei a fost asociat cu factori individuali cum sunt vârsta înaintată
şi cu factori l egaţi de medicament cum sunt durata mai lungă a tratamentului antiretroviral şi
tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de
redistribuţie a ţesutului adipos. Trebuie luată în considerare determinarea în condiţii de repaus
alimentar a concentraţi ilor lipidelor serice şi a glicemiei. Tulburările metabolismului lipidic trebuie
tratate prin măsuri clinice adecvate (vezi pct. 4.8).
6
Sindrom de reactivare imună
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului
antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti
asimptomatici sau reziduali care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea
simptomatologiei. În mod tipic, astfel de reacţii s -au observat î n primele câteva săptămâni sau luni de
la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau
localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci . Orice simptome inflamatorii trebuie
evaluate şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.
S -au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves) care apar în cadrul reactivării
imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai mult e
luni după iniţierea tratamentului.
Oste onecroz ă
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s -au raportat
cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la
tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în
cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau difi cultate la mişcare.
Prelungirea intervalului PR
La unii subiecţi sănătoşi, s -a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea
uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s- a administrat lopinavir/ritonavir şi
care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente, sau care
utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt
verapamil sau atazanavir), s -au raportat cazuri rare de bloc at rioventricular de grad 2 sau 3. La aceşti
pacienţi, Lopinavir/Ritonavir Sandoz trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).
Interacțiuni cu medicamente
Lopinavir/Ritonavir Sandoz conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a
citocromului P450. Este posibil ca administrarea Lopinavir/Ritonavir Sandoz să determine creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, pot determina
creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Trebuie evitată administrarea concomitentă de colchicină (vezi pct. 4.5) în special la pacienţii cu
insuficienţă rena lă sau hepatică.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu:
- tadalafil, indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.5);
- acid f usi dic în infecţiile osteo-articulare ( vezi pct . 4.5);
- salmete rol ( vezi pct . 4.5);
- rivar oxa ban ( vezi pct . 4.5).
Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu atorvastatină. Dacă se
consideră strict necesară utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă
de atorvastatină cu monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. De asemenea este necesară precauţie şi
trebuie luată în considerare reducerea dozei, dacă se utilizează Lopinavir/Ritonavir Sandoz
concomitent cu rosuvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază,
se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).
7
Inhibitori PDE5: la pacienţii care utilizează Lopinavir/Ritonavir Sandoz se recomandă precauţie
deosebită atunci când li se prescrie sildenafil s au tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se
anticipează ca administrarea conco mitentă de Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu aceste medicamente să
determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora care po ate duce la apariţia
reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi priapism
(vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de vardenafil cu lopinavir/ritonavir (vezi
pct. 4.3). Este contraindicată utilizarea concomi tentă de Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi sildenafil
indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).
Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie Lopinavir/Ritonavir Sandoz concomitent cu
medicamente cunoscute că induc pr elungirea intervalului QT, cum sunt, clorfeniramină, chinidină,
eritromicină, claritromicină. Într -adevăr, Lopinavir/Ritonavir Sandoz poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate creşte frecvenţa r eacţiilor
adverse cardiace asociate. În studiile preclinice s- au raportat evenimente cardiace în timpul
tratamentului cu lopinavir/r itonavir; prin urmare, până în prezent nu se pot exclude posibilele
evenimente cardiace determinate de Lopinavir/Ritonavir S andoz (vezi pct. 4.8 şi 5.3).
Nu se recomandă administrarea concomitentă a Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu rifampicină.
Rifampicina în asoc iere cu lopinavir/ritonavir poate determina scăderi importante ale concentraţiilor
plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot reduce semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului.
Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză mai mare de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţi e a efectelor toxice
hepatice şi gastro -intestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului
în care este considerată absolut necesară (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu fluticazonă sau alţi
glucocorticoizi, cum este budesonid, care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazului în
care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelor sistemice determinate de
corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).
Alte interacțiuni
Lopinavir/Ritonavir Sandoz nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA . Puteţi transmite în continuare
virusul HIV în timpul tratamentului cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz prin contact sexual sau
contaminare cu sânge. Trebuie luate măsuri adecvate de siguranță. Persoanele tratate cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz pot dezvolta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate cu infecţia cu
HIV şi cu SIDA.
4.5 Interacțiuni cu alte medic amente și alte forme de interacțiune
Lopinavir/Ritonavir Sandoz conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei
CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi
medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale celorlalte medicamente, care poate creşte sau prelungi efectele terapeutice şi reacţiile
adverse ale acestora. Lopinavir/ritonavir nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6
sau CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante clinic (vezi pct. 4.3).
S -a demonstrat că in vivo, lopinavir/r itonavir îşi induce propria metabolizare şi creşte biotransformarea
unor medicamente metab olizate de către izoenzimele citocromului P450 (inclusiv CYP2C9 şi
CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi
reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent.
Medicamentele contraindicate, în special datorită amplorii a nticipate a interacţiunilor şi din cauza
riscului de evenimente adverse grave, sunt enumerate la pct.4.3.
8
Toate studiile privind interacţiunile, atunci când nu s -a declarat altfel, s- au efectuat folosind
l opi navir/ ritonavir capsule care determină o expun ere la lopinavir mai mică cu 20% decât
Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200/50 mg comprimate.
Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu
medicamente non -antivirale sunt enumerate în tabelul următor.
Tabel cu date privind interacţiuni cu alte medicamente
Interacţiunile între lopinavir/ritonavir şi medicamente administrate concomitent sunt enumerate în
tabelul următor (creştere a este indicată “↑”, scădere a este indicată “↓”, nemodificat “↔”).
Cu ex cepţia cazului în care este menţionată specific doza, studiile enumerate în continuare s- au
efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).
Medicament administrat
concomitent în funcție de
aria terapeutică
Efecte asupra concentraţiei
plasmatice a medicamentului
Modificarea valorii mediei
geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin
Mecanismul interacțiunii
Recomandări clinice privind
administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz
Medicamente antiretrovirale
Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT)
Stavudină, Lamivudină Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.
Abacavir, Zidovudină Abacavir, Zidovudină:
Pot să scadă concentraţiile
plasmatice ca urmare a creşterii
glucuronoconjugăr ii de către
lopinavir/ritonavir.
Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a
scăderii concentraţiilor plasmatice de
abacavir şi zidovudină.
Tenofovir, 300 mg o dată
pe zi
Tenofovir:
ASC : ↑ 32%
Cmax :
↔
Cmin :
↑ 51%
Lopinavir: ↔
Nu este necesară ajustarea dozei.
Concentraţiile plasmatice crescute
ale tenofovir pot exacerba reacţiile
adverse asociate administrării
tenofovir, inclusiv tulburări renale.
Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)
Efavirenz, 600 mg o dată
pe zi
Lopinavir:
ASC: ↓ 20%
Cmax :
↓ 13%
Cmin : ↓ 42%
Atunci când se administrează
concomitent cu efavirenz, doza de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz trebuie
să fie crescută la 500/125 mg de
două ori pe zi.
Lopinavir/Ritonavir Sandoz nu
trebuie să se administreze o dată pe
zi atunci când se utilizează
concomitent cu efavirenz.
Efavirenz, 600 mg o dată
pe zi
(Lopi navir/ri tona vir
500/125 mg de două ori pe
zi)
Lopinavir: ↔
(comparativ cu 400/100 mg de două
ori pe zi administrat în monoterapie)
Nevirapină, 200 mg
de două ori pe zi
Lopinavir:
ASC: ↓ 27%
Cmax :
↓ 19%
Cmin :
↓ 51%
Atunci când se administrează
concomitent cu nevirapină, doza de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz trebuie
să fie crescută la 500/125 mg de
două ori pe zi.
Lopinavir/Ritonavir Sandoz nu
trebuie să se administreze o dată pe
zi atunci când se utilizează
concomitent cu nevirapină.
Etravir in ă
Etravirină:
ASC: ↓ 35%
Nu este necesară ajustarea dozei.
9
(Lopinavir/ritonavir
comprimate 400 /100 m g de
două ori pe zi)
Cm in: ↓ 45%
Cmax :
↓
30%
Lopinavir :
ASC: ↔
Cmin :
↓
20%
Cmax: ↔
Rilpivirină
(L
opi navir/r it ona vir c aps ule
400/100 mg de două ori pe
zi)
Rilpivirină:
ASC: ↑ 52%
Cmin :
↑
74%
Cmax :
↑
29%
Lopinavir :
ASC: ↔
Cmin :
↓
11%
Cmax :
↔
(inhibiția enzimelor CYP3A)
Utilizarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu rilpivirină
determină o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale rilpivirinei, dar nu
este necesară ajustarea dozei.
Antagonist CCR5 HIV
Maraviroc Maraviroc:
ASC : ↑ 295%
C
max: ↑ 97%
Ca urmare a inhibării
CYP3A de către
lopinavir/ritonavir .
În timpul utilizării concomitente cu Lopinavir/Ritonavir
Sandoz 400 mg/100 mg de două ori pe zi, doza de
maraviroc trebuie scăzută la 150 mg de două ori pe zi.
Inhibitor de integrază
Raltegravir Raltegravir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
12: ↓ 30%
Lopinavir: ↔
Un este necesară ajutarea dozei.
Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP):
Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratamentul dublu cu
inhibitori de protează.
Fosamprenavir/
ritonavir ( 700/ 100 mg
de două ori pe zi )
(Lopi navir/ri tona vir
400/100 mg de două
ori pe zi)
sau
Fos am pre navir
(1400 mg de două ori
pe zi)
(Lopi navir/ri tona vir
533/133 mg de două
ori pe zi)
Fosamprenavir:
Concentraţiile
plasmatice de
amprenavir scad
semnificativ .
Administrarea concomitentă de fosamprenavir în doze
crescute (1400 mg, de două ori pe zi) cu
lopinavir/ritonavir (533/133 mg de două ori pe zi), la
pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează,
comparativ cu administrarea dozelor standard de
fosamprenavir/ritonavir, a determinat creşterea
incidenţei evenimentelor adverse gastro-intestinale şi
creşterea trigliceridelor fără creşterea eficacităţii
virologice în cazul utilizării regimului combinat.
Administrarea concomitentă a acestor medicamente nu
este recomandată.
Lopinavir/Ritonavir Sandoz nu trebuie să se
administreze o dată pe zi atunci când se utilizează
concomitent amprenavir.
Indinavir, 600 mg de
două ori pe zi
Indinavir:
AS C: ↔
C
min: ↑ 3,5 ori
Cmax: ↓
Nu au fost stabilite dozele adecvate pentru acest
tratament concomitent, în ceea ce priveşte eficacitatea şi
siguranţa.
10
(comparativ cu
indinavir
800 mg de trei ori pe
zi administrat în
monoterapie )
L opi navir: ↔
(comparativ cu datele
deja cunoscute)
Saquinavir
1000 m g de două ori
pe zi
Saquinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.
Tipranavir/ritonavir
(500/100 mg dedouă
ori pe zi)
Lopinavir:
AS C: ↓ 55%
C
min: ↓ 70%
Cmax: ↓ 47%
Nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor
medicamente.
Medicamente antiacide
Omeprazol (40 mg
o dată pe zi)
Omeprazol: ↔
Lopinavir: ↔
Nu este necesară ajustarea dozei.
Ranitidină (150 mg
doză unică)
Ranitidină: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.
Antagonist alpha1 adrenergic
Alfuzosin Alfuzosin:
Ca urmare a inhibării CYP3A de
către lopinavir/ritonavir, se
aşteaptă să crească concentraţiile
alfuzosinului.
Administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi alfuzosin este
contraindicată (vezi pct. 4.3) din cauza
creşterii toxicităţii legată de alfuzosin,
inclusiv hipotensiune arterială
Analgezice
Fentanil Fentanil:
Creşte riscul apariţiei reacţiilor
adverse (deprimare respiratorie,
sedare) datorită concentraţiilor
plasmatice crescute ca urmare a
inhibării CYP3A4 de către
lopinavir/ritonavir.
Se recomandă monitorizarea atentă a
reacţiilor adverse (în special a deprimării
respiratorii, dar, şi a sedării) atunci când
fentanil se administrează concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz.
Antiaritmice
Digoxină Digoxină:
Pot să crească concentraţiile
plasmatice ca urmare a inhibării
glicoproteinei-P d e către
lopinavir/r itonavir. Creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
digoxinei se poate diminua în
timp, datorită apariţiei inducţiei
Pgp.
Se impune precauţie şi se recomandă
monitorizarea concentraţiilor plasmatice de
digoxină, dacă este posibil, în cazul
administrării concomitente de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu digoxină. Este
necesară prudenţă deosebită atunci când se
prescrie Lopinavir/Ritonavir Sandoz
pacienţilor trataţi cu digoxină, deoarece
efectul inhibitor acut al ritonavirului asupra
Pgp se aşteaptă să crească semnificativ
concentraţiile plasmatice ale digoxinei.
Iniţierea tratamentului cu digoxină la pacienţi
trataţi deja Lopinavir/Ritonavir Sandoz este
posibil să determine creşteri mai mici decât se
aşteaptă ale concentraţiilor plasmatice de
digoxină.
Bepridil,
lidocaină forma cu
administrare
sistemică şi
chinidină
Bepridil, lidocaină forma cu
administrare sistemică şi
chinidină:
Concentrațiile plasmatice pot să
crească atunci când sunt
Se impune precauţie şi atunci când este
posibil, se recomandă monitorizarea
concentraţiei plasmatice a medicamentului.
11
administrate concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
Antibiotice
Claritromicină Claritromicină:
Se anticipează creşteri moderate
ale ASC a claritromicinei ca
urmare a inhibării CYP3A de către
lopinavir/riton avir.
La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr <30
ml/minut) trebuie luată în considerare
reducerea dozei de claritromicină (vezi pct.
4.4). Este necesară prudenţă atunci când se
administrează concomitent claritromicină şi
Lopinavir/Ritonavir Sandoz la pacienţi cu
insuficienţă hepatică sau renală.
Medicamente antineoplazice
Majoritatea
inhibitorilor tirozin
kinazei, aşa cum
sunt dasatinib şi
nilotinib,
vincristină,
vinblastină
Majoritatea inhibitorilor tirozin
kinazei, aşa cum sunt dasatinib şi
nilotinib, de asemenea, vincristină
şi vinblastină:
Risc de creştere a reacţiilor
adverse datorită concentraţiilor
plasmatice crescute ca urmare a
inhibării CYP3A4 de către
lopinavir/ritonavir.
Monitorizare atentă a toleranţei la aceste
medicamente antineoplazice.
Anticoagulante
Warfarină Warfarină:
Concentraţiile plasmatice ale
warfarinei pot fi influenţate în
cazul administrării concomitente
cu lopinavir/ritonavir ca urmare a
inducţiei CYP2C9.
Se recomandă monitorizarea INR (raport
internaţional standardizat) .
Rivaroxaban
(Ritona vir 600 mg
de două ori pe zi)
Rivaroxaban:
ASC: ↑ 153%
Cm ax: ↑ 55%
Ca urmare a inhibării CYP3A şi
gp-P de către lopinavir/ritonavir.
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi
Lopinavir/Ritonavir Sandoz poate creşte
expunerea la rivaroxaban, care poate creşte
riscul de sângerare. Nu se recomandă
utilizarea de rivaroxaban la pacienţii care
primesc tratament concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz (vezi pct. 4.4).
Anticonvulsivante
Fenitoină Fenitoină:
Concentraţiile plasmatice ale
fenitoinei la starea de echilibru au
scăzut ca urmare a inducţiei
CYP2C9 şi CYP2C19 de către
lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice scad ca
urmare a inducţiei CYP3A de către
fenitoină.
Este necesară prudenţă atunci când se
administrează concomitent fenitoină cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz.
Concentraţia fenitoinei trebuie monitorizată
atunci când se administrează concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
Trebuie avută în vedere creşterea dozei de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz atunci când se
administrează concomitent cu fenitoină. Nu
există date clinice în ceea ce priveşte
ajustarea dozei.
Lopinavir/Ritonavir Sandoz nu trebuie să se
administreze o dată pe zi atunci când se
utilizează concomitent fenitoină.
Carbamazepină și
fenobarbital
Carbamazepină:
Concentraţiile serice pot să crească
ca urmare a inhibării CYP3A de
către lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice pot să
scadă ca urmare a inducţiei
Este necesară prudenţă atunci când se
administrează concomitent carbamazepină
sau fenobarbital cu Lopinavir/Ritonavir
Sandoz.
Concentraţiile plasmatice de carbamazepină
şi de fenobarbital trebuie monitorizate atunci
când acestea sunt administrate concomitent
cu lopinavir/ritonavir.
12
CYP3A de către carbamazepină şi
fenobarbital.
Trebuie avută în vedere creşterea dozei de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz atunci când se
administrează concomitent cu carbamazepină
sau fenobarbital. Nu există date clinice în
ceea ce priveşte ajustarea dozei.
Lopinavir/Ritonavir Sandoz nu trebuie să se
administreze o dată pe zi atunci când se
utilizează concomitent carbamazepină şi
fenobarbital.
Lamotrigină and
valpr oat
Lamotrigină:
ASC: ↓ 50%
Cmax: ↓ 46%
Cmin: ↓ 56%
Ca urmare a inducerii
glucuronoconjugării lamotriginei
Valproate: ↓
Atunci când Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi
acidul valproic sau valproatul sunt
administrate concomitent, pacienţii trebuie
atent monitorizaţi pentru un efect scăzut al
AVP.
La pacienţii care încep sau opresc
Lopinavir/Ritonavir Sandoz în timp ce
utilizează lamotrigine în doză de întreţinere:
Poate fi necesar să se crească doza de
lamotrigină dacă se adaugă
Lopinavir/Ritonavir Sandoz sau să se scadă
dacă se întrerupe Lopinavir/Ritonavir Sandoz;
prin urmare, pentru a vedea dacă este
necesară ajustarea dozei de lamotrigină,
trebuie să se monitorizeze concentraţia
plasmatică a lamotriginei, în special înainte şi
timp de 2 săptămâni de la începerea sau
întreruperea tratamentului cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz.
La pacienţii care utilizează deja
Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi încep
tratamentul cu lamotrigină:
Nu este necesară o altă ajustare a dozei de
lamotrigină în afară de creşterea dozei
recomandate.
Antidepresive și anxiolitice
Trazodonă doză
unică
(Ritona vir, 200 mg
de două ori pe zi )
Trazodonă:
ASC: ↑ 2,4 ori
S-au observat reacţii adverse cum
sunt greaţă, ameţeli, hipotensiune
arterială şi sincopă în cazul
administrării concomitente de
trazodonă şi ritonavir.
Nu se cunoaşte dacă combinaţia
lopinavir/ritonavir determină o creştere
similară a expunerii la trazodonă.
Administrarea concomitentă trebuie făcută cu
precauţie şi trebuie luată în considerare
utilizarea unei doze mai mici de trazodonă.
Antifungice
Ketoconazol and
itrac onaz ol
Ketoconazol, itraconazol:
Concentrațiile serice pot să crească
în urma inhibării CY P3A de către
lopinavir/ritonavir.
Nu se recomandă doze mari de ketoconazol şi
itraconazol (>200 mg pe zi).
Voriconazol Voriconazol:
Concentrațiile plasmatice pot să
scadă.
Administrarea concomitentă de voriconazol
cu doze mici de ritonavir (100 mg de două ori
pe zi), atât cât conţine şi Lopinavir/Ritonavir
Sandoz, trebuie evitată, cu excepţia cazurilor
în care evaluarea raportului beneficiu/risc
pentru pacient justifică utilizarea voriconazol.
Medicamente antigutoase
Colchicină doză Colchicină: Administrarea concomitentă de
13
unică
(Ritona vir 200 mg
de două ori pe zi)
ASC : ↑ 3 ori
Cmax : ↑ 1,8 ori
Ca urmare a inhibării gp-P şi/sau
CYP3A4 de către ritonavir.
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu colchicină nu
este recomandată din cauza creşterii
potenţiale a toxicităţii neuromusculare a
colchicinei (inclusiv rabdomioliză), mai ales
la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică
(vezi pct. 4.4).
Antiinfecțioase
Acid fusidic Acid fusidic:
Concentraţiile pot să crească ca
urmare a inhibării CYP3A de către
lopinavir/ritonavir .
Administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu acid fusidic în
afecţiunile dermatologice este contraindicată
din cauza creşterii riscului de reacţii adverse
ale acidului fusidic, în special rabdomioliza
(vezi pct. 4.3). Atunci când acesta se
utilizează pentru infecţiile osteo- articulare, în
cazul în care administrarea concomitentă este
inevitabilă, se recomandă monitorizarea
clinică atentă a reacţiilor adverse musculare
(vezi pct. 4.4).
Antimicrobiene
Rifabutină, 150 mg o dată
pe zi
Rifabutină (substanţa activă şi
metabolitul său activ
25-O -dezacetil ):
ASC: ↑ 5,7 ori
Cmax: ↑ 3,5 ori
Atunci când se utilizează în asociere
cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz,
doza recomandată de rifabutină este
de 150 mg de 3 ori pe săptămână în
zile stabilite (de exemplu luni -
miercuri-vineri).
Se impune monitorizarea atentă a
reacţiilor adverse asociate
rifabutinei, inclusiv neutropenie şi
uveită, din cauza unei creşteri
anticipate a expunerii la rifabutină.
La pacienţii la care doza de 150 mg
de 3 ori pe săptămână nu este
tolerată, se recomandă reducerea
suplimentară a dozei de rifabutină la
150 mg de 2 ori pe săptămână în zile
stabilite. Trebuie avut în vedere
faptul că doza de 150 mg
administrată de două ori pe
săptămână nu oferă o expunere
optimă la rifabutină, determinând un
risc de apariţie a rezistenţei la
rifampicină şi eşec terapeutic. Nu
este necesară ajustarea dozei de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz.
Rifampicină Lopinavir:
S-au observat scăderi importante ale
concentraţiilor plasmatice de
lopinavir ca urmare a inducţiei
CYP3A de către rifampicină.
Nu se recomandă administrarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
rifampicină, deoarece poate
determina scăderi importante ale
concentraţiilor plasmatice de
lopinavir, care la rândul lor pot să
reducă semnificativ efectul
terapeutic al lopinavir. Ajustarea
dozei de Lopinavir/Ritonavir
Sandoz la 400 mg/400 mg (de
exemplu Lopinavir/Ritonavir
Sandoz 400/100 mg + ritonavir 300
Sandoz Business use only Page 14 of 31
1.3.1 spc-label-pl - common-spc-d106 - 3
(NL/H/3143/001)
20141210
LOPINAVIR+RITONAVIR 200 MG + 50 MG FILM-COATED
TABLET
722-2094.00
14
mg) de două ori pe zi a permis
compensarea efectului inductor al
rifampicinei asupra CYP 3A4. Cu
toate acestea, această ajustare a
dozei poate fi asociată cu o creştere
a ALT/AST şi cu o creştere a
tulburărilor gastro-intestinale. Ca
urmare, această administrare
concomitentă trebuie evitată, cu
excepţia cazului în care se consideră
că este absolut necesară. Dacă s-a
hotărât că această administrare
concomitentă nu poate fi evitată, o
doză mai mare de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz de
400 mg/400 mg de două ori pe zi
poate fi administrată concomitent cu
rifampicina cu monitorizarea atentă
a siguranţei şi a efectului terapeutic
ale medicamentului. Doza de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz trebuie
crescută treptat numai după iniţierea
tratamentului cu rifampicină (vezi
pct. 4.4).
Antipsihotice
Quetiapină Ca urmare a inhibării CYP3A de
către lopinavir/ritonavir, se aşteaptă
creşterea concentrațiilor de
quetiapină.
Este contraindicată administrarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi
quetiapină, deoarece poate creşte
efectele toxice ale quetiapinei.
Benzodiazepine
Midazolam Midazolam forma de
administrare orală:
ASC: ↑ 13 ori
Midazolam forma
injectabilă:
ASC: ↑ 4 ori
Ca urmare a inhibării
CYP3A
de către
lopinavir/ritonavir.
Lopinavir/Ritonavir Sandoz nu trebuie utilizat
concomitent cu forma orală de midazolam (vezi pct.
4.3), în timp ce utilizarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu midazolam forma
injectabilă trebuie făcută cu prudenţă. Dacă se
administrează Lopinavir/Ritonavir Sandoz concomitent
cu midazolam forma injectabilă, această administrare
trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau
secţii similare care asigură monitorizare clinică şi
abordare medicală adecvată în caz de deprimare
respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în
vedere ajustarea dozei de midazolam în special dacă se
utilizează mai mult de o singură doză.
Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune)
Salmeterol Salmeterol:
Concentraţiile pot să
crească ca urmare a
inhibării CYP3A de către
lopinavir/ritonavir.
Utilizarea concomitentă poate determina creşterea
riscului de reacţii adverse cardiovasculare asociate cu
salmeterol, inclusiv prelungirea intervalului QT,
palpitaţii şi tahicardie sinusală.
Prin urmare, nu se recomandă administrarea
concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
salmeterol (vezi pct. 4.4).
Blocante ale canalelor de calciu
15
Felodipină,
nife dipină,
și nicar dipină
Felodipină, nifedipină,
nicardipină:
Concentraţiile plasmatice
pot să crească în urma
inhibării CYP3A de către
lopinavir/ritonavir.
Se recomandă monitorizarea clinică ale efectelor
terapeutice şi ale reacţiilor adverse atunci când aceste
medicamente se administrează concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz.
Corticosteroizi
Dexametazonă Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice
pot să scadă ca urmare a
inducţiei CYP3A de către
dexametazonă.
Se recomandă monitorizarea clinică a eficacităţii
antivirale atunci când aceste medicamente se
administrează concomitent cu Lopinavir/Ritonavir
Sandoz.
Propionat de
fluticazonă,
50 µ g intranasal
de patru ori pe zi
(100 mg
ritona vir de două
ori pe zi)
Propionat de fluticazonă:
Concentrațiile plasmatice ↑
Concentrațiile cortizolului
↓ 86%
Efecte de intensitate mai mare se anticipează în cazul
administrării pe cale inhalatorie a propionatului de
fluticazonă. S-au raportat efecte corticosteroide
sistemice, inclusiv sindrom Cushing şi supresie
corticosuprarenală la pacienţii care au utilizat
concomitent ritonavir şi propionat de fluticazonă pe cale
intranazală sau inhalatorie; acest lucru se constată şi în
cazul altor corticosteroizi metabolizaţi de către
izoenzima CYP3A a citocromului P450, de exemplu
budesonidă. În consecinţă, nu se recomandă
administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir
Sandoz cu aceşti corticosteroizi, decât dacă beneficiul
potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor
corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în
considerare fie scăderea dozei de corticosteroid şi
monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice, fie
utilizarea unui corticosteroid care nu este metabolizat de
către CYP3A4 (de exemplu beclometazonă). În plus, în
cazul întreruperii administrării corticosteroizilor, este
posibil ca scăderea progresivă a dozelor să necesite o
perioadă mai lungă de timp.
Inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)
Avanafil
(rit on av ir 600 mg de două
ori pe zi)
Avanafil:
ASC : ↑ 13 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A de
către lopinavir/ritonavir.
Este contraindicată utilizarea
avanafilului cu Lopinavir/Ritonavir
Sandoz (vezi pct. 4.3).
Tadalafil Tadalafil:
ASC: ↑ 2 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A4 de
către lopinavir/ritonavir.
În tratamentul hipertensiunii
arteriale pulmonare:
Este contraindicată administrarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
sildenafil (vezi pct. 4.3). Nu se
recomandă administrarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
tadalafil.
În tratamentul disfuncţiei erectile:
Este necesară atenţie deosebită
atunci când se prescrie sildenafil
sau tadalafil pacienţilor cărora li se
administrează Lopinavir/Ritonavir
Sandoz, şi monitorizarea atentă a
evenimentelor adverse cum sunt
hipotensiune arterială, sincopă,
Sildenafil Sildenafil:
ASC: ↑ 11 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A de
către lopinavir/ritonavir.
16
tulburări de vedere şi erecţie
prelungită (vezi pct. 4.4). Atunci
când se administrează concomitent
cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz,
dozele de sildenafil nu trebuie să
depăşească 25 mg în 48 ore, iar
dozele de tadalafil nu trebuie să
depăşească 10 mg la interval de 72
ore.
Vardenafil Vardenafil:
ASC: ↑ 49 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A de
către lopinavir/ritonavir.
Este contraindicată utilizarea
concomitentă de vardenafil cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz (vezi
pct. 4.3).
Inhibitoria i proteazei VHC
Boceprevir 800 mg de trei
ori pe zi
Boceprevir:
ASC: ↓ 45%
Cmax: ↓ 50%
Cmin: ↓ 57%
Lopinavir:
ASC: ↓ 34%
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↓ 43%
Nu se recomandă utilizarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
boceprevir.
Simeprevir 200 mg de
două ori pe zi (ritonavir
100 mg de două ori pe zi)
Simeprevir:
ASC: ↑ 7,2 ori
Cmax: ↑ 4,7 ori
Cmin: ↑ 14,4 ori
Nu se recomandă utilizarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
simeprevir.
Telaprevir 750 mg de trei
ori pe zi
Telaprevir:
ASC: ↓ 54%
Cm ax: ↓ 53%
Cm in: ↓ 52%
Lopinavir: ↔
Nu se recomandă utilizarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
telaprevir.
Medicamente din plante
Sunătoare
(Hypericu m perf oratum)
Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice pot să
scadă ca urmare a inhibării CYP3A
de către medicamentele din plante
care conţin sunătoare.
Medicamentele din plante care
conţin sunătoare nu trebuie asociate
cu lopinavir şi ritonavir. Dacă un
pacient utilizează deja sunătoare,
administrarea acesteia trebuie
întreruptă şi, dacă este posibil, se
verifică încărcătura virală.
Concentraţiile plasmatice de
lopinavir şi ritonavir pot să crească
după întreruperea administrării
preparatelor conţinând sunătoare.
Este posibil ca doza de
Lopinavir/Ritonavir Sandoz să
necesite ajustare. Efectul inductor
poate persista cel puţin 2 săptămâni
după oprirea tratamentului cu
sunătoare (vezi pct. 4.3). Prin
urmare, administrarea
Lopinavir/Ritonavir Sandoz poate
să înceapă în condiţii de siguranţă la
2 săptămâni după întreruperea
administrării medicamentelor
conţinând sunătoare.
17
Imunosupresoare
Ciclosporină, sirolimus
(rapamici nă ) și
tacrolim us
Ciclosporină, sirolimus
(rapa mici nă ), t acr olim us:
Concentraţiile plasmatice pot să
crească ca urmare a inhibării
CYP3A de către lopinavir/ritonavir.
Se recomandă monitorizarea cu
frecvenţă mai mare a concentraţiilor
terapeutice, până când concentraţiile
plasmatice ale acestor medicamente
se stabilizează.
Medicamente hipolipemiante
Lovastatină și
sim vastatină
Lovastatină, simvastatină:
Creştere marcată a concentraţiilor
plasmatice ca urmare a inhibării
CYP3A de către
Lopinavir/Ritonavir Sandoz.
Deoarece concentraţiile plasmatice
crescute ale inhibitorilor de HMG -
CoA reductază pot determina
miopatie, inclusiv rabdomioliză,
asocierea acestor medicamente cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Atorvastatină Atorvastatină:
ASC: ↑ 5,9 ori
Cmax: ↑ 4,7 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A de
către lopinavir/r itonavir.
Nu se recomandă administrarea
concomitentă cu atorvastatină. Dacă
utilizarea atorvastatinei este absolut
necesară, trebuie să se administreze
cea mai mică doză posibilă cu
monitorizare atentă a reacţiilor
adverse (vezi pct. 4.4).
Rosuvastatină, 20 mg o
dată pe zi
Rosuvastatină:
ASC: ↑ 2 ori
Cmax: ↑ 5 ori
Deşi rosuvastatina este metabolizată
în proporţie mică de CYP3A4, s-a
observat o creştere a concentraţiilor
plasmatice a acesteia. Mecanismul
acestei interacţiuni se poate datora
inhibării proteinelor transportoare.
Este necesară precauţie şi trebuie
luată în considerare reducerea dozei
de rosuvastatină atunci când
Lopinavir/Ritonavir Sandoz se
administrează concomitent (vezi
pct. 4.4).
Fluvastatină sau
prav astatină
Fluvastatină, pravastatină:
Nu se anticipează interacţiuni
relevante clinic.
Pravastatina nu este metabolizată de
CYP450.
Fluvastatina este parţial
metabolizată de CYP2C9.
Dacă este indicat tratamentul cu un
inhibitor de HMG-CoA reductază,
se recomandă fluvastatină sau
pravastatină.
Opioide
Buprenorfină, 16 mg o
dată pe zi
Buprenorfină: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.
Metadonă Metadonă: ↓ Se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de
metadonă.
Contraceptive orale
Etinilestradiol Etinilestradiol: ↓ În cazul administrării concomitente
de Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
contraceptive care conţin
etinilestradiol (indiferent de
forma de prezentare a
contraceptivului, de exemplu cel cu
administrare orală sau sub formă de
plasture), trebuie utilizate metode
suplimentare de contracepţie.
Medicamente care ajută la renunțarea la fumat
Bupropionă Bupropionă
şi metabolitul său activ,
hidroxibupropionă:
Dacă este absolut necesară
administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavirului cu
18
ASC și Cmax ↓ ~50%
Acest efect poate fi ca urmare a
inducţiei metabolismului
bupropionei.
bupropionă, aceasta trebuie făcută
cu monitorizare clinică atentă în
ceea ce priveşte eficacitatea
bupropionei, fără creşterea dozei
recomandate, în pofida efectului
inductor observat.
Medicamente vasodilatatoare
Bosentan Lopinavir - ritonavir:
Concentraţiile plasmatice ale
lopinavir/ritonavir pot să scadă ca
urmare a inducerii CYP3A4 de către
bosentan.
Bosentan:
ASC: ↑ 5 ori
Cmax: ↑ 6 ori
Iniţial, Cmin a bosentan: ↑ de
aproximativ 48 -ori.
Ca urmare a inhibării CYP3A4 de
către lopinavir/ritonavir.
Trebuie precauţie în cazul în care se
administrează concomitent
Lopinavir/Ritonavir Sandoz cu
bosentan.
Atunci când Lopinavir/Ritonavir
Sandoz se administrează
concomitent cu bosentan, mai ales
în prima săptămână de administrare
concomitentă, trebuie controlată
eficacitatea tratamentului pentru
HIV şi pacienţii trebuie monitorizaţi
atent pentru toxicitatea asociată
bosentanului.
Alte medicamente
Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între
lopinavir/ritonavir şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau fluconazol.
4.6 Fertilit atea, sarcina și alăptarea
Sarcină
Ca regulă generală, atunci când se dec ide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru
tratamentul infecţiei cu HIV şi ca urmare pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou
născut, pentru a stabili siguranţa fătului, trebuie luate în considerare studiile ef ectuate la animale precum
şi experienţa clinică la gravide.
A fost studiată utilizarea lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii la peste 3000 femei, inclusiv în timpul
primului trimestru de sarcină la peste 1000 femei.
Nu există studii clinice adecvate și bine-controlate a Lopinavir/Ritonavir Sandoz la femeile gravide. În
supravegherea după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor iniţiat în
ianuar ie 1989, la un număr de peste 6 00 femei expuse la Lopinavir/Ritonavir Sandoz în timpul primului
trimestru de sarcină nu s -a observat risc crescut de apariţie a defectelor la naştere după expunere.
Preva lenţa defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este comparabilă cu
prevalenţa observată la populaţia generală. Nu s -a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere
sugestivă pentru o etiologie comună. Studiile efectuate la animale au indicat o toxicitate asupra funcţiei
de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor menţionate, este puţin probabil un risc malformativ la
om.
Alăptare
În studiile la şobolan s -a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest medicament
se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze
în nic iun caz, pentru a evita transmiterea HIV.
Fer tilitate
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date
privind efectul lopinavir/ritonavir asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacității d e a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utillaje.
19
Pacienţii trebuie atenţionaţi că a fost raportată gre aţa în timpul tratamentului cu lopinavir/r itonavir (vezi
pct. 4.8).
4.8 Reacții adverse
a. Rezumatul profilului de siguranță
Siguranţa lopinavir/r itonavir a fost studiată la peste 2600 pacienţi în studii clinice de fază II -IV, dintre
care la peste 700 s- a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4 comprimate) o dată pe zi. În
ceea ce priveşte inhibi torii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în unele studii,
lopinavir/r itonavir a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu lopinavir/ritonavir în timpul studiilor clinice
au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie . Riscul de apariție a diareei
este mai mare în cazul administrării în doză unică zilnică a Lopinavir/Ritonavir Sandoz . Diareea, greaţa
şi vărsăturile pot să apară la începutul tratamentului, în timp ce hipertrigliceridemia şi
hiperc olesterolemia pot să apară mai târziu, pe parcursul tratamentului. În studiile clinice de fază II -IV,
reacţiile adverse legate de tratament au dus la retragerea prematură din studiu a 7% dintre subiecţi.
Este important de reţinut că s -au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu lopinavir/ritonavir,
inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul tratamentului c u
lopinavir/r itonavir s-au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct. 4.4).
b. Prezentarea sub formă de tabel a reacțiilor adverse
Reacții adverse raportate în studii clinice și în cadrul experienței după punerea pe piață la adulți, copii
și adolescenți :
Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include toate
evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea cauzalităţii
individuale. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/ 100) şi cu frecvenţă
necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Evenimentele notate ca având frecvenţa “Necunoscută” au fost identificate în timpul supravegherii după
punerea pe piaţă.
Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţi adulţi
Aparate, organe și sisteme
Frecvență
Reacție adversă
Infecții și infestări Foarte frecvente Infecții ale căilor respiratorii superioare
Frecvente Infecții ale căilor respiratorii inferioare, infecții
cutanate, inclusiv celulită, foliculită și furuncul
Tulburări hematologice și
limfatice
Frecvente Anaemie, leucopenie, neutropenie, limfadenopatie
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitate, inclusiv urticarie și angioedem
Mai puțin
frecvente
Sindrom de reactivare imună
Tulburări endocrine Mai puțin
frecvente
Hipogonadism
Tulburări metabolice și de nutriție Frecvente Modificări ale glicemiei, inclusiv diabet zaharat,
hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, scădere
ponderală, scădere a apetitului alimentar
Mai puțin
frecvente
Creştere ponderală, creştere a apetitului alimentar
20
Tulburări psihice Frecvente Anxietate
Mai puțin
frecvente
Vise anormale, scădere a libidoului
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie (inclusiv
neuropatie periferică), ameţeli, insomnie
Mai puțin
frecvente
Accident vascular cerebral, convulsii,
disgeuzie, ageuzie, tremor
Tulburări oculare Mai puțin
frecvente
Tulburări de vedere
Tulburări acustice și vestibulare Mai puțin
frecvente
Tinitus, vertij
Tulburări cardiace Mai puțin
frecvente
Ateroscleroză manifestată prin infarct miocardic,
bloc atrioventricular, insuficienţă tricuspidiană
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puțin
frecvente
Tromboză venoasă profundă
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diareea, greață
Frecvente Pancreatită1, vărsături, boală de reflux
gastroesofagian, gastroenterită şi colită, dureri
abdominale (regiunea superioară şi inferioară),
distensie abdominală, dispepsie, hemoroizi,
flatulenţă
Mai puțin
frecvente
Hemoragie gastro-intestinală inclusiv ulcer gastric
şi duodenal, duodenită, gastrită şi rectoragie,
stomatită şi ulceraţii bucale, incontinenţă fecală,
constipaţie, xerostomie
Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi GGT
Mai puțin
frecvente
Steatoză hepatică, hepatomegalie, colangită,
hiperbilirubinemie
Necunoscute Icter
Afecțiuni cutanate și ale țesutului
subcutanat
Frecvente Lipodistrofie dobândită, inclusiv lipoatrofie
facială, erupţie cutanată tranzitorie inclusiv erupţie
cutanată maculopapulară, dermatită/erupţie
cutanată inclusiv eczemă şi dermatită seboreică,
transpiraţii nocturne, prurit
Mai puțin
frecvente
Alopecie, capilarită, vasculită
Necunoscute Sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente Mialgie, durere musculo-scheletică inclusiv
artralgie şi dorsalgie, tulburări musculare cum sunt
slăbiciune musculară şi spasme musculare
Mai puțin
frecvente
Rabdomioliză, osteonecroză
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Mai puțin
frecvente
Scădere a clearance-ului creatininei, nefrită,
hematurie
Tulburări ale aparatului genital și
sânului
Frecvente Disfuncţie erectilă, tulburări ale menstruaţiei -
amenoree, menoragie
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare
Frecvente Fatigabilitate inclusiv astenie
1Vezi pct. 4.4: pancreatită și lipide
c. Descrierea reacțiilor adverse selectate
S-a raportat sindrom Cushing la pacienţii care utilizează ritonavir concomitent cu propionat de
fluticazonă administrat pe cale inhalatorie sau intranazală; de asemenea, acest sindrom poate să apară şi
la alţi corticosteroizi metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A a citocromului P450 3A, de exempl u
budezonidă (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
21
Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de
revers transcriptază, s -au raportat creşteri ale creatinfosfochinazei (CPK), mialgie, miozită şi, rar,
rabdomioliză.
La unii pacienţi infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia
ţesutului adipos (lipodistrofie), inclusiv dispariţia ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial,
creşterea ţesutului adipos intraabdominal şi visceral, hipertrofia sânilor şi acumulare de ţesut adipos la
nivel cervical posterior (“ceafă de bizon”).
Tratamentul antiretroviral combinat s -a asociat cu tulburări metabolice cum sunt hipertrigliceridemi e,
hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactacidemie (vezi pct. 4.4).
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii oportuniste asimptomatice sau
reziduale. S -au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul
de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului
(vezi pct. 4.4).
S -au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi, cu boală HIV
avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Frecvenţa cu
care apare această reacţie este necunoscută (vezi pct. 4.4).
d. Copii și adol escenți
La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel observat la adulţi (vezi
Tabelul la pct. b).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui d etalii sunt publicate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, la om există experienţă limitat ă privind supradozajul acut cu lopinavir/ritonavir.
Reacţiile adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La şoarece,
şobolan şi câine s -au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie, emaciere,
deshidratare şi tremor.
Nu există antidot specific pentru s upradozajul cu lopinavir/r itonavir. Tratamentul supradozajului cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz constă î n măsuri generale de susţinere care includ monitorizarea semnelor
vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa activă neabsorbită se
elimină prin provocarea emezei sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru îndepărtarea substanţei
active neabsorbite se poate utiliza administrarea de cărbune activat. Deoarece Lopinavir/Ritonavir
Sandoz se leagă în proporţie mare de proteine le plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace
pentru eliminarea semnificativă a substa nţei active.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
22
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale pentru tratam entul infecţiilor cu HIV,
combinaţii, codul ATC: J05AR10.
Mecanism de acțiune: Lopinavir ul este responsabil de activitatea antivirală a Lopinavir/Ritonavir
Sandoz. Lopinavirul este un inhibitor al proteazelor HIV -1 şi HIV -2. Inhibarea proteazei HIV previne
scindarea poliproteinei gag -pol şi are drept rezultat producerea de particule virale im ature, neinfectante.
Modificări ale electrocardiogramei: Într -un studiu randomizat încrucişat controlat activ (moxifloxacină
400 mg o dată pe zi) şi placebo la 39 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat prin 10 măsurători, timp de
peste 12 ore, interval ul QTcF. Valoarea maximă a diferenţei medii (limita superioară a intervalului de
încredere 95%) a intervalului QTcF faţă de grupul placebo a fost de 3,6 (6,3) în grupul la care s -au
administrat lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi, respectiv 13,1 (15,8) în grupul la care
s -au administrat 800/200 mg de două ori pe zi. Prelungirea intervalului QRS de la 6 ms la 9,5 ms indusă
de doza mare de lopinavir/ritonavi r (800/200 mg de două ori pe zi) contribuie la prelungirea QT. La
starea de echilibru, cele două regimuri au determinat în ziua 3 expuneri de aproximativ 1,5, respectiv, de
3 ori mai mari faţă de cele observate la lopinavir/ritonavir la dozele recomandate o dată pe zi sau de
două ori pe zi. Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥60 msec faţă de valoarea
iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, de 500 msec.
În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii cărora li s -a administrat lopinavir/ritonavir a fost observată de
asemenea o prelungire modestă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului
PR s -a modificat de la 11,6 ms la 24,4 ms într -un interval de 12 ore după administrarea dozei. Int ervalul
maxim PR a fost de 286 msec şi nu s -a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).
Activitate antivirală in vitro: activitatea antivirală in vitro a lopinavirului împotriva tulpinilor HIV de
laborator şi clinice a fost eval uată pe liniile celulare limfoblastice infectate acut, respectiv pe limfocitele
din sângele periferic. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva a cinci
tulpini de laborator de HIV -1 diferite, a fost de 19 nM. În absenţa şi în prezenţa serului uman 50%,
valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva HIV –1HIB pe celule MT4 a fost de 17 nM, respectiv
102 nM. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului a fost de 6,5 nM faţă de câteva
tulpini clinice de HIV -1.
Rezis tență
Selectarea rezistenței in vitro :
I n vit ro s-au selectat tulpini HIV -1 cu sensibilitate scăzută la lopinavir . In vitro , s-au efectuat treceri
seriate ale HIV -1 cu lopinavir în monoterapie şi cu lopinavir plus ritonavir, în proporţii corespunzătoare
c elor observate pentru intervalele de concentraţii plasmatice realizate de tratamentul cu
lopinavir/r itonavir. Analizele fenotipice şi genotipice ale virusurilor selectate în urma acestor treceri
seriate sugerează că prezenţa ritonavirului, în aceste raport uri de concentraţie, nu are o influenţă
măsurabilă asupra selecţiei virusurilor rezistente la lopinavir. În ansamblu, caracteristicile in vitro ale
rezistenţei fenotipice încrucişate între lopinavir şi alţi inhibitori de protează sugerează că sensibilitatea
scăzută la lopinavir se corelează strâns cu sensibilitatea scăzută la ritonavir şi indinavir, dar nu şi cu
sensibilitatea scăzută la amprenavir, saquinavir şi nelfinavir.
Analiza rezistenței la pacienții netratați anterior cu ARV :
În studiile clinice în care s- a analizat un număr limitat de tulpini virale, nu s -a observat selectarea
rezistenţei la lopinavir la pacienţii netrataţi anterior cu ARV care nu au avut rezistenţă semnificativă la
inhibitori de protează la iniţierea tratamentului. Vezi în continuare descrierea detaliată a studiilor
clinice.
Analiza rezistenței la pacienții tratați anterior cu IP :
În 2 studii de Fază II şi unul de Fază III, selecţia rezistenţei la lopinavir la pacienţii cu lipsa răspunsului
terapeutic anterior la inhibitorii de pr otează s-a caracterizat prin analizarea tulpinilor longitudinale de la
19 subiecţi trataţi anterior cu inhibitori de protează care au prezentat supresie virală incompletă sau
recădere ulterioară la răspunsul iniţial la Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi care a demonstrat rezistenţă
crescută in vitro între faza iniţială şi recădere (definit ca apariţie a noi mutaţii sau schimbare de 2 ori a
23
susceptibilităţii fenotipice la lopinavir). Creşterea rezistenţei a fost cel mai des întâlnită la pacienţii ale
căror tulpin i virale iniţiale au avut câteva mutaţii asociate inhibitorilor de protează, dar o scădere a
susceptibilităţii la lopinavir în faza iniţială, mai mică de 40 ori. Mutaţiile V82A, I54V şi M46I au fost
cel mai des întâlnite. Au fost observate de asemenea muta ţiile L33F, I50V şi V32I combinată cu
I47V/A. 19 tulpini virale au demonstrat o creştere de 4,3 ori a CI50 comparativ cu tulpinile iniţiale (de
6,2 - 43 ori, comparativ cu virusul sălbatic).
Corelaţii genotipice ale sensibilităţii fenotipice reduse la lop inavir la virusurile selectate de alţi
inhibitori de protează. Activitatea antivirală a lopinavirului a fost evaluată in vitro împotriva a 112
tulpini clinice obţinute de la pacienţi cu absenţa răspunsului terapeutic la unul sau mai mulţi inhibitori
de pro tează. Următoarele mutaţii ale proteazei HIV au fost asociate cu sensibilitate redusă in vitro la
lopinavir: L 10F/I/R/V, K 20M/R, L 24I, M 46 I/L, F 53L, I 54L/T /V, L 63P, A 71I/L/T/V, V 82A/F/T, I 84V și
L 90M. Valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva tulpinilo r cu 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 şi 8 - 10 mutaţii la
poziţiile de mai sus ale aminoacizilor, a fost de 0,8, 2,7, 13,5 şi 44,0 ori mai mare decât CE50 împotriva
tipului sălbatic de HIV. Toate cele 16 virusuri care au avut modificări de peste 20 ori mai mari ale
sensibilităţii, au prezentat mutaţii la poziţiile 10, 54, 63 plus 82 şi/sau 84. În plus, ele au prezentat o
medie de 3 mutaţii la poziţiile aminoacizilor 20, 24, 46, 53, 71 şi 90. În plus faţă de mutaţiile descrise
mai sus, au fost observate mutaţiile V32I ş i I47A ale tulpinilor de recădere cu reducerea susceptibilităţii
la lopinavir la pacienţii care au primit tratament cu lopinavir/ritonavir şi au fost trataţi anterior cu
inhibitori de protează şi au fost observate mutaţiile I47A şi L76V în tulpinile de rec ădere cu reducerea
sensibilităţii la lopinavir la pacienţii cărora li s -a administrat tratament cu lopinavir/ ritonavir .
Concluziile privind relevanţa apariţiei mutaţiilor specifice sau a tipului mutaţional se pot modifica în
funcţie de datele suplimentare şi de aceea se recomandă consultarea sistemului curent de interpretare a
rezultatelor testelor de evaluare a rezistenţei.
Activitatea antivirală a Lopinavir/Ritonavir Sandoz la pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu
inhibitori de protează: La 56 pacienţi, care nu au răspuns la tratamentul cu diferiţi inhibitori de
protează, a fost studiată semnificaţia clinică a sensibilităţii reduse la lopinavir in vitro, prin evaluarea
răspunsului viral la tratamentul cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz, cu respectarea genotipului şi fenotipului
viral iniţial. CE50 ale lopinavirului împotriva a 56 tulpini virale iniţiale au fost de 0,6- 96 ori mai mari
decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. După 48 săptămâni de tratament cu lopinavir/ritonavir ,
efavirenz şi INRT, s-au observat ≤400 copii/ml ARN HIV în plasmă la 93% (25/27), 73% (11/15), şi
25% (2/ 8) dintre pacienţii care au prezentat o reducere a sensibilităţii la lopinavir 40 ori faţă de valoarea iniţială. În plus, răspunsul viral a fost observat la 91% (21/23), 71%
(15/21) şi 33% (2/6) dintre pacienţii cu 0- 5, 6-7 şi 8 -10 mutaţii ale proteazei HIV asociate cu reducerea
sensibilităţii in vitro la lopinavir. Deoarece aceşti pacienţi nu au fost expuşi anterior la
lopinavir/r itonavir sau la efavirenz, o parte din răspuns poate fi atribuită activităţii antivirale a
efavirenzului, în special la pacienţii infectaţi cu un virus cu rezistenţă semnificativă la lopinavir. Studiul
nu a inclus un grup de control cu pacienţi la care să nu se administreze lopinavir/r itonavir.
Rezistenţă încrucişată: Activitatea inhibitorilor de protează asupra tulpinilor care au dezvoltat rezistenţă
crescută la lopinavir după tratamentul cu lopinavir/ritonavir la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de
protează : În 3 studii de Fază II şi unul de Fază III cu lopinavir/r itonavir, efectuate la pacienţi trataţi
anterior cu inhibitori de protează, prezenţa rezistenţei încrucişate la alţi inhibitori de protează a fost
analizată la 18 tulpini de recădere care au demons trat evoluţia rezistenţei la lopinavir. Valoarea medie a
CI50 a lopinavirului pentru aceste 18 tulpini iniţiale şi de recădere a fost de 6,9 şi respectiv de 63 ori
comparativ cu tipul sălbatic de virus. În general, tulpinile de recădere au menţinut (dacă a fost rezistenţă
încrucişată iniţială) sau dezvoltat rezistenţă încrucişată importantă la indinavir, saquinavir şi atazanavir.
A fost notată o scădere redusă a activităţii amprenavirului, cu o creştere medie a CI50 de la 3,7 la 8 ori
pentru tulpinile viral e iniţiale şi respectiv tulpinile de recădere. Tulpinile au menţinut susceptibilitatea la
tipranavir cu o creştere medie a CI50 a tulpinilor iniţiale şi de recădere, de 1,9 şi respectiv 1,8 ori,
comparativ cu tipul sălbatic de virus. Pentru informaţii supl imentare privind utilizarea tipranavirului în
tratamentul infecţiei cu HIV -1 rezistent la lopinavir, inclusiv indicatorii răspunsului genotipic, vă rugăm
consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Aptivis.
Rezultate clinice
24
Efectele lopinavir/r itonavir (în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici (valorile
plasmatice ale ARN HIV şi numărul CD4+celule T) s -au investigat în studii controlate cu
Lopinavir/Ritonavir Sandoz pe o durată de 48 până la 360 săptămâni.
Utilizare la a dulți
Pacienţi fără tratament antiretroviral anterior
Studiul M98- 863, a fost un studiu randomizat, dublu- orb s-a efectuat la 653 pacienţi netrataţi anterior cu
antiretrovirale, la care s- a administrat Lopinavir/Ritonavir Sandoz (400/100 mg de două ori pe zi)
comparativ cu nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) plus tavudină și lamivudin ă. Valoarea medie a
numărului initial de CD4+celule T a fost de 259 celule/mm
3 (interval: între 2 şi 949 celule/mm3) şi
ARN HIV -1 mediu iniţial din plasmă a fost 4,9 log10 copii/ml (interval: între 2,6 şi 6,8 log10 copii/ml).
Ta bel 1
Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-863
Lopinavir/Ritonavir
(N=326)
Nelfinavir (N=327)
ARN HIV = < 400 copii/ml* 75% 63%
ARN HIV < 50 copii/ml*† 67% 52%
Creştere medie faţă de numărul
iniţial de CD4+celule T
(celule/mm3)
207 195
* analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri
virologice
† p < 0,001
O sută treisprezece pacienţi trataţi cu nelfinavir şi 74 pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au avut peste
400 copii/ml ARN HIV în timpul tratamentului pe perioada dintre săptămânile 24 şi 96. Dintre aceştia,
tulpinile izolate de la 96 subiecţi trataţi cu nelfinavir şi 51 subiecţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au putut
fi amplifica te pentru testele de rezistenţă. Rezistenţa la nelfinavir, definită ca fiind prezenţa mutaţiilor
D30N sau L90M ale proteazei, a fost observată la 41/96 (43%) din subiecţi. Rezistenţa la lopinavir,
definită ca fiind prezenţa oricărei mutaţii primare sau act ive ale proteazei (vezi mai sus) a fost observată
la 0/51 (0%) subiecţi. Lipsa rezistenţei la lopinavir a fost confirmată de analiza fenotipică.
Studiul M05- 730 a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric s -a comparat tratamentul cu
Lopinavir/Riton avir Sandoz 800/200 mg o dată pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină cu
tratamentul cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu tenofovir DF şi
emtricitabină la 664 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale. A vând în vedere interacţiunea
farmacocinetică între Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi tenofovir, rezultatele acestui studiu nu se pot
extrapola la tratamentul cu Lopinavir/Ritonavir Sandoz administrat cu alte antiretrovirale (vezi pct. 4.5).
Pacienţii au fost r andomizaţi în proporţie de 1:1 şi au primit 800/200 mg Lopinavir/Ritonavir Sandoz o
dată pe zi (n=333) sau 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir Sandoz de două ori pe zi (n=331). Stratificarea
ulterioară în cadrul fiecărui grup a fost de 1:1 (comprimate versus ca psule moi). Pacienţilor li s-au
administrat ori comprimate ori capsule moi timp de 8 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s -au
administrat comprimate o dată pe zi sau de două ori pe zi în perioada de studiu rămasă. Pacienţilor li s -a
administrat emtricitabină 200 mg o dată pe zi şi tenofovir DF 300 mg o dată pe zi. Non- inferioritatea,
aşa cum a fost definită prin protocol, a regimului de doză o dată pe zi, comparat cu regimul de doză de
două ori pe zi, la săptămâna 48, a fost demonstrată valoarea inferioa ră a intervalului de siguranţă de
95% pentru diferenţa dintre proporţiile de subiecţi responderi (o dată pe zi minus de două ori pe zi) a
exclus - 12%. Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 39 ani (interval: 19 la 71); 75% au fost
caucazieni şi 78% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule CD4+celule T a fost de
25
216 celule/mm3 (interval: 20 la 775 celule/mm3) şi valoarea iniţială a HIV -1 ARN plasmatic a fost de
5,0 log
10 copii/ml (interval: 1,7 la 7,0 log10 copii/ml).
Tabel 2
Răspuns virologic la pacienţi înrolaţi în studiu în săptămâna 48 şi săptămâna 96
Săptămâna 48 Săptămâna 96
O dată pe
zi
De două
ori pe zi
Diferența
[95% IÎ]
O dată pe
zi
De două
ori pe zi
Diferența
[95% IÎ]
CN= Eșec 257/333
(77,2%)
251/331
(75,8%)
1.3 %
[-5,1; 7,8]
216/333
(64,9%)
229/331
(69,2%)
-4,3%
[-11,5; 2,8]
Date observaționale 257/295
(87,1%)
250/280
(89,3%)
-2,2%
[-7,4; 3,1]
216/247
(87,4%)
229/248
(92,3%)
-4,9%
[-10,2; 0,4]
Creştere medie faţă de
numărul iniţial de CD4+celule
T (celule/mm3)
186 198 238 254
Pe durata celor 96 săptămâni de tratament, la 25 pacienţi din grupul „O dată pe zi” şi la 26 pacienţi din
grupul „De două ori pe zi” care nu au avut răspuns virologic complet, au fost disponibile rezultatele
analizei genotipice ale t ulpinilor virale. În studiu, în grupul „O dată pe zi”, la niciun pacient nu s -a
observat rezistenţă la lopinavir, iar în grupul „De două ori pe zi”, la 1 pacient care a avut rezistenţă
importantă la inhibitorii de protează la iniţierea tratamentului, s -a o bservat în plus rezistenţă la
lopinavir.
De asemenea, răspunsul virologic susţinut la Lopinavir/Ritonavir Sandoz (în asociere cu inhibitorii
nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază) a fost observat în cadrul unui studiu de mică amploare
de fază II (M97 -720), efectuat timp de 360 săptămâni de tratament. În acest studiu au fost trataţi iniţial o
sută de pacienţi (din care 51 pacienţi au primit 400/100 mg de două ori pe zi şi 49 pacienţi au primit fie
200/100 mg de două ori pe zi, fie 400/200 mg de două ori pe zi). Între săptămâna 48 şi 72, toţi pacienţii
au fost incluşi în studiul deschis Lopinavir/Ritonavir Sandoz şi au primit o doză de 400/100 mg de două
ori pe zi. Treizeci şi nouă pacienţi (39%) au întrerupt studiul, incluzând cei 16 (16%) care a u întrerupt
studiul datorită evenimentelor adverse, dintre acestea, unul a condus la deces. 61 pacienţi au terminat
studiul (35 pacienţi au primit doza recomandată de 400/100 mg de două ori pe zi pe tot parcursul
studiului).
Ta bel 3
Rezultate în săptămâna 360: Studiul M97-720
Lopinavir/Ritonavir
(N=100)
ARN HIV < 400 copii/ml 61%
ARN HIV < 50 copii/ml 59%
Creştere medie față de numărul iniţial de CD4+celule T
(celule/mm3)
501
Pe parcursul celor 360 săptămâni de tratament, analiza genotipică a tu lpinilor virale a fost efectuată cu
succes la 19 din cei 28 pacienţi cu peste 400 copii/ml ARN HIV confirmat şi nu a pus în evidenţă
mutaţii primare sau active ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 şi 90)
sau rezistenţă f enotipică pentru inhibitorii de protează.
Pacienți cu tratament antiretroviral anterior
Studiul M06- 802 a fost un studiu deschis, randomizat, care a comparat siguranţa, tolerabilitatea şi
efectul antiretroviral ale lopinavir/ritonavir comprimate administ rat o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir
comprimate administrat de două ori pe zi la 599 subiecţi cu încărcătură virală detectabilă în perioada
26
tratamentului antiretroviral. Pacienţii nu au primit anterior tratament cu lopinavir/ritonavir. Au fost
randomiza ţi în raport 1:1 să primească fie lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi (n=300), fie
lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi (n=299). Pacienţilor li s -a administrat cel puţin doi
inhibitori de nucleozid/nucleotid transcriptază selectaţi de către investigatori. Pacienţii înrolaţi au fost
anterior expuşi moderat la IP, mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au primit niciodată anterior
tratament cu IP şi aproximativ 80% dintre pacienţi au avut tulpini virale cu mai puţin de 3 mutaţii la IP.
V ârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 41 ani (interval: de la 21 la 73 ani); 51% au fost caucazieni
şi 66% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului celulelor CD4+celule T a fost de 254
celule/mm
3 (interval: între 4 şi 952 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV -1 plasmatic a fost
de 4,3 log
10 copii/ml (interval: între 1,7 şi 6,6 log10 copii/ml). Aproximativ 85% dintre pacienţi au avut
încărcătura virală 95% IÎ]
CN=Eșec 171/300
(57%)
161/299
(53,8%)
3,2%
[-4,8%,
11,1%]
Date observaționale 171/225
(76,0%)
161/223
(72,2%)
3,8%
[-4,3%,
11,9%]
Creştere medie faţă de numărul iniţial de
CD4+celule T (celule/mm3)
135 122
Pe durata celor 48 săptămâni de tratament, la 75 pacienţi din grupul „O dată pe zi” şi la 75 pacienţi din
grupul „De două ori pe zi” care nu au avut răspuns virologic complet, au fost disponibile rezultatele
analizei genotip ice ale tulpinilor virale. La 6/75 (8%) pacienţi din grupul „O dată pe zi” şi la 12/77
(16%) pacienţi din grupul „De două ori pe zi”, s -au observat mutaţii primare ale proteazei (aminoacizi
în poziţiile 30, 32, 48, 50, 82, 84 şi 90).
Utilizare la copii
M 98- 940 a fost un studiu deschis, în care s -a folosit forma farmaceutică lichidă de lopinavir/ritonavir la
100 copii, netrataţi anterior (44%) şi trataţi anterior (56%) cu antiretrovirale. Toţi pacienţii nu au fost
trataţi anterior cu inhibitori non- nucleozidici de revers transcriptază. Pacienţii au fost randomizaţi, fie
pentru 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir pe m
2, fie pentru 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m2. De
asemenea, la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale s- a administrat INRT. La pacienţii trataţi
anterior s -a administrat nevirapină plus cel mult doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază.
Siguranţa, eficacitatea şi profilele farmacocinetice ale celor două regimuri terapeutice au fost evaluate
după 3 săptămâni de tratament la fiecare subiect. Ulterior, toţi pacienţii au continuat cu doza de
300/75 mg pe m
2. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 5 ani (interval 6 luni -12 ani), 14 pacienţi având
vârsta sub 2 ani şi 6 pacienţi având vârsta de un an sau mai puţin. Valoarea medie iniţială a numărului
celulelor CD4+celule T a fost de 838 celule/mm
3 şi valoarea medie iniţială a ARN HIV -1 plasmatic a
fost de 4,7 log
10 copii/ml.
Ta bel 5
Rezultate în săptămâna 48: Studiu M98-940
Pacienți netratați anterior
cu ARV
(N=44)
Pacienți netratați
anterior cu ARV
(N=56)
ARN HIV < 400 copies/ml 84% 75%
27
Creştere medie faţă de numărul
iniţial de CD4+celule T
(celule/mm3)
404 284
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale lopinavirului administrat concomitent cu rit onavir au fost evaluate la
voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; nu s -au observat diferenţe semnificative între
cele două grupuri. Lopinavirul este metabolizat complet de CYP3A. Ritonavirul inhibă metabolizarea
lopinavirului, crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. În timpul studiilor la pacienţii infectaţi
cu HIV, administrarea lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori zilnic a realizat o valoare medie a
concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de lopinavir de 15- 20 ori mai mare decât cele realizate
de ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV. Concentraţiile plasmatice ale ritonavirului au fost mai mici
decât 7% din cele obţinute prin administrarea de ritonavir 600 mg de două ori pe zi. CE
50 antivirală in
vitro a lo pinavirului a fost de aproximativ 10 ori mai mică decât cea a ritonavirului. Rezultă că
activitatea antivirală a lopinavir/ritonavir se datorează lopinavirului.
Absorbție: administrarea repetată a dozelor de 400/100 mg lopinavir/r itonavir de două ori pe zi timp de
2 săptămâni, fără restricţie de alimente, a realizat la aproximativ 4 ore după administrare, o valoare
medie a concentraţiei plasmatice maxime ±DS pentru lopinavir (C
max) de 12,3±5,4 μ g/ml. Concentraţia
plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 8,1±5,7 μ g/ml. ASC a
lopinavirului în timpul intervalului de 12 ore între doze a fost în medie de 113,2±60,5 μg·h/ml. La om,
biodisponibilitatea absolută a lopinavirului în combinaţie cu ritonavirul nu a fost stabilită.
Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală: Administrarea unei doze unice de
400/100 mg lopinavir/r itonavir comprimate cu o masă bogată în lipide (872 kcal, 56% provenite din
grăsimi) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus al imentar nu s-a asociat cu modificări
semnificative ale C
max şi ale ASCinf. De aceea, comprimatele de lopinavir/ritonavir pot fi administrate
cu sau fără alimente. De asemenea, s -a dovedit că medicamentul lopinavir/ritonavir comprimate are o
variabilitate f armacocinetică mai mică în toate condiţiile de alimentaţie comparativ cu
lopinavir/ritonavir capsule moi.
Distri buție: la starea de echilibru, lopinavirul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
aproximativ 98- 99%. Lopinavirul se leagă atât de a lfa-1 glicoproteina acidă (AGA) , cât şi de albumină,
cu o afinitate mai mare pentru AGA. La starea de echilibru, legarea lopinavirului de proteine rămâne
constantă în intervalul concentraţiilor realizate de 400/100 mg lopinavir/r itonavir de două ori pe zi şi
este similară atât pentru subiecţii sănătoşi , cât şi pentru cei infectaţi cu HIV.
Metabolizare: studii in vitro cu microzomi hepatici umani arată că lopinavirul este metabolizat în
principal prin oxidare. Lopinavirul este metabolizat în proporţie mare de sistemul enzimatic al
citocromului P450 din ficat, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A. Ritonavirul este un inhibitor
puternic al CYP3A inhibând metabolizarea lopinavirului şi crescând astfel concentraţia plasmatică a
acestuia. Un studiu cu lopinavir
14C efectuat la om a arătat că 89% din radioactivitatea plasmatică după
administrarea unei doze unice de 400/100 mg lopinavir/r itonavir s-a datorat substanţei active. La om, s -
au identificat cel puţin 13 metaboliţi ai lopinavirului produşi prin oxidare. Pere chile epimerice 4-oxo şi
4- hidroxi sunt metaboliţii majori cu activitate antivirală, dar reprezintă numai cantităţi foarte mici din
radioactivitatea plasmatică totală. Ritonavirul a dovedit că induce enzime metabolice, determinând
inducţia propriei sale me tabolizări şi probabil a metabolizării lopinavirului. În timpul administrării
repetate concentraţiile dinaintea dozei următoare de lopinavir scad treptat, realizând concentraţii stabile
după aproximativ 10 zile - 2 săptămâni.
Eli mina re: după o doză de 400/100 mg 14C lopinavir /ritonavir, aproximativ 10,4±2,3% şi 82,6±2,5%
din cantitatea de lopinavir 14C poate fi regăsită în urină, respectiv în materiile fecale. Aproximativ 2,2%
şi 19,8% din doza administrată se elimină prin urină, respectiv materii fecale sub formă de lopinavir
nemodificat. După administrări repeta te, mai puţin de 3% din doza de lopinavir se excretă nemodificată
prin urină. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică al lopinavirului (concentraţia maximă -
28
concentraţia dinaintea dozei următoa re), pentru un interval dintre doze de 12 ore, este în medie de 5- 6
ore şi clearance- ul aparent după administrare orală (C l/F) este de 6 -7 l/oră.
Doza o dată pe zi : a fost evaluată farmacocinetica lopinavir/ritonavir, doza administrată o dată pe zi, la
pa cienţii infectaţi cu HIV care nu au primit anterior tratament antiretroviral. S -a administrat
Lopinavir/Ritonavir Sandoz 800/200 mg în asociere cu emtricitabină 200 mg şi tenofovir DF 300 mg ca
parte a tratamentului administrat o dată pe zi. Doze repetate de Lopinavir/Ritonavir Sandoz 800/200 mg
o dată pe zi timp de 2 săptămâni fără restricţie de alimente (n=16) au avut ca rezultat la 6 ore după
administrare, o medie±DS a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) a lopinavir de 14,8±3,5 μ g/ml.
Media valorilor minime a concentraţiei la starea de echilibru înainte de doza administrată dimineaţa a
fost de 5,5±5,4 μ g/ml. ASC a lopina vir în timpul intervalului de 24 ore între doze a fost în medie
206,5±89,7 μ g·h /ml.
Comparativ cu tratamentul de două ori pe zi, tra tamentul o dată pe zi se asociază cu scăderea valorilor
C
m in/Cmax cu aproximativ 50%.
Grupe special e de pacienți
Copii :
Există date limitate de farmacocinetică la copiii cu vârsta sub 2 ani. La un total de 53 copii a fost
studiată farmacocinetica dozelor de Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg comprimate de două ori pe zi, în
funcţie de greutate, fără utilizarea nevirapinei. ASC medie la starea de echilibru pentru lopinavir ±
deviaţia standard, C
max şi C12 au fost 112,5 ± 37,1 μg•h/ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml şi respec tiv 5,71 ± 2,99
μg/ml. Dozele în funcţie de greutate de două ori pe zi fără nevirapină au determinat concentraţii
plasmatice de lopinavir asemănătoare cu cele obţinute la pacienţii adulţi cu un regim de 400/100 mg de
două ori pe zi fără nevirapină.
Nu a f ost studiată administrarea lopinavir/ ritonavir o dată pe zi la copii .
Sex rasă și vârstă :
Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la vârstnici. La pacienţii adulţi nu s -a observat
nicio diferenţă farmacocinetică legată de vârstă sau de sex . Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice
în funcţie de rasă.
Sarcina și pos tpar tum :
Într -un studiu deschis privind farmacocinetica, 12 gravide infectate cu HIV care aveau mai puţin de 20
săptămâni de sarcină și care primeau tratament antiretroviral combinat au primit inițial
lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (două comprimate a câte 200 mg/50 mg) de două ori pe zi până la
vârsta gestaţională de 30 săptămâni . La vârsta gestaţională de 30 săptămâni, doza a fost crescută la
500/125 mg (două comprimate a câte 200 mg/50 mg şi un comprimat a 100 mg/25 mg) de două ori pe zi
până ce gravidele aveau 2 săptămâni postpartum. Concentraţiile plasmatice ale lopinavir au fost
măsurate în patru perioade a câte 12 ore în al doilea trimestru (20- 24 săptămâni de sarcină), al treilea
trimestru, înainte de creșterea dozei (30 de săptămâni de sarcină), al treilea trimestru după creșterea
dozei (32 săptămâni de sarcină) și la 8 săptămâni postpartum. Creșterea dozei nu a dus la o creștere
semnificativă a concentrației de lop inavir în plasmă.
Într -un alt studiu deschi s privind farmacocinetica, 19 gravide infectate cu HIV au primit în timpul
sarcinii lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi ca parte a tratamentului antiretroviral combinat
în timpul sarcinii înainte de concepţie. Pentru analiza farmacocinetică a nivelurilor totale și a nivelurilor
libere ale concentrațiilor plasmatice de lopinavir, au fost colectate o serie de probe de sânge înainte de
administrare și la intervale de timp pe parcursul a 12 de ore în trim estrul 2 și trimestrul 3, la naștere și 4-
6 săptămâni postpartum (la femeile care au continuat tratamentul după ce au născut).
Datele farmacocinetice la femeile gravide infectate cu HIV -1 care au utilizat lopinavir/ritonavir
comprimate 400/100 mg de două ori pe zi, sunt prezentate în tabelul 6 (vez i pct. 4.2).
29
Tabel 6
Media (CV%) parametrilor farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la gravide
infectate cu HIV
Parametru farmacocinetic Trimestrul 2
n = 17*
Trimestrul 3
n = 23
Postpartum
n = 17**
ASC0-12 μg•hr/mL 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3)
Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)
Cpredoză μg /ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)
* n = 18 pentru Cmax
** n = 16 pentru C
pre doză
Insuficiență renală
:
Farmacocinetica lopinavir/ ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea,
deoarece clearance- ul renal al lopinavirului este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală nu se
anticipează o scădere a clearance- ului total.
Insuficiență hepatică :
Parametrii farmacocinetici în starea de echilibru pentru lopinavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată comparativ cu pacienţii infectaţi cu HIV cu funcţie
hepatică normală în condiţiile administrării de doze multi ple de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două
ori pe zi . S-a observat o creştere limitată a concentraţiei lopinavirului total cu aproximativ 30%, fără
relevanţă clinică (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranță
Studii de toxicitate după doze repe tate efectuate la rozătoare şi câine au identificat organe ţintă majore
cum sunt ficatul, rinichiul, tiroida, splina şi hematiile circulante. Modificările hepatice au indicat
inflamaţie celulară cu degenerare focală. Dacă expunerea care determină aceste mo dificări era
comparabilă sau su b expunerea clinică la om, dozele la animale au fost de peste 6 ori mai mari decât
doza recomandată clinic. La şoarece a fost evidenţiată o degenerare tubulară renală uşoară la o expunere
de cel puţin două ori mai mare decât cea realizată terapeutic la om; rinichiul nu a fost afectat la şobolan
şi câine. La şobolan scăderea tiroxinei plasmatice a determinat o creştere a eliberării TSH rezultând
hipertrofie celulară foliculară la nivelul glandei tiroide. Aceste modificări au fo st reversibile după
întrerupere a administrării substanţei active şi au lipsit la şoarece şi câine. La şobolan, dar nu şi la
şoarece şi câine, s- au observat anizocitoză Coombs negativă şi poikilocitoză. La şobolan, dar nu şi la
alte specii, s- a produs mărir ea splinei cu histiocitoză. Col esterolul plasmatic a fost crescut la rozătoare,
dar nu la câine, trigliceridele au fost crescute numai la şoarece.
În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace (HERG) au fost inhibate cu 30% la cea mai
mare co ncentraţie de lopinavir/ritonav ir testată, corespunzător unei expuneri la lopinavir totale de 7 ori
şi de 15 ori concentraţiile plasmatice libere realizate la om în cazul dozei maxime terapeutice
recomandate. În contrast, concentraţii plasmatice similare d e lopinavir/ritonavir nu a determinat
întârziere în repolarizarea fibrelor cardiace Purkinje canine. O concentraţie mai mică a
lopinavir/ritonavir nu produce un blocaj semnificativ al canalelor de potasiu (HERG). Studiile privind
distribuţia tisulară la şobolan, nu au evidenţiat o retenţie cardiacă semnificativă a substanţei active; ASC
la 72 ore la nivelul inimii a fost de aproximativ 50% din ASC plasmatică. Prin urmare, se anticipează ca
valorile concentraţiilor de lopinavir la nivelul cordului să nu fie semnificativ mai mari decât
concentraţiile plasmatice.
La câine, s- au observat pe electrocardiogramă unde U proeminente, asociate cu un interval PR prelungit
şi bradicardie. S -a presupus că aceste efecte au fost determinate de tulburările electrolitice.
30
Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date preclinice, cu toate acestea nu trebuie excluse
potenţialele efecte cardiace ale acestui medicament la om (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
La şobolan, la doze materne toxice, s -au observat embriofetotoxicitatea (pier derea sarcinii, viabilitate
redusă a fătului, scăderea greutăţii fătului, frecvenţa crescută a malformaţiilor scheletice) şi toxicitatea
în dezvoltarea postnatală (scăderea ratei de supravieţuire a puilor). Expunerea sistemică la
lopinavir/ritonavir la doz e toxice materne şi la doze toxice asupra dezvoltării a fost mai mică decât
expunerea terapeutică la om.
Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lopinavir/ritonavir la şoarece au dovedit un potenţial non-
genotoxic, mitogen de inducere a tumorilor he patice, în general considerat a avea o relevanţă mică la
om.
Studiile de carcinogenitate la şobolan nu au evidenţiat efecte tumorigene. Lopinavir/ritonavir nu s -a
dovedit a avea efect mutagen sau clastogen într -o baterie de teste in vitro şi in vivo care au inclus testul
mutaţiei reversibile bacteriene Ames, testul limfomului la şoarece, testul micronucleilor la şoarece şi
testele defectelor cromozomiale pe limfocite umane.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleul comprimatului:
C opov idonă K 30
Laurat de sorbitan
Dioxid de siliciu co loidal anhidru
Stearil fumarat de sodiu
Fil m:
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan (E 171)
Macr ogol 400
Hipromeloză 15 cP
Hidroxipropilceluloză
Oxid galben de fer ( E 172)
Talc
Macr ogol 3350
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Polisorbat 80
6.2 Incomp atibili tăți
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane din PEÎD și blistere din PVC-PV dC/AL : 2 ani
6.4 Precauții special pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții special e de păs trare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Flacoane din PEÎD ( Flacoane de culoare albă din polietilenă de înaltă densitate, care conțin 2 g silicagel
cu desicant ) închise cu capace de culoare albă din propilenă .
31
Mărimi de ambalaj :
- 1 flacon a 120 comprimate filmate
- 3 flacoane a 120 comprimate filmate ( 3 60 comprimate filmate )
Blistere din PVC -PV dC/A l î n cutie
Mărimi de ambalaj :
- 30 comprimate filmate
- 40 comprimate filmate
- 60 comprimate filmate
- 120 comprimate filmate
- 120 (3x40) comprimate fi lmate
- 360 (3 x120) comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții special pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Fără cerințe speciale
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7 A,
540472 Târgu- Mureș,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
7890/2015/01- 08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRI I AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări i: Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
I unie 2015
