IMATINIB CIPLA 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Cipla 100 mg capsule
Imatinib Cipla 400 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
Fiecare capsulă conţine imatinib 400 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă de 100 mg conţine lactoză anhidră 40 mg.
Fiecare capsulă de 400 mg conţine lactoză anhidră 160 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
100 mg:
Capsulă de mărimea „3”, cu capac maro şi corp alb, umplută cu granule de culoare galben deschis.
Lungimea capsulei: 15,8 mm
400 mg:
2
Capsulă de mărimea „00EL”, cu capac maro şi corp maro, umplută cu granule de culoare galben deschis.
Lungimea capsulei: 25,5 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib Ciplaeste indicat pentru tratamentul:
pacienţilor adolescenţi şi copii nou diagnosticaţi cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu
cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este
considerat un tratament de primă linie.
ă eşecul tratamentului cu alfa-
interferon, precum şi în faza accelerată sau în criză blastică.
pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.
pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii nou diagnosticaţi cu leucemie limfoblastică acută cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (BMD/BMP) asociate recombinărilor
genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (PDGFR).
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică
(LEC) cu recombinare FIP1L1-PDGFRα.
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib Ciplaeste indicat pentru:
tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau
metastatice cu Kit (CD117) pozitiv.
tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă caurmare a rezecţiei
tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să
li se administreze tratament adjuvant.
3
tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi
pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul
chirurgical.
La pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi, eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele globale de răspuns
hematologic şi citogenetic şi supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns hematologic şi
citogenetic în LLA Ph+, BMD/BMP, ratele de răspuns hematologic în SHE/LEC şi ratele obiective de
răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS şi GIST inoperabile şi/sau metastatice, precum şi pe
supravieţuirea fără recidivă în cazul tratamentului adjuvant în GIST. La pacienţii cu BMD/BMPasociate
recombinărilor genei PDGFR, experienţa utilizării de imatinib este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Nu
există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de
supravieţuire pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a minimiza
riscul iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400mg sau 600mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp
ce doza zilnică de 800mg trebuie administrată ca 400mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii (copii) care nu pot înghiţi capsule, conţinutul acestora poate fi dizolvat într-un pahar cu
apă plată sau suc de mere.
Deoarece studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, iar riscul potenţial
pentru fătul uman este necunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă care deschid capsulele trebuie sfătuite să
manipuleze cu grijăconţinutulşi să evite contactul cu tegumentul sau cu ochii sau inhalarea (vezi pct. 4.6).
Mâinile trebuie spălate imediat după manipularea capsulelor deschise.
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi lapacienţii adulţi în criză blastică. Criza blastică este
definită prin blaşti ≤ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât
hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: efectulîntreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet
nu a fost investigat.
Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrate sub formă
de 400 mg de două ori pe zi) la pacienţii în criză blastică, în absenţa unor reacţii adverse severe la
medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele
circumstanţe: lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3luni de tratament; lipsa unui
răspuns citogenetic satisfăcător după 12luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau
4
citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere
potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la copii şi adolescenţi
suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copiii şi adolescenţii cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale
LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză unică zilnică sau,
alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent,
recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi
5.2). Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2ani.
La copii şi adoelscenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi
(a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a
neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopenie, în următoarele situaţii: progresia bolii
(oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui
răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau
citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere
potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+ la pacienţii adulţi
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg/zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Hematologi experţi
în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.
Schema de tratament: Pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii adulţi cu
LLA Ph+, nou diagnosticaţi, atunci când este administrat în doză de 600mg pe zi în asociere cu
chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în
general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinibîn doză de 600mg
pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la apariţia progresiei bolii.
Doza în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi
suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340mg/m2 la copii şi adolescenţicu LLA Ph+ (a nu se depăşi doza totală de 600 mg).
Doza în BMD/BMP
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu BMD/BMP.
Durata tratamentului: însingurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). La momentul analizei, durata tratamentului a
avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
5
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse la
medicament, dacă evaluările demonstrează prezenţa unui răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în GIST
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg/zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne inoperabile
şi/sau metastatice.
Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400mg la 600mg sau la 800mg la pacienţii la care
există progresie a bolii la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: în studiile clinice desăşurate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până la apariţia progresiei bolii. La momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană
de 7luni (de la 7zile la 13luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost
investigat.
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant
lapacienţiiadulţi,dupărezecţiaGIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata
tratamentului în cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza în PDFS
Doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu PDFS.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării imatinibului apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul
trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de
severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt >3 x limita superioară a valorilor normale la
nivel de instituţie (LSNI) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt >5 x LSNI, tratamentul cu
imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori <1,5 x LSNI
şi concentraţiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori <2,5 x LSNI. Tratamentul cu imatinib
poate fi continuat apoi cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 la 300 mg sau de
la 600 la 400 mg sau de la 800 la 600 mg, iar la copii de la 340 la 260 mg/m2/zi.
6
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei severe şi trombocitopeniei, se recomandă reducerea dozei sauîntreruperea
tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza
iniţială 100 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/saunumărul
trombocitelor< 50 x
109/l 1. Imatinib se întrerupe până când NAN
≥ 1,5 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥ 75 x
109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
anterioară (adică dinaintea reacţieiadverse
severe).
BMD/BMPşi GIST
(doza iniţială 400
mg) SHE/LEC (la
doza de 400 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/saunumărul
trombocitelor< 50 x
109/l 1. Imatinib se întrerupe până când NAN
≥ 1,5 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥ 75 x
109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la
dozaanterioară (adică dinaintea
reacţieiadverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l
şi/saunumărul trombocitelor< 50 x 109/l,
serepetă punctul 1 şi se reia administrarea
imatinib la doza redusă de 300 mg
Faza cronică a
LGClacopiişi
adolescenţi (la doza
de 340 mg/m2) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau numărul
trombocitelor< 50 x
109/l 1. Imatinib se întrerupe până când NAN
≥ 1,5 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥ 75 x
109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
anterioară (adică dinaintea reacţiei adverse
severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l
şi/saunumărul trombocitelor< 50 x 109/l,
serepetă punctul 1 şi se reia administrarea
imatinib la doza redusă de 260 mg/m2.
Criza blastică şi LLA
Ph+ (doza iniţială
600 mg) aNAN < 0,5 x 109/l
şi/saunumărul
trombocitelor< 10 x
109/l 1 Se verifică dacă citopenia esteasociată
leucemiei (aspirat medular saubiopsie).
2 Dacă citopenia nu este
asociatăleucemiei, se reduce doza de imatinib
la 400 mg.
7
3 Dacă citopenia persistă 2 săptămâni,
sereduce în continuare doza la 300 mg.
4 Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi
totnu este asociată leucemiei, se
întrerupeadministrarea imatinib până când
NAN ≥ 1 x 109/l şi numărul trombocitelor
≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza
de 300 mg.
Faza accelerată a
LGCşi criza blastică
la copii şi adolescenţi
(doza iniţială
340 mg/m
2)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/saunumărul
trombocitelor< 10 x
109/l
1. Se verifică dacă citopenia esteasociată
leucemiei (aspirat medular saubiopsie).
2. Dacă citopenia nu este
asociatăleucemiei, se reduce doza de imatinib
la 260 mg/m
2.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni,
sereduce în continuare doza la 200 mg/m
2.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi
totnu este asociată leucemiei, se
întrerupeadministrarea imatinib până când
NAN ≥ 1 x 109/l şi numărul trombocitelor
≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza
de 200 mg/m
2.
PDFS(la doza de
800 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/saunumărul
trombocitelor< 50 x
109/l
1. Imatinib se întrerupe până când NAN
≥ 1,5 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥ 75 x
109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
de 600 mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l
şi/saunumărul trombocitelor< 50 x 109/l,
serepetă punctul 1 şi se reia administrarea
imatinib la doza redusă de 400mg
NAN = număr absolute de neutrofile
a apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
8
Utilizare pediatrică: nu există experienţă privind utilizarea la copiii cu LGCcu vârsta sub 2 ani şi la cei
cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există o experienţă foarte limitată privind utilizarea la
copii cu BMD/BMP, PDFS, GIST și SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea utilizării imatinibului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu BMD/BMP,
PDFS, GIST și SHE/LEC, nu a fost stabilită în cadrul studiilor clinice. Datele publicate care sunt
disponibile în prezent sunt sumarizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind
doza.
Insuficienţăhepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică
uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă recomandată, de 400mg pe zi.
Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemietotală: = 1,5 LSNI
AST: >LSNI (poate fi normală sau
bilirubinemiatotală este >LSNI)
Moderată Bilirubinemie totală: >1,5-3,0 LSNI
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: >3-10 LSNI
AST: orice valoare
LSNI = limita superioară a valorilor normale la nivel de instituţie
AST = aspartat-aminotransferază
Insuficienţărenală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se
administreze doza minimă recomandată, de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se
recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată,
doza poate fi mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici:farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi
nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice
care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică
cu privire la doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
9
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori
de protează, antifungice azolice, unele macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu indice
terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină,
fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, quinidină) sau warfarină şi alte derivate
cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu,
dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută
şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul
eşecului terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib
trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti
pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Toxicitate hepatică
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele de sânge periferic
şi valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie notat
că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul
utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu
doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent
monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute
ca fiind asociate cu disfuncţia hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate
trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice
adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la persoanele
vârstnice şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu
disfuncţie cardiacă.
10
Pacienţii cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc pentru insuficienţa cardiacă sau antecedente de insuficienţă
renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau
renală trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă cu celule SHE la nivelul miocardului,
cazurile izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă au fost asociate cu degranularea celulelor
SHE la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul
administrării de steroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere circulatorie şi întreruperii
temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent reacţii adverse
cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a
beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la pacienţiicu SHE/LEC înainte de iniţierea
tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu valori
crescute alenumăruluieozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere
evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei
plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu BMD/BMP asociate cu valori mari ale
numărului eozinofilelor. Dacă oricare din aceste valori sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie
avută în vedere urmărirea pacientului efectuată de un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de
steroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni, concomitent cu
administrarea de imatinib.
Hemoragie gastrointestinală
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât
hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au
identificat factori predispozanţi (de exemplu mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de
coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un nivel de risc mai mare pentru oricare dintre cele două
tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din
licate practici şi proceduri standard pentru
monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Suplimentar, în experienţa ulterioară punerii pe piaţă, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală
(EVGA), o cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienţii cu LGC, LLA şi alte boli (vezi pct.
4.8). Dacă este necesar, poate fi avută în vedere oprirea administrării tratamentului cu imatinib.
Sindromul de liză tumorală
Din cauza posibilei apariţii a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii
tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
11
În timpul tratamentului cu imatinib trebuie efectuate periodic hemograme complete. La pacienţii cu
LGCtratamentul cu imatiniba fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia
acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în
criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt
sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii
trataţi cu imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la
pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-acid
glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală
trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu
prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului prelungit cu imatinib asupra creşterii la
copii sunt necunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii trataţi
cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Lactoza anhidră
Capsulele conţin lactoză anhidră.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la
glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;
antifungice azolice incluzând ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; unele macrolide cum
sunt eritromicina, claritromicina și telitromicina) pot scădea metabolizarea imatinibului, determinând
creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă
a expunerii sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%)
atunci când a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4).
Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib:
12
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele
de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul eşecului
tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600mg de rifampicină urmate de o doză unică de
400mg de imatinib a determinat o scădere a C
maxşi a ASC(0-∞)cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile
corespunzătoare în lipsa tratamentuluicu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu
glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente antiepileptice inductoare
enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC plasmatică
pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată
utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4),
ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se
administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de
exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil,
terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor
medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale
canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt
statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de
exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze
heparină cu greutate moleculară mică sau standard în loc de derivați cumarinici cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii similare
celor care afectează activitatea CYP3A4. Imatinib, administrat în doză de 400mg de două ori pe zi, a avut
un efect inhibitor asupra metabolismului metoprololului mediat de CYP2D6, Cmax şi ASC ale
metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară
atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi ale CYP2D6, dar, cu toate acestea, este
necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La
pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.
In vitro, imatinib inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea imatinib 400 mg şi paracetamol 1000
mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi
paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă
când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se
recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.
13
iveşte administrarea concomitentă de
imatinib şi chimioterapice (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi
tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Administrarea concomitentă poatecreşte
incidenţa reacţiilor adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat
că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct.
4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în această asociere necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeicu potenţial fertil la vârsta fertilă
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea imatinibului la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale
au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt nu
este cunoscut. Imatinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut
necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial
pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în laptele matern. Studiile efectuate la
două femei care alăptau au arătat că atât imatinibul cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte, la
om. Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică, studiat la o singură pacientă, a fost stabilit la
0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte.
Având în vedere concentraţia combinată în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic
maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o
doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu
sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3).
Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia asupra
fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul
tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt
ameţeli, vedere înceţoşată sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
14
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din
punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii
simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase
medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse
legate de medicament a fost observată la 2,4% dintre pacienţii nou diagnosticaţi, la 4% dintre pacienţii în
fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după
eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu
interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din
cauza reacţiilor adverse lega de medicament la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a
observat o incidenţă mai mare a mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de
boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, 7pacienţi
(5%) au avut sângerări de gradul3/4 după clasificarea CTC, dintre care sângerări gastrointestinale (3
pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea
tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările
gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate
(≤10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate,
mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate
în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare.
Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere
sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii cu LLA
Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale
transaminazelor hepatice, şi hiperbilirubinemie. Având în vedere baza de date limitată referitoare la
siguranţă, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt concordante cu profilul
de siguranţă cunoscut de la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date referitoare la siguranţă pentru copii
şi adolescenţi cu LLA Ph+este foarte limitată însă nu au fost identificate noi probleme de siguranţă.
Diferitele reacţii adverse cum sunt efuziunea pleurală, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în
greutate, cu sau fără edem superficial, pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste
reacţii adverse pot fi controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin
administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre
aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză
blastică, cu un istoric clinic complex de efuziune pleurală, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă
renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii nu au indicat rezultate deosebite privind siguranţa.
Reacţii adverse
15
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă de apariţie sunt definite
după următoarea convenţie: foarte frecvente (≤1/10), frecvente (≤1/100 şi ecţie a tractului
urinar, gastroenterită, sepsis
Rare: Infecţie fungică
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare: Sindrom de liză tumorală
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie tumorală/necroză tumorală*
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Şoc anafilactic*
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente: Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente: Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
limfadenopatie
Rare: Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Anorexie
Mai puţin frecvente: Hipokaliemie, creşterea apetitului alimentar, hipofosfatemie, scăderea
apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
16
Rare: Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie
Mai puţin frecvente: Depresie, scăderea libidoului, anxietate
Rare: Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee2
Frecvente: Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente: Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectarea
memoriei, sciatică, sindromul picioarelor neliniştite, tremor, hemoragie
cerebrală
Rare: Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Cu frecvenţă necunoscută: Edem cerebral*
Tulburări oculare
Frecvente: Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente: Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală,
hemoragie retiniană, blefarită, edem macular
Rare: Cataractă, glaucom, edem papilar
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie vitroasă*
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: 3, edem pulmonar
Rare: Aritmie, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină
pectorală, exsudat pericardic
Cu frecvenţă necunoscută: Pericardită*, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente: Eritem facial, hemoragie
17
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Cu frecvenţă necunoscută: Tromboză/embolie*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente: Revărsat pleural5, dureri faringo-laringiene, faringită
Rare: Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară,
hemoragie pulmonară
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă respiratorie acută10*, boală pulmonară interstiţială*
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente: Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente: Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie,
melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie,
pancreatită
Rare: Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Cu frecvenţă necunoscută: Ileus/obstrucţie intestinală*, perforaţie gastrointestinală*, diverticulită*,
ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE)*
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente: Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare: Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente: Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă,
reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente: Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie,
echimoză, tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză,
hipopigmentare cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită,
peteşii, psoriazis, purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
18
Rare: Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale
culorii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem
polimorf, vasculită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson,
pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom eritrodizestezic palmoplantar*, keratoză lichenoidă*, lichen
plan*, necroliză epidermică toxică*, erupţii cutanate tranzitorii cauzate
de medicament, însoţite de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv
mialgie, artralgie, dureri osoase9
Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente: Rigiditate articulară şi musculară
Rare: Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Cu frecvenţă necunoscută: Necroză avasculară/necroză la nivelul şoldului*, întârzierea creşterii la
copii*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creşterea frecvenţei
micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului
menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărirea
sânilor, edem scrotal
Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, tremurături
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Creştere în greutate
Frecvente: Scădere în greutate
Mai puţin frecvente: Creşterea creatininemiei, creşterea concentraţiei plasmatice a creatin-
19
fosfokinazei, creşterea concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,
creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare: Creşterea amilazemiei
* Aceste tipuri de infecţii au fost raportate, în principal, din experienţa de după punerea pe piaţă a
imatinibului. Acestea includ raportări de caz spontane precum şi reacţiile adverse grave din studiile în
curs de desfăşurare, programele de acces extinse, studiile de farmacologie clinică şi studiile exploratorii
pentru indicaţii neaprobate. Întrucât aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de
mărime necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora sau să se
stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la imatinib.
1. Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGCtransformată şi la pacienţii cu GIST. 2. Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3. Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGCtransformată comparativ cu pacienţii cu LGCîn fază
cronică.
4. Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST iar sângerările (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGCtransformată (LGC-FA şi
LGC-CB).
5. Efuziunea pleurală a fost raportată mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu
LGCtransformată (LGC-FA şi LGC-CB) comparativ cu pacienţii cu LGCîn fază cronică.
6+7Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la
pacienţii cu GIST.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii
cu LGCdecât la pacienţii cu GIST.
10 Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi
alte boli grave concomitente.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Hematologie
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o
frecvenţă mai mare la doze mari ≤ 750mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost
dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 109/l) şi
trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 10
9/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 până la 6 ori mai mare în
criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienţii nou diagnosticaţi în faza cronică a LGC(16,7% pentru neutropenie şi 8,9%
pentru trombocitopenie). În faza cronică a LGC nou diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x
109/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre
pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3
săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin
scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina
20
întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC, cele mai frecvente efecte
toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie.
Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a
fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil
să fi fost determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a
fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre
pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de
leucocite (WBC) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu
valori care ulterior rămân relativ stabile.
Biochimie
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau bilirubinemiei (< 1%) a fost
rin scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost
întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale investigaţiilorhepatice la mai puţin de 1% dintre
pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri
de gradul 3 sau 4 ale ALT (alaninaminotransferază), iar la 4,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri
de gradul 3 sau 4 ale AST (aspartataminotransferază). Creşterea bilirubinemiei a fost observată la mai
puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a
fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze reacţiile adverse suspectate prin intermediul sistemului naţional de
raportare
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor MedicaleStr.
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa
acestui medicament.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj,
21
pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În
general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost
raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate
tranzitorii,eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie,
dureriabdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): stare de slăbiciune, mialgie, valoare crescută
acreatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentatgreaţă,
vărsături, dureri abdominale, pirexie, edem facial, număr scăzut de neutrofile, creştere a transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3ani, expus la o doză unică de 400 mg, a prezentat vărsături,
diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3ani, expus la o doză unică de 980 mg,
a prezentat scăderea numărului de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament de
susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice; inhibitoare de protein kinază, codul ATC:
L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptori TK: Kit, receptorul pentru factorul
celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi
DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta
pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR-beta). De asemenea, imatinib
poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
22
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel
celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare
Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom Philadelphia
pozitiv sau leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la modele
animale purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor pentru factorul de creştere plachetar (PDGF),
PDGF-R şi factorul celulelor stem (SCF), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de PDGF şi
SCF. In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale
gastrointestinale (GIST), care exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea constitutivă a
receptorilor PDGF sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine
asociate sau producerii constitutive a FCDP, au fost implicate în patogeneza BMD/BMP, SHE/LEC şi
PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea neregulată a PDGFR
şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologice şi citogenetice şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu
clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu LGCcu
cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în faza de criză blastică. În plus, au fost trataţi copii şi adolescenţi
în două studii de fază I şi un studiu de fază II.
În studiul clinic,38–40% dintre pacienţi au avut vârstă ≤ 60 ani şi 12% dintre pacienţi au avut vârsta ≤ 70
ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia, 95 (37%) au
fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi trataţi
anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37pacienţi au început
tratamentul cu o doză de 400mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar
restul de 223pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600mg.
Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fără dovezi de leucemie (adică dispariţia completă a blaştilor din măduva osoasă şi
din sânge, însă fără o recuperare completă la nivelul sângelui periferic, ca în cazul răspunsurilor
complete), fie ca revenire la faza cronică a LGC. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au prezentat un
răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre pacienţii trataţi anterior)
(Tabelul 2). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu doza de 600 mg
(33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400mg (16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală,
23
estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7 luni, respectiv de
4,7luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fazăI (n=10). Procentul
răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.
Tabelul 2 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC în criză blastică
Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% de pacienţi (IÎ95%)
Răspuns hematologic1 31% (25,2-36,8)
Răspuns hematologic
complet (RHC)
8%
Absenţa semnelor de
leucemie (ASL)
5%
Revenire la faza cronică
(RFC)
18%
Răspuns citogenetic
major2
15% (11,2-20,4)
Complet 7%
(Confirmat3) [95% IÎ] (2%) [0.6-4.4]
Parţial 8%
1 Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4
săptămâni):
RHC: NAN ≤ 1.5 x 109/l, trombocite ≤ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti MH < 5% şi fără afectare
extramedulară.
ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC dar NAN ≥ 1 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥ 20 x 109/l.
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă
boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.
24
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2 Criterii de răspuns citogenetic:
Un răspuns major combină atât răspunsul complet cât şi răspunsul parţial: complet (0% Ph+ metafaze),
parţial (1–35%).
3 Răspuns citogenetic complet confirmat printr-o a doua evaluare citogenetică a măduvei osoase,
efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi:un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta <18 ani, diagnosticaţi fie cu
LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15), au fost
înrolaţi într-un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi
intens tratată anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la
73% dintre aceştia s-a administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu
imatinib în doze de 260 mg/m
2/zi (n=5), 340 mg/m2/zi (n=9), 440 mg/m2/zi (n=7) şi 570 mg/m2/zi (n=5).
Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, la 4 (44%) şi 3 (33%) s-a obţinut
un răspuns citogenetic complet, respectiv unul parţial, pentru un procent al MCyR de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică, nou diagnosticată sau netratată, au
fost înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu
imatinib 340 mg/m
2/zi, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib
induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC de 78% după
8 săptămâni de tratament. Rata mare a CHR este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet
(CCyR) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat
răspuns citogenetic parţial (PCyR) la 16% pentru MCyR de 81%. La majoritatea pacienţilor la care s-a
obţinut un CCyR, acesta a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării
Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia mieloidă cronică cu
cromozom Philadelphia (translocare bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la
copii şi adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată:într-un studiu controlat (ADE10) al imatinibului comparativ cu inducţia
chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi, cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur
medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu
chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu
imatinib, la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11
au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a
transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie, după 2
săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de
consolidare (vezi Tabelul 3) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două
25
braţe de tratament, la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s-a
observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea
totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă au avut un
rezultat mai bun, atât din punct de vedere al duratei remisiunii (p=0,01), cât şi din punct de vedere al
supravieţuirii fără boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru
studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele
descrise anterior. Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi Tabelul 3) adus la o rată de
răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic
major de 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din
102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (DFS) şi supravieţuirea totală (OS) a depăşit constant
1 an şi au fost superioare lotului de control alcătuit din date istorice (DFS p<0,001; OS p<0,0001) în
două studii (AJP01 şi AUS01).
Tabelul 3 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 oral, zilele 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;
CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1;
C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de consolidare I,
III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15;
6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de consolidare II,
IV
C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de inducţie (LLA Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16;
26
Ph+de novo)
VCR 2 mg doza totală i.v., zilele 1, 8, 15, 22;
CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;
MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA Ph+ de
novo)
C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v. (3 ore), zilele 1-4;
Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1
Tratament de inducţie I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
Daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de inducţie II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46;
C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
Vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1;
27
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;
Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;
C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;
Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;
Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m2/zi oral
Tratament de consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu
MTX 1 g/m2 i.v.(24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-
3, timp de 4 cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;
Prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de inducţie-
consolidare
Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3;
Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;
Doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v.(24
ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8
cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v., lunar, timp de 13 luni;
Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-
mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
Copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi (cu vârsta
cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LLA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric, secvenţial, de
28
tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib (340 mg/m2/zi) în
asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinibul a fost administrat intermitent în
cohortele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai devreme a administrării imatinibului
de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai redusă, iar
la cohorta 5 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai mare (cel mai mare număr de zile,
cu administrarea zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul primelor cicluri de chimioterapie).
Expunerea continuă zilnică la imatinib, precoce în decursul tratamentului, asociat cu chimioterapia la
pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE),
comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s-a administrat chimioterapie standard fără imatinib
(69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost
de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din cohorta 5 s-a
efectuat transplant hematopoietic cu celule stem.
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1
(3 săptămâni)
VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1-5
MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1-5
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 8, 15
Bloc consolidare 2
(3 săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: Zilele 2 şi 3
1500 după
valoarea cea mai redusă
Bloc reinducţie 1
(3 săptămâni)
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
29
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 unităţi I/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 sau până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 1
(9 săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: Zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 sau până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 unităţi I/m2, IM): ziua 44
Bloc reinducţie 2
(3 săptămâni)
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): Zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 unităţi I/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 sau până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
30
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 2
(9 săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 sau până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 unităţi I/m2, IM): ziua 44
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 1–4
MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1,5 mg/m2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33
CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33
MESNA IV zilele 29-33
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 34-43
31
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclul 5
Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la
diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11-56 (Reţinere 6-MP în zilele 6-10 de
iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6-MP în
prima zi după finalizarea iradierii craniene.)
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 6-12
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX =
metotrexat, IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C =
citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN = daunorubicină, 6-
MP = 6-mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG asparaginază, MESNA= 2-
mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când nivelul MTX este < 0,1 μM, q6h = la fiecare 6 ore,
Gy= Gray
Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus 128 pacienţi
(1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă rezultate din
acest studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinib la pacienţii cu LLA Ph+.
LLA Ph+ recidivantă/refractară: atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu
LLA Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul,
la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%.
(De remarcat că, din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi colectate
datele primare de răspuns). Timpul median până la progresia bolii în populaţia totală de 411 pacienţi cu
LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni, iar mediana supravieţuirii totale la cei
401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei
pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
32
Studii clinice în BMD/BMP
Experienţa utilizării imatinibîn această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată
de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat
pentru a testa administrarea imatinibului la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu potenţial
letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGFR.Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu
BMD/BMP care au fost trataţi cu imatinib400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns
hematologic complet (CHR), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (PHR). În
momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei PDGFR au
dezvoltat un răspuns hematologic (2 CHR şi 1 PHR). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi
72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu BMD/BMP au fost raportaţi în 13 publicaţii. Un număr de
21pacienţi au fost trataţi cu imatinib400mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3pacienţi au fost trataţi cu doze mai
mici. La 11 pacienţi au fost detectate recombinări ale genei PDGFR, 9 din aceştia obţinând un CHR şi 1
obţinând un RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79ani. Într-o publicaţie recentă,
informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune
citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la
12 pacienţi cu BMD/BMPcu recombinări ale genei PDGFR (5pacienţi din studiulB2225). Aceşti pacienţi
au fost trataţi cu imatinibun timp median de 47luni (interval 24zile – 60luni). La 6 din aceşti pacienţi,
urmărirea depăşeşte acum 4ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un CHR rapid; zece au prezentat o
rezolvare completă a anomaliilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune
determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp
median de 49luni (interval 19-60), respectiv, 47luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de
65luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea imatinibla pacienţii fără
translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu BMD/BMP. Cinci (5) pacienţi cu
BMD/BMPasociatecu recombinări ale genei PDGFR au fost raportaţi în 4 publicaţii. Vârsta acestor
pacienţi a fost cuprinsă între 3luni şi 4ani, iar administrarea imatinibului s-a făcut la doza de 50mg pe zi
sau la doze care au variat între 92,5 şi 340mg/m2/zi. Toţi pacienţii au obţinut răspuns hematologic,
răspuns citogenetic şi/sau răspuns clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu clinic deschis, multicentric, de fazăII (studiul B2225) a fost realizat pentru a testa
administrarea imatinibului la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu potenţial letal asociate
tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGFR. În acest studiu, 14pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu
100mg până la 1000mg imatinibpe zi. Alţi 162pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35cazuri şi serii de
cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinibîn doze de 75mg până la 800mg pe zi. Anomaliile citogenetice
au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176pacienţi. Din aceşti 117pacienţi, la 61 s-a identificat
kinaza de fuziune FIP1L1-PDGFRα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1-
PDGFRα-pozitivi în alte 3rapoarte publicate. Toţi cei 65pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune
FIP1L1-PDGFRα au obţinut un CHR susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni
controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti
65pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de 28luni
(interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72ani. Suplimentar, au fost
33
raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anomaliilor cauzate de
ului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor
cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului
conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastrointestinal.
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. Trei (3) pacienţi cu SHE şi
LEC asociatecu recombinări ale genei PDGFR au fost raportaţi în 3 publicaţii. Vârsta acestor pacienţi a
fost cuprinsă într 2 şi 16ani, iar administrarea imatinibului s-a făcut la doza de 300mg/m
2/zi sau la doze
care au variat între 200 şi 400mg/zi. Toţi pacienţii au obţinut răspuns hematologic, răspuns citogenetic
şi/sau răspuns molecular complet.
Studii clinice referitoare la GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu tumori
stromale gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost incluşi şi
randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o dată pe zi, timp
83 ani şi au prezentat diagnostic patologic de
GIST maligne cu Kit pozitiv, care au fost inoperabile şi/sau metastatice. Imunohistochimia a fost
efectuată de rutină cu anticorpi Kit (A-4502, antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation,
Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex peroxidază-biotină-avidină
după marcare antigenică.
Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să fie
măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile Southwestern
Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 5.
Tabelul 5 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Răspuns complet 1 (0,7)
Răspuns parțial 98 (66,7)
Boală stabilă 23 (15,6)
Boală progresivă 18 (12,2)
Neevaluabil 5 (3,4)
34
Necunoscut 2 (1,4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nici o diferenţă în ceea ce
priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în
momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire
mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median
până la eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95%
106-147), în timp ce la populaţia globală a studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71 -109).
Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după urmărirea
de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost
crescută la 800 mg la pacienţii cu progresia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza
zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi 21
au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele de
siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii ce prezentau progresie a bolii la doze
mai mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinibului.
Studii clinice privind GIST cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinibul a fost investigat într-un studiu de fazăIII multicentric, dublu-
orb, pe termen lung, controlat faţă de placebo (Z9001) la care au luat parte 773pacienţi. Vârsta acestor
pacienţi a fost cuprinsă între 18 şi 91 ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de
GIST primară cu expresia proteinei Kit, determinată prin imunochimie, şi o mărime a tumorii ≤3cm ca
dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile
înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din
cele două braţe: imatinib la 400mgpe zi sau placebo echivalent, timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca timpul
de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinibul a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în
grupul tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul la care s-a administrat placebo (IÎ 95%, [30 -
neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p0,049-0,264]).
Riscul de recidivă la pacienţii care au suferit o rezecţie chirurgicală a tumorii GIST primare a fost evaluat
retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic, localizarea
tumorii. Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713pacienţi care au format
populaţia în intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform clasificărilor de
risc ale United States National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate ale Statelor Unite -
NIH) şi Armed Forces Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor Armate - AFIP) sunt
35
indicate în tabelul 6. Nu s-au observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte mic. Nu s-au observat
beneficii privind supravieţuirea totală.
Tabelul 6 Sinteza analizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor de risc NIH şi AFIP
Criterii
de risc
Nivel de risc
% din
pacienţi
Nr. de
evenimente/Nr. de
pacienţi
Rata globală a
riscului (IÎ
95%)*
Rate SFR (%)
12 luni 24 luni
Imatinibfaţă de
placebo
Imatinibfaţă
de placebo
Imatinibfaţ
ă de
placebo
NIH
Mic 29,5 0/86 faţă de 2/90 NE
100 faţă de
98,7
100 faţă de
95,5
Intermediar 25,7 4/75 faţă de 6/78 0,59 (0,17; 2,10)
100 faţă de
94,8
97,8 faţă de
89,5
Mare 44,8
21/140 faţă de
51/127
0,29 (0,18; 0,49)
94,8 faţă de
64,0
80,7 faţă de
46,6
AFIP
Foarte mic 20,7 0/52 faţă de 2/63 NE
100 faţă de
98,1
100 faţă de
93,0
Mic 25,0 2/70 faţă de 0/69 NE
100 faţă de
100
97,8 faţă de
100
Moderat 24,6 2/70 faţă de 11/67 0,16 (0,03; 0,70)
97,9 faţă de
90,8
97,9 faţă de
73,3
Mare 29,7 16/84 faţă de 39/81 0,27 (0,15; 0,48)
98,7 faţă de
56,1
79,9 faţă de
41,5
* Întreaga perioadă de urmărire; NE – Nu se poate estima
Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu
imatinib 400mg/zi, cu durata de 12luni cu tratamentul cu durata de 36luni la pacienţi după rezecţia
chirurgicală a GIST şi care prezintă una din următoarele caracteristici: diametrul tumorii >5cm şi indice
mitotic >5/50 câmpuri microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii >10cm şi orice indice
mitotic sau tumoră de orice dimensiuni cu indice mitotic >10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea
peritoneală. A existat un total de 397pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost
randomizaţi în cadrul studiului (199pacienţi în braţul de tratament cu durata de 12luni şi 198pacienţi în
braţul de tratament cu durata de 36de luni), vârsta mediană a fost de 61ani (interval 22 până la 84ani).
Timpul median de urmărire a fost de 54luni (de la data randomizării până la data centralizării datelor), cu
un total de 83luni între data randomizării primului pacient şi data centralizării datelor.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca
timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
36
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ SFR
comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12luni (cu rata globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32,
0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea,
impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru braţul
de tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12luni în analiza
ITT, adică incluzând întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după tipul
de mutaţie, RR pentru SFR în timpul celor 36de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a
fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase
concluzii pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 7 Tratament cu imatinib cu durata de 12luni şi 36luni (studiul SSGXVIII/AIO)
Braț de tratament cu durata de
12luni
Braț de tratament cudurata de 36
luni
SFR %(IÎ) %(IÎ)
12luni 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24luni 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36luni 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48luni 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60luni 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Supravieţuire
36luni 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48luni 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60luni 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
Figura1Estimări Kaplan-Meier privind criteriul principal final de evaluare supravieţuire fără recurenţa
bolii (populaţie ITT)
37
Figura2Estimări Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c-Kit pozitiv. Şaptesprezece
(17)pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi PDGFR) au fost raportate în 7 publicaţii. Vârsta acestor
pacienţi a fost cuprinsă între 8 şi 18ani, iar administrarea imatinibului s-a făcut la doze cuprinse între 300
şi 800 mg/zi, atât în tratament adjuvant cât şi în condiţii de metastază. Pentru majoritatea pacienţilor
38
copii şi adolescenţi trataţi cu GIST au lipsit datele care să confirme mutaţiile c-kit sau PDGFR, ceea ce ar
fi putut conduce la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în PDFS
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi
cu PDFS trataţi zilnic cu imatinib 800 mg. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani;
PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi s-a
considerat că că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în
studiu. Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9
au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi
vindecaţi de boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost
6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu imatinibîn 5
rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi raportaţi în
literatura publicată au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) fie cu 800 mg (1 caz) imatinibpe zi. Cinci (5)
pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în literatura publicată a fost
cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul sau
genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. Cinci (5) pacienţi cu
recombinări ale genei PDFS şi PDGFR au fost raportaţi în 3 publicaţii. Vârsta acestor pacienţi a variat
între nou-născut şi 14 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între
400 şi 520 mg/m
2/zi. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns parţial şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg.
Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când
concentraţiile plasmatice au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea medie absolută este de 98% pentru imatinib. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a prezentat
o reducere minimă (scăderea cu 11% a C
max şi prelungirea tmax cu 1,5ore), cu o mică scădere a ASC
(7,4%) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale
gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile de imatinib relevante clinic, proporţia de legare de
proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-glicoproteină, în
timp ce proporţia de legare de lipoproteine a fost mică.
Metabolizare
39
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o
potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a
imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a
medicamentului nemodificat.
Imatinib şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC
(0-
48ore)
). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care
catalizează biotransformarea imatinib. Din posibilele administrări concomitente de medicamente
(acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree,
norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au
demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro,imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 mol/l.
Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă fiind
posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate
concomitent. Imatinib nu a interferat cu biotransformarea 5-fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea
paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Această valoare a Ki este
mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de
aşteptat nici o interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu
paclitaxel.
Eliminare
Pe baza recuperării compusului(compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu
14
C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7zile în materiile fecale (68% din doză) şi în
urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale),
restul fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară
şi proporţională cu dozele administrate oral de imatinib, în intervalul de doze de 25 mg-1000 mg. După
administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar
acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la
pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei farmacocinetice preliminare
populaţionale la pacienţii cu GIST, au fost identificate trei variabile (albumina, NLşi bilirubina) care au o
relaţie semnificativă statistic cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au
determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea numărului leucocitelora dus la o reducere a Cl/f. Cu
40
toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de pronunţate pentru a justifica ajustarea dozei. La această
populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi scăderea
metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a
vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această
modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului
imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de
8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste
modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu
influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii, administrarea unor doze de 260, respectiv 340
mg/m2/zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400 mg,
respectiv 600 mg. Compararea ASC(0
-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2/zi a evidenţiat o
acumulare a medicamentului de 1,7 ori mai mare după doze zilnice repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice
(LGC, LLA Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul imatinibului creşte
direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice, cum
sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din punct de
vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib a
pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi
400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost
similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în doze de 400 mg sau 600 mg o
dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu
funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 –2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a
concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber
este similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece
excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii
hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
41
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la
şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale şi
albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii
trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă cu creşterea valorilor enzimelor
hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea
ui ureic sanguin(BUN) şi creatininemiei a
fost observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie din papila
renală şi în vezica urinară a fost observată la doze ≤6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni,
fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost
observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (nivel la care nu
se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică, de 15 mg/kg, ce reprezintă aproximativ o treime din
doza maximă administrată la om, de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat
agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro
pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte
genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro pe celule de mamifere (ovar de
hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi
produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru
mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul
limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la
doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă, de 800 mg/zi, raportată la suprafaţa
corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≥ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a
spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze ≤ 30 mg/kg administrate oral. Când
femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie,
nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante. La o doză
de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post-implantare semnificativă şi un
număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu a fost observată la doze ≥ 20 mg/kg.
Într-un studiu efectuat la şobolan privind dezvoltarea pre- şi postnatală, cu doze administrate oral, au fost
observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de
gestaţie în grupul tratat cu doza de 45
mg/kg/zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile
postpartum a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost
scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare
prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de moştenitori F1 nu a fost afectată, în timp ce
42
creşterea numărului de resorbţii fetale şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la 45
mg/kg/zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a
fost de 15 mg/kg/zi (o pătrime din doza maximă la om, de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≤ 100
mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om, de 800 mg/zi, raportată la
suprafaţa corporală. Efectele teratogene au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea
oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≥ 30 mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile
la şobolan (din ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani
adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii,
întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ 0,3
până la 2 mai mari decât expunerea pediatrică medie, când s-a administrat cea mai mare doză
recomandată, de 340 mg/m2. Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o
rată a mortalităţii de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în cazul expunerii pediatrice medii,
când s-a administrat cea mai mare doză recomandată, de 340 mg/m2.
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea imatinibului
în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg/zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la
doze de 60 mg/kg/zi şi a femelelor la ≤ 30 mg/kg/zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate
a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (la femele) şi papilom
glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă
pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală,
intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg/zi,
reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de 400
mg/zi, respectiv doza de 800 mg/zi, şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii (pe baza ASC) la doza de 340
mg/m2/zi. Doza la care nu s-a observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg/zi.
Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire,
adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi
papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg/zi, reprezentând
aproximativ de 1,7 sau 1 ori expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg/zi, respectiv doza
de 800 mg/zi, şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m
2/zi. Doza la
care nu s-a observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg/zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de
carcinogenitate efectuat la şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la semne de insuficienţă cardiacă la unele animale.
43
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător referitor la organismele din
sedimente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Lactoza anhidră
Crospovidonă (tip B)
Dioxid de siliciu anhidru coloidal
Stearat de magneziu
Capsula:
Gelatină
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Laurilsulfat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PE-PVDC/Aluminiu
Pentru 100 mg:
Ambalaje conţinând 20, 60, 120 şi 180 capsule.
Pentru 400 mg:
Ambalaje conţinând 10, 30 şi 90 capsule.
44
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Cipla Europe NV,
Uitbreidingstraat 80,
2600 Antwerp,
Belgia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8020/2015/01-04
8021/2015/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Cipla 100 mg capsule
Imatinib Cipla 400 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
Fiecare capsulă conţine imatinib 400 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă de 100 mg conţine lactoză anhidră 40 mg.
Fiecare capsulă de 400 mg conţine lactoză anhidră 160 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
100 mg:
Capsulă de mărimea „3”, cu capac maro şi corp alb, umplută cu granule de culoare galben deschis.
Lungimea capsulei: 15,8 mm
400 mg:
2
Capsulă de mărimea „00EL”, cu capac maro şi corp maro, umplută cu granule de culoare galben deschis.
Lungimea capsulei: 25,5 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib Ciplaeste indicat pentru tratamentul:
pacienţilor adolescenţi şi copii nou diagnosticaţi cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu
cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este
considerat un tratament de primă linie.
ă eşecul tratamentului cu alfa-
interferon, precum şi în faza accelerată sau în criză blastică.
pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.
pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii nou diagnosticaţi cu leucemie limfoblastică acută cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (BMD/BMP) asociate recombinărilor
genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (PDGFR).
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică
(LEC) cu recombinare FIP1L1-PDGFRα.
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib Ciplaeste indicat pentru:
tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau
metastatice cu Kit (CD117) pozitiv.
tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă caurmare a rezecţiei
tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să
li se administreze tratament adjuvant.
3
tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi
pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul
chirurgical.
La pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi, eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele globale de răspuns
hematologic şi citogenetic şi supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns hematologic şi
citogenetic în LLA Ph+, BMD/BMP, ratele de răspuns hematologic în SHE/LEC şi ratele obiective de
răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS şi GIST inoperabile şi/sau metastatice, precum şi pe
supravieţuirea fără recidivă în cazul tratamentului adjuvant în GIST. La pacienţii cu BMD/BMPasociate
recombinărilor genei PDGFR, experienţa utilizării de imatinib este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Nu
există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de
supravieţuire pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a minimiza
riscul iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400mg sau 600mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp
ce doza zilnică de 800mg trebuie administrată ca 400mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii (copii) care nu pot înghiţi capsule, conţinutul acestora poate fi dizolvat într-un pahar cu
apă plată sau suc de mere.
Deoarece studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, iar riscul potenţial
pentru fătul uman este necunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă care deschid capsulele trebuie sfătuite să
manipuleze cu grijăconţinutulşi să evite contactul cu tegumentul sau cu ochii sau inhalarea (vezi pct. 4.6).
Mâinile trebuie spălate imediat după manipularea capsulelor deschise.
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi lapacienţii adulţi în criză blastică. Criza blastică este
definită prin blaşti ≤ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât
hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: efectulîntreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet
nu a fost investigat.
Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrate sub formă
de 400 mg de două ori pe zi) la pacienţii în criză blastică, în absenţa unor reacţii adverse severe la
medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele
circumstanţe: lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3luni de tratament; lipsa unui
răspuns citogenetic satisfăcător după 12luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau
4
citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere
potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la copii şi adolescenţi
suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copiii şi adolescenţii cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale
LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză unică zilnică sau,
alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent,
recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi
5.2). Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2ani.
La copii şi adoelscenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi
(a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a
neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopenie, în următoarele situaţii: progresia bolii
(oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui
răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau
citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere
potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+ la pacienţii adulţi
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg/zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Hematologi experţi
în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.
Schema de tratament: Pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii adulţi cu
LLA Ph+, nou diagnosticaţi, atunci când este administrat în doză de 600mg pe zi în asociere cu
chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în
general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinibîn doză de 600mg
pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la apariţia progresiei bolii.
Doza în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi
suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340mg/m2 la copii şi adolescenţicu LLA Ph+ (a nu se depăşi doza totală de 600 mg).
Doza în BMD/BMP
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu BMD/BMP.
Durata tratamentului: însingurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). La momentul analizei, durata tratamentului a
avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
5
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse la
medicament, dacă evaluările demonstrează prezenţa unui răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în GIST
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg/zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne inoperabile
şi/sau metastatice.
Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400mg la 600mg sau la 800mg la pacienţii la care
există progresie a bolii la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: în studiile clinice desăşurate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până la apariţia progresiei bolii. La momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană
de 7luni (de la 7zile la 13luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost
investigat.
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant
lapacienţiiadulţi,dupărezecţiaGIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata
tratamentului în cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza în PDFS
Doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu PDFS.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării imatinibului apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul
trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de
severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt >3 x limita superioară a valorilor normale la
nivel de instituţie (LSNI) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt >5 x LSNI, tratamentul cu
imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori <1,5 x LSNI
şi concentraţiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori <2,5 x LSNI. Tratamentul cu imatinib
poate fi continuat apoi cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 la 300 mg sau de
la 600 la 400 mg sau de la 800 la 600 mg, iar la copii de la 340 la 260 mg/m2/zi.
6
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei severe şi trombocitopeniei, se recomandă reducerea dozei sauîntreruperea
tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza
iniţială 100 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/saunumărul
trombocitelor< 50 x
109/l 1. Imatinib se întrerupe până când NAN
≥ 1,5 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥ 75 x
109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
anterioară (adică dinaintea reacţieiadverse
severe).
BMD/BMPşi GIST
(doza iniţială 400
mg) SHE/LEC (la
doza de 400 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/saunumărul
trombocitelor< 50 x
109/l 1. Imatinib se întrerupe până când NAN
≥ 1,5 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥ 75 x
109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la
dozaanterioară (adică dinaintea
reacţieiadverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l
şi/saunumărul trombocitelor< 50 x 109/l,
serepetă punctul 1 şi se reia administrarea
imatinib la doza redusă de 300 mg
Faza cronică a
LGClacopiişi
adolescenţi (la doza
de 340 mg/m2) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau numărul
trombocitelor< 50 x
109/l 1. Imatinib se întrerupe până când NAN
≥ 1,5 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥ 75 x
109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
anterioară (adică dinaintea reacţiei adverse
severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l
şi/saunumărul trombocitelor< 50 x 109/l,
serepetă punctul 1 şi se reia administrarea
imatinib la doza redusă de 260 mg/m2.
Criza blastică şi LLA
Ph+ (doza iniţială
600 mg) aNAN < 0,5 x 109/l
şi/saunumărul
trombocitelor< 10 x
109/l 1 Se verifică dacă citopenia esteasociată
leucemiei (aspirat medular saubiopsie).
2 Dacă citopenia nu este
asociatăleucemiei, se reduce doza de imatinib
la 400 mg.
7
3 Dacă citopenia persistă 2 săptămâni,
sereduce în continuare doza la 300 mg.
4 Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi
totnu este asociată leucemiei, se
întrerupeadministrarea imatinib până când
NAN ≥ 1 x 109/l şi numărul trombocitelor
≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza
de 300 mg.
Faza accelerată a
LGCşi criza blastică
la copii şi adolescenţi
(doza iniţială
340 mg/m
2)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/saunumărul
trombocitelor< 10 x
109/l
1. Se verifică dacă citopenia esteasociată
leucemiei (aspirat medular saubiopsie).
2. Dacă citopenia nu este
asociatăleucemiei, se reduce doza de imatinib
la 260 mg/m
2.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni,
sereduce în continuare doza la 200 mg/m
2.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi
totnu este asociată leucemiei, se
întrerupeadministrarea imatinib până când
NAN ≥ 1 x 109/l şi numărul trombocitelor
≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza
de 200 mg/m
2.
PDFS(la doza de
800 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/saunumărul
trombocitelor< 50 x
109/l
1. Imatinib se întrerupe până când NAN
≥ 1,5 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥ 75 x
109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
de 600 mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l
şi/saunumărul trombocitelor< 50 x 109/l,
serepetă punctul 1 şi se reia administrarea
imatinib la doza redusă de 400mg
NAN = număr absolute de neutrofile
a apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
8
Utilizare pediatrică: nu există experienţă privind utilizarea la copiii cu LGCcu vârsta sub 2 ani şi la cei
cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există o experienţă foarte limitată privind utilizarea la
copii cu BMD/BMP, PDFS, GIST și SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea utilizării imatinibului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu BMD/BMP,
PDFS, GIST și SHE/LEC, nu a fost stabilită în cadrul studiilor clinice. Datele publicate care sunt
disponibile în prezent sunt sumarizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind
doza.
Insuficienţăhepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică
uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă recomandată, de 400mg pe zi.
Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemietotală: = 1,5 LSNI
AST: >LSNI (poate fi normală sau
bilirubinemiatotală este >LSNI)
Moderată Bilirubinemie totală: >1,5-3,0 LSNI
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: >3-10 LSNI
AST: orice valoare
LSNI = limita superioară a valorilor normale la nivel de instituţie
AST = aspartat-aminotransferază
Insuficienţărenală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se
administreze doza minimă recomandată, de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se
recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată,
doza poate fi mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici:farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi
nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice
care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică
cu privire la doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
9
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori
de protează, antifungice azolice, unele macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu indice
terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină,
fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, quinidină) sau warfarină şi alte derivate
cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu,
dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută
şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul
eşecului terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib
trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti
pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Toxicitate hepatică
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele de sânge periferic
şi valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie notat
că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul
utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu
doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent
monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute
ca fiind asociate cu disfuncţia hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate
trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice
adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la persoanele
vârstnice şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu
disfuncţie cardiacă.
10
Pacienţii cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc pentru insuficienţa cardiacă sau antecedente de insuficienţă
renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau
renală trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă cu celule SHE la nivelul miocardului,
cazurile izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă au fost asociate cu degranularea celulelor
SHE la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul
administrării de steroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere circulatorie şi întreruperii
temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent reacţii adverse
cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a
beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la pacienţiicu SHE/LEC înainte de iniţierea
tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu valori
crescute alenumăruluieozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere
evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei
plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu BMD/BMP asociate cu valori mari ale
numărului eozinofilelor. Dacă oricare din aceste valori sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie
avută în vedere urmărirea pacientului efectuată de un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de
steroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni, concomitent cu
administrarea de imatinib.
Hemoragie gastrointestinală
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât
hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au
identificat factori predispozanţi (de exemplu mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de
coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un nivel de risc mai mare pentru oricare dintre cele două
tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din
licate practici şi proceduri standard pentru
monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Suplimentar, în experienţa ulterioară punerii pe piaţă, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală
(EVGA), o cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienţii cu LGC, LLA şi alte boli (vezi pct.
4.8). Dacă este necesar, poate fi avută în vedere oprirea administrării tratamentului cu imatinib.
Sindromul de liză tumorală
Din cauza posibilei apariţii a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii
tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
11
În timpul tratamentului cu imatinib trebuie efectuate periodic hemograme complete. La pacienţii cu
LGCtratamentul cu imatiniba fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia
acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în
criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt
sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii
trataţi cu imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la
pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-acid
glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală
trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu
prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului prelungit cu imatinib asupra creşterii la
copii sunt necunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii trataţi
cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Lactoza anhidră
Capsulele conţin lactoză anhidră.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la
glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;
antifungice azolice incluzând ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; unele macrolide cum
sunt eritromicina, claritromicina și telitromicina) pot scădea metabolizarea imatinibului, determinând
creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă
a expunerii sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%)
atunci când a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4).
Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib:
12
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele
de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul eşecului
tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600mg de rifampicină urmate de o doză unică de
400mg de imatinib a determinat o scădere a C
maxşi a ASC(0-∞)cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile
corespunzătoare în lipsa tratamentuluicu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu
glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente antiepileptice inductoare
enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC plasmatică
pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată
utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4),
ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se
administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de
exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil,
terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor
medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale
canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt
statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de
exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze
heparină cu greutate moleculară mică sau standard în loc de derivați cumarinici cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii similare
celor care afectează activitatea CYP3A4. Imatinib, administrat în doză de 400mg de două ori pe zi, a avut
un efect inhibitor asupra metabolismului metoprololului mediat de CYP2D6, Cmax şi ASC ale
metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară
atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi ale CYP2D6, dar, cu toate acestea, este
necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La
pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.
In vitro, imatinib inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea imatinib 400 mg şi paracetamol 1000
mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi
paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă
când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se
recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.
13
iveşte administrarea concomitentă de
imatinib şi chimioterapice (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi
tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Administrarea concomitentă poatecreşte
incidenţa reacţiilor adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat
că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct.
4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în această asociere necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeicu potenţial fertil la vârsta fertilă
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea imatinibului la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale
au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt nu
este cunoscut. Imatinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut
necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial
pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în laptele matern. Studiile efectuate la
două femei care alăptau au arătat că atât imatinibul cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte, la
om. Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică, studiat la o singură pacientă, a fost stabilit la
0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte.
Având în vedere concentraţia combinată în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic
maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o
doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu
sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3).
Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia asupra
fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul
tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt
ameţeli, vedere înceţoşată sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
14
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din
punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii
simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase
medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse
legate de medicament a fost observată la 2,4% dintre pacienţii nou diagnosticaţi, la 4% dintre pacienţii în
fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după
eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu
interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din
cauza reacţiilor adverse lega de medicament la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a
observat o incidenţă mai mare a mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de
boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, 7pacienţi
(5%) au avut sângerări de gradul3/4 după clasificarea CTC, dintre care sângerări gastrointestinale (3
pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea
tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările
gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate
(≤10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate,
mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate
în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare.
Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere
sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii cu LLA
Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale
transaminazelor hepatice, şi hiperbilirubinemie. Având în vedere baza de date limitată referitoare la
siguranţă, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt concordante cu profilul
de siguranţă cunoscut de la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date referitoare la siguranţă pentru copii
şi adolescenţi cu LLA Ph+este foarte limitată însă nu au fost identificate noi probleme de siguranţă.
Diferitele reacţii adverse cum sunt efuziunea pleurală, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în
greutate, cu sau fără edem superficial, pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste
reacţii adverse pot fi controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin
administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre
aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză
blastică, cu un istoric clinic complex de efuziune pleurală, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă
renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii nu au indicat rezultate deosebite privind siguranţa.
Reacţii adverse
15
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă de apariţie sunt definite
după următoarea convenţie: foarte frecvente (≤1/10), frecvente (≤1/100 şi ecţie a tractului
urinar, gastroenterită, sepsis
Rare: Infecţie fungică
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare: Sindrom de liză tumorală
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie tumorală/necroză tumorală*
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Şoc anafilactic*
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente: Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente: Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
limfadenopatie
Rare: Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Anorexie
Mai puţin frecvente: Hipokaliemie, creşterea apetitului alimentar, hipofosfatemie, scăderea
apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
16
Rare: Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie
Mai puţin frecvente: Depresie, scăderea libidoului, anxietate
Rare: Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee2
Frecvente: Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente: Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectarea
memoriei, sciatică, sindromul picioarelor neliniştite, tremor, hemoragie
cerebrală
Rare: Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Cu frecvenţă necunoscută: Edem cerebral*
Tulburări oculare
Frecvente: Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente: Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală,
hemoragie retiniană, blefarită, edem macular
Rare: Cataractă, glaucom, edem papilar
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie vitroasă*
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: 3, edem pulmonar
Rare: Aritmie, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină
pectorală, exsudat pericardic
Cu frecvenţă necunoscută: Pericardită*, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente: Eritem facial, hemoragie
17
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Cu frecvenţă necunoscută: Tromboză/embolie*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente: Revărsat pleural5, dureri faringo-laringiene, faringită
Rare: Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară,
hemoragie pulmonară
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă respiratorie acută10*, boală pulmonară interstiţială*
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente: Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente: Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie,
melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie,
pancreatită
Rare: Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Cu frecvenţă necunoscută: Ileus/obstrucţie intestinală*, perforaţie gastrointestinală*, diverticulită*,
ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE)*
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente: Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare: Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente: Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă,
reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente: Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie,
echimoză, tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză,
hipopigmentare cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită,
peteşii, psoriazis, purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
18
Rare: Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale
culorii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem
polimorf, vasculită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson,
pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom eritrodizestezic palmoplantar*, keratoză lichenoidă*, lichen
plan*, necroliză epidermică toxică*, erupţii cutanate tranzitorii cauzate
de medicament, însoţite de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv
mialgie, artralgie, dureri osoase9
Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente: Rigiditate articulară şi musculară
Rare: Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Cu frecvenţă necunoscută: Necroză avasculară/necroză la nivelul şoldului*, întârzierea creşterii la
copii*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creşterea frecvenţei
micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului
menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărirea
sânilor, edem scrotal
Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, tremurături
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Creştere în greutate
Frecvente: Scădere în greutate
Mai puţin frecvente: Creşterea creatininemiei, creşterea concentraţiei plasmatice a creatin-
19
fosfokinazei, creşterea concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,
creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare: Creşterea amilazemiei
* Aceste tipuri de infecţii au fost raportate, în principal, din experienţa de după punerea pe piaţă a
imatinibului. Acestea includ raportări de caz spontane precum şi reacţiile adverse grave din studiile în
curs de desfăşurare, programele de acces extinse, studiile de farmacologie clinică şi studiile exploratorii
pentru indicaţii neaprobate. Întrucât aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de
mărime necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora sau să se
stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la imatinib.
1. Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGCtransformată şi la pacienţii cu GIST. 2. Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3. Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGCtransformată comparativ cu pacienţii cu LGCîn fază
cronică.
4. Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST iar sângerările (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGCtransformată (LGC-FA şi
LGC-CB).
5. Efuziunea pleurală a fost raportată mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu
LGCtransformată (LGC-FA şi LGC-CB) comparativ cu pacienţii cu LGCîn fază cronică.
6+7Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la
pacienţii cu GIST.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii
cu LGCdecât la pacienţii cu GIST.
10 Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi
alte boli grave concomitente.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Hematologie
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o
frecvenţă mai mare la doze mari ≤ 750mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost
dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 109/l) şi
trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 10
9/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 până la 6 ori mai mare în
criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienţii nou diagnosticaţi în faza cronică a LGC(16,7% pentru neutropenie şi 8,9%
pentru trombocitopenie). În faza cronică a LGC nou diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x
109/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre
pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3
săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin
scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina
20
întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC, cele mai frecvente efecte
toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie.
Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a
fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil
să fi fost determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a
fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre
pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de
leucocite (WBC) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu
valori care ulterior rămân relativ stabile.
Biochimie
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau bilirubinemiei (< 1%) a fost
rin scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost
întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale investigaţiilorhepatice la mai puţin de 1% dintre
pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri
de gradul 3 sau 4 ale ALT (alaninaminotransferază), iar la 4,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri
de gradul 3 sau 4 ale AST (aspartataminotransferază). Creşterea bilirubinemiei a fost observată la mai
puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a
fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze reacţiile adverse suspectate prin intermediul sistemului naţional de
raportare
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor MedicaleStr.
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa
acestui medicament.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj,
21
pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În
general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost
raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate
tranzitorii,eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie,
dureriabdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): stare de slăbiciune, mialgie, valoare crescută
acreatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentatgreaţă,
vărsături, dureri abdominale, pirexie, edem facial, număr scăzut de neutrofile, creştere a transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3ani, expus la o doză unică de 400 mg, a prezentat vărsături,
diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3ani, expus la o doză unică de 980 mg,
a prezentat scăderea numărului de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament de
susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice; inhibitoare de protein kinază, codul ATC:
L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptori TK: Kit, receptorul pentru factorul
celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi
DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta
pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR-beta). De asemenea, imatinib
poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
22
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel
celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare
Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom Philadelphia
pozitiv sau leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la modele
animale purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor pentru factorul de creştere plachetar (PDGF),
PDGF-R şi factorul celulelor stem (SCF), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de PDGF şi
SCF. In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale
gastrointestinale (GIST), care exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea constitutivă a
receptorilor PDGF sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine
asociate sau producerii constitutive a FCDP, au fost implicate în patogeneza BMD/BMP, SHE/LEC şi
PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea neregulată a PDGFR
şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologice şi citogenetice şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu
clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu LGCcu
cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în faza de criză blastică. În plus, au fost trataţi copii şi adolescenţi
în două studii de fază I şi un studiu de fază II.
În studiul clinic,38–40% dintre pacienţi au avut vârstă ≤ 60 ani şi 12% dintre pacienţi au avut vârsta ≤ 70
ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia, 95 (37%) au
fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi trataţi
anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37pacienţi au început
tratamentul cu o doză de 400mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar
restul de 223pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600mg.
Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fără dovezi de leucemie (adică dispariţia completă a blaştilor din măduva osoasă şi
din sânge, însă fără o recuperare completă la nivelul sângelui periferic, ca în cazul răspunsurilor
complete), fie ca revenire la faza cronică a LGC. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au prezentat un
răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre pacienţii trataţi anterior)
(Tabelul 2). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu doza de 600 mg
(33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400mg (16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală,
23
estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7 luni, respectiv de
4,7luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fazăI (n=10). Procentul
răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.
Tabelul 2 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC în criză blastică
Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% de pacienţi (IÎ95%)
Răspuns hematologic1 31% (25,2-36,8)
Răspuns hematologic
complet (RHC)
8%
Absenţa semnelor de
leucemie (ASL)
5%
Revenire la faza cronică
(RFC)
18%
Răspuns citogenetic
major2
15% (11,2-20,4)
Complet 7%
(Confirmat3) [95% IÎ] (2%) [0.6-4.4]
Parţial 8%
1 Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4
săptămâni):
RHC: NAN ≤ 1.5 x 109/l, trombocite ≤ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti MH < 5% şi fără afectare
extramedulară.
ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC dar NAN ≥ 1 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥ 20 x 109/l.
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă
boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.
24
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2 Criterii de răspuns citogenetic:
Un răspuns major combină atât răspunsul complet cât şi răspunsul parţial: complet (0% Ph+ metafaze),
parţial (1–35%).
3 Răspuns citogenetic complet confirmat printr-o a doua evaluare citogenetică a măduvei osoase,
efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi:un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta <18 ani, diagnosticaţi fie cu
LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15), au fost
înrolaţi într-un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi
intens tratată anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la
73% dintre aceştia s-a administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu
imatinib în doze de 260 mg/m
2/zi (n=5), 340 mg/m2/zi (n=9), 440 mg/m2/zi (n=7) şi 570 mg/m2/zi (n=5).
Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, la 4 (44%) şi 3 (33%) s-a obţinut
un răspuns citogenetic complet, respectiv unul parţial, pentru un procent al MCyR de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică, nou diagnosticată sau netratată, au
fost înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu
imatinib 340 mg/m
2/zi, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib
induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC de 78% după
8 săptămâni de tratament. Rata mare a CHR este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet
(CCyR) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat
răspuns citogenetic parţial (PCyR) la 16% pentru MCyR de 81%. La majoritatea pacienţilor la care s-a
obţinut un CCyR, acesta a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării
Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia mieloidă cronică cu
cromozom Philadelphia (translocare bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la
copii şi adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată:într-un studiu controlat (ADE10) al imatinibului comparativ cu inducţia
chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi, cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur
medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu
chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu
imatinib, la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11
au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a
transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie, după 2
săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de
consolidare (vezi Tabelul 3) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două
25
braţe de tratament, la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s-a
observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea
totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă au avut un
rezultat mai bun, atât din punct de vedere al duratei remisiunii (p=0,01), cât şi din punct de vedere al
supravieţuirii fără boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru
studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele
descrise anterior. Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi Tabelul 3) adus la o rată de
răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic
major de 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din
102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (DFS) şi supravieţuirea totală (OS) a depăşit constant
1 an şi au fost superioare lotului de control alcătuit din date istorice (DFS p<0,001; OS p<0,0001) în
două studii (AJP01 şi AUS01).
Tabelul 3 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 oral, zilele 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;
CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1;
C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de consolidare I,
III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15;
6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de consolidare II,
IV
C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de inducţie (LLA Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16;
26
Ph+de novo)
VCR 2 mg doza totală i.v., zilele 1, 8, 15, 22;
CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;
MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA Ph+ de
novo)
C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v. (3 ore), zilele 1-4;
Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1
Tratament de inducţie I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
Daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de inducţie II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46;
C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
Vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1;
27
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;
Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;
C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;
Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;
Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m2/zi oral
Tratament de consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu
MTX 1 g/m2 i.v.(24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-
3, timp de 4 cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;
Prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de inducţie-
consolidare
Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3;
Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;
Doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v.(24
ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8
cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v., lunar, timp de 13 luni;
Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-
mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
Copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi (cu vârsta
cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LLA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric, secvenţial, de
28
tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib (340 mg/m2/zi) în
asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinibul a fost administrat intermitent în
cohortele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai devreme a administrării imatinibului
de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai redusă, iar
la cohorta 5 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai mare (cel mai mare număr de zile,
cu administrarea zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul primelor cicluri de chimioterapie).
Expunerea continuă zilnică la imatinib, precoce în decursul tratamentului, asociat cu chimioterapia la
pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE),
comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s-a administrat chimioterapie standard fără imatinib
(69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost
de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din cohorta 5 s-a
efectuat transplant hematopoietic cu celule stem.
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1
(3 săptămâni)
VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1-5
MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1-5
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 8, 15
Bloc consolidare 2
(3 săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: Zilele 2 şi 3
1500 după
valoarea cea mai redusă
Bloc reinducţie 1
(3 săptămâni)
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
29
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 unităţi I/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 sau până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 1
(9 săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: Zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 sau până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 unităţi I/m2, IM): ziua 44
Bloc reinducţie 2
(3 săptămâni)
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): Zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 unităţi I/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 sau până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
30
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 2
(9 săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 sau până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 unităţi I/m2, IM): ziua 44
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 1–4
MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1,5 mg/m2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33
CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33
MESNA IV zilele 29-33
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 34-43
31
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclul 5
Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la
diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11-56 (Reţinere 6-MP în zilele 6-10 de
iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6-MP în
prima zi după finalizarea iradierii craniene.)
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 6-12
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX =
metotrexat, IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C =
citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN = daunorubicină, 6-
MP = 6-mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG asparaginază, MESNA= 2-
mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când nivelul MTX este < 0,1 μM, q6h = la fiecare 6 ore,
Gy= Gray
Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus 128 pacienţi
(1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă rezultate din
acest studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinib la pacienţii cu LLA Ph+.
LLA Ph+ recidivantă/refractară: atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu
LLA Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul,
la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%.
(De remarcat că, din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi colectate
datele primare de răspuns). Timpul median până la progresia bolii în populaţia totală de 411 pacienţi cu
LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni, iar mediana supravieţuirii totale la cei
401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei
pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
32
Studii clinice în BMD/BMP
Experienţa utilizării imatinibîn această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată
de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat
pentru a testa administrarea imatinibului la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu potenţial
letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGFR.Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu
BMD/BMP care au fost trataţi cu imatinib400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns
hematologic complet (CHR), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (PHR). În
momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei PDGFR au
dezvoltat un răspuns hematologic (2 CHR şi 1 PHR). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi
72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu BMD/BMP au fost raportaţi în 13 publicaţii. Un număr de
21pacienţi au fost trataţi cu imatinib400mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3pacienţi au fost trataţi cu doze mai
mici. La 11 pacienţi au fost detectate recombinări ale genei PDGFR, 9 din aceştia obţinând un CHR şi 1
obţinând un RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79ani. Într-o publicaţie recentă,
informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune
citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la
12 pacienţi cu BMD/BMPcu recombinări ale genei PDGFR (5pacienţi din studiulB2225). Aceşti pacienţi
au fost trataţi cu imatinibun timp median de 47luni (interval 24zile – 60luni). La 6 din aceşti pacienţi,
urmărirea depăşeşte acum 4ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un CHR rapid; zece au prezentat o
rezolvare completă a anomaliilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune
determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp
median de 49luni (interval 19-60), respectiv, 47luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de
65luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea imatinibla pacienţii fără
translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu BMD/BMP. Cinci (5) pacienţi cu
BMD/BMPasociatecu recombinări ale genei PDGFR au fost raportaţi în 4 publicaţii. Vârsta acestor
pacienţi a fost cuprinsă între 3luni şi 4ani, iar administrarea imatinibului s-a făcut la doza de 50mg pe zi
sau la doze care au variat între 92,5 şi 340mg/m2/zi. Toţi pacienţii au obţinut răspuns hematologic,
răspuns citogenetic şi/sau răspuns clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu clinic deschis, multicentric, de fazăII (studiul B2225) a fost realizat pentru a testa
administrarea imatinibului la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu potenţial letal asociate
tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGFR. În acest studiu, 14pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu
100mg până la 1000mg imatinibpe zi. Alţi 162pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35cazuri şi serii de
cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinibîn doze de 75mg până la 800mg pe zi. Anomaliile citogenetice
au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176pacienţi. Din aceşti 117pacienţi, la 61 s-a identificat
kinaza de fuziune FIP1L1-PDGFRα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1-
PDGFRα-pozitivi în alte 3rapoarte publicate. Toţi cei 65pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune
FIP1L1-PDGFRα au obţinut un CHR susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni
controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti
65pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de 28luni
(interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72ani. Suplimentar, au fost
33
raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anomaliilor cauzate de
ului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor
cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului
conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastrointestinal.
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. Trei (3) pacienţi cu SHE şi
LEC asociatecu recombinări ale genei PDGFR au fost raportaţi în 3 publicaţii. Vârsta acestor pacienţi a
fost cuprinsă într 2 şi 16ani, iar administrarea imatinibului s-a făcut la doza de 300mg/m
2/zi sau la doze
care au variat între 200 şi 400mg/zi. Toţi pacienţii au obţinut răspuns hematologic, răspuns citogenetic
şi/sau răspuns molecular complet.
Studii clinice referitoare la GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu tumori
stromale gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost incluşi şi
randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o dată pe zi, timp
83 ani şi au prezentat diagnostic patologic de
GIST maligne cu Kit pozitiv, care au fost inoperabile şi/sau metastatice. Imunohistochimia a fost
efectuată de rutină cu anticorpi Kit (A-4502, antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation,
Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex peroxidază-biotină-avidină
după marcare antigenică.
Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să fie
măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile Southwestern
Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 5.
Tabelul 5 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Răspuns complet 1 (0,7)
Răspuns parțial 98 (66,7)
Boală stabilă 23 (15,6)
Boală progresivă 18 (12,2)
Neevaluabil 5 (3,4)
34
Necunoscut 2 (1,4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nici o diferenţă în ceea ce
priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în
momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire
mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median
până la eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95%
106-147), în timp ce la populaţia globală a studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71 -109).
Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după urmărirea
de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost
crescută la 800 mg la pacienţii cu progresia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza
zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi 21
au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele de
siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii ce prezentau progresie a bolii la doze
mai mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinibului.
Studii clinice privind GIST cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinibul a fost investigat într-un studiu de fazăIII multicentric, dublu-
orb, pe termen lung, controlat faţă de placebo (Z9001) la care au luat parte 773pacienţi. Vârsta acestor
pacienţi a fost cuprinsă între 18 şi 91 ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de
GIST primară cu expresia proteinei Kit, determinată prin imunochimie, şi o mărime a tumorii ≤3cm ca
dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile
înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din
cele două braţe: imatinib la 400mgpe zi sau placebo echivalent, timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca timpul
de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinibul a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în
grupul tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul la care s-a administrat placebo (IÎ 95%, [30 -
neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p0,049-0,264]).
Riscul de recidivă la pacienţii care au suferit o rezecţie chirurgicală a tumorii GIST primare a fost evaluat
retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic, localizarea
tumorii. Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713pacienţi care au format
populaţia în intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform clasificărilor de
risc ale United States National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate ale Statelor Unite -
NIH) şi Armed Forces Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor Armate - AFIP) sunt
35
indicate în tabelul 6. Nu s-au observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte mic. Nu s-au observat
beneficii privind supravieţuirea totală.
Tabelul 6 Sinteza analizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor de risc NIH şi AFIP
Criterii
de risc
Nivel de risc
% din
pacienţi
Nr. de
evenimente/Nr. de
pacienţi
Rata globală a
riscului (IÎ
95%)*
Rate SFR (%)
12 luni 24 luni
Imatinibfaţă de
placebo
Imatinibfaţă
de placebo
Imatinibfaţ
ă de
placebo
NIH
Mic 29,5 0/86 faţă de 2/90 NE
100 faţă de
98,7
100 faţă de
95,5
Intermediar 25,7 4/75 faţă de 6/78 0,59 (0,17; 2,10)
100 faţă de
94,8
97,8 faţă de
89,5
Mare 44,8
21/140 faţă de
51/127
0,29 (0,18; 0,49)
94,8 faţă de
64,0
80,7 faţă de
46,6
AFIP
Foarte mic 20,7 0/52 faţă de 2/63 NE
100 faţă de
98,1
100 faţă de
93,0
Mic 25,0 2/70 faţă de 0/69 NE
100 faţă de
100
97,8 faţă de
100
Moderat 24,6 2/70 faţă de 11/67 0,16 (0,03; 0,70)
97,9 faţă de
90,8
97,9 faţă de
73,3
Mare 29,7 16/84 faţă de 39/81 0,27 (0,15; 0,48)
98,7 faţă de
56,1
79,9 faţă de
41,5
* Întreaga perioadă de urmărire; NE – Nu se poate estima
Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu
imatinib 400mg/zi, cu durata de 12luni cu tratamentul cu durata de 36luni la pacienţi după rezecţia
chirurgicală a GIST şi care prezintă una din următoarele caracteristici: diametrul tumorii >5cm şi indice
mitotic >5/50 câmpuri microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii >10cm şi orice indice
mitotic sau tumoră de orice dimensiuni cu indice mitotic >10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea
peritoneală. A existat un total de 397pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost
randomizaţi în cadrul studiului (199pacienţi în braţul de tratament cu durata de 12luni şi 198pacienţi în
braţul de tratament cu durata de 36de luni), vârsta mediană a fost de 61ani (interval 22 până la 84ani).
Timpul median de urmărire a fost de 54luni (de la data randomizării până la data centralizării datelor), cu
un total de 83luni între data randomizării primului pacient şi data centralizării datelor.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca
timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
36
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ SFR
comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12luni (cu rata globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32,
0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea,
impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru braţul
de tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12luni în analiza
ITT, adică incluzând întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după tipul
de mutaţie, RR pentru SFR în timpul celor 36de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a
fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase
concluzii pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 7 Tratament cu imatinib cu durata de 12luni şi 36luni (studiul SSGXVIII/AIO)
Braț de tratament cu durata de
12luni
Braț de tratament cudurata de 36
luni
SFR %(IÎ) %(IÎ)
12luni 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24luni 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36luni 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48luni 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60luni 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Supravieţuire
36luni 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48luni 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60luni 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
Figura1Estimări Kaplan-Meier privind criteriul principal final de evaluare supravieţuire fără recurenţa
bolii (populaţie ITT)
37
Figura2Estimări Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c-Kit pozitiv. Şaptesprezece
(17)pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi PDGFR) au fost raportate în 7 publicaţii. Vârsta acestor
pacienţi a fost cuprinsă între 8 şi 18ani, iar administrarea imatinibului s-a făcut la doze cuprinse între 300
şi 800 mg/zi, atât în tratament adjuvant cât şi în condiţii de metastază. Pentru majoritatea pacienţilor
38
copii şi adolescenţi trataţi cu GIST au lipsit datele care să confirme mutaţiile c-kit sau PDGFR, ceea ce ar
fi putut conduce la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în PDFS
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi
cu PDFS trataţi zilnic cu imatinib 800 mg. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani;
PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi s-a
considerat că că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în
studiu. Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9
au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi
vindecaţi de boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost
6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu imatinibîn 5
rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi raportaţi în
literatura publicată au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) fie cu 800 mg (1 caz) imatinibpe zi. Cinci (5)
pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în literatura publicată a fost
cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul sau
genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. Cinci (5) pacienţi cu
recombinări ale genei PDFS şi PDGFR au fost raportaţi în 3 publicaţii. Vârsta acestor pacienţi a variat
între nou-născut şi 14 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între
400 şi 520 mg/m
2/zi. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns parţial şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg.
Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când
concentraţiile plasmatice au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea medie absolută este de 98% pentru imatinib. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a prezentat
o reducere minimă (scăderea cu 11% a C
max şi prelungirea tmax cu 1,5ore), cu o mică scădere a ASC
(7,4%) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale
gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile de imatinib relevante clinic, proporţia de legare de
proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-glicoproteină, în
timp ce proporţia de legare de lipoproteine a fost mică.
Metabolizare
39
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o
potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a
imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a
medicamentului nemodificat.
Imatinib şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC
(0-
48ore)
). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care
catalizează biotransformarea imatinib. Din posibilele administrări concomitente de medicamente
(acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree,
norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au
demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro,imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 mol/l.
Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă fiind
posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate
concomitent. Imatinib nu a interferat cu biotransformarea 5-fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea
paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Această valoare a Ki este
mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de
aşteptat nici o interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu
paclitaxel.
Eliminare
Pe baza recuperării compusului(compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu
14
C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7zile în materiile fecale (68% din doză) şi în
urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale),
restul fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară
şi proporţională cu dozele administrate oral de imatinib, în intervalul de doze de 25 mg-1000 mg. După
administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar
acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la
pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei farmacocinetice preliminare
populaţionale la pacienţii cu GIST, au fost identificate trei variabile (albumina, NLşi bilirubina) care au o
relaţie semnificativă statistic cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au
determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea numărului leucocitelora dus la o reducere a Cl/f. Cu
40
toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de pronunţate pentru a justifica ajustarea dozei. La această
populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi scăderea
metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a
vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această
modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului
imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de
8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste
modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu
influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii, administrarea unor doze de 260, respectiv 340
mg/m2/zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400 mg,
respectiv 600 mg. Compararea ASC(0
-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2/zi a evidenţiat o
acumulare a medicamentului de 1,7 ori mai mare după doze zilnice repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice
(LGC, LLA Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul imatinibului creşte
direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice, cum
sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din punct de
vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib a
pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi
400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost
similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în doze de 400 mg sau 600 mg o
dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu
funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 –2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a
concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber
este similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece
excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii
hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
41
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la
şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale şi
albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii
trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă cu creşterea valorilor enzimelor
hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea
ui ureic sanguin(BUN) şi creatininemiei a
fost observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie din papila
renală şi în vezica urinară a fost observată la doze ≤6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni,
fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost
observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (nivel la care nu
se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică, de 15 mg/kg, ce reprezintă aproximativ o treime din
doza maximă administrată la om, de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat
agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro
pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte
genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro pe celule de mamifere (ovar de
hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi
produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru
mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul
limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la
doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă, de 800 mg/zi, raportată la suprafaţa
corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≥ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a
spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze ≤ 30 mg/kg administrate oral. Când
femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie,
nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante. La o doză
de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post-implantare semnificativă şi un
număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu a fost observată la doze ≥ 20 mg/kg.
Într-un studiu efectuat la şobolan privind dezvoltarea pre- şi postnatală, cu doze administrate oral, au fost
observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de
gestaţie în grupul tratat cu doza de 45
mg/kg/zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile
postpartum a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost
scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare
prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de moştenitori F1 nu a fost afectată, în timp ce
42
creşterea numărului de resorbţii fetale şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la 45
mg/kg/zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a
fost de 15 mg/kg/zi (o pătrime din doza maximă la om, de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≤ 100
mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om, de 800 mg/zi, raportată la
suprafaţa corporală. Efectele teratogene au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea
oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≥ 30 mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile
la şobolan (din ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani
adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii,
întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ 0,3
până la 2 mai mari decât expunerea pediatrică medie, când s-a administrat cea mai mare doză
recomandată, de 340 mg/m2. Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o
rată a mortalităţii de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în cazul expunerii pediatrice medii,
când s-a administrat cea mai mare doză recomandată, de 340 mg/m2.
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea imatinibului
în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg/zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la
doze de 60 mg/kg/zi şi a femelelor la ≤ 30 mg/kg/zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate
a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (la femele) şi papilom
glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă
pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală,
intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg/zi,
reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de 400
mg/zi, respectiv doza de 800 mg/zi, şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii (pe baza ASC) la doza de 340
mg/m2/zi. Doza la care nu s-a observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg/zi.
Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire,
adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi
papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg/zi, reprezentând
aproximativ de 1,7 sau 1 ori expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg/zi, respectiv doza
de 800 mg/zi, şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m
2/zi. Doza la
care nu s-a observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg/zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de
carcinogenitate efectuat la şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la semne de insuficienţă cardiacă la unele animale.
43
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător referitor la organismele din
sedimente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Lactoza anhidră
Crospovidonă (tip B)
Dioxid de siliciu anhidru coloidal
Stearat de magneziu
Capsula:
Gelatină
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Laurilsulfat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PE-PVDC/Aluminiu
Pentru 100 mg:
Ambalaje conţinând 20, 60, 120 şi 180 capsule.
Pentru 400 mg:
Ambalaje conţinând 10, 30 şi 90 capsule.
44
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Cipla Europe NV,
Uitbreidingstraat 80,
2600 Antwerp,
Belgia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8020/2015/01-04
8021/2015/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
