VORAMOL 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VORAMOL 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 232,68 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, biconvexe, ovale, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “V200” pe una
dintre feţe, cu lungimea 15,7 ± 0,2 mm și lățimea 7,9 ± 0,2 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu
vârsta de 2 ani şi peste, în:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de
C. krusei).
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
VORAMOL este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în pericol
viaţa.
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice (TCSH).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia,
hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).
VORAMOL este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 50 mg și de pulbere pentru soluţie
perfuzabilă 200 mg.
Adulţi
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de VORAMOL
necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică
constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece
de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de doze:
Intravenos Oral
Greutate corporală mai
mare sau egală cu 40
kg* Greutate corporală sub
40 kg*
Doza de încărcare
(primele 24 de ore) 6 mg/kg la fiecare 12
ore 400 mg la fiecare 12
ore 200 mg la fiecare 12
ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de
ore) 4 mg/kg de două ori pe
zi 200 mg de două ori pe
zi 100 mg de două ori pe zi
De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al
pacientului. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a
raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Ajustarea dozei (Adulţi)
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la
300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută
la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte
50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea
corporală mai mică de 40 kg).
Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă
între 12 şi 14 ani şi <50 kg)
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu
greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod similar copiilor, decât adulţilor.
Dozele recomandate sunt următoarele:
Intravenos Oral
Doza de încărcare (primele
24 ore) 9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat
Doza de întreţinere (după
primele 24 ore) 8 mg/kg de două ori pe zi
9 mg/kg de două ori pe zi (o doză
maximă de 350 mg de două ori pe
zi)
Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta
3
cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani
indiferent de greutatea corporală)
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.
Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate corporală
redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 k g ] )
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a
fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza trebuie
redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg).
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12
ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).
Profilaxia la adulţi şi copii
Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.
Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor
fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării
de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă
(GvHD) (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică
poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.
Doze
Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru
grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.
Durata profilaxiei
Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile
clinice.
Administrarea profilactică a voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a
raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie
Ajustarea dozei
În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al
apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului
trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente
antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente
4
Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este
crescută de la 200 mg la 400 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg
administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi
pct. 4.4 şi 4.5.
Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi, dacă
acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută de la
200 mg la 350 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrat pe cale
orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este
crescută la 400 mg la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi. La
întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4
şi 4.5).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale. De
aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară -severă (vezi pct. 5.2).
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce
la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de
două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).
Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă
(Child-Pugh C).
Există date limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazol la pacienţii cu valori modificate ale
testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin transaminază [ALT], fosfatază alcalină
[FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).
Administrarea voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne
clinice de afectare hepatică, cum este icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi
atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazol la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face recomandări privind doza.
Mod de administrare
VORAMOL comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după masă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
5
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă sau
chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea
intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca aceste
medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg o dată pe zi
sau mai mari este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia
plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazol creşte semnificativ concentraţiile
plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece la
aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii
sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale CYP3A4,
deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ
concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitatea
Voriconazol trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi
pct. 4.8).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a
vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de
cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de
medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în
apariţia aritmiilor, cum sunt:
• Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită.
• Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.
• Bradicardia sinusală.
• Prezenţa aritmiilor simptomatice.
• Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. Înaintea
iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia,
hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-
a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QTc de
către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a
fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului
cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală).
Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave (mai ales afecţiuni
hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice
tranzitorii, cum sunt hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea
tratamentului (vezi pct. 4.8).
6
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică. Monitorizarea
clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi ALT) la
începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament. Durata
tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului
beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o dată pe
lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.
Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, cu
excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică
continuarea utilizării.
Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse vizuale
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică
şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţii adverse renale
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este posibil
ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi
să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator, îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea funcţiei pancreatice
Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie recentă,
transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în timpul
tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei
sau lipazei serice.
Reacţii adverse dermatologice
Rareori, în cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoliative, cum este
sindromul Stevens-Johnson. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu
atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.
În plus, voriconazol a fost asociat cu fototoxicitate şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii,
inclusiv copiii să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu voriconazol şi să
utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).
Tratamentul de lungă durată
Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare
atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita
expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1). În relaţie cu tratamentul pe termen lung cu voriconazol, au
fost raportate următoarele reacţii adverse severe:
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au
prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un
consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice. În situaţia
în care tratamentul cu voriconazol este continuat în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate trebuie
efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce
7
al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate
premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.
Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la
care s-a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de
periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu VORAMOL, după consultul multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul
este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la
adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani
suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În
această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.
Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia
către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii la
care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii
la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.
Profilaxie
În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv
fototoxicitate şi CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare oprirea
tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu
voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în
care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută
la 400 mg la fiecare 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3
şi 4.5).
Rifabutina (inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de
exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată
administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc
riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) Administrarea concomitentă de
voriconazol şi doza mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care
analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt
disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii
intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul
administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. Poate fi necesară
reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
8
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)
În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de
către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire
plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării în asociere cu voriconazol, şi într-un
studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a
valorii medii a ASC
0 - ∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate
opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu
voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o
creştere semnificativă a C
max şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest
efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este
administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Comprimatele de VORAMOL conţin lactoză şi, de aceea, nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4,
inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea
concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească
concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450.
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi adulţi
sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori
pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi
pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care prelungesc
intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca
voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele
CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă) (vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe zi, notată
"QD", de două ori pe zi, notată "BID", de trei ori pe zi, notată "TID" şi nedeterminată, notată "ND"). Direcţia
săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei
geometrice, situându-se între (
↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune
reciprocă. ASC
τ, ASCt şi ASC0 - ∞ reprezintă aria de sub curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la
momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită
ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din
punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii] Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice Recomandări privind
administrarea concomitentă
9
(%)
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadină
[substraturi CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestor medicamente
poate duce la prelungirea
intervalului QTc şi, rareori, la
apariţia torsadei vârfurilor Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu durată lungă de
acţiune (de exemplu
fenobarbital, mefobarbital)
[inductori potenţi ai CYP450]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, carbamazepina şi
medicamentele barbiturice cu durată
lungă de acţiune pot scădea
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale voriconazolului. Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Efavirenz (inhibitor non-
nucleozidic al
reverstranscriptazei) [inductor
al CYP450, inhibitor şi substrat
al CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD,
administrare concomitentă cu
voriconazol 200 mg BID*
Efavirenz 300 mg QD,
administrare concomitentă cu
voriconazol 400 mg BID*
Efavirenz C
max ↑ 38%
Efavirenz AUC
τ ↑ 44%
Voriconazol C
max ↓ 61%
Voriconazol AUC
τ ↓ 77%
Comparativ cu efavirenz 600 mg
QD,
Efavirenz C
max ↔
Efavirenz AUC
τ ↑ 17%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 23%
Voriconazol AUC
τ ↓ 7%
Administrarea concomitentă
de voriconazol în doze
standard cu efavirenz în doze
de 400 mg QD sau mai mari
este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Voriconazol poate fi
administrat concomitent cu
efavirenz dacă doza de
întreţinere a voriconazolului
este crescută la 400 mg BID şi
doza de efavirenz este scăzută
la 300 mg QD. Când
tratamentul cu voriconazol
este întrerupt, vor fi reinstituite
dozele iniţiale de efavirenz
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergotamină şi
dihidroergotamină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este posibil ca
voriconazolul să determine
creşterea
concentraţiei plasmatice a
alcaloizilor din ergot, putând duce
la ergotism. Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
350 mg BID)*
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
Voriconazol C
max ↓ 69%
Voriconazol ASC
τ ↓ 78%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↓ 4%
Voriconazol ASC
τ ↓ 32%
Rifabutină C
max ↑ 195% Administrarea concomitentă
de voriconazol şi rifabutină
trebuie evitată cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile. Doza de
întreţinere a voriconazolului
poate fi crescută la 5mg/kg
BID, administrate intravenos
sau de la 200 mg la 350 mg
BID, administrate oral (de la
100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
10
400 mg BID)* Rifabutină ASCτ ↑ 331%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 104%
Voriconazol ASC
τ ↑ 87% pct. 4.2). În cazul administrării
concomitente de rifabutină şi
voriconazol, se recomandă
monitorizarea atentă a
hemogramei complete şi a
reacţiilor adverse la rifabutină
(de exemplu uveită).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450] Voriconazol Cmax ↓ 93%
Voriconazol ASC
τ ↓ 96% Contraindicată (vezi pct. 4.3)
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Doză mare (400 mg BID)
Doză mică (100 mg BID)
*
Ritonavir C
max şi ASCτ↔
Voriconazol Cmax ↓ 66%
Voriconazol ASC
τ ↓ 82%
Ritonavir C
max ↓25%
Ritonavir ASC
τ ↓ l13%
Voriconazol C
max ↓ 24%
Voriconazole ASC
τ ↓ 39%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mari de
ritonavir (minimum 400 mg
BID) este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mici de
ritonavir (100 mg BID) trebuie
evitată, cu excepţia situaţiei în
care evaluarea la pacient a
raportului beneficiu/risc
justifică administrarea de
voriconazol.
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor
al glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
Voriconazol ASC
59%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Everolimus
[substrat CYP3A4, substrat al
glicoproteinei P] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să crească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului. Administrarea concomitentă
de voriconazol şi everolimus
nu este recomandată deoarece
este de aşteptat ca
voriconazolul să crească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului
(vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9,
CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol Cmax 57%
Voriconazol ASC79%
Fluconazol C
max ND
Fluconazol ASCND Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a
frecvenţei administrării
voriconazolului şi
fluconazolului se elimină acest
efect. Monitorizarea reacţiilor
adverse asociate
voriconazolului este
recomandată dacă
voriconazolul este administrat
consecutiv fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450]
Voriconazol C
max 49% Administrarea concomitentă
de voriconazol şi fenitoină
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile. Se
11
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID)* Voriconazol ASC69%
Fenitoină C
max 67%
Fenitoină ASC81%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max 34%
Voriconazol ASC39% recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de fenitoină.
Fenitoina poate fi administrată
concomitent cu voriconazolul
atunci când doza de întreţinere
de voriconazol este crescută la
5 mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg la
400 mg BID, administrate oral
(de la 100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2).
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doză unică,
administrată concomitent cu
300 mg BID voriconazol)
[substrat al CYP2C9]
Alte anticoagulante
cumarinice orale
(de exemplu fenprocumonă,
acenocoumarol)
[substraturi ale CYP2C9 şi
CYP3A4]
Creşterea maximă a timpului de
protrombină a fost de aproximativ 2
ori.
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate duce
la creşterea concentraţiei plasmatice
a cumarinicelor şi, de aceea, poate
determina creşterea timpului de
protrombină.
La pacienţii trataţi cu
cumarinice concomitent cu
voriconazol, timpul de
protrombină trebuie
monitorizat atent iar dozele de
anticoagulante trebuie ajustate
corespunzător.
Benzodiazepine (exemplu
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de aşteptat
ca voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor plasmatice
ale benzodiazepinelor metabolizate
de CYP3A4 şi prelungirea efectului
sedativ. Trebuie luată în considerare
scăderea dozelor de
benzodiazepine.
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A4]
Sirolimus (2 mg doză unică)
Ciclosporină (la pacienţii cu
transplant renal, în fază stabilă,
aflaţi în tratament de lungă
durată cu ciclosporină)
Într-un studiu publicat independent,
Sirolimus C
max 6,6 ori
Sirolimus ASC
11 ori
Ciclosporină C
max 13%
Ciclosporină ASC70%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi sirolimus
este contraindicată (vezi pct.
4.3).
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţi aflaţi
deja în tratament cu
ciclosporină, se recomandă ca
dozele de ciclosporină să fie
reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
12
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză
unică)
Tacrolimus C
max 117%
Tacrolimus ASC
t 221% plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii deja
aflaţi în tratament cu
tacrolimus, se recomandă
reducerea dozei de tacrolimus
la o treime din doza iniţială,
precum şi monitorizarea atentă
a concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
Opioizi cu durată lungă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Oxicodonă (10 mg doză unică) Într-un studiu publicat independent,
Oxicodonă C
max 1,7 ori
Oxicodonă ASC
3,6 ori Poate fi necesară reducerea
dozei de oxicodonă şi a altor
opioizi cu durată lungă de
acţiune metabolizaţi pe calea
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodonă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A4] R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) C
max 31%
R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) ASC47%
S-metadonă C
max 65%
S-metadonă ASC103% Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru reacţii
adverse şi toxicitate, inclusiv
pentru prelungirea intervalului
QTc, asociate metadonei.
Reducerea dozei de metadonă
poate fi necesară.
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)
[substraturi ale CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doză unică)
Diclofenac (50 mg doză unică)
S-Ibuprofen C
max 20%
S-Ibuprofen ASC
100%
Diclofenac C
max 114%
Diclofenac ASC
78% Este recomandată
monitorizarea frecventă a
evenimentelor adverse şi a
toxicităţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS
poate fi necesară.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat
al CYP2C19 şi CYP3A4] Omeprazol Cmax 116%
Omeprazol ASC280%
Voriconazol C
max 15%
Voriconazol ASC41%
Metabolizarea altor inhibitori ai
pompei de protoni, care sunt şi
subtraturi ale CYP2C19, poate fi, de
asemenea, inhibată de voriconazol, Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii aflaţi
deja în tratament cu omeprazol
în doze de 40 mg sau mai
mari, se recomandă reducerea
la jumătate a dozelor de
13
cu creșterea concentrației
plasmatice a acestora. omeprazol.
Contraceptive orale* [substrat
al CYP3A4;inhibitor al
CYP2C19]
Noretisteronă/ethinilestradiol
(1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol Cmax 36%
Etinilestradiol ASC61%
Noretisteronă C
max 15%
Noretisteronă ASC53%
Voriconazol C
max 14%
Voriconazol ASC46% Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este recomandată
şi monitorizarea reacţiilor
adverse legate de
contraceptivele orale.
Opioizi cu durată scurtă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 ug/kg doză unică,
administrat concomitent cu
naloxona)
Fentanil (5 ug/kg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
Alfentanil ASC
6 ori
Într-un studiu publicat independent,
Fentanil ASC
1,34 ori Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durată scurtă de acţiune cu
structură similară cu
alfentanilul şi metabolizaţi de
către citocromul CYP3A4 (de
exemplu sufentanil).
Se recomandă monitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de aşteptat
ca voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice a
statinelor metabolizate de CYP3A4
şi să provoace rabdomioliză. Se recomandă ajustarea
dozelor de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă,
gliburidă)
[substraturi ale CYP2C9] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice a
sulfonilureicelor şi să provoace
hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se
recomandă ajustarea dozelor
de sulfonilureice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină şi vinblastină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor plasmatice
ale alcaloizilor din vinca şi apariţia
de neurotoxicitate. Se recomandă ajustarea
dozelor de alcaloizi din vinca.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exemplu saquinavir,
amprenavir şi nelfinavir)
*
[Substaturi şi inhibitori ai
CYP3A4] Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro
sugerează că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea inhibitorilor
proteazei HIV şi că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată de
inhibitorii proteazei HIV. Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor pentru a
preveni orice fenomene de
toxicitate medicamentoasă
şi/sau pierderea eficacităţii şi
ajustarea dozelor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici
ai reverstranscriptazei (INNRT)
(de exemplu delavirdină,
nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibitori sau inductori ai
CYP450] Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro
demonstrează că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată de
INNRT şi că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea INNRT.
Rezultatele privind efectul
efavirenz asupra voriconazol indică
faptul că metabolizarea
voriconazolului poate fi stimulată Se recomandă monitorizarea
atentă a apariţiei oricăror
fenomene de toxicitate
medicamentoasă şi/sau lipsă a
eficacităţii şi ajustarea dozelor.
14
de INNRT.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte pH-ul gastric] Voriconazol Cmax 18%
Voriconazol ASC23% Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru glicoproteina
P] Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASC↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al
CYP3A4] Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASC↔
Voriconazol C
max ↔
Voriconazol ASC↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID)
[inhibitor al CYP3A4]
Azitromicină (500 mg QD)
Voriconazol C
max şi ASC↔
Voriconazol C
max şi ASC↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra eritromicinei
sau azitromicinei. Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Acid micofenolic (1 g doză
unică)
[substrat al UDP-glucuronil
transferazei] Acid micofenolic Cmax ↔
Acid micofenolic ASC
t ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A4] Prednisolon Cmax 11%
Prednisolon ASC
34% Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte p
H-ul gastric] Voriconazol C
max şi ASC↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
Voriconazol nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod
cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul
tratamentului.
Alăptare
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu VORAMOL,
alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct.
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
15
Voriconazol are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Poate
determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea
percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile
care implică un risc potenţial, cum este conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de
subiecţi (inclusiv 1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice şi 279 în studii de profilaxie). Aceştia
reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu
candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză
şi voluntari sănătoşi. Unui număr de şapte sute cinci (705) pacienţi i s-a administrat voriconazol timp de
peste 12 săptămâni, 164 pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii,
vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea analizelor de laborator pentru funcţia
hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe
semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de
cauzalitate, clasificate pe sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100 şi < 1/10), mai
puţin frecvente (> 1/1000 şi < 1/100), rare (> 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sinuzită, gingivită
Mai puţin frecvente Colită pseudomembranoasă, limfangită, peritonită
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă necunoscută Carcinom cu celule scuamoase*
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Agranulocitoză, pancitopenie, trombocitopenie, anemie
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, supresie medulară, leucopenie,
limfadenopatie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Hipersensibilitate
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide
Tulburări endocrine
16
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană, hipotiroidie
Rare Hipertiroidie
Tulburări metabolice şi nutriţionale
Foarte frecvente Edem periferic
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Convulsii, tremor, parestezie, hipertonie, somnolenţă, sincopă, ameţeli
Mai puţin frecvente Edem cerebral, encefalopatie, tulburări extrapiramidale, neuropatie
periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie, nistagmus
Rare Encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări vizuale (care au inclus vedere înceţoşată [vezi pct. 4.4],
cromatopsie şi fotofobie)
Frecvente Hemoragie retiniană
Mai puţin frecvente Crize oculogire, afectarea nervului optic (inclusiv nevrită optică, vezi pct.
4.4), edem papilar (vezi pct. 4.4), sclerită, blefarită, diplopie
Rare Atrofie optică, opacifiere corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Hipoacuzie, vertij, tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente Aritmie supraventriculară, tahicardie, bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, extrasistole ventriculare, tahicardie
supraventriculară, tahicardie ventriculară
Rare Torsada vârfurilor, bloc atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm
nodal
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, flebită
Mai puţin frecvente Tromboflebită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente Insuficienţă respiratorie
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Frecvente Dispepsie, constipaţie, cheilită
Mai puţin frecvente Pancreatită, duodenită, glosită, edem lingual
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente Anormalităţi ale valorilor testelor funcţionale hepatice (inclusiv AST,
ALT, fosfatază alcalină, gama-glutamil transpeptidază [GGT], lactat
dehidrogenază [LDH], bilirubină)
Frecvente Icter, icter colestatic, hepatită
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, colecistită, colelitiază
17
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Dermatită exfoliativă, erupţii maculo-papulare, prurit, alopecie, eritem
Mai puţin frecvente Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf,
angioedem, dermatită alergică, psoriazis, urticarie, fototoxicitate, erupţii
maculare, erupţii papulare, purpură, eczemă
Rare Pseudoporfirie, erupţie medicamentoasă fixă
Cu frecvenţă necunoscută Lupus eritematos cutanat*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dureri de spate
Mai puţin frecvente Artrită
Cu frecvenţă necunoscută Periostită*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Necroză tubulară renală, proteinurie, nefrită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Dureri toracice, edem facial, astenie, sindrom pseudogripal, frisoane
Mai puţin frecvente Reacţie la nivelul locului de administrare
Investigaţii diagnostice
Frecvente Hipercreatininemie
Mai puţin frecvente
Prelungirea intervalului QTc pe electrocardiogramă, hiperuremie,
hipercolesterolemie
*Evenimente adverse identificate în timpul utilizării după punerea pe piaţă
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
Tulburări vizuale
În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvente. În cadrul studiilor terapeutice, folosind atât tratament de durată, cât şi tratament pe termen
scurt, aproximativ 21% din subiecţi au prezentat modificarea/creşterea pragului de percepţie vizuală,
vedere înceţoşată, modificarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi
complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate
efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura
administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus
întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi
asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.
Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul
retinei. Într-un studiu la voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor
retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG).
ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile
de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).
Reacţii dermatologice
Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente,
dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-au administrat concomitent multe
medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul
tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf.
18
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile
evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.
În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat;
mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste funcţionale hepatice
Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a transaminazelor în cadrul programului terapeutic cu
voriconazol a fost de 13,5 % (258/1918) din subiecţii trataţi cu voriconazol. Afectarea testelor funcţionale
hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor
funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea
dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului. Rar, voriconazolul a fost asociat cu
cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter
şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4).
Profilaxie
Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi itraconazol
ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice
fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată întreruperea definitivă a
administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiecţii din grupul de
tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea
definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu
voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 285 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, trataţi cu
voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetică (127 copii) şi în cadrul unor programe de continuare a
tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) (158 copii). Profilul
reacţiilor adverse observate la aceşti 285 de copii a fost similar celui observat la adulţi. Datele obţinute după
punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii
comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul
unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use
programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi
exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea
concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere
după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită l
a copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale , str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti, 011478-
RO, tel: + 4 0757 117 259, fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la
copii, care au utilizat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă recomandată.
A fost raportată o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa
poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.
19
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic - derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de acţiune
Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este
reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă
esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea
ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a
voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P
450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2425
ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-6302 ng/ml).
Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă
sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost cercetată în studiile de profilaxie.
Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de vedere,
pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei.
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor
Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de C. glabrata şi C.
albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus. Suplimentar voriconazolul
prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor patogeni fungici emergenţi, precum Scedosporium sau
Fusarium care au sensibilitate scăzută la agenţii antifungici cunoscuţi.
Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp.,
incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C. albicans, C.
glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C.
guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans; şi Fusarium spp.
Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria
spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis,
Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea
pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei,
Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.
Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp.,
Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de
voriconazol în concentraţii de 0,05-2 ug/ml.
Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică
necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori critice
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul
trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce
aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.
20
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai
mici de 1 mg/l pentru voriconazol.
Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod specific,
pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proporţional
mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate eforturile
pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii antifungice este disponibilă,
rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, stabilit de către Comitetul European
privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile critice EUCAST
Speciile de Candida Valoarea critică CMI (mg/l)
≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida sp.4 Date insuficiente
1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate (S) sunt rare sau nu au fost încă
raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie
repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de
referinţă.
2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu infecţii cu C glabrata a fost cu 21% mai
mic comparativ cu C. albicans, C. parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, acest răspuns limitat nu a fost corelat
cu CMI ridicate.
3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost similar cu C. albicans, C
parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la dispoziţie numai 9 cazuri pentru analiză, nu
există în prezent suficiente date în vederea stabilirii valorilor prag clinice pentru C. krusei.
4 EUCAST nu a determinat valorile prag ale voriconazolului pentru alte specii.
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus - eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în
cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în tratamentul primar al
aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, cu 277
pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni. Voriconazolul a fost administrat pe cale
21
intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de
întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi
schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a
tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85
zile). După tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu
voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu
voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84
zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de
comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a
toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc
crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile cerebrale
(de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular
şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim
cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost
incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248
trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B
urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu
insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele
grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost
informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi
simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde,
la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea
tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la
41% din pacienţii ambelor grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de
terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea acestuia)
voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost
de 65% şi, respectiv, 71%.
Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată
în următorul tabel:
Momentul
Voriconazol (N = 248) Amfotericină B
→ fluconazol
(N = 122)
La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%)
La 2 săptămâni de la terminarea
tratamentului 125 (50%) 62 (51%)
La 6 săptămâni de la terminarea
tratamentului 104 (42%) 55 (45%)
La 12 săptămâni de la terminarea
tratamentului 104 (42%) 51 (42%)
Infecţii grave refractare cu Candida
22
Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu
au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu răspuns
parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru
infecţiile cu C. krusei - 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata - 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns
parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă de următorii fungi patogeni rari:
Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S.
apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu S.prolificans
(ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai
multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu
voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii
diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre
aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive - Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior dovedite
sau probabile
Voriconazol a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ,
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice
fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin capacitatea de a continua
tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după TCSH (fără întreruperi > 14 zile)
şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile după TCSH. Grupul modificat cu
intenţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogenic, 45% dintre pacienţi având LMA.
Dintre toţi pacienţii, 58% au fost supuşi unor regimuri de condiţionare mieloablative. Profilaxia cu
medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241
pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile
pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul MIDT.
Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Criteriile finale ale studiului
Voriconazol
N=224 Itraconazol
N=241 Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere
(IÎ) 95% Valoare
p
Succes în ziua 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002**
Succes în ziua 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006**
Finalizarea a cel puţin 100 de
zile de tratament profilactic cu
medicamentul de studiu 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015
Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile în timpul administrării
medicamentului de studiu 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%)
0,0813
23
*Criteriul final principal al studiului
** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare
În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal
al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA,
respectiv regimuri de condiţionare mieloablative
LMA
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
(N=98) Itraconazol
(N=109) Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere (IÎ)
95%
IFI recurente - ziua 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) **
Succes în ziua 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***
*Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Regimuri de condiţionare mieloablative
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
(N=125) Itraconazol
(N=143) Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere (IÎ)
95%
IFI recurente - ziua 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) **
Succes în ziua 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***
*Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Profilaxia secundară a IFI - Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile
Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ, multicentric,
efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI anterior dovedite sau
probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a IFI dovedite sau
probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de pacienţi cu IFI anterioare,
inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării profilactice a
medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT.
IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după TCSH,
dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o zigomicoză. Rata
de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an de 70,0% (28/40).
Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 164
pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.
Copii şi adolescenţi
61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau suspecte au
fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi <12 ani şi 20 de
pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 15 ani.
Majoritatea (57/61) a fost tratată anterior cu alte antifungice, dar fără rezultate. Studiile terapeutice au inclus
5 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 15 ani, ceilalţi pacienţi beneficiind de tratament cu voriconazol în
cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use
24
programmes). Bolile asociate ale acestor pacienţi au inclus afecţiuni hematologice maligne (27 de pacienţi)
şi granulomatoze cronice (14 pacienţi). Majoritatea infecţiilor fungice tratate au fost aspergiloze (43/61;
70%).
Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc
A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol,
randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului
QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo,
după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi,
respectiv 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a
QTc
≥ 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste
valoarea clinic semnificativă de 500 msec.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la
pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu
risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile
farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii nelineare au
fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi.
Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii
mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea
dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASC
τ) de
2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la pacienţii cu greutatea
corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de
administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe
cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la
voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg.
La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţii plasmatice aproape de valorile
constante sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea
de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale
voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice
maxime (C
max) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului în
urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de voriconazol în timpul
meselor bogate în lipide, C
max şi ASCT se reduc cu 34%, respectiv cu 24%. Absorbţia voriconazolului nu este
influenţată de modificarea pH-ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă
în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de lichid cefalorahidian de la 8
pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate
programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
25
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20% din
populaţia asiatică sunt metabolizatori cu activitate anzimatică lentă. În cazul rasei caucaziene şi negre această
prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziane şi japoneze au
arătat că indivizii metabolizatori cu activitate anzimatică lentă prezintă în medie, o expunere (ASC
T) la
voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu activitate anzimatică rapidă.
Heterozigoţii metabolizatori cu activitate anzimatică rapidă au, în general, o expunere (ASC
T) la voriconazol
de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu activitate anzimatică rapidă.
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în
urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de doze
repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea
orală sau intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6
ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într-un studiu cu doze orale multiple, C
max şi ASCT la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv cu
113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe
semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCT între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase
(> 65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile
plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de
sex.
Vârstnici
Într-un studiu cu doze orale multiple C
max şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 61%,
respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe
semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi femeile tinere
sănătoase (18-45 ani).
În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o
corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi
la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi
pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii
populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi
imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg administrate
26
intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg administrate oral de
două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 studii farmacocinetice
la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, în prima zi,
urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral
de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la
adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu
adulţii.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că expunerea
totală (ASC
τ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de
9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării intravenoase a unei doze de
încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a
dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma
administrării intravenoase a 3, respectiv 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi
adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe
zi a fost coparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi.
Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2
ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Nivelul mai mare al dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflectă capacitatea de
eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală. Totuşi,
biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât
cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul
administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor
adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul acestor
subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din analiza
datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu greutate coporală
mai mică de 50 kg trebuiesc administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală
uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei
< 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală.
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă
renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la
moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea voriconazolului de
proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.
Într-un studiu cu doze orale multiple, ASC
τ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-
Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi
cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză
hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel
ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime.
27
Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc
special pentru om.
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat
teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei obţinute la om la
doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani la expuneri mai mici decât cele
obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus
distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de
concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând
diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente antifungice
de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele
la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat (de porumb)
Croscarmeloză sodică
Povidonă K30
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
HPMC/Hipromeloză (3cP, 15cP și 50 cP)
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Macrogol 4000/PEG
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
A se utiliza în 30 de zile de la prima deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC transparent/Al cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 sau 100 comprimate filmate.
Cutie cu flacon din PEÎD alb opac cu capac din polipropilenă (PP) cu filet (cu sistem de închidere securizată
pentru copii) a 30 de comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
28
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff
L‐1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8025/2015/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizație - August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VORAMOL 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 232,68 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, biconvexe, ovale, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “V200” pe una
dintre feţe, cu lungimea 15,7 ± 0,2 mm și lățimea 7,9 ± 0,2 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu
vârsta de 2 ani şi peste, în:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de
C. krusei).
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
VORAMOL este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în pericol
viaţa.
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice (TCSH).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia,
hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).
VORAMOL este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 50 mg și de pulbere pentru soluţie
perfuzabilă 200 mg.
Adulţi
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de VORAMOL
necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică
constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece
de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de doze:
Intravenos Oral
Greutate corporală mai
mare sau egală cu 40
kg* Greutate corporală sub
40 kg*
Doza de încărcare
(primele 24 de ore) 6 mg/kg la fiecare 12
ore 400 mg la fiecare 12
ore 200 mg la fiecare 12
ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de
ore) 4 mg/kg de două ori pe
zi 200 mg de două ori pe
zi 100 mg de două ori pe zi
De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al
pacientului. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a
raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Ajustarea dozei (Adulţi)
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la
300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută
la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte
50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea
corporală mai mică de 40 kg).
Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă
între 12 şi 14 ani şi <50 kg)
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu
greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod similar copiilor, decât adulţilor.
Dozele recomandate sunt următoarele:
Intravenos Oral
Doza de încărcare (primele
24 ore) 9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat
Doza de întreţinere (după
primele 24 ore) 8 mg/kg de două ori pe zi
9 mg/kg de două ori pe zi (o doză
maximă de 350 mg de două ori pe
zi)
Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta
3
cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani
indiferent de greutatea corporală)
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.
Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate corporală
redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 k g ] )
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a
fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza trebuie
redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg).
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12
ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).
Profilaxia la adulţi şi copii
Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.
Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor
fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării
de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă
(GvHD) (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică
poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.
Doze
Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru
grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.
Durata profilaxiei
Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile
clinice.
Administrarea profilactică a voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a
raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie
Ajustarea dozei
În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al
apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului
trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente
antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente
4
Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este
crescută de la 200 mg la 400 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg
administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi
pct. 4.4 şi 4.5.
Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi, dacă
acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută de la
200 mg la 350 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrat pe cale
orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este
crescută la 400 mg la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi. La
întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4
şi 4.5).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale. De
aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară -severă (vezi pct. 5.2).
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce
la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de
două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).
Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă
(Child-Pugh C).
Există date limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazol la pacienţii cu valori modificate ale
testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin transaminază [ALT], fosfatază alcalină
[FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).
Administrarea voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne
clinice de afectare hepatică, cum este icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi
atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazol la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face recomandări privind doza.
Mod de administrare
VORAMOL comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după masă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
5
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă sau
chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea
intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca aceste
medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg o dată pe zi
sau mai mari este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia
plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazol creşte semnificativ concentraţiile
plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece la
aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii
sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale CYP3A4,
deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ
concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitatea
Voriconazol trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi
pct. 4.8).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a
vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de
cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de
medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în
apariţia aritmiilor, cum sunt:
• Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită.
• Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.
• Bradicardia sinusală.
• Prezenţa aritmiilor simptomatice.
• Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. Înaintea
iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia,
hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-
a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QTc de
către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a
fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului
cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală).
Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave (mai ales afecţiuni
hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice
tranzitorii, cum sunt hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea
tratamentului (vezi pct. 4.8).
6
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică. Monitorizarea
clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi ALT) la
începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament. Durata
tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului
beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o dată pe
lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.
Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, cu
excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică
continuarea utilizării.
Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse vizuale
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică
şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţii adverse renale
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este posibil
ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi
să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator, îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea funcţiei pancreatice
Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie recentă,
transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în timpul
tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei
sau lipazei serice.
Reacţii adverse dermatologice
Rareori, în cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoliative, cum este
sindromul Stevens-Johnson. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu
atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.
În plus, voriconazol a fost asociat cu fototoxicitate şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii,
inclusiv copiii să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu voriconazol şi să
utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).
Tratamentul de lungă durată
Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare
atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita
expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1). În relaţie cu tratamentul pe termen lung cu voriconazol, au
fost raportate următoarele reacţii adverse severe:
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au
prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un
consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice. În situaţia
în care tratamentul cu voriconazol este continuat în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate trebuie
efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce
7
al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate
premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.
Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la
care s-a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de
periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu VORAMOL, după consultul multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul
este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la
adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani
suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În
această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.
Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia
către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii la
care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii
la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.
Profilaxie
În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv
fototoxicitate şi CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare oprirea
tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu
voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în
care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută
la 400 mg la fiecare 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3
şi 4.5).
Rifabutina (inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de
exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată
administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc
riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) Administrarea concomitentă de
voriconazol şi doza mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care
analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt
disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii
intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul
administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. Poate fi necesară
reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
8
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)
În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de
către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire
plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării în asociere cu voriconazol, şi într-un
studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a
valorii medii a ASC
0 - ∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate
opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu
voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o
creştere semnificativă a C
max şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest
efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este
administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Comprimatele de VORAMOL conţin lactoză şi, de aceea, nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4,
inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea
concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească
concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450.
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi adulţi
sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori
pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi
pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care prelungesc
intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca
voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele
CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă) (vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe zi, notată
"QD", de două ori pe zi, notată "BID", de trei ori pe zi, notată "TID" şi nedeterminată, notată "ND"). Direcţia
săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei
geometrice, situându-se între (
↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune
reciprocă. ASC
τ, ASCt şi ASC0 - ∞ reprezintă aria de sub curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la
momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită
ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din
punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii] Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice Recomandări privind
administrarea concomitentă
9
(%)
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadină
[substraturi CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestor medicamente
poate duce la prelungirea
intervalului QTc şi, rareori, la
apariţia torsadei vârfurilor Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu durată lungă de
acţiune (de exemplu
fenobarbital, mefobarbital)
[inductori potenţi ai CYP450]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, carbamazepina şi
medicamentele barbiturice cu durată
lungă de acţiune pot scădea
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale voriconazolului. Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Efavirenz (inhibitor non-
nucleozidic al
reverstranscriptazei) [inductor
al CYP450, inhibitor şi substrat
al CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD,
administrare concomitentă cu
voriconazol 200 mg BID*
Efavirenz 300 mg QD,
administrare concomitentă cu
voriconazol 400 mg BID*
Efavirenz C
max ↑ 38%
Efavirenz AUC
τ ↑ 44%
Voriconazol C
max ↓ 61%
Voriconazol AUC
τ ↓ 77%
Comparativ cu efavirenz 600 mg
QD,
Efavirenz C
max ↔
Efavirenz AUC
τ ↑ 17%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 23%
Voriconazol AUC
τ ↓ 7%
Administrarea concomitentă
de voriconazol în doze
standard cu efavirenz în doze
de 400 mg QD sau mai mari
este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Voriconazol poate fi
administrat concomitent cu
efavirenz dacă doza de
întreţinere a voriconazolului
este crescută la 400 mg BID şi
doza de efavirenz este scăzută
la 300 mg QD. Când
tratamentul cu voriconazol
este întrerupt, vor fi reinstituite
dozele iniţiale de efavirenz
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergotamină şi
dihidroergotamină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este posibil ca
voriconazolul să determine
creşterea
concentraţiei plasmatice a
alcaloizilor din ergot, putând duce
la ergotism. Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
350 mg BID)*
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
Voriconazol C
max ↓ 69%
Voriconazol ASC
τ ↓ 78%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↓ 4%
Voriconazol ASC
τ ↓ 32%
Rifabutină C
max ↑ 195% Administrarea concomitentă
de voriconazol şi rifabutină
trebuie evitată cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile. Doza de
întreţinere a voriconazolului
poate fi crescută la 5mg/kg
BID, administrate intravenos
sau de la 200 mg la 350 mg
BID, administrate oral (de la
100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
10
400 mg BID)* Rifabutină ASCτ ↑ 331%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 104%
Voriconazol ASC
τ ↑ 87% pct. 4.2). În cazul administrării
concomitente de rifabutină şi
voriconazol, se recomandă
monitorizarea atentă a
hemogramei complete şi a
reacţiilor adverse la rifabutină
(de exemplu uveită).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450] Voriconazol Cmax ↓ 93%
Voriconazol ASC
τ ↓ 96% Contraindicată (vezi pct. 4.3)
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Doză mare (400 mg BID)
Doză mică (100 mg BID)
*
Ritonavir C
max şi ASCτ↔
Voriconazol Cmax ↓ 66%
Voriconazol ASC
τ ↓ 82%
Ritonavir C
max ↓25%
Ritonavir ASC
τ ↓ l13%
Voriconazol C
max ↓ 24%
Voriconazole ASC
τ ↓ 39%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mari de
ritonavir (minimum 400 mg
BID) este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mici de
ritonavir (100 mg BID) trebuie
evitată, cu excepţia situaţiei în
care evaluarea la pacient a
raportului beneficiu/risc
justifică administrarea de
voriconazol.
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor
al glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
Voriconazol ASC
59%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Everolimus
[substrat CYP3A4, substrat al
glicoproteinei P] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să crească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului. Administrarea concomitentă
de voriconazol şi everolimus
nu este recomandată deoarece
este de aşteptat ca
voriconazolul să crească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului
(vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9,
CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol Cmax 57%
Voriconazol ASC79%
Fluconazol C
max ND
Fluconazol ASCND Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a
frecvenţei administrării
voriconazolului şi
fluconazolului se elimină acest
efect. Monitorizarea reacţiilor
adverse asociate
voriconazolului este
recomandată dacă
voriconazolul este administrat
consecutiv fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450]
Voriconazol C
max 49% Administrarea concomitentă
de voriconazol şi fenitoină
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile. Se
11
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID)* Voriconazol ASC69%
Fenitoină C
max 67%
Fenitoină ASC81%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max 34%
Voriconazol ASC39% recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de fenitoină.
Fenitoina poate fi administrată
concomitent cu voriconazolul
atunci când doza de întreţinere
de voriconazol este crescută la
5 mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg la
400 mg BID, administrate oral
(de la 100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2).
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doză unică,
administrată concomitent cu
300 mg BID voriconazol)
[substrat al CYP2C9]
Alte anticoagulante
cumarinice orale
(de exemplu fenprocumonă,
acenocoumarol)
[substraturi ale CYP2C9 şi
CYP3A4]
Creşterea maximă a timpului de
protrombină a fost de aproximativ 2
ori.
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate duce
la creşterea concentraţiei plasmatice
a cumarinicelor şi, de aceea, poate
determina creşterea timpului de
protrombină.
La pacienţii trataţi cu
cumarinice concomitent cu
voriconazol, timpul de
protrombină trebuie
monitorizat atent iar dozele de
anticoagulante trebuie ajustate
corespunzător.
Benzodiazepine (exemplu
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de aşteptat
ca voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor plasmatice
ale benzodiazepinelor metabolizate
de CYP3A4 şi prelungirea efectului
sedativ. Trebuie luată în considerare
scăderea dozelor de
benzodiazepine.
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A4]
Sirolimus (2 mg doză unică)
Ciclosporină (la pacienţii cu
transplant renal, în fază stabilă,
aflaţi în tratament de lungă
durată cu ciclosporină)
Într-un studiu publicat independent,
Sirolimus C
max 6,6 ori
Sirolimus ASC
11 ori
Ciclosporină C
max 13%
Ciclosporină ASC70%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi sirolimus
este contraindicată (vezi pct.
4.3).
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţi aflaţi
deja în tratament cu
ciclosporină, se recomandă ca
dozele de ciclosporină să fie
reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
12
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză
unică)
Tacrolimus C
max 117%
Tacrolimus ASC
t 221% plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii deja
aflaţi în tratament cu
tacrolimus, se recomandă
reducerea dozei de tacrolimus
la o treime din doza iniţială,
precum şi monitorizarea atentă
a concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
Opioizi cu durată lungă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Oxicodonă (10 mg doză unică) Într-un studiu publicat independent,
Oxicodonă C
max 1,7 ori
Oxicodonă ASC
3,6 ori Poate fi necesară reducerea
dozei de oxicodonă şi a altor
opioizi cu durată lungă de
acţiune metabolizaţi pe calea
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodonă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A4] R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) C
max 31%
R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) ASC47%
S-metadonă C
max 65%
S-metadonă ASC103% Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru reacţii
adverse şi toxicitate, inclusiv
pentru prelungirea intervalului
QTc, asociate metadonei.
Reducerea dozei de metadonă
poate fi necesară.
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)
[substraturi ale CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doză unică)
Diclofenac (50 mg doză unică)
S-Ibuprofen C
max 20%
S-Ibuprofen ASC
100%
Diclofenac C
max 114%
Diclofenac ASC
78% Este recomandată
monitorizarea frecventă a
evenimentelor adverse şi a
toxicităţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS
poate fi necesară.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat
al CYP2C19 şi CYP3A4] Omeprazol Cmax 116%
Omeprazol ASC280%
Voriconazol C
max 15%
Voriconazol ASC41%
Metabolizarea altor inhibitori ai
pompei de protoni, care sunt şi
subtraturi ale CYP2C19, poate fi, de
asemenea, inhibată de voriconazol, Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii aflaţi
deja în tratament cu omeprazol
în doze de 40 mg sau mai
mari, se recomandă reducerea
la jumătate a dozelor de
13
cu creșterea concentrației
plasmatice a acestora. omeprazol.
Contraceptive orale* [substrat
al CYP3A4;inhibitor al
CYP2C19]
Noretisteronă/ethinilestradiol
(1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol Cmax 36%
Etinilestradiol ASC61%
Noretisteronă C
max 15%
Noretisteronă ASC53%
Voriconazol C
max 14%
Voriconazol ASC46% Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este recomandată
şi monitorizarea reacţiilor
adverse legate de
contraceptivele orale.
Opioizi cu durată scurtă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 ug/kg doză unică,
administrat concomitent cu
naloxona)
Fentanil (5 ug/kg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
Alfentanil ASC
6 ori
Într-un studiu publicat independent,
Fentanil ASC
1,34 ori Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durată scurtă de acţiune cu
structură similară cu
alfentanilul şi metabolizaţi de
către citocromul CYP3A4 (de
exemplu sufentanil).
Se recomandă monitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de aşteptat
ca voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice a
statinelor metabolizate de CYP3A4
şi să provoace rabdomioliză. Se recomandă ajustarea
dozelor de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă,
gliburidă)
[substraturi ale CYP2C9] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice a
sulfonilureicelor şi să provoace
hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se
recomandă ajustarea dozelor
de sulfonilureice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină şi vinblastină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor plasmatice
ale alcaloizilor din vinca şi apariţia
de neurotoxicitate. Se recomandă ajustarea
dozelor de alcaloizi din vinca.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exemplu saquinavir,
amprenavir şi nelfinavir)
*
[Substaturi şi inhibitori ai
CYP3A4] Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro
sugerează că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea inhibitorilor
proteazei HIV şi că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată de
inhibitorii proteazei HIV. Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor pentru a
preveni orice fenomene de
toxicitate medicamentoasă
şi/sau pierderea eficacităţii şi
ajustarea dozelor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici
ai reverstranscriptazei (INNRT)
(de exemplu delavirdină,
nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibitori sau inductori ai
CYP450] Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro
demonstrează că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată de
INNRT şi că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea INNRT.
Rezultatele privind efectul
efavirenz asupra voriconazol indică
faptul că metabolizarea
voriconazolului poate fi stimulată Se recomandă monitorizarea
atentă a apariţiei oricăror
fenomene de toxicitate
medicamentoasă şi/sau lipsă a
eficacităţii şi ajustarea dozelor.
14
de INNRT.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte pH-ul gastric] Voriconazol Cmax 18%
Voriconazol ASC23% Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru glicoproteina
P] Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASC↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al
CYP3A4] Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASC↔
Voriconazol C
max ↔
Voriconazol ASC↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID)
[inhibitor al CYP3A4]
Azitromicină (500 mg QD)
Voriconazol C
max şi ASC↔
Voriconazol C
max şi ASC↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra eritromicinei
sau azitromicinei. Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Acid micofenolic (1 g doză
unică)
[substrat al UDP-glucuronil
transferazei] Acid micofenolic Cmax ↔
Acid micofenolic ASC
t ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A4] Prednisolon Cmax 11%
Prednisolon ASC
34% Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte p
H-ul gastric] Voriconazol C
max şi ASC↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
Voriconazol nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod
cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul
tratamentului.
Alăptare
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu VORAMOL,
alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct.
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
15
Voriconazol are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Poate
determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea
percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile
care implică un risc potenţial, cum este conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de
subiecţi (inclusiv 1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice şi 279 în studii de profilaxie). Aceştia
reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu
candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză
şi voluntari sănătoşi. Unui număr de şapte sute cinci (705) pacienţi i s-a administrat voriconazol timp de
peste 12 săptămâni, 164 pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii,
vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea analizelor de laborator pentru funcţia
hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe
semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de
cauzalitate, clasificate pe sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100 şi < 1/10), mai
puţin frecvente (> 1/1000 şi < 1/100), rare (> 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sinuzită, gingivită
Mai puţin frecvente Colită pseudomembranoasă, limfangită, peritonită
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă necunoscută Carcinom cu celule scuamoase*
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Agranulocitoză, pancitopenie, trombocitopenie, anemie
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, supresie medulară, leucopenie,
limfadenopatie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Hipersensibilitate
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide
Tulburări endocrine
16
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană, hipotiroidie
Rare Hipertiroidie
Tulburări metabolice şi nutriţionale
Foarte frecvente Edem periferic
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Convulsii, tremor, parestezie, hipertonie, somnolenţă, sincopă, ameţeli
Mai puţin frecvente Edem cerebral, encefalopatie, tulburări extrapiramidale, neuropatie
periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie, nistagmus
Rare Encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări vizuale (care au inclus vedere înceţoşată [vezi pct. 4.4],
cromatopsie şi fotofobie)
Frecvente Hemoragie retiniană
Mai puţin frecvente Crize oculogire, afectarea nervului optic (inclusiv nevrită optică, vezi pct.
4.4), edem papilar (vezi pct. 4.4), sclerită, blefarită, diplopie
Rare Atrofie optică, opacifiere corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Hipoacuzie, vertij, tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente Aritmie supraventriculară, tahicardie, bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, extrasistole ventriculare, tahicardie
supraventriculară, tahicardie ventriculară
Rare Torsada vârfurilor, bloc atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm
nodal
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, flebită
Mai puţin frecvente Tromboflebită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente Insuficienţă respiratorie
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Frecvente Dispepsie, constipaţie, cheilită
Mai puţin frecvente Pancreatită, duodenită, glosită, edem lingual
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente Anormalităţi ale valorilor testelor funcţionale hepatice (inclusiv AST,
ALT, fosfatază alcalină, gama-glutamil transpeptidază [GGT], lactat
dehidrogenază [LDH], bilirubină)
Frecvente Icter, icter colestatic, hepatită
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, colecistită, colelitiază
17
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Dermatită exfoliativă, erupţii maculo-papulare, prurit, alopecie, eritem
Mai puţin frecvente Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf,
angioedem, dermatită alergică, psoriazis, urticarie, fototoxicitate, erupţii
maculare, erupţii papulare, purpură, eczemă
Rare Pseudoporfirie, erupţie medicamentoasă fixă
Cu frecvenţă necunoscută Lupus eritematos cutanat*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dureri de spate
Mai puţin frecvente Artrită
Cu frecvenţă necunoscută Periostită*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Necroză tubulară renală, proteinurie, nefrită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Dureri toracice, edem facial, astenie, sindrom pseudogripal, frisoane
Mai puţin frecvente Reacţie la nivelul locului de administrare
Investigaţii diagnostice
Frecvente Hipercreatininemie
Mai puţin frecvente
Prelungirea intervalului QTc pe electrocardiogramă, hiperuremie,
hipercolesterolemie
*Evenimente adverse identificate în timpul utilizării după punerea pe piaţă
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
Tulburări vizuale
În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvente. În cadrul studiilor terapeutice, folosind atât tratament de durată, cât şi tratament pe termen
scurt, aproximativ 21% din subiecţi au prezentat modificarea/creşterea pragului de percepţie vizuală,
vedere înceţoşată, modificarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi
complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate
efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura
administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus
întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi
asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.
Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul
retinei. Într-un studiu la voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor
retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG).
ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile
de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).
Reacţii dermatologice
Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente,
dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-au administrat concomitent multe
medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul
tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf.
18
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile
evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.
În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat;
mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste funcţionale hepatice
Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a transaminazelor în cadrul programului terapeutic cu
voriconazol a fost de 13,5 % (258/1918) din subiecţii trataţi cu voriconazol. Afectarea testelor funcţionale
hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor
funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea
dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului. Rar, voriconazolul a fost asociat cu
cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter
şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4).
Profilaxie
Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi itraconazol
ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice
fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată întreruperea definitivă a
administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiecţii din grupul de
tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea
definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu
voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 285 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, trataţi cu
voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetică (127 copii) şi în cadrul unor programe de continuare a
tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) (158 copii). Profilul
reacţiilor adverse observate la aceşti 285 de copii a fost similar celui observat la adulţi. Datele obţinute după
punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii
comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul
unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use
programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi
exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea
concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere
după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită l
a copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale , str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti, 011478-
RO, tel: + 4 0757 117 259, fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la
copii, care au utilizat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă recomandată.
A fost raportată o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa
poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.
19
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic - derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de acţiune
Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este
reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă
esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea
ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a
voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P
450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2425
ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-6302 ng/ml).
Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă
sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost cercetată în studiile de profilaxie.
Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de vedere,
pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei.
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor
Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de C. glabrata şi C.
albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus. Suplimentar voriconazolul
prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor patogeni fungici emergenţi, precum Scedosporium sau
Fusarium care au sensibilitate scăzută la agenţii antifungici cunoscuţi.
Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp.,
incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C. albicans, C.
glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C.
guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans; şi Fusarium spp.
Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria
spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis,
Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea
pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei,
Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.
Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp.,
Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de
voriconazol în concentraţii de 0,05-2 ug/ml.
Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică
necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori critice
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul
trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce
aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.
20
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai
mici de 1 mg/l pentru voriconazol.
Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod specific,
pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proporţional
mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate eforturile
pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii antifungice este disponibilă,
rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, stabilit de către Comitetul European
privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile critice EUCAST
Speciile de Candida Valoarea critică CMI (mg/l)
≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida sp.4 Date insuficiente
1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate (S) sunt rare sau nu au fost încă
raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie
repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de
referinţă.
2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu infecţii cu C glabrata a fost cu 21% mai
mic comparativ cu C. albicans, C. parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, acest răspuns limitat nu a fost corelat
cu CMI ridicate.
3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost similar cu C. albicans, C
parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la dispoziţie numai 9 cazuri pentru analiză, nu
există în prezent suficiente date în vederea stabilirii valorilor prag clinice pentru C. krusei.
4 EUCAST nu a determinat valorile prag ale voriconazolului pentru alte specii.
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus - eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în
cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în tratamentul primar al
aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, cu 277
pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni. Voriconazolul a fost administrat pe cale
21
intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de
întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi
schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a
tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85
zile). După tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu
voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu
voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84
zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de
comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a
toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc
crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile cerebrale
(de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular
şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim
cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost
incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248
trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B
urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu
insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele
grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost
informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi
simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde,
la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea
tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la
41% din pacienţii ambelor grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de
terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea acestuia)
voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost
de 65% şi, respectiv, 71%.
Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată
în următorul tabel:
Momentul
Voriconazol (N = 248) Amfotericină B
→ fluconazol
(N = 122)
La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%)
La 2 săptămâni de la terminarea
tratamentului 125 (50%) 62 (51%)
La 6 săptămâni de la terminarea
tratamentului 104 (42%) 55 (45%)
La 12 săptămâni de la terminarea
tratamentului 104 (42%) 51 (42%)
Infecţii grave refractare cu Candida
22
Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu
au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu răspuns
parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru
infecţiile cu C. krusei - 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata - 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns
parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă de următorii fungi patogeni rari:
Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S.
apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu S.prolificans
(ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai
multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu
voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii
diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre
aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive - Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior dovedite
sau probabile
Voriconazol a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ,
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice
fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin capacitatea de a continua
tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după TCSH (fără întreruperi > 14 zile)
şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile după TCSH. Grupul modificat cu
intenţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogenic, 45% dintre pacienţi având LMA.
Dintre toţi pacienţii, 58% au fost supuşi unor regimuri de condiţionare mieloablative. Profilaxia cu
medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241
pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile
pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul MIDT.
Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Criteriile finale ale studiului
Voriconazol
N=224 Itraconazol
N=241 Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere
(IÎ) 95% Valoare
p
Succes în ziua 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002**
Succes în ziua 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006**
Finalizarea a cel puţin 100 de
zile de tratament profilactic cu
medicamentul de studiu 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015
Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile în timpul administrării
medicamentului de studiu 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%)
0,0813
23
*Criteriul final principal al studiului
** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare
În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal
al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA,
respectiv regimuri de condiţionare mieloablative
LMA
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
(N=98) Itraconazol
(N=109) Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere (IÎ)
95%
IFI recurente - ziua 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) **
Succes în ziua 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***
*Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Regimuri de condiţionare mieloablative
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
(N=125) Itraconazol
(N=143) Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere (IÎ)
95%
IFI recurente - ziua 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) **
Succes în ziua 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***
*Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Profilaxia secundară a IFI - Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile
Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ, multicentric,
efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI anterior dovedite sau
probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a IFI dovedite sau
probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de pacienţi cu IFI anterioare,
inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării profilactice a
medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT.
IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după TCSH,
dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o zigomicoză. Rata
de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an de 70,0% (28/40).
Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 164
pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.
Copii şi adolescenţi
61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau suspecte au
fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi <12 ani şi 20 de
pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 15 ani.
Majoritatea (57/61) a fost tratată anterior cu alte antifungice, dar fără rezultate. Studiile terapeutice au inclus
5 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 15 ani, ceilalţi pacienţi beneficiind de tratament cu voriconazol în
cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use
24
programmes). Bolile asociate ale acestor pacienţi au inclus afecţiuni hematologice maligne (27 de pacienţi)
şi granulomatoze cronice (14 pacienţi). Majoritatea infecţiilor fungice tratate au fost aspergiloze (43/61;
70%).
Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc
A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol,
randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului
QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo,
după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi,
respectiv 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a
QTc
≥ 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste
valoarea clinic semnificativă de 500 msec.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la
pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu
risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile
farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii nelineare au
fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi.
Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii
mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea
dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASC
τ) de
2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la pacienţii cu greutatea
corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de
administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe
cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la
voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg.
La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţii plasmatice aproape de valorile
constante sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea
de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale
voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice
maxime (C
max) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului în
urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de voriconazol în timpul
meselor bogate în lipide, C
max şi ASCT se reduc cu 34%, respectiv cu 24%. Absorbţia voriconazolului nu este
influenţată de modificarea pH-ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă
în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de lichid cefalorahidian de la 8
pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate
programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
25
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20% din
populaţia asiatică sunt metabolizatori cu activitate anzimatică lentă. În cazul rasei caucaziene şi negre această
prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziane şi japoneze au
arătat că indivizii metabolizatori cu activitate anzimatică lentă prezintă în medie, o expunere (ASC
T) la
voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu activitate anzimatică rapidă.
Heterozigoţii metabolizatori cu activitate anzimatică rapidă au, în general, o expunere (ASC
T) la voriconazol
de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu activitate anzimatică rapidă.
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în
urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de doze
repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea
orală sau intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6
ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într-un studiu cu doze orale multiple, C
max şi ASCT la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv cu
113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe
semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCT între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase
(> 65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile
plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de
sex.
Vârstnici
Într-un studiu cu doze orale multiple C
max şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 61%,
respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe
semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi femeile tinere
sănătoase (18-45 ani).
În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o
corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi
la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi
pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii
populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi
imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg administrate
26
intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg administrate oral de
două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 studii farmacocinetice
la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, în prima zi,
urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral
de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la
adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu
adulţii.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că expunerea
totală (ASC
τ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de
9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării intravenoase a unei doze de
încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a
dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma
administrării intravenoase a 3, respectiv 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi
adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe
zi a fost coparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi.
Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2
ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Nivelul mai mare al dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflectă capacitatea de
eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală. Totuşi,
biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât
cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul
administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor
adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul acestor
subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din analiza
datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu greutate coporală
mai mică de 50 kg trebuiesc administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală
uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei
< 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală.
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă
renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la
moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea voriconazolului de
proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.
Într-un studiu cu doze orale multiple, ASC
τ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-
Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi
cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză
hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel
ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime.
27
Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc
special pentru om.
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat
teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei obţinute la om la
doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani la expuneri mai mici decât cele
obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus
distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de
concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând
diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente antifungice
de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele
la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat (de porumb)
Croscarmeloză sodică
Povidonă K30
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
HPMC/Hipromeloză (3cP, 15cP și 50 cP)
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Macrogol 4000/PEG
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
A se utiliza în 30 de zile de la prima deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC transparent/Al cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 sau 100 comprimate filmate.
Cutie cu flacon din PEÎD alb opac cu capac din polipropilenă (PP) cu filet (cu sistem de închidere securizată
pentru copii) a 30 de comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
28
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff
L‐1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8025/2015/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizație - August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
