RALOXIFEN ARENA 60 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Raloxifen Arena 60 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 60 mg clorhidrat de raloxifen, echivalent cu 56 mg raloxifen bază liberă.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate albe, eliptice, dimensiuni 12,6±0,1 mm, 6,6±0,1 mm și 3,5 ±0,2 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Raloxifen Arena este indicată în tratamentul şi prevenirea osteoporozei la femeile în postmenopauză.
S-a demonstrat reducerea semnificativă a incidenţei fracturilor vertebrale, dar nu şi a celor de şold.
La determinarea opţiunii pentru Raloxifen Arena sau pentru alte tratamente, inclusiv estrogeni, la fiecare
femeie în postmenopauză trebuie să fie luate în considerare simptomele de menopauză, efectele asupra
ţesuturilor uterin şi mamar şi riscurile şi beneficiile cardiovasculare (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de un comprimat pe zi, administrat oral, ce poate fi luat în orice moment al
zilei, indiferent de orarul meselor. Dată fiind natura procesului patologic, Raloxifen Arena este destinată
utilizării pe termen lung.
În general, se recomandă suplimente de calciu şi vitamină D la femeile cu aport alimentar scăzut.
2
Vârstnici
La femeile vârstnice nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţa renală:
Raloxifen Arena nu trebuie utilizată la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3).
La pacientele cu insuficienţă renală uşoară şi medie, Raloxifen Arena va fi utilizată cu precauţie.
Insuficienţa hepatică:
Raloxifen Arena nu va fi utilizată la pacientele cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi:
Raloxifen Arena nu trebuie utilizată la copiii de orice vârstă.
Nu există nicio utilizare relevantă a Raloxifen Arena la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Medicamentul nu trebuie folosit la femeile de vârstă fertilă (vezi pct. 4.6).
Evenimente de tip tromboembolism venos (TEV) activ sau în antecedente, incluzând tromboză
venoasă profundă, embolie pulmonară şi tromboză venoasă retiniană.
Disfuncţii hepatice, incluzând colestaza.
Disfuncţii renale severe.
Hemoragiile uterine de etiologie neprecizată.
Raloxifen Arena nu trebuie folosită la pacientele cu semne sau simptome de cancer endometrial, deoarece
siguranţa tratamentului la acest grup de paciente nu a fost studiată adecvat.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Raloxifenul se asociază cu un risc crescut de evenimente tromboembolice venoase, care este similar
riscului raportat asociat cu tratamentele actuale de substituţie hormonală. La pacientele cu risc pentru
evenimente tromboembolice venoase de orice etiologie trebuie luat în considerare raportul risc-beneficiu.
Raloxifen Arena trebuie întreruptă în eventualitatea unei boli sau condiţii care impune o perioadă prelungită
de imobilizare. Întreruperea tratamentului trebuie să aibă loc cât mai curând posibil în cazul unei boli, sau cu
3 zile înainte de începerea imobilizării. Tratamentul nu trebuie reinstituit înainte de rezolvarea condiţiei
respective şi înainte de mobilizarea completă a pacientei.
Într-un studiu la femei în postmenopauză cu boală coronariană cunoscută sau cu risc crescut de
evenimente coronariene, faţă de placebo, raloxifenul nu a afectat incidenţa infarctului miocardic, a
sindromului coronarian acut ce necesită spitalizare, a mortalităţii generale, incluzând mortalitatea
generală de cauză cardiovasculară sau accident vascular cerebral.
Totuşi, în rândul femeilor tratate cu raloxifen, a existat o creştere a mortalităţii datorită accidentelor
vasculare cerebrale. Incidenţamortalităţii prin accident vascular cerebral a fost de 2,2 la 1000 femei pe an
pentru raloxifen faţă de 1,5 la 1000 femei pe an pentru placebo (vezi pct. 4.8).
Această observaţie trebuie avută în vedere atunci când se prescrie raloxifen femeilor în postmenopauză ce au
antecedente de accident vascular cerebral sau alţi factori semnificativi de risc de accident vascular cerebral,
ca de exemplu accident ischemic tranzitor sau fibrilaţie atrială.
Nu există dovezi de proliferare endometrială. Orice sângerare uterină în cursul tratamentului cu Raloxifen
Arena este neaşteptată şi trebuie investigată complet de către
un specialist. Cele două diagnostice care se
asociază cel mai frecvent cu hemoragia uterină în cursul tratamentului cu raloxifen au fost atrofia
endometrială şi polipii endometriali benigni.
La femeile în postmenopauză care au primit tratament cu raloxifen timp de 4 ani, s-au raportat polipi
endometriali benigni la 0,9% din paciente, în comparaţie cu 0,3% la femeile care au primit placebo.
Raloxifenul este metabolizat în principal în ficat. Dozele unice de raloxifen la paciente cu ciroză şi
insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) au produs concentraţii plasmatice de raloxifen care
au fost de aproximativ 2,5 ori mai mari decât cele de la grupul de control. Creşterea s-a corelat cu
3
concentraţiile plasmatice ale bilirubinei totale. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea Raloxifen Arena
la paciente cu insuficienţă hepatică. Dacă se observă valori mari în timpul tratamentului, vor trebui atent
monitorizate bilirubina serică totală, gama-glutamil transferaza, fosfataza alcalină, ALAT şi ASAT.
Date clinice limitate sugerează că, la pacientele cu istoric de hipertrigliceridemie indusă de estrogenii
orali (>5,6 mmol/l), raloxifenul se poate asocia cu o creştere marcată a trigliceridelor plasmatice. La
pacientele cu istoric medical de acest tip trebuie să se monitorizeze trigliceridele plasmatice pe
parcursul tratamentului cu raloxifen.
Siguranţa Raloxifen Arena la pacientele cu cancer mamar nu a fost studiată adecvat. Nu sunt disponibile date
asupra utilizării concomitente a Raloxifen Arena şi a agenţilor folosiţi în tratamentul cancerului mamar
incipient sau avansat. În consecinţă, Raloxifen Arena nu trebuie folosită pentru tratamentul şi prevenirea
osteoporozei decât după ce tratamentul cancerului mamar, inclusiv terapia adjuvantă, s-au încheiat.
Deoarece informaţiile referitoare la siguranţa administrării sistemice concomitente a raloxifenului şi
estrogenilor sunt limitate, această asociere nu este recomandată.
Raloxifen Arena nu este eficace în diminuarea vasodilataţiei (bufeurilor) sau a altor simptome ale
menopauzei asociate cu deficitul de estrogeni.
Raloxifen Arena conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă
de lactază Lapp sau malabsorbţiela glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a antiacidelor care conţin carbonat de calciu şi hidroxid de aluminiu sau
de magneziu, nu afectează expunerea sistemică la raloxifen.
Administrarea concomitentă a raloxifenului şi warfarinei nu modifică farmacocinetica niciunuia dintre
compuşi. Totuşi, s-au observat scăderi modeste ale timpului de protrombină, iar dacă raloxifenul este
administrat concomitent cu warfarina sau cu alţi derivaţi cumarinici, timpul de protrombină trebuie
monitorizat. Efectele asupra timpului de protrombină pot să se instaleze în decurs de câteva săptămâni
dacă tratamentul cu Raloxifen Arena este instituit la paciente care se găsesc deja sub tratament anticoagulant
cumarinic.
Raloxifenul nu are efect asupra farmacocineticii metilprednisolonului administrat în doză unică.
Raloxifenul nu afectează ASC la starea de echilibru a digoxinei. C
max a digoxinei creşte cu mai puţin
de 5%.
Influenţa medicaţiei asociate asupra concentraţiilor plasmatice ale raloxifenului a fost evaluată în
studiile de prevenire şi tratament. Produsele medicamentoase frecvent administrate concomitent au
fost: paracetamol, medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (cum ar fi acidul acetilsalicilic,
ibuprofenul şi naproxenul), antibiotice orale, antagonişti H1, antagonişti H2 şi benzodiazepine. Nu au
fost identificate efecte relevante clinic ale administrării concomitente ale acestor agenţi asupra
concentraţiilor plasmatice ale raloxifenului.
În programul de studii clinice a fost permisă utilizarea concomitentă a preparatelor estrogenice
vaginale, dacă au fost necesare pentru tratamentul simptomelor de atrofie vaginală. În comparaţie cu
placebo, la pacientele tratate cu Raloxifen Arena nu s-a constatat utilizare crescută.
In vitro, raloxifenul nu a interacţionat cu legarea warfarinei, fenitoinei sau tamoxifenului de proteinele
plasmatice.
Raloxifenul nu trebuie administrat concomitent cu colestiramina (sau cu alte răşini schimbătoare de
anioni), care reduc semnificativ absorbţia şi circuitul entero-hepatic al raloxifenului.
Concentraţiile maxime ale raloxifenului se reduc la administrarea concomitentă cu ampicilină. Totuşi,
4
întrucât gradul de absorbţie şi rata de eliminare ale raloxifenului nu sunt afectate, raloxifenul poate fi
administrat concomitent cu ampicilina.
Raloxifenul creşte modest concentraţiile globulinelor care leagă hormoni, inclusiv ale globulinelor
care leagă steroizii sexuali (SHBG), ale globulinei care leagă tiroxina (TBG) şi ale globulinei care
leagă glucocorticoizii (CBG), cu creşteri corespunzătoare ale concentraţiilor totale ale hormonilor.
Aceste creşteri nu afectează concentraţiile hormonilor liberi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Raloxifen Arena se utilizează numai la femeile în postmenopauză.
Raloxifen Arena nu trebuie administrată femeilor aflate în perioadă fertilă. Dacă este administrat la femeia
gravidă, raloxifenul poate afecta fătul. Dacă acest medicament este administrat din greşeală în cursul sarcinii
sau dacă pacienta rămâne gravidă în cursul administrării, pacienta trebuie informată cu privire la pericolul
potenţial pentru făt (vezi pct. 5.3).
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă raloxifenul/metaboliţii raloxifenului se excretă în laptele uman. Nu poate fi
exclus un risc pentru nou-născuţi/sugari. În consecinţă, utilizarea clinică a raloxifenului nu poate fi
recomandată la femeile care alăptează. Raloxifen Arena poate să afecteze dezvoltarea sugarului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Raloxifenul nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai importante reacţii adverse din punct de vedere clinic raportate la femeile aflate în
postmenopauză tratate cu raloxifen au fost evenimentele tromboembolice venoase (vezi pct. 4.4), care au
apărut la mai puţin de 1% dintre pacientele tratate.
b. Listă tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse şi frecvenţele observate în studiile privind prevenirea şi
Tratamentul, în care au fost implicate peste 13000 de femei aflate în postmenopauză, precum şi reacţiile
adverse provenite din raportările de după punerea pe piaţă. Durata tratamentului în aceste studii s-a întins de
la 6 la 60 de luni. Majoritatea reacţiilor adverse nu au necesitat, de obicei, încetarea
tratamentului.
Frecvenţele pentru raportările de după punerea pe piaţă au fost calculate din studiile clinice controlate
cu placebo (cuprinzând un total de 15234 de paciente, 7601 paciente tratate cu raloxifen 60 mg şi 7633
paciente la care s-a administrat placebo) efectuate la femeile aflate în postmenopauză cu osteoporoză sau cu
boală coronariană (BC) sau risc crescut pentru BC, fără comparaţie cu frecvenţele evenimentelor adverse
observate în grupurile la care s-a administrat placebo.
În cadrul populaţiei din studiile clinice pentru prevenirea osteoporozei, întreruperea tratamentului din cauza
unei reacţii adverse a apărut la 10,7% din 581 paciente tratate cu raloxifen şi la 11,1% din 584 paciente la
care s-a administrat placebo. În cadrul populaţiei din studiile clinice pentru tratamentul osteoporozei,
întreruperea tratamentului din cauza oricărui eveniment advers a apărut la 12,8% din 2557 paciente tratate cu
raloxifen şi la 11,1% din 2576 paciente cărora li s-a administrat placebo.
5
Pentru clasificarea reacţiilor adverse s-a utilizat următoarea convenţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente
(>1/100, 1/1000, 1/10000, <1/1000.
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie
a
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee, inclusiv migrenă
a
Mai puţin frecvente: Accidente vasculare cerebrale letale
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: Vasodilataţie (bufeuri)
Mai puţin frecvente: Evenimente tromboembolice venoase, incluzând tomboză venoasă profundă,
embolie pulmonară, tromboză venoasă retiniană, tromboflebită venoasă
superficială, reacţii tromboembolice arteriale
a
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Simptome gastrointestinale
a cum sunt greaţă, vărsături, durere abdominală,
dispepsie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii
a
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Crampe la nivelul membrelor inferioare
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Frecvente: Simptome mamare de intensitate uşoară
a cum sunt durere, creştere în dimensiuni şi
sensibilitate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Sindrom gripal
Frecvente: Edeme periferice
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: creştere a tensiunii arteriale
a a Termen(i) inclus(şi) pe baza experienţei de după punerea pe piaţă.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
În comparaţie cu pacientele cărora li s-a administrat placebo, apariţia vasodilataţiei (bufeurilor) a fost
crescută în proporţie mică la pacientele tratate cu raloxifen (studiile clinice pentru prevenirea osteoporozei, 2
până la 8 ani postmenopauză, 24,3% raloxifen şi 18,2% placebo; studiile clinice pentru tratamentul
osteoporozei, vârsta medie 66 ani, 10,6% pentru raloxifen şi 7,1% placebo).
Această reacţie adversă a apărut cel mai frecvent în primele 6 luni de tratament şi rar de novo după acest
interval.
Într-un studiu ce a inclus 10101 femei aflate în postmenopauză cu boală coronariană documentată sau cu risc
crescut de evenimente coronariene (RUTH), incidenţa vasodilataţiei (bufeuri) a fost de 7,8% în grupul de
paciente tratate cu raloxifen şi de 4,7% în grupul la care s-a administrat placebo.
În cadrul tuturor studiilor clinice cu raloxifen în tratamentul osteoporozei, controlate placebo, evenimentele
tromboembolice venoase, inclusiv tromboza venoasă profundă, embolia pulmonară şi tromboza venoasă
retiniană, au apărut cu o frecvenţă de aproximativ 0,8% sau 3,22 cazuri pe 1000 pacienţi-ani. La pacientele
tratate cu raloxifen s-a observat un risc relativ de 1,60 (IÎ 0,95; 2,71), în comparaţie cu placebo. Riscul de
eveniment tromboembolic a fost cel mai mare în primele patru luni de tratament. Tromboflebita venoasă
superficială a apărut cu o frecvenţă mai mică de 1%.
În studiul RUTH, evenimentele tromboembolice venoase au apărut cu o frecvenţă de aproximativ 2,0% sau
3,88 cazuri la 1000 pacienţi-ani în grupul tratat cu raloxifen şi de 1,4% sau 2,70 cazuri la 1000 pacienţi-ani
în grupul la care s-a administrat placebo. Raportul de risc pentru toate evenimentele TEV în studiul RUTH a
6
fost RR = 1,44 (1,06 - 1,95). Tromboflebita venoasă superficială a apărut cu o frecvenţă de 1% în grupul
tratat cu raloxifen şi 0,6% în grupul la care s-a administrat placebo.
În studiul RUTH, raloxifenul nu a influenţat incidenţa accidentului vascular cerebral în comparaţie cu
placebo. Totuşi, în grupul femeilor tratate cu raloxifen, a existat o creştere a mortalităţii din cauza
accidentelor vasculare cerebrale. Incidenţa mortalităţii prin accident vascular cerebral a fost de 2,2 la
1000 femei pe an pentru raloxifen, faţă de 1,5 la 1000 femei pe an pentru placebo (vezi pct. 4.4). În
timpul urmăririi cu o medie de 5,6 ani, 59 (1,2%) dintre femeile tratate cu raloxifen au murit din cauza
unui accident vascular cerebral, în comparaţie cu 39 (0,8%) dintre femeile tratate cu placebo.
O altă reacţie adversă observată a fost apariţia crampelor la nivelul membrelor inferioare (5,5% pentru
raloxifen, 1,9% pentru placebo în populaţia din studiile de prevenire şi de 9,2% pentru raloxifen, 6,0%
pentru placebo în populaţia tratată).
În studiul RUTH, crampele la nivelul membrelor inferioare au fost observate la 12,1% dintre pacientele
tratate cu raloxifen şi la 8,3% dintre pacientele cărora li s-a administrat placebo.
Sindromul gripal a fost raportat de 16,2% dintre pacientele tratate cu raloxifen şi de 14,0% dintre
pacientele cărora li s-a administrat placebo.
A fost constatată şi o altă modificare, care nu a fost semnificativă statistic (p > 0,05), dar care a prezentat o
tendinţă semnificativă de dependenţă de doză. Ea a fost reprezentată de edemele periferice, care au apărut la
populaţia din studiile de prevenire cu frecvenţa de 3,1% pentru raloxifen şi de 1,9% pentru placebo, iar în
populaţia studiilor de tratament cu frecvenţa de 7,1% pentru raloxifen şi de 6,1% pentru placebo.
În studiul RUTH, edemele periferice au apărut la 14,1% dintre pacientele tratate cu raloxifen şi la 11,7%
dintre pacientele cărora li s-a administrat placebo, ceea ce a fost semnificativ statistic.
În studiile clinice controlate cu placebo privind tratamentul cu raloxifen al osteoporozei, în cursul
tratamentului cu raloxifen s-a raportat scăderea uşoară (6-10%) a numărului de trombocite.
Au fost raportate cazuri rare de creşteri moderate ale valorilor serice ale ASAT şi/sau ALAT, în care nu s-a
putut exclude o relaţie cauzală cu administrarea de raloxifen. La pacientele la care s-a administrat placebo a
fost consemnată o frecvenţă similară a acestor creşteri.
Într-un studiu (RUTH) efectuat la femei aflate în postmenopauză, cu boală coronariană documentată sau cu
risc crescut de evenimente coronariene, a apărut suplimentar o reacţie adversă de litiază biliară la 3,3%
dintre pacientele tratate cu raloxifen şi la 2,6% dintre pacientele cărora li s-a administrat placebo. Frecvenţa
colecistectomiilor în grupul tratat cu raloxifen (2,3%) nu a fost semnificativ statistic diferită de cea a
grupului placebo (2,0%).
Raloxifenul (n = 317) a fost comparat cu tratamentul hormonal de substituţie (THS) continuu combinat (n =
110) sau ciclic (n = 205) în câteva studii clinice. Incidenţa simptomelor mamare şi a hemoragiilor uterine la
femeile tratate cu raloxifen a fost semnificativ mai mică decât la femeile tratate cu oricare din formele de
THS.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În unele studii clinice, au fost administrate doze zilnice de până la 600 mg, timp de 8 săptămâni şi de 120 mg
timp de 3 ani, care au fost bine tolerate.
La adulţi, simptome de tip crampe la nivelul membrelor inferioare sau ameţeli au fost raportate la pacienţi
care au utilizat mai mult de 120 mg într-o singură administrare.
7
În caz de supradozaj accidental produs la copii cu vârsta mai mică de 2 ani, doza maximă raportată a fost de
180 mg. La copii, simptomele supradozajului accidental au inclus ataxie, ameţeli, vărsături, erupţie cutanată
tranzitorie, diaree, tremor, bufeuri şi creşteri ale fosfatazei alcaline.
Cea mai mare doză utilizată a fost de aproximativ 1,5 grame. Nu au fost raportate decese asociate
supradozajului.
Nu există un antidot specific al clorhidratului de raloxifen.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Modulator Selectiv al Receptorilor Estrogenici (MSRE), codul ATC:
G03XC01
Mecanism de acţiune şi efect farmacodinamic
Ca modulator selectiv al receptorului de estrogen (MSRE), raloxifenul are activităţi selective agoniste sau
antagoniste asupra ţesuturilor responsive la estrogeni. El acţionează ca agonist la nivelul ţesutului osos şi are
efect parţial asupra metabolismului colesterolului (scădere a colesterolului total şi LDL), dar nu are efect la
nivelul hipotalamusului sau ţesuturilor uterine sau mamare.
Ca şi acţiunile estrogenilor, acţiunile biologice ale raloxifenului sunt mediate de legarea cu înaltă afinitate de
receptorii estrogenici şi de reglarea expresiei genice. Această legare determină expresia diferenţiată a unor
multiple gene reglate de estrogeni, în diferite ţesuturi. Datele recente sugerează că receptorul estrogenic
poate să regleze expresia genelor pe cel puţin două căi distincte, care au specificitate de ligand, ţesut şi/sau
genă.
a) Efecte osoase
Scăderea disponibilităţii estrogenilor care apare la menopauză duce la creşteri marcate ale resorbţiei osoase,
pierderi osoase şi risc de fractură. Pierderea de substanţă osoasă este deosebit de rapidă în primii 10 ani după
menopauză, când creşterea compensatorie a formării de os este inadecvată şi nu poate compensa pierderile
resorbtive. Alţi factori de risc care pot să ducă la apariţia osteoporozei includ menopauza precoce, osteopenia
(cel puţin 1 DS sub masa osoasă maximă), constituţia somatică gracilă, originea etnică caucaziană sau
asiatică, istoricul familial de osteoporoză. Terapiile de substituţie inhibă în general resorbţia osoasă excesivă.
La femeile aflat în postmenopauză cu osteoporoză, raloxifenul scade incidenţa fracturilor vertebrale,
păstrează masa osoasă şi creşte densitatea minerală osoasă (DMO).
Pe baza acestor factori de risc, prevenirea osteoporozei prin administrarea de raloxifen este indicată la
femeile care se află în primii zece ani de la instalarea menopauzei, cu DMO la nivelul coloanei vertebrale
între 1,0 şi 2,5 DS sub valoarea medie a populaţiei tinere normale, ţinând seama de riscul lor ridicat de
fracturi osteoporotice pe parcursul vieţii. De asemenea, raloxifenul este indicat în tratamentul osteoporozei
sau osteoporozei diagnosticate la femeile cu DMO la nivelul coloanei vertebrale cu 2,5 DS sub valoarea
medie a populaţiei tinere normale şi/sau cu fracturi vertebrale, indiferent de DMO.
i) Incidenţa fracturilor - într-un studiu efectuat la 7705 femei aflate în postmenopauză, cu vârsta medie
de 66 de ani şi cu osteoporoză sau cu osteoporoză şi o fractură existentă, tratamentul cu raloxifen
timp de 3 ani a scăzut incidenţa fracturilor vertebrale cu 47% (RR 0,53, IÎ 0,35, 0,79; p < 0,001) şi,
respectiv, cu 31% (RR 0,69, IÎ 0,56, 0,86; p < 0,001). Pentru a preveni una sau mai multe fracturi
vertebrale, patruzeci şi cinci de femei cu osteoporoză sau 15 femei cu osteoporoză şi o fractură
existentă ar fi necesar să fie tratate cu raloxifen timp de 3 ani. Tratamentul cu raloxifen timp de 4 ani
a scăzut frecvenţa fracturilor vertebrale cu 46% (RR 0,54, IÎ 0,38, 0,75) şi, respectiv, cu 32% (RR
0,68, IÎ 0,56, 0,83) la pacientele cu osteoporoză sau cu osteoporoză cu o fractură vertebrală existentă.
Exclusiv în cel de-al 4-lea an, raloxifenul a scăzut riscul de o nouă fractură vertebrală cu 39% (RR
0,61, IÎ 0,43, 0,88). Din al 4-lea până în cel de-al 8-lea an, pacientelor li s-a permis utilizarea
8
concomitentă de bifosfonaţi, calcitonină şi fluoruri şi toate pacientele din acest studiu au utilizat
suplimente de calciu şi vitamină D.
În studiul RUTH, drept criteriu secundar final de evaluare, s-a luat în considerare numărul total de
fracturi clinice. Raloxifenul a scăzut incidenţa fracturilor clinice la nivel vertebral cu 35% faţă de
placebo (RR 0,65, IÎ 0,47 0,89). Este posibil ca aceste rezultate să fi fost influenţate de diferenţele
iniţiale ale DMO şi de fracturile vertebrale. Nu a existat nicio diferenţă între grupurile tratate, în
cazul incidenţei fracturilor non-vertebrale. Pe întreaga durată a studiului a fost permisă utilizarea
concomitentă a altor medicaţii cu acţiune la nivelul ososului.
ii) Densitatea minerală osoasă (DMO): eficacitatea raloxifenului administrat o dată pe zi la femeile
aflate în postmenopauză, în vârstă de până la 60 de ani, cu sau fără histerectomie, a fost stabilită pe
parcursul unei perioade de tratament de doi ani. Femeile erau în postmenopauză de 2 până la 8 ani.
Trei studii au inclus 1764 femei aflate în postmenopauză care au fost tratate cu raloxifen şi calciu sau
li s-a administrat placebo şi calciu. Într-unul din aceste studii femeilor incluse li se efectuase anterior
o histerectomie. Raloxifenul a determinat creşteri semnificative ale densităţii osoase la nivelul
şoldului şi coloanei vertebrale, precum şi ale masei minerale totale a corpului, în comparaţie cu
placebo. Această creştere a fost, în general, o creştere cu 2% a DMO în comparaţie cu placebo. O
creştere similară a DMO s-a constatat la populaţia tratată cu raloxifen timp de până la 7 ani. În
studiile de profilaxie, procentul de paciente care au avut creştere sau scădere a DMO în cursul
terapiei cu raloxifen a fost: pentru coloană 37% scădere şi 63% creştere; iar pentru şold total 29%
scădere şi 71% creştere.
iii) Cinetica calciului - raloxifenul şi estrogenii influenţează în mod similar remodelarea osoasă şi
metabolismul calciului. Raloxifenul s-a asociat cu resorbţia scăzută a osului şi cu o deplasare medie
pozitivă în balanţa de calciu de 60 mg pe zi, datorată în primul rând scăderii pierderilor urinare de
calciu.
iv) Histomorfometrie (calitatea osoasă) - într-un studiu care a comparat raloxifenul cu estrogenii,
biopsia osoasă prelevată de la pacientele tratate cu oricare din cele două medicamente a fost normală
din punct de vedere histologic, fără semne de defecte de mineralizare, os întreţesut sau fibroză
medulară. Raloxifenul scade resorbţia osoasă; acest efect asupra oaselor se manifestă prin scăderi ale
concentraţiilor plasmatice şi urinare ale markerilor turnover-ului osos, scăderea resorbţiei osoase
bazate pe studiile cineticii calciului marcat radioactiv, creşteri ale DMO şi scăderi ale frecvenţei
fracturilor.
b) Efecte asupra metabolismului lipidic şi riscului cardiovascular
Studiile clinice au arătat că o doză de 60 mg pe zi de raloxifenul a scăzut semnificativ colesterolul total (3%
până la 6%) şi LDL-colesterolul (4% până la 10%). Femeile cu cele mai mari concentraţii iniţiale de
colesterol au avut cele mai mari scăderi. Concentraţiile HDL-colesterolului şi ale trigliceridelor nu s-au
modificat semnificativ. După 3 ani de tratament, raloxifenul a scăzut fibrinogenul (6,71%). În studiul de
tratament al osteoporozei, semnificativ mai puţine paciente tratate cu raloxifen au necesitat iniţierea unui
tratament hipoliemiant, în comparaţie cu placebo.
Tratamentul cu raloxifen timp de 4 ani nu a afectat semnificativ riscul de evenimente cardiovasculare la
pacientele înrolate în studiul tratamentului osteoporozei. Similar, în studiul RUTH, raloxifenul nu a
influenţat incidenţele infarctului miocardic, sindromului coronarian acut care necesită spitalizare,
accidentului vascular cerebral, inclusiv a mortalităţii generale de origine cardiovasculară, faţă de placebo
(vezi pct. 4.4 pentru creşterea riscului de accident vascular cerebral fatal).
Riscul relativ al evenimentelor tromboembolice venoase observate în cursul tratamentului cu raloxifen a fost
1,60 (IÎ 0,95, 2,71) în comparaţie cu placebo şi 1,0 (IÎ 0,3, 6,2) în comparaţie cu estrogenii sau cu
tratamentul hormonal de substituţie. Riscul unui eveniment tromboembolic a fost mai mare în primele patru
luni de tratament.
c) Efectele asupra endometrului şi planşeului pelvin
În studiile clinice, raloxifenul nu a stimulat endometrul uterin la femeile aflate în postmenopauză. În
comparaţie cu placebo, raloxifenul nu s-a asociat cu mici sângerări, hemoragii vaginale sau hiperplazie
endometrială. Au fost evaluate aproape 3000 de examinări ecografice transvaginale (TVU) de la 831 de
9
femei din toate grupurile de dozaj. Femeile tratate cu raloxifen au avut constant o grosime a endometrului
care nu a putut fi distinsă de cea din grupul la care s-a administrat placebo. După 3 ani de tratament, la 1,9%
din 211 femei tratate cu raloxifen 60 mg pe zi s-a observat prin ecografie transvaginală o creştere cu cel puţin
5 mm a grosimii endometrului, în comparaţie cu aceeaşi creştere la 1,8% din cele 219 femei la care s-a
administrat placebo. Nu au fost diferenţe între grupurile de tratament cu raloxifen şi administrare de placebo
în privinţa incidenţei sângerărilor uterine raportate.
Biopsiile endometriale recoltate după şase luni de tratament cu raloxifen 60 mg pe zi au evidenţiat
endometru neproliferativ la toate pacientele. Suplimentar, într-un studiu cu o doză de de 2,5 ori mai mare
decât doza zilnică recomandată de raloxifen, nu au existat dovezi de proliferare endometrială şi nu au existat
creşteri ale volumului uterin.
În studiul de tratament al osteoporozei, grosimea endometrului a fost evaluată anual la un subset din
populaţia studiului (1644 paciente), timp de 4 ani. Dimensiunile grosimii endometrului la femeile tratate cu
raloxifen nu au diferit de nivelul iniţial după 4 ani de tratament. Nu au existat diferenţe între femeile tratate
cu raloxifen şi cele la care s-a administrat placebo în privinţa frecvenţei sângerărilor vaginale (mici
sângerări) sau scurgerilor vaginale. Mai puţine femei tratate cu raloxifen decât cele la care s-a administrat
placebo au necesitat intervenţie chirurgicală pentru prolaps uterin. Informaţiile cu privire la siguranţa
administrării pe parcursul a 3 ani de tratament cu raloxifen sugerează că raloxifenul nu creşte relaxarea
planşeului pelvin sau intervenţiile chirurgicale la nivelul planşeului pelvin.
După 4 ani, raloxifenul nu a crescut riscul de neoplasm endometrial sau ovarian. La femeile aflate în
postmenopauză tratate cu raloxifen timp de 4 ani, polipii endometriali benigni au fost raportaţi la 0,9% din
cazuri, faţă de 0,3% la femeile la care s-a administrat placebo.
d) Efectele asupra ţesutului mamar
Raloxifenul nu stimulează ţesutul mamar. În cadrul tuturor studiilor placebo - controlate, raloxifenul nu a
putut fi deosebit de placebo în privinţa frecvenţei şi severităţii simptomelor mamare (absenţa edemului,
sensibilizării dureroase şi a durerii mamare).
În cursul celor 4 ani ai studiului clinic de tratament al osteoporozei (implicând 7705 paciente), în comparaţie
cu placebo, tratamentul cu raloxifen a scăzut riscul total de neoplasm mamar cu 62% (RR 0,38; IÎ 0,21,
0,69), riscul de neoplam mamar invaziv cu 71% (RR 0,29, IÎ 0,13, 0,58) şi riscul de cancer mamar invaziv
pozitiv pentru receptorul de estrogen (RE) cu 79% (RR 0,21, IÎ 0,07, 0,50). Raloxifenul nu a avut efect
asupra neoplasmelor mamare cu RE negativ. Aceste observaţii susţin concluzia că raloxifenul nu are
activitate agonistă estrogenică intrinsecă la nivelul ţesutului mamar.
e) Efectele asupra funcţiei cognitive
Nu au fost constatate reacţii adverse asupra funcţiei cognitive.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Raloxifenul este absorbit rapid după administrare orală. Se absoarbe aproximativ 60% dintr-o doză orală.
Glucuronoconjugarea presistemică este extensivă. Biodisponibilitatea absolută a raloxifenului este 2%.
Timpul de atingere a concentraţiei şi biodisponibilităţii plasmatice maxime este în funcţie de metabolizarea
sistemică şi de ciclul entero-hepatic al raloxifenului şi al metaboliţilor săi glucuronoconjugaţi.
Distribuţie
Raloxifenul este distribuit extensiv în organism. Volumul de distribuţie nu este dependent de doză.
Raloxifenul este legat de proteinele plasmatice în proporţie mare (98-99%).
10
Metabolizare
Raloxifenul prezintă o metabolizare extensivă în glucuronoconjugaţi la primul pasaj hepatic: raloxifen-4'-
glucuronoconjugat, raloxifen-6-glucuroconjugat şi raloxifen-6, 4'- diglucuronoconjugat. Nu au fost detectaţi
alţi metaboliţi. Raloxifenul nemodificat reprezintă mai puţin de 1% din concentraţiile plasmatice combinate
ale raloxifenului şi metaboliţilor glucuronoconjugaţi. Concentraţiile plasmatice ale raloxifenului sunt
menţinute prin reciclare enterohepatică, rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică de 27,7 ore.
Rezultatele obţinute prin administrarea de doze orale unice de raloxifen anticipează farmacocinetica
administrării de doze repetate. Creşterea dozelor de raloxifen determină o creştere mai puţin decât
proporţională a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC).
Eliminare
Cea mai mare parte a unei doze de raloxifen şi a metaboliţilor glucuronoconjugaţi se excretă în decurs de 5
zile şi se regăseşte în primul rând în materiile fecale, mai puţin de 6% excretându-se în urină.
Populații speciale
Insuficienţa renală - mai puţin de 6% din doza totală se elimină prin urină. Într-un studiu de farmacocinetică
populaţională, scăderea cu 47% a clearance-ului creatininei ajustat pentru masa non-lipidică a corpului a dus
la scăderea cu 17% a clearance-ului raloxifenului şi la scăderea cu 15% a clearance-ului metaboliţilor
glucuronoconjugaţ ai raloxifenului.
Insuficienţa hepatică - farmacocinetica unei doze unice de raloxifen administrate la paciente cu ciroză şi
insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) a fost comparată cu cea observată la persoane sanătoase.
Concentraţiile plasmatice ale raloxifenului au fost de aproximativ 2,5 ori mai mari decât la lotul de control şi
s-au corelat cu concentraţiile plasmatice ale bilirubinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-un studiu de carcinogenitate efectuat la şobolan, cu durata de 2 ani, la femelele tratate cu doză mare (279
mg/kg şi zi), s-a observat o creştere a tumorilor ovariene cu origine în celulele granuloase/tecale. Expunerea
sistemică (ASC) la raloxifen în acest grup a fost de aproximativ 400 de ori mai mare decât cea de la femeile
aflate în postmenopauză la care se administrează doza de 60 mg. Într-un studiu de carcinogenitate efectuat la
şoarece, cu durata de 21 de luni, a existat o incidenţă crescută a tumorilor testiculare cu celule interstiţiale şi
a adenoamelor şi adenocarcinoamelor prostatice la masculii cărora li s-au administrat doze de 41 mg/kg sau
210 mg/kg şi a leiomioblastoamelor la masculii cărora li s-au administrat doze de 210 mg/kg. La şoarecii
femele, incidenţa crescută a tumorilor ovariene la animalele cărora li s-au administrat doze de 9 mg/kg până
la 242 mg/kg (de 0,3 până la 32 ori ASC de la om) a inclus tumori benigne şi maligne cu origine în celulele
granuloase/tecale şi tumori benigne de origine celulară epitelială. Femelele de rozătoare din aceste studii au
fost tratate în cursul vieţii reproductive, atunci când ovarele lor erau funcţionale şi foarte responsive la
stimularea hormonală.
Spre deosebire de ovarele înalt responsive din acest model la rozătoare, ovarul uman după menopauză este
relativ neresponsiv la stimularea hormonală reproductivă.
Raloxifenul nu a fost genotoxic în niciuna dintre bateriile extensive de sisteme de teste care au fost aplicate.
Efectele asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării observate la animale sunt concordante cu profilul
farmacologic cunoscut al raloxifenului. La doze de 0,1 mg/kg până la 10 mg/kg raloxifenul a perturbat
ciclurile estrale ale femelelor de şobolan în cursul tratamentului, dar nu a întârziat acuplările fertile după
terminarea tratamentului şi numai marginal a scăzut numărul de pui per naştere, a crescut durata gestaţiei şi a
modificat etapele de timp ale evenimentelor dezvoltării neonatale. Atunci când a fost administrat în perioada
de preimplantare, raloxifenul a întârziat şi perturbat implantarea embrionului, rezultând o gestaţie prelungită
şi scăderea numărului de pui per naştere, dar dezvoltarea puilor până la înţărcare nu a fost afectată. Studiile
de teratogenitate s-au efectuat la iepure şi şobolan. La iepure s-au constatat avorturi şi o mică rată de defecte
septale ventriculare (>0,1 mg/kg) şi hidrocefalie (>10 mg/kg). La şobolan au survenit retardarea dezvoltării
fetale, coaste ondulate şi cavitaţie renală (>1 mg/kg).
11
Raloxifenul este un antiestrogenic potent în uterul de şobolan şi a împiedicat creşterea tumorilor mamare
dependente de estrogeni la şobolan şi şoarece.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidonglicolat de sodiu
Acid citric monohidrat
Celuloză microcristalină
Fosfat de calciu dihidrat
Poloxamer 407
Stearat de magneziu
Film Opadry OY-LS-28908 (II alb):
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din PVC-PE-PVDC/Al cu 14 comprimate filmate.
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate.
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a câte comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ARENA GROUP S.A.
Str Ştefan Mihăileanu, Nr. 31, Sector 2, Bucureşti,
cod 024022, România.
12
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8031/2015/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Raloxifen Arena 60 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 60 mg clorhidrat de raloxifen, echivalent cu 56 mg raloxifen bază liberă.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate albe, eliptice, dimensiuni 12,6±0,1 mm, 6,6±0,1 mm și 3,5 ±0,2 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Raloxifen Arena este indicată în tratamentul şi prevenirea osteoporozei la femeile în postmenopauză.
S-a demonstrat reducerea semnificativă a incidenţei fracturilor vertebrale, dar nu şi a celor de şold.
La determinarea opţiunii pentru Raloxifen Arena sau pentru alte tratamente, inclusiv estrogeni, la fiecare
femeie în postmenopauză trebuie să fie luate în considerare simptomele de menopauză, efectele asupra
ţesuturilor uterin şi mamar şi riscurile şi beneficiile cardiovasculare (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de un comprimat pe zi, administrat oral, ce poate fi luat în orice moment al
zilei, indiferent de orarul meselor. Dată fiind natura procesului patologic, Raloxifen Arena este destinată
utilizării pe termen lung.
În general, se recomandă suplimente de calciu şi vitamină D la femeile cu aport alimentar scăzut.
2
Vârstnici
La femeile vârstnice nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţa renală:
Raloxifen Arena nu trebuie utilizată la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3).
La pacientele cu insuficienţă renală uşoară şi medie, Raloxifen Arena va fi utilizată cu precauţie.
Insuficienţa hepatică:
Raloxifen Arena nu va fi utilizată la pacientele cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi:
Raloxifen Arena nu trebuie utilizată la copiii de orice vârstă.
Nu există nicio utilizare relevantă a Raloxifen Arena la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Medicamentul nu trebuie folosit la femeile de vârstă fertilă (vezi pct. 4.6).
Evenimente de tip tromboembolism venos (TEV) activ sau în antecedente, incluzând tromboză
venoasă profundă, embolie pulmonară şi tromboză venoasă retiniană.
Disfuncţii hepatice, incluzând colestaza.
Disfuncţii renale severe.
Hemoragiile uterine de etiologie neprecizată.
Raloxifen Arena nu trebuie folosită la pacientele cu semne sau simptome de cancer endometrial, deoarece
siguranţa tratamentului la acest grup de paciente nu a fost studiată adecvat.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Raloxifenul se asociază cu un risc crescut de evenimente tromboembolice venoase, care este similar
riscului raportat asociat cu tratamentele actuale de substituţie hormonală. La pacientele cu risc pentru
evenimente tromboembolice venoase de orice etiologie trebuie luat în considerare raportul risc-beneficiu.
Raloxifen Arena trebuie întreruptă în eventualitatea unei boli sau condiţii care impune o perioadă prelungită
de imobilizare. Întreruperea tratamentului trebuie să aibă loc cât mai curând posibil în cazul unei boli, sau cu
3 zile înainte de începerea imobilizării. Tratamentul nu trebuie reinstituit înainte de rezolvarea condiţiei
respective şi înainte de mobilizarea completă a pacientei.
Într-un studiu la femei în postmenopauză cu boală coronariană cunoscută sau cu risc crescut de
evenimente coronariene, faţă de placebo, raloxifenul nu a afectat incidenţa infarctului miocardic, a
sindromului coronarian acut ce necesită spitalizare, a mortalităţii generale, incluzând mortalitatea
generală de cauză cardiovasculară sau accident vascular cerebral.
Totuşi, în rândul femeilor tratate cu raloxifen, a existat o creştere a mortalităţii datorită accidentelor
vasculare cerebrale. Incidenţamortalităţii prin accident vascular cerebral a fost de 2,2 la 1000 femei pe an
pentru raloxifen faţă de 1,5 la 1000 femei pe an pentru placebo (vezi pct. 4.8).
Această observaţie trebuie avută în vedere atunci când se prescrie raloxifen femeilor în postmenopauză ce au
antecedente de accident vascular cerebral sau alţi factori semnificativi de risc de accident vascular cerebral,
ca de exemplu accident ischemic tranzitor sau fibrilaţie atrială.
Nu există dovezi de proliferare endometrială. Orice sângerare uterină în cursul tratamentului cu Raloxifen
Arena este neaşteptată şi trebuie investigată complet de către
un specialist. Cele două diagnostice care se
asociază cel mai frecvent cu hemoragia uterină în cursul tratamentului cu raloxifen au fost atrofia
endometrială şi polipii endometriali benigni.
La femeile în postmenopauză care au primit tratament cu raloxifen timp de 4 ani, s-au raportat polipi
endometriali benigni la 0,9% din paciente, în comparaţie cu 0,3% la femeile care au primit placebo.
Raloxifenul este metabolizat în principal în ficat. Dozele unice de raloxifen la paciente cu ciroză şi
insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) au produs concentraţii plasmatice de raloxifen care
au fost de aproximativ 2,5 ori mai mari decât cele de la grupul de control. Creşterea s-a corelat cu
3
concentraţiile plasmatice ale bilirubinei totale. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea Raloxifen Arena
la paciente cu insuficienţă hepatică. Dacă se observă valori mari în timpul tratamentului, vor trebui atent
monitorizate bilirubina serică totală, gama-glutamil transferaza, fosfataza alcalină, ALAT şi ASAT.
Date clinice limitate sugerează că, la pacientele cu istoric de hipertrigliceridemie indusă de estrogenii
orali (>5,6 mmol/l), raloxifenul se poate asocia cu o creştere marcată a trigliceridelor plasmatice. La
pacientele cu istoric medical de acest tip trebuie să se monitorizeze trigliceridele plasmatice pe
parcursul tratamentului cu raloxifen.
Siguranţa Raloxifen Arena la pacientele cu cancer mamar nu a fost studiată adecvat. Nu sunt disponibile date
asupra utilizării concomitente a Raloxifen Arena şi a agenţilor folosiţi în tratamentul cancerului mamar
incipient sau avansat. În consecinţă, Raloxifen Arena nu trebuie folosită pentru tratamentul şi prevenirea
osteoporozei decât după ce tratamentul cancerului mamar, inclusiv terapia adjuvantă, s-au încheiat.
Deoarece informaţiile referitoare la siguranţa administrării sistemice concomitente a raloxifenului şi
estrogenilor sunt limitate, această asociere nu este recomandată.
Raloxifen Arena nu este eficace în diminuarea vasodilataţiei (bufeurilor) sau a altor simptome ale
menopauzei asociate cu deficitul de estrogeni.
Raloxifen Arena conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă
de lactază Lapp sau malabsorbţiela glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a antiacidelor care conţin carbonat de calciu şi hidroxid de aluminiu sau
de magneziu, nu afectează expunerea sistemică la raloxifen.
Administrarea concomitentă a raloxifenului şi warfarinei nu modifică farmacocinetica niciunuia dintre
compuşi. Totuşi, s-au observat scăderi modeste ale timpului de protrombină, iar dacă raloxifenul este
administrat concomitent cu warfarina sau cu alţi derivaţi cumarinici, timpul de protrombină trebuie
monitorizat. Efectele asupra timpului de protrombină pot să se instaleze în decurs de câteva săptămâni
dacă tratamentul cu Raloxifen Arena este instituit la paciente care se găsesc deja sub tratament anticoagulant
cumarinic.
Raloxifenul nu are efect asupra farmacocineticii metilprednisolonului administrat în doză unică.
Raloxifenul nu afectează ASC la starea de echilibru a digoxinei. C
max a digoxinei creşte cu mai puţin
de 5%.
Influenţa medicaţiei asociate asupra concentraţiilor plasmatice ale raloxifenului a fost evaluată în
studiile de prevenire şi tratament. Produsele medicamentoase frecvent administrate concomitent au
fost: paracetamol, medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (cum ar fi acidul acetilsalicilic,
ibuprofenul şi naproxenul), antibiotice orale, antagonişti H1, antagonişti H2 şi benzodiazepine. Nu au
fost identificate efecte relevante clinic ale administrării concomitente ale acestor agenţi asupra
concentraţiilor plasmatice ale raloxifenului.
În programul de studii clinice a fost permisă utilizarea concomitentă a preparatelor estrogenice
vaginale, dacă au fost necesare pentru tratamentul simptomelor de atrofie vaginală. În comparaţie cu
placebo, la pacientele tratate cu Raloxifen Arena nu s-a constatat utilizare crescută.
In vitro, raloxifenul nu a interacţionat cu legarea warfarinei, fenitoinei sau tamoxifenului de proteinele
plasmatice.
Raloxifenul nu trebuie administrat concomitent cu colestiramina (sau cu alte răşini schimbătoare de
anioni), care reduc semnificativ absorbţia şi circuitul entero-hepatic al raloxifenului.
Concentraţiile maxime ale raloxifenului se reduc la administrarea concomitentă cu ampicilină. Totuşi,
4
întrucât gradul de absorbţie şi rata de eliminare ale raloxifenului nu sunt afectate, raloxifenul poate fi
administrat concomitent cu ampicilina.
Raloxifenul creşte modest concentraţiile globulinelor care leagă hormoni, inclusiv ale globulinelor
care leagă steroizii sexuali (SHBG), ale globulinei care leagă tiroxina (TBG) şi ale globulinei care
leagă glucocorticoizii (CBG), cu creşteri corespunzătoare ale concentraţiilor totale ale hormonilor.
Aceste creşteri nu afectează concentraţiile hormonilor liberi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Raloxifen Arena se utilizează numai la femeile în postmenopauză.
Raloxifen Arena nu trebuie administrată femeilor aflate în perioadă fertilă. Dacă este administrat la femeia
gravidă, raloxifenul poate afecta fătul. Dacă acest medicament este administrat din greşeală în cursul sarcinii
sau dacă pacienta rămâne gravidă în cursul administrării, pacienta trebuie informată cu privire la pericolul
potenţial pentru făt (vezi pct. 5.3).
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă raloxifenul/metaboliţii raloxifenului se excretă în laptele uman. Nu poate fi
exclus un risc pentru nou-născuţi/sugari. În consecinţă, utilizarea clinică a raloxifenului nu poate fi
recomandată la femeile care alăptează. Raloxifen Arena poate să afecteze dezvoltarea sugarului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Raloxifenul nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai importante reacţii adverse din punct de vedere clinic raportate la femeile aflate în
postmenopauză tratate cu raloxifen au fost evenimentele tromboembolice venoase (vezi pct. 4.4), care au
apărut la mai puţin de 1% dintre pacientele tratate.
b. Listă tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse şi frecvenţele observate în studiile privind prevenirea şi
Tratamentul, în care au fost implicate peste 13000 de femei aflate în postmenopauză, precum şi reacţiile
adverse provenite din raportările de după punerea pe piaţă. Durata tratamentului în aceste studii s-a întins de
la 6 la 60 de luni. Majoritatea reacţiilor adverse nu au necesitat, de obicei, încetarea
tratamentului.
Frecvenţele pentru raportările de după punerea pe piaţă au fost calculate din studiile clinice controlate
cu placebo (cuprinzând un total de 15234 de paciente, 7601 paciente tratate cu raloxifen 60 mg şi 7633
paciente la care s-a administrat placebo) efectuate la femeile aflate în postmenopauză cu osteoporoză sau cu
boală coronariană (BC) sau risc crescut pentru BC, fără comparaţie cu frecvenţele evenimentelor adverse
observate în grupurile la care s-a administrat placebo.
În cadrul populaţiei din studiile clinice pentru prevenirea osteoporozei, întreruperea tratamentului din cauza
unei reacţii adverse a apărut la 10,7% din 581 paciente tratate cu raloxifen şi la 11,1% din 584 paciente la
care s-a administrat placebo. În cadrul populaţiei din studiile clinice pentru tratamentul osteoporozei,
întreruperea tratamentului din cauza oricărui eveniment advers a apărut la 12,8% din 2557 paciente tratate cu
raloxifen şi la 11,1% din 2576 paciente cărora li s-a administrat placebo.
5
Pentru clasificarea reacţiilor adverse s-a utilizat următoarea convenţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente
(>1/100, 1/1000, 1/10000, <1/1000.
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie
a
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee, inclusiv migrenă
a
Mai puţin frecvente: Accidente vasculare cerebrale letale
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: Vasodilataţie (bufeuri)
Mai puţin frecvente: Evenimente tromboembolice venoase, incluzând tomboză venoasă profundă,
embolie pulmonară, tromboză venoasă retiniană, tromboflebită venoasă
superficială, reacţii tromboembolice arteriale
a
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Simptome gastrointestinale
a cum sunt greaţă, vărsături, durere abdominală,
dispepsie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii
a
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Crampe la nivelul membrelor inferioare
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Frecvente: Simptome mamare de intensitate uşoară
a cum sunt durere, creştere în dimensiuni şi
sensibilitate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Sindrom gripal
Frecvente: Edeme periferice
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: creştere a tensiunii arteriale
a a Termen(i) inclus(şi) pe baza experienţei de după punerea pe piaţă.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
În comparaţie cu pacientele cărora li s-a administrat placebo, apariţia vasodilataţiei (bufeurilor) a fost
crescută în proporţie mică la pacientele tratate cu raloxifen (studiile clinice pentru prevenirea osteoporozei, 2
până la 8 ani postmenopauză, 24,3% raloxifen şi 18,2% placebo; studiile clinice pentru tratamentul
osteoporozei, vârsta medie 66 ani, 10,6% pentru raloxifen şi 7,1% placebo).
Această reacţie adversă a apărut cel mai frecvent în primele 6 luni de tratament şi rar de novo după acest
interval.
Într-un studiu ce a inclus 10101 femei aflate în postmenopauză cu boală coronariană documentată sau cu risc
crescut de evenimente coronariene (RUTH), incidenţa vasodilataţiei (bufeuri) a fost de 7,8% în grupul de
paciente tratate cu raloxifen şi de 4,7% în grupul la care s-a administrat placebo.
În cadrul tuturor studiilor clinice cu raloxifen în tratamentul osteoporozei, controlate placebo, evenimentele
tromboembolice venoase, inclusiv tromboza venoasă profundă, embolia pulmonară şi tromboza venoasă
retiniană, au apărut cu o frecvenţă de aproximativ 0,8% sau 3,22 cazuri pe 1000 pacienţi-ani. La pacientele
tratate cu raloxifen s-a observat un risc relativ de 1,60 (IÎ 0,95; 2,71), în comparaţie cu placebo. Riscul de
eveniment tromboembolic a fost cel mai mare în primele patru luni de tratament. Tromboflebita venoasă
superficială a apărut cu o frecvenţă mai mică de 1%.
În studiul RUTH, evenimentele tromboembolice venoase au apărut cu o frecvenţă de aproximativ 2,0% sau
3,88 cazuri la 1000 pacienţi-ani în grupul tratat cu raloxifen şi de 1,4% sau 2,70 cazuri la 1000 pacienţi-ani
în grupul la care s-a administrat placebo. Raportul de risc pentru toate evenimentele TEV în studiul RUTH a
6
fost RR = 1,44 (1,06 - 1,95). Tromboflebita venoasă superficială a apărut cu o frecvenţă de 1% în grupul
tratat cu raloxifen şi 0,6% în grupul la care s-a administrat placebo.
În studiul RUTH, raloxifenul nu a influenţat incidenţa accidentului vascular cerebral în comparaţie cu
placebo. Totuşi, în grupul femeilor tratate cu raloxifen, a existat o creştere a mortalităţii din cauza
accidentelor vasculare cerebrale. Incidenţa mortalităţii prin accident vascular cerebral a fost de 2,2 la
1000 femei pe an pentru raloxifen, faţă de 1,5 la 1000 femei pe an pentru placebo (vezi pct. 4.4). În
timpul urmăririi cu o medie de 5,6 ani, 59 (1,2%) dintre femeile tratate cu raloxifen au murit din cauza
unui accident vascular cerebral, în comparaţie cu 39 (0,8%) dintre femeile tratate cu placebo.
O altă reacţie adversă observată a fost apariţia crampelor la nivelul membrelor inferioare (5,5% pentru
raloxifen, 1,9% pentru placebo în populaţia din studiile de prevenire şi de 9,2% pentru raloxifen, 6,0%
pentru placebo în populaţia tratată).
În studiul RUTH, crampele la nivelul membrelor inferioare au fost observate la 12,1% dintre pacientele
tratate cu raloxifen şi la 8,3% dintre pacientele cărora li s-a administrat placebo.
Sindromul gripal a fost raportat de 16,2% dintre pacientele tratate cu raloxifen şi de 14,0% dintre
pacientele cărora li s-a administrat placebo.
A fost constatată şi o altă modificare, care nu a fost semnificativă statistic (p > 0,05), dar care a prezentat o
tendinţă semnificativă de dependenţă de doză. Ea a fost reprezentată de edemele periferice, care au apărut la
populaţia din studiile de prevenire cu frecvenţa de 3,1% pentru raloxifen şi de 1,9% pentru placebo, iar în
populaţia studiilor de tratament cu frecvenţa de 7,1% pentru raloxifen şi de 6,1% pentru placebo.
În studiul RUTH, edemele periferice au apărut la 14,1% dintre pacientele tratate cu raloxifen şi la 11,7%
dintre pacientele cărora li s-a administrat placebo, ceea ce a fost semnificativ statistic.
În studiile clinice controlate cu placebo privind tratamentul cu raloxifen al osteoporozei, în cursul
tratamentului cu raloxifen s-a raportat scăderea uşoară (6-10%) a numărului de trombocite.
Au fost raportate cazuri rare de creşteri moderate ale valorilor serice ale ASAT şi/sau ALAT, în care nu s-a
putut exclude o relaţie cauzală cu administrarea de raloxifen. La pacientele la care s-a administrat placebo a
fost consemnată o frecvenţă similară a acestor creşteri.
Într-un studiu (RUTH) efectuat la femei aflate în postmenopauză, cu boală coronariană documentată sau cu
risc crescut de evenimente coronariene, a apărut suplimentar o reacţie adversă de litiază biliară la 3,3%
dintre pacientele tratate cu raloxifen şi la 2,6% dintre pacientele cărora li s-a administrat placebo. Frecvenţa
colecistectomiilor în grupul tratat cu raloxifen (2,3%) nu a fost semnificativ statistic diferită de cea a
grupului placebo (2,0%).
Raloxifenul (n = 317) a fost comparat cu tratamentul hormonal de substituţie (THS) continuu combinat (n =
110) sau ciclic (n = 205) în câteva studii clinice. Incidenţa simptomelor mamare şi a hemoragiilor uterine la
femeile tratate cu raloxifen a fost semnificativ mai mică decât la femeile tratate cu oricare din formele de
THS.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În unele studii clinice, au fost administrate doze zilnice de până la 600 mg, timp de 8 săptămâni şi de 120 mg
timp de 3 ani, care au fost bine tolerate.
La adulţi, simptome de tip crampe la nivelul membrelor inferioare sau ameţeli au fost raportate la pacienţi
care au utilizat mai mult de 120 mg într-o singură administrare.
7
În caz de supradozaj accidental produs la copii cu vârsta mai mică de 2 ani, doza maximă raportată a fost de
180 mg. La copii, simptomele supradozajului accidental au inclus ataxie, ameţeli, vărsături, erupţie cutanată
tranzitorie, diaree, tremor, bufeuri şi creşteri ale fosfatazei alcaline.
Cea mai mare doză utilizată a fost de aproximativ 1,5 grame. Nu au fost raportate decese asociate
supradozajului.
Nu există un antidot specific al clorhidratului de raloxifen.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Modulator Selectiv al Receptorilor Estrogenici (MSRE), codul ATC:
G03XC01
Mecanism de acţiune şi efect farmacodinamic
Ca modulator selectiv al receptorului de estrogen (MSRE), raloxifenul are activităţi selective agoniste sau
antagoniste asupra ţesuturilor responsive la estrogeni. El acţionează ca agonist la nivelul ţesutului osos şi are
efect parţial asupra metabolismului colesterolului (scădere a colesterolului total şi LDL), dar nu are efect la
nivelul hipotalamusului sau ţesuturilor uterine sau mamare.
Ca şi acţiunile estrogenilor, acţiunile biologice ale raloxifenului sunt mediate de legarea cu înaltă afinitate de
receptorii estrogenici şi de reglarea expresiei genice. Această legare determină expresia diferenţiată a unor
multiple gene reglate de estrogeni, în diferite ţesuturi. Datele recente sugerează că receptorul estrogenic
poate să regleze expresia genelor pe cel puţin două căi distincte, care au specificitate de ligand, ţesut şi/sau
genă.
a) Efecte osoase
Scăderea disponibilităţii estrogenilor care apare la menopauză duce la creşteri marcate ale resorbţiei osoase,
pierderi osoase şi risc de fractură. Pierderea de substanţă osoasă este deosebit de rapidă în primii 10 ani după
menopauză, când creşterea compensatorie a formării de os este inadecvată şi nu poate compensa pierderile
resorbtive. Alţi factori de risc care pot să ducă la apariţia osteoporozei includ menopauza precoce, osteopenia
(cel puţin 1 DS sub masa osoasă maximă), constituţia somatică gracilă, originea etnică caucaziană sau
asiatică, istoricul familial de osteoporoză. Terapiile de substituţie inhibă în general resorbţia osoasă excesivă.
La femeile aflat în postmenopauză cu osteoporoză, raloxifenul scade incidenţa fracturilor vertebrale,
păstrează masa osoasă şi creşte densitatea minerală osoasă (DMO).
Pe baza acestor factori de risc, prevenirea osteoporozei prin administrarea de raloxifen este indicată la
femeile care se află în primii zece ani de la instalarea menopauzei, cu DMO la nivelul coloanei vertebrale
între 1,0 şi 2,5 DS sub valoarea medie a populaţiei tinere normale, ţinând seama de riscul lor ridicat de
fracturi osteoporotice pe parcursul vieţii. De asemenea, raloxifenul este indicat în tratamentul osteoporozei
sau osteoporozei diagnosticate la femeile cu DMO la nivelul coloanei vertebrale cu 2,5 DS sub valoarea
medie a populaţiei tinere normale şi/sau cu fracturi vertebrale, indiferent de DMO.
i) Incidenţa fracturilor - într-un studiu efectuat la 7705 femei aflate în postmenopauză, cu vârsta medie
de 66 de ani şi cu osteoporoză sau cu osteoporoză şi o fractură existentă, tratamentul cu raloxifen
timp de 3 ani a scăzut incidenţa fracturilor vertebrale cu 47% (RR 0,53, IÎ 0,35, 0,79; p < 0,001) şi,
respectiv, cu 31% (RR 0,69, IÎ 0,56, 0,86; p < 0,001). Pentru a preveni una sau mai multe fracturi
vertebrale, patruzeci şi cinci de femei cu osteoporoză sau 15 femei cu osteoporoză şi o fractură
existentă ar fi necesar să fie tratate cu raloxifen timp de 3 ani. Tratamentul cu raloxifen timp de 4 ani
a scăzut frecvenţa fracturilor vertebrale cu 46% (RR 0,54, IÎ 0,38, 0,75) şi, respectiv, cu 32% (RR
0,68, IÎ 0,56, 0,83) la pacientele cu osteoporoză sau cu osteoporoză cu o fractură vertebrală existentă.
Exclusiv în cel de-al 4-lea an, raloxifenul a scăzut riscul de o nouă fractură vertebrală cu 39% (RR
0,61, IÎ 0,43, 0,88). Din al 4-lea până în cel de-al 8-lea an, pacientelor li s-a permis utilizarea
8
concomitentă de bifosfonaţi, calcitonină şi fluoruri şi toate pacientele din acest studiu au utilizat
suplimente de calciu şi vitamină D.
În studiul RUTH, drept criteriu secundar final de evaluare, s-a luat în considerare numărul total de
fracturi clinice. Raloxifenul a scăzut incidenţa fracturilor clinice la nivel vertebral cu 35% faţă de
placebo (RR 0,65, IÎ 0,47 0,89). Este posibil ca aceste rezultate să fi fost influenţate de diferenţele
iniţiale ale DMO şi de fracturile vertebrale. Nu a existat nicio diferenţă între grupurile tratate, în
cazul incidenţei fracturilor non-vertebrale. Pe întreaga durată a studiului a fost permisă utilizarea
concomitentă a altor medicaţii cu acţiune la nivelul ososului.
ii) Densitatea minerală osoasă (DMO): eficacitatea raloxifenului administrat o dată pe zi la femeile
aflate în postmenopauză, în vârstă de până la 60 de ani, cu sau fără histerectomie, a fost stabilită pe
parcursul unei perioade de tratament de doi ani. Femeile erau în postmenopauză de 2 până la 8 ani.
Trei studii au inclus 1764 femei aflate în postmenopauză care au fost tratate cu raloxifen şi calciu sau
li s-a administrat placebo şi calciu. Într-unul din aceste studii femeilor incluse li se efectuase anterior
o histerectomie. Raloxifenul a determinat creşteri semnificative ale densităţii osoase la nivelul
şoldului şi coloanei vertebrale, precum şi ale masei minerale totale a corpului, în comparaţie cu
placebo. Această creştere a fost, în general, o creştere cu 2% a DMO în comparaţie cu placebo. O
creştere similară a DMO s-a constatat la populaţia tratată cu raloxifen timp de până la 7 ani. În
studiile de profilaxie, procentul de paciente care au avut creştere sau scădere a DMO în cursul
terapiei cu raloxifen a fost: pentru coloană 37% scădere şi 63% creştere; iar pentru şold total 29%
scădere şi 71% creştere.
iii) Cinetica calciului - raloxifenul şi estrogenii influenţează în mod similar remodelarea osoasă şi
metabolismul calciului. Raloxifenul s-a asociat cu resorbţia scăzută a osului şi cu o deplasare medie
pozitivă în balanţa de calciu de 60 mg pe zi, datorată în primul rând scăderii pierderilor urinare de
calciu.
iv) Histomorfometrie (calitatea osoasă) - într-un studiu care a comparat raloxifenul cu estrogenii,
biopsia osoasă prelevată de la pacientele tratate cu oricare din cele două medicamente a fost normală
din punct de vedere histologic, fără semne de defecte de mineralizare, os întreţesut sau fibroză
medulară. Raloxifenul scade resorbţia osoasă; acest efect asupra oaselor se manifestă prin scăderi ale
concentraţiilor plasmatice şi urinare ale markerilor turnover-ului osos, scăderea resorbţiei osoase
bazate pe studiile cineticii calciului marcat radioactiv, creşteri ale DMO şi scăderi ale frecvenţei
fracturilor.
b) Efecte asupra metabolismului lipidic şi riscului cardiovascular
Studiile clinice au arătat că o doză de 60 mg pe zi de raloxifenul a scăzut semnificativ colesterolul total (3%
până la 6%) şi LDL-colesterolul (4% până la 10%). Femeile cu cele mai mari concentraţii iniţiale de
colesterol au avut cele mai mari scăderi. Concentraţiile HDL-colesterolului şi ale trigliceridelor nu s-au
modificat semnificativ. După 3 ani de tratament, raloxifenul a scăzut fibrinogenul (6,71%). În studiul de
tratament al osteoporozei, semnificativ mai puţine paciente tratate cu raloxifen au necesitat iniţierea unui
tratament hipoliemiant, în comparaţie cu placebo.
Tratamentul cu raloxifen timp de 4 ani nu a afectat semnificativ riscul de evenimente cardiovasculare la
pacientele înrolate în studiul tratamentului osteoporozei. Similar, în studiul RUTH, raloxifenul nu a
influenţat incidenţele infarctului miocardic, sindromului coronarian acut care necesită spitalizare,
accidentului vascular cerebral, inclusiv a mortalităţii generale de origine cardiovasculară, faţă de placebo
(vezi pct. 4.4 pentru creşterea riscului de accident vascular cerebral fatal).
Riscul relativ al evenimentelor tromboembolice venoase observate în cursul tratamentului cu raloxifen a fost
1,60 (IÎ 0,95, 2,71) în comparaţie cu placebo şi 1,0 (IÎ 0,3, 6,2) în comparaţie cu estrogenii sau cu
tratamentul hormonal de substituţie. Riscul unui eveniment tromboembolic a fost mai mare în primele patru
luni de tratament.
c) Efectele asupra endometrului şi planşeului pelvin
În studiile clinice, raloxifenul nu a stimulat endometrul uterin la femeile aflate în postmenopauză. În
comparaţie cu placebo, raloxifenul nu s-a asociat cu mici sângerări, hemoragii vaginale sau hiperplazie
endometrială. Au fost evaluate aproape 3000 de examinări ecografice transvaginale (TVU) de la 831 de
9
femei din toate grupurile de dozaj. Femeile tratate cu raloxifen au avut constant o grosime a endometrului
care nu a putut fi distinsă de cea din grupul la care s-a administrat placebo. După 3 ani de tratament, la 1,9%
din 211 femei tratate cu raloxifen 60 mg pe zi s-a observat prin ecografie transvaginală o creştere cu cel puţin
5 mm a grosimii endometrului, în comparaţie cu aceeaşi creştere la 1,8% din cele 219 femei la care s-a
administrat placebo. Nu au fost diferenţe între grupurile de tratament cu raloxifen şi administrare de placebo
în privinţa incidenţei sângerărilor uterine raportate.
Biopsiile endometriale recoltate după şase luni de tratament cu raloxifen 60 mg pe zi au evidenţiat
endometru neproliferativ la toate pacientele. Suplimentar, într-un studiu cu o doză de de 2,5 ori mai mare
decât doza zilnică recomandată de raloxifen, nu au existat dovezi de proliferare endometrială şi nu au existat
creşteri ale volumului uterin.
În studiul de tratament al osteoporozei, grosimea endometrului a fost evaluată anual la un subset din
populaţia studiului (1644 paciente), timp de 4 ani. Dimensiunile grosimii endometrului la femeile tratate cu
raloxifen nu au diferit de nivelul iniţial după 4 ani de tratament. Nu au existat diferenţe între femeile tratate
cu raloxifen şi cele la care s-a administrat placebo în privinţa frecvenţei sângerărilor vaginale (mici
sângerări) sau scurgerilor vaginale. Mai puţine femei tratate cu raloxifen decât cele la care s-a administrat
placebo au necesitat intervenţie chirurgicală pentru prolaps uterin. Informaţiile cu privire la siguranţa
administrării pe parcursul a 3 ani de tratament cu raloxifen sugerează că raloxifenul nu creşte relaxarea
planşeului pelvin sau intervenţiile chirurgicale la nivelul planşeului pelvin.
După 4 ani, raloxifenul nu a crescut riscul de neoplasm endometrial sau ovarian. La femeile aflate în
postmenopauză tratate cu raloxifen timp de 4 ani, polipii endometriali benigni au fost raportaţi la 0,9% din
cazuri, faţă de 0,3% la femeile la care s-a administrat placebo.
d) Efectele asupra ţesutului mamar
Raloxifenul nu stimulează ţesutul mamar. În cadrul tuturor studiilor placebo - controlate, raloxifenul nu a
putut fi deosebit de placebo în privinţa frecvenţei şi severităţii simptomelor mamare (absenţa edemului,
sensibilizării dureroase şi a durerii mamare).
În cursul celor 4 ani ai studiului clinic de tratament al osteoporozei (implicând 7705 paciente), în comparaţie
cu placebo, tratamentul cu raloxifen a scăzut riscul total de neoplasm mamar cu 62% (RR 0,38; IÎ 0,21,
0,69), riscul de neoplam mamar invaziv cu 71% (RR 0,29, IÎ 0,13, 0,58) şi riscul de cancer mamar invaziv
pozitiv pentru receptorul de estrogen (RE) cu 79% (RR 0,21, IÎ 0,07, 0,50). Raloxifenul nu a avut efect
asupra neoplasmelor mamare cu RE negativ. Aceste observaţii susţin concluzia că raloxifenul nu are
activitate agonistă estrogenică intrinsecă la nivelul ţesutului mamar.
e) Efectele asupra funcţiei cognitive
Nu au fost constatate reacţii adverse asupra funcţiei cognitive.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Raloxifenul este absorbit rapid după administrare orală. Se absoarbe aproximativ 60% dintr-o doză orală.
Glucuronoconjugarea presistemică este extensivă. Biodisponibilitatea absolută a raloxifenului este 2%.
Timpul de atingere a concentraţiei şi biodisponibilităţii plasmatice maxime este în funcţie de metabolizarea
sistemică şi de ciclul entero-hepatic al raloxifenului şi al metaboliţilor săi glucuronoconjugaţi.
Distribuţie
Raloxifenul este distribuit extensiv în organism. Volumul de distribuţie nu este dependent de doză.
Raloxifenul este legat de proteinele plasmatice în proporţie mare (98-99%).
10
Metabolizare
Raloxifenul prezintă o metabolizare extensivă în glucuronoconjugaţi la primul pasaj hepatic: raloxifen-4'-
glucuronoconjugat, raloxifen-6-glucuroconjugat şi raloxifen-6, 4'- diglucuronoconjugat. Nu au fost detectaţi
alţi metaboliţi. Raloxifenul nemodificat reprezintă mai puţin de 1% din concentraţiile plasmatice combinate
ale raloxifenului şi metaboliţilor glucuronoconjugaţi. Concentraţiile plasmatice ale raloxifenului sunt
menţinute prin reciclare enterohepatică, rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică de 27,7 ore.
Rezultatele obţinute prin administrarea de doze orale unice de raloxifen anticipează farmacocinetica
administrării de doze repetate. Creşterea dozelor de raloxifen determină o creştere mai puţin decât
proporţională a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC).
Eliminare
Cea mai mare parte a unei doze de raloxifen şi a metaboliţilor glucuronoconjugaţi se excretă în decurs de 5
zile şi se regăseşte în primul rând în materiile fecale, mai puţin de 6% excretându-se în urină.
Populații speciale
Insuficienţa renală - mai puţin de 6% din doza totală se elimină prin urină. Într-un studiu de farmacocinetică
populaţională, scăderea cu 47% a clearance-ului creatininei ajustat pentru masa non-lipidică a corpului a dus
la scăderea cu 17% a clearance-ului raloxifenului şi la scăderea cu 15% a clearance-ului metaboliţilor
glucuronoconjugaţ ai raloxifenului.
Insuficienţa hepatică - farmacocinetica unei doze unice de raloxifen administrate la paciente cu ciroză şi
insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) a fost comparată cu cea observată la persoane sanătoase.
Concentraţiile plasmatice ale raloxifenului au fost de aproximativ 2,5 ori mai mari decât la lotul de control şi
s-au corelat cu concentraţiile plasmatice ale bilirubinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-un studiu de carcinogenitate efectuat la şobolan, cu durata de 2 ani, la femelele tratate cu doză mare (279
mg/kg şi zi), s-a observat o creştere a tumorilor ovariene cu origine în celulele granuloase/tecale. Expunerea
sistemică (ASC) la raloxifen în acest grup a fost de aproximativ 400 de ori mai mare decât cea de la femeile
aflate în postmenopauză la care se administrează doza de 60 mg. Într-un studiu de carcinogenitate efectuat la
şoarece, cu durata de 21 de luni, a existat o incidenţă crescută a tumorilor testiculare cu celule interstiţiale şi
a adenoamelor şi adenocarcinoamelor prostatice la masculii cărora li s-au administrat doze de 41 mg/kg sau
210 mg/kg şi a leiomioblastoamelor la masculii cărora li s-au administrat doze de 210 mg/kg. La şoarecii
femele, incidenţa crescută a tumorilor ovariene la animalele cărora li s-au administrat doze de 9 mg/kg până
la 242 mg/kg (de 0,3 până la 32 ori ASC de la om) a inclus tumori benigne şi maligne cu origine în celulele
granuloase/tecale şi tumori benigne de origine celulară epitelială. Femelele de rozătoare din aceste studii au
fost tratate în cursul vieţii reproductive, atunci când ovarele lor erau funcţionale şi foarte responsive la
stimularea hormonală.
Spre deosebire de ovarele înalt responsive din acest model la rozătoare, ovarul uman după menopauză este
relativ neresponsiv la stimularea hormonală reproductivă.
Raloxifenul nu a fost genotoxic în niciuna dintre bateriile extensive de sisteme de teste care au fost aplicate.
Efectele asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării observate la animale sunt concordante cu profilul
farmacologic cunoscut al raloxifenului. La doze de 0,1 mg/kg până la 10 mg/kg raloxifenul a perturbat
ciclurile estrale ale femelelor de şobolan în cursul tratamentului, dar nu a întârziat acuplările fertile după
terminarea tratamentului şi numai marginal a scăzut numărul de pui per naştere, a crescut durata gestaţiei şi a
modificat etapele de timp ale evenimentelor dezvoltării neonatale. Atunci când a fost administrat în perioada
de preimplantare, raloxifenul a întârziat şi perturbat implantarea embrionului, rezultând o gestaţie prelungită
şi scăderea numărului de pui per naştere, dar dezvoltarea puilor până la înţărcare nu a fost afectată. Studiile
de teratogenitate s-au efectuat la iepure şi şobolan. La iepure s-au constatat avorturi şi o mică rată de defecte
septale ventriculare (>0,1 mg/kg) şi hidrocefalie (>10 mg/kg). La şobolan au survenit retardarea dezvoltării
fetale, coaste ondulate şi cavitaţie renală (>1 mg/kg).
11
Raloxifenul este un antiestrogenic potent în uterul de şobolan şi a împiedicat creşterea tumorilor mamare
dependente de estrogeni la şobolan şi şoarece.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidonglicolat de sodiu
Acid citric monohidrat
Celuloză microcristalină
Fosfat de calciu dihidrat
Poloxamer 407
Stearat de magneziu
Film Opadry OY-LS-28908 (II alb):
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din PVC-PE-PVDC/Al cu 14 comprimate filmate.
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate.
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a câte comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ARENA GROUP S.A.
Str Ştefan Mihăileanu, Nr. 31, Sector 2, Bucureşti,
cod 024022, România.
12
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8031/2015/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
