VORICONAZOL TORRENT 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Voriconazol Torrent 50 mg comprimate filmate
Voriconazol Torrent 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 50 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 44,95 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 179,78 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat rotund, biconvex, cu dimensiuni de 7 mm, de culoare albă, marcatcu “VC50” pe
una dintre feţe.
Comprimat filmat oval, biconvex, cu dimensiuni de 15,5 mm x 7,9 mm, de culoare albă, marcatcu
“VC200” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol Torrent este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi,
adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de
C. krusei).
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
2
Voriconazol Torrent comprimate filmatetrebuie administrat catratament de primă intenţie lapacienţiicu
infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa.
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut, cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice (TCSH).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol,trebuie monitorizate dezechilibrele
electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia şi, dacă este necesar, corectate
(vezi pct. 4.4).
Voriconazolul este disponibil şi în alte concentrații și forme farmaceutice.
Tratament
Adulţi
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de
voriconazol necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de
concentraţia plasmatică de la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală
este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când
este indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la schemele terapeutice recomandate:
Administrare
intravenoasă
Administrare orală
Greutate corporală mai Greutate corporală sub
mare sau egală cu 40 kg40 kg*
Doza de încărcare 6 mg/kg la interval de 400 mg la interval de 200 mg la interval de
(primele 24 de ore) 12 ore 12 ore 12 ore
Doza de întreţinere 4 mg/kg de două ori pe 200 mg de două ori pe 100 mg de două ori pe
(după primele 24 de zi zi zi
ore)
* De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste.
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi
micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la Voriconazol Torrent, de peste 180 de zile
(6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Ajustarea dozei (Adulţi)
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi
crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza
administrată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral se
3
reduce treptat cu câte 50 mg, până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi,
Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi cu vârstă mică
şigreutatecorporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg])
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg
dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient,
doza trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de
350 mg).
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2
4
şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).
Profilaxia la adulţi şi copii
Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.
Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor
fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei
stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică
poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.
Doze
Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament,
pentru grupele de vârstă respective.Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.
Durata profilaxiei
Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazolului mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în
studiile clinice.
Administrarea profilactică devoriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare
atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie
Ajustarea dozei
În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului
sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente
tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea
altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente
Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol, dacă doza de întreţinere
devoriconazoladministrată oral de două ori pe zi este crescută de la 200 mg la 400 mg (de la doza de 100
mg la 200 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg),
vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi,
dacă acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere devoriconazol poate fi crescută de
la 200 mg la 350 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrată
pe cale orală, de două ori pe zi, la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol, dacă doza de întreţinere devoriconazol este
crescută la 400 mg la interval de 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată
pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct.
4.4 şi 4.5).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei
renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până
5
la severă (vezi pct. 5.2).
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu
duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de
două ori mai mică decât doza de întreţinere standard (vezi pct. 5.2).
Administrarea de voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă
(Child-Pugh C).
Există date limitate referitoare la siguranţa administrării de voriconazol la pacienţii cu valori modificate
ale testelor funcţionale hepatice (valori ale aspartat transaminazei[AST ], alanin transaminazei[ALT],
fosfatazeialcaline[FA] sau bilirubinemieitotale> 5 ori limita superioară a valorilor normale).
Administrarea de voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi
semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi voriconazolul nu trebuie administratla pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial.Pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct.
4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării de Voriconazol Torrent la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au
a pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se pot face
recomandări privind doza.
Mod de administrare
Voriconazol Torrent comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de masă sau la o oră
după masă.
.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă
sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca
aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg sau
mai mari o dată pe zi este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ
concentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazolul creşte
semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct.
4.4).
6
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece la
aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la
subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism
(vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească
semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitatea
Voriconazol Torrent trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi
azolici (vezi pct. 4.8).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă
a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de
cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de
medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de
risc în apariţia aritmiilor, cum sunt:
- Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită.
- Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.
- Bradicardia sinusală.
- Prezenţa aritmiilor simptomatice.
- Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate, dacă este
necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de
prelungire a intervalului QTc indus de administrarea de doze unice de voriconazol de până la 4 ori
doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc
peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică
fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni
preexistentegrave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de
risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au
fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii trataţi cu Voriconazol Torrent trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică.
Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în
7
special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu Voriconazol Torrent şi cel puţin săptămânal în prima
lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza
evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare
poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.
Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu Voriconazol Torrent trebuie
întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului
pacientului justifică continuarea utilizării.
Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse oculare
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse oculareprelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţii adverse renale
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe trataţi cu voriconazol. Este
posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial
nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezipct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator, îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea funcţiei pancreatice
ita acută (de exemplu, chimioterapie recentă,
transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului
cu Voriconazol Torrent. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei
sau lipazei serice.
Reacţii adverse dermatologice
Rareori, în cursul tratamentului cu voriconazol pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoliative, cum
este sindromul Stevens-Johnson. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie
monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu Voriconazol Torrent trebuie
întrerupt.
În plus, voriconazolula fost asociat cu fototoxicitate şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii,
inclusiv copiii, să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu Voriconazol
Torrent şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie
solară (FPS).
Tratamentul de lungă durată
Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o
evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de
a limita expunerea la Voriconazol Torrent (vezi pct. 4.2 şi 5.1). În relaţie cu tratamentul pe termen lung
cu voriconazol au fost raportate următoarele reacţii adverse severe:
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au
prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un
8
consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol Torrent şi administrarea altor medicamente antifungice.
În situaţia în care tratamentul cu Voriconazol Torrent este continuat în pofida apariţiei leziunilor legate de
fototoxicitate trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite
detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu Voriconazol Torrent trebuie
întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.
Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii
la care s-a efectuat un transplant . Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive
ui cu Voriconazol Torrent, după consultul
multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât
rală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea
corespunzătoare vârstei.În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.
Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată
evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie.
La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată
evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.
Profilaxie
În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe
inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări ocularesevere sau prelungite şi periostită), trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu
voriconazol.Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie
crescută la 400 mg la interval de12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la interval de24
ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Rifabutina (inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de
exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul.Trebuie evitată
administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi doza mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie
evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică
9
administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3şi 4.5).
Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată, deoarece este de
aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În
prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie
(vezi pct. 4.5).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul,
deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor plasmatice de
metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)
În cazul administrării concomitente cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune, cu structură similară cu alfentanilul şi
metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de
înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării concomitente cu
voriconazol şi, într-un studiu publicat independent utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a
determinat o creştere a valorii medii a ASC
0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei
respiratorii).
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate
opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat
o creştere semnificativă a C
max şi ASCτ ale voriconazolului la subiecţi sănătoşi.Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest
efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este
administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Comprimatele de Voriconazol Torrent conţin lactoză şi, de aceea, nu trebuie administrate pacienţilor cu
afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Voriconazolul este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte,
respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca
voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste
izoenzime ale CYP450.
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi adulţi
10
sănătoşi, de sex masculin cărora li s-au administrat oral doze repetate de voriconazol 200 mg de două ori
pe zi, atingându-se starea de echilibru. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi,
precum şi pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care
prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi
posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de
către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă)
(vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
iconazol şi alte medicamente (o dată pe zi,
notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată, notată
“ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a
intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul
80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă.ASC, ASC
t şi ASC reprezintă aria de subcurba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la momentul cu măsurători detectabile şi,
respectiv, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită
ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative
din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.
Medicament InteracţiuneRecomandări privind
[Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice administrarea concomitentă
(%)
Astemizol, cisapridă, pimozidă, Deşi nu au fost realizate studii în
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
chinidină şi terfenadină acest sens, creşterea concentraţiilor
[substraturi CYP3A4] plasmatice ale acestor medicamente
poate duce la prelungirea
intervalului QTc şi, rareori, la
apariţia torsadei vârfurilor
Carbamazepină şi medicamente Deşi nu au fost realizate studii în
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
barbiturice cu durată lungă de acest sens, carbamazepina şi
acţiune (de exemplu medicamentele barbiturice cu durată
fenobarbital, mefobarbital) lungă de acţiune pot scădea
[inductori potenţi ai CYP450] semnificativ concentraţiile
plasmatice ale voriconazolului.
Efavirenz (inhibitor non-
nucleozidic al
reverstranscriptazei) [inductor
al CYP450, inhibitor şi substrat
al CYP3A4]
Administrarea concomitentă
Efavirenz 400 mg QD, Efavirenz Cmax 38% de voriconazol în doze
administrare concomitentă cu Efavirenz ASC44%standard cu efavirenz în doze
voriconazol 200 mg BID* Voriconazol Cmax 61% de 400 mg QD sau mai mari
Voriconazol ASC77%este contraindicată (vezi pct.
4.3).
11
Comparativ cu efavirenz 600 mgVoriconazol poate fi
QD, administrat concomitent cu
Efavirenz 300 mg QD, Efavirenz C
max ↔
efavirenz dacă doza de
Efavirenz ASC 17%întreţinere a voriconazolului
administrare concomitentă cu este crescută la 400 mg BID şi
voriconazol 400 mg BID*
Comparativ cu voriconazol 200 mgdoza de efavirenz este scăzută
la 300 mg QD. Când
BID,
tratamentul cu voriconazol
Voriconazol C
max 23%
este întrerupt, va fi reinstituit
Voriconazol ASC 7%
dozajul iniţial al efavirenzului.
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alcaloizii din ergot (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
ergotamină şi acest sens, este posibil ca
dihidroergotamină) voriconazolul să determine creşterea
[substraturi ale CYP3A4] concentraţiei plasmatice a
alcaloizilor din ergot, putând duce
la ergotism.
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
Administrarea concomitentă
300 mg QD Voriconazol Cmax 69% de voriconazol şi rifabutină
Voriconazol ASC 78%
trebuie evitată cu excepţia
300 mg QD (administrare Comparativ cu voriconazol 200 mgsituaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile.
concomitentă cu voriconazol BID, Doza de întreţinere a
350 mg BID)* Voriconazol Cmax 4% voriconazolului poate fi
Voriconazol ASC32%crescută la 5mg/kg BID,
administrate intravenos sau de
la 200 mg la 350 mg BID,
300 mg QD (administrare
administrate oral (de la
Rifabutină Cmax
P J O D P J % , '
F R Q F R P L H Q F X Y R U L F R Q D ] R O 5 L I D E X L Q $ 6 & 331%
administrate oral, la pacienţii
400 mg BID)*
Comparativ cu voriconazol 200 mgcu greutatea sub 40 kg) (vezi
BID, pct. 4.2). În cazul administrării
Voriconazol Cmax
F R Q F R P L H Q H G H U L I D E X L Q L
9 R U L F R Q D ] R O $ 6 & 87%voriconazol, se recomandă
monitorizarea atentă a
hemogramei complete şi a
reacțiilor adverse la rifabutină.
Rifampicină (600 mg QD)
Voriconazol Cmax Contraindicată (vezi pct. 4.3)
[inductor potent al CYP450] Voriconazol ASC 96%
12
Ritonavir
(inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Administrarea concomitentă
Doză mare (400 mg BID) RitonavirCmaxși ASC↔de voriconazol şi doze mari de
ritonavir (minimum 400 mg
Voriconazol Cmax 66%
Voriconazol ASC 82%BID) este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Doză mică (100 mg BID)* Ritonavir Cmax 25% Administrarea concomitentă
Ritonavir ASC13%de voriconazol şi doze mici de
ritonavir (100 mg BID) trebuie
Voriconazole C
max 24%
evitată, cu excepţia situaţiei în
Voriconazole ASC 39%
care evaluarea la pacient a
raportului beneficiu/risc
justifică administrarea de
voriconazol.
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor
Într-un studiu publicat independent,Contraindicat (vezi pct. 4.3)
al glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare Voriconazol ASC 59%
concomitentă cu voriconazol
400 mg doză unică)
Everolimus Deşi nu au fost realizate studii în Administrarea concomitentă
[substrat CYP3A4, substrat al acest sens, este de aşteptat ca de voriconazol şi everolimus
glicoproteinei P] voriconazolul să mărească nu este recomandată deoarece
semnificativ concentraţiile este de aşteptat ca
plasmatice ale everolimusului. voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului
(vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD) Voriconazol Cmax 1 X V D V D E L O L G D F S U L Q
[inhibitor al CYP2C9, Voriconazol ASC79%reducerea dozei şi/sau a
CYP2C19 şi CYP3A4] Fluconazol Cmax ND frecvenţei administrării
Fluconazol ASC 1 ' Y R U L F R Q D ] R O X O X L L
I O X F R Q D ] R O X O X L V H H O L P L Q D F H V
H I H F 0 R Q L R U L ] D U H D U H D F L L O R U
D G Y H U V H D V R F L D H
Y R U L F R Q D ] R O X O X L H V H
U H F R P D Q G D G D F
Y R U L F R Q D ] R O X O H V H D G P L Q L V U D
F R Q V H F X L Y I O X F R Q D ] R O X O X L
) H Q L R L Q
$ G P L Q L V U D U H D F R Q F R P L H Q
[substrat al CYP2C9 şi inductor de voriconazol şi fenitoină
potent al CYP450]
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
13
300 mg QD Voriconazole C
max 49% depăşesc riscurile. Se
Voriconazole ASC69%recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de fenitoină.
300 mg QD (administrare Fenitoină C
max 67%
Fenitoina poate fi administratăFenitoină ASC81%
concomitentă cu voriconazol Comparativ cu voriconazol 200 mgconcomitent cu voriconazolul
400 mg BID)* BID, atunci când doza de întreţinere
Voriconazol C
max 34%
de voriconazol este crescută la
5 mg/kg BID, administrate
Voriconazol ASC 39%
intravenos sau de la 200 mg la
400 mg BID, administrate oral
(de la 100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2).
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doză unică, Creşterea maximă a timpului de La pacienţii trataţi cu
administrată concomitent cu protrombină a fost de aproximativ cumarinice concomitent cu
300 mg BID voriconazol) 2 ori. voriconazol, timpul de
[substrat al CYP2C9] protrombină trebuie
monitorizat atent iar dozele de
Alte anticoagulante Deşi nu au fost realizate studii în anticoagulante trebuie ajustate
cumarinice orale acest sens, voriconazolul poate duce corespunzător.
(de exemplu fenprocumonă, la creşterea concentraţiei plasmatice
acenocoumarol) a cumarinicelor şi, de aceea, poate
[substraturi ale CYP2C9 şi determina creşterea timpului de
CYP3A4] protrombină.
Benzodiazepine (exemplu Deşi nu au fost realizate studii Trebuie luată în considerare
midazolam, triazolam, clinice în acest sens, este de aşteptat scăderea dozelor de
alprazolam) ca voriconazolul să determine benzodiazepine.
[substraturi ale CYP3A4] creşterea concentraţiilor plasmatice
ale benzodiazepinelor metabolizate
de CYP3A4 şi prelungirea efectului
sedativ.
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A4]
Într-un studiu publicat independent,Administrarea concomitentă
Sirolimus (2 mg doză unică) Sirolimus Cmax 6,6 ori de voriconazol şi sirolimus
Sirolimus ASC 11 ori
este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Ciclosporină (la pacienţii cu Ciclosporin Cmax 13% La iniţierea tratamentului cu
transplant renal, în fază Ciclosporin ASC 70%
voriconazol la pacienţi aflaţi
stabilă, aflaţi în tratament de
deja în tratament cu
lungă durată cu ciclosporină) ciclosporină, se recomandă ca
dozele de ciclosporină să fie
14
reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
Tacrolimus C
max 117%
La iniţierea tratamentului cu
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză voriconazol la pacienţii deja
Tacrolimus ASCt 221%
unică) aflaţi în tratament cu
tacrolimus, se recomandă
reducerea dozei de tacrolimus
la o treime din doza iniţială,
precum şi monitorizarea atentă
a concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
Opioizi cu durată lungă de
Poate fi necesară reducerea
acţiune dozei de oxicodonă şi a altor
[substraturi ale CYP3A4] Într-un studiu publicat independent,opioizi cu durată lungă de
Oxicodonă Cmax 1,7 ori acţiune metabolizaţi pe calea
Oxicodonă (10 mg doză unică) Oxicodonă ASC 3,6 ori
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodonă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD) R-metadonă (metabolitulSe recomandă monitorizarea
[substrat al CYP3A4] farmacologic activ) Cmax 31% frecventă pentru reacţii
R-metadonă (metabolituladverse şi toxicitate, inclusiv
farmacologic activ) ASC 47%
pentru prelungirea
S-metadonă Cmax 65% intervalului QTc, asociate
S-metadonă ASC 103%
metadonei. Reducerea dozei de
metadonă poate fi necesară.
15
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS) Este recomandată
[substraturi ale CYP2C9] monitorizarea frecventă a
S-Ibuprofen Cmax 20% evenimentelor adverse şi a
Ibuprofen (400 mg doză unică) S-Ibuprofen ASC 100%
toxicităţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS
Diclofenac (50 mg doză unică) Diclofenac Cmax 114% poate fi necesară.
Diclofenac ASC 78%
Omeprazol (40 mg QD)*Omeprazol Cmax 1 X V H U H F R P D Q G D M X V D U H D
[inhibitor al CYP2C19; substrat Omeprazol ASC280%dozelor de voriconazol.
al CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol Cmax 15%
La iniţierea tratamentului cu
Voriconazol ASC41%
voriconazol la pacienţii aflaţi
Metabolizarea altor inhibitori aideja în tratament cu omeprazol
pompei de protoni, care sunt şiîn doze de 40 mg sau mai
subtraturi ale CYP2C19, poate fi, demari, se recomandă reducerea
asemenea, inhibată de voriconazol.la jumătate a dozelor de
omeprazol.
Contraceptive orale* Etinilestradiol Cmax 6 X S O L P H Q D U P R Q L R U L ] U L L
[substrat al CYP3A4;inhibitor Etinilestradiol ASC61%reacţiilor adverse legate de
al CYP2C19] Noretisteronă Cmax 15% voriconazol, este recomandată
Noretisteronă/ethinilestradiol Noretisteronă ASC 53%
şi monitorizarea reacţiilor
(1 mg/0,035 mg QD)
Voriconazol C
max 14%
adverse legate de
contraceptivele orale.
Voriconazol ASC 46%
Opioizi cu durată scurtă de
Trebuie luată în considerare
acţiune reducerea dozei de alfentanil,
[substraturi ale CYP3A4] fentanil şi a altor opioizi cu
Într-un studiu publicat independent,durată scurtă de acţiune cu
Alfentanil (20 μg/kg doză Alfentanil ASC 6 ori structură similară cu
unică, administrat concomitent alfentanilul şi metabolizaţi de
cu naloxona) către citocromul CYP3A4 (de
Într-un studiu publicat independent,exemplu sufentanil).
Fentanil ASC
1,34 ori
Se recomandă monitorizarea
Fentanil (5 μg/kg doză unică)
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină) Deşi nu au fost realizate studii Se recomandă ajustarea
[substraturi ale CYP3A4] clinice în acest sens, este de aşteptat dozelor de statine.
ca voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice a
statinelor metabolizate de CYP3A4
şi să provoace rabdomioliză.
Sulfonilureice (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă monitorizarea
tolbutamidă, glipizidă, acest sens, este de aşteptat ca atentă a glicemiei. Se
gliburidă) voriconazolul să determine creşterea recomandă ajustarea dozelor
16
[substraturi ale CYP2C9] concentraţiei plasmatice a de sulfonilureice.
sulfonilureicelor şi să provoace
hipoglicemie.
Alcaloizi din vinca (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă ajustarea
vincristină şi vinblastină) acest sens, este de aşteptat ca dozelor de alcaloizi din vinca.
[substraturi ale CYP3A4] voriconazolul să determine creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
alcaloizilor din vinca şi apariţia de
neurotoxicitate.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV Nu au fost realizate studii clinice în Se recomandă monitorizarea
(de exemplu saquinavir, acest sens. Studiile in vitroatentă a pacienţilor pentru a
amprenavir şi nelfinavir)*
sugerează că voriconazolul poate preveni orice fenomene de
[Substaturi şi inhibitori ai inhiba metabolizarea inhibitorilor toxicitate medicamentoasă
CYP3A4] proteazei HIV şi că metabolizarea şi/sau pierderea eficacităţii şi
voriconazolului poate fi inhibată de ajustarea dozelor.
inhibitorii proteazei HIV.
Alţi inhibitori non-nucleozidici Nu au fost realizate studii clinice în Se recomandă monitorizarea
ai reverstranscriptazei (INNRT) acest sens. Studiile in vitro atentă a apariţiei oricăror
(de exemplu delavirdină, demonstrează că metabolizarea fenomene de toxicitate
nevirapină)*
voriconazolului poate fi inhibată de medicamentoasă şi/sau lipsă a
[substraturi ale CYP3A4, INNRT şi că voriconazolul poate eficacităţii şi ajustarea dozelor.
inhibitori sau inductori ai inhiba metabolizarea INNRT.
CYP450] Rezultatele privind efectul efavirenz
asupra voriconazol indică faptul că
metabolizarea voriconatolului poate
fi stimulată de INNRT.
Cimetidină (400 mg BID) Voriconazol Cmax 1 X H V H Q H F H V D U D M X V D U H D
[inhibitor nespecific al CYP450, Voriconazol ASC23%dozelor.
care creşte pH-ul gastric]
Digoxină (0,25 mg QD) Digoxină Cmax↔Nu este necesară ajustarea
[substrat pentru Digoxină ASC< G R ] H O R U
glicoproteina P]
Indinavir (800 mg TID) Indinavir Cmax↔
Nu este necesară ajustarea
[inhibitor şi substrat al Indinavir ASC<
G R ] H O R U
CYP3A4] Voriconazol Cmax ↔
Voriconazol ASC ↔
Antibiotice macrolide
Nu este necesară ajustarea
Eritromicină (1 g BID)
↔ dozelor.
[inhibitor al CYP3A4] Voriconazol C
max şiASC
$ ] L U R P L F L Q P J 4 ' 9 R U L F R Q D ] R O & P D [ L $ 6 & ↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra eritromicinei
sau azitromicinei.
Acid micofenolic (1 g doză Acid micofenolic Cmax↔
Nu este necesară ajustarea
unică) Acid micofenolic ASCt ↔ dozelor.
[substrat al UDP-glucuronil
17
transferazei]
Prednisolon (60 mg doză unică)
Prednisolon Cmax
1 X H V H Q H F H V D U D M X V D U H D
[substrat al CYP3A4] Prednisolon ASC 34% dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
↔Nu este necesară ajustarea
[creşte pH-ul gastric] Voriconazol C
max şiASC
dozelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de Voriconazol Torrent la gravide.
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
Voriconazol Torrent nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă
depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze întotdeauna mijloace eficace de contracepţie în
timpul tratamentului.
Alăptare
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu
Voriconazol Torrent, alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Voriconazol Torrent are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată,
creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie.
În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial,
cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde
peste 2000 de subiecţi (inclusiv 1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice şi 279 în studii de
profilaxie). Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice
maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi
non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi. Unui număr de şapte sute
cinci (705) pacienţi i s-a administrat voriconazol timp de peste 12 săptămâni, 164 pacienţi
utilizândvoriconazol timp de peste 6 luni.
18
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii
cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea
valorilor analizelor de laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri
abdominale.
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată.Nu au fost
înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate
reacţiile adverse de cauzalitate, clasificate pe sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<
1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificare pe aparate, sisteme Reacţii adverse la medicament
şi organe
Infecţii şi infestări
Frecvente
Gastroenterită, sinuzită, gingivită
Mai puţin frecvente Colită pseudomembranoasă, limfangită, peritonită
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă necunoscută Carcinom cu celule scuamoase*
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Agranulocitoză, pancitopenie, trombocitopenie, anemie
Mai puţin frecvente
Coagulare intravasculară diseminată, supresie medulară, leucopenie,
limfadenopatie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Hipersensibilitate
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente
Insuficienţă corticosuprarenaliană, hipotiroidie
Rare Hipertiroidie
Tulburări metabolice şi nutriţionale
Foarte frecvente Edem periferic
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie
19
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Convulsii, tremor, parestezie, hipertonie, somnolenţă, sincopă, ameţeli
Mai puţin frecvente Edem cerebral, encefalo
patie, tulburări extrapiramidale, neuropatie
periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie, nistagmus
Rare Encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări vizuale
(care au inclus vedere înceţoşată [vezi pct. 4.4],
cromatopsie şi fotofobie)
Frecvente Hemoragie retiniană
Mai puţin frecvente Crize oculogire, afectarea nervului optic (inclusiv nevrită optică, vezi
pct. 4.4), edem papilar (vezi pct. 4.4), sclerită, blefarită, diplopie
Rare Atrofie optică, opacifiere corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Hipoacuzie, vertij, tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente Aritmie supraventriculară, tahicardie, bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, extrasistole ventriculare, tahicardie
supraventriculară, tahicardie ventriculară
Rare Torsada vârfurilor, bloc atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm
nodal
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, flebită
Mai puţin frecvente Tromboflebită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente Insuficienţă respiratorie
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Frecvente Dispepsie, constipaţie, cheilită
Mai puţin frecvente Pancreatită, duodenită, glosită, edem lingual
Tulburări hepatobiliare
Valori anormale ale testelor funcţionale hepatice (inclusiv AST,
Foarte frecvente ALT, fosfatază alcalină, gama-glutamil transpeptidază [GGT], lactat
20
dehidrogenază [LDH], bilirubină)
Frecvente Icter, icter colestatic, hepatită
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, colecistită, colelitiază
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţie cutanată
Frecvente Dermatită exfoliativă, erupţii maculo-papulare, prurit, alopecie, eritem
Mai puţin frecvente Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf,
angioedem, psoriazis, urticarie, dermatită alergică, fototoxicitate, erupţii
maculare, erupţii papulare, purpură, eczemă
Rare Pseudoporfirie, erupţie medicamentoasă fixă
Cu frecvenţă necunoscută Lupus eritematos cutanat*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dureri de spate
Mai puţin frecvente Artrită
Cu frecvenţă necunoscută Periostită*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Necroză tubulară renală, proteinurie, nefrită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Dureri toracice, edem facial, astenie, sindrom pseudogripal, frisoane
Mai puţin frecvente Reacţie la nivelul locului de administrare
Investigaţii diagnostice
Frecvente Hipercreatininemie
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QTc pe electrocardiogramă, creşterea
concentraţiei plasmatice a ureei,hipercolesterolemie
*Evenimente adverse identificate în timpul utilizării după punerea pe piaţă
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
Tulburări vizuale
În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvente.În cadrul studiilor terapeutice, atât în cazul tratamentului de lungă durată, cât şi în
cazul tratamentului pe termen scurt, aproximativ 21% dintre subiecţi au prezentat
modificarea/creşterea pragului de percepţie vizuală, vedere înceţoşată, alterarea percepţiei
culorilor sau fotofobie.Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea
cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic
semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de
voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea
tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu
concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.
21
Cu toate că mecanismul de acţiune nu este cunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la
nivelul retinei. Într-un studiu efectuat lavoluntari sănătoşi care ainvestigatimpactul
voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii
undelor electroretinogramei (ERG).ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei.
Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după
întreruperea tratamentului cu voriconazol.
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).
Reacţii dermatologice
Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost
frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni preexistentegrave şi li s-au administrat
concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau
moderată.Rar, în cursul tratamentului cu voriconazol pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave,
inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf.
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile
evoluează, tratamentul cu Voriconazol Torrent trebuie întrerupt.În special în cursul tratamentului de
lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconazol
timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste funcţionale hepatice
Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a valorilor serice ale transaminazelor în cadrul
programului terapeutic cu voriconazol a fost de 13,5 % (258/1918) lasubiecţii trataţi cu voriconazol.
Modificarea valorilortestelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute
şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul
tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea
tratamentului.
Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni
preexistentegrave. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care
au dus deces (vezi pct. 4.4).
Profilaxie
Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi
itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată
întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6%
dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au
determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a
50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu
itraconazol.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 285 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, trataţi cu
voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetică (127 copii) şi în cadrul unor programe de continuare a
22
tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes ) (158 copii). Profilul
reacţiilor adverse observate la aceşti 285 de copii a fost similar celui observat la adulţi.Datele obţinute
după punerea pe piaţă sugerează că poate exista o incidenţă mai mare a reacţiilor cutanate(în special
eritem) la copii, comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani cărora li s-a administrat
voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic
(compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu
administrarea de voriconazol nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită
(1), hiperbilirubinemie (1), creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (1), erupţii cutanate tranzitorii
(1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de
pancreatită la copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate
la copii, cărora li s-a administrat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă
recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului,
hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de acţiune
Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este
reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă
esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea
ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică
a voriconazolului.S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele
citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la
mamifere.
Efecte farmacodinamice
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de
2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-6302
ng/ml).Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie,
23
maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost cercetată în studiile de
profilaxie.
Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de
vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei.
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungicăasupra
speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de
C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus.
Suplimentar, voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra microorganismelor patogene
fungice emergente, precum Scedosporium sauFusarium care au sensibilitate scăzută la
medicamenteleantifungicecunoscute.
Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus
spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C.
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis,
C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum,
S. prolificans; şi Fusarium spp.
complet) au inclus cazuri izolate de
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,
Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi
Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.
Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria
spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind
inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml.
Faţă de următoarelemicroorganismepatogenea fost demonstrată o activitate in vitro
, dar cu
semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori prag
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul
trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce
aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI)
maimici de 1 mg/l pentru voriconazol.
Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod
specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol
sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie
făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii
24
antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI,
stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile prag EUCAST
Speciile de Candida Valoarea prag CMI (mg/l)
≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida sp.4 Date insuficiente1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de
sensibilitate
(S) sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi
trebuie
repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la
un laborator de referinţă.
2
În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu
infecţii cu C glabrata a fost cu 21% mai mic comparativ cu pacienţii
cu infecţii C. albicans,
C. parapsilosis şi C. tropicalis.Totuşi, acest răspuns limitat nu a fost
corelatcu valori CMI mari.
3
În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a
fost similar cu cel observat pentru infecţii cu C. albicans, C
parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la
dispoziţie numai 9 cazuri pentru analiză, nu există în prezent
suficiente date în vederea stabilirii valorilor prag clinice pentru
C. krusei.
4
EUCAST nu a determinat valorile prag ale voriconazolului pentru
alte specii.
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi beneficiul
privind supravieţuirea în cazul tratamentului cu voriconazol comparativ cu terapia convenţională
cu amfotericină B, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost
demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, care a inclus 277 pacienţi
imunocompromişi, trataţi timp de 12 săptămâni.
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la interval de 12
ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la interval de 12 ore,
timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice cu administrare orală
în doză de 200 mg la interval de 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale
intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile).După tratamentul cu voriconazol
administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a
fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).
25
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu
voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84
zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare faţă de comparator, iar în cazul
timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii
medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu
risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala grefă contra gazdă şi, în particular, infecţiile
cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea tratamnetului cu voriconazol comparativ cu
o schemă terapeuticăcu amfotericină B urmată de administrarea de fluconazol în tratamentul primar al
candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie
confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol.Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din
grupul tratat cu amfotericină B, urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul
ţesuturilor profunde.Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu.Durata medie a
tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui
comitet de evaluare a datelor (CED)care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate, a fost
definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea
candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea
tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate
eşecuri terapeutice.În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor
grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de
terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea
acestuia) cu voriconazolşi schema de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol au avut
rate de succes al răspunsului terapeutic de 65% şi, respectiv, 71%.
Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este
prezentată în următorul tabel:
Momentul VoriconazolAmfotericină B →
(N = 248)fluconazol
(N = 122)
La terminarea tratamentului 178 (72%)88 (72%)
La 2 săptămâni de la 125 (50%)62 (51%)
terminarea tratamentului
La 6 săptămâni de la 104 (42%)55 (45%)
terminarea tratamentului
La 12 săptămâni de la 104 (42%)51 (42%)
terminarea tratamentului
Infecţii grave refractare cu Candida
26
Studiul a inclus 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu
fluconazol, nu au dat rezultate.Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns
complet, 9 cu răspuns parţial).În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive
au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5 răspunsuri
complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date
privind sensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă de următorii fungi patogeni rari:
Scedosporium spp.: s-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţiinfectaţi
cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu
S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3
pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes
cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii
diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre
aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive – Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior
dovedite sau probabile
Voriconazol a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ,
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin
capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după
TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile
după TCSH. Grupul modificat cu intenţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogenic,
45% dintre pacienţi având LMA. Dintre toţi pacienţii, la 58% s-au aplicat scheme terapeutice de
condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224
pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu
medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în
grupul MIDT.
Ratele de succes şi alte criterii secundare de evaluare sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Criteriile finale ale studiului VoriconazolItraconazolDiferenţe în procente şi Valoare
N=224N=241intervalul de încredere p
(IÎ) 95%
Succes în ziua 180* 109 (48,7%)80 (33,2%)16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002**
Succes în ziua 100 121 (54,0%)96 (39,8%)15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006**
Finalizarea a cel puţin 100 de
zile
120 (53,6%)94 (39,0%)14,6%(5,6%, 23,5%) 0,0015
de tratament profilactic cu
medicamentul de studiu
Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1%)197 (81,7%)0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107
27
Dezvoltarea IFI dovedite sau
3 (1,3%)5 (2,1%)-0,7%(-3,1%, 1,6%) 0,5390
probabile până în ziua 180
Dezvoltarea IFI dovedite sau 2 (0,9%)4 (1,7%)-0,8%(-2,8%, 1,3%) 0,4589
probabile până în ziua 100
Dezvoltarea IFI dovedite sau 0 3 (1,2%)-1,2%(-2,6%, 0,2%) 0,0813
probabile în timpul
administrării
medicamentului de studiu
Criteriul final principal al studiului
** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare
În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final
principal al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor
cu LMA, respectiv scheme terapeutice de condiţionare mieloablative:
LMA
Criteriile finale ale VoriconazolItraconazolDiferenţe în procente şi
studiului (N=98)(N=109)intervalul de încredere (IÎ)
95%
IFI recurente – ziua 180 1 (1,0%)2 (1,8%)-0,8% (-4,0%, 2,4%) **
Succes în ziua 180* 55 (56,1%)45 (41,3%)14,7% (1,7%, 27,7%)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Scheme terapeutice de condiţionare mieloablative
Criteriile finale ale VoriconazolItraconazolDiferenţe în procente şi
studiului (N=125)(N=143)intervalul de încredere (IÎ)
95%
IFI recurente – ziua 180 2 (1,6%)3 (2,1%)-0,5% (-3,7%, 2,7%) **
Succes în ziua 180* 70 (56,0%)53 (37,1%)20,1% (8,5%, 31,7%)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Profilaxia secundară a IFI – Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile
tudiu deschis, necomparativ, multicentric,
efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI anterior dovedite
sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a IFI dovedite
sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de pacienţi cu IFI
anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării
profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT.
IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după
28
TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o
zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an de 70,0% (28/40).
Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni,
164 pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6 luni.
Copii şi adolescenţi
61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau
suspecte au fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi
.
Majoritatea (57/61) a fost tratată anterior cu alte antifungice, dar fără rezultate. Studiile terapeutice au
inclus 5 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 15 ani, ceilalţi pacienţi beneficiind de tratament cu
voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic
(compassionate use programmes). Bolile asociate ale acestor pacienţi au inclus afecţiuni hematologice
maligne (27 de pacienţi) şi granulomatoze cronice (14 pacienţi).Majoritatea infecţiilor fungice tratate au
fost aspergiloze (43/61; 70%).
Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc
Un studiu clinic placebo-controlat, randomizat, cu administrare în doză unică, încrucişat, a fost efectuat
prin administrarea orală a trei doze de voriconazol şi ketoconazol la voluntari sănătoşi pentru evaluarea
efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază,
ajustate în funcţie de placebo, după utilizarea dozelor de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au
fost de 5,1, 4,8 şi 8,2 msec, respectiv 7 msec - corespunzător administrării dozei de ketoconazol de
800 mg. Niciun subiect din niciun grup nu a prezentat o creştere a QTc ≥60 msec faţă de valoarea de la
momentul iniţial. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrat un interval peste valoarea prag potenţial
semnificativă clinic de 500 msec.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la
pacienţi. În cursul administrării orale a dozelor de 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile,
la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi
farmacocineticii non-liniare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele
observate la subiecţii sănătoşi.
Farmacocinetica voriconazolului este non - liniară din cauza saturării metabolizării sale. Creşteri ale
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în
medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea
expunerii (ASC
τ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la
pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu
cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de
300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg)
determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale
intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, administrate intravenos sau
29
oral, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În
lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze repetate de două ori pe zi se produce acumulare,
concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la
majoritatea subiecţilor.
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet ca urmare a administrării orale, concentraţiile
plasmatice maxime (C
max) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
voriconazolului dupăadministrarea orală este estimată la 96%. În cazul administrării de doze repetate de
voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, C
max şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%.
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului după atingerea stării de echilibru este estimat la 4,6 l/kg,
sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de
lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea
studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti
pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20%
din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi negre această prevalenţă este
de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziane şi japoneze au arătat că
indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie o expunere (ASC
τ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât
în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere
(ASC
τ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în
urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de doze
repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea
orală sau intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de
aproximativ 6 ore pentru doza de 200 mgadministrată oral. Din cauza farmacocineticii non-liniare,
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a
30
eliminării voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într-un studiu cu administrare orală de doze repetate, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu
83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu,
nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi
femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex.Profilul de siguranţă şi concentraţiile
plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare.De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie
de sex.
Vârstnici
Într-un studiu cu administrare orală de doze repetateC max şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65
ani) au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost
observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (>
65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).
lor în funcţie de vârstă.A fost observată o
corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii
tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi
pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii
populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi
imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Dozele repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg
administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg
administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3
studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Dozele de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de
două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze
de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui
studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi
adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că
expunerea totală (ASC
) anticipată la copii şi adolescenţi ca urmare a administrării intravenoase a unei
doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi dupăadministrarea intravenoasă
a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi ca urmare a
administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu
cele obţinute la adulţi dupăadministrarea intravenoasă a dozelor de3mg/kg, respectiv 4 mg/kg de două ori
pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi ca urmare a administrării orale a dozei de
întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi
după administrarea orală a dozei de 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze
de8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul
administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Valoarea mai mare a dozei e de întreţinere administrată intravenos la copii faţă de cea utilizată la adulţi,
reflectă capacitatea de eliminare mai mare observată la copii, determinată de raportul mai mare dintre
masa ficatului şi masa corporală.Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copiii cu
31
malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei.În acest caz, se
recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul
administrării aceloraşi doze.Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor
adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică, în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul
acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din
analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu
greutate coporală mai mică de 50 kg trebuie administrate dozele recomandate la copii (vezipct. 4.2).
Insuficienţă renală
Într-un studiu cu administrare orală de doze unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu
insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul
creatininei < 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de
insuficienţa renală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite
grade de insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
După administrarea orală de doze unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză
hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală.
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.
Într-un studiu cuadministrarea orală de doze repetate, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică
moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie
hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice
privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la
fel ca la alte medicamente antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări
adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial
carcinogen nu relevă un risc special pentru om.
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat
teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la o expunere sistemică similară celei obţinute la
om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani, la expuneri mai mici decât
cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a
indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a
produşilor de concepţie. Efectele asupra parturiţiei sunt mediate probabil de mecanisme specifice
speciilor, implicând diminuarea concentraţiei plasmatice de estradiol, fiind concordante cu cele observate
în cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări
ale fertilităţii la şobolanii masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze
terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
32
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină tip 101
Celuloză microcristalină tip 102
Croscarmeloză sodică
Povidonă K29/32
Stearat de magneziu
Film
Opadry II White 33G28435
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Macrogol 3350
Triacetină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC/Aluminiu cu 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament sau material rezidual neutilizat trebuie eliminate in conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Știrbei Vodă, Nr.36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucuresti,
România
33
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8089/2015/01-09
8090/2015/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Voriconazol Torrent 50 mg comprimate filmate
Voriconazol Torrent 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 50 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 44,95 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 179,78 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat rotund, biconvex, cu dimensiuni de 7 mm, de culoare albă, marcatcu “VC50” pe
una dintre feţe.
Comprimat filmat oval, biconvex, cu dimensiuni de 15,5 mm x 7,9 mm, de culoare albă, marcatcu
“VC200” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol Torrent este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi,
adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de
C. krusei).
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
2
Voriconazol Torrent comprimate filmatetrebuie administrat catratament de primă intenţie lapacienţiicu
infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa.
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut, cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice (TCSH).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol,trebuie monitorizate dezechilibrele
electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia şi, dacă este necesar, corectate
(vezi pct. 4.4).
Voriconazolul este disponibil şi în alte concentrații și forme farmaceutice.
Tratament
Adulţi
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de
voriconazol necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de
concentraţia plasmatică de la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală
este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când
este indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la schemele terapeutice recomandate:
Administrare
intravenoasă
Administrare orală
Greutate corporală mai Greutate corporală sub
mare sau egală cu 40 kg40 kg*
Doza de încărcare 6 mg/kg la interval de 400 mg la interval de 200 mg la interval de
(primele 24 de ore) 12 ore 12 ore 12 ore
Doza de întreţinere 4 mg/kg de două ori pe 200 mg de două ori pe 100 mg de două ori pe
(după primele 24 de zi zi zi
ore)
* De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste.
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi
micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la Voriconazol Torrent, de peste 180 de zile
(6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Ajustarea dozei (Adulţi)
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi
crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza
administrată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral se
3
reduce treptat cu câte 50 mg, până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi,
Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi cu vârstă mică
şigreutatecorporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg])
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg
dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient,
doza trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de
350 mg).
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2
4
şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).
Profilaxia la adulţi şi copii
Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.
Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor
fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei
stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică
poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.
Doze
Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament,
pentru grupele de vârstă respective.Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.
Durata profilaxiei
Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazolului mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în
studiile clinice.
Administrarea profilactică devoriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare
atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie
Ajustarea dozei
În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului
sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente
tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea
altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente
Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol, dacă doza de întreţinere
devoriconazoladministrată oral de două ori pe zi este crescută de la 200 mg la 400 mg (de la doza de 100
mg la 200 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg),
vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi,
dacă acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere devoriconazol poate fi crescută de
la 200 mg la 350 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrată
pe cale orală, de două ori pe zi, la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol, dacă doza de întreţinere devoriconazol este
crescută la 400 mg la interval de 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată
pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct.
4.4 şi 4.5).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei
renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până
5
la severă (vezi pct. 5.2).
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu
duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de
două ori mai mică decât doza de întreţinere standard (vezi pct. 5.2).
Administrarea de voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă
(Child-Pugh C).
Există date limitate referitoare la siguranţa administrării de voriconazol la pacienţii cu valori modificate
ale testelor funcţionale hepatice (valori ale aspartat transaminazei[AST ], alanin transaminazei[ALT],
fosfatazeialcaline[FA] sau bilirubinemieitotale> 5 ori limita superioară a valorilor normale).
Administrarea de voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi
semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi voriconazolul nu trebuie administratla pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial.Pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct.
4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării de Voriconazol Torrent la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au
a pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se pot face
recomandări privind doza.
Mod de administrare
Voriconazol Torrent comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de masă sau la o oră
după masă.
.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă
sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca
aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg sau
mai mari o dată pe zi este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ
concentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazolul creşte
semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct.
4.4).
6
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece la
aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la
subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism
(vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească
semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitatea
Voriconazol Torrent trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi
azolici (vezi pct. 4.8).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă
a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de
cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de
medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de
risc în apariţia aritmiilor, cum sunt:
- Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită.
- Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.
- Bradicardia sinusală.
- Prezenţa aritmiilor simptomatice.
- Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate, dacă este
necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de
prelungire a intervalului QTc indus de administrarea de doze unice de voriconazol de până la 4 ori
doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc
peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică
fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni
preexistentegrave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de
risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au
fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii trataţi cu Voriconazol Torrent trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică.
Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în
7
special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu Voriconazol Torrent şi cel puţin săptămânal în prima
lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza
evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare
poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.
Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu Voriconazol Torrent trebuie
întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului
pacientului justifică continuarea utilizării.
Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse oculare
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse oculareprelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţii adverse renale
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe trataţi cu voriconazol. Este
posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial
nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezipct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator, îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea funcţiei pancreatice
ita acută (de exemplu, chimioterapie recentă,
transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului
cu Voriconazol Torrent. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei
sau lipazei serice.
Reacţii adverse dermatologice
Rareori, în cursul tratamentului cu voriconazol pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoliative, cum
este sindromul Stevens-Johnson. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie
monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu Voriconazol Torrent trebuie
întrerupt.
În plus, voriconazolula fost asociat cu fototoxicitate şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii,
inclusiv copiii, să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu Voriconazol
Torrent şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie
solară (FPS).
Tratamentul de lungă durată
Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o
evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de
a limita expunerea la Voriconazol Torrent (vezi pct. 4.2 şi 5.1). În relaţie cu tratamentul pe termen lung
cu voriconazol au fost raportate următoarele reacţii adverse severe:
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au
prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un
8
consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol Torrent şi administrarea altor medicamente antifungice.
În situaţia în care tratamentul cu Voriconazol Torrent este continuat în pofida apariţiei leziunilor legate de
fototoxicitate trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite
detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu Voriconazol Torrent trebuie
întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.
Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii
la care s-a efectuat un transplant . Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive
ui cu Voriconazol Torrent, după consultul
multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât
rală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea
corespunzătoare vârstei.În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.
Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată
evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie.
La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată
evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.
Profilaxie
În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe
inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări ocularesevere sau prelungite şi periostită), trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu
voriconazol.Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie
crescută la 400 mg la interval de12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la interval de24
ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Rifabutina (inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de
exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul.Trebuie evitată
administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi doza mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie
evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică
9
administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3şi 4.5).
Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată, deoarece este de
aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În
prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie
(vezi pct. 4.5).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul,
deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor plasmatice de
metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)
În cazul administrării concomitente cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune, cu structură similară cu alfentanilul şi
metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de
înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării concomitente cu
voriconazol şi, într-un studiu publicat independent utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a
determinat o creştere a valorii medii a ASC
0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei
respiratorii).
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate
opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat
o creştere semnificativă a C
max şi ASCτ ale voriconazolului la subiecţi sănătoşi.Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest
efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este
administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Comprimatele de Voriconazol Torrent conţin lactoză şi, de aceea, nu trebuie administrate pacienţilor cu
afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Voriconazolul este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte,
respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca
voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste
izoenzime ale CYP450.
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi adulţi
10
sănătoşi, de sex masculin cărora li s-au administrat oral doze repetate de voriconazol 200 mg de două ori
pe zi, atingându-se starea de echilibru. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi,
precum şi pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care
prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi
posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de
către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă)
(vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
iconazol şi alte medicamente (o dată pe zi,
notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată, notată
“ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a
intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul
80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă.ASC, ASC
t şi ASC reprezintă aria de subcurba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la momentul cu măsurători detectabile şi,
respectiv, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită
ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative
din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.
Medicament InteracţiuneRecomandări privind
[Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice administrarea concomitentă
(%)
Astemizol, cisapridă, pimozidă, Deşi nu au fost realizate studii în
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
chinidină şi terfenadină acest sens, creşterea concentraţiilor
[substraturi CYP3A4] plasmatice ale acestor medicamente
poate duce la prelungirea
intervalului QTc şi, rareori, la
apariţia torsadei vârfurilor
Carbamazepină şi medicamente Deşi nu au fost realizate studii în
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
barbiturice cu durată lungă de acest sens, carbamazepina şi
acţiune (de exemplu medicamentele barbiturice cu durată
fenobarbital, mefobarbital) lungă de acţiune pot scădea
[inductori potenţi ai CYP450] semnificativ concentraţiile
plasmatice ale voriconazolului.
Efavirenz (inhibitor non-
nucleozidic al
reverstranscriptazei) [inductor
al CYP450, inhibitor şi substrat
al CYP3A4]
Administrarea concomitentă
Efavirenz 400 mg QD, Efavirenz Cmax 38% de voriconazol în doze
administrare concomitentă cu Efavirenz ASC44%standard cu efavirenz în doze
voriconazol 200 mg BID* Voriconazol Cmax 61% de 400 mg QD sau mai mari
Voriconazol ASC77%este contraindicată (vezi pct.
4.3).
11
Comparativ cu efavirenz 600 mgVoriconazol poate fi
QD, administrat concomitent cu
Efavirenz 300 mg QD, Efavirenz C
max ↔
efavirenz dacă doza de
Efavirenz ASC 17%întreţinere a voriconazolului
administrare concomitentă cu este crescută la 400 mg BID şi
voriconazol 400 mg BID*
Comparativ cu voriconazol 200 mgdoza de efavirenz este scăzută
la 300 mg QD. Când
BID,
tratamentul cu voriconazol
Voriconazol C
max 23%
este întrerupt, va fi reinstituit
Voriconazol ASC 7%
dozajul iniţial al efavirenzului.
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alcaloizii din ergot (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
ergotamină şi acest sens, este posibil ca
dihidroergotamină) voriconazolul să determine creşterea
[substraturi ale CYP3A4] concentraţiei plasmatice a
alcaloizilor din ergot, putând duce
la ergotism.
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
Administrarea concomitentă
300 mg QD Voriconazol Cmax 69% de voriconazol şi rifabutină
Voriconazol ASC 78%
trebuie evitată cu excepţia
300 mg QD (administrare Comparativ cu voriconazol 200 mgsituaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile.
concomitentă cu voriconazol BID, Doza de întreţinere a
350 mg BID)* Voriconazol Cmax 4% voriconazolului poate fi
Voriconazol ASC32%crescută la 5mg/kg BID,
administrate intravenos sau de
la 200 mg la 350 mg BID,
300 mg QD (administrare
administrate oral (de la
Rifabutină Cmax
P J O D P J % , '
F R Q F R P L H Q F X Y R U L F R Q D ] R O 5 L I D E X L Q $ 6 & 331%
administrate oral, la pacienţii
400 mg BID)*
Comparativ cu voriconazol 200 mgcu greutatea sub 40 kg) (vezi
BID, pct. 4.2). În cazul administrării
Voriconazol Cmax
F R Q F R P L H Q H G H U L I D E X L Q L
9 R U L F R Q D ] R O $ 6 & 87%voriconazol, se recomandă
monitorizarea atentă a
hemogramei complete şi a
reacțiilor adverse la rifabutină.
Rifampicină (600 mg QD)
Voriconazol Cmax Contraindicată (vezi pct. 4.3)
[inductor potent al CYP450] Voriconazol ASC 96%
12
Ritonavir
(inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Administrarea concomitentă
Doză mare (400 mg BID) RitonavirCmaxși ASC↔de voriconazol şi doze mari de
ritonavir (minimum 400 mg
Voriconazol Cmax 66%
Voriconazol ASC 82%BID) este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Doză mică (100 mg BID)* Ritonavir Cmax 25% Administrarea concomitentă
Ritonavir ASC13%de voriconazol şi doze mici de
ritonavir (100 mg BID) trebuie
Voriconazole C
max 24%
evitată, cu excepţia situaţiei în
Voriconazole ASC 39%
care evaluarea la pacient a
raportului beneficiu/risc
justifică administrarea de
voriconazol.
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor
Într-un studiu publicat independent,Contraindicat (vezi pct. 4.3)
al glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare Voriconazol ASC 59%
concomitentă cu voriconazol
400 mg doză unică)
Everolimus Deşi nu au fost realizate studii în Administrarea concomitentă
[substrat CYP3A4, substrat al acest sens, este de aşteptat ca de voriconazol şi everolimus
glicoproteinei P] voriconazolul să mărească nu este recomandată deoarece
semnificativ concentraţiile este de aşteptat ca
plasmatice ale everolimusului. voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului
(vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD) Voriconazol Cmax 1 X V D V D E L O L G D F S U L Q
[inhibitor al CYP2C9, Voriconazol ASC79%reducerea dozei şi/sau a
CYP2C19 şi CYP3A4] Fluconazol Cmax ND frecvenţei administrării
Fluconazol ASC 1 ' Y R U L F R Q D ] R O X O X L L
I O X F R Q D ] R O X O X L V H H O L P L Q D F H V
H I H F 0 R Q L R U L ] D U H D U H D F L L O R U
D G Y H U V H D V R F L D H
Y R U L F R Q D ] R O X O X L H V H
U H F R P D Q G D G D F
Y R U L F R Q D ] R O X O H V H D G P L Q L V U D
F R Q V H F X L Y I O X F R Q D ] R O X O X L
) H Q L R L Q
$ G P L Q L V U D U H D F R Q F R P L H Q
[substrat al CYP2C9 şi inductor de voriconazol şi fenitoină
potent al CYP450]
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
13
300 mg QD Voriconazole C
max 49% depăşesc riscurile. Se
Voriconazole ASC69%recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de fenitoină.
300 mg QD (administrare Fenitoină C
max 67%
Fenitoina poate fi administratăFenitoină ASC81%
concomitentă cu voriconazol Comparativ cu voriconazol 200 mgconcomitent cu voriconazolul
400 mg BID)* BID, atunci când doza de întreţinere
Voriconazol C
max 34%
de voriconazol este crescută la
5 mg/kg BID, administrate
Voriconazol ASC 39%
intravenos sau de la 200 mg la
400 mg BID, administrate oral
(de la 100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2).
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doză unică, Creşterea maximă a timpului de La pacienţii trataţi cu
administrată concomitent cu protrombină a fost de aproximativ cumarinice concomitent cu
300 mg BID voriconazol) 2 ori. voriconazol, timpul de
[substrat al CYP2C9] protrombină trebuie
monitorizat atent iar dozele de
Alte anticoagulante Deşi nu au fost realizate studii în anticoagulante trebuie ajustate
cumarinice orale acest sens, voriconazolul poate duce corespunzător.
(de exemplu fenprocumonă, la creşterea concentraţiei plasmatice
acenocoumarol) a cumarinicelor şi, de aceea, poate
[substraturi ale CYP2C9 şi determina creşterea timpului de
CYP3A4] protrombină.
Benzodiazepine (exemplu Deşi nu au fost realizate studii Trebuie luată în considerare
midazolam, triazolam, clinice în acest sens, este de aşteptat scăderea dozelor de
alprazolam) ca voriconazolul să determine benzodiazepine.
[substraturi ale CYP3A4] creşterea concentraţiilor plasmatice
ale benzodiazepinelor metabolizate
de CYP3A4 şi prelungirea efectului
sedativ.
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A4]
Într-un studiu publicat independent,Administrarea concomitentă
Sirolimus (2 mg doză unică) Sirolimus Cmax 6,6 ori de voriconazol şi sirolimus
Sirolimus ASC 11 ori
este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Ciclosporină (la pacienţii cu Ciclosporin Cmax 13% La iniţierea tratamentului cu
transplant renal, în fază Ciclosporin ASC 70%
voriconazol la pacienţi aflaţi
stabilă, aflaţi în tratament de
deja în tratament cu
lungă durată cu ciclosporină) ciclosporină, se recomandă ca
dozele de ciclosporină să fie
14
reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
Tacrolimus C
max 117%
La iniţierea tratamentului cu
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză voriconazol la pacienţii deja
Tacrolimus ASCt 221%
unică) aflaţi în tratament cu
tacrolimus, se recomandă
reducerea dozei de tacrolimus
la o treime din doza iniţială,
precum şi monitorizarea atentă
a concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
Opioizi cu durată lungă de
Poate fi necesară reducerea
acţiune dozei de oxicodonă şi a altor
[substraturi ale CYP3A4] Într-un studiu publicat independent,opioizi cu durată lungă de
Oxicodonă Cmax 1,7 ori acţiune metabolizaţi pe calea
Oxicodonă (10 mg doză unică) Oxicodonă ASC 3,6 ori
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodonă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD) R-metadonă (metabolitulSe recomandă monitorizarea
[substrat al CYP3A4] farmacologic activ) Cmax 31% frecventă pentru reacţii
R-metadonă (metabolituladverse şi toxicitate, inclusiv
farmacologic activ) ASC 47%
pentru prelungirea
S-metadonă Cmax 65% intervalului QTc, asociate
S-metadonă ASC 103%
metadonei. Reducerea dozei de
metadonă poate fi necesară.
15
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS) Este recomandată
[substraturi ale CYP2C9] monitorizarea frecventă a
S-Ibuprofen Cmax 20% evenimentelor adverse şi a
Ibuprofen (400 mg doză unică) S-Ibuprofen ASC 100%
toxicităţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS
Diclofenac (50 mg doză unică) Diclofenac Cmax 114% poate fi necesară.
Diclofenac ASC 78%
Omeprazol (40 mg QD)*Omeprazol Cmax 1 X V H U H F R P D Q G D M X V D U H D
[inhibitor al CYP2C19; substrat Omeprazol ASC280%dozelor de voriconazol.
al CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol Cmax 15%
La iniţierea tratamentului cu
Voriconazol ASC41%
voriconazol la pacienţii aflaţi
Metabolizarea altor inhibitori aideja în tratament cu omeprazol
pompei de protoni, care sunt şiîn doze de 40 mg sau mai
subtraturi ale CYP2C19, poate fi, demari, se recomandă reducerea
asemenea, inhibată de voriconazol.la jumătate a dozelor de
omeprazol.
Contraceptive orale* Etinilestradiol Cmax 6 X S O L P H Q D U P R Q L R U L ] U L L
[substrat al CYP3A4;inhibitor Etinilestradiol ASC61%reacţiilor adverse legate de
al CYP2C19] Noretisteronă Cmax 15% voriconazol, este recomandată
Noretisteronă/ethinilestradiol Noretisteronă ASC 53%
şi monitorizarea reacţiilor
(1 mg/0,035 mg QD)
Voriconazol C
max 14%
adverse legate de
contraceptivele orale.
Voriconazol ASC 46%
Opioizi cu durată scurtă de
Trebuie luată în considerare
acţiune reducerea dozei de alfentanil,
[substraturi ale CYP3A4] fentanil şi a altor opioizi cu
Într-un studiu publicat independent,durată scurtă de acţiune cu
Alfentanil (20 μg/kg doză Alfentanil ASC 6 ori structură similară cu
unică, administrat concomitent alfentanilul şi metabolizaţi de
cu naloxona) către citocromul CYP3A4 (de
Într-un studiu publicat independent,exemplu sufentanil).
Fentanil ASC
1,34 ori
Se recomandă monitorizarea
Fentanil (5 μg/kg doză unică)
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină) Deşi nu au fost realizate studii Se recomandă ajustarea
[substraturi ale CYP3A4] clinice în acest sens, este de aşteptat dozelor de statine.
ca voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice a
statinelor metabolizate de CYP3A4
şi să provoace rabdomioliză.
Sulfonilureice (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă monitorizarea
tolbutamidă, glipizidă, acest sens, este de aşteptat ca atentă a glicemiei. Se
gliburidă) voriconazolul să determine creşterea recomandă ajustarea dozelor
16
[substraturi ale CYP2C9] concentraţiei plasmatice a de sulfonilureice.
sulfonilureicelor şi să provoace
hipoglicemie.
Alcaloizi din vinca (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă ajustarea
vincristină şi vinblastină) acest sens, este de aşteptat ca dozelor de alcaloizi din vinca.
[substraturi ale CYP3A4] voriconazolul să determine creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
alcaloizilor din vinca şi apariţia de
neurotoxicitate.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV Nu au fost realizate studii clinice în Se recomandă monitorizarea
(de exemplu saquinavir, acest sens. Studiile in vitroatentă a pacienţilor pentru a
amprenavir şi nelfinavir)*
sugerează că voriconazolul poate preveni orice fenomene de
[Substaturi şi inhibitori ai inhiba metabolizarea inhibitorilor toxicitate medicamentoasă
CYP3A4] proteazei HIV şi că metabolizarea şi/sau pierderea eficacităţii şi
voriconazolului poate fi inhibată de ajustarea dozelor.
inhibitorii proteazei HIV.
Alţi inhibitori non-nucleozidici Nu au fost realizate studii clinice în Se recomandă monitorizarea
ai reverstranscriptazei (INNRT) acest sens. Studiile in vitro atentă a apariţiei oricăror
(de exemplu delavirdină, demonstrează că metabolizarea fenomene de toxicitate
nevirapină)*
voriconazolului poate fi inhibată de medicamentoasă şi/sau lipsă a
[substraturi ale CYP3A4, INNRT şi că voriconazolul poate eficacităţii şi ajustarea dozelor.
inhibitori sau inductori ai inhiba metabolizarea INNRT.
CYP450] Rezultatele privind efectul efavirenz
asupra voriconazol indică faptul că
metabolizarea voriconatolului poate
fi stimulată de INNRT.
Cimetidină (400 mg BID) Voriconazol Cmax 1 X H V H Q H F H V D U D M X V D U H D
[inhibitor nespecific al CYP450, Voriconazol ASC23%dozelor.
care creşte pH-ul gastric]
Digoxină (0,25 mg QD) Digoxină Cmax↔Nu este necesară ajustarea
[substrat pentru Digoxină ASC< G R ] H O R U
glicoproteina P]
Indinavir (800 mg TID) Indinavir Cmax↔
Nu este necesară ajustarea
[inhibitor şi substrat al Indinavir ASC<
G R ] H O R U
CYP3A4] Voriconazol Cmax ↔
Voriconazol ASC ↔
Antibiotice macrolide
Nu este necesară ajustarea
Eritromicină (1 g BID)
↔ dozelor.
[inhibitor al CYP3A4] Voriconazol C
max şiASC
$ ] L U R P L F L Q P J 4 ' 9 R U L F R Q D ] R O & P D [ L $ 6 & ↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra eritromicinei
sau azitromicinei.
Acid micofenolic (1 g doză Acid micofenolic Cmax↔
Nu este necesară ajustarea
unică) Acid micofenolic ASCt ↔ dozelor.
[substrat al UDP-glucuronil
17
transferazei]
Prednisolon (60 mg doză unică)
Prednisolon Cmax
1 X H V H Q H F H V D U D M X V D U H D
[substrat al CYP3A4] Prednisolon ASC 34% dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
↔Nu este necesară ajustarea
[creşte pH-ul gastric] Voriconazol C
max şiASC
dozelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de Voriconazol Torrent la gravide.
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
Voriconazol Torrent nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă
depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze întotdeauna mijloace eficace de contracepţie în
timpul tratamentului.
Alăptare
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu
Voriconazol Torrent, alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Voriconazol Torrent are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată,
creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie.
În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial,
cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde
peste 2000 de subiecţi (inclusiv 1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice şi 279 în studii de
profilaxie). Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice
maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi
non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi. Unui număr de şapte sute
cinci (705) pacienţi i s-a administrat voriconazol timp de peste 12 săptămâni, 164 pacienţi
utilizândvoriconazol timp de peste 6 luni.
18
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii
cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea
valorilor analizelor de laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri
abdominale.
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată.Nu au fost
înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate
reacţiile adverse de cauzalitate, clasificate pe sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<
1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificare pe aparate, sisteme Reacţii adverse la medicament
şi organe
Infecţii şi infestări
Frecvente
Gastroenterită, sinuzită, gingivită
Mai puţin frecvente Colită pseudomembranoasă, limfangită, peritonită
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă necunoscută Carcinom cu celule scuamoase*
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Agranulocitoză, pancitopenie, trombocitopenie, anemie
Mai puţin frecvente
Coagulare intravasculară diseminată, supresie medulară, leucopenie,
limfadenopatie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Hipersensibilitate
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente
Insuficienţă corticosuprarenaliană, hipotiroidie
Rare Hipertiroidie
Tulburări metabolice şi nutriţionale
Foarte frecvente Edem periferic
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie
19
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Convulsii, tremor, parestezie, hipertonie, somnolenţă, sincopă, ameţeli
Mai puţin frecvente Edem cerebral, encefalo
patie, tulburări extrapiramidale, neuropatie
periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie, nistagmus
Rare Encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări vizuale
(care au inclus vedere înceţoşată [vezi pct. 4.4],
cromatopsie şi fotofobie)
Frecvente Hemoragie retiniană
Mai puţin frecvente Crize oculogire, afectarea nervului optic (inclusiv nevrită optică, vezi
pct. 4.4), edem papilar (vezi pct. 4.4), sclerită, blefarită, diplopie
Rare Atrofie optică, opacifiere corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Hipoacuzie, vertij, tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente Aritmie supraventriculară, tahicardie, bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, extrasistole ventriculare, tahicardie
supraventriculară, tahicardie ventriculară
Rare Torsada vârfurilor, bloc atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm
nodal
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, flebită
Mai puţin frecvente Tromboflebită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente Insuficienţă respiratorie
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Frecvente Dispepsie, constipaţie, cheilită
Mai puţin frecvente Pancreatită, duodenită, glosită, edem lingual
Tulburări hepatobiliare
Valori anormale ale testelor funcţionale hepatice (inclusiv AST,
Foarte frecvente ALT, fosfatază alcalină, gama-glutamil transpeptidază [GGT], lactat
20
dehidrogenază [LDH], bilirubină)
Frecvente Icter, icter colestatic, hepatită
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, colecistită, colelitiază
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţie cutanată
Frecvente Dermatită exfoliativă, erupţii maculo-papulare, prurit, alopecie, eritem
Mai puţin frecvente Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf,
angioedem, psoriazis, urticarie, dermatită alergică, fototoxicitate, erupţii
maculare, erupţii papulare, purpură, eczemă
Rare Pseudoporfirie, erupţie medicamentoasă fixă
Cu frecvenţă necunoscută Lupus eritematos cutanat*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dureri de spate
Mai puţin frecvente Artrită
Cu frecvenţă necunoscută Periostită*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Necroză tubulară renală, proteinurie, nefrită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Dureri toracice, edem facial, astenie, sindrom pseudogripal, frisoane
Mai puţin frecvente Reacţie la nivelul locului de administrare
Investigaţii diagnostice
Frecvente Hipercreatininemie
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QTc pe electrocardiogramă, creşterea
concentraţiei plasmatice a ureei,hipercolesterolemie
*Evenimente adverse identificate în timpul utilizării după punerea pe piaţă
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
Tulburări vizuale
În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvente.În cadrul studiilor terapeutice, atât în cazul tratamentului de lungă durată, cât şi în
cazul tratamentului pe termen scurt, aproximativ 21% dintre subiecţi au prezentat
modificarea/creşterea pragului de percepţie vizuală, vedere înceţoşată, alterarea percepţiei
culorilor sau fotofobie.Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea
cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic
semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de
voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea
tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu
concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.
21
Cu toate că mecanismul de acţiune nu este cunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la
nivelul retinei. Într-un studiu efectuat lavoluntari sănătoşi care ainvestigatimpactul
voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii
undelor electroretinogramei (ERG).ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei.
Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după
întreruperea tratamentului cu voriconazol.
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).
Reacţii dermatologice
Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost
frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni preexistentegrave şi li s-au administrat
concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau
moderată.Rar, în cursul tratamentului cu voriconazol pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave,
inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf.
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile
evoluează, tratamentul cu Voriconazol Torrent trebuie întrerupt.În special în cursul tratamentului de
lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconazol
timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste funcţionale hepatice
Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a valorilor serice ale transaminazelor în cadrul
programului terapeutic cu voriconazol a fost de 13,5 % (258/1918) lasubiecţii trataţi cu voriconazol.
Modificarea valorilortestelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute
şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul
tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea
tratamentului.
Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni
preexistentegrave. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care
au dus deces (vezi pct. 4.4).
Profilaxie
Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi
itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată
întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6%
dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au
determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a
50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu
itraconazol.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 285 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, trataţi cu
voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetică (127 copii) şi în cadrul unor programe de continuare a
22
tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes ) (158 copii). Profilul
reacţiilor adverse observate la aceşti 285 de copii a fost similar celui observat la adulţi.Datele obţinute
după punerea pe piaţă sugerează că poate exista o incidenţă mai mare a reacţiilor cutanate(în special
eritem) la copii, comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani cărora li s-a administrat
voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic
(compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu
administrarea de voriconazol nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită
(1), hiperbilirubinemie (1), creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (1), erupţii cutanate tranzitorii
(1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de
pancreatită la copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate
la copii, cărora li s-a administrat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă
recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului,
hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de acţiune
Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este
reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă
esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea
ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică
a voriconazolului.S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele
citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la
mamifere.
Efecte farmacodinamice
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de
2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-6302
ng/ml).Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie,
23
maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost cercetată în studiile de
profilaxie.
Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de
vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei.
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungicăasupra
speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de
C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus.
Suplimentar, voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra microorganismelor patogene
fungice emergente, precum Scedosporium sauFusarium care au sensibilitate scăzută la
medicamenteleantifungicecunoscute.
Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus
spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C.
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis,
C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum,
S. prolificans; şi Fusarium spp.
complet) au inclus cazuri izolate de
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,
Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi
Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.
Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria
spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind
inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml.
Faţă de următoarelemicroorganismepatogenea fost demonstrată o activitate in vitro
, dar cu
semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori prag
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul
trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce
aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI)
maimici de 1 mg/l pentru voriconazol.
Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod
specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol
sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie
făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii
24
antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI,
stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile prag EUCAST
Speciile de Candida Valoarea prag CMI (mg/l)
≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida sp.4 Date insuficiente1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de
sensibilitate
(S) sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi
trebuie
repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la
un laborator de referinţă.
2
În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu
infecţii cu C glabrata a fost cu 21% mai mic comparativ cu pacienţii
cu infecţii C. albicans,
C. parapsilosis şi C. tropicalis.Totuşi, acest răspuns limitat nu a fost
corelatcu valori CMI mari.
3
În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a
fost similar cu cel observat pentru infecţii cu C. albicans, C
parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la
dispoziţie numai 9 cazuri pentru analiză, nu există în prezent
suficiente date în vederea stabilirii valorilor prag clinice pentru
C. krusei.
4
EUCAST nu a determinat valorile prag ale voriconazolului pentru
alte specii.
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi beneficiul
privind supravieţuirea în cazul tratamentului cu voriconazol comparativ cu terapia convenţională
cu amfotericină B, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost
demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, care a inclus 277 pacienţi
imunocompromişi, trataţi timp de 12 săptămâni.
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la interval de 12
ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la interval de 12 ore,
timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice cu administrare orală
în doză de 200 mg la interval de 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale
intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile).După tratamentul cu voriconazol
administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a
fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).
25
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu
voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84
zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare faţă de comparator, iar în cazul
timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii
medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu
risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala grefă contra gazdă şi, în particular, infecţiile
cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea tratamnetului cu voriconazol comparativ cu
o schemă terapeuticăcu amfotericină B urmată de administrarea de fluconazol în tratamentul primar al
candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie
confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol.Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din
grupul tratat cu amfotericină B, urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul
ţesuturilor profunde.Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu.Durata medie a
tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui
comitet de evaluare a datelor (CED)care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate, a fost
definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea
candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea
tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate
eşecuri terapeutice.În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor
grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de
terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea
acestuia) cu voriconazolşi schema de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol au avut
rate de succes al răspunsului terapeutic de 65% şi, respectiv, 71%.
Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este
prezentată în următorul tabel:
Momentul VoriconazolAmfotericină B →
(N = 248)fluconazol
(N = 122)
La terminarea tratamentului 178 (72%)88 (72%)
La 2 săptămâni de la 125 (50%)62 (51%)
terminarea tratamentului
La 6 săptămâni de la 104 (42%)55 (45%)
terminarea tratamentului
La 12 săptămâni de la 104 (42%)51 (42%)
terminarea tratamentului
Infecţii grave refractare cu Candida
26
Studiul a inclus 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu
fluconazol, nu au dat rezultate.Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns
complet, 9 cu răspuns parţial).În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive
au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5 răspunsuri
complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date
privind sensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă de următorii fungi patogeni rari:
Scedosporium spp.: s-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţiinfectaţi
cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu
S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3
pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes
cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii
diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre
aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive – Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior
dovedite sau probabile
Voriconazol a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ,
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin
capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după
TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile
după TCSH. Grupul modificat cu intenţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogenic,
45% dintre pacienţi având LMA. Dintre toţi pacienţii, la 58% s-au aplicat scheme terapeutice de
condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224
pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu
medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în
grupul MIDT.
Ratele de succes şi alte criterii secundare de evaluare sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Criteriile finale ale studiului VoriconazolItraconazolDiferenţe în procente şi Valoare
N=224N=241intervalul de încredere p
(IÎ) 95%
Succes în ziua 180* 109 (48,7%)80 (33,2%)16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002**
Succes în ziua 100 121 (54,0%)96 (39,8%)15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006**
Finalizarea a cel puţin 100 de
zile
120 (53,6%)94 (39,0%)14,6%(5,6%, 23,5%) 0,0015
de tratament profilactic cu
medicamentul de studiu
Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1%)197 (81,7%)0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107
27
Dezvoltarea IFI dovedite sau
3 (1,3%)5 (2,1%)-0,7%(-3,1%, 1,6%) 0,5390
probabile până în ziua 180
Dezvoltarea IFI dovedite sau 2 (0,9%)4 (1,7%)-0,8%(-2,8%, 1,3%) 0,4589
probabile până în ziua 100
Dezvoltarea IFI dovedite sau 0 3 (1,2%)-1,2%(-2,6%, 0,2%) 0,0813
probabile în timpul
administrării
medicamentului de studiu
Criteriul final principal al studiului
** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare
În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final
principal al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor
cu LMA, respectiv scheme terapeutice de condiţionare mieloablative:
LMA
Criteriile finale ale VoriconazolItraconazolDiferenţe în procente şi
studiului (N=98)(N=109)intervalul de încredere (IÎ)
95%
IFI recurente – ziua 180 1 (1,0%)2 (1,8%)-0,8% (-4,0%, 2,4%) **
Succes în ziua 180* 55 (56,1%)45 (41,3%)14,7% (1,7%, 27,7%)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Scheme terapeutice de condiţionare mieloablative
Criteriile finale ale VoriconazolItraconazolDiferenţe în procente şi
studiului (N=125)(N=143)intervalul de încredere (IÎ)
95%
IFI recurente – ziua 180 2 (1,6%)3 (2,1%)-0,5% (-3,7%, 2,7%) **
Succes în ziua 180* 70 (56,0%)53 (37,1%)20,1% (8,5%, 31,7%)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Profilaxia secundară a IFI – Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile
tudiu deschis, necomparativ, multicentric,
efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI anterior dovedite
sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a IFI dovedite
sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de pacienţi cu IFI
anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării
profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT.
IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după
28
TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o
zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an de 70,0% (28/40).
Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni,
164 pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6 luni.
Copii şi adolescenţi
61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau
suspecte au fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi
.
Majoritatea (57/61) a fost tratată anterior cu alte antifungice, dar fără rezultate. Studiile terapeutice au
inclus 5 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 15 ani, ceilalţi pacienţi beneficiind de tratament cu
voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic
(compassionate use programmes). Bolile asociate ale acestor pacienţi au inclus afecţiuni hematologice
maligne (27 de pacienţi) şi granulomatoze cronice (14 pacienţi).Majoritatea infecţiilor fungice tratate au
fost aspergiloze (43/61; 70%).
Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc
Un studiu clinic placebo-controlat, randomizat, cu administrare în doză unică, încrucişat, a fost efectuat
prin administrarea orală a trei doze de voriconazol şi ketoconazol la voluntari sănătoşi pentru evaluarea
efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază,
ajustate în funcţie de placebo, după utilizarea dozelor de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au
fost de 5,1, 4,8 şi 8,2 msec, respectiv 7 msec - corespunzător administrării dozei de ketoconazol de
800 mg. Niciun subiect din niciun grup nu a prezentat o creştere a QTc ≥60 msec faţă de valoarea de la
momentul iniţial. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrat un interval peste valoarea prag potenţial
semnificativă clinic de 500 msec.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la
pacienţi. În cursul administrării orale a dozelor de 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile,
la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi
farmacocineticii non-liniare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele
observate la subiecţii sănătoşi.
Farmacocinetica voriconazolului este non - liniară din cauza saturării metabolizării sale. Creşteri ale
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în
medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea
expunerii (ASC
τ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la
pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu
cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de
300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg)
determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale
intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, administrate intravenos sau
29
oral, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În
lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze repetate de două ori pe zi se produce acumulare,
concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la
majoritatea subiecţilor.
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet ca urmare a administrării orale, concentraţiile
plasmatice maxime (C
max) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
voriconazolului dupăadministrarea orală este estimată la 96%. În cazul administrării de doze repetate de
voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, C
max şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%.
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului după atingerea stării de echilibru este estimat la 4,6 l/kg,
sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de
lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea
studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti
pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20%
din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi negre această prevalenţă este
de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziane şi japoneze au arătat că
indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie o expunere (ASC
τ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât
în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere
(ASC
τ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în
urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de doze
repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea
orală sau intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de
aproximativ 6 ore pentru doza de 200 mgadministrată oral. Din cauza farmacocineticii non-liniare,
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a
30
eliminării voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într-un studiu cu administrare orală de doze repetate, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu
83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu,
nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi
femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex.Profilul de siguranţă şi concentraţiile
plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare.De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie
de sex.
Vârstnici
Într-un studiu cu administrare orală de doze repetateC max şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65
ani) au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost
observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (>
65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).
lor în funcţie de vârstă.A fost observată o
corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii
tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi
pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii
populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi
imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Dozele repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg
administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg
administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3
studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Dozele de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de
două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze
de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui
studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi
adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că
expunerea totală (ASC
) anticipată la copii şi adolescenţi ca urmare a administrării intravenoase a unei
doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi dupăadministrarea intravenoasă
a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi ca urmare a
administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu
cele obţinute la adulţi dupăadministrarea intravenoasă a dozelor de3mg/kg, respectiv 4 mg/kg de două ori
pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi ca urmare a administrării orale a dozei de
întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi
după administrarea orală a dozei de 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze
de8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul
administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Valoarea mai mare a dozei e de întreţinere administrată intravenos la copii faţă de cea utilizată la adulţi,
reflectă capacitatea de eliminare mai mare observată la copii, determinată de raportul mai mare dintre
masa ficatului şi masa corporală.Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copiii cu
31
malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei.În acest caz, se
recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul
administrării aceloraşi doze.Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor
adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică, în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul
acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din
analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu
greutate coporală mai mică de 50 kg trebuie administrate dozele recomandate la copii (vezipct. 4.2).
Insuficienţă renală
Într-un studiu cu administrare orală de doze unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu
insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul
creatininei < 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de
insuficienţa renală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite
grade de insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
După administrarea orală de doze unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză
hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală.
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.
Într-un studiu cuadministrarea orală de doze repetate, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică
moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie
hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice
privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la
fel ca la alte medicamente antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări
adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial
carcinogen nu relevă un risc special pentru om.
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat
teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la o expunere sistemică similară celei obţinute la
om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani, la expuneri mai mici decât
cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a
indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a
produşilor de concepţie. Efectele asupra parturiţiei sunt mediate probabil de mecanisme specifice
speciilor, implicând diminuarea concentraţiei plasmatice de estradiol, fiind concordante cu cele observate
în cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări
ale fertilităţii la şobolanii masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze
terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
32
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină tip 101
Celuloză microcristalină tip 102
Croscarmeloză sodică
Povidonă K29/32
Stearat de magneziu
Film
Opadry II White 33G28435
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Macrogol 3350
Triacetină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC/Aluminiu cu 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament sau material rezidual neutilizat trebuie eliminate in conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Știrbei Vodă, Nr.36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucuresti,
România
33
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8089/2015/01-09
8090/2015/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
