VOPREGIN 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Vopregin 50 mg comprimate filmate
Vopregin 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 50 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 64,94 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 259,76 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat rotund, de culoare albă până la aproape albă (cu diametru de aproximativ 7 mm),
biconvex marcat cu “V9CN” pe una dintre feţe şi “50” pe cealaltă faţă.
Comprimat filmat oval, de culoare albă până la aproape albă (cu dimensiuni de aproximativ 16 mm
lungime x 8 mm lățime), marcat cu “V9CN” pe una dintre feţe şi “200” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Vopregin este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi şi copii cu vârsta de 2
ani şi peste, în:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul infecțiilor grave, invazive, rezistente la fluconazol produse de Candida (inclusiv al celor
produse de C. krusei).
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
2
Vopregin este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în pericol
viaţa.
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice (TCSH).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate
(vezi pct. 4.4).
Vopregin este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 200 mg și pulbere pentru soluţie
perfuzabilă 200 mg. În plus, alte produse sunt disponibile sub formă de voriconazol 40 mg/ml pulbere
pentru soluție orală.
Vopregin este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 50 mg și pulbere pentru soluţie
perfuzabilă 200 mg. În plus, alte produse sunt disponibile sub formă de voriconazol 40 mg/ml pulbere
pentru soluție orală.
Tratament
Adulţi
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de
Vopregin necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia
plasmatică constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96%; vezi
pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de doze:
Intravenos Oral
Pacienți cu greutate
corporală mai
mare sau egală cu 40
kg* Pacienți cu greutate
corporală sub
40 kg*
Doza de încărcare
(primele 24 de ore) 6 mg/kg la fiecare 12 ore
400 mg la fiecare 12 ore
200 mg la fiecare 12 ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de
ore) 4 mg/kg de două ori pe
zi 200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi
* De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste.
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi
micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni),
necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Ajustarea dozei (Adulți)
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi
crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală
poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la aceste doze mari, doza orală de întreţinere se reduce treptat
cu câte 50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii
3
cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).
Pentru administrarea profilactică, consultaţi punctele de mai jos.
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani) şi adolescenţi tineri cu greutate corporală redusă (cu vârsta
cuprinsă între 12 şi 14 ani şi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate
corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi
Profilaxia la adulţi şi copii
Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.
Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării
infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul
4
persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra, administrarea profilactică poate fi
continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant
gazdă (vezi pct. 5.1) .
Doze
Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament,
pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.
Durata profilaxiei
Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazolului mai mult de 180 de zile nu au fost studiate adecvat în
studiile clinice.
Administrarea profilactică a voriconazolului mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare
atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratatment cât şi pentru profilaxie
Ajustarea dozei
În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului
sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente
tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea
altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente
Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul dacă doza de întreţinere a voriconazolului
este crescută de la 200 mg la 400 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la
200 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi
pct. 4.4 şi 4.5.
Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi,
dacă acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere a voriconazolului poate fi
crescută de la 200 mg la 350 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg
administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4
şi 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului
este crescută la 400 mg la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi.
La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4
şi 4.5).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei
renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară -
severă (vezi pct. 5.2).
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore
nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
5
voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie
de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).
Administrarea voriconazolului nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă
(Child-Pugh C).
Există date limitate referitoare la siguranţa administrării Vopregin la pacienţii cu valori modificate ale
testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin transaminază [ALT], fosfatază
alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).
Administrarea voriconazolului a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi
semne clinice de afectare hepatică, cum este icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică
trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării Vopregin la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face recomandări privind
doza.
Mod de administrare
Vopregin comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după masă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă
sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca
aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a unor doze standard de voriconazol cu doze de efavirenz 400 mg o dată pe zi
sau mai mari este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia
plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. Voriconazolul crește de asemenea semnificativ
concentrația plasmatică a efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece
la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la
subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism
(vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească
semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
6
Hipersensibilitatea
Vopregin trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi
pct. 4.8).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de
torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt:
antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare
concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la
pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt:
Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită.
Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.
Bradicardia sinusală.
Prezenţa aritmiilor simptomatice.
Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este
necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de
prelungire a intervalului QTc de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală
zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste
valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazuri de reacţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică
fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni
subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de
risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum sunt hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au
fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii trataţi cu Vopregin trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică. Monitorizarea
clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi
ALT) la începutul tratamentului cu Vopregin şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament. Durata
tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului
beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o
dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.
Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu Vopregin trebuie întrerupt, cu
excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului
justifică continuarea utilizării.
Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse vizuale
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţii adverse renale
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este
posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial
nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi
pct. 4.8).
7
Monitorizarea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator, îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea funcţiei pancreatice
ita acută (de exemplu, chimioterapie
recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în
timpul tratamentului cu Vopregin. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea
amilazei sau lipazei serice.
Reacţii adverse dermatologice
În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoliative, cum
este sindromul Stevens-Johnson. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie
monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu Vopregin trebuie întrerupt.
În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate inclusiv cu reacţii cum sunt efelidele, lentigo,
keratoza actinică şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii să evite expunerea
directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu Vopregin şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt
hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).
Tratamentul de lungă durată
În relaţie cu tratamentul pe termen lung (tratament sau profilaxie) cu Vopregin, au fost raportate
următoarele reacţii adverse severe, de aceea medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita
expunerea la Vopregin (vezi pct. 4.2 şi 5.1). În relaţie cu tratamentul pe termen lung cu
voriconazol, au fost raportate următoarele reacţii adverse severe:
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au
prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un
consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu Vopregin și utilizarea unui medicament antifungic alternativ. În
situaţia în care tratamentul cu Vopregin este continuat în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate
trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi
tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu Vopregin trebuie întrerupt dacă sunt
identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.
Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la
pacienţii la care s-a efectuat un transplant. În cazul în care un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne
radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Vopregin, după
consultul multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o
incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiei enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie
monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu
vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea
corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.
Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată
evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de
fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este
recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea
8
tratamentului.
Profilaxie
În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe
inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent
cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie
crescută la 400 mg la fiecare 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Rifabutina (inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de
exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie
evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care
beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi doza mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi)
trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică
administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de
aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În
prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie
(vezi pct. 4.5).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul,
deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă.
Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)
În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi
metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de
înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării în asociere cu
voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a
determinat o creştere a valorii medii a ASC
0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei
respiratorii).
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării
9
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate
opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a
determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit
dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate
elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă
voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Comprimatele de Vopregin conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă
la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizez acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Voriconazolul este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte,
respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca
voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste
izoenzime ale CYP450.
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi adulţi
sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de
două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi,
precum şi pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care
prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi
posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de
către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă)
(vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
iconazol şi alte medicamente (o dată pe
zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată,
notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a
intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-
125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASC, ASCt şi ASC
0- reprezintă aria de sub
curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea
este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care
necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni
nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie
terapeutică.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii] Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%) Recomandări privind
administrarea concomitentă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadină
[substraturi CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, creşterea
concentraţiilor
10
plasmatice ale acestor
medicamente
poate duce la prelungirea
intervalului QTc şi, rareori, la
apariţia torsadei vârfurilor Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu durată lungă de
acţiune (de exemplu
fenobarbital, mefobarbital)
[inductori potenţi ai CYP450] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, carbamazepina şi
medicamentele barbiturice cu
durată lungă de acţiune pot
scădea semnificativ
concentraţiile plasmatice ale
voriconazolului.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Efavirenz (inhibitor
nonnucleozidic al
reverstranscriptazei)
[inductor al CYP450, inhibitor şi
substrat al CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD
administrare concomitentă cu
voriconazol 200 mg BID*,
Efavirenz300 mg QD,
administrare concomitentă cu
voriconazol 400 mg BID*
Efavirenz Cmax ↑ 38%
Efavirenz ASC ↑ 44%
Voriconazol Cmax ↓ 61%
Voriconazol ASC ↓ 77%
Comparativ cu efavirenz 600 mg
QD, Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz ASC ↑ 17%
Comparativ cu voriconazol 200
mg BID,
Voriconazol Cmax ↑ 23%
Voriconazol ASC ↓ 7% Administrarea concomitentă
de voriconazol în doze
standard cu efavirenz în doze
de 400 mg QD sau mai mari
este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Voriconazolul poate fi
administrat concomitent cu
efavirenz dacă doza de
întreţinere a voriconazolului
este crescută la 400 mg BID şi
doza de efavirenz este scăzută
la 300 mg QD. Când
tratamentul cu voriconazol
este întrerupt, va fi reinstituit
dozajul iniţial al efavirenzului.
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergotamină şi
dihidroergotamină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este posibil ca
voriconazolul să determine
creşterea
concentraţiei plasmatice a
alcaloizilor din ergot, putând
duce la ergotism.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
350 mg BID)*
300 mg QD (administrare
Voriconazol Cmax ↓ 69%
Voriconazol ASC ↓ 78%
Comparativ cu voriconazol 200
mg
BID,
Voriconazol Cmax ↓ 4%
Voriconazol ASC ↓32%
Rifabutină Cmax ↑ 195%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi rifabutină
trebuie evitată cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile.
Doza de întreţinere a
voriconazolului poate fi
crescută la 5mg/kg BID,
administrate intravenos sau de
la 200 mg la 350 mg BID,
11
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID)* Rifabutină ASC;
& R P S D U D L Y F X Y R U L F R Q D ] R O
P J
% , '
9 R U L F R Q D ] R O & P D [9
9 R U L F R Q D ] R O $ 6 & ↑87% administrate oral (de la
100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2). În cazul administrării
concomitente de rifabutină şi
voriconazol, se recomandă
monitorizarea atentă a
hemogramei complete şi a
reacţiilor adverse la rifabutină
(de exemplu uveită).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450] Voriconazol Cmax ↓ 93%
Voriconazol ASC ↓ 96% Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Doză mare (400 mg BID)
Doză mică (100 mg BID)*
Ritonavir Cmax şi ASC ↔
Voriconazol Cmax ↓ 66%
Voriconazol ASC ↓ 82%
Ritonavir Cmax ↓ 25%
Ritonavir ASC ↓13%
Voriconazol Cmax ↓24%
Voriconazol ASC ↓ 39%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mari de
ritonavir (minimum 400 mg
BID) este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mici de
ritonavir (100 mg BID) trebuie
evitată, cu excepţia situaţiei în
care evaluarea la pacient a
raportului beneficiu/risc
justifică administrarea de
voriconazol.
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor
al glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent, Voriconazol
ASC
↓ 59%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Everolimus
[substrat CYP3A4, substrat al
glicoproteinei P] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să crească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului. Administrarea concomitentă
de voriconazol şi everolimus
nu este recomandată deoarece
este de aşteptat ca
voriconazolul să crească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului
(vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9,
CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol Cmax ↑ 57%
Voriconazol ASC ↑79%
Fluconazol Cmax ND
Fluconazol ASC ND Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a
frecvenţei administrării
voriconazolului şi
fluconazolului se elimină acest
efect. Monitorizarea reacţiilor
adverse asociate
voriconazolului este
12
recomandată dacă
voriconazolul este administrat
consecutiv fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID)*
Voriconazol Cmax ↓ 49%
Voriconazol ASC ↓ 69%
Fenitoină Cmax ↑ 67%
Fenitoină ASC ↑ 81%
Comparativ cu voriconazol 200
mg
BID,
Voriconazol Cmax ↑34%
Voriconazol ASC ↑39% Administrarea concomitentă
de voriconazol şi fenitoină
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile. Se
recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de fenitoină.
Fenitoina poate fi administrată
concomitent cu voriconazolul
atunci când doza de întreţinere
de voriconazol este crescută la
5 mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg la
400 mg BID, administrate oral
(de la 100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2).
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doză unică,
administrată concomitent cu
voriconazol 300 mg BID)
[substrat al CYP2C9]
Alte anticoagulante
cumarinice orale
(de exemplu fenprocumonă,
acenocoumarol)
[substraturi ale CYP2C9 şi
CYP3A4]
Creşterea maximă a timpului de
protrombină a fost de
aproximativ 2 ori.
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate
duce la creşterea concentraţiei
plasmatice a cumarinicelor şi, de
aceea, poate determina creşterea
timpului de protrombină.
La pacienţii trataţi cu
anticoagulante
cumarinice concomitent cu
voriconazol, timpul de
protrombină trebuie
monitorizat atent iar dozele de
anticoagulante trebuie ajustate
corespunzător.
Benzodiazepine (exemplu
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
benzodiazepinelor metabolizate
de CYP3A4 şi prelungirea
efectului sedativ. Trebuie luată în considerare
scăderea dozelor de
benzodiazepine.
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A4]
Sirolimus (2 mg doză unică)
Ciclosporină (la pacienţii cu
transplant renal, în fază
Într-un studiu publicat
independent,
Sirolimus Cmax ↑6,6 ori
Sirolimus ASC
↑11 ori
Ciclosporină Cmax ↑ 13%
Ciclosporină ASC ↑ 70%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi sirolimus
este contraindicată (vezi pct.
4.3).
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii aflaţi
13
stabilă, aflaţi în tratament de
lungă durată cu ciclosporină)
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză
unică)
Tacrolimus Cmax ↑ 117%
Tacrolimus ASC ↑ 221% deja în tratament cu
ciclosporină, se recomandă ca
dozele de ciclosporină să fie
reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii deja
aflaţi în tratament cu
tacrolimus, se recomandă
reducerea dozei de tacrolimus
la o treime din doza iniţială,
precum şi monitorizarea atentă
a concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
Opioizi cu durată lungă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Oxicodonă (10 mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Oxicodonă Cmax ↑ 1,7 ori
Oxicodonă ASC
↑ 3,6 ori Poate fi necesară reducerea
dozei de oxicodonă şi a altor
opioizi cu durată lungă de
acţiune metabolizaţi pe calea
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodonă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A4] R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) Cmax ↑ 31%
R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) ASC 47%
S-metadonă Cmax ↑ 65%
S-metadonă ASC ↑ 103% Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru reacţii
adverse şi toxicitate, inclusiv
pentru prelungirea
intervalului QTc, asociate
metadonei. Reducerea dozei de
metadonă poate fi necesară.
Medicamente antiinflamatoare
14
nesteroidiene (AINS)
[substraturi ale CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doză unică)
Diclofenac (50 mg doză unică)
S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%
S-Ibuprofen ASC
↑ 100%
Diclofenac Cmax ↑ 114%
Diclofenac ASC
↑ 78%
Este recomandată
monitorizarea frecventă a
evenimentelor adverse şi a
toxicităţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS
poate fi necesară.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat
al CYP2C19 şi CYP3A4] Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol ASC ↑ 280%
Voriconazol Cmax ↑15%
Voriconazol ASC ↑41%
Metabolizarea altor inhibitori ai
pompei de protoni, care sunt şi
substraturi ale CYP2C19, poate
fi, de asemenea, inhibată de
voriconazol. Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii aflaţi
deja în tratament cu omeprazol
în doze de 40 mg sau mai
mari, se recomandă reducerea
la jumătate a dozelor de
omeprazol.
Contraceptive orale*
[substrat al CYP3A4;inhibitor
al CYP2C19]
Noretisteronă/etinilestradiol
(1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol Cmax ↑ 36%
Etinilestradiol ASC ↑ 61%
Noretisteronă Cmax ↑15%
Noretisteronă ASC ↑53%
Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este recomandată
şi monitorizarea reacţiilor
adverse legate de
contraceptivele orale
Opioizi cu durată scurtă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg doză
unică, administrat concomitent
cu naloxona)
Fentanil (5 µg/kg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Alfentanil ASC
↑ 6 ori
Într-un studiu publicat
independent,
Fentanil ASC
↑ 1,34 ori Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durată scurtă de acţiune cu
structură similară cu
alfentanilul şi metabolizaţi de
către citocromul CYP3A4 (de
exemplu sufentanil).
Se recomandă monitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat
ca voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice
a statinelor metabolizate de
CYP3A4 şi să provoace
rabdomioliză. Se recomandă ajustarea
dozelor de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă,
gliburidă)
[substraturi ale CYP2C9] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice
a sulfonilureicelor şi să provoace
hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se
recomandă ajustarea dozelor
de sulfonilureice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă ajustarea
15
vincristină şi vinblastină)
[substraturi ale CYP3A4] acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale alcaloizilor din
vinca şi apariţia de
neurotoxicitate. dozelor de alcaloizi din vinca.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exemplu saquinavir,
amprenavir şi nelfinavir)*
[Substraturi şi inhibitori ai
CYP3A4] Nu au fost realizate studii clinice
în acest sens. Studiile in vitro
sugerează că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea inhibitorilor
proteazei HIV şi că
metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată
de inhibitorii proteazei HIV. Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor pentru a
preveni orice fenomene de
toxicitate medicamentoasă
şi/sau pierderea eficacităţii şi
ajustarea dozelor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici
ai reverstranscriptazei (INNRT)
(de exemplu delavirdină,
nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibitori sau inductori ai
CYP450] Nu au fost realizate studii clinice
în acest sens. Studiile in vitro
demonstrează că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată
de INNRT şi că voriconazolul
poate inhiba metabolizarea
INNRT.
Rezultatele privind efectul
efavirenz asupra voriconazolului
indică faptul că metabolizarea
voriconatolului poate fi stimulată
de INNRT. Se recomandă monitorizarea
atentă a apariţiei oricăror
fenomene de toxicitate
medicamentoasă şi/sau lipsă a
eficacităţii şi ajustarea dozelor.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte pH-ul gastric] Voriconazol Cmax ↑18%
Voriconazol ASC ↑ 23% Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru
glicoproteina P] Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASC↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al
CYP3A4] Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASC ↔
Voriconazol Cmax ↔
Voriconazol ASC ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID)
[inhibitor al CYP3A4]
Azitromicină (500 mg QD)
Voriconazol Cmax şi ASC ↔
Voriconazol Cmax şi ASC ↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra
eritromicinei
sau azitromicinei.
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Acid micofenolic (1 g doză
unică)
[substrat al UDP-glucuronil
transferazei] Acid micofenolic Cmax ↔
Acid micofenolic ASC ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică) Prednisolon Cmax ↑ 11% Nu este necesară ajustarea
16
[substrat al CYP3A4] Prednisolon ASC ↑ 34% dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte pH-ul gastric] Voriconazol Cmax şi ASC< 1 X H V H Q H F H V D U D M X V D U H D
G R ] H O R U
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de Vopregin la gravide.
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
Vopregin nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod
cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în
timpul tratamentului.
Alăptarea
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu Vopregin,
alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Vopregin are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Poate
determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea/
diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie
să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum este conducerea vehiculelor sau folosirea
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulți rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste
2000 de subiecţi (incluzând 1603 de pacienţi adulți înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de
adulţi în studii de profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni
hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare,
pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, pirexie, erupţii cutanate
tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificare a analizelor de laborator
pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate
diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile
17
adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1873 adulţi din cadrul studiilor
terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe sisteme şi organe.
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificarea pe
sisteme și
organe Foarte
frecvente
≥ 1/10 Frecvente
≥ 1/100 şi <
1/10 Mai puțin frecvente
≥ 1/1000 şi < 1/100 Rare
≥ 1/10000 şi <
1/1000 Cu
frecvență
necunoscut
ă (care nu
poate fi
estimată
din dareke
disponibile)
Infecţii şi
infestări sinuzită Colită
pseudomembranoasă
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi)
carcinom
cu
celule
scuamoase*
Tulburări
hematologice
şi limfatice agranulocitoză1,
pancitopenie,
trombocitopenie
2,
leucopenie,
anemie supresie medulară,
limfadenopatie,
eozinofilie coagulare
intravasculară
diseminată
Tulburări ale
sistemului
imunitar hipersensibilitate Reacții
anafilactoide
Tulburări
endocrine insuficienţă
corticosuprarenaliană
, hipotiroidie hipertiroidie
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie edem
periferic hipoglicemie,
hipokaliemie,
hiponatremie
Tulburări
psihice depresie,
halucinaţii,
anxietate,
insomnie,
agitaţie,
confuzie
Tulburări ale cefalee convulsii, edem cerebral, encefalopatie
18
sistemului
nervos sincopă,
tremor,
hipertonie
3,
parestezie,
somnolenţă,
ameţeli encefalopatie
4,
tulburări
extrapiramidale
5,
neuropatie periferică,
ataxie, hipoestezie,
disgeuzie hepatică,
sindrom
Guillain-
Barre,
nistagmus
Tulburări
oculare tulburări
vizuale6 hemoragie
retiniană afectarea nervului
optic7, edem papilar8,
crize oculogire,
diplopie, sclerită,
blefarită atrofie optică,
opacifiere
corneană
Tulburări
acustice şi
vestibulare hipoacuzie, vertij,
tinitus
Tulburări
cardiace aritmie
supraventricular
ă,
tahicardie,
bradicardie fibrilaţie
ventriculară,
extrasistole
ventriculare,
tahicardie
ventriculară,
prelungirea
intervalului QT pe
electrocardiogramă,
tahicardie
supraventriculară torsada
vârfurilor,
bloc
atrioventricula
r
complet, bloc
de
ramură, ritm
nodal
Tulburări
vasculare hipotensiune
arterială, flebită tromboflebită,
limfangită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale insuficienţă
respiratorie9 sindrom de
detresă
respiratorie
acută,
edem pulmonar
Tulburări
gastrointestinal
e diaree,
vărsături,
durere
abdominală,
greaţă cheilită,
dispepsie,
constipaţie,
gingivită peritonită,
pancreatită, edem
lingual, duodenită,
gastroenterită, glosită
Tulburări
hepatobiliare anormalităţi
ale valorilor
testelor
funcţionale
hepatice icter, icter
colestatic,
hepatită
10 insuficienţă hepatică,
hepatomegalie,
colecistită, colelitiază
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat erupţie
cutanată
tranzitorie dermatită
exfoliativă,
alopecie, erupţii
maculo-
papulare,
prurit, eritem sindrom Stevens-
Johnson,
fototoxicitate,
purpură, urticarie,
dermatită alergică,
erupţii papulare,
erupţii maculare,
eczemă necroliză
epidermică
toxică,
angioedem,
keratoză
actinică*,
pseudoporfirie
, eritem
polimorf,
psoriazis,
erupţie lupus
eritematos
cutanat*,
efelide*,
lentigo*
19
medicamentoa
să
Tulburări
musculoscheleti
ce şi ale
ţesutului
conjunctiv Dureri de spate artrită periostită*
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare insuficienţă
renală
acută, hematurie necroză tubulară
renală, proteinurie,
nefrită
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare febră dureri toracice,
edem facial11,
astenie, frisoane reacţie la nivelul
locului de
administrare,
sindrom
pseudogripal
Investigaţii
diagnostice hipercreatinine
mie hiperuremie,
hipercolesterolemie
*RA identificate după punerea pe piaţă
1 Include neutropenie febrilă şi neutropenie. 2 Include purpură trombocitopenică imună. 3 Include rigiditate nucală şi tetanie. 4 Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică. 5 Include acatizie şi parkinsonism. 6 Vezi paragraful „Tulburări vizuale” de la pct. 4.8. 7 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. 8 Vezi pct. 4.4. 9 Include dispnee şi dispnee la efort. 10 Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi
hepatotoxicitate.
11 Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal.
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
Tulburări vizuale
În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie,
cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă,
oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducerea acuităţii vizuale, strălucire vizuală, defect de câmp
vizual, corpuri flotante în vitros şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvente. Aceste tulburări vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie
spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat
dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au
fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele
persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.
Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul
mpactului voriconazolului asupra funcţiilor
retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG).
ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile
de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).
20
Reacţii dermatologice
Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte
frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-au administrat concomitent multe
medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În timpul
tratamentului cu voriconazol pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens-
Johnson (mai puțin frecvente) , necroliză epidermică toxică (rare) şi eritem polimorf (rare).
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile
evoluează, tratamentul cu Vopregin trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată
au fost raportate reacţii de fotosensibilitate
cum sunt efelidele, lentigo şi keratoza actinică (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconazol timp
îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste funcţionale hepatice
Incidenţa generală a creşterilor transaminazelor >3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un
eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) din
adulţii şi de 25,8% (73/283) din subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol
pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Afectarea testelor funcţionale hepatice
poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari.
Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu
voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.
Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni
subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter, hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus la deces (vezi
pct. 4.4).
Profilaxie
Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi
itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată
întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu
39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de
tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a
50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu
itraconazol.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi
< 12 ani (169) şi între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) şi
terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea,
investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, în
cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate
use programmes). În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost
similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre
o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse
la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (14,2% cazuri de creştere a transaminazelor la copii şi
adolescenţi comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o
apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii comparativ cu adulţii. La 22 de
pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a
tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programs) au fost raportate următoarele
reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1),
aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creştere a concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii
21
cutanate tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost
raportate cazuri de pancreatită la copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost
e până la 5 ori mai mare decât doza
intravenoasă recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de
10 minute.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului,
hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03
Mecanism de acţiune
Voriconazolul este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este
reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o
etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu
şi poate fi responsabilă pentru
activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare
pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale
citocromului P 450 de la mamifere.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de
2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil
2027-6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia
plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost
cercetată în studiile de profilaxie.
Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de
vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei.
22
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică
asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor
rezistente de C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de
Aspergillus. Suplimentar voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor
patogeni fungici emergenţi, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la
agenţii antifungici cunoscuţi.
Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet, vezi mai jos la Experiența Clinică) a fost
demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans;
Candida spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr
limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S.
apiospermum, S. prolificans şi Fusarium spp.
R (Rezistentă)
Candida albicans1
0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
23
Candida krusei3 Darte insuficiente
Alte Candida spp.4 Date insuficiente1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea critică de sensibilitate (S) sunt
rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungică,
în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat,
tulpina izolată se trimite la un laborator de referinţă.
2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu infecţii cu
C glabrata a fost cu 21% mai mic comparativ cu C. albicans, C. parapsilosis şi
C. tropicalis. Datele in vitro au arătat o uşoară creştere a rezistenţei C. glabrata la
voriconazol.
3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost similar cu
C. albicans, C parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la
dispoziţie numai 9 cazuri pentru analiză, nu există în prezent suficiente date în
vederea stabilirii valorilor critice clinice pentru C. krusei.
4CASdi liliil i lli l ii
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de
supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în
tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis,
randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni.
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore
în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp de
cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză
de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale
intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol
administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală
a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% dintre pacienţii trataţi cu
voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de
84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de
comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca
urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul
voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu
risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile
cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim
cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost
incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care
248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu
amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor
24
profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a
fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui Comitet de
Evaluare a Datelor (CED) (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit
ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi
a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului (TT).
Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la TT au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză,
succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea CED, la diferite momente faţă de terminarea tratamentului
(la TT, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la TT) voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată
de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%. Evaluarea investigatorului
privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel:
Momentul Voriconazol
(N=248) Amfotericină B
→ fluconazol
(N=122)
TT 178 (72 %) 88 (72 %)
2 săptămâni
după TT 125 (50 %) 62 (51 %)
6 săptămâni
după TT 104 (42 %)
55 (45 %)
12 săptămâni
după TT 104 (42 %)
51 (42 %)
Infecţii grave refractare cu Candida
Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu
fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns
complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate
pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8
(5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr
limitat de date privind sensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă următorii fungi patogeni rari:
Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi
infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi
infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1
din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes
cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii
diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre
aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive – Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior
dovedite sau probabile
Voriconazolul a fost comparat cu itraconazolul ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ,
25
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin
capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după
TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile
după TCSH. Grupul modificat cu intenţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH
alogenic, 45% dintre pacienţi având LMA. Dintre toţi pacienţii, 58% au fost supuşi unor regimuri de
condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH:
224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei
cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în
grupul MIDT.
Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
N=224 Itraconazol
N=241 Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere
(IÎ) 95% Valoare
p
Succes în ziua 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002**
Succes în ziua 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006**
Finalizarea a cel puţin 100 de
zile de tratament profilactic cu
medicamentul de studiu 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015
Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) 0,9107
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 180 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) 0,5390
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 100 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) 0,4589
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile în timpul administrării
medicamentului de studiu0 3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) 0,0813
* Criteriul final principal al studiului
** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare
În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal
al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA,
respectiv regimuri de condiţionare mieloablative:
LMA
Criteriile finale ale
studiului Voriconazol
N=98 Itraconazol
N=109 Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere (IÎ)
95%
IFI recurente – ziua 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **
Succes în ziua 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Regimuri de condiţionare mieloablative
26
Criteriile finale ale
studiului Voriconazol
N=125 Itraconazol
N=143 Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere (IÎ)
95%
IFI recurente – ziua 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5% (-3,7 %, 2,7 %) **
Succes în ziua 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1% (8,5 %, 31,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Profilaxia secundară a IFI – Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile
Voriconazolul a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ,
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI
anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de
apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de
pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a
administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT.
IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după
TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o
zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an de 70,0% (28/40).
Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni,
164 pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.
Copii şi adolescenţi
53 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <18 ani au fost trataţi cu voriconazol în
două studii clinice prospective, în regim deschis, necomparative, multicentrice. Un studiu a înrolat
31 pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, dovedită sau probabilă, dintre care 14 pacienţi
prezentau AI dovedită sau probabilă şi au fost incluşi în analizele de eficacitate ale IDTM. Al doilea
studiu a înrolat 22 pacienţi cu candidoză invazivă incluzând candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană
(CE), care au necesitat terapie primară sau de salvare, dintre care 17 au fost incluşi în analizele de
eficacitate IDTM. La pacienţii cu AI, ratele generale de răspuns global la 6 săptămâni au fost de
64,3% (9/14), rata de răspuns global fost de 40% (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi
<12 ani şi de 77,8% (7/9) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. La pacienţii cu CIC,
rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 85,7% (6/7), iar la pacienţii cu CE, rata de
răspuns global la finalul tratamentului a fost de 70% (7/10). Rata generală de răspuns (pentru CIC şi
CE coroborate) a fost de 88,9% (8/9) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, respectiv de
62,5% (5/8) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani.
Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc
A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol,
randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra
intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în
funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec,
4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv 7,0 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun
subiect nu a prezentat o creştere a QTc ≥ 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi
nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
27
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi
la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la
pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi
farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele
observate la subiecţii sănătoşi.
Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în
medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la
creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori.
Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală
mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea
pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală
(sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol
comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg.
La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţiile plasmatice aproape de valorile
constante sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de încărcare, după
administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice
constante ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile
plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de
voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%.
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia
largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%.
Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după
încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de
voriconazol la toţi aceşti pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9
şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că
15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori cu activitate enzimatică lentă. În cazul rasei caucaziene
şi negre această prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei
caucaziane şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prezintă în
medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu
activitate enzimatică rapidă. Heterozigoţii metabolizatori cu activitate enzimatică rapidă au, în general, o
expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu
activitate enzimatică rapidă.
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
28
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte
în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de
doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la
administrarea orală sau intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de
aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării
voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într-un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv
cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile
vârstnice sănătoase (≥65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi
concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare
a dozei în funcţie de sex.
Vârstnici
Într-un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (≥65 ani) au fost cu
61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (≥65 ani) şi
femeile tinere sănătoase (18-45 ani).
lor în funcţie de vârstă. A fost observată o
corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii
tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi
pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii
populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi
imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg
administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg
administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulberea pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul
a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate
intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două
ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost
evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate
interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că
expunerea totală (ASCτ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei
29
doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării
intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în
urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost
comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3, respectiv 4 mg/kg de
două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de
întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi
în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de
8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul
administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Concentrația mai mare a dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cea de la adulţi, reflectă
capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa
la copii cu malabsorbţie şi greutate
corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea
intravenoasă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în
cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul
unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în
cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a
adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi
14 ani cu greutate coporală mai mică de 50 kg trebuie administrate dozele pentru copii (vezi
pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă
renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei
< 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală.
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de
insuficienţă renală. Vezi recomandările de dozaj și monitorizare de la pct. 4.2 şi 4.4.
Insuficienţă hepatică
După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 233% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară
până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea
voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.
Într-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată
(Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică
normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind
pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om,
la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale
minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu
relevă un risc special pentru om.
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a
demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei
obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani la expuneri
mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei
30
şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire
perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme
specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în
cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări
ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze
terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Povidonă K 29-32
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan
Lactoză monohidrat
Triacetină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere PVC//Al a 2,10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 şi 100 comprimate filmate și blistere 30 x 1
comprimat filmat (doză unitară) și 100 x 1 comprimat filmat (doză unitară).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
31
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8055/2015/01-11
8056/2015/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Vopregin 50 mg comprimate filmate
Vopregin 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 50 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 64,94 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 259,76 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat rotund, de culoare albă până la aproape albă (cu diametru de aproximativ 7 mm),
biconvex marcat cu “V9CN” pe una dintre feţe şi “50” pe cealaltă faţă.
Comprimat filmat oval, de culoare albă până la aproape albă (cu dimensiuni de aproximativ 16 mm
lungime x 8 mm lățime), marcat cu “V9CN” pe una dintre feţe şi “200” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Vopregin este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi şi copii cu vârsta de 2
ani şi peste, în:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul infecțiilor grave, invazive, rezistente la fluconazol produse de Candida (inclusiv al celor
produse de C. krusei).
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
2
Vopregin este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în pericol
viaţa.
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice (TCSH).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate
(vezi pct. 4.4).
Vopregin este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 200 mg și pulbere pentru soluţie
perfuzabilă 200 mg. În plus, alte produse sunt disponibile sub formă de voriconazol 40 mg/ml pulbere
pentru soluție orală.
Vopregin este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 50 mg și pulbere pentru soluţie
perfuzabilă 200 mg. În plus, alte produse sunt disponibile sub formă de voriconazol 40 mg/ml pulbere
pentru soluție orală.
Tratament
Adulţi
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de
Vopregin necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia
plasmatică constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96%; vezi
pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de doze:
Intravenos Oral
Pacienți cu greutate
corporală mai
mare sau egală cu 40
kg* Pacienți cu greutate
corporală sub
40 kg*
Doza de încărcare
(primele 24 de ore) 6 mg/kg la fiecare 12 ore
400 mg la fiecare 12 ore
200 mg la fiecare 12 ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de
ore) 4 mg/kg de două ori pe
zi 200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi
* De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste.
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi
micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni),
necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Ajustarea dozei (Adulți)
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi
crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală
poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la aceste doze mari, doza orală de întreţinere se reduce treptat
cu câte 50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii
3
cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).
Pentru administrarea profilactică, consultaţi punctele de mai jos.
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani) şi adolescenţi tineri cu greutate corporală redusă (cu vârsta
cuprinsă între 12 şi 14 ani şi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate
corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi
Profilaxia la adulţi şi copii
Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.
Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării
infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul
4
persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra, administrarea profilactică poate fi
continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant
gazdă (vezi pct. 5.1) .
Doze
Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament,
pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.
Durata profilaxiei
Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazolului mai mult de 180 de zile nu au fost studiate adecvat în
studiile clinice.
Administrarea profilactică a voriconazolului mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare
atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratatment cât şi pentru profilaxie
Ajustarea dozei
În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului
sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente
tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea
altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente
Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul dacă doza de întreţinere a voriconazolului
este crescută de la 200 mg la 400 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la
200 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi
pct. 4.4 şi 4.5.
Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi,
dacă acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere a voriconazolului poate fi
crescută de la 200 mg la 350 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg
administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4
şi 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului
este crescută la 400 mg la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi.
La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4
şi 4.5).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei
renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară -
severă (vezi pct. 5.2).
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore
nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
5
voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie
de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).
Administrarea voriconazolului nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă
(Child-Pugh C).
Există date limitate referitoare la siguranţa administrării Vopregin la pacienţii cu valori modificate ale
testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin transaminază [ALT], fosfatază
alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).
Administrarea voriconazolului a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi
semne clinice de afectare hepatică, cum este icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică
trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării Vopregin la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face recomandări privind
doza.
Mod de administrare
Vopregin comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după masă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă
sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca
aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a unor doze standard de voriconazol cu doze de efavirenz 400 mg o dată pe zi
sau mai mari este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia
plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. Voriconazolul crește de asemenea semnificativ
concentrația plasmatică a efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece
la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la
subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism
(vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească
semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
6
Hipersensibilitatea
Vopregin trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi
pct. 4.8).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de
torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt:
antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare
concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la
pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt:
Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită.
Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.
Bradicardia sinusală.
Prezenţa aritmiilor simptomatice.
Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este
necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de
prelungire a intervalului QTc de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală
zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste
valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazuri de reacţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică
fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni
subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de
risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum sunt hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au
fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii trataţi cu Vopregin trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică. Monitorizarea
clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi
ALT) la începutul tratamentului cu Vopregin şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament. Durata
tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului
beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o
dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.
Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu Vopregin trebuie întrerupt, cu
excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului
justifică continuarea utilizării.
Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse vizuale
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţii adverse renale
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este
posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial
nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi
pct. 4.8).
7
Monitorizarea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator, îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea funcţiei pancreatice
ita acută (de exemplu, chimioterapie
recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în
timpul tratamentului cu Vopregin. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea
amilazei sau lipazei serice.
Reacţii adverse dermatologice
În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoliative, cum
este sindromul Stevens-Johnson. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie
monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu Vopregin trebuie întrerupt.
În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate inclusiv cu reacţii cum sunt efelidele, lentigo,
keratoza actinică şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii să evite expunerea
directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu Vopregin şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt
hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).
Tratamentul de lungă durată
În relaţie cu tratamentul pe termen lung (tratament sau profilaxie) cu Vopregin, au fost raportate
următoarele reacţii adverse severe, de aceea medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita
expunerea la Vopregin (vezi pct. 4.2 şi 5.1). În relaţie cu tratamentul pe termen lung cu
voriconazol, au fost raportate următoarele reacţii adverse severe:
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au
prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un
consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu Vopregin și utilizarea unui medicament antifungic alternativ. În
situaţia în care tratamentul cu Vopregin este continuat în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate
trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi
tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu Vopregin trebuie întrerupt dacă sunt
identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.
Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la
pacienţii la care s-a efectuat un transplant. În cazul în care un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne
radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Vopregin, după
consultul multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o
incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiei enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie
monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu
vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea
corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.
Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată
evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de
fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este
recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea
8
tratamentului.
Profilaxie
În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe
inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent
cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie
crescută la 400 mg la fiecare 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Rifabutina (inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de
exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie
evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care
beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi doza mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi)
trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică
administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de
aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În
prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie
(vezi pct. 4.5).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul,
deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă.
Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)
În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi
metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de
înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării în asociere cu
voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a
determinat o creştere a valorii medii a ASC
0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei
respiratorii).
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării
9
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate
opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a
determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit
dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate
elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă
voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Comprimatele de Vopregin conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă
la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizez acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Voriconazolul este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte,
respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca
voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste
izoenzime ale CYP450.
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi adulţi
sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de
două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi,
precum şi pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care
prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi
posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de
către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă)
(vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
iconazol şi alte medicamente (o dată pe
zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată,
notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a
intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-
125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASC, ASCt şi ASC
0- reprezintă aria de sub
curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea
este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care
necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni
nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie
terapeutică.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii] Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%) Recomandări privind
administrarea concomitentă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadină
[substraturi CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, creşterea
concentraţiilor
10
plasmatice ale acestor
medicamente
poate duce la prelungirea
intervalului QTc şi, rareori, la
apariţia torsadei vârfurilor Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu durată lungă de
acţiune (de exemplu
fenobarbital, mefobarbital)
[inductori potenţi ai CYP450] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, carbamazepina şi
medicamentele barbiturice cu
durată lungă de acţiune pot
scădea semnificativ
concentraţiile plasmatice ale
voriconazolului.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Efavirenz (inhibitor
nonnucleozidic al
reverstranscriptazei)
[inductor al CYP450, inhibitor şi
substrat al CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD
administrare concomitentă cu
voriconazol 200 mg BID*,
Efavirenz300 mg QD,
administrare concomitentă cu
voriconazol 400 mg BID*
Efavirenz Cmax ↑ 38%
Efavirenz ASC ↑ 44%
Voriconazol Cmax ↓ 61%
Voriconazol ASC ↓ 77%
Comparativ cu efavirenz 600 mg
QD, Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz ASC ↑ 17%
Comparativ cu voriconazol 200
mg BID,
Voriconazol Cmax ↑ 23%
Voriconazol ASC ↓ 7% Administrarea concomitentă
de voriconazol în doze
standard cu efavirenz în doze
de 400 mg QD sau mai mari
este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Voriconazolul poate fi
administrat concomitent cu
efavirenz dacă doza de
întreţinere a voriconazolului
este crescută la 400 mg BID şi
doza de efavirenz este scăzută
la 300 mg QD. Când
tratamentul cu voriconazol
este întrerupt, va fi reinstituit
dozajul iniţial al efavirenzului.
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergotamină şi
dihidroergotamină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este posibil ca
voriconazolul să determine
creşterea
concentraţiei plasmatice a
alcaloizilor din ergot, putând
duce la ergotism.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
350 mg BID)*
300 mg QD (administrare
Voriconazol Cmax ↓ 69%
Voriconazol ASC ↓ 78%
Comparativ cu voriconazol 200
mg
BID,
Voriconazol Cmax ↓ 4%
Voriconazol ASC ↓32%
Rifabutină Cmax ↑ 195%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi rifabutină
trebuie evitată cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile.
Doza de întreţinere a
voriconazolului poate fi
crescută la 5mg/kg BID,
administrate intravenos sau de
la 200 mg la 350 mg BID,
11
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID)* Rifabutină ASC;
& R P S D U D L Y F X Y R U L F R Q D ] R O
P J
% , '
9 R U L F R Q D ] R O & P D [9
9 R U L F R Q D ] R O $ 6 & ↑87% administrate oral (de la
100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2). În cazul administrării
concomitente de rifabutină şi
voriconazol, se recomandă
monitorizarea atentă a
hemogramei complete şi a
reacţiilor adverse la rifabutină
(de exemplu uveită).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450] Voriconazol Cmax ↓ 93%
Voriconazol ASC ↓ 96% Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Doză mare (400 mg BID)
Doză mică (100 mg BID)*
Ritonavir Cmax şi ASC ↔
Voriconazol Cmax ↓ 66%
Voriconazol ASC ↓ 82%
Ritonavir Cmax ↓ 25%
Ritonavir ASC ↓13%
Voriconazol Cmax ↓24%
Voriconazol ASC ↓ 39%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mari de
ritonavir (minimum 400 mg
BID) este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mici de
ritonavir (100 mg BID) trebuie
evitată, cu excepţia situaţiei în
care evaluarea la pacient a
raportului beneficiu/risc
justifică administrarea de
voriconazol.
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor
al glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent, Voriconazol
ASC
↓ 59%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Everolimus
[substrat CYP3A4, substrat al
glicoproteinei P] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să crească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului. Administrarea concomitentă
de voriconazol şi everolimus
nu este recomandată deoarece
este de aşteptat ca
voriconazolul să crească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului
(vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9,
CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol Cmax ↑ 57%
Voriconazol ASC ↑79%
Fluconazol Cmax ND
Fluconazol ASC ND Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a
frecvenţei administrării
voriconazolului şi
fluconazolului se elimină acest
efect. Monitorizarea reacţiilor
adverse asociate
voriconazolului este
12
recomandată dacă
voriconazolul este administrat
consecutiv fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID)*
Voriconazol Cmax ↓ 49%
Voriconazol ASC ↓ 69%
Fenitoină Cmax ↑ 67%
Fenitoină ASC ↑ 81%
Comparativ cu voriconazol 200
mg
BID,
Voriconazol Cmax ↑34%
Voriconazol ASC ↑39% Administrarea concomitentă
de voriconazol şi fenitoină
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile. Se
recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de fenitoină.
Fenitoina poate fi administrată
concomitent cu voriconazolul
atunci când doza de întreţinere
de voriconazol este crescută la
5 mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg la
400 mg BID, administrate oral
(de la 100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2).
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doză unică,
administrată concomitent cu
voriconazol 300 mg BID)
[substrat al CYP2C9]
Alte anticoagulante
cumarinice orale
(de exemplu fenprocumonă,
acenocoumarol)
[substraturi ale CYP2C9 şi
CYP3A4]
Creşterea maximă a timpului de
protrombină a fost de
aproximativ 2 ori.
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate
duce la creşterea concentraţiei
plasmatice a cumarinicelor şi, de
aceea, poate determina creşterea
timpului de protrombină.
La pacienţii trataţi cu
anticoagulante
cumarinice concomitent cu
voriconazol, timpul de
protrombină trebuie
monitorizat atent iar dozele de
anticoagulante trebuie ajustate
corespunzător.
Benzodiazepine (exemplu
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
benzodiazepinelor metabolizate
de CYP3A4 şi prelungirea
efectului sedativ. Trebuie luată în considerare
scăderea dozelor de
benzodiazepine.
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A4]
Sirolimus (2 mg doză unică)
Ciclosporină (la pacienţii cu
transplant renal, în fază
Într-un studiu publicat
independent,
Sirolimus Cmax ↑6,6 ori
Sirolimus ASC
↑11 ori
Ciclosporină Cmax ↑ 13%
Ciclosporină ASC ↑ 70%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi sirolimus
este contraindicată (vezi pct.
4.3).
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii aflaţi
13
stabilă, aflaţi în tratament de
lungă durată cu ciclosporină)
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză
unică)
Tacrolimus Cmax ↑ 117%
Tacrolimus ASC ↑ 221% deja în tratament cu
ciclosporină, se recomandă ca
dozele de ciclosporină să fie
reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii deja
aflaţi în tratament cu
tacrolimus, se recomandă
reducerea dozei de tacrolimus
la o treime din doza iniţială,
precum şi monitorizarea atentă
a concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
Opioizi cu durată lungă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Oxicodonă (10 mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Oxicodonă Cmax ↑ 1,7 ori
Oxicodonă ASC
↑ 3,6 ori Poate fi necesară reducerea
dozei de oxicodonă şi a altor
opioizi cu durată lungă de
acţiune metabolizaţi pe calea
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodonă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A4] R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) Cmax ↑ 31%
R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) ASC 47%
S-metadonă Cmax ↑ 65%
S-metadonă ASC ↑ 103% Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru reacţii
adverse şi toxicitate, inclusiv
pentru prelungirea
intervalului QTc, asociate
metadonei. Reducerea dozei de
metadonă poate fi necesară.
Medicamente antiinflamatoare
14
nesteroidiene (AINS)
[substraturi ale CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doză unică)
Diclofenac (50 mg doză unică)
S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%
S-Ibuprofen ASC
↑ 100%
Diclofenac Cmax ↑ 114%
Diclofenac ASC
↑ 78%
Este recomandată
monitorizarea frecventă a
evenimentelor adverse şi a
toxicităţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS
poate fi necesară.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat
al CYP2C19 şi CYP3A4] Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol ASC ↑ 280%
Voriconazol Cmax ↑15%
Voriconazol ASC ↑41%
Metabolizarea altor inhibitori ai
pompei de protoni, care sunt şi
substraturi ale CYP2C19, poate
fi, de asemenea, inhibată de
voriconazol. Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii aflaţi
deja în tratament cu omeprazol
în doze de 40 mg sau mai
mari, se recomandă reducerea
la jumătate a dozelor de
omeprazol.
Contraceptive orale*
[substrat al CYP3A4;inhibitor
al CYP2C19]
Noretisteronă/etinilestradiol
(1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol Cmax ↑ 36%
Etinilestradiol ASC ↑ 61%
Noretisteronă Cmax ↑15%
Noretisteronă ASC ↑53%
Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este recomandată
şi monitorizarea reacţiilor
adverse legate de
contraceptivele orale
Opioizi cu durată scurtă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg doză
unică, administrat concomitent
cu naloxona)
Fentanil (5 µg/kg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Alfentanil ASC
↑ 6 ori
Într-un studiu publicat
independent,
Fentanil ASC
↑ 1,34 ori Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durată scurtă de acţiune cu
structură similară cu
alfentanilul şi metabolizaţi de
către citocromul CYP3A4 (de
exemplu sufentanil).
Se recomandă monitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat
ca voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice
a statinelor metabolizate de
CYP3A4 şi să provoace
rabdomioliză. Se recomandă ajustarea
dozelor de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă,
gliburidă)
[substraturi ale CYP2C9] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice
a sulfonilureicelor şi să provoace
hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se
recomandă ajustarea dozelor
de sulfonilureice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă ajustarea
15
vincristină şi vinblastină)
[substraturi ale CYP3A4] acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale alcaloizilor din
vinca şi apariţia de
neurotoxicitate. dozelor de alcaloizi din vinca.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exemplu saquinavir,
amprenavir şi nelfinavir)*
[Substraturi şi inhibitori ai
CYP3A4] Nu au fost realizate studii clinice
în acest sens. Studiile in vitro
sugerează că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea inhibitorilor
proteazei HIV şi că
metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată
de inhibitorii proteazei HIV. Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor pentru a
preveni orice fenomene de
toxicitate medicamentoasă
şi/sau pierderea eficacităţii şi
ajustarea dozelor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici
ai reverstranscriptazei (INNRT)
(de exemplu delavirdină,
nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibitori sau inductori ai
CYP450] Nu au fost realizate studii clinice
în acest sens. Studiile in vitro
demonstrează că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată
de INNRT şi că voriconazolul
poate inhiba metabolizarea
INNRT.
Rezultatele privind efectul
efavirenz asupra voriconazolului
indică faptul că metabolizarea
voriconatolului poate fi stimulată
de INNRT. Se recomandă monitorizarea
atentă a apariţiei oricăror
fenomene de toxicitate
medicamentoasă şi/sau lipsă a
eficacităţii şi ajustarea dozelor.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte pH-ul gastric] Voriconazol Cmax ↑18%
Voriconazol ASC ↑ 23% Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru
glicoproteina P] Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASC↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al
CYP3A4] Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASC ↔
Voriconazol Cmax ↔
Voriconazol ASC ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID)
[inhibitor al CYP3A4]
Azitromicină (500 mg QD)
Voriconazol Cmax şi ASC ↔
Voriconazol Cmax şi ASC ↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra
eritromicinei
sau azitromicinei.
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Acid micofenolic (1 g doză
unică)
[substrat al UDP-glucuronil
transferazei] Acid micofenolic Cmax ↔
Acid micofenolic ASC ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică) Prednisolon Cmax ↑ 11% Nu este necesară ajustarea
16
[substrat al CYP3A4] Prednisolon ASC ↑ 34% dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte pH-ul gastric] Voriconazol Cmax şi ASC< 1 X H V H Q H F H V D U D M X V D U H D
G R ] H O R U
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de Vopregin la gravide.
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
Vopregin nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod
cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în
timpul tratamentului.
Alăptarea
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu Vopregin,
alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Vopregin are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Poate
determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea/
diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie
să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum este conducerea vehiculelor sau folosirea
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulți rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste
2000 de subiecţi (incluzând 1603 de pacienţi adulți înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de
adulţi în studii de profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni
hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare,
pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, pirexie, erupţii cutanate
tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificare a analizelor de laborator
pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate
diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile
17
adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1873 adulţi din cadrul studiilor
terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe sisteme şi organe.
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificarea pe
sisteme și
organe Foarte
frecvente
≥ 1/10 Frecvente
≥ 1/100 şi <
1/10 Mai puțin frecvente
≥ 1/1000 şi < 1/100 Rare
≥ 1/10000 şi <
1/1000 Cu
frecvență
necunoscut
ă (care nu
poate fi
estimată
din dareke
disponibile)
Infecţii şi
infestări sinuzită Colită
pseudomembranoasă
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi)
carcinom
cu
celule
scuamoase*
Tulburări
hematologice
şi limfatice agranulocitoză1,
pancitopenie,
trombocitopenie
2,
leucopenie,
anemie supresie medulară,
limfadenopatie,
eozinofilie coagulare
intravasculară
diseminată
Tulburări ale
sistemului
imunitar hipersensibilitate Reacții
anafilactoide
Tulburări
endocrine insuficienţă
corticosuprarenaliană
, hipotiroidie hipertiroidie
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie edem
periferic hipoglicemie,
hipokaliemie,
hiponatremie
Tulburări
psihice depresie,
halucinaţii,
anxietate,
insomnie,
agitaţie,
confuzie
Tulburări ale cefalee convulsii, edem cerebral, encefalopatie
18
sistemului
nervos sincopă,
tremor,
hipertonie
3,
parestezie,
somnolenţă,
ameţeli encefalopatie
4,
tulburări
extrapiramidale
5,
neuropatie periferică,
ataxie, hipoestezie,
disgeuzie hepatică,
sindrom
Guillain-
Barre,
nistagmus
Tulburări
oculare tulburări
vizuale6 hemoragie
retiniană afectarea nervului
optic7, edem papilar8,
crize oculogire,
diplopie, sclerită,
blefarită atrofie optică,
opacifiere
corneană
Tulburări
acustice şi
vestibulare hipoacuzie, vertij,
tinitus
Tulburări
cardiace aritmie
supraventricular
ă,
tahicardie,
bradicardie fibrilaţie
ventriculară,
extrasistole
ventriculare,
tahicardie
ventriculară,
prelungirea
intervalului QT pe
electrocardiogramă,
tahicardie
supraventriculară torsada
vârfurilor,
bloc
atrioventricula
r
complet, bloc
de
ramură, ritm
nodal
Tulburări
vasculare hipotensiune
arterială, flebită tromboflebită,
limfangită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale insuficienţă
respiratorie9 sindrom de
detresă
respiratorie
acută,
edem pulmonar
Tulburări
gastrointestinal
e diaree,
vărsături,
durere
abdominală,
greaţă cheilită,
dispepsie,
constipaţie,
gingivită peritonită,
pancreatită, edem
lingual, duodenită,
gastroenterită, glosită
Tulburări
hepatobiliare anormalităţi
ale valorilor
testelor
funcţionale
hepatice icter, icter
colestatic,
hepatită
10 insuficienţă hepatică,
hepatomegalie,
colecistită, colelitiază
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat erupţie
cutanată
tranzitorie dermatită
exfoliativă,
alopecie, erupţii
maculo-
papulare,
prurit, eritem sindrom Stevens-
Johnson,
fototoxicitate,
purpură, urticarie,
dermatită alergică,
erupţii papulare,
erupţii maculare,
eczemă necroliză
epidermică
toxică,
angioedem,
keratoză
actinică*,
pseudoporfirie
, eritem
polimorf,
psoriazis,
erupţie lupus
eritematos
cutanat*,
efelide*,
lentigo*
19
medicamentoa
să
Tulburări
musculoscheleti
ce şi ale
ţesutului
conjunctiv Dureri de spate artrită periostită*
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare insuficienţă
renală
acută, hematurie necroză tubulară
renală, proteinurie,
nefrită
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare febră dureri toracice,
edem facial11,
astenie, frisoane reacţie la nivelul
locului de
administrare,
sindrom
pseudogripal
Investigaţii
diagnostice hipercreatinine
mie hiperuremie,
hipercolesterolemie
*RA identificate după punerea pe piaţă
1 Include neutropenie febrilă şi neutropenie. 2 Include purpură trombocitopenică imună. 3 Include rigiditate nucală şi tetanie. 4 Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică. 5 Include acatizie şi parkinsonism. 6 Vezi paragraful „Tulburări vizuale” de la pct. 4.8. 7 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. 8 Vezi pct. 4.4. 9 Include dispnee şi dispnee la efort. 10 Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi
hepatotoxicitate.
11 Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal.
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
Tulburări vizuale
În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie,
cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă,
oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducerea acuităţii vizuale, strălucire vizuală, defect de câmp
vizual, corpuri flotante în vitros şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvente. Aceste tulburări vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie
spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat
dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au
fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele
persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.
Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul
mpactului voriconazolului asupra funcţiilor
retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG).
ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile
de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).
20
Reacţii dermatologice
Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte
frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-au administrat concomitent multe
medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În timpul
tratamentului cu voriconazol pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens-
Johnson (mai puțin frecvente) , necroliză epidermică toxică (rare) şi eritem polimorf (rare).
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile
evoluează, tratamentul cu Vopregin trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată
au fost raportate reacţii de fotosensibilitate
cum sunt efelidele, lentigo şi keratoza actinică (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconazol timp
îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste funcţionale hepatice
Incidenţa generală a creşterilor transaminazelor >3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un
eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) din
adulţii şi de 25,8% (73/283) din subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol
pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Afectarea testelor funcţionale hepatice
poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari.
Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu
voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.
Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni
subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter, hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus la deces (vezi
pct. 4.4).
Profilaxie
Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi
itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată
întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu
39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de
tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a
50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu
itraconazol.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi
< 12 ani (169) şi între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) şi
terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea,
investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, în
cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate
use programmes). În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost
similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre
o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse
la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (14,2% cazuri de creştere a transaminazelor la copii şi
adolescenţi comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o
apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii comparativ cu adulţii. La 22 de
pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a
tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programs) au fost raportate următoarele
reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1),
aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creştere a concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii
21
cutanate tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost
raportate cazuri de pancreatită la copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost
e până la 5 ori mai mare decât doza
intravenoasă recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de
10 minute.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului,
hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03
Mecanism de acţiune
Voriconazolul este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este
reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o
etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu
şi poate fi responsabilă pentru
activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare
pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale
citocromului P 450 de la mamifere.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de
2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil
2027-6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia
plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost
cercetată în studiile de profilaxie.
Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de
vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei.
22
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică
asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor
rezistente de C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de
Aspergillus. Suplimentar voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor
patogeni fungici emergenţi, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la
agenţii antifungici cunoscuţi.
Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet, vezi mai jos la Experiența Clinică) a fost
demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans;
Candida spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr
limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S.
apiospermum, S. prolificans şi Fusarium spp.
R (Rezistentă)
Candida albicans1
0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
23
Candida krusei3 Darte insuficiente
Alte Candida spp.4 Date insuficiente1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea critică de sensibilitate (S) sunt
rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungică,
în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat,
tulpina izolată se trimite la un laborator de referinţă.
2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu infecţii cu
C glabrata a fost cu 21% mai mic comparativ cu C. albicans, C. parapsilosis şi
C. tropicalis. Datele in vitro au arătat o uşoară creştere a rezistenţei C. glabrata la
voriconazol.
3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost similar cu
C. albicans, C parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la
dispoziţie numai 9 cazuri pentru analiză, nu există în prezent suficiente date în
vederea stabilirii valorilor critice clinice pentru C. krusei.
4CASdi liliil i lli l ii
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de
supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în
tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis,
randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni.
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore
în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp de
cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză
de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale
intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol
administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală
a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% dintre pacienţii trataţi cu
voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de
84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de
comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca
urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul
voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu
risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile
cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim
cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost
incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care
248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu
amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor
24
profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a
fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui Comitet de
Evaluare a Datelor (CED) (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit
ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi
a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului (TT).
Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la TT au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză,
succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea CED, la diferite momente faţă de terminarea tratamentului
(la TT, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la TT) voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată
de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%. Evaluarea investigatorului
privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel:
Momentul Voriconazol
(N=248) Amfotericină B
→ fluconazol
(N=122)
TT 178 (72 %) 88 (72 %)
2 săptămâni
după TT 125 (50 %) 62 (51 %)
6 săptămâni
după TT 104 (42 %)
55 (45 %)
12 săptămâni
după TT 104 (42 %)
51 (42 %)
Infecţii grave refractare cu Candida
Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu
fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns
complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate
pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8
(5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr
limitat de date privind sensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă următorii fungi patogeni rari:
Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi
infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi
infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1
din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes
cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii
diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre
aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive – Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior
dovedite sau probabile
Voriconazolul a fost comparat cu itraconazolul ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ,
25
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin
capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după
TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile
după TCSH. Grupul modificat cu intenţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH
alogenic, 45% dintre pacienţi având LMA. Dintre toţi pacienţii, 58% au fost supuşi unor regimuri de
condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH:
224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei
cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în
grupul MIDT.
Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
N=224 Itraconazol
N=241 Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere
(IÎ) 95% Valoare
p
Succes în ziua 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002**
Succes în ziua 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006**
Finalizarea a cel puţin 100 de
zile de tratament profilactic cu
medicamentul de studiu 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015
Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) 0,9107
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 180 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) 0,5390
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 100 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) 0,4589
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile în timpul administrării
medicamentului de studiu0 3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) 0,0813
* Criteriul final principal al studiului
** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare
În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal
al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA,
respectiv regimuri de condiţionare mieloablative:
LMA
Criteriile finale ale
studiului Voriconazol
N=98 Itraconazol
N=109 Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere (IÎ)
95%
IFI recurente – ziua 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **
Succes în ziua 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Regimuri de condiţionare mieloablative
26
Criteriile finale ale
studiului Voriconazol
N=125 Itraconazol
N=143 Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere (IÎ)
95%
IFI recurente – ziua 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5% (-3,7 %, 2,7 %) **
Succes în ziua 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1% (8,5 %, 31,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Profilaxia secundară a IFI – Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile
Voriconazolul a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ,
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI
anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de
apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de
pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a
administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT.
IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după
TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o
zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an de 70,0% (28/40).
Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni,
164 pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.
Copii şi adolescenţi
53 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <18 ani au fost trataţi cu voriconazol în
două studii clinice prospective, în regim deschis, necomparative, multicentrice. Un studiu a înrolat
31 pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, dovedită sau probabilă, dintre care 14 pacienţi
prezentau AI dovedită sau probabilă şi au fost incluşi în analizele de eficacitate ale IDTM. Al doilea
studiu a înrolat 22 pacienţi cu candidoză invazivă incluzând candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană
(CE), care au necesitat terapie primară sau de salvare, dintre care 17 au fost incluşi în analizele de
eficacitate IDTM. La pacienţii cu AI, ratele generale de răspuns global la 6 săptămâni au fost de
64,3% (9/14), rata de răspuns global fost de 40% (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi
<12 ani şi de 77,8% (7/9) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. La pacienţii cu CIC,
rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 85,7% (6/7), iar la pacienţii cu CE, rata de
răspuns global la finalul tratamentului a fost de 70% (7/10). Rata generală de răspuns (pentru CIC şi
CE coroborate) a fost de 88,9% (8/9) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, respectiv de
62,5% (5/8) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani.
Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc
A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol,
randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra
intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în
funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec,
4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv 7,0 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun
subiect nu a prezentat o creştere a QTc ≥ 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi
nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
27
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi
la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la
pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi
farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele
observate la subiecţii sănătoşi.
Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în
medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la
creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori.
Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală
mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea
pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală
(sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol
comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg.
La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţiile plasmatice aproape de valorile
constante sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de încărcare, după
administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice
constante ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile
plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de
voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%.
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia
largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%.
Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după
încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de
voriconazol la toţi aceşti pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9
şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că
15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori cu activitate enzimatică lentă. În cazul rasei caucaziene
şi negre această prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei
caucaziane şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prezintă în
medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu
activitate enzimatică rapidă. Heterozigoţii metabolizatori cu activitate enzimatică rapidă au, în general, o
expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu
activitate enzimatică rapidă.
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
28
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte
în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de
doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la
administrarea orală sau intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de
aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării
voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într-un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv
cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile
vârstnice sănătoase (≥65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi
concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare
a dozei în funcţie de sex.
Vârstnici
Într-un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (≥65 ani) au fost cu
61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (≥65 ani) şi
femeile tinere sănătoase (18-45 ani).
lor în funcţie de vârstă. A fost observată o
corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii
tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi
pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii
populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi
imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg
administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg
administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulberea pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul
a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate
intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două
ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost
evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate
interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că
expunerea totală (ASCτ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei
29
doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării
intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în
urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost
comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3, respectiv 4 mg/kg de
două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de
întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi
în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de
8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul
administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Concentrația mai mare a dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cea de la adulţi, reflectă
capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa
la copii cu malabsorbţie şi greutate
corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea
intravenoasă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în
cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul
unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în
cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a
adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi
14 ani cu greutate coporală mai mică de 50 kg trebuie administrate dozele pentru copii (vezi
pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă
renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei
< 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală.
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de
insuficienţă renală. Vezi recomandările de dozaj și monitorizare de la pct. 4.2 şi 4.4.
Insuficienţă hepatică
După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 233% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară
până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea
voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.
Într-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată
(Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică
normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind
pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om,
la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale
minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu
relevă un risc special pentru om.
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a
demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei
obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani la expuneri
mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei
30
şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire
perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme
specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în
cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări
ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze
terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Povidonă K 29-32
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan
Lactoză monohidrat
Triacetină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere PVC//Al a 2,10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 şi 100 comprimate filmate și blistere 30 x 1
comprimat filmat (doză unitară) și 100 x 1 comprimat filmat (doză unitară).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
31
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8055/2015/01-11
8056/2015/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
