ROSVAL 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ROSVAL 5 mg comprimate filmate
ROSVAL 10 mg comprimate filmate
ROSVAL 20 mg comprimate filmate
ROSVAL 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg, 10 mg, 20 mg sau respectiv 40 mg sub formă de
rosuvastatină calcică.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat.
Fiecare 5 mg comprimat filmat conţine 101,86 mg lactoză monohidrat.
Fiecare 10 mg comprimat filmat conţine 96,79 mg lactoză monohidrat.
Fiecare 20 mg comprimat filmat conţine 193,57 mg lactoză monohidrat.
Fiecare 40 mg comprimat filmat conţine 174,98 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
ROSVAL 5 mg
Comprimate filmate: de culoare galbenă, rotunde, biconvexe, marcate cu ‘ROS’ şi ‘5’
pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, cu diametrul de 7 mm.
ROSVAL 10 mg
Comprimate filmate:
de culoare roz,
rotunde, biconvexe,
marcate cu ‘ROS’ şi ‘10’ pe
o faţă şi netede pe cealaltă faţă,
cu diametrul de 7 mm.
ROSVAL 20 mg
Comprimate filmate:
de culoare roz,
rotunde, biconvexe,
marcate cu ‘ROS’ şi ‘20’ pe
o faţă şi netede pe cealaltă faţă,
cu diametrul de 9 mm.
ROSVAL 40 mg
Comprimate filmate:
de culoare roz, ovale,
biconvexe,
marcate cu ‘ROS’ pe o faţă şi
‘40’ pe cealaltă față, cu dimensiuni de 6,8 x 11,4 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
2
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,
incluzând hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu
regim alimentar, atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte metode non-farmacologice (de
exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) este inadecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu regim alimentar şi alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc
crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru
corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Administrare orală.
ROSVAL poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar hipolipemiant, care
trebuie continuat în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul
terapeutic şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.
Doze
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care
nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de
HMG-CoA reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare,
pentru fiecare pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum
şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate
realiza ajustarea dozei, la următorul nivel de doză (vezi punctul 5.1).
Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele
mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg, trebuie luată în
considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special
cei cu hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la
care se vor efectua controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza de 40
mg, se recomandă supravegherea de către un medic specialist.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de
20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
C o p i i ş i a d o l e s c e n ţ i c u v â r s t a c u p r i n s ă î n t re 6 ş i 1 7 a n i ( s t a d i i l e T a n n e r < I I - V )
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de
5 mg pe zi.
3
• La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală
este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai
mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
• La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală este de 5-20 mg o data pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze
mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a
copiilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4). Înaintea iniţierii
tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant
standard, care trebuie continuat şi în timpul tratamentului.
Experiența administrării la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr
mic de copii cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani.
Comprimatele de 40 mg nu sunt recomandate pentru utilizare la copii.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. De aceea,
ROSVAL i nu este recomandat la copii cu vârsta sub 6 ani.
U t i l i z a r e l a p a c i e n ţ i i v â r s t n i c i
La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct.
4.4). Nu este necesară nici un alt fel de ajustare a dozei, în funcţie de vârstă.
D o z e l a p a c i e n ţ i i c u i n s u f i c i e n ţ ă r e n a l ă
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de 5
mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, este
contraindicată administrarea ROSVAL, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).
D o z e l a p a c i e n ţ i i c u i n s u f i c i e n ţ ă h e p a t i c ă
La pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii
sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh de
8 şi respectiv, 9 a fost observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti
pacienţi, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă
hepatică, cu scor Child-Pugh peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea ROSVAL.
ROSVAL este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Rasă
La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.3, 4.4 şi pct. 5.2). La
pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti
pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg
Polimorfisme genetice
Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de
polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică de ROSVAL.
4
D o z e l a p a c i e n ţ i i c u f a c t o r i p r e d i s p o z a n ţ i p e n t r u m i o p atie
La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct.
4.4).
La unii dintre aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3).
Terapie concomitentă
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care ROSVAL este administrat
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din
cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de
protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4
şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente
alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu ROSVAL. În situaţiile în
care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ROSVAL este inevitabilă, trebuie să se
analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de ROSVAL
(vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
ROSVAL este contraindicat:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente
ale valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale
transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min);
- la pacienţii cu miopatie;
- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină;
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează
măsuri adecvate de contracepţie.
Administrarea dozei de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru
miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
− insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min);
− hipotiroidie;
− antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
− antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau
fibrat;
− consum de alcool etilic în cantitate mare;
− situaţii în care poate să apară creşterea volemiei;
− pacienţi asiatici;
− tratament concomitent cu fibraţi.
(Vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de ROSVAL, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia
proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, cu caracter
tranzitoriu sau intermitent, în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă
pentru afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). După punerea pe piaţă, frecvenţa
5
raportărilor de evenimente renale grave a fost mai mare la administrarea dozei de 40 mg. În timpul
monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei
renale.
Efecte asupra muşchilor striaţi
La pacienţii trataţi cu ROSVAL în orice doză şi în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost
raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. La
utilizarea ezetimib în asociere cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate cazuri foarte
rare de rabdomioliză. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între cele două substanţe
(vezi pct. 4.5), iar în cazul utilizării combinate a acestora sunt necesare precauţii.
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a
rabdomiolizei, asociate tratamentului cu ROSVAL, este mai mare la doza de 40 mg.
Determinarea creatin-kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau
în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea
rezultatului. Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea
normală (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie
început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.
Înainte de începerea tratamentului
Rosuvastatin, similar altor inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
• afecţiuni renale;
• hipotiroidie;
• antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
• antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA
reductază sau fibrat;
• consum de alcool etilic în exces;
• vârsta > 70 ani;
• situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2);
• administrarea concomitentă cu fibraţi;
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se
recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice ale CK
sunt semnificativ crescute iniţial (> 5 x LSN)
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe
musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie
determinate concentraţia plasmatică a CK. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult
crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic
(chiar dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN). Dacă simptomele se remit şi valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, poate fi avută în vedere reînceperea tratamentului cu
ROSVAL sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei, cu doza minimă şi cu o monitorizare strictă.
Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii
asimptomatici. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în
timpul şi după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de
6
vedere clinic prin slabiciune musculară proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care
persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor
scheletici, la un număr mic de pacienţi care trataţi cu ROSVAL concomitent cu alte medicamente. Cu
toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de
acid fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai
proteazelor şi antibiotic macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai
HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea ROSVAL cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea ROSVAL cu fibraţii sau
niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri. Este
contraindicate administrarea concomitentă a ROSVAL, în doză de 40 mg cu un fibrat (vezi pct. 4.5 şi
pct. 4.8).
Asocierea dintre rosuvastatină și acidul fusidic nu este recomandată. S-au raportat cazuri de
rabdomioliză (inclusiv cazuri letale) la pacienții la care s-a administrat această asociere (vezi pct. 4.5).
ROSVAL nu trebuie administrat nici unui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru
miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice,
endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, ROSVAL trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care
consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de boli hepatice.
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului.
În cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a
normalului, se recomandă întreruperea tratamentului cu ROSVAL sau reducerea dozei. După punerea
pe piaţă, frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, în principal, în creşterea
valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea
preexistentă trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu ROSVAL.
Rasă
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitori de protează
La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu
ritonavirs-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât
beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea ROSVAL la pacienţii infectaţi cu HIV care
primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină
crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de ROSVAL la pacienţii trataţi cu inhibitori de
protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza
de ROSVAL este ajustată. (Vezi pct. 4.2 şi 4.5).
I n t o l e r a n ţ ă l a l a c t o z ă
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre
statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt
dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi
febră). În cazul în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul
cu statine trebuie întrerupt.
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este
depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv
7
pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun
cuprinse între 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC> 30 kg/m2, valori serice crescute ale trigliceridelor,
hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la
rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi 6,9
mmol/l.
Copii si adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină,
evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor
sexuale secundare prin stadiile Tanner, este limitată la o perioadă de doi ani. După doi ani de
tratament, nu au fost observate efecte la nivelul creşterii în înălţime, greutăţii, IMC sau maturizării
sexuale (vezi pct 5.1).
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din
studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare
incluzănd transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea
concomitentă de ROSVAL şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare
poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie
(vezi Tabelul 1, şi pct. 4.2, 4,4 şi 4.5).
Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu ROSVAL şi ciclosporină, valorile ASC pentru
rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi
Tabelul 1). ROSVAL este contraindicat la pacienţii la care se administrează concomitent ciclosporină.
(vezi pct.4.3).
Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiilor plasmatice de ciclosporină.
Inhibitori de protează: Cu toate că nu este cunoscut mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină
(vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg
de rosuvastatina şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir /
ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de
aproximativ trei ori a ASC. Utilizarea concomitentă a ROSVAL cu unele combinaţii de inhibitori de
protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor de ROSVAL pe baza
creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (Tabelul 1 şi pct. 4.2, 4,4 şi 4.5).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de ROSVAL şi
gemfibrozil a determinat o dublare a C
ma x şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante cu fenofibratul, cu toate acestea este posibilă o interacţiune
farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze
hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii
de HMG-CoA reductază, probabil deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în
monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3
şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă a ROSVAL 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de
1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie
(Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între ROSVAL şi ezetimib, în ceea ce
priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).
8
Antiacide: Administrarea ROSVAL concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de
aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
ROSVAL. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină: Administrarea concomitentă de ROSVAL şi eritromicină a determinat o reducere cu
20% a ASC şi cu 30% a C
ma x de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea
mobilităţii intestinale determinate de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu
este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase
care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni
relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol
(inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În
cazul în care este necesar să se administreze concomitent ROSVAL cu alte medicamente cu efect
cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de ROSVAL trebuie să fie ajustate. Începeţi
cu o doză de 5 mg de ROSVAL o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este
aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de ROSVAL trebuie să fie ajustată astfel încât
expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de ROSVAL de 40 mg, luată fără
alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de ROSVAL cu gemfibrozil
(o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de ROSVAL cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o
creştere de 3,1 ori).
Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la
rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate
9
*
Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie.
Datele exprimate ca modificare procentuală (%) reprezintă diferenţa procentual (%) relativă,
comparativ cu administrarea de rosuvastatină în monoterapie.
Creşterea este indicată prin
"↑", nicio schimbare este indicată prin "↔", descreşterea este indicată prin
"↓".
**Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de ROSVAL; tabelul prezintă
raportul cel mai semnificativ
OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului
sau creşterea gradată a dozei de ROSVAL, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K
(de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului
Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a
dozei de ROSVAL poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea
corespunzătoare a INR.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de
ROSVAL şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi
norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în vedere
atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru
10
pacienţii trataţi cu ROSVAL concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect
similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxină
Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune
semnificativă
clinic cu digoxina.
Acid fusidic: Nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic. Similar altor
statine, din experiența de după punerea pe piață, au fost raportate evenimente musculare incluzând
rabdomioliză, în cazul administrării rosuvastatinei în asociere cu acid fisidic.
Prin urmare, administrarea rosuvastatinei în asociere cu acid fisidic nu este recomandată. Dacă este
posibil, se recomandă întreruperea temporară a administrării rosuvastatinei. Dacă nu se poate evita,
pacienții trebuie atent monitorizați.
C o p i i s i a d o l e s c e n ţ i :
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi
adolescenţi nu este cunoscut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
ROSVAL este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării.
Sarcina
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul
sarcinii. Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi punctul 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament,
tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Alăptarea
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele
uman (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este improbabil ca acest medicament să influenţeze
această capacitate. În cazul în care se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, trebuie
luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu ROSVAL sunt, în general, uşoare şi tranzitorii.
În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu ROSVAL au fost excluşi din
cauza reacţiilor adverse.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
11
Pe baza datelor din studii clinice şi experienţa extinsă după punerea pe piaţă tablelul următor prezintă
profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în
funcţie de frecvenţă şi clasa de organe şi sisteme (ASO).
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel: Frecvente (≥1/100 şi < 1/10), Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi < 1/100), Rare (≥1/10000 şi < 1/1000), Foarte rare (< 1/10000), Cu frecvenţă necunoscută:
care nu poate fi estimată din datele disponibile
Tabel 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Rare Foarte rare Necunoscute
Tulburări
hematologice
şi limfatice Trombocitopenia
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitate
inclusiv
angioedem
Tulburări
endocrine Diabet
zaharat
1
Tulburări
psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeală Polineuropatie,
Pierderea
memoriei Neuropatia
periferică
Tulburări
ale
somnului
(incluzând
insomnia şi
coșmarurile)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Dispnee
Tulburări
gastro-
intestinale Constipaţie
Greaţă Durere
abdominală Pancreatita
Diaree
12
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
Transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Prurit
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Urticarie Sindromul
Stevens- Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Mialgia Miopatie
(incluzând
miozită)
Rabdomioliză Artralgie Afecţiuni ale
tendoanelor,
complicate uneori
de ruptură
Miopatie
necrotizantă
mediată imun
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Astenie
Edem
1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6
mmol/L, BMI >30 kg/m2
, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză. Acest tip de reacţii adverse sunt redate mai jos.
Efecte renale: Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost
observată la pacienţii trataţi cu ROSVAL. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi
la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul
tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O
creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20
13
mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului şi nu s-
a demonstrat a fi predictivă pentru afectarea renală acută sau progresivă. Revizuirea datelor obţinute
din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere
cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.
La pacienţii trataţi cu ROSVAL a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile
clinice indică o incidenţă mică a acesteia.
Efecte la nivelul musculaturii striate: La pacienţii trataţi cu ROSVAL au fost raportate efecte asupra
musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi
fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor
plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul
trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi
cu rosuvastatină, a fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
Disfuncţii sexuale
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de
lungă durată (vezi pct. 4.4).
Ratele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave
(constând, în principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doză
de 40 mg.
Copii şi adolescenţi: într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat
rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate
fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare,
comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte profilul de
siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel al adulţilor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. Pacientul trebuie tratat simptomatic şi, în funcţie
de necesităţi, trebuie iniţiate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţia
hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa să fie benefică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
14
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei
codul ATC: C10AA07
M e c a n i s m d e a c ţ i u n e
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de
viteză, care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea
colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafaţei celulare, crescând
preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
ROSVAL reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi
trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non
HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). ROSVAL reduce, de asemenea,
raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3 Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie
primară (tip IIA şi IIB) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza
N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-CApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni
se obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se
menţine ulterior.
15
Eficacitate şi siguranţă clinică
Rosuvastatin este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă, precum şi în populaţii speciale, cum sunt pacienţii cu diabet zaharat sau
pacienţii cu hipercolesterolemie familială.
Datele cumulate, obţinute din studiile de fază III, au indicat eficacitatea ROSVAL în tratamentu
l
majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIA şi IIB (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8
mmol/l), în scăderea valorilor până la cele ţintă, recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroz
ă
(EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu o doză de 10 mg au atins valoarea ţintă pentru
LDL-C, recunoscută de EAS (<3 mmol/l).
Într-un studiu mare, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu
ROSVAL în doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, conform unui protocol de stabilire treptată a
dozei. Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi a atingerii
valorilor ţintă. După stabilirea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C
a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile ţintă pentru LDL-C recomandate de EAS (<3
mmol/l).
Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei, a fost evaluat răspunsul la ROSVAL, administrat în
doze de 20-40 mg, la 42 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. În populaţia globală,
reducerea medie a LDL-C a fost de 22%.
În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, ROSVAL a demonstrat o eficacitate
suplimentară în scăderea trigliceridemiei, atunci când a fost utilizat în asociere cu fenofibrat şi în
creşterea HDL-C atunci când a fost utilizat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu multicentric, dublu orb, placebo-controlat (METEOR), cu durata de doi ani, 984 de
pacienţi cu risc mic de boală coronariană (definit ca risc Framingham <10% pe o perioadă de 10 ani),
cu valori medii ale LDL-Colesterol de 154,5 mg/dl, dar cu ateroscleroză subclinică, detectată prin
măsurarea grosimii medii a intimei arterei carotide), au fost randomizaţi în raport de 5:2 în două
grupuri: un grup de pacienţi trataţi cu rosuvastatină 40 mg, o dată pe zi şi un grup de pacienţi la care s-
a administrat placebo. Rosuvastatina a încetinit în mod semnificativ progresia aterosclerozei
carotidiene, evidenţiată prin măsurarea grosimii medii a intimei arterei carotide în toate cele 12
localizări de la nivelul arterelor carotide, a fost de -0,0145 mm/an (IC 95% -0,0196, -0,0093;
p<0,0001), comparativ cu placebo. Modificarea faţă de valoarea iniţială, în grupul tratat cu
rosuvastatină a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an -nesemnificativă), comparativ cu grupul la care s- a
administrat placebo-0,0131 mm/an (1,12%/an; p<0,0001). Până în prezent, nu s-a demonstrat o
16
corelaţie directă între reducerea grosimii medii a intimei arterei carotide şi scăderea riscului de
evenimente cardiovasculare. Populaţia înrolată în studiul METEOR a fost diagnosticată cu risc scăzut
de boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă în ceea ce priveşte tratamentul cu ROSVAL 40
mg. ROSVAL 40 mg va fi recomandat doar la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc
cardiovascular crescut (vezi pct. 4.2).
În studiul Jupiter (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial
Evaluating Rosuvastatin –justificare pentru utilizarea statinelor în prevenţia primară: un studiu
intervenţional care evaluează efectul rosuvastatinei), a fost evaluat efectul rosuvastatinei asupra
apariţiei evenimentelor majore de boală cardiovasculară aterosclerotică la 17.802 subiecţi bărbaţi (≥50
de ani) şi femei (≥60 de ani).
Participanţii la studiu au fost randomizaţi cu placebo (n = 8901) sau cu rosuvastatină 20 mg, o dată pe
zi (n = 8901) şi au fost monitorizaţi pentru o durată medie de 2 ani.
Concentraţiile de LDL-colesterol au scăzut cu 45% (p20%
(1558 subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauz
ă
cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în
grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.
Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi - ani a fost de 8,8. Mortalitatea
totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui subgrup
de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecţi în total) la includere (extrapolat
pentru a include subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus din mortalitate de
cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic s-a redus semnificativ
(p=0,0003) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a
administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost
de 5,1. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul
placebo au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu din cauza unui eveniment advers. Cele mai
frecvente evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% dintre
subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo),
durere abdominală (0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,02% dintre
subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi erupţie cutanată (0,02% subiecţii cărora li s-a administrat
17
rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li s-a administrat placebo). Cele mai frecvente evenimente
adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau egală cu placebo au fost infecţii ale tractului urinar
(8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 8,6% dintre subiecţii cărora li s-a
administrat placebo), nazofaringită (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 7,2%
dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a
administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi mialgii (7,6%
dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo cu durata de 12 săptămâni
(n=176, dintre care 97 bărbaţi şi 79 femei), urmat de o fază deschisă de creştere treptată a dozei, cu
durata de 40 săptămâni (n=173, dintre care 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţii cu vârsta cuprinsă între
10-17 ani (stadiu Tanner II-IV, fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă cărora li s-au administrat 5, 10 sau 20 mg rosuvastatină sau placebo zilnic, timp
de 12 săptămâni şi apoi rosuvastatină timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30%
dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10-13 ani şi 17%, 18%, 40%, şi 25% erau în stadiu Tanner
II, III, IV şi, respectiv, V.
Tratamentul cu rosuvastatină în concentraţie de 5, 10 şi 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%,
respective 50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.
La sfârşitul celor 40 de săptămâni de studiu deschis de creşterea a dozei până la un maxim de 20 mg o
data pe zi, 70 din 173 de pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă pentru LDL-C de mai puţin de 2,8
mmol/l.
După 52 săptămâni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau
maturizării sexuale (vezi pct 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea
evenimentelor adverse rare.
Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au
fost incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17
ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți
pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza
maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17
ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.
18
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de
valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea
inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii
de LDL-colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares),
au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dL,
luna 24: 124 mg/dL) și -35% (valoarea inițială: 241mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru grupele de
vârstă 6 pâna la <10, 10 până la<14 și respectiv14 până la <18 ani
De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic
față de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-
colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-
C)/HDL- colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-
colesterol(HDL- C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB
(ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul
îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau
maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind
utilizarea rosuvastatinei la copii cu vârsta de la 0 până la 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei
(incluzând hipercolesterolemia heterozigotă), şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi până la 18 ani în
tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi
pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la
copii şi adolescenţi)
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei colesterolului
şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare
Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in
vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru
metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată,
2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt
metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât
19
rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă
de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale
(incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină. Aproximativ 5%
este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de
doze mai mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie
21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG- CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică
transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a
rosuvastatinei.
Linearitate/Non-linearitate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor
farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate.
G r u p u r i s p e c i a l e d e p a c i e n ţ i :
Vârstă şi sex: La adulţi, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei. Profilul farmacocinetic al rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similar cu cel de la voluntarii adulţi (vezi Copii şi
adolescent mai jos).
Rasă: Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi C
ma x medii la
subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă
caucaziană; asiaticii indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi C
ma x . mediane. O
analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative
între grupele de populaţie de tip caucazian şi cele aparţinând rasei negre.
Insuficienţă renală: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare renală,
insuficienţa renală uşoară şi moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale
rosuvastatinei sau metabolitului N- demetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance
creatinină < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o
creştere de 9 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului N-demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu
aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.
Insuficienţă hepatică: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare hepatică nu s-
au înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică
scor Child-Pugh ≤ 7. Totuşi, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh 8 şi respectiv, 9
au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă
hepatică cu scor Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor
Child-Pugh peste 9.
Polimorfisme genetice: Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina,
implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1
(OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină.
Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a
expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2
c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se
cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de ROSVAL.
Copii şi adolescenţi: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de
comprimate) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă
între 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și
adolescenți este comparabilă sau mai mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost
previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o perioadă de peste 2 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
20
potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile
adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul
expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze repetate,
la şoareci, şobolani s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par cauzate de
acţiunea farmacologică a rosuvastatinei şi într-o mai mică măsură de efectele la nivelul vezicii biliare
la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul testiculului la
maimuţe şi la câini. La şobolani, într-un studiu prenatal şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere a fost evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii
progeniturilor. Aceste efecte au fost observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva
ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină,
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Lactoză monohidrat
Triacetină
Oxid galben de fer (E172) (numai concentrația de 5 mg)
Oxid roşu de fer (E172) (concentrațiile de 10 mg, 20 mg și 40 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al.
Mărimi de ambalaj: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 și 100
comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LABORATORIOS LICONSA, S.A.
Gran Via Carlos III, 98, Etaj 7
08028 Barcelona (Spania)
21
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8065/2015/01 – ambalaj cu 7 comprimate filmate
8065/2015/02 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
8065/2015/03 – ambalaj cu 15 comprimate filmate
8065/2015/04 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
8065/2015/05 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
8065/2015/06 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
8065/2015/07 – ambalaj cu 42 comprimate filmate
8065/2015/08 – ambalaj cu 50 comprimate filmate
8065/2015/09 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
8065/2015/10 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
8065/2015/11 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
8065/2015/12 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
8065/2015/13 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
8065/2015/14 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
8066/2015/01 – ambalaj cu 7 comprimate filmate
8066/2015/02 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
8066/2015/03 – ambalaj cu 15 comprimate filmate
8066/2015/04 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
8066/2015/05 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
8066/2015/06 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
8066/2015/07 – ambalaj cu 42 comprimate filmate
8066/2015/08 – ambalaj cu 50 comprimate filmate
8066/2015/09 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
8066/2015/10 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
8066/2015/11 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
8066/2015/12 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
8066/2015/13 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
8066/2015/14 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
8067/2015/01 – ambalaj cu 7 comprimate filmate
8067/2015/02 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
8067/2015/03 – ambalaj cu 15 comprimate filmate
8067/2015/04 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
8067/2015/05 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
8067/2015/06 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
8067/2015/07 – ambalaj cu 42 comprimate filmate
8067/2015/08 – ambalaj cu 50 comprimate filmate
8067/2015/09 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
8067/2015/10 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
8067/2015/11 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
8067/2015/12 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
8067/2015/13 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
8067/2015/14 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
8068/2015/01 – ambalaj cu 7 comprimate filmate
8068/2015/02 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
8068/2015/03 – ambalaj cu 15 comprimate filmate
8068/2015/04 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
8068/2015/05 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
8068/2015/06 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
8068/2015/07 – ambalaj cu 42 comprimate filmate
8068/2015/08 – ambalaj cu 50 comprimate filmate
22
8068/2015/09 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
8068/2015/10 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
8068/2015/11 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
8068/2015/12 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
8068/2015/13 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
8068/2015/14 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ROSVAL 5 mg comprimate filmate
ROSVAL 10 mg comprimate filmate
ROSVAL 20 mg comprimate filmate
ROSVAL 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg, 10 mg, 20 mg sau respectiv 40 mg sub formă de
rosuvastatină calcică.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat.
Fiecare 5 mg comprimat filmat conţine 101,86 mg lactoză monohidrat.
Fiecare 10 mg comprimat filmat conţine 96,79 mg lactoză monohidrat.
Fiecare 20 mg comprimat filmat conţine 193,57 mg lactoză monohidrat.
Fiecare 40 mg comprimat filmat conţine 174,98 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
ROSVAL 5 mg
Comprimate filmate: de culoare galbenă, rotunde, biconvexe, marcate cu ‘ROS’ şi ‘5’
pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, cu diametrul de 7 mm.
ROSVAL 10 mg
Comprimate filmate:
de culoare roz,
rotunde, biconvexe,
marcate cu ‘ROS’ şi ‘10’ pe
o faţă şi netede pe cealaltă faţă,
cu diametrul de 7 mm.
ROSVAL 20 mg
Comprimate filmate:
de culoare roz,
rotunde, biconvexe,
marcate cu ‘ROS’ şi ‘20’ pe
o faţă şi netede pe cealaltă faţă,
cu diametrul de 9 mm.
ROSVAL 40 mg
Comprimate filmate:
de culoare roz, ovale,
biconvexe,
marcate cu ‘ROS’ pe o faţă şi
‘40’ pe cealaltă față, cu dimensiuni de 6,8 x 11,4 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
2
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,
incluzând hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu
regim alimentar, atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte metode non-farmacologice (de
exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) este inadecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu regim alimentar şi alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc
crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru
corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Administrare orală.
ROSVAL poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar hipolipemiant, care
trebuie continuat în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul
terapeutic şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.
Doze
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care
nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de
HMG-CoA reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare,
pentru fiecare pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum
şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate
realiza ajustarea dozei, la următorul nivel de doză (vezi punctul 5.1).
Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele
mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg, trebuie luată în
considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special
cei cu hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la
care se vor efectua controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza de 40
mg, se recomandă supravegherea de către un medic specialist.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de
20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
C o p i i ş i a d o l e s c e n ţ i c u v â r s t a c u p r i n s ă î n t re 6 ş i 1 7 a n i ( s t a d i i l e T a n n e r < I I - V )
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de
5 mg pe zi.
3
• La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală
este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai
mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
• La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală este de 5-20 mg o data pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze
mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a
copiilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4). Înaintea iniţierii
tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant
standard, care trebuie continuat şi în timpul tratamentului.
Experiența administrării la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr
mic de copii cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani.
Comprimatele de 40 mg nu sunt recomandate pentru utilizare la copii.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. De aceea,
ROSVAL i nu este recomandat la copii cu vârsta sub 6 ani.
U t i l i z a r e l a p a c i e n ţ i i v â r s t n i c i
La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct.
4.4). Nu este necesară nici un alt fel de ajustare a dozei, în funcţie de vârstă.
D o z e l a p a c i e n ţ i i c u i n s u f i c i e n ţ ă r e n a l ă
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de 5
mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, este
contraindicată administrarea ROSVAL, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).
D o z e l a p a c i e n ţ i i c u i n s u f i c i e n ţ ă h e p a t i c ă
La pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii
sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh de
8 şi respectiv, 9 a fost observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti
pacienţi, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă
hepatică, cu scor Child-Pugh peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea ROSVAL.
ROSVAL este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Rasă
La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.3, 4.4 şi pct. 5.2). La
pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti
pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg
Polimorfisme genetice
Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de
polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică de ROSVAL.
4
D o z e l a p a c i e n ţ i i c u f a c t o r i p r e d i s p o z a n ţ i p e n t r u m i o p atie
La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct.
4.4).
La unii dintre aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3).
Terapie concomitentă
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care ROSVAL este administrat
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din
cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de
protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4
şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente
alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu ROSVAL. În situaţiile în
care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ROSVAL este inevitabilă, trebuie să se
analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de ROSVAL
(vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
ROSVAL este contraindicat:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente
ale valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale
transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min);
- la pacienţii cu miopatie;
- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină;
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează
măsuri adecvate de contracepţie.
Administrarea dozei de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru
miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
− insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min);
− hipotiroidie;
− antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
− antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau
fibrat;
− consum de alcool etilic în cantitate mare;
− situaţii în care poate să apară creşterea volemiei;
− pacienţi asiatici;
− tratament concomitent cu fibraţi.
(Vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de ROSVAL, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia
proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, cu caracter
tranzitoriu sau intermitent, în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă
pentru afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). După punerea pe piaţă, frecvenţa
5
raportărilor de evenimente renale grave a fost mai mare la administrarea dozei de 40 mg. În timpul
monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei
renale.
Efecte asupra muşchilor striaţi
La pacienţii trataţi cu ROSVAL în orice doză şi în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost
raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. La
utilizarea ezetimib în asociere cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate cazuri foarte
rare de rabdomioliză. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între cele două substanţe
(vezi pct. 4.5), iar în cazul utilizării combinate a acestora sunt necesare precauţii.
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a
rabdomiolizei, asociate tratamentului cu ROSVAL, este mai mare la doza de 40 mg.
Determinarea creatin-kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau
în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea
rezultatului. Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea
normală (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie
început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.
Înainte de începerea tratamentului
Rosuvastatin, similar altor inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
• afecţiuni renale;
• hipotiroidie;
• antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
• antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA
reductază sau fibrat;
• consum de alcool etilic în exces;
• vârsta > 70 ani;
• situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2);
• administrarea concomitentă cu fibraţi;
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se
recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice ale CK
sunt semnificativ crescute iniţial (> 5 x LSN)
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe
musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie
determinate concentraţia plasmatică a CK. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult
crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic
(chiar dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN). Dacă simptomele se remit şi valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, poate fi avută în vedere reînceperea tratamentului cu
ROSVAL sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei, cu doza minimă şi cu o monitorizare strictă.
Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii
asimptomatici. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în
timpul şi după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de
6
vedere clinic prin slabiciune musculară proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care
persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor
scheletici, la un număr mic de pacienţi care trataţi cu ROSVAL concomitent cu alte medicamente. Cu
toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de
acid fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai
proteazelor şi antibiotic macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai
HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea ROSVAL cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea ROSVAL cu fibraţii sau
niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri. Este
contraindicate administrarea concomitentă a ROSVAL, în doză de 40 mg cu un fibrat (vezi pct. 4.5 şi
pct. 4.8).
Asocierea dintre rosuvastatină și acidul fusidic nu este recomandată. S-au raportat cazuri de
rabdomioliză (inclusiv cazuri letale) la pacienții la care s-a administrat această asociere (vezi pct. 4.5).
ROSVAL nu trebuie administrat nici unui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru
miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice,
endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, ROSVAL trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care
consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de boli hepatice.
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului.
În cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a
normalului, se recomandă întreruperea tratamentului cu ROSVAL sau reducerea dozei. După punerea
pe piaţă, frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, în principal, în creşterea
valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea
preexistentă trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu ROSVAL.
Rasă
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitori de protează
La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu
ritonavirs-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât
beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea ROSVAL la pacienţii infectaţi cu HIV care
primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină
crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de ROSVAL la pacienţii trataţi cu inhibitori de
protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza
de ROSVAL este ajustată. (Vezi pct. 4.2 şi 4.5).
I n t o l e r a n ţ ă l a l a c t o z ă
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre
statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt
dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi
febră). În cazul în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul
cu statine trebuie întrerupt.
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este
depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv
7
pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun
cuprinse între 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC> 30 kg/m2, valori serice crescute ale trigliceridelor,
hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la
rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi 6,9
mmol/l.
Copii si adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină,
evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor
sexuale secundare prin stadiile Tanner, este limitată la o perioadă de doi ani. După doi ani de
tratament, nu au fost observate efecte la nivelul creşterii în înălţime, greutăţii, IMC sau maturizării
sexuale (vezi pct 5.1).
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din
studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare
incluzănd transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea
concomitentă de ROSVAL şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare
poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie
(vezi Tabelul 1, şi pct. 4.2, 4,4 şi 4.5).
Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu ROSVAL şi ciclosporină, valorile ASC pentru
rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi
Tabelul 1). ROSVAL este contraindicat la pacienţii la care se administrează concomitent ciclosporină.
(vezi pct.4.3).
Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiilor plasmatice de ciclosporină.
Inhibitori de protează: Cu toate că nu este cunoscut mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină
(vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg
de rosuvastatina şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir /
ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de
aproximativ trei ori a ASC. Utilizarea concomitentă a ROSVAL cu unele combinaţii de inhibitori de
protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor de ROSVAL pe baza
creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (Tabelul 1 şi pct. 4.2, 4,4 şi 4.5).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de ROSVAL şi
gemfibrozil a determinat o dublare a C
ma x şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante cu fenofibratul, cu toate acestea este posibilă o interacţiune
farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze
hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii
de HMG-CoA reductază, probabil deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în
monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3
şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă a ROSVAL 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de
1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie
(Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între ROSVAL şi ezetimib, în ceea ce
priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).
8
Antiacide: Administrarea ROSVAL concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de
aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
ROSVAL. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină: Administrarea concomitentă de ROSVAL şi eritromicină a determinat o reducere cu
20% a ASC şi cu 30% a C
ma x de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea
mobilităţii intestinale determinate de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu
este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase
care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni
relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol
(inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În
cazul în care este necesar să se administreze concomitent ROSVAL cu alte medicamente cu efect
cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de ROSVAL trebuie să fie ajustate. Începeţi
cu o doză de 5 mg de ROSVAL o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este
aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de ROSVAL trebuie să fie ajustată astfel încât
expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de ROSVAL de 40 mg, luată fără
alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de ROSVAL cu gemfibrozil
(o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de ROSVAL cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o
creştere de 3,1 ori).
Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la
rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate
9
*
Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie.
Datele exprimate ca modificare procentuală (%) reprezintă diferenţa procentual (%) relativă,
comparativ cu administrarea de rosuvastatină în monoterapie.
Creşterea este indicată prin
"↑", nicio schimbare este indicată prin "↔", descreşterea este indicată prin
"↓".
**Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de ROSVAL; tabelul prezintă
raportul cel mai semnificativ
OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului
sau creşterea gradată a dozei de ROSVAL, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K
(de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului
Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a
dozei de ROSVAL poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea
corespunzătoare a INR.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de
ROSVAL şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi
norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în vedere
atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru
10
pacienţii trataţi cu ROSVAL concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect
similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxină
Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune
semnificativă
clinic cu digoxina.
Acid fusidic: Nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic. Similar altor
statine, din experiența de după punerea pe piață, au fost raportate evenimente musculare incluzând
rabdomioliză, în cazul administrării rosuvastatinei în asociere cu acid fisidic.
Prin urmare, administrarea rosuvastatinei în asociere cu acid fisidic nu este recomandată. Dacă este
posibil, se recomandă întreruperea temporară a administrării rosuvastatinei. Dacă nu se poate evita,
pacienții trebuie atent monitorizați.
C o p i i s i a d o l e s c e n ţ i :
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi
adolescenţi nu este cunoscut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
ROSVAL este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării.
Sarcina
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul
sarcinii. Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi punctul 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament,
tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Alăptarea
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele
uman (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este improbabil ca acest medicament să influenţeze
această capacitate. În cazul în care se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, trebuie
luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu ROSVAL sunt, în general, uşoare şi tranzitorii.
În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu ROSVAL au fost excluşi din
cauza reacţiilor adverse.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
11
Pe baza datelor din studii clinice şi experienţa extinsă după punerea pe piaţă tablelul următor prezintă
profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în
funcţie de frecvenţă şi clasa de organe şi sisteme (ASO).
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel: Frecvente (≥1/100 şi < 1/10), Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi < 1/100), Rare (≥1/10000 şi < 1/1000), Foarte rare (< 1/10000), Cu frecvenţă necunoscută:
care nu poate fi estimată din datele disponibile
Tabel 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Rare Foarte rare Necunoscute
Tulburări
hematologice
şi limfatice Trombocitopenia
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitate
inclusiv
angioedem
Tulburări
endocrine Diabet
zaharat
1
Tulburări
psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeală Polineuropatie,
Pierderea
memoriei Neuropatia
periferică
Tulburări
ale
somnului
(incluzând
insomnia şi
coșmarurile)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Dispnee
Tulburări
gastro-
intestinale Constipaţie
Greaţă Durere
abdominală Pancreatita
Diaree
12
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
Transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Prurit
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Urticarie Sindromul
Stevens- Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Mialgia Miopatie
(incluzând
miozită)
Rabdomioliză Artralgie Afecţiuni ale
tendoanelor,
complicate uneori
de ruptură
Miopatie
necrotizantă
mediată imun
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Astenie
Edem
1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6
mmol/L, BMI >30 kg/m2
, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză. Acest tip de reacţii adverse sunt redate mai jos.
Efecte renale: Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost
observată la pacienţii trataţi cu ROSVAL. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi
la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul
tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O
creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20
13
mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului şi nu s-
a demonstrat a fi predictivă pentru afectarea renală acută sau progresivă. Revizuirea datelor obţinute
din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere
cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.
La pacienţii trataţi cu ROSVAL a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile
clinice indică o incidenţă mică a acesteia.
Efecte la nivelul musculaturii striate: La pacienţii trataţi cu ROSVAL au fost raportate efecte asupra
musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi
fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor
plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul
trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi
cu rosuvastatină, a fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
Disfuncţii sexuale
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de
lungă durată (vezi pct. 4.4).
Ratele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave
(constând, în principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doză
de 40 mg.
Copii şi adolescenţi: într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat
rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate
fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare,
comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte profilul de
siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel al adulţilor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. Pacientul trebuie tratat simptomatic şi, în funcţie
de necesităţi, trebuie iniţiate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţia
hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa să fie benefică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
14
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei
codul ATC: C10AA07
M e c a n i s m d e a c ţ i u n e
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de
viteză, care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea
colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafaţei celulare, crescând
preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
ROSVAL reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi
trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non
HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). ROSVAL reduce, de asemenea,
raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3 Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie
primară (tip IIA şi IIB) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza
N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-CApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni
se obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se
menţine ulterior.
15
Eficacitate şi siguranţă clinică
Rosuvastatin este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă, precum şi în populaţii speciale, cum sunt pacienţii cu diabet zaharat sau
pacienţii cu hipercolesterolemie familială.
Datele cumulate, obţinute din studiile de fază III, au indicat eficacitatea ROSVAL în tratamentu
l
majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIA şi IIB (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8
mmol/l), în scăderea valorilor până la cele ţintă, recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroz
ă
(EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu o doză de 10 mg au atins valoarea ţintă pentru
LDL-C, recunoscută de EAS (<3 mmol/l).
Într-un studiu mare, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu
ROSVAL în doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, conform unui protocol de stabilire treptată a
dozei. Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi a atingerii
valorilor ţintă. După stabilirea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C
a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile ţintă pentru LDL-C recomandate de EAS (<3
mmol/l).
Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei, a fost evaluat răspunsul la ROSVAL, administrat în
doze de 20-40 mg, la 42 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. În populaţia globală,
reducerea medie a LDL-C a fost de 22%.
În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, ROSVAL a demonstrat o eficacitate
suplimentară în scăderea trigliceridemiei, atunci când a fost utilizat în asociere cu fenofibrat şi în
creşterea HDL-C atunci când a fost utilizat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu multicentric, dublu orb, placebo-controlat (METEOR), cu durata de doi ani, 984 de
pacienţi cu risc mic de boală coronariană (definit ca risc Framingham <10% pe o perioadă de 10 ani),
cu valori medii ale LDL-Colesterol de 154,5 mg/dl, dar cu ateroscleroză subclinică, detectată prin
măsurarea grosimii medii a intimei arterei carotide), au fost randomizaţi în raport de 5:2 în două
grupuri: un grup de pacienţi trataţi cu rosuvastatină 40 mg, o dată pe zi şi un grup de pacienţi la care s-
a administrat placebo. Rosuvastatina a încetinit în mod semnificativ progresia aterosclerozei
carotidiene, evidenţiată prin măsurarea grosimii medii a intimei arterei carotide în toate cele 12
localizări de la nivelul arterelor carotide, a fost de -0,0145 mm/an (IC 95% -0,0196, -0,0093;
p<0,0001), comparativ cu placebo. Modificarea faţă de valoarea iniţială, în grupul tratat cu
rosuvastatină a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an -nesemnificativă), comparativ cu grupul la care s- a
administrat placebo-0,0131 mm/an (1,12%/an; p<0,0001). Până în prezent, nu s-a demonstrat o
16
corelaţie directă între reducerea grosimii medii a intimei arterei carotide şi scăderea riscului de
evenimente cardiovasculare. Populaţia înrolată în studiul METEOR a fost diagnosticată cu risc scăzut
de boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă în ceea ce priveşte tratamentul cu ROSVAL 40
mg. ROSVAL 40 mg va fi recomandat doar la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc
cardiovascular crescut (vezi pct. 4.2).
În studiul Jupiter (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial
Evaluating Rosuvastatin –justificare pentru utilizarea statinelor în prevenţia primară: un studiu
intervenţional care evaluează efectul rosuvastatinei), a fost evaluat efectul rosuvastatinei asupra
apariţiei evenimentelor majore de boală cardiovasculară aterosclerotică la 17.802 subiecţi bărbaţi (≥50
de ani) şi femei (≥60 de ani).
Participanţii la studiu au fost randomizaţi cu placebo (n = 8901) sau cu rosuvastatină 20 mg, o dată pe
zi (n = 8901) şi au fost monitorizaţi pentru o durată medie de 2 ani.
Concentraţiile de LDL-colesterol au scăzut cu 45% (p20%
(1558 subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauz
ă
cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în
grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.
Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi - ani a fost de 8,8. Mortalitatea
totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui subgrup
de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecţi în total) la includere (extrapolat
pentru a include subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus din mortalitate de
cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic s-a redus semnificativ
(p=0,0003) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a
administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost
de 5,1. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul
placebo au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu din cauza unui eveniment advers. Cele mai
frecvente evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% dintre
subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo),
durere abdominală (0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,02% dintre
subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi erupţie cutanată (0,02% subiecţii cărora li s-a administrat
17
rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li s-a administrat placebo). Cele mai frecvente evenimente
adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau egală cu placebo au fost infecţii ale tractului urinar
(8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 8,6% dintre subiecţii cărora li s-a
administrat placebo), nazofaringită (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 7,2%
dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a
administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi mialgii (7,6%
dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo cu durata de 12 săptămâni
(n=176, dintre care 97 bărbaţi şi 79 femei), urmat de o fază deschisă de creştere treptată a dozei, cu
durata de 40 săptămâni (n=173, dintre care 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţii cu vârsta cuprinsă între
10-17 ani (stadiu Tanner II-IV, fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă cărora li s-au administrat 5, 10 sau 20 mg rosuvastatină sau placebo zilnic, timp
de 12 săptămâni şi apoi rosuvastatină timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30%
dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10-13 ani şi 17%, 18%, 40%, şi 25% erau în stadiu Tanner
II, III, IV şi, respectiv, V.
Tratamentul cu rosuvastatină în concentraţie de 5, 10 şi 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%,
respective 50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.
La sfârşitul celor 40 de săptămâni de studiu deschis de creşterea a dozei până la un maxim de 20 mg o
data pe zi, 70 din 173 de pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă pentru LDL-C de mai puţin de 2,8
mmol/l.
După 52 săptămâni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau
maturizării sexuale (vezi pct 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea
evenimentelor adverse rare.
Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au
fost incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17
ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți
pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza
maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17
ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.
18
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de
valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea
inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii
de LDL-colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares),
au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dL,
luna 24: 124 mg/dL) și -35% (valoarea inițială: 241mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru grupele de
vârstă 6 pâna la <10, 10 până la<14 și respectiv14 până la <18 ani
De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic
față de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-
colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-
C)/HDL- colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-
colesterol(HDL- C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB
(ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul
îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau
maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind
utilizarea rosuvastatinei la copii cu vârsta de la 0 până la 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei
(incluzând hipercolesterolemia heterozigotă), şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi până la 18 ani în
tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi
pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la
copii şi adolescenţi)
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei colesterolului
şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare
Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in
vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru
metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată,
2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt
metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât
19
rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă
de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale
(incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină. Aproximativ 5%
este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de
doze mai mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie
21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG- CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică
transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a
rosuvastatinei.
Linearitate/Non-linearitate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor
farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate.
G r u p u r i s p e c i a l e d e p a c i e n ţ i :
Vârstă şi sex: La adulţi, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei. Profilul farmacocinetic al rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similar cu cel de la voluntarii adulţi (vezi Copii şi
adolescent mai jos).
Rasă: Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi C
ma x medii la
subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă
caucaziană; asiaticii indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi C
ma x . mediane. O
analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative
între grupele de populaţie de tip caucazian şi cele aparţinând rasei negre.
Insuficienţă renală: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare renală,
insuficienţa renală uşoară şi moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale
rosuvastatinei sau metabolitului N- demetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance
creatinină < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o
creştere de 9 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului N-demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu
aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.
Insuficienţă hepatică: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare hepatică nu s-
au înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică
scor Child-Pugh ≤ 7. Totuşi, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh 8 şi respectiv, 9
au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă
hepatică cu scor Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor
Child-Pugh peste 9.
Polimorfisme genetice: Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina,
implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1
(OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină.
Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a
expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2
c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se
cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de ROSVAL.
Copii şi adolescenţi: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de
comprimate) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă
între 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și
adolescenți este comparabilă sau mai mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost
previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o perioadă de peste 2 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
20
potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile
adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul
expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze repetate,
la şoareci, şobolani s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par cauzate de
acţiunea farmacologică a rosuvastatinei şi într-o mai mică măsură de efectele la nivelul vezicii biliare
la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul testiculului la
maimuţe şi la câini. La şobolani, într-un studiu prenatal şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere a fost evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii
progeniturilor. Aceste efecte au fost observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva
ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină,
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Lactoză monohidrat
Triacetină
Oxid galben de fer (E172) (numai concentrația de 5 mg)
Oxid roşu de fer (E172) (concentrațiile de 10 mg, 20 mg și 40 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al.
Mărimi de ambalaj: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 și 100
comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LABORATORIOS LICONSA, S.A.
Gran Via Carlos III, 98, Etaj 7
08028 Barcelona (Spania)
21
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8065/2015/01 – ambalaj cu 7 comprimate filmate
8065/2015/02 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
8065/2015/03 – ambalaj cu 15 comprimate filmate
8065/2015/04 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
8065/2015/05 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
8065/2015/06 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
8065/2015/07 – ambalaj cu 42 comprimate filmate
8065/2015/08 – ambalaj cu 50 comprimate filmate
8065/2015/09 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
8065/2015/10 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
8065/2015/11 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
8065/2015/12 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
8065/2015/13 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
8065/2015/14 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
8066/2015/01 – ambalaj cu 7 comprimate filmate
8066/2015/02 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
8066/2015/03 – ambalaj cu 15 comprimate filmate
8066/2015/04 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
8066/2015/05 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
8066/2015/06 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
8066/2015/07 – ambalaj cu 42 comprimate filmate
8066/2015/08 – ambalaj cu 50 comprimate filmate
8066/2015/09 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
8066/2015/10 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
8066/2015/11 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
8066/2015/12 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
8066/2015/13 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
8066/2015/14 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
8067/2015/01 – ambalaj cu 7 comprimate filmate
8067/2015/02 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
8067/2015/03 – ambalaj cu 15 comprimate filmate
8067/2015/04 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
8067/2015/05 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
8067/2015/06 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
8067/2015/07 – ambalaj cu 42 comprimate filmate
8067/2015/08 – ambalaj cu 50 comprimate filmate
8067/2015/09 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
8067/2015/10 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
8067/2015/11 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
8067/2015/12 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
8067/2015/13 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
8067/2015/14 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
8068/2015/01 – ambalaj cu 7 comprimate filmate
8068/2015/02 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
8068/2015/03 – ambalaj cu 15 comprimate filmate
8068/2015/04 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
8068/2015/05 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
8068/2015/06 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
8068/2015/07 – ambalaj cu 42 comprimate filmate
8068/2015/08 – ambalaj cu 50 comprimate filmate
22
8068/2015/09 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
8068/2015/10 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
8068/2015/11 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
8068/2015/12 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
8068/2015/13 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
8068/2015/14 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
