EXPLEMED 30 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Explemed 5 mg comprimate
Explemed 10 mg comprimate
Explemed 15 mg comprimate
Explemed 30 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Explemed 5 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine aripiprazol 5 mg.
Explemed 10 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine aripiprazol 10 mg.
Explemed 15 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine aripiprazol 15 mg.
Explemed 30 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine aripiprazol 30 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Explemed 5 mg comprimate: comprimate rotunde, plate, cu margini rotunjite, de culoare albă până la
aproape albă, fără miros sau aproape fără miros, marcate pe o față cu E și 561 și fără marcaj pe cealaltă
față. Diametrul comprimatului este de aproximativ 6 mm.
Explemed 10 mg comprimate: comprimate rotunde, convexe, de culoare albă până la aproape albă, fără
miros sau aproape fără miros, marcate pe o față cu E și 562 și fără marcaj pe cealaltă față. Diametrul
comprimatului este de aproximativ 7 mm.
Explemed 15 mg comprimate: comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la aproape albă, cu margini
rotunjite, fără miros sau aproape fără miros, marcate pe o față cu E și 563 și fără marcaj pe cealaltă față.
Diametrul comprimatului este de aproximativ 9 mm.
Explemed 30 mg comprimate: comprimate rotunde, convexe, de culoare albă până la aproape albă, fără
miros sau aproape fără miros, marcate pe o față cu E și 564 și fără marcaj pe cealaltă față. Diametrul
comprimatului este de aproximativ 11 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Explemed este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
Explemed este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea
bipolară I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţi care au avut episoade predominant
maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).
2
Explemed este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale
moderate până la severe în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi:
Schizofrenie: doza iniţială recomandată pentru Explemed este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de
întreţinere de 15 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în doză unică, indiferent de orarul
meselor.
Explemed este eficace în doze cuprinse între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creşterea eficacităţii la
doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot beneficia de o doză mai mare.
Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară I: doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu
Explemed este de 15 mg administrată o dată pe zi, indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau ca
terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă zilnică
nu trebuie să depăşească 30 mg.
Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară I: pentru prevenirea recurenţei
episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau terapie asociată,
se continuă terapia cu aceeaşi doză. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei, trebuie luată în
cosiderare pe baza stării clinice.
Copii şi adolescenţi:
Schizofrenie la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste: doza recomandată de Explemed este de 10 mg pe
zi, administrată după o schemă terapeutică în doză unică, indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie
iniţiat cu o doză de 2 mg (deoarece nu este posibilă utilizarea Explemed comprimate, în acest scop trebuie
utilizată o soluție orală care conţine aripiprazol) pentru 2 zile şi doza va fi ajustată la 5 mg pentru încă 2
zile, pentru a obţine doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este necesar, creşterile dozelor următoare
trebuie administrate în trepte a câte 5 mg, fără a depăşi doza maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1).
Explemed este eficient la o doză cuprinsă între 10-30 mg pe zi. Eficacitatea mărită la doze mai mari decât
doza zilnică de 10 mg nu a fost demonstrată, cu toate că unii pacienţi pot avea un beneficiu de la o doză
mai mare.
Explemed nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani, din cauza
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste: doza
recomandată de Explemed este de 10 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în doză unică,
indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie inițiat cu o doză de 2 mg (deoarece nu este posibilă
utilizarea Explemed comprimate, în acest scop trebuie utilizată o soluție orală care conţine aripiprazol)
timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a ajunge la doza zilnică recomandată
de 10 mg.
Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor şi nu trebuie să
depăşească 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată eficacitate crescută la doze mai mari decât o doză zilnică
de 10 mg, iar utilizarea unei doze zilnice de 30 mg este asociată cu o incidenţă mult mai mare a reacţiilor
3
adverse semnificative, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere ponderală
(vezi pct. 4.8). Ca urmare, dozele mai mari de 10 mg pe zi trebuie utilizate numai în cazuri excepţionale şi
cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse asociate cu utilizarea de aripiprazol.
Prin urmare, Explemed nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 şi
5.1).
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu
se poate face nicio recomandare privind dozele.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct.
5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente
pentru a stabili recomandări. La aceşti pacienţi, dozele trebuie stabilite cu atenţie. Cu toate acestea, doza
zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi
pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Persoane vârstnice: nu s-a stabilit eficacitatea Explemed în tratamentul schizofreniei şi a tulburării
bipolare I la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii,
trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4).
Sex: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex
masculin (vezi pct. 5.2).
Statutul de fumător: având în vedere calea de metabolizare a Explemed, la fumători nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).
Ajustarea dozei din cauza interacţiunilor:
În cazul administrării concomitente de inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza de
aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retraşi din terapia asociată, doza de
aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).
În cazul administrării concomitente de inductori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol
trebuie crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt retraşi din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie
redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului se poate produce după câteva
zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.
4
Risc suicidar
Apariţia comportamentului suicidar este inerentă în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de
dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice,
inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie însoţită de
supraveghere atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că nu
există un risc crescut de suicid cu aripiprazol, comparativ cu alte antipsihotice, la pacienţii adulţi cu
schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există suficiente date la copii şi adolescenţi pentru a evalua acest
risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă după primele
4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv aripiprazol.
ulare cunoscute (antecedente de infarct
miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), afecţiuni
cerebrovasculare, condiţii care predispun pacienții la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie şi
tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie
accelerată sau malignă, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru
caţi înaintea şi în timpul tratamentului cu
Explemed şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Tulburări de conducere: incidenţa intervalului QT prelungit în studiile clinice cu aripiprazol a fost
comparabilă cu placebo. La pacienţii cu antecedente familiale de QT prelungit, ca şi în cazul altor
antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.
Diskinezie tardivă: în studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puţin frecvente
de diskinezie determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienţii trataţi cu Explemed apar semne
şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării.
Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea tratamentului.
Alte simptome extrapiramidale (SEP): în studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au
fost observate acatizia şi parkinsonismul. Dacă apar semne şi simptome ale altor SEP la un pacient aflat în
tratament cu Explemed, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.
Sindrom neuroleptic malign (SNM): SNM este un sindrom complex, cu potenţial letal, asociat
administrării medicamentelor antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au
raportat cazuri rare de SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară,
modificări ale statusului mental şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială
oscilantă, tahicardie, diaforeză şi tulburări cardiace de ritm). Alte semne pot include creştere a
concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută.
Cu toate acestea, s-au raportat creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei şi rabdomioliză,
nu neapărat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome caracteristice pentru SNM
sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă
administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv a Explemed.
Convulsii: în studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin
frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de
Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei:
Mortalitate crescută : în trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval:
56-99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer, pacienţii
5
trataţi cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienţii trataţi cu
aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul placebo. Deşi cauzele de
deces au variat, majoritatea au fost de cauză cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă cardiacă, moarte
subită) sau infecţioasă (de exemplu, pneumonie).
Reacţii adverse cerebrovasculare: în aceleaşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani; interval: 78-
88 ani) s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident
ischemic tranzitor), incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3 % dintre pacienţii trataţi cu
aripiprazol s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % dintre pacienţii cărora li s-a
administrat placebo. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre
aceste studii, un studiu cu doză fixă, la pacienţii trataţi cu aripiprazol a existat o relaţie semnificativă
dependentă de doză a reacţiilor adverse cerebrovasculare. Explemed nu este indicat pentru tratamentul
psihozelor asociate demenţei.
Hiperglicemie şi diabet zaharat: la pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a
raportat hiperglicemie, în unele cazuri marcată şi asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau
deces. Obezitatea şi antecedentele familiale de diabet zaharat, sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea
predispune pacienţii la complicaţii severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe
semnificative între frecvenţele incidenţei hiperglicemiei asociate reacţiilor adverse (incluzând diabetul
zaharat) sau ale valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil
un risc precis estimat pentru hiperglicemia asociată reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu Explemed şi
alte antipsihotice atipice, pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii trataţi cu orice medicamente
antipsihotice, inclusiv Explemed, trebuie supravegheaţi pentru a se observa semnele şi simptomele de
hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu
factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru a se observa reducerea controlului
glucozei.
Hipersensibilitate: similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripriprazol pot să apară reacţii de
hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).
Creştere ponderală: creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie în
tulburarea bipolară din cauza comorbidităţilor, utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina creşteri în
greutate, stilului de viaţă dezordonat şi ar putea determina complicaţii severe. În perioada de după punerea
pe piaţă, printre pacienţii trataţi cu aripiprazol, a fost raportată creşterea în greutate. Atunci când este
întâlnită, apare mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat,
afecţiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidenţiat în studiile clinice că aripiprazolul
induce creşteri în greutate semnificative clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la
pacienţi adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazolului este
asociată cu creştere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creşterea în greutate trebuie monitorizată
zul în care creşterea în greutate este
semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).
Disfagie: tratamentul antipsihotic, inclusiv cu aripiprazol, s-a asociat cu afectarea motilităţii esofagiene şi
aspiraţie. Aripiprazolul şi alte substanţe active antipsihotice, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
risc de pneumonie de aspiraţie.
Dependenţa patologică de jocuri de noroc: după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de dependenţă
patologică de jocuri de noroc în rândul pacienţilor cărora li s-a prescris aripiprazol, indiferent dacă aceşti
ii cu antecedente de dependenţă patologică
de jocuri de noroc pot avea un risc crescut şi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Pacienţi care prezintă ADHD: cu toate că frecvenţa tulburării bipolare I asociată cu ADHD este mare,
datele cu privire la siguranţă în cazul utilizării concomitente a aripiprazolului cu medicamente cu efect
6
stimulant sunt foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudenţă maximă atunci când aceste
medicamente sunt administrate concomitent.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α
1-adrenergici, poate să potenţeze efectul
anumitor medicamente antihipertensive.
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul sistemului nervos central, este
necesară prudenţă când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu
efecte asupra SNC, caz în care se produce suprapunerea aceluiaşi tip de reacţii adverse, cum este sedarea
(vezi pct. 4.8).
Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat concomitent cu alte medicamente cunoscute a
determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.
Potenţialul altor medicamente de a influenţa efectul Explemed
Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H
2, reduce viteza absorbţiei
aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.
Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi CYP3A4,
dar nu şi enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.
Chinidină şi alţi inhibitori CYP2D6
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut ASC
a aripiprazolului cu 107 %, în timp ce C
max a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-
aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32 %, respectiv cu 47 %. În cazul administrării
concomitente de Explemed cu chinidină, doza de Explemed trebuie redusă la aproximativ o jumătate din
doza prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai CYP2D6, cum sunt fluoxetina şi
paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.
Ketoconazol şi alţi inhibitori CYP3A4
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut
ASC şi C
max ale aripiprazolului cu 63 %, respectiv cu 37 %. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-
aripiprazolului au crescut cu 77 %, respectiv cu 43 %. La pacienţii care metabolizează lent prin
intermediul CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor potenţi ai CYP3A4 poate determina
concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care metabolizează
rapid prin intermediul CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a
ketoconazolului sau a altor inhibitori potenţi ai CYP3A4 cu Explemed, beneficiile potenţiale trebuie să
depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează ketoconozol concomitent cu
Explemed, doza de Explemed trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă. Deoarece se
aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să
prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.
După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de Explemed trebuie
crescute la valorile anterioare iniţierii terapiei concomitente.
Atunci când Explemed este utilizat concomitent cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu: diltiazem sau
escitalopram) sau ai CYP2D6, ar putea apărea o creştere moderată a concentraţiei aripiprazolului.
Carbamazepină şi alţi inductori CYP3A4
7
După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor potent al CYP3A4, mediile geometrice
ale valorilor C
max şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68 %, respectiv cu 73 % mai mici, comparativ cu
valorile obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod similar, după
administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale valorilor
C
max şi ASC au fost cu 69 %, respectiv cu 71 % mai mici, decât cele obţinute după monoterapie cu
aripiprazol.
În cazul administrării concomitente de Explemed cu carbamazepină, doza de Explemed trebuie dublată.
Deoarece se aşteaptă ca alţi inductori potenţi ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina, fenitoina,
fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare, trebuie
aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor potenţi ai CYP3A4, doza
de Explemed trebuie redusă la doza recomandată.
Valproat şi litiu
Atunci când litiul sau valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat nicio
modificare semnificativă clinic a concentraţiilor de aripiprazol.
Sindromul serotoninergic: au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi trataţi cu
aripiprazol, iar posibile semne şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de
utilizare concomitentă cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt ISRS/IRSN, sau cu alte
medicamente cunoscute a creşte concentraţiile plasmatice ale aripiprazolului (vezi pct. 4.8).
Potenţialul Explemed de a influenţa efectul altor medicamente
În studiile clinice, administrarea de doze de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu a prezentat un efect
semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan),
CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazolul
şi dehidro-aripiprazolul nu au dovedit potenţial de modificare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2.
De aceea, este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din
punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a observat
nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor plasmatice de valproat, litiu sau lamotrigină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat malformaţii
congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale nu
pot exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-şi informeze
medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol.
Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a problemelor ridicate de studiile privind
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul
sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere,
care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie,
hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-
născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Aripiprazolul se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează
aripiprazol.
8
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca şi în cazul altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să nu folosească utilaje periculoase, inclusiv
vehicule motorizate, până nu sunt siguri că Explemed nu-i afectează defavorabil. Unii copii şi adolescenţi
cu tulburare bipolară I prezintă o incidenţă crescută a somnolenţei şi fatigabilităţii (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt: acatizie şi greaţă,
fiecare apărând la mai mult de 3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥ 1/100) decât în cazul administrării de placebo sau au fost
identificate ca reacţii adverse posibil relevante medical (*).
Frecvenţele prezentate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100).
Tulburări psihice:
Frecvente: nelinişte, insomnie, anxietate
Mai puţin frecvente: depresie*
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor, ameţeli, somnolenţă, sedare, cefalee
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente: diplopie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie*
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dispepsie, vărsături, greaţă, constipaţie, hipersecreţie salivară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: fatigabilitate
Descrierea anumitor reacţii adverse
Simptome extrapiramidale (SEP): Schizofrenie - într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52
săptămâni, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică (25,8%),
incluzând parkinsonism, acatizie, distonie şi diskinezie, comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (57,3%).
Într-un studiu controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de
19% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 13,1% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Într-un alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8%
pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,1% pentru pacienţii trataţi cu olanzapină.
9
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I - într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni,
zol, şi 53,3% pentru pacienţii trataţi cu
haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6% la pacienţii trataţi
ţinere pe termen lung, a unui studiu placebo-
controlat cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 18,2% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi
15,7% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo.
Acatizie
În studiile placebo controlate, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de 12,1% în grupul de
tratament aripiprazol şi de 3,2% în grupul la care s-a administrat placebo. La pacienţii cu schizofrenie
incidenţa acatiziei a fost de 6,2% în grupul de tratament cu aripiprazol şi de 3,0% în grupul la care s-a
administrat placebo.
Distonie - Efect de clasă: la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament, pot să apară
simptome de distonie, contracţii neobişnuite, prelungite ale grupelor musculare. Simptomele distonice
includ: spasm al muşchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene,
dificultate la înghiţire, dificultate la respiraţie şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot să apară la
doze mici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare la medicamente antipsihotice de primă generaţie
cu efect intens şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la grupele de
vârstă mai tânără.
Comparaţia între aripiprazol şi placebo în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă modificări
potenţiale semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1), nu a evidenţiat
diferenţe importante medical. Creşteri ale concentraţiei plasmatice a CPK (creatin fosfokinazei), în
general tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la 3,5% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol,
comparativ cu 2,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Alte reacţii adverse
La pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi diabet zaharat, reacţiile adverse cunoscute a fi asociate
cu terapia antipsihotică şi raportate, de asemenea, în timpul tratamentului cu aripiprazol includ sindrom
neuroleptic malign, diskinezie tardivă, convulsii, reacţii adverse cerebrovasculare şi mortalitate crescută
(vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste:
Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi (13-17
ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele observate la adulţi, cu
excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol decât
la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât în grupul la care s-a administrat placebo):
somnolenţa/sedarea şi tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) şi xerostomia,
creşterea apetitului alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi <
durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel
observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.
La populaţia globală de adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidenţa
concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 29,5% şi
respectiv 48,3%. La populaţia de adolescenţi (13-17 ani) cu schizofrenie expuşi la aripiprazol în doză de 5
până la 30 mg timp de maxim 72 de luni, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3
ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 25,6% şi, respectiv, 45,0%.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste:
Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară 1 au fost similare celor întâlnite la
adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolenţă (23,0%), tulburări
10
extrapiramidale (18,4%), acatizie (16,0%) şi fatigabilitate (11,8%); şi frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10) durere
abdominală superioară, frecvenţă cardiacă crescută, greutate corporală crescută, apetit alimentar crescut,
spasme musculare şi diskinezie.
Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns: tulburări extrapiramidale (incidenţele
au fost de 9,1 % în cazul utilizării dozei de 10 mg, de 28,8 % în cazul utilizării dozei de 30 mg şi de 1,7
% în cazul utilizării de placebo) şi acatizie (incidenţele au fost de 12,1 % în cazul utilizării dozei de 10
mg, de 20,3 % în cazul utilizării dozei de 30 mg şi de 1,7 % în cazul utilizării de placebo).
cu tulburare bipolară I la 12 şi 30 săptămâni
au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv, de 2,3 kg în cazul
administrării de placebo.
La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
tulburare bipolară, comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.
durată de expunere de până la 30 săptămâni,
incidenţa concentraţiilor serice scăzute de prolactină la fete (< 3 ng/ml) a fost de 28,0% iar la băieţi (< 2
ng/ml) de 53,3 %.
După punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa
acestor reacţii este considerată necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice și limfatice: leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii alergice (de exemplu: reacţie anafilactică, angioedem inclusiv
tumefiere a limbii, edem al limbii, edem facial, prurit sau urticarie)
Tulburări endocrine: hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză diabetică, comă diabetică hiperosmolară
Tulburări metabolice şi de nutriţie: creşteri în greutate, scăderi în greutate, anorexie, hiponatremie
Tulburări psihice: agitaţie, nervozitate, dependenţă patologică de jocuri de noroc; tentativă de suicid, idei
de suicid, sinucidere (vezi pct. 4.4), agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos: tulburări de vorbire, Sindrom Neuroleptic Malign (SNM), convulsii grand
mal, sindrom serotoninergic
Tulburări cardiace: prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte subită, stop cardiac, torsada
vârfurilor, bradicardie
Tulburări vasculare: sincopă, hipertensiune arterială, tromboembolism venos (inclusiv embolism
pulmonar şi tromboză venoasă profundă)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: spasm orofaringian, laringospasm, pneumonie de aspiraţie
Tulburări gastro-intestinale: pancreatită, disfagie, disconfort abdominal, disconfort gastric, diaree
Tulburări hepatobiliare: insuficienţă hepatică, icter, hepatită, creştere a valorii serice a alanin
aminotransferazei (ALT), creştere a valorii serice a aspartat aminotransferazei (AST), creştere a
11
concentraţiei plasmatice a gama glutamil transferazei (GGT), creştere a concentraţiei plasmatice a
fosfatazei alcaline
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: erupţii cutanate tranzitorii, reacţii de fotosensibilitate,
alopecie, hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: rabdomioliză, mialgii, rigiditate
Tulburări renale şi ale căilor urinare: incontinenţă urinară, retenţie urinară
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală: sindrom de întrerupere la nou-născut
(vezi pct. 4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: tulburări de reglare a temperaturii (de exemplu:
hipotermie, febră foarte mare), dureri în piept, edeme periferice
Investigaţii diagnostice: creştere a valorii concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei, creştere a
glicemiei, fluctuaţii ale glicemiei, creştere a procentului de hemoglobină glicozilată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În studiile clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă, supradozajul accidental sau intenţionat numai cu
aripiprazol s-a evidenţiat la pacienţi adulţi cu doze raportate estimate de până la 1260 mg, fără evenimente
letale. Semnele şi simptomele posibil semnificative clinic observate au inclus letargie, creştere a tensiunii
arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la copii
s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente
letale. Semnele şi simptomele clinice potenţial grave raportate includ somnolenţă, pierdere tranzitorie a
conştienţei şi simptome extrapiramidale.
Abordarea terapeutică a supradozajului
Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susţinere a funcţiilor vitale,
menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratamentul simptomatic.
Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării unui supradozaj cu mai multe medicamente. De aceea,
monitorizarea cardiovasculară trebuie iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă
electrocardiografică pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu
aripiprazol, supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică
a pacientului.
12
Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade Cmax de aripiprazol cu
aproximativ 41% şi ASC cu aproximativ 51%, sugerând că acesta poate fi eficace în abordarea terapeutică
a supradozajului.
Hemodializă
Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în abordarea terapeutică a supradozajului
cu aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă, deoarece aripiprazolul se leagă în proporţie
mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, antipsihotice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12
Mecanism de acţiune
Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară I este mediată prin
intermediul unei asocieri de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi
serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a
demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi
agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate
mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a şi 5HT2a şi afinitate
moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7, alfa-1 adrenergici şi
histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de
recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi
receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate explica unele dintre
celelalte efecte clinice ale aripiprazolului. Dozele de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg administrate o
dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecţi sănătoşi au determinat o reducere dependentă de doză a legării
de raclopridă marcată cu
11C, un ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat
şi putamen, detectat prin tomografie cu emisie de pozitroni.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Schizofrenie:
În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni) controlate cu placebo în care au fost incluşi 1228 pacienţi
adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a
asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.
Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii adulţi
care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol, proporţia
pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspunsul la 52 săptămâni, a fost similară în
ambele grupuri (aripiprazol 77% şi haloperidol 73%). Frecvenţa generală de terminare a tratamentului a
fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43%), comparativ cu cei trataţi cu haloperidol
(30%). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul criteriului secundar de evaluare,
incluzând PANSS şi Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat o ameliorare
semnificativă faţă de haloperidol. Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la
pacienţi adulţi cu schizofrenie cronică stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ
mai mare a frecvenţei recurențelor: 34% în grupul tratat cu aripiprazol şi 57% în grupul la care s-a
administrat placebo.
Creştere în greutate:
13
În studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri în greutate relevante clinic. Într-un studiu
dublu orb, multinaţional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind schizofrenia, în care
au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui criteriu final principal a fost creşterea în greutate, un număr
semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere în greutate de cel puţin 7% peste valoarea iniţială
(de exemplu: o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5
kg) cu aripiprazol (n = 18 sau 13% din pacienţii evaluabili), comparativ cu olanzapina (n = 45 sau 33%
din pacienţii evaluabili).
Parametrii lipidici:
Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo, la adulţi, nu s-a
demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante clinic ale concentraţiilor de colesterol total,
trigliceride, HDL şi LDL.
- Colesterolul total: incidenţa modificărilor concentraţiilor de la valori normale (< 5,18 mmol/l) la valori
crescute (≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5% pentru aripiprazol şi de 2,8% pentru placebo, iar deviaţia medie
faţă de referinţă a fost de -0,15 mmol/l (IÎ 95%: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol şi de -0,11 mmol/l
(IÎ 95%: -0,148, -0,066) pentru placebo.
- Trigliceridele în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor concentraţiilor de la valori normale
(< 1,69 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4% pentru aripiprazol şi de 7,0 % pentru
placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,11 mmol/l (IÎ 95%: -0,182, -0,046) pentru
aripiprazol şi de -0,07 mmol/l (IÎ 95%: -0,148, 0,007) pentru placebo.
- HDL: incidenţa modificărilor concentraţiilor de la valori normale (≥ 1,04 mmol/l) la valori scăzute (<
1,04 mmol/l) a fost de 11,4% pentru aripiprazol şi de 12,5% pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de
referinţă a fost de -0,03 mmol/l (IÎ 95%: -0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi de -0,04 mmol/l (IÎ 95%: -
0,056, -0,022) pentru placebo.
- LDL în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor concentraţiilor de la valori normale (< 2,59
mmol/l) la valori crescute (≥ 4,14 mmol/l) a fost de 0,6% pentru aripiprazol şi de 0,7% pentru placebo, iar
deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,09 mmol/l (IÎ 95%: -0,139, -0,047) pentru aripiprazol şi de -
0,06 mmol/l (IÎ 95%: -0,116, -0,012) pentru placebo.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I
În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care au
inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a demonstrat
eficacitate superioară faţă de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Aceste
studii au inclus pacienţi cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă. Într-un studiu controlat
cu placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni care a inclus pacienţi cu episod
maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a eşuat în a demonstra eficacitate superioară
faţă de placebo.
În două studii controlate cu placebo şi controlate activ, în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la
pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice,
aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână şi o menţinere
a efectului comparativ cu litiu sau haloperidolul în săptămâna a 12-a. În săptămâna a 12-a, aripiprazolul a
demonstrat, de asemenea, că determină remisia simptomatologiei maniacale la un procent de pacienţi
comparabil cu cel observat în cazul administrării de litiu sau haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, care a inclus pacienţi cu episod maniacal sau
mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parţial non-responsivi la
terapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentraţii serice terapeutice, adăugarea aripiprazolului
ca terapie adjuvantă, a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale,
comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de 74
săptămâni, la pacienţii maniacali aflaţi în remisie după tratament cu aripiprazol în timpul unei faze de
stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în
14
prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a eşuat în a
demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea recurenţei depresiei.
Într-un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu tulburare
bipolară I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisie susţinută (Scoruri totale Y-MRS şi
MADRS ≤ 12) cărora li s-a administrat aripiprazol (10 mg pe zi până la 30 mg pe zi) ca terapie adăugată
la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, adăugarea de aripiprazol a
demonstrat superioritate comparativ cu placebo, cu o scădere a riscului cu 46% (rata de risc de 0,54) în
prevenirea recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65% (rata de risc de 0,35) în
prevenirea recurenţei episodului maniacal, comparativ cu terapia la care s-a adăugat placebo, dar a eşuat în
a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei episodului depresiv. Adăugarea
de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în ceea ce priveşte criteriul final secundar,
scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie). În acest studiu clinic, de tip deschis, pacienţii au fost
repartizaţi de către investigatori în grupurile de monoterapie cu litiu sau cu valproate pentru a determina
lipsa de răspuns parţial. Pacienţii au fost stabilizaţi timp de 12 săptămâni consecutive, utilizându-se
aripiprazol în asociere cu acelaşi stabilizator de dispoziţie. Pacienţii stabilizaţi au fost apoi repartizaţi
randomizat pentru a continua tratamentul cu acelaşi stabilizator de dispoziţie, în mod dublu orb, în grupul
cu administrare de aripiprazol sau placebo. În faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de
stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat.
Ratele Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţie pentru braţul cu tratament
adăugat au fost de 16% la pacienţii trataţi cu aripiprazol + litiu şi de 18% la pacienţii trataţi cu aripiprazol
+ valproat, comparativ cu 45 % la pacienţii la care s-a administrat placebo + litiu şi 19% la pacienţii la
care s-a administrat placebo + valproat.
Copii şi adolescenţi:
Schizofrenia la adolescenţi :
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi
adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de
aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice,
comparativ cu administrarea de placebo. Într-o sub-analiză la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între
15 şi 17 ani, reprezentând 74% din populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe
parcursul studiului deschis extins cu durata de 26 săptămâni.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la copii şi adolescenţi
Aripiprazolul a fost studiat într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în care au fost
incluşi 296 copii şi adolescenţi (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolară
I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără caracteristici psihotice şi care au avut scorul Y-MRS ≥20 la
momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza primară privind eficacitatea, 139 pacienţi au fost
diagnosticaţi cu ADHD asociată.
Aripiprazolul a fost superior placebo în ceea ce priveşte modificările faţă de momentul iniţial la săptămâna
-hoc, îmbunătăţirea faţă de placebo a fost
mai importantă la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD comparativ cu grupul fără ADHD, în cazul
în care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a fost stabilită.
Tabel 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului YMRS prin comorbiditate psihică
Comorbidităţi
psihice
Săptămâna 4
Săptămâna
12
ADHD Săptămâna 4
Săptămâna
12
Aripiprazol 10
mg (n=48) 14,9 15,1 Aripiprazol
10 mg
(n=44) 15,2 15,6
15
Aripiprazol 30
mg (n=51) 16,7 16,9 Aripiprazol
30 mg
(n=48) 15,9 16,7
Placebo (n=52)a 7,0 8,2 Placebo
(n=47)b 6,3 7,0
Fără
comorbidităţi
psihice Săptămâna 4
Săptămâna
12
Fără
ADHD Săptămâna 4
Săptămâna
12
Aripiprazol 10
mg (n=27) 12,8 15,9 Aripiprazol
10 mg
(n=37) 12,7 15,7
Aripiprazol 30
mg (n=25) 15,3 14,7 Aripiprazol
30 mg
(n=30) 14,6 13,4
Placebo (n=18) 9,4 9,7 Placebo
(n=25) 9,9 10,0
an = 51 la săptămâna 4 b
n = 46 la săptămâna 4
Cele mai frecvente evenimente adverse tratament-emergente printre pacienţii trataţi cu doza de 30 mg au
fost tulburări extrapiramidale (28,3%), somnolenţă (27,3%), cefalee (23,2%) şi greaţă (14,1%). Creşterea
medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg la pacienţii
cărora li s-a administrat placebo.
Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Aripiprazolul a fost studiat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în două studii clinice controlate
cu placebo cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg pe zi) şi o doză fixă (5, 10, sau 15 mg pe
zi)] şi într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza iniţială a fost de 2 mg pe zi,
crescută la 5 mg pe zi după o săptămână, şi crescută săptămânal cu câte 5 mg până la doza ţintă. Peste
75% dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară
din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de verificare a
comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost stabilită.
Profilul de siguranţă a inclus creşterea în greutate şi modificări ale concentraţiilor de prolactină. Durata
studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În studiile globale, incidenţa
concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) printre pacienţii trataţi cu
aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) şi, respectiv, 258/298 (86,6 %). În studiile clinice controlate cu
placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo şi de 1,6 kg pentru aripiprazol.
Aripiprazolul a fost, de asemenea, studiat într-un studiu clinic ca tratament de întreţinere de lungă durată,
controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13-26 săptămâni cu tratament cu
aripiprazol (2-15 mg pe zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil fie a fost menţinut tratamentul
cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Ratele Kaplan-Meier de
recurență la săptămâna 16 au fost de 35% pentru aripiprazol şi 52% pentru placebo; rata de risc pentru
recurență pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost de 0,57 (diferenţă nesemnificativă
din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26
săptămâni) cu tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg şi o creştere medie ulterioară de 2,2 kg pentru
aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a doua (16 săptămâni) a
studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de stabilizare, la 17%
dintre pacienţi, dintre care tremorul a reprezentat 6,5%.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99,
placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8
16
săptămâni, utilizând un protocol cu grupuri de tratament cu doză fixă, stabilite în funcţie de greutate, într-
un interval de doze cuprins între 5 mg pe zi şi 20 mg pe zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut
vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe
Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale -
TTS-YGTSS) la evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire a punctajului TTS-YGTSS ca
modificare faţă de evaluarea iniţială la nivelul Săptămânii 8, în valoare de 13,35 pentru grupul de
tratament cu doză mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul de tratament cu doză mare (10 mg sau
20 mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul la care s-a administrat placebo.
Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n =
29) a fost evaluată, de asemenea, în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins între 2
mg pe zi şi 20 mg pe zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10 săptămâni,
randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă
între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea iniţială. Aripiprazolul
a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare faţă de evaluarea iniţială la
nivelul Săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul cu administrare de placebo.
În ambele studii de scurtă durată, relevanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate nu a fost
determinată, luând în considerare magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul substanţial
al placebo şi efectele neclare legate de funcţionarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date cu privire la
eficacitatea şi siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu medicamentul de referință care conține aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi
adolescenţi în tratamentul schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentraţiile plasmatice maxime în decurs de 3-5 ore după
administrare. Aripiprazolul este metabolizat pre-sistemic într-o măsură nesemnificativă.
Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87%. Alimentele cu conţinut mare de lipide nu
influenţează farmacocinetica aripiprazolului.
Distribuţie:
Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, indicând
distribuţie extravasculară în proporţie mare. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice, în special de albumină.
Metabolizare:
Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare de către ficat, în special prin trei căi de biotransformare:
dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 şi CYP2D6
sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-dezalchilarea este catalizată de
CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulaţia sistemică. La starea de
echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40% din ASC a aripiprazolului
în plasmă.
Eliminare:
Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la
cei care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la cei care metabolizează
lent prin intermediul CYP2D6.
Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.
17
După administrarea orală a unei doze unice de aripiprazol marcat radioactiv cu [
14C], aproximativ 27% din
radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60% în materiile fecale. Mai puţin de
1% din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18% a fost regăsit netransformat
în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi:
Farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi 17
ani a fost similară cu cea de la adulţi, după corectarea diferenţelor de greutate.
Persoane vârstnice:
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi în vârstă şi cei tineri şi niciun
efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.
Sex:
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de sex
feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu
schizofrenie.
Fumatul şi rasa:
Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau
efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.
Insuficienţă renală:
Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii cu
afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.
Insuficienţă hepatică:
de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B
şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului şi
dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient
pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient de mari comparativ
cu doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanţă
pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză
(acumularea pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după 104
săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg şi zi (de 3-10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza
maximă recomandată la om) şi creşterea carcinoamelor corticosuprarenaliene şi
adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la şobolani femele la 60 mg/kg şi zi (de 10
ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om). La femelele de
şobolan, expunerea nontumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.
La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost colelitiaza, consecinţă a precipitării sulfat-conjugaţilor
metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze de 25-125 mg/kg
18
şi zi (de 1-3 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică sau de 16-81 ori doza maximă
recomandată la om, calculată în mg/m2). Cu toate acestea, la om, într-un studiu cu durata de 39 săptămâni,
concentraţiile sulfat-conjugaţilor hidroxi-aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză propusă, 30 mg pe
zi, au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile din bilă găsite la maimuţă, iar la testarea solubilităţii in
vitro sunt mult sub limita lor (6%).
În studii cu doze repetate efectuate la şobolani şi câini juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a
fost comparabil cu cel observat la animalele adulte, şi nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de
reacţii adverse asupra dezvoltării.
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat
non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. La şobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la doze
determinând expuneri de 3-11 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică maximă
recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală întârziată dependentă de
doză şi posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină
toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu care conțin 28, 56 sau 84 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
19
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8074/2015/01-03
8075/2015/01-03
8076/2015/01-03
8077/2015/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Explemed 5 mg comprimate
Explemed 10 mg comprimate
Explemed 15 mg comprimate
Explemed 30 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Explemed 5 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine aripiprazol 5 mg.
Explemed 10 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine aripiprazol 10 mg.
Explemed 15 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine aripiprazol 15 mg.
Explemed 30 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine aripiprazol 30 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Explemed 5 mg comprimate: comprimate rotunde, plate, cu margini rotunjite, de culoare albă până la
aproape albă, fără miros sau aproape fără miros, marcate pe o față cu E și 561 și fără marcaj pe cealaltă
față. Diametrul comprimatului este de aproximativ 6 mm.
Explemed 10 mg comprimate: comprimate rotunde, convexe, de culoare albă până la aproape albă, fără
miros sau aproape fără miros, marcate pe o față cu E și 562 și fără marcaj pe cealaltă față. Diametrul
comprimatului este de aproximativ 7 mm.
Explemed 15 mg comprimate: comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la aproape albă, cu margini
rotunjite, fără miros sau aproape fără miros, marcate pe o față cu E și 563 și fără marcaj pe cealaltă față.
Diametrul comprimatului este de aproximativ 9 mm.
Explemed 30 mg comprimate: comprimate rotunde, convexe, de culoare albă până la aproape albă, fără
miros sau aproape fără miros, marcate pe o față cu E și 564 și fără marcaj pe cealaltă față. Diametrul
comprimatului este de aproximativ 11 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Explemed este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
Explemed este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea
bipolară I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţi care au avut episoade predominant
maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).
2
Explemed este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale
moderate până la severe în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi:
Schizofrenie: doza iniţială recomandată pentru Explemed este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de
întreţinere de 15 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în doză unică, indiferent de orarul
meselor.
Explemed este eficace în doze cuprinse între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creşterea eficacităţii la
doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot beneficia de o doză mai mare.
Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară I: doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu
Explemed este de 15 mg administrată o dată pe zi, indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau ca
terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă zilnică
nu trebuie să depăşească 30 mg.
Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară I: pentru prevenirea recurenţei
episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau terapie asociată,
se continuă terapia cu aceeaşi doză. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei, trebuie luată în
cosiderare pe baza stării clinice.
Copii şi adolescenţi:
Schizofrenie la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste: doza recomandată de Explemed este de 10 mg pe
zi, administrată după o schemă terapeutică în doză unică, indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie
iniţiat cu o doză de 2 mg (deoarece nu este posibilă utilizarea Explemed comprimate, în acest scop trebuie
utilizată o soluție orală care conţine aripiprazol) pentru 2 zile şi doza va fi ajustată la 5 mg pentru încă 2
zile, pentru a obţine doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este necesar, creşterile dozelor următoare
trebuie administrate în trepte a câte 5 mg, fără a depăşi doza maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1).
Explemed este eficient la o doză cuprinsă între 10-30 mg pe zi. Eficacitatea mărită la doze mai mari decât
doza zilnică de 10 mg nu a fost demonstrată, cu toate că unii pacienţi pot avea un beneficiu de la o doză
mai mare.
Explemed nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani, din cauza
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste: doza
recomandată de Explemed este de 10 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în doză unică,
indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie inițiat cu o doză de 2 mg (deoarece nu este posibilă
utilizarea Explemed comprimate, în acest scop trebuie utilizată o soluție orală care conţine aripiprazol)
timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a ajunge la doza zilnică recomandată
de 10 mg.
Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor şi nu trebuie să
depăşească 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată eficacitate crescută la doze mai mari decât o doză zilnică
de 10 mg, iar utilizarea unei doze zilnice de 30 mg este asociată cu o incidenţă mult mai mare a reacţiilor
3
adverse semnificative, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere ponderală
(vezi pct. 4.8). Ca urmare, dozele mai mari de 10 mg pe zi trebuie utilizate numai în cazuri excepţionale şi
cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse asociate cu utilizarea de aripiprazol.
Prin urmare, Explemed nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 şi
5.1).
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu
se poate face nicio recomandare privind dozele.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct.
5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente
pentru a stabili recomandări. La aceşti pacienţi, dozele trebuie stabilite cu atenţie. Cu toate acestea, doza
zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi
pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Persoane vârstnice: nu s-a stabilit eficacitatea Explemed în tratamentul schizofreniei şi a tulburării
bipolare I la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii,
trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4).
Sex: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex
masculin (vezi pct. 5.2).
Statutul de fumător: având în vedere calea de metabolizare a Explemed, la fumători nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).
Ajustarea dozei din cauza interacţiunilor:
În cazul administrării concomitente de inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza de
aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retraşi din terapia asociată, doza de
aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).
În cazul administrării concomitente de inductori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol
trebuie crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt retraşi din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie
redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului se poate produce după câteva
zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.
4
Risc suicidar
Apariţia comportamentului suicidar este inerentă în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de
dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice,
inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie însoţită de
supraveghere atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că nu
există un risc crescut de suicid cu aripiprazol, comparativ cu alte antipsihotice, la pacienţii adulţi cu
schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există suficiente date la copii şi adolescenţi pentru a evalua acest
risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă după primele
4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv aripiprazol.
ulare cunoscute (antecedente de infarct
miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), afecţiuni
cerebrovasculare, condiţii care predispun pacienții la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie şi
tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie
accelerată sau malignă, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru
caţi înaintea şi în timpul tratamentului cu
Explemed şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Tulburări de conducere: incidenţa intervalului QT prelungit în studiile clinice cu aripiprazol a fost
comparabilă cu placebo. La pacienţii cu antecedente familiale de QT prelungit, ca şi în cazul altor
antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.
Diskinezie tardivă: în studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puţin frecvente
de diskinezie determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienţii trataţi cu Explemed apar semne
şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării.
Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea tratamentului.
Alte simptome extrapiramidale (SEP): în studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au
fost observate acatizia şi parkinsonismul. Dacă apar semne şi simptome ale altor SEP la un pacient aflat în
tratament cu Explemed, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.
Sindrom neuroleptic malign (SNM): SNM este un sindrom complex, cu potenţial letal, asociat
administrării medicamentelor antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au
raportat cazuri rare de SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară,
modificări ale statusului mental şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială
oscilantă, tahicardie, diaforeză şi tulburări cardiace de ritm). Alte semne pot include creştere a
concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută.
Cu toate acestea, s-au raportat creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei şi rabdomioliză,
nu neapărat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome caracteristice pentru SNM
sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă
administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv a Explemed.
Convulsii: în studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin
frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de
Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei:
Mortalitate crescută : în trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval:
56-99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer, pacienţii
5
trataţi cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienţii trataţi cu
aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul placebo. Deşi cauzele de
deces au variat, majoritatea au fost de cauză cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă cardiacă, moarte
subită) sau infecţioasă (de exemplu, pneumonie).
Reacţii adverse cerebrovasculare: în aceleaşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani; interval: 78-
88 ani) s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident
ischemic tranzitor), incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3 % dintre pacienţii trataţi cu
aripiprazol s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % dintre pacienţii cărora li s-a
administrat placebo. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre
aceste studii, un studiu cu doză fixă, la pacienţii trataţi cu aripiprazol a existat o relaţie semnificativă
dependentă de doză a reacţiilor adverse cerebrovasculare. Explemed nu este indicat pentru tratamentul
psihozelor asociate demenţei.
Hiperglicemie şi diabet zaharat: la pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a
raportat hiperglicemie, în unele cazuri marcată şi asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau
deces. Obezitatea şi antecedentele familiale de diabet zaharat, sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea
predispune pacienţii la complicaţii severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe
semnificative între frecvenţele incidenţei hiperglicemiei asociate reacţiilor adverse (incluzând diabetul
zaharat) sau ale valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil
un risc precis estimat pentru hiperglicemia asociată reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu Explemed şi
alte antipsihotice atipice, pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii trataţi cu orice medicamente
antipsihotice, inclusiv Explemed, trebuie supravegheaţi pentru a se observa semnele şi simptomele de
hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu
factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru a se observa reducerea controlului
glucozei.
Hipersensibilitate: similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripriprazol pot să apară reacţii de
hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).
Creştere ponderală: creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie în
tulburarea bipolară din cauza comorbidităţilor, utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina creşteri în
greutate, stilului de viaţă dezordonat şi ar putea determina complicaţii severe. În perioada de după punerea
pe piaţă, printre pacienţii trataţi cu aripiprazol, a fost raportată creşterea în greutate. Atunci când este
întâlnită, apare mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat,
afecţiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidenţiat în studiile clinice că aripiprazolul
induce creşteri în greutate semnificative clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la
pacienţi adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazolului este
asociată cu creştere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creşterea în greutate trebuie monitorizată
zul în care creşterea în greutate este
semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).
Disfagie: tratamentul antipsihotic, inclusiv cu aripiprazol, s-a asociat cu afectarea motilităţii esofagiene şi
aspiraţie. Aripiprazolul şi alte substanţe active antipsihotice, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
risc de pneumonie de aspiraţie.
Dependenţa patologică de jocuri de noroc: după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de dependenţă
patologică de jocuri de noroc în rândul pacienţilor cărora li s-a prescris aripiprazol, indiferent dacă aceşti
ii cu antecedente de dependenţă patologică
de jocuri de noroc pot avea un risc crescut şi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Pacienţi care prezintă ADHD: cu toate că frecvenţa tulburării bipolare I asociată cu ADHD este mare,
datele cu privire la siguranţă în cazul utilizării concomitente a aripiprazolului cu medicamente cu efect
6
stimulant sunt foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudenţă maximă atunci când aceste
medicamente sunt administrate concomitent.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α
1-adrenergici, poate să potenţeze efectul
anumitor medicamente antihipertensive.
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul sistemului nervos central, este
necesară prudenţă când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu
efecte asupra SNC, caz în care se produce suprapunerea aceluiaşi tip de reacţii adverse, cum este sedarea
(vezi pct. 4.8).
Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat concomitent cu alte medicamente cunoscute a
determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.
Potenţialul altor medicamente de a influenţa efectul Explemed
Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H
2, reduce viteza absorbţiei
aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.
Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi CYP3A4,
dar nu şi enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.
Chinidină şi alţi inhibitori CYP2D6
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut ASC
a aripiprazolului cu 107 %, în timp ce C
max a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-
aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32 %, respectiv cu 47 %. În cazul administrării
concomitente de Explemed cu chinidină, doza de Explemed trebuie redusă la aproximativ o jumătate din
doza prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai CYP2D6, cum sunt fluoxetina şi
paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.
Ketoconazol şi alţi inhibitori CYP3A4
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut
ASC şi C
max ale aripiprazolului cu 63 %, respectiv cu 37 %. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-
aripiprazolului au crescut cu 77 %, respectiv cu 43 %. La pacienţii care metabolizează lent prin
intermediul CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor potenţi ai CYP3A4 poate determina
concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care metabolizează
rapid prin intermediul CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a
ketoconazolului sau a altor inhibitori potenţi ai CYP3A4 cu Explemed, beneficiile potenţiale trebuie să
depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează ketoconozol concomitent cu
Explemed, doza de Explemed trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă. Deoarece se
aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să
prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.
După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de Explemed trebuie
crescute la valorile anterioare iniţierii terapiei concomitente.
Atunci când Explemed este utilizat concomitent cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu: diltiazem sau
escitalopram) sau ai CYP2D6, ar putea apărea o creştere moderată a concentraţiei aripiprazolului.
Carbamazepină şi alţi inductori CYP3A4
7
După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor potent al CYP3A4, mediile geometrice
ale valorilor C
max şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68 %, respectiv cu 73 % mai mici, comparativ cu
valorile obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod similar, după
administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale valorilor
C
max şi ASC au fost cu 69 %, respectiv cu 71 % mai mici, decât cele obţinute după monoterapie cu
aripiprazol.
În cazul administrării concomitente de Explemed cu carbamazepină, doza de Explemed trebuie dublată.
Deoarece se aşteaptă ca alţi inductori potenţi ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina, fenitoina,
fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare, trebuie
aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor potenţi ai CYP3A4, doza
de Explemed trebuie redusă la doza recomandată.
Valproat şi litiu
Atunci când litiul sau valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat nicio
modificare semnificativă clinic a concentraţiilor de aripiprazol.
Sindromul serotoninergic: au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi trataţi cu
aripiprazol, iar posibile semne şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de
utilizare concomitentă cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt ISRS/IRSN, sau cu alte
medicamente cunoscute a creşte concentraţiile plasmatice ale aripiprazolului (vezi pct. 4.8).
Potenţialul Explemed de a influenţa efectul altor medicamente
În studiile clinice, administrarea de doze de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu a prezentat un efect
semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan),
CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazolul
şi dehidro-aripiprazolul nu au dovedit potenţial de modificare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2.
De aceea, este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din
punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a observat
nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor plasmatice de valproat, litiu sau lamotrigină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat malformaţii
congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale nu
pot exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-şi informeze
medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol.
Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a problemelor ridicate de studiile privind
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul
sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere,
care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie,
hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-
născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Aripiprazolul se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează
aripiprazol.
8
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca şi în cazul altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să nu folosească utilaje periculoase, inclusiv
vehicule motorizate, până nu sunt siguri că Explemed nu-i afectează defavorabil. Unii copii şi adolescenţi
cu tulburare bipolară I prezintă o incidenţă crescută a somnolenţei şi fatigabilităţii (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt: acatizie şi greaţă,
fiecare apărând la mai mult de 3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥ 1/100) decât în cazul administrării de placebo sau au fost
identificate ca reacţii adverse posibil relevante medical (*).
Frecvenţele prezentate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100).
Tulburări psihice:
Frecvente: nelinişte, insomnie, anxietate
Mai puţin frecvente: depresie*
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor, ameţeli, somnolenţă, sedare, cefalee
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente: diplopie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie*
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dispepsie, vărsături, greaţă, constipaţie, hipersecreţie salivară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: fatigabilitate
Descrierea anumitor reacţii adverse
Simptome extrapiramidale (SEP): Schizofrenie - într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52
săptămâni, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică (25,8%),
incluzând parkinsonism, acatizie, distonie şi diskinezie, comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (57,3%).
Într-un studiu controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de
19% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 13,1% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Într-un alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8%
pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,1% pentru pacienţii trataţi cu olanzapină.
9
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I - într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni,
zol, şi 53,3% pentru pacienţii trataţi cu
haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6% la pacienţii trataţi
ţinere pe termen lung, a unui studiu placebo-
controlat cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 18,2% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi
15,7% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo.
Acatizie
În studiile placebo controlate, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de 12,1% în grupul de
tratament aripiprazol şi de 3,2% în grupul la care s-a administrat placebo. La pacienţii cu schizofrenie
incidenţa acatiziei a fost de 6,2% în grupul de tratament cu aripiprazol şi de 3,0% în grupul la care s-a
administrat placebo.
Distonie - Efect de clasă: la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament, pot să apară
simptome de distonie, contracţii neobişnuite, prelungite ale grupelor musculare. Simptomele distonice
includ: spasm al muşchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene,
dificultate la înghiţire, dificultate la respiraţie şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot să apară la
doze mici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare la medicamente antipsihotice de primă generaţie
cu efect intens şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la grupele de
vârstă mai tânără.
Comparaţia între aripiprazol şi placebo în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă modificări
potenţiale semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1), nu a evidenţiat
diferenţe importante medical. Creşteri ale concentraţiei plasmatice a CPK (creatin fosfokinazei), în
general tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la 3,5% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol,
comparativ cu 2,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Alte reacţii adverse
La pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi diabet zaharat, reacţiile adverse cunoscute a fi asociate
cu terapia antipsihotică şi raportate, de asemenea, în timpul tratamentului cu aripiprazol includ sindrom
neuroleptic malign, diskinezie tardivă, convulsii, reacţii adverse cerebrovasculare şi mortalitate crescută
(vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste:
Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi (13-17
ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele observate la adulţi, cu
excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol decât
la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât în grupul la care s-a administrat placebo):
somnolenţa/sedarea şi tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) şi xerostomia,
creşterea apetitului alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi <
durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel
observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.
La populaţia globală de adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidenţa
concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 29,5% şi
respectiv 48,3%. La populaţia de adolescenţi (13-17 ani) cu schizofrenie expuşi la aripiprazol în doză de 5
până la 30 mg timp de maxim 72 de luni, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3
ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 25,6% şi, respectiv, 45,0%.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste:
Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară 1 au fost similare celor întâlnite la
adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolenţă (23,0%), tulburări
10
extrapiramidale (18,4%), acatizie (16,0%) şi fatigabilitate (11,8%); şi frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10) durere
abdominală superioară, frecvenţă cardiacă crescută, greutate corporală crescută, apetit alimentar crescut,
spasme musculare şi diskinezie.
Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns: tulburări extrapiramidale (incidenţele
au fost de 9,1 % în cazul utilizării dozei de 10 mg, de 28,8 % în cazul utilizării dozei de 30 mg şi de 1,7
% în cazul utilizării de placebo) şi acatizie (incidenţele au fost de 12,1 % în cazul utilizării dozei de 10
mg, de 20,3 % în cazul utilizării dozei de 30 mg şi de 1,7 % în cazul utilizării de placebo).
cu tulburare bipolară I la 12 şi 30 săptămâni
au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv, de 2,3 kg în cazul
administrării de placebo.
La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
tulburare bipolară, comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.
durată de expunere de până la 30 săptămâni,
incidenţa concentraţiilor serice scăzute de prolactină la fete (< 3 ng/ml) a fost de 28,0% iar la băieţi (< 2
ng/ml) de 53,3 %.
După punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa
acestor reacţii este considerată necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice și limfatice: leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii alergice (de exemplu: reacţie anafilactică, angioedem inclusiv
tumefiere a limbii, edem al limbii, edem facial, prurit sau urticarie)
Tulburări endocrine: hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză diabetică, comă diabetică hiperosmolară
Tulburări metabolice şi de nutriţie: creşteri în greutate, scăderi în greutate, anorexie, hiponatremie
Tulburări psihice: agitaţie, nervozitate, dependenţă patologică de jocuri de noroc; tentativă de suicid, idei
de suicid, sinucidere (vezi pct. 4.4), agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos: tulburări de vorbire, Sindrom Neuroleptic Malign (SNM), convulsii grand
mal, sindrom serotoninergic
Tulburări cardiace: prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte subită, stop cardiac, torsada
vârfurilor, bradicardie
Tulburări vasculare: sincopă, hipertensiune arterială, tromboembolism venos (inclusiv embolism
pulmonar şi tromboză venoasă profundă)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: spasm orofaringian, laringospasm, pneumonie de aspiraţie
Tulburări gastro-intestinale: pancreatită, disfagie, disconfort abdominal, disconfort gastric, diaree
Tulburări hepatobiliare: insuficienţă hepatică, icter, hepatită, creştere a valorii serice a alanin
aminotransferazei (ALT), creştere a valorii serice a aspartat aminotransferazei (AST), creştere a
11
concentraţiei plasmatice a gama glutamil transferazei (GGT), creştere a concentraţiei plasmatice a
fosfatazei alcaline
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: erupţii cutanate tranzitorii, reacţii de fotosensibilitate,
alopecie, hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: rabdomioliză, mialgii, rigiditate
Tulburări renale şi ale căilor urinare: incontinenţă urinară, retenţie urinară
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală: sindrom de întrerupere la nou-născut
(vezi pct. 4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: tulburări de reglare a temperaturii (de exemplu:
hipotermie, febră foarte mare), dureri în piept, edeme periferice
Investigaţii diagnostice: creştere a valorii concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei, creştere a
glicemiei, fluctuaţii ale glicemiei, creştere a procentului de hemoglobină glicozilată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În studiile clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă, supradozajul accidental sau intenţionat numai cu
aripiprazol s-a evidenţiat la pacienţi adulţi cu doze raportate estimate de până la 1260 mg, fără evenimente
letale. Semnele şi simptomele posibil semnificative clinic observate au inclus letargie, creştere a tensiunii
arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la copii
s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente
letale. Semnele şi simptomele clinice potenţial grave raportate includ somnolenţă, pierdere tranzitorie a
conştienţei şi simptome extrapiramidale.
Abordarea terapeutică a supradozajului
Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susţinere a funcţiilor vitale,
menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratamentul simptomatic.
Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării unui supradozaj cu mai multe medicamente. De aceea,
monitorizarea cardiovasculară trebuie iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă
electrocardiografică pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu
aripiprazol, supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică
a pacientului.
12
Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade Cmax de aripiprazol cu
aproximativ 41% şi ASC cu aproximativ 51%, sugerând că acesta poate fi eficace în abordarea terapeutică
a supradozajului.
Hemodializă
Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în abordarea terapeutică a supradozajului
cu aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă, deoarece aripiprazolul se leagă în proporţie
mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, antipsihotice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12
Mecanism de acţiune
Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară I este mediată prin
intermediul unei asocieri de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi
serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a
demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi
agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate
mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a şi 5HT2a şi afinitate
moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7, alfa-1 adrenergici şi
histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de
recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi
receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate explica unele dintre
celelalte efecte clinice ale aripiprazolului. Dozele de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg administrate o
dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecţi sănătoşi au determinat o reducere dependentă de doză a legării
de raclopridă marcată cu
11C, un ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat
şi putamen, detectat prin tomografie cu emisie de pozitroni.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Schizofrenie:
În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni) controlate cu placebo în care au fost incluşi 1228 pacienţi
adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a
asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.
Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii adulţi
care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol, proporţia
pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspunsul la 52 săptămâni, a fost similară în
ambele grupuri (aripiprazol 77% şi haloperidol 73%). Frecvenţa generală de terminare a tratamentului a
fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43%), comparativ cu cei trataţi cu haloperidol
(30%). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul criteriului secundar de evaluare,
incluzând PANSS şi Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat o ameliorare
semnificativă faţă de haloperidol. Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la
pacienţi adulţi cu schizofrenie cronică stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ
mai mare a frecvenţei recurențelor: 34% în grupul tratat cu aripiprazol şi 57% în grupul la care s-a
administrat placebo.
Creştere în greutate:
13
În studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri în greutate relevante clinic. Într-un studiu
dublu orb, multinaţional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind schizofrenia, în care
au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui criteriu final principal a fost creşterea în greutate, un număr
semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere în greutate de cel puţin 7% peste valoarea iniţială
(de exemplu: o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5
kg) cu aripiprazol (n = 18 sau 13% din pacienţii evaluabili), comparativ cu olanzapina (n = 45 sau 33%
din pacienţii evaluabili).
Parametrii lipidici:
Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo, la adulţi, nu s-a
demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante clinic ale concentraţiilor de colesterol total,
trigliceride, HDL şi LDL.
- Colesterolul total: incidenţa modificărilor concentraţiilor de la valori normale (< 5,18 mmol/l) la valori
crescute (≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5% pentru aripiprazol şi de 2,8% pentru placebo, iar deviaţia medie
faţă de referinţă a fost de -0,15 mmol/l (IÎ 95%: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol şi de -0,11 mmol/l
(IÎ 95%: -0,148, -0,066) pentru placebo.
- Trigliceridele în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor concentraţiilor de la valori normale
(< 1,69 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4% pentru aripiprazol şi de 7,0 % pentru
placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,11 mmol/l (IÎ 95%: -0,182, -0,046) pentru
aripiprazol şi de -0,07 mmol/l (IÎ 95%: -0,148, 0,007) pentru placebo.
- HDL: incidenţa modificărilor concentraţiilor de la valori normale (≥ 1,04 mmol/l) la valori scăzute (<
1,04 mmol/l) a fost de 11,4% pentru aripiprazol şi de 12,5% pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de
referinţă a fost de -0,03 mmol/l (IÎ 95%: -0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi de -0,04 mmol/l (IÎ 95%: -
0,056, -0,022) pentru placebo.
- LDL în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor concentraţiilor de la valori normale (< 2,59
mmol/l) la valori crescute (≥ 4,14 mmol/l) a fost de 0,6% pentru aripiprazol şi de 0,7% pentru placebo, iar
deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,09 mmol/l (IÎ 95%: -0,139, -0,047) pentru aripiprazol şi de -
0,06 mmol/l (IÎ 95%: -0,116, -0,012) pentru placebo.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I
În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care au
inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a demonstrat
eficacitate superioară faţă de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Aceste
studii au inclus pacienţi cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă. Într-un studiu controlat
cu placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni care a inclus pacienţi cu episod
maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a eşuat în a demonstra eficacitate superioară
faţă de placebo.
În două studii controlate cu placebo şi controlate activ, în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la
pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice,
aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână şi o menţinere
a efectului comparativ cu litiu sau haloperidolul în săptămâna a 12-a. În săptămâna a 12-a, aripiprazolul a
demonstrat, de asemenea, că determină remisia simptomatologiei maniacale la un procent de pacienţi
comparabil cu cel observat în cazul administrării de litiu sau haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, care a inclus pacienţi cu episod maniacal sau
mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parţial non-responsivi la
terapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentraţii serice terapeutice, adăugarea aripiprazolului
ca terapie adjuvantă, a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale,
comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de 74
săptămâni, la pacienţii maniacali aflaţi în remisie după tratament cu aripiprazol în timpul unei faze de
stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în
14
prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a eşuat în a
demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea recurenţei depresiei.
Într-un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu tulburare
bipolară I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisie susţinută (Scoruri totale Y-MRS şi
MADRS ≤ 12) cărora li s-a administrat aripiprazol (10 mg pe zi până la 30 mg pe zi) ca terapie adăugată
la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, adăugarea de aripiprazol a
demonstrat superioritate comparativ cu placebo, cu o scădere a riscului cu 46% (rata de risc de 0,54) în
prevenirea recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65% (rata de risc de 0,35) în
prevenirea recurenţei episodului maniacal, comparativ cu terapia la care s-a adăugat placebo, dar a eşuat în
a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei episodului depresiv. Adăugarea
de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în ceea ce priveşte criteriul final secundar,
scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie). În acest studiu clinic, de tip deschis, pacienţii au fost
repartizaţi de către investigatori în grupurile de monoterapie cu litiu sau cu valproate pentru a determina
lipsa de răspuns parţial. Pacienţii au fost stabilizaţi timp de 12 săptămâni consecutive, utilizându-se
aripiprazol în asociere cu acelaşi stabilizator de dispoziţie. Pacienţii stabilizaţi au fost apoi repartizaţi
randomizat pentru a continua tratamentul cu acelaşi stabilizator de dispoziţie, în mod dublu orb, în grupul
cu administrare de aripiprazol sau placebo. În faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de
stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat.
Ratele Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţie pentru braţul cu tratament
adăugat au fost de 16% la pacienţii trataţi cu aripiprazol + litiu şi de 18% la pacienţii trataţi cu aripiprazol
+ valproat, comparativ cu 45 % la pacienţii la care s-a administrat placebo + litiu şi 19% la pacienţii la
care s-a administrat placebo + valproat.
Copii şi adolescenţi:
Schizofrenia la adolescenţi :
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi
adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de
aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice,
comparativ cu administrarea de placebo. Într-o sub-analiză la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între
15 şi 17 ani, reprezentând 74% din populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe
parcursul studiului deschis extins cu durata de 26 săptămâni.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la copii şi adolescenţi
Aripiprazolul a fost studiat într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în care au fost
incluşi 296 copii şi adolescenţi (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolară
I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără caracteristici psihotice şi care au avut scorul Y-MRS ≥20 la
momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza primară privind eficacitatea, 139 pacienţi au fost
diagnosticaţi cu ADHD asociată.
Aripiprazolul a fost superior placebo în ceea ce priveşte modificările faţă de momentul iniţial la săptămâna
-hoc, îmbunătăţirea faţă de placebo a fost
mai importantă la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD comparativ cu grupul fără ADHD, în cazul
în care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a fost stabilită.
Tabel 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului YMRS prin comorbiditate psihică
Comorbidităţi
psihice
Săptămâna 4
Săptămâna
12
ADHD Săptămâna 4
Săptămâna
12
Aripiprazol 10
mg (n=48) 14,9 15,1 Aripiprazol
10 mg
(n=44) 15,2 15,6
15
Aripiprazol 30
mg (n=51) 16,7 16,9 Aripiprazol
30 mg
(n=48) 15,9 16,7
Placebo (n=52)a 7,0 8,2 Placebo
(n=47)b 6,3 7,0
Fără
comorbidităţi
psihice Săptămâna 4
Săptămâna
12
Fără
ADHD Săptămâna 4
Săptămâna
12
Aripiprazol 10
mg (n=27) 12,8 15,9 Aripiprazol
10 mg
(n=37) 12,7 15,7
Aripiprazol 30
mg (n=25) 15,3 14,7 Aripiprazol
30 mg
(n=30) 14,6 13,4
Placebo (n=18) 9,4 9,7 Placebo
(n=25) 9,9 10,0
an = 51 la săptămâna 4 b
n = 46 la săptămâna 4
Cele mai frecvente evenimente adverse tratament-emergente printre pacienţii trataţi cu doza de 30 mg au
fost tulburări extrapiramidale (28,3%), somnolenţă (27,3%), cefalee (23,2%) şi greaţă (14,1%). Creşterea
medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg la pacienţii
cărora li s-a administrat placebo.
Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Aripiprazolul a fost studiat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în două studii clinice controlate
cu placebo cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg pe zi) şi o doză fixă (5, 10, sau 15 mg pe
zi)] şi într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza iniţială a fost de 2 mg pe zi,
crescută la 5 mg pe zi după o săptămână, şi crescută săptămânal cu câte 5 mg până la doza ţintă. Peste
75% dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară
din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de verificare a
comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost stabilită.
Profilul de siguranţă a inclus creşterea în greutate şi modificări ale concentraţiilor de prolactină. Durata
studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În studiile globale, incidenţa
concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) printre pacienţii trataţi cu
aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) şi, respectiv, 258/298 (86,6 %). În studiile clinice controlate cu
placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo şi de 1,6 kg pentru aripiprazol.
Aripiprazolul a fost, de asemenea, studiat într-un studiu clinic ca tratament de întreţinere de lungă durată,
controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13-26 săptămâni cu tratament cu
aripiprazol (2-15 mg pe zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil fie a fost menţinut tratamentul
cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Ratele Kaplan-Meier de
recurență la săptămâna 16 au fost de 35% pentru aripiprazol şi 52% pentru placebo; rata de risc pentru
recurență pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost de 0,57 (diferenţă nesemnificativă
din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26
săptămâni) cu tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg şi o creştere medie ulterioară de 2,2 kg pentru
aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a doua (16 săptămâni) a
studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de stabilizare, la 17%
dintre pacienţi, dintre care tremorul a reprezentat 6,5%.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99,
placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8
16
săptămâni, utilizând un protocol cu grupuri de tratament cu doză fixă, stabilite în funcţie de greutate, într-
un interval de doze cuprins între 5 mg pe zi şi 20 mg pe zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut
vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe
Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale -
TTS-YGTSS) la evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire a punctajului TTS-YGTSS ca
modificare faţă de evaluarea iniţială la nivelul Săptămânii 8, în valoare de 13,35 pentru grupul de
tratament cu doză mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul de tratament cu doză mare (10 mg sau
20 mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul la care s-a administrat placebo.
Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n =
29) a fost evaluată, de asemenea, în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins între 2
mg pe zi şi 20 mg pe zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10 săptămâni,
randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă
între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea iniţială. Aripiprazolul
a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare faţă de evaluarea iniţială la
nivelul Săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul cu administrare de placebo.
În ambele studii de scurtă durată, relevanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate nu a fost
determinată, luând în considerare magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul substanţial
al placebo şi efectele neclare legate de funcţionarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date cu privire la
eficacitatea şi siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu medicamentul de referință care conține aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi
adolescenţi în tratamentul schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentraţiile plasmatice maxime în decurs de 3-5 ore după
administrare. Aripiprazolul este metabolizat pre-sistemic într-o măsură nesemnificativă.
Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87%. Alimentele cu conţinut mare de lipide nu
influenţează farmacocinetica aripiprazolului.
Distribuţie:
Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, indicând
distribuţie extravasculară în proporţie mare. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice, în special de albumină.
Metabolizare:
Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare de către ficat, în special prin trei căi de biotransformare:
dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 şi CYP2D6
sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-dezalchilarea este catalizată de
CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulaţia sistemică. La starea de
echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40% din ASC a aripiprazolului
în plasmă.
Eliminare:
Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la
cei care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la cei care metabolizează
lent prin intermediul CYP2D6.
Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.
17
După administrarea orală a unei doze unice de aripiprazol marcat radioactiv cu [
14C], aproximativ 27% din
radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60% în materiile fecale. Mai puţin de
1% din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18% a fost regăsit netransformat
în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi:
Farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi 17
ani a fost similară cu cea de la adulţi, după corectarea diferenţelor de greutate.
Persoane vârstnice:
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi în vârstă şi cei tineri şi niciun
efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.
Sex:
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de sex
feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu
schizofrenie.
Fumatul şi rasa:
Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau
efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.
Insuficienţă renală:
Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii cu
afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.
Insuficienţă hepatică:
de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B
şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului şi
dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient
pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient de mari comparativ
cu doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanţă
pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză
(acumularea pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după 104
săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg şi zi (de 3-10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza
maximă recomandată la om) şi creşterea carcinoamelor corticosuprarenaliene şi
adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la şobolani femele la 60 mg/kg şi zi (de 10
ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om). La femelele de
şobolan, expunerea nontumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.
La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost colelitiaza, consecinţă a precipitării sulfat-conjugaţilor
metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze de 25-125 mg/kg
18
şi zi (de 1-3 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică sau de 16-81 ori doza maximă
recomandată la om, calculată în mg/m2). Cu toate acestea, la om, într-un studiu cu durata de 39 săptămâni,
concentraţiile sulfat-conjugaţilor hidroxi-aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză propusă, 30 mg pe
zi, au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile din bilă găsite la maimuţă, iar la testarea solubilităţii in
vitro sunt mult sub limita lor (6%).
În studii cu doze repetate efectuate la şobolani şi câini juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a
fost comparabil cu cel observat la animalele adulte, şi nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de
reacţii adverse asupra dezvoltării.
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat
non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. La şobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la doze
determinând expuneri de 3-11 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică maximă
recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală întârziată dependentă de
doză şi posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină
toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu care conțin 28, 56 sau 84 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
19
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8074/2015/01-03
8075/2015/01-03
8076/2015/01-03
8077/2015/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
