RIVASTIGMINA SANDOZ 13,3 mg/24 ore
Substanta activa: RIVASTIGMINUMClasa ATC: N06DA03Forma farmaceutica: PLASTURE TRANSDERMIC
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 7 plicuri din hartie/polietilentereftalat/Al/copolimer poliacrilonitril cu inchidere securizata pt. copii cu plasturi transdermici
Producator: NOVARTIS PHARMA GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rivastigmină Sandoz 13,3 mg/24 ore plasture transdermic
Rivastigmină
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare plasture transdermic eliberează
rivastigmină 13,3 mg în 24 ore.
Fiecare plasture transdermic
de 15 cm2
conţine rivastigmină 27
mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Plasture transdermic
Fiecare plasture transdermic este un plasture subțire, de tip matrice care constă în trei straturi.
Sistem de distribuție transdermică a medicamentului circular, cu diametrul de 15 cm
2, cu strat de
suport de culoare bej, matrice adezivă cu două straturi și o folie protectoare dreptunghiulară
supradimensionată. Partea exterioară a plasturelui este inscripționată cu “RIV 13.3 mg/24 h”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Similar altor tratamente inițiate la
pacienții cu demență, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va
monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Doze
Plasturi transdermici Rata de eliberare a Rivastigminei in vivo/24 ore
Rivastigmină Sandoz 4,6 mg/24 ore plasture
transdermic 4,6 mg
Rivastigmină Sandoz 9,5 mg/24 ore plasture
transdermic 9,5 mg
Rivastigmină Sandoz 13,3 mg/24 ore plasture
transdermic* 13,3 mg
*Pentru doze nerealizabile cu această concentraţie, sunt disponibile alte concentraţii ale acestui
medicament.
2
Doza iniţială
Tratamentul se inițiază cu 4,6 mg/24 ore.
Doza de întreţinere
După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii
medicului curant, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută până la 9,5 mg/24 h, doza zilnică
eficace
rec oma nd ată, ca re t re bui e me nţi nut ă a tâta ti mp c ât pa cie ntul c ontinuă să de monstreze beneficii
te ra pe uti ce.
Creșterea dozei
9,5 mg/24 ore e st e d oz a de î nt reţi ne re zil ni că eficac e re c oma ndată care trebuie menţinută atât timp cât
pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după minim şase
luni de tratament la o doză de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea în vedere creşterea dozei
până la
13,3 mg/24 h la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cogniti vă se mni fica ti vă (de
exemplu scăderea
MM SE) şi/sa u decl in funcţ i onal (pe ba za opi niei medi c ul ui ) î n timpul administrării
dozei zilnice eficace
recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct.
5.1).
Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea,
trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic la
admi nistrarea dozei optime.
Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până
la
dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză
dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tr atamentul trebuie
reînceput cu 4,6 mg/24 ore.
Înlocuirea capsulelor sau a soluțiilor orale cu plasturi transdermici
Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2),
pacienţilor trataţi cu rivastigmină capsule sau soluţie orală le poate fi schimbat tratamentul la
rivastigmină plasturi
transdermici după cum urmează:
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 3 mg/zi administrată oral, se poate
face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24
ore.
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 6 mg/zi administrată oral, se poate
face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24
ore.
La un pacient în tratament cu o doză, stabilă şi bine tolerată, de rivastigmină de 9
mg/zi
administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza
de
9 mg/zi ad ministrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la
plasturi
transdermici 4,6 mg/24
ore.
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 12 mg/zi administrată oral, se poate
face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.
După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp
de
minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este
doza eficace recomandată.
Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare ultimei
doze
administrate
oral.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți: utilizarea Rivastigmină Sandoz nu are relevanță la copii și adolescenți în
tratamentul bolii Alzheimer
Pacienți cu greutate sub 50 kg: La pacienții cu greutate sub 50 kg se recomandă prudență la
doze peste doza eficientă recomandată de 9,5 mg/24 ore (vezi pct. 4.4). Aceștia pot prezenta reacții
adverse mai frecvente și prezintă probabilitate mai mare de întrerupere a tratamentului datorită
reacțiilor adverse.
3 Insuficiență hepatică: Datorită expunerii crescute a celor cu insuficiență hepatică ușoară până
la moderată așa cum s-a observat la administrarea formelor orale, trebuie respectate îndeaproape
recomandări de dozare în funcție de toleranța individuală. pacienții cu insuficiență hepatică
semnificativă pot prezenta diferite reacții adverse dependente de doză. Pacienții cu insuficiență
hepatică severă nu au fost studiați. Se recomandă prudență specială în cazul modificării dozei pentru
acești pacienți (vezi pct.4.4 și 5.2).
Insuficiență renală: La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei. (vezi
pct. 5.2).
Mod de administrare
Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă
de
pe partea superioară sau inferioară a spatelui, de pe braţ sau piept, într-un loc în care să nu se frece de
îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui tra nsde rmi c pe c oa psă sa u pe abdomen
deoarece s-a observat o scădere a biodisponibilităţii rivastigminei la aplicarea plasturelui transdermic pe
aceste zone ale c orpul ui.
Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea înroşită, iritată sau tăiată. Reaplicarea pe exact
aceeaşi
porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată pentru a scădea riscul potenţial de iritare cutanată.
Pacienţii şi îngrijitorii acestora trebuie instruiţi cu privire la informaţiile importante
privind
administrarea:
Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou
în
fiecare zi (vezi pct.
4.9).
Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture
o
dată (vezi pct.
4.9).
Plasturele trebuie apăsat bine, timp de minimum 30 de secunde, cu pal ma, până câ nd marginile
se
lipesc
bi ne .
Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie înlocuit
la
aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua
următoare.
Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi
ridicate.
Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu lumină solară excesivă,
saună, solar) perioade îndelungate de timp.
Plasturele nu trebuie tăiat în
bucăţi.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la
substanţa
activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică
la
aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificarea dozei. Dacă
tratamentul este întrerupt pentru mai mult de 3 zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore.
Utilizare neadecvată a produsului și erori de dozaj care determină supradozaj
Utilizarea neadecvată a medicamentului și erorile de dozaj la utilizarea Rivastigmină Sandoz plasture
transdermic pot duce la reacții adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare și rar au fost letale
(vezi pct.4.9). Majoritatea cazurilor de utilizare neadecvată a medicamentului și erori de dozaj au fost
legate de faptul că nu s-a îndepărtat plasturele vechi la aplicarea unia nou sau au fost utilizați mai
mulți plasturi în același timp. Pacienții și aparținătorii acestora trebuie instruiți cu privire la
instrucțiunile de administrare ale Rivastigmină Sandoz plasture transdermic (vezi pct.4.2).
4 Tulburări gastro-intestinale
Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile și diareea depind de doză și pot să apară în
special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct.4.8). Aceste reacţii adverse apar
mai frecvent la femei. Pacienții care prezintă semne și simptome de deshidratare ca urrmare a
vărsăturilor sau diareei prelungite pot fi reechilibrați prin administrare intravenoasă de lichide și
scăderea sau întreruperea dozei și tratament prompt. Deshidratarea se poate asocia cu evoluție
nefavorabilă.
Scădere ponderală
Pacienții cu boală Alzheimer pot prezenta scăderi ponderale pe parcursul utilizării inhibitorilor de
colinesterază, incluzând rivastigmina. Greutatea pacienților trebuie monitorizată pe parcursul
tratamentului cu Rivastigmină Sandoz plasture transdermic.
Alte reacții adverse
Se recomandă prudență la administrarea Rivastigmină Sandoz
La pacienții cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc
atrio-ventricular) (vezi pct 4.8)
La pacienții cu ulcer gastric sau duodenal activ sau la pacienții cu predispoziție pentru aceste
afecțiuni deoarece rivastigmina poate determina creșterea secreției gastrice (vezi pct.4.8)
La pacienții cu predispoziție la obstrucția urinară și convulsii deoarece colinomimeticele pot
induce sau agrava aceste afecțiuni
La pacienții cu antecedente de astm bronșic sau boală pulmonară obstructivă
Rivastigmina poate determina bradicardie care constituie un factor de risc pentru apariția torsadei
vârfurilor, în special la pacienții cu factori de risc. Se recomandă prudență la pacienții cu un risc mai
mare de a prezenta torsada vârfurilor; de exemplu cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct
miocardic recent, bradiaritmie, o predispoziție pentru hipokalemie sau hipomagneziemie sau utilizare
concomitentă cu medicamente care induc prelungirea QT și/sau torsada vârfurilor (vezi pct.4.5 și 4.8).
Reacții la locul de aplicare
Reacțiile care pot apare la locul de aplicare al plasturilor de rivastigmină sunt de obicei de intensitate
ușoară până la moderată. Pacienții și îngrijitorii acestora trebuie instructați adecvat.
Aceste reacții nu reprezintă indicație de sensibilizare. Oricum, utilizarea plasturelui de rivastigmină
poate determina dermatită alergică de contact.
Dermatita alergică de contact trebuie suspectată dacă reacția de la nivelul locului de aplicare se extinde
mai mult decât dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi a unei reacții locale mai intense (de
exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) și dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ la
48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.3).
Pacienții care prezintă reacții la nivelul locului de aplicare al plasturelui de rivastigmină sugestive
pentru dermatita alergică de contact, dar care necesită tratament cu rivastigmină trebuie să fie
transferați pe rivastigmină orală după obținerea unui test alergic negativ și cu supraveghere medicală
atentă. Este posibil ca unii pacienți cu sensibilitate la rivastigmină prin expunere la plasturele de
rivastigmină să nu poată utiliza nicio formă de rivastigmină.
Au existat ulterior punerii pe piață raportări rare de dermatită alergică (diseminată) la pacienții care au
utilizat rivastigmină independente de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri
tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.3).
Alte atenționări și precauții
Rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Trebuie evitat contactul cu ochii după manevrarea Rivastigmină Sandoz plasture transdermic (vezi pct.
5.3). Mâinile trebuie spălate cu apă și săpun după îndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu ochii și
în cazul în care aceștia devin roșii după manevrarea plasturelui, clătiți imediat cu o cantitate suficientă de
5 apă și adresați-vă unui medic dacă simptomele nu se remit.
Grupe speciale de pacienți
Pacienții cu greutate sub 50 kg pot prezenta mai multe reacții adverse și pot prezenta riscul de
întrerupere a tratamentului datorită reacțiilor adverse (vezi pct.4.2). Acești pacienți trebuie urmăriți cu
prudență pentru reacții adverse (de exemplu senzație de greață în exces și vărsături) și aveți în vedere
scăderea dozei la 4,6 mg/24 ore plasture transdermic dacă aceste reacții apar
Insuficiență hepatică: Pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă clinic pot prezenta mai
multe reacții adverse. Trebuie respectate îndeaproape recomandările de dozare pentru modificarea
dozelor în acord cu toleranța individuală. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiați. Se
recomandă prudență deosebită la adaptarea dozei la acești pacienți (vezi pct 4.2 și 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile rivastigminei sub formă de plasturi transdermici.
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor
de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice și efectele suplimentare posibile, rivastigmina nu trebuie
administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea
medicamentelor anticolinergice (de exemplu oxibutin, tolterodin).
Efecte suplimentare conducând la bradicardie (care poate determina sincopă) au fost raportate în cazul
administrării asociate a beta-blocantelor (incluzând atenolol) și rivastigmină. Este de așteptat ca beta-
blocantele cardiovasculare să se asocieze cu cel mai mare risc, dar au fost primite rapoarte și în cazul
pacienților care primesc alte beta-blocante. Prin urmare, se recomandă prudență în cazul administrării
asociate a rivastigminei cu beta-blocante și cu alți agenți care produc bradicardie (de exemplu agenți
antiaritmici de clasă III, antagoniști ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină).
Deoarece bradicardia reprezintă un factor de risc pentru apariția torsadei vârfurilor, asocierea
rivastigminei cu medicamentele care determină torsada vârfurilor cum sunt antipsihoticele, de
exemplu unele fenotiazide (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă,
amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil,
eritromicină iv, halofrantin, mizolastin, metadonă, pentamidină și moxifloxacină trebuie observată cu
atenție și monitorizarea clinică (EKG) poate fi necesară.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau
fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu
este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra
conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină administrată
oral.
Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt
antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, beta blocante, blocante ale
canalelor de calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene,
estrogeni, analgezice, benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare a cineticii
rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La animalele gravide rivastigmina și/sau metaboliții traversează placenta. Nu se cunoaște dacă apare și la
om. Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. În studii
6 peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată
în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu s-au observat efecte adverse ale rivastigminei asupra fertilității sau performanței reproductive la
șobolani (vezi pct.5.3). Efectele rivastigminei asupra fertilității umane nu sunt cunoscute.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin
urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje. Astfel, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile cutanate de la locul de aplicare (de obicei eritem ușor până la moderat al locului de aplicare)
sunt cele mai frecvente reacții adverse observate la utilizarea Rivastigmină Sandoz plasture transdermic.
Cele mai frecvente reacții adverse după acestea sunt cele gastro-intestinale incluzând greață și vărsături.
Reacțiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate organe și
sisteme și de frecvență. Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente
primele, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la 1670 pacienţi cu demenţă Alzheimer tratată în cadrul
studiilor clinice randomizate, de tip dublu-orb, placebo şi activ controlate cu rivastigmină plasture
transdermic pentru o durată de 24-48 săptămâni şi din datele obținute ulterior punerii pe piaţă.
Infecţii şi infestări
Frecvente
Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Cu frecvență necunoscută
Anorexie, scăderea apetitului alimentar
Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvență necunoscută
Anxietate, depresie, delir, agitație
Agresivitate
Halucinații, neliniște
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puțin frecvente
Foarte rare
Cu frecvență necunoscută
Cefalee, sincopă, amețeli
Hiperactivitate psihomotorie
Simptome extrapiramidale
Agravarea bolii Parkinson, convulsii, tremor, somnolență
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente
Cu frecvență necunoscută
Bradicardie
Bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, sindrom
de sinus bolnav
Tulburări vasculare
Cu frecven
ță necunoscută
Hipertensiune arterială
7 Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mai puțin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, durere abdominală
Ulcer gastric
Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută
Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente
Cu frecvență necunoscută
Erupție cutanată tranzitorie
Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică
diseminată
Tulburări renale și ale căilor
urinare
Frecvente
Incontinență urinară
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Rare
Reacții cutanate la nivelul locului de aplicare (de exemplu
eritem al locului de aplicare, prurit al locului de aplicare,
edem al locului de aplicare, dermatită a locului de aplicare,
iritație a locului de aplicare), stare de astenie (fatigabilitate,
astenie), pirexie, scădere ponderală
Căderi accidentale
*Într-un studiu controlat cu durata de 24 de săptămâni efectuat cu pacienți japonezi, au fost raportate
foarte frecvent eritem al locului de aplicare, prurit al locului de aplicare, edem al locului de aplicare
Descrierea anumitor reacții adverse
La administrarea unor doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în studiul prezentat mai sus, s-au observat
insomnie și insuficiență cardiacă mai frecvent decât în cazul dozei de 13,3 mg/24 ore sau placebo,
sugerând o relație de tip efect doză. Oricum, aceste evenimente nu apar cu frecvență mai mare în cazul
plasturilor transdermici de rivastigmină 13,3 mg/24 ore comparativ cu placebo.
Următoarele reacții adverse au fost observate numai în cazul rivastigmină capsule și soluție orală și nu
în studiile clinice cu rivastigmină plasturi transdermici: stare generală de rău, confuzie, hiperhidroză
(frecvent); ulcere duodenale, angină pectorală (rar); hemoragie gastro-intestinală (foarte rar); și unele
cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură de esofag (cu frecvență necunoscută).
Iritaţii
cutanate
În studii clinice de tip dublu-orb controlate, eritemul de la nivelul locului de aplicare a fost în general
de intensitate ușoară până la moderată. Incidența eritemului la locul de aplicare a determinat
întreruperea tratamentului în ≤ 2,3% dintre pacienții aflați în tratament cu plasturi transdermici de
rivastigmină. Incidența eritemului la locul de aplicare care a dus la întreruperea tratamentului a fost cu
4,9% mai mare la populația de tip asiatic și respectiv cu 8,4% la populația chineză și japoneză.
În cadrul a două studii clinice, de tip dublu-orb, placebo controlat, de 24 de săptămâni, reacţiile
cutanate
au fost apreciate la fiecare vizită utilizându-se o scală de evaluare a iritaţiilor cutanate. În
cazul pacienților aflați în tratament cu rivastigmină plasturi transdermici, iritația cutanată a fost în
general ușoară. A fost clasificată ca severă în cazul a ≤ 2,2 dintre pacienții din aceste studii și în
cazul a ≤ 3,7 dintre pacienții tratați cu rivastigmină plasture transdermic în cadrul unui studiu japonez.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
8 4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată pe cale orală nu au fost
asociate cu niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu
rivastigmină 24 ore după supradozaj.
A fost raportată toxicitatea colinergică cu simptome muscarinice moderate precum mioză, roșeață,
tulburări digestive incluzând durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm și
secreții bronșice accentuate, hiperhidroză, urinare involuntară și/sau defecație, lacrimare, hipotensiune
arterială și hipersecreție salivară.
În cazuri mai severe pot apare efecte nicotinice cum sunt slăbiciune musculară, fasciculații, convulsii și
stop respirator cu evoluție nefavorabilă.
Suplimentar au fost prezente, după punerea pe piață, cazuri de amețeli, tremor, cefalee, somnolență,
status confuzional, hipertensiune arterială, halucinații și stare de rău. Supradozajul cu rivastigmină
plasture trasndermic ca urmare a erorilor de utilizare/erorilor de dozare (aplicare de mai mulți plasturi o
dată) a fost raportat după comercializare și rar în studiile clinice.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptomatic, să fie îndepărtați imediat toți plasturii transdermici Rivastigmină Sandoz 13,3 mg/24 ore
și să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit
de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie
administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze
iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este
recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a
facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost
dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea
activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost
similară cu cea a AChE.
Studii clinice privind demenţa Alzheimer
Eficacitatea rivastigminei plasturi transdermici la pacienții cu boală Alzheimer a fost demonstrată într-
un studiu cu durata de 24 săptămâni, dublu-orb, placebo controlat, în faza sa deschisă și într-un studiu
comparator cu durata de 48 săptămâni.
9
Studiu cu durata de 24 săptămâni placebo controlat
Pacienţii implicaţi în studiul controlat cu placebo au avut un scor MMSE (Mini -M ental
State
Examination) cuprins între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de
evaluare independente, specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei
perioadei de tratament de 24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment
Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea
funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-
Clinician’s Global Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Analiza
modificărilor
percepute de clinician), o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către medic
incluzând informaţii de la însoţitor), precum şi ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study –
Activities of Daily Living (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Activităţi cotidiene), o
evaluare
întocmită de însoţitor a activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală,
hrănirea,
activitatea
de a se îmbrăca, activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se
orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe ). Rezultatele studiului
de 24 săptămâni pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate în tabelul 2.
Tabelul 2
Populație ITT-LOCF Rivastigmină
plasturi
transdermici
9,5 mg/24 ore
N=251 Rivastigmină capsule
12 mg/zi
N=256 Placebo
N=282
ADAS-Cog
Media bazală ± SD
Modificare medie în
săptămâna 24 ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=248)
27,0 ± 10,3
-0,6 ± 6,4
0,005*
1
(n=253)
27,9 ± 9,4
-0,6 ± 6,2
0,003*1
(n=241)
28,6 ± 9,9
1,0 ± 6,8
ADCS-CGIC
Scor mediu ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=248)
3,9 ± 1,2
0,010*
2
(n=253)
3,9 ± 1,25
0,009*1
(n=278)
4,2 ± 1,26
ADCS-ADL
Media bazală ± SD
Modificare medie în
săptămâna 24 ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=247)
50,1 ± 16,3
-0,1 ± 9,1
0,013*
1
(n=254)
49,3 ± 15,8
-0,5 ± 9,5
0,039*1
(n=281)
49,3 ± 16,0
-2,3 ± 9,4
*p ≤ 0,05 versus placebo
ITT – intenția de tratament
LOCF – ultima observație raportată
1
Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat.
Modificările
ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică
îmbunătăţire.
2
Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC <4
indică
îmbunătăţire.
Rezultatele pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic din studiul placebo controlat,
de 24 săptămâni,
sunt prezentate în tabelul 3. Ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin
cel puţin 4 puncte
ameliorare la scala ADAS-Cog, fără înrăutăţire la ADCS-CGIC şi fără înrăutăţire
la ADCS-ADL.
10 Tabelul
3
Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ
(% )
Rivastigmina
plasturi
transdermici
9,5 mg/24
ore
N =
251Rivastigmina capsule
12
mg / zi
N =
256
Placebo
Ameliorare de cel puţin
4 puncte la scala
ADAS-Cog
fă ră î nră ut ăţi re la
ADCS-
CGIC şi
ADCS-ADL
Valoare p comparativ
cu placebo
17,4
0,037*
19,0
0,004*
10,5
*p2 puncte faţă de vizita anterioară sau o
scădere de >3 puncte faţă de valoarea iniţală. Eficacitatea a fost stabilită cu utilizarea ADAS -Cog
(Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer –
Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-IADL (Alzheimer’s
Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living (Studiu
Cooperativ al Bolii
Alzeheimer –Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de administrare
a finanţelor,
pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de
a fi lăsat
nesupravegheat. Rezultatele de 48 săptămâni pentru cele două instrumente de evaluare
sunt sintetizate
în Tabelul
4.
Tabelul
4
Populaţie/Vizită
Rivastigmină
15 cm2
N= 265Rivastigmină
10 cm2
N= 271Rivastigmină 15
cm2
Rivastigmi
nă 10 cm2
n Medie n Medie DLSM IÎ 95% valoare p
ADAS-Cog
LOCF Momentul
iniţial 264 34,4 268 34,9
DO-
săptămâna
48 Valoare 264 38,5 268 39,7
Modificare 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227
ADCS-IADL
LOCF Momentul
iniţial 265 27,5 271 25,8
Săptămâna
48 Valoare 265 23,1 271 19,6
11 Modificare 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*
IÎ – interval d e
încredere.
DLSM – diferenţa celor mai mici
pătrate.
LOCF – Ultima observaţie
efectuată.
Punctaje ADAS-cog: O diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la
administrarea
rivastigmină 15 cm2
comparativ cu rivastigmină 10 cm2.
Punctaje ADCS-IADL: O diferenţă pozitivă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare
la
administrarea rivastigmină 15 cm2
comparativ cu rivastigmină 10 cm2.
N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa
iniţială
deschi să ) şi c u mini mum o eva luare d upă momentul iniţial (pe ntru LOCF).
DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covariaţiei) ajustat în
funcţie
de ţară şi punctajul iniţial ADAS-cog.
*
p < 0,05
Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 şi Tabelul 11-7
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor
studiilor efectuate cu Rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul
demenţei Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia rivastigminei din plasturii transdermici este lentă. După prima doză, concentraţiile plasmatice
detectabile sunt observate după un interval de 0,5 -1 oră. C
max este atinsă după 10-16
ore. După
atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului rămas
din
perioada de aplicare de 24 ore. La doze repetate (precum în starea de echilibru), după ce plasturele
transdermic anterior este înlocuit cu unul nou, concentraţiile plasmatice scad iniţial lent în med i e timp
de aproximativ 40 minute, până când absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai
rapidă
decât eliminarea, iar concentraţiile plasmatice încep să crească iar atingând un nou punct ma xi m
după aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentraţiile minime sunt de aproximativ
50% din
concentraţiile maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile scad,
practic, la
zero între doze. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formei farmaceutice orale, expunerea la
rivastigmină (C
max şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional, cu un factor de 2,6 şi 4,9 la
trecerea de la 4,6 mg/24 ore la 9,5 mg/24 ore, respectiv la 13,3 mg/24h. Indicele de fluctuaţie (IF), o
mă su ră
a diferenţei relative dintre concentraţia maximă şi cea minimă ((C
max-C
min)/C
medie), a fost
de 0,58
pentru rivastigmină 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici, de 0,77 pentru rivastigmină 9,5
mg/24 şi 0,72
pentru rivastigmină 13,3 mg/24 h ore plasturi transdermici, demonstrând astfel o
fluctuaţie mult mai mică
între concentraţia minimă şi cea maximă decât în cazul formulării orale (IF =
3,96 (6 mg/zi) şi
4,15 (12 mg/zi)).
Doza de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore de către plasturele transdermic (mg/24
ore) nu
poate fi direct echivalată cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută de capsulă, în ceea
ce priveşte
concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24
ore.
Variabilitatea interindividuală la doză unică a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei
(corelaţi
cu doza/kg) a fost de 43% (C
max) şi 49% (ASC
0-24h) în urma administrării transdermice comparativ
cu 74% şi, respectiv, 103%, în urma administrării formei orale. Variabilitatea interindividuală în cadrul
unui studiu la starea de echilibru privind demenţa Alzheimer a fost de maxim 45% (C
max) şi 43%
(ASC
0-24h) în urma utilizării plasturelui transdermic şi de 71% şi, respectiv,73%, în urma
administrării formei orale.
S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină
şi
metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient
cu o greutate de 65 kg, concentraţiile de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o greutate
de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg, concentraţiile vor
fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la substanţa activă recomandă
12 acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică în timpul creşterii dozei (vezi
pct.4.4).
Expunerea (ASC
∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când
plasturele
transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20 -30%
mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.
Nu a existat nicio acumulare relevantă de rivastigmină sau metabolit NAP226-90 în plasmă la
pa cie nţii
cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în cea de -a
doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.
Distribuţie
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera
hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv cu un timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată
de
rata de absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t
½ mai lung în urma aplicării
plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore).
Metabolizarea se face în principal prin hidroliză mediată de colinesterază la metabolitul NAP226-90. In
vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (90%) în 24 ore. Mai puţin de 1%
din doza administrată se elimină prin fecale.
O analiză farmacocinetică populațională a arătat că utilizarea nicotinei crește clearance-ul oral al
rivastigminei cu 23% la pacienții cu boala Alzheimer (n=75 fumători și 549 nefumători) după
administrarea unor doze orale de rivastigmină de până la 12 mg/zi.
Persoane vârstnice
Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii suferind de boala Al z hei me r
trataţi cu rivastigmină plasturi transdermici.
Insuficienţă hepatică
Nu s-au efectuat studii asupra rivastigmină plasturi transdermici în râ nd ul subie cţil or c u insuficienţă
hepatică. În urma administrării orale, C
max a ri va sti gmi nei a fost c u a proxi mati v 60% ma i ma re şi ASC
a ri va sti gmi ne i a fost de d ouă ori mai mare la pac ie nţi i c u i nsuficienţă hepatică uşoară spre moderată
decât la subiecţii sănătoşi.
13
După o doză orală de 3 mg sau 6 mg clearance-ul mediu al rivastigminei a fost de aproximativ 46-63% mai mic la
pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (n=10, scor Child-Pugh 5-12, dovezi biopsice),
comparativ cu subiecții sănătoși (n=10).
I n s u f i c i e n ţ ă r e n a l ă
Nu s-au efectuat studii cu rivastigmină plasturi transdermici în râ nd ul subie cţil or c u insufic ie nţă re nal ă.
Pe baza analizei populaționale, clearance-ul la creatinină nu a arătat un efect clar referitor la
concentrația la starea de echilibru pentru rivastigmină sau pentru metaboliții acesteia. Nu este
necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct.4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine
şi
cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fos t observată
toxicitate specifică unui organ. Dozarea orală şi topică în studiile la animale a fost limitată din cauza
sensibilităţii modelelor animale utilizate.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de
aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 10
4 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ. Metabolitul major NAP226-90 nu a
prezentat de asemenea potențial genotoxic.
Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze orale şi topice la şoarece şi
într-un
studiu cu doze orale la şobolan la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigmină şi metaboliţii
acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om în cazul dozelor cele mai mari de
rivastigmină capsule şi plasturi transdermici.
La a ni mal e, ri va stigmi na tra ve rseaz ă pla ce nta şi se e xc retă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate
la
femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În
studiile cu administrare orală efectuate la masculii și femelele de șobolan nu s-au observat efecte
adverse ale rivastigminei asupra fertilității sau performanței reproductive nici la generația de părinți
nici la pui.
Nu s-a u e fect ua t st udii spe ci fic e de rmat ologice la a ni male gestante.
Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici și se consideră a fi nonsensibilizanți. În
alte câteva studii de
toxicitate dermatologică, s-a observat un uşor efect iritant pe pielea animalelor de
laborator, inclusiv a
animalelor martor. Acest lucru poate indica un potenţial al rivastigmină plasturi
transdermici de a determina eritem
sub forme uşoare la pacienţi.
În studiile la iepuri s-au identificat iritații oculare/mucoase ușoare determinate de rivastigmină.
Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul cu oc hi i
după manipularea plasturelui (vezi
pct.
4.4).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Stratul de suport:
- peliculă de tereftalat de polietilenă, lăcuită
Matricea medicamentului:
- α-tocoferol,
- copolimer poli (butilmetacrilat, metilmetacrilat) (3:1),
- copolimer acrilic.
Matricea adezivă:
14 - α-tocoferol,
- silicon,
- dimeticonă 12 500 cSt
Folia protectoare:
- film din poliester acoperit cu fluoropolimer,
Cerneală:
- rășină,
- pigmenți,
- polimeri organici/rășină
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a preveni interacţiunea cu proprietăţile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să
se
aplice cremă, loţiune sau pudră pe zona de piele pe care se va aplica med i ca ment ul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste
25°C.
A se ţine plasturele transdermic în plic până în momentul
utilizării.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaj primar
Fiecare plic securizat pentru copii este alcătuit din material multilaminat din hârtie/tereftalat de
polietilenă/aluminiu/poliacrilonitril. Un plic conţine un plasture
transdermic.
Ambalaj secundar
Disponibil în cutii care conţin 7 sau 30 plicuri şi în ambalaje colective care conţin 60 (2 cutii x 30) sau 90
(3 cutii x 30)
plic uri .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie
comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în
plic ul
original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la îndemâna şi vederea copiilor. Orice pla st uri
transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie
returnaţi la farmacie.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni Nr. 7A,
540472, Târgu Mureş
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15 8093/2015/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rivastigmină Sandoz 13,3 mg/24 ore plasture transdermic
Rivastigmină
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare plasture transdermic eliberează
rivastigmină 13,3 mg în 24 ore.
Fiecare plasture transdermic
de 15 cm2
conţine rivastigmină 27
mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Plasture transdermic
Fiecare plasture transdermic este un plasture subțire, de tip matrice care constă în trei straturi.
Sistem de distribuție transdermică a medicamentului circular, cu diametrul de 15 cm
2, cu strat de
suport de culoare bej, matrice adezivă cu două straturi și o folie protectoare dreptunghiulară
supradimensionată. Partea exterioară a plasturelui este inscripționată cu “RIV 13.3 mg/24 h”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Similar altor tratamente inițiate la
pacienții cu demență, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va
monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Doze
Plasturi transdermici Rata de eliberare a Rivastigminei in vivo/24 ore
Rivastigmină Sandoz 4,6 mg/24 ore plasture
transdermic 4,6 mg
Rivastigmină Sandoz 9,5 mg/24 ore plasture
transdermic 9,5 mg
Rivastigmină Sandoz 13,3 mg/24 ore plasture
transdermic* 13,3 mg
*Pentru doze nerealizabile cu această concentraţie, sunt disponibile alte concentraţii ale acestui
medicament.
2
Doza iniţială
Tratamentul se inițiază cu 4,6 mg/24 ore.
Doza de întreţinere
După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii
medicului curant, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută până la 9,5 mg/24 h, doza zilnică
eficace
rec oma nd ată, ca re t re bui e me nţi nut ă a tâta ti mp c ât pa cie ntul c ontinuă să de monstreze beneficii
te ra pe uti ce.
Creșterea dozei
9,5 mg/24 ore e st e d oz a de î nt reţi ne re zil ni că eficac e re c oma ndată care trebuie menţinută atât timp cât
pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după minim şase
luni de tratament la o doză de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea în vedere creşterea dozei
până la
13,3 mg/24 h la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cogniti vă se mni fica ti vă (de
exemplu scăderea
MM SE) şi/sa u decl in funcţ i onal (pe ba za opi niei medi c ul ui ) î n timpul administrării
dozei zilnice eficace
recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct.
5.1).
Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea,
trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic la
admi nistrarea dozei optime.
Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până
la
dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză
dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tr atamentul trebuie
reînceput cu 4,6 mg/24 ore.
Înlocuirea capsulelor sau a soluțiilor orale cu plasturi transdermici
Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2),
pacienţilor trataţi cu rivastigmină capsule sau soluţie orală le poate fi schimbat tratamentul la
rivastigmină plasturi
transdermici după cum urmează:
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 3 mg/zi administrată oral, se poate
face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24
ore.
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 6 mg/zi administrată oral, se poate
face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24
ore.
La un pacient în tratament cu o doză, stabilă şi bine tolerată, de rivastigmină de 9
mg/zi
administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza
de
9 mg/zi ad ministrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la
plasturi
transdermici 4,6 mg/24
ore.
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 12 mg/zi administrată oral, se poate
face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.
După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp
de
minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este
doza eficace recomandată.
Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare ultimei
doze
administrate
oral.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți: utilizarea Rivastigmină Sandoz nu are relevanță la copii și adolescenți în
tratamentul bolii Alzheimer
Pacienți cu greutate sub 50 kg: La pacienții cu greutate sub 50 kg se recomandă prudență la
doze peste doza eficientă recomandată de 9,5 mg/24 ore (vezi pct. 4.4). Aceștia pot prezenta reacții
adverse mai frecvente și prezintă probabilitate mai mare de întrerupere a tratamentului datorită
reacțiilor adverse.
3 Insuficiență hepatică: Datorită expunerii crescute a celor cu insuficiență hepatică ușoară până
la moderată așa cum s-a observat la administrarea formelor orale, trebuie respectate îndeaproape
recomandări de dozare în funcție de toleranța individuală. pacienții cu insuficiență hepatică
semnificativă pot prezenta diferite reacții adverse dependente de doză. Pacienții cu insuficiență
hepatică severă nu au fost studiați. Se recomandă prudență specială în cazul modificării dozei pentru
acești pacienți (vezi pct.4.4 și 5.2).
Insuficiență renală: La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei. (vezi
pct. 5.2).
Mod de administrare
Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă
de
pe partea superioară sau inferioară a spatelui, de pe braţ sau piept, într-un loc în care să nu se frece de
îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui tra nsde rmi c pe c oa psă sa u pe abdomen
deoarece s-a observat o scădere a biodisponibilităţii rivastigminei la aplicarea plasturelui transdermic pe
aceste zone ale c orpul ui.
Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea înroşită, iritată sau tăiată. Reaplicarea pe exact
aceeaşi
porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată pentru a scădea riscul potenţial de iritare cutanată.
Pacienţii şi îngrijitorii acestora trebuie instruiţi cu privire la informaţiile importante
privind
administrarea:
Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou
în
fiecare zi (vezi pct.
4.9).
Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture
o
dată (vezi pct.
4.9).
Plasturele trebuie apăsat bine, timp de minimum 30 de secunde, cu pal ma, până câ nd marginile
se
lipesc
bi ne .
Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie înlocuit
la
aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua
următoare.
Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi
ridicate.
Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu lumină solară excesivă,
saună, solar) perioade îndelungate de timp.
Plasturele nu trebuie tăiat în
bucăţi.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la
substanţa
activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică
la
aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificarea dozei. Dacă
tratamentul este întrerupt pentru mai mult de 3 zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore.
Utilizare neadecvată a produsului și erori de dozaj care determină supradozaj
Utilizarea neadecvată a medicamentului și erorile de dozaj la utilizarea Rivastigmină Sandoz plasture
transdermic pot duce la reacții adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare și rar au fost letale
(vezi pct.4.9). Majoritatea cazurilor de utilizare neadecvată a medicamentului și erori de dozaj au fost
legate de faptul că nu s-a îndepărtat plasturele vechi la aplicarea unia nou sau au fost utilizați mai
mulți plasturi în același timp. Pacienții și aparținătorii acestora trebuie instruiți cu privire la
instrucțiunile de administrare ale Rivastigmină Sandoz plasture transdermic (vezi pct.4.2).
4 Tulburări gastro-intestinale
Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile și diareea depind de doză și pot să apară în
special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct.4.8). Aceste reacţii adverse apar
mai frecvent la femei. Pacienții care prezintă semne și simptome de deshidratare ca urrmare a
vărsăturilor sau diareei prelungite pot fi reechilibrați prin administrare intravenoasă de lichide și
scăderea sau întreruperea dozei și tratament prompt. Deshidratarea se poate asocia cu evoluție
nefavorabilă.
Scădere ponderală
Pacienții cu boală Alzheimer pot prezenta scăderi ponderale pe parcursul utilizării inhibitorilor de
colinesterază, incluzând rivastigmina. Greutatea pacienților trebuie monitorizată pe parcursul
tratamentului cu Rivastigmină Sandoz plasture transdermic.
Alte reacții adverse
Se recomandă prudență la administrarea Rivastigmină Sandoz
La pacienții cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc
atrio-ventricular) (vezi pct 4.8)
La pacienții cu ulcer gastric sau duodenal activ sau la pacienții cu predispoziție pentru aceste
afecțiuni deoarece rivastigmina poate determina creșterea secreției gastrice (vezi pct.4.8)
La pacienții cu predispoziție la obstrucția urinară și convulsii deoarece colinomimeticele pot
induce sau agrava aceste afecțiuni
La pacienții cu antecedente de astm bronșic sau boală pulmonară obstructivă
Rivastigmina poate determina bradicardie care constituie un factor de risc pentru apariția torsadei
vârfurilor, în special la pacienții cu factori de risc. Se recomandă prudență la pacienții cu un risc mai
mare de a prezenta torsada vârfurilor; de exemplu cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct
miocardic recent, bradiaritmie, o predispoziție pentru hipokalemie sau hipomagneziemie sau utilizare
concomitentă cu medicamente care induc prelungirea QT și/sau torsada vârfurilor (vezi pct.4.5 și 4.8).
Reacții la locul de aplicare
Reacțiile care pot apare la locul de aplicare al plasturilor de rivastigmină sunt de obicei de intensitate
ușoară până la moderată. Pacienții și îngrijitorii acestora trebuie instructați adecvat.
Aceste reacții nu reprezintă indicație de sensibilizare. Oricum, utilizarea plasturelui de rivastigmină
poate determina dermatită alergică de contact.
Dermatita alergică de contact trebuie suspectată dacă reacția de la nivelul locului de aplicare se extinde
mai mult decât dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi a unei reacții locale mai intense (de
exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) și dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ la
48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.3).
Pacienții care prezintă reacții la nivelul locului de aplicare al plasturelui de rivastigmină sugestive
pentru dermatita alergică de contact, dar care necesită tratament cu rivastigmină trebuie să fie
transferați pe rivastigmină orală după obținerea unui test alergic negativ și cu supraveghere medicală
atentă. Este posibil ca unii pacienți cu sensibilitate la rivastigmină prin expunere la plasturele de
rivastigmină să nu poată utiliza nicio formă de rivastigmină.
Au existat ulterior punerii pe piață raportări rare de dermatită alergică (diseminată) la pacienții care au
utilizat rivastigmină independente de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri
tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.3).
Alte atenționări și precauții
Rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Trebuie evitat contactul cu ochii după manevrarea Rivastigmină Sandoz plasture transdermic (vezi pct.
5.3). Mâinile trebuie spălate cu apă și săpun după îndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu ochii și
în cazul în care aceștia devin roșii după manevrarea plasturelui, clătiți imediat cu o cantitate suficientă de
5 apă și adresați-vă unui medic dacă simptomele nu se remit.
Grupe speciale de pacienți
Pacienții cu greutate sub 50 kg pot prezenta mai multe reacții adverse și pot prezenta riscul de
întrerupere a tratamentului datorită reacțiilor adverse (vezi pct.4.2). Acești pacienți trebuie urmăriți cu
prudență pentru reacții adverse (de exemplu senzație de greață în exces și vărsături) și aveți în vedere
scăderea dozei la 4,6 mg/24 ore plasture transdermic dacă aceste reacții apar
Insuficiență hepatică: Pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă clinic pot prezenta mai
multe reacții adverse. Trebuie respectate îndeaproape recomandările de dozare pentru modificarea
dozelor în acord cu toleranța individuală. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiați. Se
recomandă prudență deosebită la adaptarea dozei la acești pacienți (vezi pct 4.2 și 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile rivastigminei sub formă de plasturi transdermici.
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor
de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice și efectele suplimentare posibile, rivastigmina nu trebuie
administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea
medicamentelor anticolinergice (de exemplu oxibutin, tolterodin).
Efecte suplimentare conducând la bradicardie (care poate determina sincopă) au fost raportate în cazul
administrării asociate a beta-blocantelor (incluzând atenolol) și rivastigmină. Este de așteptat ca beta-
blocantele cardiovasculare să se asocieze cu cel mai mare risc, dar au fost primite rapoarte și în cazul
pacienților care primesc alte beta-blocante. Prin urmare, se recomandă prudență în cazul administrării
asociate a rivastigminei cu beta-blocante și cu alți agenți care produc bradicardie (de exemplu agenți
antiaritmici de clasă III, antagoniști ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină).
Deoarece bradicardia reprezintă un factor de risc pentru apariția torsadei vârfurilor, asocierea
rivastigminei cu medicamentele care determină torsada vârfurilor cum sunt antipsihoticele, de
exemplu unele fenotiazide (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă,
amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil,
eritromicină iv, halofrantin, mizolastin, metadonă, pentamidină și moxifloxacină trebuie observată cu
atenție și monitorizarea clinică (EKG) poate fi necesară.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau
fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu
este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra
conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină administrată
oral.
Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt
antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, beta blocante, blocante ale
canalelor de calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene,
estrogeni, analgezice, benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare a cineticii
rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La animalele gravide rivastigmina și/sau metaboliții traversează placenta. Nu se cunoaște dacă apare și la
om. Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. În studii
6 peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată
în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu s-au observat efecte adverse ale rivastigminei asupra fertilității sau performanței reproductive la
șobolani (vezi pct.5.3). Efectele rivastigminei asupra fertilității umane nu sunt cunoscute.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin
urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje. Astfel, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile cutanate de la locul de aplicare (de obicei eritem ușor până la moderat al locului de aplicare)
sunt cele mai frecvente reacții adverse observate la utilizarea Rivastigmină Sandoz plasture transdermic.
Cele mai frecvente reacții adverse după acestea sunt cele gastro-intestinale incluzând greață și vărsături.
Reacțiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate organe și
sisteme și de frecvență. Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente
primele, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la 1670 pacienţi cu demenţă Alzheimer tratată în cadrul
studiilor clinice randomizate, de tip dublu-orb, placebo şi activ controlate cu rivastigmină plasture
transdermic pentru o durată de 24-48 săptămâni şi din datele obținute ulterior punerii pe piaţă.
Infecţii şi infestări
Frecvente
Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Cu frecvență necunoscută
Anorexie, scăderea apetitului alimentar
Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvență necunoscută
Anxietate, depresie, delir, agitație
Agresivitate
Halucinații, neliniște
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puțin frecvente
Foarte rare
Cu frecvență necunoscută
Cefalee, sincopă, amețeli
Hiperactivitate psihomotorie
Simptome extrapiramidale
Agravarea bolii Parkinson, convulsii, tremor, somnolență
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente
Cu frecvență necunoscută
Bradicardie
Bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, sindrom
de sinus bolnav
Tulburări vasculare
Cu frecven
ță necunoscută
Hipertensiune arterială
7 Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mai puțin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, durere abdominală
Ulcer gastric
Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută
Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente
Cu frecvență necunoscută
Erupție cutanată tranzitorie
Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică
diseminată
Tulburări renale și ale căilor
urinare
Frecvente
Incontinență urinară
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Rare
Reacții cutanate la nivelul locului de aplicare (de exemplu
eritem al locului de aplicare, prurit al locului de aplicare,
edem al locului de aplicare, dermatită a locului de aplicare,
iritație a locului de aplicare), stare de astenie (fatigabilitate,
astenie), pirexie, scădere ponderală
Căderi accidentale
*Într-un studiu controlat cu durata de 24 de săptămâni efectuat cu pacienți japonezi, au fost raportate
foarte frecvent eritem al locului de aplicare, prurit al locului de aplicare, edem al locului de aplicare
Descrierea anumitor reacții adverse
La administrarea unor doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în studiul prezentat mai sus, s-au observat
insomnie și insuficiență cardiacă mai frecvent decât în cazul dozei de 13,3 mg/24 ore sau placebo,
sugerând o relație de tip efect doză. Oricum, aceste evenimente nu apar cu frecvență mai mare în cazul
plasturilor transdermici de rivastigmină 13,3 mg/24 ore comparativ cu placebo.
Următoarele reacții adverse au fost observate numai în cazul rivastigmină capsule și soluție orală și nu
în studiile clinice cu rivastigmină plasturi transdermici: stare generală de rău, confuzie, hiperhidroză
(frecvent); ulcere duodenale, angină pectorală (rar); hemoragie gastro-intestinală (foarte rar); și unele
cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură de esofag (cu frecvență necunoscută).
Iritaţii
cutanate
În studii clinice de tip dublu-orb controlate, eritemul de la nivelul locului de aplicare a fost în general
de intensitate ușoară până la moderată. Incidența eritemului la locul de aplicare a determinat
întreruperea tratamentului în ≤ 2,3% dintre pacienții aflați în tratament cu plasturi transdermici de
rivastigmină. Incidența eritemului la locul de aplicare care a dus la întreruperea tratamentului a fost cu
4,9% mai mare la populația de tip asiatic și respectiv cu 8,4% la populația chineză și japoneză.
În cadrul a două studii clinice, de tip dublu-orb, placebo controlat, de 24 de săptămâni, reacţiile
cutanate
au fost apreciate la fiecare vizită utilizându-se o scală de evaluare a iritaţiilor cutanate. În
cazul pacienților aflați în tratament cu rivastigmină plasturi transdermici, iritația cutanată a fost în
general ușoară. A fost clasificată ca severă în cazul a ≤ 2,2 dintre pacienții din aceste studii și în
cazul a ≤ 3,7 dintre pacienții tratați cu rivastigmină plasture transdermic în cadrul unui studiu japonez.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
8 4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată pe cale orală nu au fost
asociate cu niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu
rivastigmină 24 ore după supradozaj.
A fost raportată toxicitatea colinergică cu simptome muscarinice moderate precum mioză, roșeață,
tulburări digestive incluzând durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm și
secreții bronșice accentuate, hiperhidroză, urinare involuntară și/sau defecație, lacrimare, hipotensiune
arterială și hipersecreție salivară.
În cazuri mai severe pot apare efecte nicotinice cum sunt slăbiciune musculară, fasciculații, convulsii și
stop respirator cu evoluție nefavorabilă.
Suplimentar au fost prezente, după punerea pe piață, cazuri de amețeli, tremor, cefalee, somnolență,
status confuzional, hipertensiune arterială, halucinații și stare de rău. Supradozajul cu rivastigmină
plasture trasndermic ca urmare a erorilor de utilizare/erorilor de dozare (aplicare de mai mulți plasturi o
dată) a fost raportat după comercializare și rar în studiile clinice.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptomatic, să fie îndepărtați imediat toți plasturii transdermici Rivastigmină Sandoz 13,3 mg/24 ore
și să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit
de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie
administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze
iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este
recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a
facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost
dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea
activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost
similară cu cea a AChE.
Studii clinice privind demenţa Alzheimer
Eficacitatea rivastigminei plasturi transdermici la pacienții cu boală Alzheimer a fost demonstrată într-
un studiu cu durata de 24 săptămâni, dublu-orb, placebo controlat, în faza sa deschisă și într-un studiu
comparator cu durata de 48 săptămâni.
9
Studiu cu durata de 24 săptămâni placebo controlat
Pacienţii implicaţi în studiul controlat cu placebo au avut un scor MMSE (Mini -M ental
State
Examination) cuprins între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de
evaluare independente, specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei
perioadei de tratament de 24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment
Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea
funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-
Clinician’s Global Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Analiza
modificărilor
percepute de clinician), o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către medic
incluzând informaţii de la însoţitor), precum şi ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study –
Activities of Daily Living (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Activităţi cotidiene), o
evaluare
întocmită de însoţitor a activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală,
hrănirea,
activitatea
de a se îmbrăca, activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se
orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe ). Rezultatele studiului
de 24 săptămâni pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate în tabelul 2.
Tabelul 2
Populație ITT-LOCF Rivastigmină
plasturi
transdermici
9,5 mg/24 ore
N=251 Rivastigmină capsule
12 mg/zi
N=256 Placebo
N=282
ADAS-Cog
Media bazală ± SD
Modificare medie în
săptămâna 24 ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=248)
27,0 ± 10,3
-0,6 ± 6,4
0,005*
1
(n=253)
27,9 ± 9,4
-0,6 ± 6,2
0,003*1
(n=241)
28,6 ± 9,9
1,0 ± 6,8
ADCS-CGIC
Scor mediu ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=248)
3,9 ± 1,2
0,010*
2
(n=253)
3,9 ± 1,25
0,009*1
(n=278)
4,2 ± 1,26
ADCS-ADL
Media bazală ± SD
Modificare medie în
săptămâna 24 ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=247)
50,1 ± 16,3
-0,1 ± 9,1
0,013*
1
(n=254)
49,3 ± 15,8
-0,5 ± 9,5
0,039*1
(n=281)
49,3 ± 16,0
-2,3 ± 9,4
*p ≤ 0,05 versus placebo
ITT – intenția de tratament
LOCF – ultima observație raportată
1
Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat.
Modificările
ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică
îmbunătăţire.
2
Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC <4
indică
îmbunătăţire.
Rezultatele pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic din studiul placebo controlat,
de 24 săptămâni,
sunt prezentate în tabelul 3. Ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin
cel puţin 4 puncte
ameliorare la scala ADAS-Cog, fără înrăutăţire la ADCS-CGIC şi fără înrăutăţire
la ADCS-ADL.
10 Tabelul
3
Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ
(% )
Rivastigmina
plasturi
transdermici
9,5 mg/24
ore
N =
251Rivastigmina capsule
12
mg / zi
N =
256
Placebo
Ameliorare de cel puţin
4 puncte la scala
ADAS-Cog
fă ră î nră ut ăţi re la
ADCS-
CGIC şi
ADCS-ADL
Valoare p comparativ
cu placebo
17,4
0,037*
19,0
0,004*
10,5
*p2 puncte faţă de vizita anterioară sau o
scădere de >3 puncte faţă de valoarea iniţală. Eficacitatea a fost stabilită cu utilizarea ADAS -Cog
(Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer –
Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-IADL (Alzheimer’s
Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living (Studiu
Cooperativ al Bolii
Alzeheimer –Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de administrare
a finanţelor,
pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de
a fi lăsat
nesupravegheat. Rezultatele de 48 săptămâni pentru cele două instrumente de evaluare
sunt sintetizate
în Tabelul
4.
Tabelul
4
Populaţie/Vizită
Rivastigmină
15 cm2
N= 265Rivastigmină
10 cm2
N= 271Rivastigmină 15
cm2
Rivastigmi
nă 10 cm2
n Medie n Medie DLSM IÎ 95% valoare p
ADAS-Cog
LOCF Momentul
iniţial 264 34,4 268 34,9
DO-
săptămâna
48 Valoare 264 38,5 268 39,7
Modificare 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227
ADCS-IADL
LOCF Momentul
iniţial 265 27,5 271 25,8
Săptămâna
48 Valoare 265 23,1 271 19,6
11 Modificare 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*
IÎ – interval d e
încredere.
DLSM – diferenţa celor mai mici
pătrate.
LOCF – Ultima observaţie
efectuată.
Punctaje ADAS-cog: O diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la
administrarea
rivastigmină 15 cm2
comparativ cu rivastigmină 10 cm2.
Punctaje ADCS-IADL: O diferenţă pozitivă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare
la
administrarea rivastigmină 15 cm2
comparativ cu rivastigmină 10 cm2.
N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa
iniţială
deschi să ) şi c u mini mum o eva luare d upă momentul iniţial (pe ntru LOCF).
DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covariaţiei) ajustat în
funcţie
de ţară şi punctajul iniţial ADAS-cog.
*
p < 0,05
Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 şi Tabelul 11-7
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor
studiilor efectuate cu Rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul
demenţei Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia rivastigminei din plasturii transdermici este lentă. După prima doză, concentraţiile plasmatice
detectabile sunt observate după un interval de 0,5 -1 oră. C
max este atinsă după 10-16
ore. După
atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului rămas
din
perioada de aplicare de 24 ore. La doze repetate (precum în starea de echilibru), după ce plasturele
transdermic anterior este înlocuit cu unul nou, concentraţiile plasmatice scad iniţial lent în med i e timp
de aproximativ 40 minute, până când absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai
rapidă
decât eliminarea, iar concentraţiile plasmatice încep să crească iar atingând un nou punct ma xi m
după aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentraţiile minime sunt de aproximativ
50% din
concentraţiile maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile scad,
practic, la
zero între doze. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formei farmaceutice orale, expunerea la
rivastigmină (C
max şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional, cu un factor de 2,6 şi 4,9 la
trecerea de la 4,6 mg/24 ore la 9,5 mg/24 ore, respectiv la 13,3 mg/24h. Indicele de fluctuaţie (IF), o
mă su ră
a diferenţei relative dintre concentraţia maximă şi cea minimă ((C
max-C
min)/C
medie), a fost
de 0,58
pentru rivastigmină 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici, de 0,77 pentru rivastigmină 9,5
mg/24 şi 0,72
pentru rivastigmină 13,3 mg/24 h ore plasturi transdermici, demonstrând astfel o
fluctuaţie mult mai mică
între concentraţia minimă şi cea maximă decât în cazul formulării orale (IF =
3,96 (6 mg/zi) şi
4,15 (12 mg/zi)).
Doza de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore de către plasturele transdermic (mg/24
ore) nu
poate fi direct echivalată cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută de capsulă, în ceea
ce priveşte
concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24
ore.
Variabilitatea interindividuală la doză unică a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei
(corelaţi
cu doza/kg) a fost de 43% (C
max) şi 49% (ASC
0-24h) în urma administrării transdermice comparativ
cu 74% şi, respectiv, 103%, în urma administrării formei orale. Variabilitatea interindividuală în cadrul
unui studiu la starea de echilibru privind demenţa Alzheimer a fost de maxim 45% (C
max) şi 43%
(ASC
0-24h) în urma utilizării plasturelui transdermic şi de 71% şi, respectiv,73%, în urma
administrării formei orale.
S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină
şi
metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient
cu o greutate de 65 kg, concentraţiile de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o greutate
de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg, concentraţiile vor
fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la substanţa activă recomandă
12 acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică în timpul creşterii dozei (vezi
pct.4.4).
Expunerea (ASC
∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când
plasturele
transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20 -30%
mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.
Nu a existat nicio acumulare relevantă de rivastigmină sau metabolit NAP226-90 în plasmă la
pa cie nţii
cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în cea de -a
doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.
Distribuţie
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera
hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv cu un timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată
de
rata de absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t
½ mai lung în urma aplicării
plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore).
Metabolizarea se face în principal prin hidroliză mediată de colinesterază la metabolitul NAP226-90. In
vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (90%) în 24 ore. Mai puţin de 1%
din doza administrată se elimină prin fecale.
O analiză farmacocinetică populațională a arătat că utilizarea nicotinei crește clearance-ul oral al
rivastigminei cu 23% la pacienții cu boala Alzheimer (n=75 fumători și 549 nefumători) după
administrarea unor doze orale de rivastigmină de până la 12 mg/zi.
Persoane vârstnice
Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii suferind de boala Al z hei me r
trataţi cu rivastigmină plasturi transdermici.
Insuficienţă hepatică
Nu s-au efectuat studii asupra rivastigmină plasturi transdermici în râ nd ul subie cţil or c u insuficienţă
hepatică. În urma administrării orale, C
max a ri va sti gmi nei a fost c u a proxi mati v 60% ma i ma re şi ASC
a ri va sti gmi ne i a fost de d ouă ori mai mare la pac ie nţi i c u i nsuficienţă hepatică uşoară spre moderată
decât la subiecţii sănătoşi.
13
După o doză orală de 3 mg sau 6 mg clearance-ul mediu al rivastigminei a fost de aproximativ 46-63% mai mic la
pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (n=10, scor Child-Pugh 5-12, dovezi biopsice),
comparativ cu subiecții sănătoși (n=10).
I n s u f i c i e n ţ ă r e n a l ă
Nu s-au efectuat studii cu rivastigmină plasturi transdermici în râ nd ul subie cţil or c u insufic ie nţă re nal ă.
Pe baza analizei populaționale, clearance-ul la creatinină nu a arătat un efect clar referitor la
concentrația la starea de echilibru pentru rivastigmină sau pentru metaboliții acesteia. Nu este
necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct.4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine
şi
cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fos t observată
toxicitate specifică unui organ. Dozarea orală şi topică în studiile la animale a fost limitată din cauza
sensibilităţii modelelor animale utilizate.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de
aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 10
4 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ. Metabolitul major NAP226-90 nu a
prezentat de asemenea potențial genotoxic.
Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze orale şi topice la şoarece şi
într-un
studiu cu doze orale la şobolan la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigmină şi metaboliţii
acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om în cazul dozelor cele mai mari de
rivastigmină capsule şi plasturi transdermici.
La a ni mal e, ri va stigmi na tra ve rseaz ă pla ce nta şi se e xc retă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate
la
femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În
studiile cu administrare orală efectuate la masculii și femelele de șobolan nu s-au observat efecte
adverse ale rivastigminei asupra fertilității sau performanței reproductive nici la generația de părinți
nici la pui.
Nu s-a u e fect ua t st udii spe ci fic e de rmat ologice la a ni male gestante.
Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici și se consideră a fi nonsensibilizanți. În
alte câteva studii de
toxicitate dermatologică, s-a observat un uşor efect iritant pe pielea animalelor de
laborator, inclusiv a
animalelor martor. Acest lucru poate indica un potenţial al rivastigmină plasturi
transdermici de a determina eritem
sub forme uşoare la pacienţi.
În studiile la iepuri s-au identificat iritații oculare/mucoase ușoare determinate de rivastigmină.
Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul cu oc hi i
după manipularea plasturelui (vezi
pct.
4.4).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Stratul de suport:
- peliculă de tereftalat de polietilenă, lăcuită
Matricea medicamentului:
- α-tocoferol,
- copolimer poli (butilmetacrilat, metilmetacrilat) (3:1),
- copolimer acrilic.
Matricea adezivă:
14 - α-tocoferol,
- silicon,
- dimeticonă 12 500 cSt
Folia protectoare:
- film din poliester acoperit cu fluoropolimer,
Cerneală:
- rășină,
- pigmenți,
- polimeri organici/rășină
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a preveni interacţiunea cu proprietăţile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să
se
aplice cremă, loţiune sau pudră pe zona de piele pe care se va aplica med i ca ment ul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste
25°C.
A se ţine plasturele transdermic în plic până în momentul
utilizării.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaj primar
Fiecare plic securizat pentru copii este alcătuit din material multilaminat din hârtie/tereftalat de
polietilenă/aluminiu/poliacrilonitril. Un plic conţine un plasture
transdermic.
Ambalaj secundar
Disponibil în cutii care conţin 7 sau 30 plicuri şi în ambalaje colective care conţin 60 (2 cutii x 30) sau 90
(3 cutii x 30)
plic uri .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie
comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în
plic ul
original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la îndemâna şi vederea copiilor. Orice pla st uri
transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie
returnaţi la farmacie.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni Nr. 7A,
540472, Târgu Mureş
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15 8093/2015/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
