BEGUSIN 4,6 mg/24 h
Substanta activa: RIVASTIGMINUMClasa ATC: N06DA03Forma farmaceutica: PLASTURE TRANSDERMIC
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 90 (3x30) plicuri din hartie-adeziv-poliamida-adeziv-aluminiu-adeziv-copolimer acrilonitril-metacrilat x 1 plasture transdermic
Producator: NICOBRAND LIMITED - MAREA BRITANIE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Begusin 4,6 mg/24 h plasture transdermic
Begusin 9,5 mg/24 h plasture transdermic
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare plasture transdermic eliberează rivastagmină 4,6 mg în 24 de ore. Fiecare plasture transdermic de
5 cm
2 conţine rivastigmină 9 mg.
Fiecare plasture transdermic eliberează rivastagmină 9,5 mg în 24 de ore.Fiecare plasture transdermic de
10 cm2 conţine rivastigmină 18 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Plasture transdermic
Plasture transdermic circular, cu suprafață activă de 5 cm2 și 10 cm2. Plasturele este alcătuit din 3 straturi:
un strat de suport, un strat adeziv și o suprafață protectoare de formă pătrată. Stratul de suport este un
material translucid din polietilenă de joasă densitare (PEJD), marcată repetitiv cu textul “RIV4.6” și
“RIV9.5”. Stratul din poliester (PET), care se îndepărtează înainte de aplicarea plasturelui, este translucid
și acoperit cu silicon.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Similar oricărui tratament iniţiat la
pacienţii cu demenţă, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va
administra şi monitoriza cu regularitate tratamentul.
Doze
Plasturi transdermici Doza de rivastigmină de
încărcare Rata de eliberare a
rivastigminei in vivo pe 24
ore
2
Begusin 4,6 mg/24 h 9 mg 4,6 mg
Begusin 9,5 mg/24 h 18 mg 9,5 mg
Begusin 13,3 mg/24 h* 27 mg 13,3 mg
Doza iniţială
Tratamentul se începe cu 4,6 mg/24 h.
Doza de întreţinere
După minimum patru săptămâni de tratament şi în cazul în care medicul curant stabileşte că doza este bine
tolerată, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută la 9,5 mg/24 h, doza zilnică eficace recomandată, care
trebuie menţinută atât timp cât pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice.
Creşterea dozei
9,5 mg/24 ore este doza de întreţinere zilnică eficace recomandată care trebuie menţinută atât timp cât
pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după minimum
şase luni de tratament cu o doză de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea în vedere creşterea dozei până
la 13,3 mg/24 h la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă semnificativă (de exemplu scăderea
MMSE) şi/sau declin funcţional (pe baza opiniei medicului) în timpul administrării dozei zilnice eficace
recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 5.1).
Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea, trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic la
administrarea dozei optime.
Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până la
dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză dacă
tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de câteva zile. În caz contrar, tratamentul trebuie reînceput
cu 4,6 mg/24 ore.
Trecerea de la capsule sau soluţie orală la plasturi transdermici
Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2),
pacienţii trataţi cu rivastigmină capsule sau soluţie orală pot fi trecuţi la Begusin plasturi transdermici
după cum urmează:
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 3 mg/zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 6 mg/zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
La un pacient în tratament cu o doză stabilă şi bine tolerată de rivastigmină de 9 mg/zi administrată
oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza de 9 mg/zi administrată
oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 12 mg/zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.
După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de
minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este
doza eficace recomandată.
Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare ultimei doze administrate
oral.
Grupe speciale de pacienţi
- Copii şi adolescenţi: Begusin nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul
demenţei Alzheimer.
3
- Pacienţi cu greutate corporală sub 50 kg: Trebuie acordată o atenţie specială la creşterea dozei la
pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg peste doza eficace recomandată de 9,5 mg/24 h (vezi pct.
4.4). Aceştia pot prezenta mai multe reacţii adverse şi este mai probabil ca aceştia să întrerupă
tratamentul din cauza reacţiilor adverse.
- Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Totuşi,
din cauza expunerii crescute în cadrul acestor populaţii, aşa cum s-a observat la formele orale,
trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea
individuală deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot
prezenta mai multe reacţii adverse. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi (vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
- Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Totuşi,
datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii, aşa cum s-a observat la formele orale, trebuie
urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală
deoarece pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai
multe reacţii adverse (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă de
pe partea superioară sau inferioară a spatelui, de pe braţ sau piept, într-un loc în care să nu se frece de
îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui transdermic pe coapsă sau pe abdomen
deoarece s-a observat o reducere a biodisponibilităţii rivastigminei la aplicarea plasturelui transdermic pe
aceste zone ale corpului.
Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea înroşită, iritată sau tăiată. Reaplicarea pe exact aceeaşi
porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată pentru a scădea riscul potenţial de iritație cutanată.
Pacienţii şi persoanele care au grijă de aceștia trebuie instruiţi cu privire la informaţiile importate
privind administrarea:
- Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou în
fiecare zi (vezi pct. 4.9).
- Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture o
dată (vezi pct. 4.9).
- Plasturele trebuie apăsat bine, timp de minimum 30 de secunde, cu palma, până când marginile se
lipesc bine.
- stul zilei, apoi trebuie înlocuit la
aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua următoare.
- Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi ridicate.
- mplu lumină solară excesivă, saună,
solar) perioade îndelungate de timp.
- Plasturele nu trebuie tăiat în bucăţi.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa
activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea
plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificări ale
dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult trei zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore.
Utilizarea greşită a medicamentului şi erori de dozare care conduc la supradozaj
Utilizarea greşită a medicamentului şi erorile de dozare cu rivastigmină plasturi transdermici au condus la
reacţii adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare şi, rar, au condus la deces (vezi pct. 4.9).
Majoritatea cazurilor de utilizare greşită a medicamentului şi erorilor de dozare au implicat neîndepărtarea
vechiului plasture la aplicarea unuia nou şi utilizarea simultană a mai multor plasturi. Pacienţilor şi
persoanelor care au grijă de aceștia trebuie să li se furnizeze informaţiile importante privind administrarea
Begusin plasture transdermic (vezi pct. 4.2).
Tulburări gastro-intestinale
Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară
la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct.4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent
la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei
prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului
dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.
Scădere în greutate
Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate în timpul administrării de inhibitori de colinesterază,
inclusiv rivastigmina. Greutatea pacientului trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu Begusin
plasturi transdermici.
Alte reacţii adverse
Trebuie acţionat cu prudenţă când se prescrie Begusin plasturi transdermici:
pacienţilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-
ventricular) (vezi pct. 4.8)
pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni deoarece
rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice (vezi pct. 4.8)
pacienţilor predispuşi la obstrucţie a căilor urinare şi crize convulsive deoarece colinomimeticele
pot induce sau exacerba aceste boli.
pacienţilor cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Reacţii cutanate la locul de aplicare
Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de obicei,
uşoare sau moderate ca intensitate. Pacienţii şi persoanele care au grijă de aceștia trebuie să fie instruiţi ca
atare.
Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină
poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice.
Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc
dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem extins,
edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la
îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică
la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată
rivastigmină cu administrare orală numai după obținerea unor rezultate negative la testelede alergii şi sub
atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunere la
rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare.
5
Au existat raportări rare după punerea pe piaţă de situații în care pacienţii au prezentat reacţii de
hipersensibilitate cutanată diseminată la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare
(orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Begusin conține hidroxitoluen butilat care poate cauza reacții cutanate locale (de exemplu dermatită de
contact) sau iritații ale ochilor și membranelor mucoase.
Alte atenţionări şi precauţii
Rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Trebuie să se evite contactul cu ochii după utilizarea Begusin plasturi transdermici (vezi pct. 5.3). Mâinile
trebuie spălate cu apă şi săpun după îndepărtarea plasurelui. În cazul contactului cu ochii sau dacă ochii se
înroşesc după manipularea plasturelui, ochii se clătesc imediat cu apă din abundenţă şi se caută asistenţă
medicală dacă simptomele nu dispar.
Grupe speciale de pacienţi
- Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca
aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2). Administraţi dozele cu
atenţie şi monitorizaţi aceşti pacienţi pentru a depista apariţia reacţiilor adverse (de exemplu greaţă
sau vărsături excesive) şi aveţi în vedere reducerea dozei de întreţinere la 4,6 mg/24 h plasture
transdermic dacă apar astfel de reacţii adverse.
- Insuficienţă hepatică: Pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot
prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Aveţi în vedere utilizarea plasturelui
transdermic 4,6 mg/24 h ca doză iniţială şi doză maximă la aceşti pacienţi.
- Insuficienţă renală: Pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă din punct de vedere clinic pot
prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Aveţi în vedere utilizarea plasturelui
transdermic 4,6 mg/24 h ca doză iniţială şi doză maximă la aceşti pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu Begusin plasturi transdermici.
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip
succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere
posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte
substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmina administrată oral şi digoxină, warfarină,
diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de
warfarină, nu este afectată de administrarea orală de rivastigmină. Nu au fost observate efecte
imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină
administrată oral.
Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt antiacide,
antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, betablocante, blocante ale canalelor de calciu,
medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, estrogeni, analgezice,
benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare în cinetica rivastigminei sau cu un risc
crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesteraza altor substanţe.
6
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a
observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia
cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern
la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu excepţia
dozelor care au produs toxicitate maternă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin
urmare, rivastigmina are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. De aceea, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile cutanate la locul de aplicare (de regulă, eritem uşor până la moderat la nivelul locului de
aplicare) sunt cele mai frecvente reacţii adverse observate la utilizarea plasturilor transdermici cu
rivastigmină. Următoarele cele mai frecvente reacţii adverse sunt de natură gastro-intestinală, inclusiv
greaţă şi vărsături.
Reacţiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10);
frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte
rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul 1 prezintã reacțiile adverse raportate la 854 pacienți cu demențã Alzheimer tratați în cadrul unor
studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo și comparator activ, cu Begusin plasturi
transdermici, pe o duratã de 24-48 de sãptãmâni și din date de dupã punerea pe piațã.
Tabelul 1
Infecţii şi infestări
Frecvente Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie, apetit alimentar scăzut
Mai puţin
frecvente
Deshidratare
Tulburări psihice
7
Frecvente
Mai puțin
frecvente Anxietate, depresie, delir, agitaţie
Agresivitate
Cu frecvenţă
necunoscută Halucinaţii, nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, sincopă, ameţeli
Mai puţin
frecvente Hiperactivitate psihomotorie
Foarte rare Simptome extrapiramidale
Cu frecvenţă
necunoscută Agravarea bolii Parkinson, criză convulsivă
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente Bradicardie
Cu frecvenţă
necunoscută Bloc atrioventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, boala nodului sinusal
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă
necunoscută Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, dureri abdominale
Mai puţin
frecvente Ulcer gastric
Cu frecvenţă
necunoscută Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă
necunoscută Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Cu frecvenţă
necunoscută Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică,
Reacţii de hipersensibilitate cutanată diseminate
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Incontinenţă urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Frecvente Reacţii cutanate la locul aplicării (de exemplu, eritem la locul aplicării, prurit
la locul aplicării, edem la locul aplicării, dermatită la locul aplicării, iritare la
locul aplicării), afecţiuni astenice (de exemplu, oboseală, astenie), pirexie,
scădere în greutate
Rare Căderi
Descrierea reacţiilor adverse selectate
8
La utilizarea unor doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în cadrul studiului controlat cu placebo menţionat mai
sus, au fost observate reacţii adverse cum sunt insomnie şi insuficienţă cardiacă mai frecvent decât în
cazul administrării a 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relaţie dependentă de doză. Cu toate acestea,
aceste reacţii nu s-au produs cu o frecvenţă mai ridicată în cazul administrării rivastigmină 13,3 mg/24 ore
plasturi transdermici faţă de placebo.
Următoarele reacţii adverse au fost observate numai cu rivastigmină capsule şi soluţie orală şi nu şi în
studiile clinice cu rivastigmină plasturi transdermici: somnolenţă, stare generală de rău, tremor, confuzie,
hiperhidroză (frecvente); ulcere duodenale, angină pectorală (rare); hemoragie gastro-intestinală, (foarte
rare); şi unele cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (cu frecvenţă necunoscută).
Iritaţii cutanate
În cadrul unui studiu clinic, dublu-orb, controlat cu placebo, de 24 de săptămâni, reacţiile cutanate au fost
apreciate la fiecare vizită utilizându-se o scală de evaluare a iritaţiilor cutanate prin care se evalua gradul
de eritem, edem, descuamare, fisurări, prurit şi durere/senzaţie de înţepătură/de arsură la locul aplicării.
Simptomul cel mai frecvent observat a fost eritemul care a dispărut în 24 ore la marea majoritate a
pacienţilor. În studiul dublu-orb de 24 săptămâni, simptomele cel mai frecvent observate (scala de
evaluare a iritaţiilor cutanate) pentru rivastigmină 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au fost eritem cu
forme foarte uşoare (21,8%), uşoare (12,5%) sau moderate (6,5%) sau prurit cu forme foarte uşoare
(11,9%), uşoare (7,3%) sau moderate (5,0%). Simptomele severe cel mai frecvent observate pentru
rivastigmină 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au fost prurit (1,7%) şi eritem (1,1%).
Majoritatea reacţiilor cutanate s-au limitat la locul aplicării şi au condus la întreruperea tratamentului la
doar 2,4% dintre pacienţii aflaţi în grupul de tratament cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore plasturi
transdermici.
În cadrul unui studiu clinic, controlat activ, cu durata de 48
cutanată prin raportarea de către pacient sau de către persoana însoţitoare a reacţiilor adverse. Cele mai
frecvente evenimente de iritaţii cutanate raportate în timpul primelor 24 săptămâni din perioada dublu-orb
la administrarea rivastigmină 13,3 mg/24 h plasturi transdermici, respectiv rivastigmină 9,5 mg/24 h
plasturi transdermici, au fost eritem la locul aplicării plasturelui (5,7% comparativ cu 4,6%) şi prurit la
locul aplicării plasturelui (3,6% comparativ cu 2,8%). Procentele au scăzut în timp atât la grupurile de
tratament cu rivastigmină 13,3 mg/24 h plasture transdermic, cât şi la grupurile de tratament cu
rivastigmină 9,5 mg/24 h plasture transdermic (>24 săptămâni): eritem la locul aplicării (0,8% comparativ
cu 1,6%), respectiv prurit la locul aplicării (0,4% comparativ cu 1,2%). Pruritul la locul aplicării
plasturelui a condus la întreruperea tratamentului la 1,1% dintre pacienţii din fiecare dintre grupele de
tratament pe durata totală a fazei de tratament dublu-orb, de 48 săptămâni. Reacţiile la locul de aplicare au
fost, în general, uşoare până la moderate ca severitate şi au fost raportate ca severe la mai puţin de 2%
dintre pacienţi.
Nu poate fi efectuată o comparaţie directă a ratei evenimentelor de iritaţie cutanată raportate la fiecare
dintre aceste studii din cauza diferenţei dintre metodele utilizate pentru colectarea datelor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății
sunt rugați să raporteze orice reacţie adversă suspectată, prin intermediul sistemului naţional de raportare,
ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor
Medicale http://www.anm.ro.
9
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată oral nu au fost asociate cu
niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină.
Când simptomele au apărut, ele au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau halucinaţii.
De asemenea, datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac,
pot să apară bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s-a semnalat ingestia a 46 mg rivastigmină
administrată oral; după tratamentul conservator, pacientul şi-a revenit complet în 24 ore. S-a raporat
supradozajul cu rivastigmină plasture transdermic în urma utilizării greşite/erorilor de dozaj (aplicarea
simultană a mai multor plasturi) după punerea pe piaţă. Simptomele tipice raportate în rândul acestor cazuri
sunt similare cu cele observate la cazurile de supradozaj asociate cu formulările orale de rivastigmină.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de inhibare
a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, toţi
plasturii transdermici cu Begusin să fie îndepărtaţi imediat şi să nu se mai aplice niciun alt plasture
transdermic în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în
vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte
reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze
iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este
recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază de tip carbamat, presupus a facilita
neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici
integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate
colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează
temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea
enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La
pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmina administrată oral a fost
dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea
activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină administrată
oral a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice în demenţa Alzheimer
Eficacitatea rivastigmină plasturi transdermici la pacienţii cu demenţă Alzheimer a fost demonstrată într-
un studiu principal, dublu-orb, controlat cu placebo, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă şi în
cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu comparator, de 48 săptămâni.
Studiu controlat cu placebo, de 24 săptămâni
Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins între
10
10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de evaluare independente, specifice
domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei perioadei de tratament de
24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale-
Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă) evaluarea funcţiei cognitive pe baza
performanţelor şi ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of
Change-Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Analiza modificărilor percepute de clinician),o evaluare
globală cuprinzătoare a pacientului de către medic incluzând informaţii de la însoţitor, precum şi ADCS-
ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living-Studiul cooperativ al bolii
Alzheimer – Activităţi cotidiene), o evaluare întocmită de însoţitor a activităţilor din viaţa de zi cu zi,
incluzând igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile,
păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de
finanţe). Rezultatele studiului de 24 săptămâni pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate în
tabelul 2.
Tabelul 2
Rivastigmină
plasturi
transdermici
9,5 mg/24 ore Rivastigmină
capsule
12 mg/zi Placebo
Populaţie ITT-LOCF N = 251 N = 256 N = 282
ADAS-Cog
(n=248) (n=253) (n=281)
Valoare iniţială medie DS 27,0 10,3 27,9
0 R G L I L F D U H P H G L H O D
V S W P k Q L DS -0,6 6,4 -0,6
9 D O R D U H S F R P S D U D W L Y F X
S O D F H E R
ADCS-CGIC
(n=248) (n=253) (n=278)
Scor mediu DS 3,9 1,20 3,9
9 D O R D U H S F R P S D U D W L Y F X
S O D F H E R
ADCS-ADL
(n=247) (n=254) (n=281)
Valoare iniţială medie DS 50,1 16,3 49,3
0 R G L I L F D U H P H G L H O D
V S W P k Q L DS -0,1 9,1 -0,5
9 D O R D U H S F R P S D U D W L Y F X
S O D F H E R
S F R P S D U D W L Y F X S O D F H E R
, 7 7 , Q W H Q W 7 R 7 U H D W , Q W H Q L H G H D W U D W D / 2 & ) / D V W 2 E V H U Y D W L R Q & D U U L H G ) R U Z D U G 8 O W L P D R E V H U Y D L H
H I H F W X D W
3 H E D ] D $ 1 & 2 9 $ F X W U D W D P H Q W X O L D U D F D I D F W R U L L Y D O R D U H D L Q L L D O G U H S W F R Y D U L D W 0 R G L I L F U L O H
$ ' $ 6 & R J Q H J D W L Y H L Q G L F v P E X Q W L U H 0 R G L I L F U L O H $ ' & 6 $ ' / S R ] L W L Y H L Q G L F D P H O L R U D U H
U 6 F R U X U L O H $ ' & 6 & * , & L Q G L F
D P H O L R U D U H
5 H ] X O W D W H O H S H Q W U X S D F L H Q L L F X U V S X Q V U H O H Y D Q W F O L Q L F G L Q V W X G L X O G H V S W P k Q L V X Q W S U H ] H Q W D W H v Q
W D E H O X O $ P H O L R U D U H D U H O H Y D Q W F O L Q L F D I R V W G H I L Q L W D S U L R U L S U L Q F H O S X L Q S X Q F W H D P H O L R U D U H O D V F D O D
$ ' $ 6 & R J I U v Q U X W L U H O D $ ' & 6 & * , & L I U v Q U X W L U H O D $ ' & 6 $ ' /
Tabelul 3
11
Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Populaţie ITT-LOCF Rivastigmină
plasturi transdermici
9,5 mg/24 ore
N = 251 Rivastigmină
capsule
12 mg/zi
N = 256 Placebo
N = 282
Ameliorare de cel puţin
4 puncte la scala ADAS-Cog
fără înrăutăţire la ADCS-
CGIC şi ADCS-ADL
17,4 19,0 10,5
Valoare p comparativ cu
placebo 0,037* 0,004*
*p2 puncte faţă de vizita anterioară sau o scădere de >3 puncte faţă de
valoarea iniţială. Eficacitatea a fost stabilită cu utilizarea ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment
Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei
cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study –
Instrumental Activities of Daily Living (Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer –Activităţi ale vieţii
zilnice)), ceea ce implică activităţi de administrare a finanţelor, pregătirea meselor, cumpărături,
capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de a fi lăsat nesupravegheat. Rezultatele de 48
săptămâni pentru cele două instrumente de evaluare sunt sintetizate în Tabelul 4.
Tabelul 4
Populaţie/Vizită Rivastigmin
ă
13,3 mg/24 h
N = 265 Rivastigmină
9.5 mg/24 h
N = 271 Rivastigmină
13.3 mg/24 h
Rivastigmin
ă
9,5 mg/24 h
n
Media n
Media DLSM IÎ 95% valoarea p
ADAS-Cog
LOCF Moment iniţial
DO-
Săptămâna Valoare
48
Modificare
264
264
264 34,4
38,5
4,1 268
268
268 34,9
39,7
4,9
-0,8
(-2,1;0,5)
0,227
ADCS-IADL
LOCF Moment iniţial
Săptămâna 48 Valoare
265
265
27,5
23,1
271
271
25,8
19,6
12
Modificare 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8;3,6) 0,002*
IÎ- interval de încredere
DLSM- diferenţa celor mai mici pătrate
LOCF – Ultima observaţie efectuată.
Punctaje ADAS-cog: O diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea
rivastigmină 13,3 mg/24h comparativ cu rivastigmină 9,5 mg/24 h.
Punctaje ADCS-IADL: O diferenţă pozitivă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea
rivastigmină 13,3 mg/24h comparativ cu rivastigmină 9,5 mg/24 h.
N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa iniţială
deschisă) şi cu minimum o evaluare după momentul iniţial (pentru LOCF).
DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covarianţei) ajustat în funcţie de
ţară şi punctajul iniţial ADAS-cog.
* p<0,05
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei
Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia rivastigminei din plasturii transdermici cu rivastigmină este lentă. După prima doză,
concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după un decalaj de 0,5-1 oră. C
max este atinsă după
10-16 ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului
rămas din perioada de aplicare de 24 ore. La doze repetate (precum la starea de echilibru), după ce
plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou, concentraţiile plasmatice scad iniţial lent în
medie timp de aproximativ 40 minute, până când absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine
mai rapidă decât eliminarea, iar concentraţiile plasmatice încep să crească iar atingând un nou punct
maxim după aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentraţiile minime sunt de aproximativ 50% din
concentraţiile maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile scad la practic zero
între doze. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formei farmaceutice orale, expunerea la rivastigmină
(C
max şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional, cu un factor de 2,6 la trecerea de la 4,6 mg/24 ore la
9,5 mg/24 ore, respectiv la 13,3 mg/24h. Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură a diferenţei relative dintre
concentraţia maximă şi cea minimă ((C
max-Cmin)/Cmedie), a fost de 0,58 pentru plasturii transdermici cu
rivastigmină 4,6 mg/24 ore, de 0,77 pentru plasturii transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore şi 0,72
pentru plasturii transdermici cu rivastigmină 13,3 mg/24 ore, demonstrând astfel o fluctuaţie mult mai
mică între concentraţia minimă şi cea maximă decât în cazul formulării orale (IF = 3,96 (6 mg/zi) şi 4,15
(12 mg/zi)).
Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore de către plasturele transdermic (mg/24 ore) nu
poate fi direct echivalată cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută de capsulă, în ceea ce priveşte
concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore.
Variabilitatea inter-individuală la doză unică a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei (corelaţi cu
doza/kg) a fost de 43% (C
max) şi 49% (ASC0-24h) în urma administrării transdermice comparativ cu 74% şi,
respectiv, 103%, în urma administrării formei orale. Variabilitatea inter-individuală în cadrul unui studiu
la starea de echilibru privind demenţa Alzheimer a fost de maxim 45% (C
max) şi 43% (ASC0-24h) în urma
utilizării plasturelui transdermic şi de 71% şi, respectiv,73%, în urma administrării formei orale.
S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină şi metabolitul
NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient cu o greutate de
65 kg, concentraţiile de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o greutate de 35 kg vor fi
aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg, concentraţiile vor fi aproape la
13
jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la substanţa activă recomandă acordarea unei atenţii
speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică în timpul creşterii dozei (vezi pct. 4.4).
Expunerea (ASC
∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când plasturele
transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20-30% mai
scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.
Nu a existat nicio acumulare relevantă de rivastigmină sau metabolit NAP226-90 în plasmă la pacienţii cu
boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în cea de-a doua
zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.
Distribuţie
Rivastigmina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Ea traversează rapid
bariera hemato-encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv cu un timp aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată de rata de
absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t
½ mai lung în urma aplicării plasturelui
transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore). Metabolizarea
se face în principal prin hidroliză mediată de colinesterază la metabolitul NAP226-90. In vitro, acest
metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din
doza administrată se elimină prin materiile fecale.
Pacienţi vârstnici
Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii cu boala Alzheimer trataţi cu
plasturi transdermici cu rivastigmină.
Insuficienţă hepatică
Nu s-au efectuat studii asupra plasturilor transdermici cu rivastigmină în rândul subiecţilor cu insuficienţă
hepatică. În urma administrării orale, C
max a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a
rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la
subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă renală
Nu s-au efectuat studii asupra plasturilor transdermici cu rivastigmină în rândul subiecţilor cu insuficienţă
renală. În urma administrării orale, C
max şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult decât de două ori mai mari
14
la pacienţii cu Alzheimer cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea,
nu s-au înregistrat modificări ale C
max şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu Alzheimer cu insuficienţă
renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine şi porc
pitic au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate
imale a fost limitată din cauza sensibilităţii
modelelor animale folosite.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia unui test de aberaţii
cromozomiale în limfocite periferice umane la doze care au depăşit de 10
4 ori expunerea clinică prevăzută.
Testul micronucleilor in vivo a fost negativ.
Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze orale şi topice la şoarece şi într-un studiu
cu doze orale la şobolan la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigmină şi metaboliţii acesteia a fost
aproximativ echivalentă cu expunerea la om în cazul dozelor cele mai mari de rivastigmină capsule şi
plasturi transdermici.
La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele
gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. Nu s-au
efectuat studii specifice dermatologice la animale gestante.
Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit a fi fototoxici. În alte câteva studii de toxicitate
dermatologică, s-a observat un uşor efect iritant pe tegumentul animalelor de laborator, inclusiv al
animalelor martor. Acest lucru poate indica un potenţial al plasturilor transdermici cu rivastigmină de a
determina o formă uşoară de eritem la pacienţi. În urma administrării oculare la iepure, în cadrul studiilor
primare privind iritaţiile oculare, rivastigmina a determinat înroşirea şi edemul conjunctivei, opacităţi
corneene şi mioză care au persistat timp de 7 zile. Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul
cu ochii după manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Strat suport:
- Polietilenă de joasă densitate (PEJD)
Matrice adezivă conţinând medicamentul:
Butil acrilat-metil metacrilat
Alfa stiren metilstiren
Acid adipic tridecilester
Butil dihidroxitoluen (E 321)
2-etilhexil acrilat
Butil acrilat
t-octil acrilamidă
Metil metacrilat
Stratul de eliberare:
- poliester (PET) acoperit cu silicon
15
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a preveni interacţiunea cu proprietăţile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să se aplice
cremă, loţiune sau pudră pe zona de tegument pe care se va aplica medicamentul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original (plic).
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Material de ambalaj primar
Plicuri sigilate prin încălzire, din hârtie căptușită/adeziv/poliamidă (nylon)/adeziv/folie de
aluminiu/adeziv/copolimer laminat de acrilonitril-metacrilat. Un plic conţine un plasture transdermic.
Plicuri cu închidere securizată pentru copii, din hârtie căptușită/adeziv/poliamidă (nylon)/adeziv/folie de
aluminiu/adeziv/copolimer laminat de acrilonitril-metacrilat. Un plic conţine un plasture transdermic.
Material de ambaj secundar
Plicurile sunt ambalate într-o cutie.
Disponibil în cutii care conţin 7, 30, 60 şi 90 de plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul original
şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la vederea și îndemâna copiilor. Orice plasturi transdermici
utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie returnaţi la farmacie.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sigillata Limited
Suite 23, Park Royal House, 23 Park Royal Rd
NW10 7JH Londra
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8103/2015/01-04
8104/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Begusin 4,6 mg/24 h plasture transdermic
Begusin 9,5 mg/24 h plasture transdermic
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare plasture transdermic eliberează rivastagmină 4,6 mg în 24 de ore. Fiecare plasture transdermic de
5 cm
2 conţine rivastigmină 9 mg.
Fiecare plasture transdermic eliberează rivastagmină 9,5 mg în 24 de ore.Fiecare plasture transdermic de
10 cm2 conţine rivastigmină 18 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Plasture transdermic
Plasture transdermic circular, cu suprafață activă de 5 cm2 și 10 cm2. Plasturele este alcătuit din 3 straturi:
un strat de suport, un strat adeziv și o suprafață protectoare de formă pătrată. Stratul de suport este un
material translucid din polietilenă de joasă densitare (PEJD), marcată repetitiv cu textul “RIV4.6” și
“RIV9.5”. Stratul din poliester (PET), care se îndepărtează înainte de aplicarea plasturelui, este translucid
și acoperit cu silicon.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Similar oricărui tratament iniţiat la
pacienţii cu demenţă, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va
administra şi monitoriza cu regularitate tratamentul.
Doze
Plasturi transdermici Doza de rivastigmină de
încărcare Rata de eliberare a
rivastigminei in vivo pe 24
ore
2
Begusin 4,6 mg/24 h 9 mg 4,6 mg
Begusin 9,5 mg/24 h 18 mg 9,5 mg
Begusin 13,3 mg/24 h* 27 mg 13,3 mg
Doza iniţială
Tratamentul se începe cu 4,6 mg/24 h.
Doza de întreţinere
După minimum patru săptămâni de tratament şi în cazul în care medicul curant stabileşte că doza este bine
tolerată, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută la 9,5 mg/24 h, doza zilnică eficace recomandată, care
trebuie menţinută atât timp cât pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice.
Creşterea dozei
9,5 mg/24 ore este doza de întreţinere zilnică eficace recomandată care trebuie menţinută atât timp cât
pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după minimum
şase luni de tratament cu o doză de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea în vedere creşterea dozei până
la 13,3 mg/24 h la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă semnificativă (de exemplu scăderea
MMSE) şi/sau declin funcţional (pe baza opiniei medicului) în timpul administrării dozei zilnice eficace
recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 5.1).
Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea, trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic la
administrarea dozei optime.
Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până la
dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză dacă
tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de câteva zile. În caz contrar, tratamentul trebuie reînceput
cu 4,6 mg/24 ore.
Trecerea de la capsule sau soluţie orală la plasturi transdermici
Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2),
pacienţii trataţi cu rivastigmină capsule sau soluţie orală pot fi trecuţi la Begusin plasturi transdermici
după cum urmează:
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 3 mg/zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 6 mg/zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
La un pacient în tratament cu o doză stabilă şi bine tolerată de rivastigmină de 9 mg/zi administrată
oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza de 9 mg/zi administrată
oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 12 mg/zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.
După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de
minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este
doza eficace recomandată.
Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare ultimei doze administrate
oral.
Grupe speciale de pacienţi
- Copii şi adolescenţi: Begusin nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul
demenţei Alzheimer.
3
- Pacienţi cu greutate corporală sub 50 kg: Trebuie acordată o atenţie specială la creşterea dozei la
pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg peste doza eficace recomandată de 9,5 mg/24 h (vezi pct.
4.4). Aceştia pot prezenta mai multe reacţii adverse şi este mai probabil ca aceştia să întrerupă
tratamentul din cauza reacţiilor adverse.
- Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Totuşi,
din cauza expunerii crescute în cadrul acestor populaţii, aşa cum s-a observat la formele orale,
trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea
individuală deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot
prezenta mai multe reacţii adverse. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi (vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
- Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Totuşi,
datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii, aşa cum s-a observat la formele orale, trebuie
urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală
deoarece pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai
multe reacţii adverse (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă de
pe partea superioară sau inferioară a spatelui, de pe braţ sau piept, într-un loc în care să nu se frece de
îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui transdermic pe coapsă sau pe abdomen
deoarece s-a observat o reducere a biodisponibilităţii rivastigminei la aplicarea plasturelui transdermic pe
aceste zone ale corpului.
Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea înroşită, iritată sau tăiată. Reaplicarea pe exact aceeaşi
porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată pentru a scădea riscul potenţial de iritație cutanată.
Pacienţii şi persoanele care au grijă de aceștia trebuie instruiţi cu privire la informaţiile importate
privind administrarea:
- Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou în
fiecare zi (vezi pct. 4.9).
- Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture o
dată (vezi pct. 4.9).
- Plasturele trebuie apăsat bine, timp de minimum 30 de secunde, cu palma, până când marginile se
lipesc bine.
- stul zilei, apoi trebuie înlocuit la
aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua următoare.
- Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi ridicate.
- mplu lumină solară excesivă, saună,
solar) perioade îndelungate de timp.
- Plasturele nu trebuie tăiat în bucăţi.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa
activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea
plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificări ale
dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult trei zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore.
Utilizarea greşită a medicamentului şi erori de dozare care conduc la supradozaj
Utilizarea greşită a medicamentului şi erorile de dozare cu rivastigmină plasturi transdermici au condus la
reacţii adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare şi, rar, au condus la deces (vezi pct. 4.9).
Majoritatea cazurilor de utilizare greşită a medicamentului şi erorilor de dozare au implicat neîndepărtarea
vechiului plasture la aplicarea unuia nou şi utilizarea simultană a mai multor plasturi. Pacienţilor şi
persoanelor care au grijă de aceștia trebuie să li se furnizeze informaţiile importante privind administrarea
Begusin plasture transdermic (vezi pct. 4.2).
Tulburări gastro-intestinale
Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară
la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct.4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent
la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei
prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului
dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.
Scădere în greutate
Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate în timpul administrării de inhibitori de colinesterază,
inclusiv rivastigmina. Greutatea pacientului trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu Begusin
plasturi transdermici.
Alte reacţii adverse
Trebuie acţionat cu prudenţă când se prescrie Begusin plasturi transdermici:
pacienţilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-
ventricular) (vezi pct. 4.8)
pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni deoarece
rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice (vezi pct. 4.8)
pacienţilor predispuşi la obstrucţie a căilor urinare şi crize convulsive deoarece colinomimeticele
pot induce sau exacerba aceste boli.
pacienţilor cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Reacţii cutanate la locul de aplicare
Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de obicei,
uşoare sau moderate ca intensitate. Pacienţii şi persoanele care au grijă de aceștia trebuie să fie instruiţi ca
atare.
Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină
poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice.
Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc
dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem extins,
edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la
îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică
la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată
rivastigmină cu administrare orală numai după obținerea unor rezultate negative la testelede alergii şi sub
atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunere la
rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare.
5
Au existat raportări rare după punerea pe piaţă de situații în care pacienţii au prezentat reacţii de
hipersensibilitate cutanată diseminată la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare
(orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Begusin conține hidroxitoluen butilat care poate cauza reacții cutanate locale (de exemplu dermatită de
contact) sau iritații ale ochilor și membranelor mucoase.
Alte atenţionări şi precauţii
Rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Trebuie să se evite contactul cu ochii după utilizarea Begusin plasturi transdermici (vezi pct. 5.3). Mâinile
trebuie spălate cu apă şi săpun după îndepărtarea plasurelui. În cazul contactului cu ochii sau dacă ochii se
înroşesc după manipularea plasturelui, ochii se clătesc imediat cu apă din abundenţă şi se caută asistenţă
medicală dacă simptomele nu dispar.
Grupe speciale de pacienţi
- Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca
aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2). Administraţi dozele cu
atenţie şi monitorizaţi aceşti pacienţi pentru a depista apariţia reacţiilor adverse (de exemplu greaţă
sau vărsături excesive) şi aveţi în vedere reducerea dozei de întreţinere la 4,6 mg/24 h plasture
transdermic dacă apar astfel de reacţii adverse.
- Insuficienţă hepatică: Pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot
prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Aveţi în vedere utilizarea plasturelui
transdermic 4,6 mg/24 h ca doză iniţială şi doză maximă la aceşti pacienţi.
- Insuficienţă renală: Pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă din punct de vedere clinic pot
prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Aveţi în vedere utilizarea plasturelui
transdermic 4,6 mg/24 h ca doză iniţială şi doză maximă la aceşti pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu Begusin plasturi transdermici.
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip
succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere
posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte
substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmina administrată oral şi digoxină, warfarină,
diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de
warfarină, nu este afectată de administrarea orală de rivastigmină. Nu au fost observate efecte
imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină
administrată oral.
Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt antiacide,
antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, betablocante, blocante ale canalelor de calciu,
medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, estrogeni, analgezice,
benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare în cinetica rivastigminei sau cu un risc
crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesteraza altor substanţe.
6
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a
observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia
cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern
la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu excepţia
dozelor care au produs toxicitate maternă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin
urmare, rivastigmina are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. De aceea, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile cutanate la locul de aplicare (de regulă, eritem uşor până la moderat la nivelul locului de
aplicare) sunt cele mai frecvente reacţii adverse observate la utilizarea plasturilor transdermici cu
rivastigmină. Următoarele cele mai frecvente reacţii adverse sunt de natură gastro-intestinală, inclusiv
greaţă şi vărsături.
Reacţiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10);
frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte
rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul 1 prezintã reacțiile adverse raportate la 854 pacienți cu demențã Alzheimer tratați în cadrul unor
studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo și comparator activ, cu Begusin plasturi
transdermici, pe o duratã de 24-48 de sãptãmâni și din date de dupã punerea pe piațã.
Tabelul 1
Infecţii şi infestări
Frecvente Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie, apetit alimentar scăzut
Mai puţin
frecvente
Deshidratare
Tulburări psihice
7
Frecvente
Mai puțin
frecvente Anxietate, depresie, delir, agitaţie
Agresivitate
Cu frecvenţă
necunoscută Halucinaţii, nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, sincopă, ameţeli
Mai puţin
frecvente Hiperactivitate psihomotorie
Foarte rare Simptome extrapiramidale
Cu frecvenţă
necunoscută Agravarea bolii Parkinson, criză convulsivă
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente Bradicardie
Cu frecvenţă
necunoscută Bloc atrioventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, boala nodului sinusal
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă
necunoscută Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, dureri abdominale
Mai puţin
frecvente Ulcer gastric
Cu frecvenţă
necunoscută Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă
necunoscută Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Cu frecvenţă
necunoscută Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică,
Reacţii de hipersensibilitate cutanată diseminate
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Incontinenţă urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Frecvente Reacţii cutanate la locul aplicării (de exemplu, eritem la locul aplicării, prurit
la locul aplicării, edem la locul aplicării, dermatită la locul aplicării, iritare la
locul aplicării), afecţiuni astenice (de exemplu, oboseală, astenie), pirexie,
scădere în greutate
Rare Căderi
Descrierea reacţiilor adverse selectate
8
La utilizarea unor doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în cadrul studiului controlat cu placebo menţionat mai
sus, au fost observate reacţii adverse cum sunt insomnie şi insuficienţă cardiacă mai frecvent decât în
cazul administrării a 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relaţie dependentă de doză. Cu toate acestea,
aceste reacţii nu s-au produs cu o frecvenţă mai ridicată în cazul administrării rivastigmină 13,3 mg/24 ore
plasturi transdermici faţă de placebo.
Următoarele reacţii adverse au fost observate numai cu rivastigmină capsule şi soluţie orală şi nu şi în
studiile clinice cu rivastigmină plasturi transdermici: somnolenţă, stare generală de rău, tremor, confuzie,
hiperhidroză (frecvente); ulcere duodenale, angină pectorală (rare); hemoragie gastro-intestinală, (foarte
rare); şi unele cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (cu frecvenţă necunoscută).
Iritaţii cutanate
În cadrul unui studiu clinic, dublu-orb, controlat cu placebo, de 24 de săptămâni, reacţiile cutanate au fost
apreciate la fiecare vizită utilizându-se o scală de evaluare a iritaţiilor cutanate prin care se evalua gradul
de eritem, edem, descuamare, fisurări, prurit şi durere/senzaţie de înţepătură/de arsură la locul aplicării.
Simptomul cel mai frecvent observat a fost eritemul care a dispărut în 24 ore la marea majoritate a
pacienţilor. În studiul dublu-orb de 24 săptămâni, simptomele cel mai frecvent observate (scala de
evaluare a iritaţiilor cutanate) pentru rivastigmină 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au fost eritem cu
forme foarte uşoare (21,8%), uşoare (12,5%) sau moderate (6,5%) sau prurit cu forme foarte uşoare
(11,9%), uşoare (7,3%) sau moderate (5,0%). Simptomele severe cel mai frecvent observate pentru
rivastigmină 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au fost prurit (1,7%) şi eritem (1,1%).
Majoritatea reacţiilor cutanate s-au limitat la locul aplicării şi au condus la întreruperea tratamentului la
doar 2,4% dintre pacienţii aflaţi în grupul de tratament cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore plasturi
transdermici.
În cadrul unui studiu clinic, controlat activ, cu durata de 48
cutanată prin raportarea de către pacient sau de către persoana însoţitoare a reacţiilor adverse. Cele mai
frecvente evenimente de iritaţii cutanate raportate în timpul primelor 24 săptămâni din perioada dublu-orb
la administrarea rivastigmină 13,3 mg/24 h plasturi transdermici, respectiv rivastigmină 9,5 mg/24 h
plasturi transdermici, au fost eritem la locul aplicării plasturelui (5,7% comparativ cu 4,6%) şi prurit la
locul aplicării plasturelui (3,6% comparativ cu 2,8%). Procentele au scăzut în timp atât la grupurile de
tratament cu rivastigmină 13,3 mg/24 h plasture transdermic, cât şi la grupurile de tratament cu
rivastigmină 9,5 mg/24 h plasture transdermic (>24 săptămâni): eritem la locul aplicării (0,8% comparativ
cu 1,6%), respectiv prurit la locul aplicării (0,4% comparativ cu 1,2%). Pruritul la locul aplicării
plasturelui a condus la întreruperea tratamentului la 1,1% dintre pacienţii din fiecare dintre grupele de
tratament pe durata totală a fazei de tratament dublu-orb, de 48 săptămâni. Reacţiile la locul de aplicare au
fost, în general, uşoare până la moderate ca severitate şi au fost raportate ca severe la mai puţin de 2%
dintre pacienţi.
Nu poate fi efectuată o comparaţie directă a ratei evenimentelor de iritaţie cutanată raportate la fiecare
dintre aceste studii din cauza diferenţei dintre metodele utilizate pentru colectarea datelor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății
sunt rugați să raporteze orice reacţie adversă suspectată, prin intermediul sistemului naţional de raportare,
ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor
Medicale http://www.anm.ro.
9
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată oral nu au fost asociate cu
niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină.
Când simptomele au apărut, ele au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau halucinaţii.
De asemenea, datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac,
pot să apară bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s-a semnalat ingestia a 46 mg rivastigmină
administrată oral; după tratamentul conservator, pacientul şi-a revenit complet în 24 ore. S-a raporat
supradozajul cu rivastigmină plasture transdermic în urma utilizării greşite/erorilor de dozaj (aplicarea
simultană a mai multor plasturi) după punerea pe piaţă. Simptomele tipice raportate în rândul acestor cazuri
sunt similare cu cele observate la cazurile de supradozaj asociate cu formulările orale de rivastigmină.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de inhibare
a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, toţi
plasturii transdermici cu Begusin să fie îndepărtaţi imediat şi să nu se mai aplice niciun alt plasture
transdermic în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în
vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte
reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze
iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este
recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază de tip carbamat, presupus a facilita
neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici
integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate
colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează
temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea
enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La
pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmina administrată oral a fost
dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea
activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină administrată
oral a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice în demenţa Alzheimer
Eficacitatea rivastigmină plasturi transdermici la pacienţii cu demenţă Alzheimer a fost demonstrată într-
un studiu principal, dublu-orb, controlat cu placebo, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă şi în
cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu comparator, de 48 săptămâni.
Studiu controlat cu placebo, de 24 săptămâni
Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins între
10
10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de evaluare independente, specifice
domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei perioadei de tratament de
24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale-
Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă) evaluarea funcţiei cognitive pe baza
performanţelor şi ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of
Change-Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Analiza modificărilor percepute de clinician),o evaluare
globală cuprinzătoare a pacientului de către medic incluzând informaţii de la însoţitor, precum şi ADCS-
ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living-Studiul cooperativ al bolii
Alzheimer – Activităţi cotidiene), o evaluare întocmită de însoţitor a activităţilor din viaţa de zi cu zi,
incluzând igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile,
păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de
finanţe). Rezultatele studiului de 24 săptămâni pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate în
tabelul 2.
Tabelul 2
Rivastigmină
plasturi
transdermici
9,5 mg/24 ore Rivastigmină
capsule
12 mg/zi Placebo
Populaţie ITT-LOCF N = 251 N = 256 N = 282
ADAS-Cog
(n=248) (n=253) (n=281)
Valoare iniţială medie DS 27,0 10,3 27,9
0 R G L I L F D U H P H G L H O D
V S W P k Q L DS -0,6 6,4 -0,6
9 D O R D U H S F R P S D U D W L Y F X
S O D F H E R
ADCS-CGIC
(n=248) (n=253) (n=278)
Scor mediu DS 3,9 1,20 3,9
9 D O R D U H S F R P S D U D W L Y F X
S O D F H E R
ADCS-ADL
(n=247) (n=254) (n=281)
Valoare iniţială medie DS 50,1 16,3 49,3
0 R G L I L F D U H P H G L H O D
V S W P k Q L DS -0,1 9,1 -0,5
9 D O R D U H S F R P S D U D W L Y F X
S O D F H E R
S F R P S D U D W L Y F X S O D F H E R
, 7 7 , Q W H Q W 7 R 7 U H D W , Q W H Q L H G H D W U D W D / 2 & ) / D V W 2 E V H U Y D W L R Q & D U U L H G ) R U Z D U G 8 O W L P D R E V H U Y D L H
H I H F W X D W
3 H E D ] D $ 1 & 2 9 $ F X W U D W D P H Q W X O L D U D F D I D F W R U L L Y D O R D U H D L Q L L D O G U H S W F R Y D U L D W 0 R G L I L F U L O H
$ ' $ 6 & R J Q H J D W L Y H L Q G L F v P E X Q W L U H 0 R G L I L F U L O H $ ' & 6 $ ' / S R ] L W L Y H L Q G L F D P H O L R U D U H
U 6 F R U X U L O H $ ' & 6 & * , & L Q G L F
D P H O L R U D U H
5 H ] X O W D W H O H S H Q W U X S D F L H Q L L F X U V S X Q V U H O H Y D Q W F O L Q L F G L Q V W X G L X O G H V S W P k Q L V X Q W S U H ] H Q W D W H v Q
W D E H O X O $ P H O L R U D U H D U H O H Y D Q W F O L Q L F D I R V W G H I L Q L W D S U L R U L S U L Q F H O S X L Q S X Q F W H D P H O L R U D U H O D V F D O D
$ ' $ 6 & R J I U v Q U X W L U H O D $ ' & 6 & * , & L I U v Q U X W L U H O D $ ' & 6 $ ' /
Tabelul 3
11
Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Populaţie ITT-LOCF Rivastigmină
plasturi transdermici
9,5 mg/24 ore
N = 251 Rivastigmină
capsule
12 mg/zi
N = 256 Placebo
N = 282
Ameliorare de cel puţin
4 puncte la scala ADAS-Cog
fără înrăutăţire la ADCS-
CGIC şi ADCS-ADL
17,4 19,0 10,5
Valoare p comparativ cu
placebo 0,037* 0,004*
*p2 puncte faţă de vizita anterioară sau o scădere de >3 puncte faţă de
valoarea iniţială. Eficacitatea a fost stabilită cu utilizarea ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment
Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei
cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study –
Instrumental Activities of Daily Living (Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer –Activităţi ale vieţii
zilnice)), ceea ce implică activităţi de administrare a finanţelor, pregătirea meselor, cumpărături,
capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de a fi lăsat nesupravegheat. Rezultatele de 48
săptămâni pentru cele două instrumente de evaluare sunt sintetizate în Tabelul 4.
Tabelul 4
Populaţie/Vizită Rivastigmin
ă
13,3 mg/24 h
N = 265 Rivastigmină
9.5 mg/24 h
N = 271 Rivastigmină
13.3 mg/24 h
Rivastigmin
ă
9,5 mg/24 h
n
Media n
Media DLSM IÎ 95% valoarea p
ADAS-Cog
LOCF Moment iniţial
DO-
Săptămâna Valoare
48
Modificare
264
264
264 34,4
38,5
4,1 268
268
268 34,9
39,7
4,9
-0,8
(-2,1;0,5)
0,227
ADCS-IADL
LOCF Moment iniţial
Săptămâna 48 Valoare
265
265
27,5
23,1
271
271
25,8
19,6
12
Modificare 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8;3,6) 0,002*
IÎ- interval de încredere
DLSM- diferenţa celor mai mici pătrate
LOCF – Ultima observaţie efectuată.
Punctaje ADAS-cog: O diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea
rivastigmină 13,3 mg/24h comparativ cu rivastigmină 9,5 mg/24 h.
Punctaje ADCS-IADL: O diferenţă pozitivă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea
rivastigmină 13,3 mg/24h comparativ cu rivastigmină 9,5 mg/24 h.
N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa iniţială
deschisă) şi cu minimum o evaluare după momentul iniţial (pentru LOCF).
DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covarianţei) ajustat în funcţie de
ţară şi punctajul iniţial ADAS-cog.
* p<0,05
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei
Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia rivastigminei din plasturii transdermici cu rivastigmină este lentă. După prima doză,
concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după un decalaj de 0,5-1 oră. C
max este atinsă după
10-16 ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului
rămas din perioada de aplicare de 24 ore. La doze repetate (precum la starea de echilibru), după ce
plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou, concentraţiile plasmatice scad iniţial lent în
medie timp de aproximativ 40 minute, până când absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine
mai rapidă decât eliminarea, iar concentraţiile plasmatice încep să crească iar atingând un nou punct
maxim după aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentraţiile minime sunt de aproximativ 50% din
concentraţiile maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile scad la practic zero
între doze. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formei farmaceutice orale, expunerea la rivastigmină
(C
max şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional, cu un factor de 2,6 la trecerea de la 4,6 mg/24 ore la
9,5 mg/24 ore, respectiv la 13,3 mg/24h. Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură a diferenţei relative dintre
concentraţia maximă şi cea minimă ((C
max-Cmin)/Cmedie), a fost de 0,58 pentru plasturii transdermici cu
rivastigmină 4,6 mg/24 ore, de 0,77 pentru plasturii transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore şi 0,72
pentru plasturii transdermici cu rivastigmină 13,3 mg/24 ore, demonstrând astfel o fluctuaţie mult mai
mică între concentraţia minimă şi cea maximă decât în cazul formulării orale (IF = 3,96 (6 mg/zi) şi 4,15
(12 mg/zi)).
Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore de către plasturele transdermic (mg/24 ore) nu
poate fi direct echivalată cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută de capsulă, în ceea ce priveşte
concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore.
Variabilitatea inter-individuală la doză unică a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei (corelaţi cu
doza/kg) a fost de 43% (C
max) şi 49% (ASC0-24h) în urma administrării transdermice comparativ cu 74% şi,
respectiv, 103%, în urma administrării formei orale. Variabilitatea inter-individuală în cadrul unui studiu
la starea de echilibru privind demenţa Alzheimer a fost de maxim 45% (C
max) şi 43% (ASC0-24h) în urma
utilizării plasturelui transdermic şi de 71% şi, respectiv,73%, în urma administrării formei orale.
S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină şi metabolitul
NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient cu o greutate de
65 kg, concentraţiile de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o greutate de 35 kg vor fi
aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg, concentraţiile vor fi aproape la
13
jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la substanţa activă recomandă acordarea unei atenţii
speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică în timpul creşterii dozei (vezi pct. 4.4).
Expunerea (ASC
∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când plasturele
transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20-30% mai
scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.
Nu a existat nicio acumulare relevantă de rivastigmină sau metabolit NAP226-90 în plasmă la pacienţii cu
boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în cea de-a doua
zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.
Distribuţie
Rivastigmina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Ea traversează rapid
bariera hemato-encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv cu un timp aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată de rata de
absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t
½ mai lung în urma aplicării plasturelui
transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore). Metabolizarea
se face în principal prin hidroliză mediată de colinesterază la metabolitul NAP226-90. In vitro, acest
metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din
doza administrată se elimină prin materiile fecale.
Pacienţi vârstnici
Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii cu boala Alzheimer trataţi cu
plasturi transdermici cu rivastigmină.
Insuficienţă hepatică
Nu s-au efectuat studii asupra plasturilor transdermici cu rivastigmină în rândul subiecţilor cu insuficienţă
hepatică. În urma administrării orale, C
max a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a
rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la
subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă renală
Nu s-au efectuat studii asupra plasturilor transdermici cu rivastigmină în rândul subiecţilor cu insuficienţă
renală. În urma administrării orale, C
max şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult decât de două ori mai mari
14
la pacienţii cu Alzheimer cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea,
nu s-au înregistrat modificări ale C
max şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu Alzheimer cu insuficienţă
renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine şi porc
pitic au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate
imale a fost limitată din cauza sensibilităţii
modelelor animale folosite.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia unui test de aberaţii
cromozomiale în limfocite periferice umane la doze care au depăşit de 10
4 ori expunerea clinică prevăzută.
Testul micronucleilor in vivo a fost negativ.
Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze orale şi topice la şoarece şi într-un studiu
cu doze orale la şobolan la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigmină şi metaboliţii acesteia a fost
aproximativ echivalentă cu expunerea la om în cazul dozelor cele mai mari de rivastigmină capsule şi
plasturi transdermici.
La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele
gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. Nu s-au
efectuat studii specifice dermatologice la animale gestante.
Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit a fi fototoxici. În alte câteva studii de toxicitate
dermatologică, s-a observat un uşor efect iritant pe tegumentul animalelor de laborator, inclusiv al
animalelor martor. Acest lucru poate indica un potenţial al plasturilor transdermici cu rivastigmină de a
determina o formă uşoară de eritem la pacienţi. În urma administrării oculare la iepure, în cadrul studiilor
primare privind iritaţiile oculare, rivastigmina a determinat înroşirea şi edemul conjunctivei, opacităţi
corneene şi mioză care au persistat timp de 7 zile. Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul
cu ochii după manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Strat suport:
- Polietilenă de joasă densitate (PEJD)
Matrice adezivă conţinând medicamentul:
Butil acrilat-metil metacrilat
Alfa stiren metilstiren
Acid adipic tridecilester
Butil dihidroxitoluen (E 321)
2-etilhexil acrilat
Butil acrilat
t-octil acrilamidă
Metil metacrilat
Stratul de eliberare:
- poliester (PET) acoperit cu silicon
15
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a preveni interacţiunea cu proprietăţile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să se aplice
cremă, loţiune sau pudră pe zona de tegument pe care se va aplica medicamentul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original (plic).
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Material de ambalaj primar
Plicuri sigilate prin încălzire, din hârtie căptușită/adeziv/poliamidă (nylon)/adeziv/folie de
aluminiu/adeziv/copolimer laminat de acrilonitril-metacrilat. Un plic conţine un plasture transdermic.
Plicuri cu închidere securizată pentru copii, din hârtie căptușită/adeziv/poliamidă (nylon)/adeziv/folie de
aluminiu/adeziv/copolimer laminat de acrilonitril-metacrilat. Un plic conţine un plasture transdermic.
Material de ambaj secundar
Plicurile sunt ambalate într-o cutie.
Disponibil în cutii care conţin 7, 30, 60 şi 90 de plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul original
şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la vederea și îndemâna copiilor. Orice plasturi transdermici
utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie returnaţi la farmacie.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sigillata Limited
Suite 23, Park Royal House, 23 Park Royal Rd
NW10 7JH Londra
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8103/2015/01-04
8104/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
