VORICONAZOL FRESENIUS KABI 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine voriconazol 200 mg.
După reconstituire, fiecare ml conţine voriconazol 10 mg. După reconstituire, este necesară diluare
suplimentară, înaintea administrării.
Un flacon conţine până la 69 mg sodiu, sub formă de hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi
copii cu vârsta de 2 ani şi peste, pentru:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor cauzate de
C. krusei).
Tratamentul infecţiilor fungice grave cauzate de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
Voriconazol Fresenius Kabi trebuie administrat ca tratament de primă intenţie la pacienţii cu infecţii
progresive, care pot pune în pericol viaţa.
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut, cu transplant alogen de celule stem
hematopoietice (TCSH).
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate
(vezi pct. 4.4).
Se recomandă ca Voriconazol Fresenius Kabi să se administreze cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi
oră, în decurs de 1 până la 3 ore.
Voriconazol este disponibil şi sub formă de comprimate filmate de 50 mg şi 200 mg.
2
Tratament
Adulţi
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase de Voriconazol
Fresenius Kabi sau orale de voriconazol, necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice
foarte apropiate de concentraţia plasmatică la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după
administrarea orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la
cea orală, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la schemele terapeutice recomandate:
Intravenos Oral
Pacienţi cu greutatea
corporală mai mare sau
egală cu 40 kg* Pacienţi cu greutatea
corporală mai micăde
40 kg*
Doza de încărcare
(primele 24 de ore) 6 mg/kg la interval de 12
ore 400 mg la interval de 12
ore 200 mg la interval de 12
ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de ore) 4 mg/kg de două ori pe
zi 200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi
*De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste.
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al
pacientului. Expunerea pe termen lung la voriconazol, de peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare
atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice privind siguranța tratamentului de
lungă durată cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt limitate
(vezi pct. 5.2).
Ajustarea dozei (Adulţi)
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doza se
reduce la 3 mg/kg de două ori pe zi.
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi
crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza
administrată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral se
reduce treptat, cu câte 50 mg, până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe
zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).
Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu vârstă mică şi greutate corporală
redusă (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)
Voriconazolul trebuie administrat în doze similare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu
vârstă mică şi greutate corporală redusă pot metaboliza voriconazolul într-un mod mai degrabă similar
copiilor, decât adulţilor.
Dozele recomandate sunt următoarele:
IntravenosOral
Doza de încărcare (primele 24 de
ore) 9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat
Doza de întreţinere (după
primele 24 de ore) 8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi (o doză
maximă de 350 mg de două ori pe zi)
Notă: Pe baza unei analize farmacocineticie la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.
Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală trebuie luată în
3
considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că
administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de
aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi
17 ani indiferent de greutatea corporală)
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.
Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg])
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescută cu câte 1 mg/kg. Dacă
tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoasă trebuie redusă cu câte 1 mg/kg.
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2
şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).
Profilaxia la adulţi şi copii
Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.
Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării
infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul
persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea
profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.
Doze
Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament,
pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.
Durata profilaxiei
Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în
studiile clinice.
Administrarea profilactică de voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a
raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice privind siguranța tratamentului de lungă
durată cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt limitate (vezi
pct. 5.2).
Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie
Ajustarea dozei
În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului
sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente
tratamentului, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea
altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente
Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol, dacă doza de voriconazol în
cadrul tratamentului de întreţinere este crescută la 5 mg/kg, administrată intravenos de două ori pe zi,
vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol, dacă doza de voriconazol în cadrul
tratamentului de întreţinere este crescută la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz este
redusă cu 50%, adică la 300 mg, o dată pe zi.
La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4
şi 4.5).
4
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu disfuncţie renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min), vehiculul
utilizat pentru administrarea intravenoasă, hidroxipropilbetadex, se acumulează în organism. La aceşti
pacienţi trebuie administrat voriconazol pe cale orală, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi
beneficiu terapeutic justifică administrarea intravenoasă a voriconazolului. În acest caz, concentraţiile
plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, trebuie avută în vedere
schimbarea la tratamentul cu voriconazol cu administrare pe cale orală (vezi pct. 5.2). Utilizarea la
pacienții care nu efectuează şedinţe de hemodializă nu este recomandată.
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore
nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.
Vehiculul utilizat pentru administrarea intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializabil, cu un
clearance de 37,5 ± 24 ml/min.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie
de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).
Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh
C).
Există date limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu valori
modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat aminotransferază [AST], alanin aminotransferază
[ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a valorilor normale).
Administrarea voriconazolului a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi
semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi trebuie efectuată la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă numai dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazolului la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost
stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se pot face recomandări
privind doza.
Datele clinice privind siguranța administrării intravenoase a medicamentelor care conţin
hidroxipropilbetadex la copii și adolescenți sunt limitate.
Mod de administrare
Voriconazol Fresenius Kabi trebuie reconstituit şi diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrarea prin
perfuzie intravenoasă. Nu se administrează in bolus.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct
6.6.
4.3. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă
sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la
5
prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca
aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg, o dată
pe zi sau cu doze mai mari, este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ
concentraţia plasmatică a voriconazolului la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazolul creşte
semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (400 mg sau mai mari, de două ori pe zi),
deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), care sunt
substraturi ale CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate
duce la ergotism (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească
semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4. Atenționări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Voriconazol Fresenius Kabi trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi
derivaţi azolici (vezi pct. 4.8).
Durata tratamentului
Durata tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă nu trebuie să depăşească 6
luni (vezi pct. 5.3).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de
torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt:
antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrarea
concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la
pacienţii cu factori de risc pentru apariţia aritmiilor, cum sunt:
Prelungire a intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită;
Cardiomiopatie, în special în prezenţa insuficienţei cardiace;
Bradicardie sinusală;
Prezenţă a aritmiilor simptomatice;
Administrare concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este
necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de
prelungire a intervalului QTc în cazul administrării de doze unice de voriconazol de până la 4
ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului
QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Reacţii legate de perfuzie
În cursul tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă de voriconazol, au fost
observate reacţii legate de perfuzie, îndeosebi eritem facial şi greaţă. În funcţie de severitatea acestor
simptome, se poate avea în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
6
Toxicitate hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică
fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate în primul rând la pacienţii cu afecţiuni
grave preexistente (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, care aparent nu
prezentau factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul.
Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru toxicitate hepatică. Monitorizarea
clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi
ALT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament.
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării
raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi
redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.
Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt,
cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului
justifică continuarea utilizării.
Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse oculare
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse oculare prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţii adverse renale
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este
posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial
nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct.
4.8).
Monitorizarea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator, îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea funcţiei pancreatice
Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie
recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul
tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea
amilazei sau lipazei serice.
Reacţii adverse dermatologice
Rareori, în cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoliative, cum
este sindromul Stevens-Johnson. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie
monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.
În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi
pacienţii, inclusiv copiii, să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu
voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de
protecţie solară (FPS).
Tratamentul de lungă durată
Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o
evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea
de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1). În relaţie cu tratamentul pe termen lung cu
voriconazol, au fost raportate următoarele reacţii adverse severe:
7
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au
prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un
consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice. În
situaţia în care tratamentul cu voriconazol este continuat, în pofida apariţiei leziunilor legate de
fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite
detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt
dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.
Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la
pacienţii la care s-a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi există semne
radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol,
după consultul multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată
atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea
corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a
voriconazolului.
Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată
evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de
fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este
recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea
tratamentului.
Profilaxie
În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe
inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări de vedere severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.
Fenitoină (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent
cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie
crescută la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la interval de
24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Rifabutină (inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de
exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie
evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care
beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi ritonavir în doză mică (100 mg de două ori pe zi)
trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care raportul beneficiu/risc pentru pacient justifică
administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de
8
aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În
prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie
(vezi pct. 4.5).
Metadonă (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul,
deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă.
Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)
În cazul administrării concomitente cu voriconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozei de
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi
metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de
înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării concomitente cu
voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a
determinat o creştere a valorii medii a ASC
0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea
frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a
funcţiei respiratorii).
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate
opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a
determinat o creştere semnificativă a C
max şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit
dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate
elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă
voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Acest medicament conţine sodiu până la 3 mmol (sau 69 mg) pentru fiecare flacon. Acest lucru trebuie
luat în considerare la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv
scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să
crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450.
Dacă nu a fost specificat altfel, interacţiunile medicamentoase au fost studiate după atingerea stării de
echilibru la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cărora li s-au administrat oral doze repetate de
voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID). Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de
pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente despre care
se ştie că prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când
există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor
metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină,
cisapridă, pimozidă) (vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente
(administrare o dată pe zi – notată “QD”, administrare de două ori pe zi - notată “BID”, administrare
9
de trei ori pe zi - notată “TID” şi administrare nedeterminată, notată“ND”). Direcţia săgeţii pentru
fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei
geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică
interacţiune reciprocă. ASC
τ, ASCt şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub curba concentraţiei plasmatice în
funcţie de timp corespunzătoare intervalului de doze, de la momentul 0 până la momentul la care
determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită
ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative
din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.
Medicament
[Mecanism de interacţiune] Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)Recomandări privind
administrarea concomitentă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadină
[substraturi CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestor medicamente
poate duce la prelungirea intervalului
QTc şi, rareori, la apariţia torsadei
vârfurilor. Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu durată lungă de
acţiune (de exemplu, fenobarbital,
mefobarbital)
[inductori potenţi ai CYP450] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, carbamazepina şi
medicamentele barbiturice cu durată
lungă de acţiune pot scădea
semnificativ concentraţiile plasmatice
ale voriconazolului. Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Efavirenz (inhibitor non-nucleozidic
al reverstranscriptazei)
[inductor al CYP450, inhibitor şi
substrat al CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD, administrare
concomitentă cu voriconazol
200 mg BID*
Efavirenz 300 mg QD, administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID*
Efavirenz C
max ↑ 38 %
Efavirenz ASC
τ ↑ 44 %
Voriconazol C
max ↓ 61 %
Voriconazol ASC
τ ↓ 77 %
Comparativ cu efavirenz 600 mg QD,
Efavirenz C
max ↔
Efavirenz ASC
τ ↑ 17 %
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 23 %
Voriconazol ASC
τ ↓ 7 %
Administrarea concomitentă de
voriconazol în doze standard cu
efavirenz în doze de 400 mg QD
sau mai mari este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Voriconazol poate fi administrat
concomitent cu efavirenz dacă
doza de întreţinere a
voriconazolului este crescută la
400 mg BID şi doza de
efavirenz este scăzută la 300 mg
QD.
Când tratamentul cu
voriconazol
este întrerupt, trebuie reinstituit
dozajul iniţial al efavirenzului.
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergotamină şi dihidroergotamină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate
determina creşterea concentraţiei
plasmatice a alcaloizilor din ergot,
putând duce la ergotism. Contraindicat (vezi pct. 4.3)
10 Medicament
[Mecanism de interacţiune] Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)Recomandări privind
administrarea concomitentă
Rifabutină
[inductor potent al CYP450 ]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol 350
mg BID)*
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol 400
mg BID)*
Voriconazol C
max ↓ 69 %
Voriconazol ASC
τ ↓ 78 %
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↓ 4 %
Voriconazol ASC
τ ↓ 32 %
Rifabutină C
max ↑ 195 %
Rifabutină ASC
τ ↑ 331 %
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 104 %
Voriconazol ASC
τ ↑ 87 % Administrarea concomitentă de
voriconazol şi rifabutină trebuie
evitată cu excepţia situaţiilor în
care beneficiile depăşesc
riscurile.
Doza de întreţinere a
voriconazolului poate fi
crescută la 5 mg/kg BID,
administrate intravenos sau de
la 200 mg la 350 mg BID,
administrate oral (de la 100 mg
la 200 mg BID, administrate
oral, la pacienţii cu greutatea
sub 40 kg) (vezi pct. 4.2).
În cazul administrării
concomitente de rifabutină şi
voriconazol, se recomandă
monitorizarea atentă a
hemogramei complete şi a
reacţiilor adverse la rifabutină
(de exemplu uveită).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450] Voriconazol Cmax ↓ 93%
Voriconazol ASC
τ ↓ 96% Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Doză mare (400 mg BID)
Doză mică (100 mg BID)*
Ritonavir C
max şi ASCτ ↔
Voriconazol C
max ↓ 66 %
Voriconazol ASC
τ ↓ 82 %
Ritonavir C
max ↓ 25 %
Ritonavir ASC
τ ↓ 13 %
Voriconazol C
max ↓ 24 %
Voriconazol ASC
τ ↓ 39 %
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi doze mari de
ritonavir (400 mg şi mai mare
BID) este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi doze mici de
ritonavir (100 mg BID) trebuie
evitată, cu excepţia situaţiei în
care evaluarea la pacient a
raportului beneficiu/risc
justifică administrarea de
voriconazol.
Sunătoare
[inductor CYP450; inductor al
glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare
concomitentă cu voriconazol 400
mg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
pentru voriconazol ASC
0-∞ ↓ 59 %
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Everolimus
[substrat CYP3A4, substrat al
glicoproteinei P] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile plasmatice
ale everolimusului. Administrarea concomitentă de
voriconazol şi everolimus nu
este recomandată deoarece este
de aşteptat ca voriconazolul să
mărească semnificativ
concentraţiile plasmatice ale
everolimusului (vezi pct. 4.4).
11 Medicament
[Mecanism de interacţiune] Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)Recomandări privind
administrarea concomitentă
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi
CYP3A4] Voriconazol Cmax ↑ 57 %
Voriconazol ASC
τ ↑ 79 %
Fluconazol C
max ND
Fluconazol ASC
τ ND Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a
frecvenţei administrării
voriconazolului şi
fluconazolului se elimină acest
efect. Monitorizarea
evenimentelor adverse asociate
voriconazolului este
recomandată dacă voriconazolul
este administrat consecutiv
fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID)*
Voriconazol C
max ↓ 49 %
Voriconazol ASC
τ ↓ 69 %
Fenitoină C
max ↑ 67 %
Fenitoină ASC
τ↑ 81 %
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 34 %
Voriconazol ASC
τ ↑ 39 % Administrarea concomitentă de
voriconazol şi fenitoină trebuie
evitată, cu excepţia situaţiilor în
care beneficiile depăşesc
riscurile. Se recomandă
monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice de
fenitoină.
Fenitoina poate fi administrată
concomitent cu voriconazolul
atunci când doza de întreţinere
de voriconazol este crescută la
5 mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg la
400 mg BID, administrate oral
(de la 100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii cu
greutatea sub 40 kg) (vezi pct.
4.2).
Anticoagulante
Warfarină (30 mg doză unică,
administrată concomitent cu 300 mg
BID voriconazol)
[substrat al CYP2C9]
Alte anticoagulante cumarinice orale
(de exemplu fenprocumonă,
acenocoumarol)
[substraturi ale CYP2C9 şi
CYP3A4]
Creşterea maximă a timpului de
protrombină a fost de aproximativ 2
ori.
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate duce
la creşterea concentraţiei plasmatice a
cumarinicelor şi, de aceea, poate
determina creşterea timpului de
protrombină.
Se recomandă monitorizarea
atentă a timpului de
protrombină sau a altor teste de
coagulare corespunzătoare, iar
dozele de anticoagulante trebuie
ajustate în consecinţă.
Benzodiazepine
(e.g., midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii clinice
în acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
benzodiazepinelor metabolizate de
CYP3A4 şi prelungirea efectului
sedativ. Trebuie luată în considerare
scăderea dozelor de
benzodiazepine.
12 Medicament
[Mecanism de interacţiune] Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)Recomandări privind
administrarea concomitentă
Imunosupresoare
[substraturi ale CYP3A4 ]
Sirolimus (2 mg doză unică)
Ciclosporină (la pacienţii cu
transplant renal, în fază stabilă, care
urmează tratament de lungă durată
cu ciclosporină)
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
Sirolimus C
max ↑ 6,6 ori
Sirolimus ASC
0-∞ ↑ 11ori
Ciclosporină C
max ↑ 13 %
Ciclosporină ASC
τ ↑ 70 %
Tacrolimus C
max ↑ 117 %
Tacrolimus AUC
t ↑ 221 %
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi sirolimus este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţi care
urmează deja tratament cu
ciclosporină, se recomandă ca
dozele de ciclosporină să fie
reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină a fost asociată cu
nefrotoxicitate.
Când se întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele trebuie
crecute.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii care
urmează deja tratament cu
tacrolimus, se recomandă
reducerea dozei de tacrolimus la
o treime din doza iniţială,
precum şi monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus trebuie
atent monitorizate şi, dacă este
necesar, dozele trebuie crescute.
Opioizi cu durată lungă de acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Oxicodonă (10 mg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
Oxicodonă C
max ↑ 1,7 ori
Oxicodonă ASC
0-∞ ↑ 3,6 ori Trebuie avută în vedere
reducerea dozei de oxicodonă şi
a altor opioizi cu durată lungă
de acţiune metabolizaţi pe calea
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodonă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A4] R-metadonă (activ) Cmax ↑ 31 %
R-metadonă (activ) ASC
τ ↑ 47 %
S-metadonă C
max ↑ 65 %
S-metadonă ASC
τ ↑ 103 % Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru reacţii adverse
şi toxicitate, inclusiv pentru
prelungirea intervalului QTc,
asociate metadonei. Reducerea
dozei de metadonă poate fi
necesară.
13 Medicament
[Mecanism de interacţiune] Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)Recomandări privind
administrarea concomitentă
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)
[substraturi ale CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doză unică)
Diclofenac (50 mg doză unică)
S-Ibuprofen C
max ↑ 20 %
S-Ibuprofen ASC
0-∞ ↑ 100 %
Diclofenac C
max ↑ 114 %
Diclofenac ASC
0-∞ ↑ 78 %
Este recomandată monitorizarea
frecventă a evenimentelor
adverse şi a toxicităţii legate de
AINS. Ajustarea dozelor de
AINS poate fi necesară.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat al
CYP2C19şi CYP3A4] Omeprazol Cmax ↑ 116 %
Omeprazol ASC
τ ↑ 280 %
Voriconazol C
max ↑ 15 %
Voriconazol ASC
τ↑ 41 %
Metabolizarea altor inhibitori ai
pompei de protoni, care sunt şi
substraturi ale CYP2C19, poate fi, de
asemenea, inhibată de voriconazol şi
poate duce la creşterea concentraţiei
plasmatice a acestor medicamente. Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii care
urmează deja tratament cu
omeprazol în doze de 40 mg sau
mai mari, se recomandă
reducerea la jumătate a dozelor
de omeprazol.
Contraceptive orale*
[substrat al CYP3A4; inhibitor al
CYP2C19]
Noretisteronă/ethinilestradiol
(1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol Cmax ↑ 36 %
Etinilestradiol ASC
τ ↑ 61 %
Noretisteronă C
max ↑ 15 %
Noretisteronă ASC
τ ↑ 53 %
Voriconazol C
max ↑ 14 %
Voriconazol ASC
τ↑46%Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este recomandată şi
monitorizarea reacţiilor adverse
legate de contraceptivele orale.
Opioizi cu durată scurtă de acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg doză unică,
administrat concomitent cu
naloxonă)
Fentanil (5 μg/kg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
Alfentanil ASC
0-∞ ↑ 6 ori
Într-un studiu publicat independent,
Fentanil ASC
0-∞ ↑ 1,34 ori Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durată scurtă de acţiune cu
structură similară cu alfentanilul
şi metabolizaţi de către
citocromul CYP3A4 (de
exemplu sufentanil).
Se recomandă monitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii clinice
în acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine creşterea
concentraţiei plasmatice a statinelor
metabolizate de CYP3A4 şi să
provoace rabdomioliză. Trebuie avută în vedere
scăderea dozelor de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă, gliburidă)
[substraturi ale CYP2C9] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine creşterea
concentraţiei plasmatice a
sulfonilureicelor şi să provoace
hipoglicemie.Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Trebuie
avută în vedere scăderea dozelor
de sulfonilureice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină şi vinblastină)
[substraturi CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
alcaloizilor din vinca şi apariţia de
neurotoxicitate. Se recomandă ajustarea
dozelor de alcaloizi din vinca.
14 Medicament
[Mecanism de interacţiune] Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)Recomandări privind
administrarea concomitentă
Alţi inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu saquinavir, amprenavir şi
nelfinavir)*
[substraturi şi inhibitori ai
CYP3A4] Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro arată
faptul că voriconazolul poate inhiba
metabolizarea inhibitorilor proteazei
HIV şi că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată, de
asemenea, de inhibitorii proteazei
HIV. Poate fi necesară monitorizarea
atentă pentru a detecta apariţia
oricărui fenomen de toxicitate
medicamentoasă şi/sau
pierderea eficacităţii şi ajustarea
dozelor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici ai
reverstranscriptazei (INNRT) (de
exemplu delavirdină, nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4, inhibitori
sau inductori ai CYP450] Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro arată
faptul că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată de
INNRT şi că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea INNRT.
Rezultatele privind efectul efavirenz
asupra voriconazol indică faptul că
metabolizarea voriconazolului poate
fi stimulată de INNRT. Poate fi necesară monitorizarea
atentă pentru a detecta apariţia
oricărui fenomen de toxicitate
medicamentoasă şi/sau
pierderea eficacităţii şi ajustarea
dozelor.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte pH-ul gastric] Voriconazol Cmax ↑ 18 %
Voriconazol ASCτ ↑ 23 % Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru glicoproteina P] Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al CYP3A4] Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASCτ ↔
Voriconazol C
max ↔
Voriconazol ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID)
[inhibitor al CYP3A4]
Azitromicină (500 mg QD)
Voriconazol C
max şi ASCτ ↔
Voriconazol C
max şi ASCτ ↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra eritromicinei
sau azitromicinei.
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Acid micofenolic (1 g doză
unică)
[substrat al UDP-glucuronil
transferazei] Acid micofenolic Cmax ↔
Acid micofenolic ASC
t ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A4] Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon ASC
0-∞ ↑ 34% Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte pH-ul gastric] Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.
Studiile la animale au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
Voriconazolul nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în
mod cert riscul potenţial pentru făt.
15
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în
timpul tratamentului.
Alăptare
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol,
alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitate
În cadrul unui studiu efectuat la animale, nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi
şi femele (vezi pct. 5.3).
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Voriconazolul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea
sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii
trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau
folosirea utilajelor.
4.8. Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste
2000 de subiecţi (inclusiv 1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice şi 279 în studii de profilaxie).
Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu
HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu
candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi. La un număr de şapte sute cinci (705) pacienţi s-a
administrat voriconazol timp de peste 12 săptămâni, 164 pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6
luni.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate
tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea valorilor analizelor de
laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate
diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile
adverse de cauzalitate, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10),
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sinuzită, gingivită
Mai puţin frecvente Colită pseudomembranoasă, limfangită, peritonită
16
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse la medicament
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă
necunoscută Carcinom cu celule scuamoase*
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Agranulocitoză, pancitopenie, trombocitopenie, anemie
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, insuficienţă medulară, leucopenie,
limfadenopatie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Hipersensibilitate
Mai puţin frecvente Reacţie anafilactoidă
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană, hipotiroidism
Rare Hipertiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Edem periferic
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Convulsii, tremor, parestezie, hipertonie, somnolenţă, sincopă, ameţeli
Mai puţin frevcente Edem cerebral, encefalopatie, tulburări extrapiramidale, neuropatie
periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie, nistagmus
Rare Encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări de vedere (care au inclus vedere înceţoşată [vezi pct. 4.4],
cromatopsie şi fotofobie)
Frecvente Hemoragie retiniană
Mai puţin frecvente Crize oculogire, afectare a nervului optic (inclusiv nevrită optică, vezi pct.
4.4), edem papilar (vezi pct. 4.4), sclerită, blefarită, diplopie
Rare Atrofie optică, opacifiere corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Hipoacuzie, vertij, tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente Aritmie supraventriculară, tahicardie, bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, extrasistole ventriculare, tahicardie
supraventriculară, tahicardie ventriculară
Rare Torsada vârfurilor, bloc atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm
nodal
17
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse la medicament
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, flebită
Mai puţin frecvente Tromboflebită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente Insuficienţă respiratorie
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Frecvente Dispepsie, constipaţie, cheilită
Mai puţin frecvente Pancreatită, duodenită, glosită, edem lingual
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente Valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (inclusiv AST, ALT,
fosfatază alcalină, gama-glutamil transpeptidază [GGT], lactat
dehidrogenază [LDH], bilirubină)
Frecvente Icter, icter colestatic, hepatită
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, colecistită, colelitiază
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Dermatită exfoliativă, erupţii cutanate maculo-papulare, prurit, alopecie,
eritem
Mai puţin frecvente Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf,
angioedem, psoriazis, urticarie, dermatită alergică, fototoxicitate, erupţii
cutanate maculare, erupţii cutanate papulare, purpură, eczemă
Rare Pseudoporfirie, erupţie medicamentoasă fixă
Cu frecvenţă
necunoscută Lupus eritematos cutanat*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Durere de spate
Mai puţin frecvente Artrită
Cu frecvenţă
necunoscută Periostită*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Necroză tubulară renală, proteinurie, nefrită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Durere toracică, edem facial, astenie, sindrom pseudogripal, frisoane
Mai puţin frecvente Reacţie la nivelul locului de administrare
Investigaţii diagnostice
Frecvente Hipercreatininemie
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QTc pe electrocardiogramă, hiperuremie,
hipercolesterolemie
*Evenimente adverse identificate în timpul utilizării după punerea pe piaţă
18
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
Tulburări de vedere
În cadrul studiilor clinice, tulburările de vedere asociate cu voriconazol au fost foarte frecvente. În
cadrul studiilor terapeutice, tulburările de vedere induse de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvnte. În cadrul acestor studii, atât în cazul tratamentului de scurtă durată, cât şi în cazul
tratamentului de lungă durată, aproximativ 21% din subiecţi au prezentat modificarea/creşterea
pragului de percepţie vizuală, vedere înceţoşată, alterarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Aceste
tulburări de vedere au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisiune spontană în 60 de
minute, pe termen lung nefiind observate modificări de vedere clinic semnificative. Au existat dovezi
privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările de vedere au
fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele
persistente. Tulburările de vedere pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mai mari.
Cu toate că mecanismul de acţiune nu este cunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul
retinei. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi care a investigat impactul voriconazolului asupra
funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei
(ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29
de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse oculare prelungite (vezi pct. 4.4).
Reacţii dermatologice
În cadrul studiilor clinice, reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol au fost frecvente,
dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni preexistente grave şi utilizau concomitent multe medicamente.
Majoritatea erupţiilor cutanate tranzitorii au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul
tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom
Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf.
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile
evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă
durată, au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cutanat cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconazol
timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste funcţionale hepatice
Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a valorilor serice ale transaminazelor în cadrul
programului terapeutic cu voriconazol a fost de 13,5 % (258/1918) la subiecţii trataţi cu voriconazol.
Modificarea valorilor testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute
şi/sau dozelor mari. Majoritatea valorilor testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie
în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv
întreruperea tratamentului. Rareori, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la
pacienţi cu alte afecţiuni preexistente grave. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi
insuficienţă hepatică care au dus la deces (vezi pct. 4.4).
Reacţii legate de perfuzie
În timpul utilizării formei farmaceutice cu administrare intravenoasă de voriconazol la subiecţi
sănătoşi, au apărut reacţii de tip anafilactoid, inclusiv eritem facial, febră, transpiraţii, tahicardie,
constricţie toracică, dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate. Simptomele apar
imediat după începerea perfuziei (vezi şi pct. 4.4).
Profilaxie
Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi
itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem
hematopoietice fără infecţii fungice invazive (IFI) anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre
19
subiecţi a fost raportată întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza evenimentelor
adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Evenimentele
adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării
medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18
(7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 285 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, trataţi cu
voriconazol, în cadrul studiilor de farmacocinetică (127 copii) şi în cadrul unor programe de
continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) (158
copii). Profilul reacţiilor adverse observate la aceşti 285 de copii a fost similar celui observat la adulţi.
Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că reacţiile adverse cutanate (în special eritem) pot
apărea mai frecvent la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani
cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după
încheierea studiului clinic (compassionate use programme) au fost raportate următoarele reacţii
adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1),
aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
(1), erupţii cutanate tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe
piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii şi adolescenţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478-RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9. Supradozaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost
înregistrate la copii şi adolescenţi, la care s-a raportat utilizarea unei doze de voriconazol de până la 5
ori mai mare decât doza recomandată pentru administrare intravenoasă. A fost raportată o singură
reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. Vehiculul utilizat pentru
administrarea intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializabil, cu un clearance de 37,5 ±
24 ml/min. În caz de supradozaj, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea din organism atât a
voriconazolului, cât şi a hidroxipropilbetadexului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de acţiune
Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este
reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului, mediată de citocromul P 450 din fungi, o
20
etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu
pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru
activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare
pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale
citocromului P 450 de la mamifere.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de
2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil
2027-6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia
plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost
cercetată în studiile de profilaxie.
Analizele de farmacocinetică-farmacodinamie din cadrul studiilor clinice au relevat asocieri de
cauzalitate între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice
funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea
dozei.
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra
speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de
C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus.
Suplimentar, voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra microorganismelor patogene
fungice emergente, cum sunt Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la substanţele
antifungice cunoscute.
Eficacitatea clinică, definită ca răspuns parţial sau complet, a fost demonstrată pentru Aspergillus spp.,
incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., incluzând C. albicans,
C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis,
C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans şi
Fusarium spp.
Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,
Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi
Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.
Activitatea in vitro faţă de izolate din specimene clinice a fost observată în cazul Acremonium spp.,
Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea
tulpinilor fiind inhibate de concentraţii de voriconazol cuprinse în intervalul 0,05-2 µg/ml.
A fost demonstrată o activitate in vitro faţă de următoarele microorganisme patogene, dar cu
semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori critice
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul
trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat
ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate prezentând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici
de 1 mg/l pentru voriconazol.
21
Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod
specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol
sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie
făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii
antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI,
stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile critice EUCAST
Speciile de Candida Valoarea critică CMI (mg/l)
≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida spp.4 Date insuficiente 1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate (S)
sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi
susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar
dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de
referinţă.
2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu
infecţii cu C glabrata a fost cu 21% mai mic comparativ cu cel obţinut la
pacienţii cu infecţii cu C. albicans, C. parapsilosis şi C. tropicalis.
Totuşi, acest răspuns limitat nu a fost corelat cu CMI mari.
3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost
similar cu cel obţinut în infecţiile cu C. albicans, C. parapsilosis şi C.
tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la dispoziţie numai 9 cazuri
pentru analiză, nu există în prezent suficiente date în vederea stabilirii
valorilor prag clinice pentru C. krusei.
4 EUCAST nu a determinat valorile critice ale voriconazolului nelegate de
specii.
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitate faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de
supravieţuire în cazul utilizării de voriconazol comparativ cu terapia convenţională cu amfotericină B,
administrate ca tratament de primă intenţie în aspergiloza acută invazivă, au fost demonstrate într-un
studiu deschis, randomizat, multicentric, care a inclus 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de
12 săptămâni. Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la
interval de 12 ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la
interval de 12 ore timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice
cu administrare orală în doză de 200 mg la interval de 12 ore. Durata medie a tratamentului cu
voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După
tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu
voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu
voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de
84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare pentru voriconazol, faţă de
comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca
urmare a toxicităţii medicamentoase, s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul
voriconazolului.
22
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu
risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile
cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu o schemă
terapeutică cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul de primă intenţie al
candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi
candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu
voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice
confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din acest
studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul
terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la
medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor
clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, după
terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost
considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din
pacienţii ambelor grupuri.
În cadrul unei analize secundare, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite
momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de
la terminarea acestuia) cu voriconazol şi al terapiei cu schema cuprinzând amfotericină B urmată de
fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%. Evaluarea investigatorului
privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel:
Momentul Voriconazol
(N=248) Amfotericină B
→ fluconazol
(N=122)
La terminarea
tratamentului 178 (72%) 88 (72%)
La două
săptămâni după
terminarea
tratamentului 125 (50%) 62 (51%)
La 6 săptămâni
după terminarea
tratamentului 104 (42%) 55 (45%)
La 12 săptămâni
după terminarea
tratamentului 104 (42%) 51 (42%)
Infecţii grave refractare cu Candida
Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză
diseminată şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu
fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns
complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate
pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5
răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr
limitat de date privind sensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul s-a dovedit a fi eficace faţă de următoarele microorganisme fungice patogene rare:
Scedosporium spp.: s-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi
infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi
23
infectaţi cu S. prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1
din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes
cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii
diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre
aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive – Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără infecţii
fungice invazive (IFI) anterior dovedite sau probabile
Voriconazolul a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ,
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin
capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după
TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile
după TCSH. Grupul modificat cu intenţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH
alogenic, 45% dintre pacienţi având LMA.
Dintre toţi pacienţii, la 58% s-au aplicat scheme terapeutice de condiţionare mieloablative. Profilaxia
cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224 pacienţi au utilizat voriconazol şi
241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96
de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul MIDT.
Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
N=224 Itraconazol
N=241 Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere
(IÎ) 95% Valoare p
Success în ziua 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002**
Success în ziua 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006**
Finalizarea a cel puţin 100 de zile
de tratament profilactic cu
medicamentul de studiu 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015
Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) 0,9107
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 180 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) 0,5390
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 100 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) 0,4589
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile în timpul administrării
medicamentului de studiu 0 3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) 0,0813
*Criteriul final principal al studiului
** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare
În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal
al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA,
respectiv regimuri de condiţionare mieloablative:
24
LMA
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
(N=98)
Itraconazol
(N=109)
Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere (IÎ) 95%
IFI recurente – ziua 180 1 (1,0 %)2 (1,8 %)-0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **
Success în ziua 180* 55 (56,1 %)45 (41,3 %)14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Scheme terapeutice de condiţionare mieloablative
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
(N=125)
Itraconazol
(N=143)
Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere (IÎ) 95%
IFI recurente – ziua 180 2 (1,6 %)3 (2,1 %)-0,5% (-3,7 %, 2,7 %) **
Success în ziua 180* 70 (56,0 %)53 (37,1 %)20,1% (8,5 %, 31,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Profilaxia secundară a IFI – Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile
Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ,
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice cu IFI
anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de
apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de
pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a
administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT.
IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după
TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o
zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) iar la 1 an de 70,0% (28/40).
Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni,
164 pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6 luni.
Copii şi adolescenţi
61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice invazive, confirmate sau
suspecte au fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi
<12 ani şi 20 de pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 15 ani.
Majoritatea (57/61) a fost tratată anterior cu alte antifungice, dar fără rezultate. Studiile terapeutice au
inclus 5 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 15 ani, ceilalţi pacienţi beneficiind de tratament cu
voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic
(compassionate use programmes). Bolile asociate ale acestor pacienţi au inclus afecţiuni hematologice
maligne (27 de pacienţi) şi granulomatoze cronice (14 pacienţi). Majoritatea infecţiilor fungice tratate
au fost aspergiloze (43/61; 70%).
Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc
A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu administrarea orală de trei doze de voriconazol
şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea
efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de
bază, ajustate în funcţie de placebo, după administrarea de doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi
1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv, de 7 msec, în cazul administrării unei
dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc ≥ 60 msec faţă de
valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic
semnificativă de 500 msec.
25
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi
la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la
pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi
farmacocineticii non-liniare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele
observate la subiecţii sănătoşi.
Farmacocinetica voriconazolului este non-liniară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în
medie, creşterea dozei administrate oral de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi
duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală
(sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la
voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de
3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu
greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea
determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare
recomandate, administrate intravenos sau oral, concentraţii plasmatice apropiate de valorile de la
starea de echilibru sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de încărcare, după
administrarea de doze repetate de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice la
starea de echilibru ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.
Siguranța utilizării pe termen lung a medicamentelor care conţin hidroxipropilbetadex la om este
limitată la 21 de zile (250 mg/kg şi zi).
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet după administrarea orală, concentraţiile
plasmatice maxime (
Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
voriconazolului după administrarea pe cale orală este estimată la 96%. La administrarea de doze
repetate de voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, C
max şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu
24%. Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia
largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%.
Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după
încheierea studiului clinic (compassionate use programme) au arătat concentraţii detectabile de
voriconazol la toţi aceşti pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9
şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că
15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi rasei negre această
prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase caucaziene şi japoneze au arătat că
indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASC
τ) la voriconazol de 4 ori mai mare
decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în medie, o
expunere la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.
26
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea generală
a voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
După administrarea unei doze de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate
se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după
administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (>94%) este eliminată în
primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de
aproximativ 6 ore pentru doza de 200 mg administrată oral. Din cauza farmacocineticii non-liniare,
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării
voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într-un studiu cu doze repetate administrate oral, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu
83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi
studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între bărbaţii vârstnici
sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (≥65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi
concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare
a dozei în funcţie de sex.
Vârstnici
Într-un studiu cu doze repetate administrate oral Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (≥65 ani)
au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost
observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase
(≥65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).
În studiile terapeutice nu a fost efectuată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată
o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii
tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii
populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi la 26 adolescenţi
imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg
administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg
administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulberea pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul
a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate
intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două
ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost
evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate
interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că
expunerea totală (ASC
τ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării i.v. a unei doze de
încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării i.v. a unei doze
de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării i.v. a
dozelor de menţinere de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în
27
urma administrării i.v. a 3, respectiv 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi
adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două
ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori
pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de
aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Valoarea mai mare a dozei de întreţinere administrate intravenos la copii faţă de cea utilizată la adulţi,
reflectă capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului
şi masa corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate
corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea
intravenoasă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în
cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul
unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în
cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a
adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi
14 ani cu greutate coporală mai mică de 50 kg trebuie administrate dozele recomandate la copii (vezi
pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă
renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei
85%) dintr-o
doză de 8 g de hidroxipropilbetadex este eliminată prin urină. La pacienții cu insuficiență renală
ușoară, moderată și severă, timpul de înjumătățire plasmatică a crescut peste valorile normale de
aproximativ două, patru, și respectiv de șase ori. La acești pacienți, administrarea de perfuzii succesive
poate duce la acumularea de hidroxipropilbetadex, până când se atinge starea de echilibru.
Hidroxipropilbetadex este eliminat prin hemodializă, cu o viteză de 37,5 ± 24 ml / min.
Insuficiență hepatică
După administrarea pe cale orală a unei doze unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la
subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie
hepatică normală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul
insuficienţei hepatice.
Într-un studiu cu doze repetate administrate oral, ASC
τ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică
moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie
hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice
privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C). A se vedea dozele şi recomandările privind
monitorizarea la pct. 4.2 şi 4.4.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om,
la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări
suprarenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial
carcinogen nu relevă un risc special pentru om.
28
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a
demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri, la expunere sistemică similară celei
obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani, la expuneri
mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei
şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire
perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme
specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în
cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări
ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze
terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Hidroxipropilbetadex
L-arginină
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2. Incompatibilităţi
Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie perfuzat prin aceeaşi
linie sau canulă cu alte soluţii perfuzabile. După terminarea perfuziei cu Voriconazol Fresenius Kabi
200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă, linia poate fi utilizată pentru administrarea altor soluţii
perfuzabile.
Preparate perfuzabile pe bază de sânge şi perfuzia de scurtă durată cu soluţii concentrate de electroliţi:
Înainte de iniţierea tratamentului cu voriconazol, trebuie corectate dezechilibrele electrolitice cum
sunt: hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Voriconazol Fresenius
Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie administrat simultan cu niciun preparat
perfuzabil pe bază de sânge sau orice perfuzie de scurtă durată cu soluţii concentrate de electroliţi,
chiar dacă se utilizează dispozitive de perfuzare separate.
Nutriţia parenterală totală:
Nu este necesară întreruperea perfuziei cu nutriţie parenterală totală, atunci când aceasta este prescrisă
concomitent cu Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă, însă trebuie
utilizate dispozitive de perfuzare separate. În cazul perfuzării printr-un cateter cu lumen multiplu,
perfuzia cu nutriţie parenterală totală trebuie administrată printr-o intrare diferită faţă de cea utilizată
pentru Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Voriconazol Fresenius
Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă de bicarbonat
de sodiu 4,2%. Nu se cunoaşte compatibilitatea cu soluţii de bicarbonat de sodiu cu alte concentraţii.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3. Perioada de valabilitate
Flaconul sigilat: 18 luni.
Stabilitatea chimică şi fizică a medicamentului reconstituit a fost demonstrată pentru o perioadă de 24
de ore la temperaturi de 2ºC-8ºC.
Stabilitatea chimică şi fizică a medicamentului diluat a fost demonstrată pentru o perioadă de 7 zile la
temperaturi de 2ºC-8ºC.
29
Din punct de vedere microbiologic, odată reconstituit sau diluat, medicamentul trebuie administrat
imediat. Dacă nu este administrat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare, înainte de utilizare, sunt
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de
2ºC-8ºC (la frigider), cu excepţia cazului în care reconstituirea şi diluarea s-au făcut în condiţii
controlate şi validate de asepsie.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
Flaconul sigilat: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea şi diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaj cu un flacon din sticlă transparentă, incoloră, tip I, cu capacitatea de 25 ml, prevăzut cu dop
din cauciuc bromobutilic şi capsă detaşabilă din aluminiu şi un capac din plastic de culoare albastră.
Ambalaj cu 20 de flacoane din sticlă transparentă, incoloră, tip I, cu capacitatea de 25 ml, prevăzute cu
dop din cauciuc bromobutilic şi capsă detaşabilă din aluminiu şi un capac din plastic de culoare
albastră.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Pulberea se reconstituie cu 19 ml apă pentru preparate injectabile sau cu 19 ml soluţie perfuzabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), rezultând un volum extractibil de 20 ml de concentrat limpede, care
conţine voriconazol 10 mg/ml. Flaconul de Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie
perfuzabilă trebuie aruncat dacă vidul creat nu permite pătrunderea solventului în flacon. Se
recomandă utilizarea unei seringi standard, cu capacitatea de 20 ml (neautomată), pentru a asigura
introducerea unei cantităţi precise (19,0 ml) de apă pentru preparate injectabile sau de soluţie
perfuzabilă de clorură de sodiu (9 mg/ml [0,9%]).
Acest medicament este destinat unei singure utilizări şi orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie
aruncată. Trebuie utilizate numai soluţiile cu aspect limpede şi fără particule.
Pentru administrare, volumul necesar de concentrat reconstituit se adaugă la soluţia perfuzabilă
compatibilă recomandată (detalii mai jos), pentru a obţine o soluţie finală de voriconazol de
0,5-5 mg/ml.
Volumele necesare de Voriconazol Fresenius Kabi concentrat 10 mg/ml
Greutate
corporală
(kg) Volumul de Voriconazol Fresenius Kabi concentrat (10 mg/ml) necesar pentru:
Doza de 3
mg/kg (număr
de flacoane) Doza de 4
mg/kg (număr
de flacoane) Doza de 6
mg/kg (număr
de flacoane) Doza de 8
mg/kg (număr
de flacoane) Doza de 9
mg/kg (număr
de flacoane)
10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
30 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -
Soluţia reconstituită poate fi diluată cu:
Soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
Soluţie perfuzabilă compusă de lactat de sodiu
Soluţie perfuzabilă de glucoză 5%
Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45%
Nu se cunoaşte compatibilitatea voriconazolului cu alţi solvenţi decât cei prezentaţi mai sus sau cu cei
de la pct. 6.2.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov
România
Telefon: +40 (0)268 40 62 60
Fax: +40 (0)268 40 62 63
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8129/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine voriconazol 200 mg.
După reconstituire, fiecare ml conţine voriconazol 10 mg. După reconstituire, este necesară diluare
suplimentară, înaintea administrării.
Un flacon conţine până la 69 mg sodiu, sub formă de hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi
copii cu vârsta de 2 ani şi peste, pentru:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor cauzate de
C. krusei).
Tratamentul infecţiilor fungice grave cauzate de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
Voriconazol Fresenius Kabi trebuie administrat ca tratament de primă intenţie la pacienţii cu infecţii
progresive, care pot pune în pericol viaţa.
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut, cu transplant alogen de celule stem
hematopoietice (TCSH).
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate
(vezi pct. 4.4).
Se recomandă ca Voriconazol Fresenius Kabi să se administreze cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi
oră, în decurs de 1 până la 3 ore.
Voriconazol este disponibil şi sub formă de comprimate filmate de 50 mg şi 200 mg.
2
Tratament
Adulţi
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase de Voriconazol
Fresenius Kabi sau orale de voriconazol, necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice
foarte apropiate de concentraţia plasmatică la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după
administrarea orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la
cea orală, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la schemele terapeutice recomandate:
Intravenos Oral
Pacienţi cu greutatea
corporală mai mare sau
egală cu 40 kg* Pacienţi cu greutatea
corporală mai micăde
40 kg*
Doza de încărcare
(primele 24 de ore) 6 mg/kg la interval de 12
ore 400 mg la interval de 12
ore 200 mg la interval de 12
ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de ore) 4 mg/kg de două ori pe
zi 200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi
*De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste.
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al
pacientului. Expunerea pe termen lung la voriconazol, de peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare
atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice privind siguranța tratamentului de
lungă durată cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt limitate
(vezi pct. 5.2).
Ajustarea dozei (Adulţi)
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doza se
reduce la 3 mg/kg de două ori pe zi.
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi
crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza
administrată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral se
reduce treptat, cu câte 50 mg, până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe
zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).
Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu vârstă mică şi greutate corporală
redusă (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)
Voriconazolul trebuie administrat în doze similare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu
vârstă mică şi greutate corporală redusă pot metaboliza voriconazolul într-un mod mai degrabă similar
copiilor, decât adulţilor.
Dozele recomandate sunt următoarele:
IntravenosOral
Doza de încărcare (primele 24 de
ore) 9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat
Doza de întreţinere (după
primele 24 de ore) 8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi (o doză
maximă de 350 mg de două ori pe zi)
Notă: Pe baza unei analize farmacocineticie la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.
Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală trebuie luată în
3
considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că
administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de
aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi
17 ani indiferent de greutatea corporală)
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.
Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg])
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescută cu câte 1 mg/kg. Dacă
tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoasă trebuie redusă cu câte 1 mg/kg.
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2
şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).
Profilaxia la adulţi şi copii
Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.
Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării
infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul
persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea
profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.
Doze
Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament,
pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.
Durata profilaxiei
Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în
studiile clinice.
Administrarea profilactică de voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a
raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice privind siguranța tratamentului de lungă
durată cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt limitate (vezi
pct. 5.2).
Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie
Ajustarea dozei
În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului
sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente
tratamentului, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea
altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente
Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol, dacă doza de voriconazol în
cadrul tratamentului de întreţinere este crescută la 5 mg/kg, administrată intravenos de două ori pe zi,
vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol, dacă doza de voriconazol în cadrul
tratamentului de întreţinere este crescută la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz este
redusă cu 50%, adică la 300 mg, o dată pe zi.
La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4
şi 4.5).
4
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu disfuncţie renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min), vehiculul
utilizat pentru administrarea intravenoasă, hidroxipropilbetadex, se acumulează în organism. La aceşti
pacienţi trebuie administrat voriconazol pe cale orală, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi
beneficiu terapeutic justifică administrarea intravenoasă a voriconazolului. În acest caz, concentraţiile
plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, trebuie avută în vedere
schimbarea la tratamentul cu voriconazol cu administrare pe cale orală (vezi pct. 5.2). Utilizarea la
pacienții care nu efectuează şedinţe de hemodializă nu este recomandată.
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore
nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.
Vehiculul utilizat pentru administrarea intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializabil, cu un
clearance de 37,5 ± 24 ml/min.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie
de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).
Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh
C).
Există date limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu valori
modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat aminotransferază [AST], alanin aminotransferază
[ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a valorilor normale).
Administrarea voriconazolului a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi
semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi trebuie efectuată la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă numai dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazolului la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost
stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se pot face recomandări
privind doza.
Datele clinice privind siguranța administrării intravenoase a medicamentelor care conţin
hidroxipropilbetadex la copii și adolescenți sunt limitate.
Mod de administrare
Voriconazol Fresenius Kabi trebuie reconstituit şi diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrarea prin
perfuzie intravenoasă. Nu se administrează in bolus.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct
6.6.
4.3. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă
sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la
5
prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca
aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg, o dată
pe zi sau cu doze mai mari, este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ
concentraţia plasmatică a voriconazolului la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazolul creşte
semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (400 mg sau mai mari, de două ori pe zi),
deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), care sunt
substraturi ale CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate
duce la ergotism (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească
semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4. Atenționări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Voriconazol Fresenius Kabi trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi
derivaţi azolici (vezi pct. 4.8).
Durata tratamentului
Durata tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă nu trebuie să depăşească 6
luni (vezi pct. 5.3).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de
torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt:
antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrarea
concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la
pacienţii cu factori de risc pentru apariţia aritmiilor, cum sunt:
Prelungire a intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită;
Cardiomiopatie, în special în prezenţa insuficienţei cardiace;
Bradicardie sinusală;
Prezenţă a aritmiilor simptomatice;
Administrare concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este
necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de
prelungire a intervalului QTc în cazul administrării de doze unice de voriconazol de până la 4
ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului
QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Reacţii legate de perfuzie
În cursul tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă de voriconazol, au fost
observate reacţii legate de perfuzie, îndeosebi eritem facial şi greaţă. În funcţie de severitatea acestor
simptome, se poate avea în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
6
Toxicitate hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică
fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate în primul rând la pacienţii cu afecţiuni
grave preexistente (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, care aparent nu
prezentau factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul.
Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru toxicitate hepatică. Monitorizarea
clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi
ALT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament.
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării
raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi
redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.
Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt,
cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului
justifică continuarea utilizării.
Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse oculare
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse oculare prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţii adverse renale
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este
posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial
nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct.
4.8).
Monitorizarea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator, îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea funcţiei pancreatice
Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie
recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul
tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea
amilazei sau lipazei serice.
Reacţii adverse dermatologice
Rareori, în cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoliative, cum
este sindromul Stevens-Johnson. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie
monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.
În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi
pacienţii, inclusiv copiii, să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu
voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de
protecţie solară (FPS).
Tratamentul de lungă durată
Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o
evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea
de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1). În relaţie cu tratamentul pe termen lung cu
voriconazol, au fost raportate următoarele reacţii adverse severe:
7
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au
prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un
consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice. În
situaţia în care tratamentul cu voriconazol este continuat, în pofida apariţiei leziunilor legate de
fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite
detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt
dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.
Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la
pacienţii la care s-a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi există semne
radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol,
după consultul multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată
atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea
corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a
voriconazolului.
Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată
evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de
fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este
recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea
tratamentului.
Profilaxie
În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe
inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări de vedere severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.
Fenitoină (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent
cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie
crescută la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la interval de
24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Rifabutină (inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de
exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie
evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care
beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi ritonavir în doză mică (100 mg de două ori pe zi)
trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care raportul beneficiu/risc pentru pacient justifică
administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de
8
aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În
prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie
(vezi pct. 4.5).
Metadonă (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul,
deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă.
Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)
În cazul administrării concomitente cu voriconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozei de
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi
metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de
înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării concomitente cu
voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a
determinat o creştere a valorii medii a ASC
0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea
frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a
funcţiei respiratorii).
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate
opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a
determinat o creştere semnificativă a C
max şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit
dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate
elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă
voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Acest medicament conţine sodiu până la 3 mmol (sau 69 mg) pentru fiecare flacon. Acest lucru trebuie
luat în considerare la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv
scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să
crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450.
Dacă nu a fost specificat altfel, interacţiunile medicamentoase au fost studiate după atingerea stării de
echilibru la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cărora li s-au administrat oral doze repetate de
voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID). Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de
pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente despre care
se ştie că prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când
există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor
metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină,
cisapridă, pimozidă) (vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente
(administrare o dată pe zi – notată “QD”, administrare de două ori pe zi - notată “BID”, administrare
9
de trei ori pe zi - notată “TID” şi administrare nedeterminată, notată“ND”). Direcţia săgeţii pentru
fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei
geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică
interacţiune reciprocă. ASC
τ, ASCt şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub curba concentraţiei plasmatice în
funcţie de timp corespunzătoare intervalului de doze, de la momentul 0 până la momentul la care
determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită
ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative
din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.
Medicament
[Mecanism de interacţiune] Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)Recomandări privind
administrarea concomitentă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadină
[substraturi CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestor medicamente
poate duce la prelungirea intervalului
QTc şi, rareori, la apariţia torsadei
vârfurilor. Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu durată lungă de
acţiune (de exemplu, fenobarbital,
mefobarbital)
[inductori potenţi ai CYP450] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, carbamazepina şi
medicamentele barbiturice cu durată
lungă de acţiune pot scădea
semnificativ concentraţiile plasmatice
ale voriconazolului. Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Efavirenz (inhibitor non-nucleozidic
al reverstranscriptazei)
[inductor al CYP450, inhibitor şi
substrat al CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD, administrare
concomitentă cu voriconazol
200 mg BID*
Efavirenz 300 mg QD, administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID*
Efavirenz C
max ↑ 38 %
Efavirenz ASC
τ ↑ 44 %
Voriconazol C
max ↓ 61 %
Voriconazol ASC
τ ↓ 77 %
Comparativ cu efavirenz 600 mg QD,
Efavirenz C
max ↔
Efavirenz ASC
τ ↑ 17 %
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 23 %
Voriconazol ASC
τ ↓ 7 %
Administrarea concomitentă de
voriconazol în doze standard cu
efavirenz în doze de 400 mg QD
sau mai mari este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Voriconazol poate fi administrat
concomitent cu efavirenz dacă
doza de întreţinere a
voriconazolului este crescută la
400 mg BID şi doza de
efavirenz este scăzută la 300 mg
QD.
Când tratamentul cu
voriconazol
este întrerupt, trebuie reinstituit
dozajul iniţial al efavirenzului.
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergotamină şi dihidroergotamină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate
determina creşterea concentraţiei
plasmatice a alcaloizilor din ergot,
putând duce la ergotism. Contraindicat (vezi pct. 4.3)
10 Medicament
[Mecanism de interacţiune] Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)Recomandări privind
administrarea concomitentă
Rifabutină
[inductor potent al CYP450 ]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol 350
mg BID)*
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol 400
mg BID)*
Voriconazol C
max ↓ 69 %
Voriconazol ASC
τ ↓ 78 %
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↓ 4 %
Voriconazol ASC
τ ↓ 32 %
Rifabutină C
max ↑ 195 %
Rifabutină ASC
τ ↑ 331 %
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 104 %
Voriconazol ASC
τ ↑ 87 % Administrarea concomitentă de
voriconazol şi rifabutină trebuie
evitată cu excepţia situaţiilor în
care beneficiile depăşesc
riscurile.
Doza de întreţinere a
voriconazolului poate fi
crescută la 5 mg/kg BID,
administrate intravenos sau de
la 200 mg la 350 mg BID,
administrate oral (de la 100 mg
la 200 mg BID, administrate
oral, la pacienţii cu greutatea
sub 40 kg) (vezi pct. 4.2).
În cazul administrării
concomitente de rifabutină şi
voriconazol, se recomandă
monitorizarea atentă a
hemogramei complete şi a
reacţiilor adverse la rifabutină
(de exemplu uveită).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450] Voriconazol Cmax ↓ 93%
Voriconazol ASC
τ ↓ 96% Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Doză mare (400 mg BID)
Doză mică (100 mg BID)*
Ritonavir C
max şi ASCτ ↔
Voriconazol C
max ↓ 66 %
Voriconazol ASC
τ ↓ 82 %
Ritonavir C
max ↓ 25 %
Ritonavir ASC
τ ↓ 13 %
Voriconazol C
max ↓ 24 %
Voriconazol ASC
τ ↓ 39 %
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi doze mari de
ritonavir (400 mg şi mai mare
BID) este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi doze mici de
ritonavir (100 mg BID) trebuie
evitată, cu excepţia situaţiei în
care evaluarea la pacient a
raportului beneficiu/risc
justifică administrarea de
voriconazol.
Sunătoare
[inductor CYP450; inductor al
glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare
concomitentă cu voriconazol 400
mg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
pentru voriconazol ASC
0-∞ ↓ 59 %
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Everolimus
[substrat CYP3A4, substrat al
glicoproteinei P] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile plasmatice
ale everolimusului. Administrarea concomitentă de
voriconazol şi everolimus nu
este recomandată deoarece este
de aşteptat ca voriconazolul să
mărească semnificativ
concentraţiile plasmatice ale
everolimusului (vezi pct. 4.4).
11 Medicament
[Mecanism de interacţiune] Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)Recomandări privind
administrarea concomitentă
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi
CYP3A4] Voriconazol Cmax ↑ 57 %
Voriconazol ASC
τ ↑ 79 %
Fluconazol C
max ND
Fluconazol ASC
τ ND Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a
frecvenţei administrării
voriconazolului şi
fluconazolului se elimină acest
efect. Monitorizarea
evenimentelor adverse asociate
voriconazolului este
recomandată dacă voriconazolul
este administrat consecutiv
fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID)*
Voriconazol C
max ↓ 49 %
Voriconazol ASC
τ ↓ 69 %
Fenitoină C
max ↑ 67 %
Fenitoină ASC
τ↑ 81 %
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 34 %
Voriconazol ASC
τ ↑ 39 % Administrarea concomitentă de
voriconazol şi fenitoină trebuie
evitată, cu excepţia situaţiilor în
care beneficiile depăşesc
riscurile. Se recomandă
monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice de
fenitoină.
Fenitoina poate fi administrată
concomitent cu voriconazolul
atunci când doza de întreţinere
de voriconazol este crescută la
5 mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg la
400 mg BID, administrate oral
(de la 100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii cu
greutatea sub 40 kg) (vezi pct.
4.2).
Anticoagulante
Warfarină (30 mg doză unică,
administrată concomitent cu 300 mg
BID voriconazol)
[substrat al CYP2C9]
Alte anticoagulante cumarinice orale
(de exemplu fenprocumonă,
acenocoumarol)
[substraturi ale CYP2C9 şi
CYP3A4]
Creşterea maximă a timpului de
protrombină a fost de aproximativ 2
ori.
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate duce
la creşterea concentraţiei plasmatice a
cumarinicelor şi, de aceea, poate
determina creşterea timpului de
protrombină.
Se recomandă monitorizarea
atentă a timpului de
protrombină sau a altor teste de
coagulare corespunzătoare, iar
dozele de anticoagulante trebuie
ajustate în consecinţă.
Benzodiazepine
(e.g., midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii clinice
în acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
benzodiazepinelor metabolizate de
CYP3A4 şi prelungirea efectului
sedativ. Trebuie luată în considerare
scăderea dozelor de
benzodiazepine.
12 Medicament
[Mecanism de interacţiune] Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)Recomandări privind
administrarea concomitentă
Imunosupresoare
[substraturi ale CYP3A4 ]
Sirolimus (2 mg doză unică)
Ciclosporină (la pacienţii cu
transplant renal, în fază stabilă, care
urmează tratament de lungă durată
cu ciclosporină)
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
Sirolimus C
max ↑ 6,6 ori
Sirolimus ASC
0-∞ ↑ 11ori
Ciclosporină C
max ↑ 13 %
Ciclosporină ASC
τ ↑ 70 %
Tacrolimus C
max ↑ 117 %
Tacrolimus AUC
t ↑ 221 %
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi sirolimus este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţi care
urmează deja tratament cu
ciclosporină, se recomandă ca
dozele de ciclosporină să fie
reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină a fost asociată cu
nefrotoxicitate.
Când se întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele trebuie
crecute.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii care
urmează deja tratament cu
tacrolimus, se recomandă
reducerea dozei de tacrolimus la
o treime din doza iniţială,
precum şi monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus trebuie
atent monitorizate şi, dacă este
necesar, dozele trebuie crescute.
Opioizi cu durată lungă de acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Oxicodonă (10 mg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
Oxicodonă C
max ↑ 1,7 ori
Oxicodonă ASC
0-∞ ↑ 3,6 ori Trebuie avută în vedere
reducerea dozei de oxicodonă şi
a altor opioizi cu durată lungă
de acţiune metabolizaţi pe calea
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodonă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A4] R-metadonă (activ) Cmax ↑ 31 %
R-metadonă (activ) ASC
τ ↑ 47 %
S-metadonă C
max ↑ 65 %
S-metadonă ASC
τ ↑ 103 % Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru reacţii adverse
şi toxicitate, inclusiv pentru
prelungirea intervalului QTc,
asociate metadonei. Reducerea
dozei de metadonă poate fi
necesară.
13 Medicament
[Mecanism de interacţiune] Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)Recomandări privind
administrarea concomitentă
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)
[substraturi ale CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doză unică)
Diclofenac (50 mg doză unică)
S-Ibuprofen C
max ↑ 20 %
S-Ibuprofen ASC
0-∞ ↑ 100 %
Diclofenac C
max ↑ 114 %
Diclofenac ASC
0-∞ ↑ 78 %
Este recomandată monitorizarea
frecventă a evenimentelor
adverse şi a toxicităţii legate de
AINS. Ajustarea dozelor de
AINS poate fi necesară.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat al
CYP2C19şi CYP3A4] Omeprazol Cmax ↑ 116 %
Omeprazol ASC
τ ↑ 280 %
Voriconazol C
max ↑ 15 %
Voriconazol ASC
τ↑ 41 %
Metabolizarea altor inhibitori ai
pompei de protoni, care sunt şi
substraturi ale CYP2C19, poate fi, de
asemenea, inhibată de voriconazol şi
poate duce la creşterea concentraţiei
plasmatice a acestor medicamente. Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii care
urmează deja tratament cu
omeprazol în doze de 40 mg sau
mai mari, se recomandă
reducerea la jumătate a dozelor
de omeprazol.
Contraceptive orale*
[substrat al CYP3A4; inhibitor al
CYP2C19]
Noretisteronă/ethinilestradiol
(1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol Cmax ↑ 36 %
Etinilestradiol ASC
τ ↑ 61 %
Noretisteronă C
max ↑ 15 %
Noretisteronă ASC
τ ↑ 53 %
Voriconazol C
max ↑ 14 %
Voriconazol ASC
τ↑46%Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este recomandată şi
monitorizarea reacţiilor adverse
legate de contraceptivele orale.
Opioizi cu durată scurtă de acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg doză unică,
administrat concomitent cu
naloxonă)
Fentanil (5 μg/kg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
Alfentanil ASC
0-∞ ↑ 6 ori
Într-un studiu publicat independent,
Fentanil ASC
0-∞ ↑ 1,34 ori Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durată scurtă de acţiune cu
structură similară cu alfentanilul
şi metabolizaţi de către
citocromul CYP3A4 (de
exemplu sufentanil).
Se recomandă monitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii clinice
în acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine creşterea
concentraţiei plasmatice a statinelor
metabolizate de CYP3A4 şi să
provoace rabdomioliză. Trebuie avută în vedere
scăderea dozelor de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă, gliburidă)
[substraturi ale CYP2C9] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine creşterea
concentraţiei plasmatice a
sulfonilureicelor şi să provoace
hipoglicemie.Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Trebuie
avută în vedere scăderea dozelor
de sulfonilureice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină şi vinblastină)
[substraturi CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
alcaloizilor din vinca şi apariţia de
neurotoxicitate. Se recomandă ajustarea
dozelor de alcaloizi din vinca.
14 Medicament
[Mecanism de interacţiune] Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)Recomandări privind
administrarea concomitentă
Alţi inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu saquinavir, amprenavir şi
nelfinavir)*
[substraturi şi inhibitori ai
CYP3A4] Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro arată
faptul că voriconazolul poate inhiba
metabolizarea inhibitorilor proteazei
HIV şi că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată, de
asemenea, de inhibitorii proteazei
HIV. Poate fi necesară monitorizarea
atentă pentru a detecta apariţia
oricărui fenomen de toxicitate
medicamentoasă şi/sau
pierderea eficacităţii şi ajustarea
dozelor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici ai
reverstranscriptazei (INNRT) (de
exemplu delavirdină, nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4, inhibitori
sau inductori ai CYP450] Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro arată
faptul că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată de
INNRT şi că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea INNRT.
Rezultatele privind efectul efavirenz
asupra voriconazol indică faptul că
metabolizarea voriconazolului poate
fi stimulată de INNRT. Poate fi necesară monitorizarea
atentă pentru a detecta apariţia
oricărui fenomen de toxicitate
medicamentoasă şi/sau
pierderea eficacităţii şi ajustarea
dozelor.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte pH-ul gastric] Voriconazol Cmax ↑ 18 %
Voriconazol ASCτ ↑ 23 % Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru glicoproteina P] Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al CYP3A4] Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASCτ ↔
Voriconazol C
max ↔
Voriconazol ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID)
[inhibitor al CYP3A4]
Azitromicină (500 mg QD)
Voriconazol C
max şi ASCτ ↔
Voriconazol C
max şi ASCτ ↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra eritromicinei
sau azitromicinei.
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Acid micofenolic (1 g doză
unică)
[substrat al UDP-glucuronil
transferazei] Acid micofenolic Cmax ↔
Acid micofenolic ASC
t ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A4] Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon ASC
0-∞ ↑ 34% Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte pH-ul gastric] Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.
Studiile la animale au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
Voriconazolul nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în
mod cert riscul potenţial pentru făt.
15
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în
timpul tratamentului.
Alăptare
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol,
alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitate
În cadrul unui studiu efectuat la animale, nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi
şi femele (vezi pct. 5.3).
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Voriconazolul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea
sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii
trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau
folosirea utilajelor.
4.8. Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste
2000 de subiecţi (inclusiv 1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice şi 279 în studii de profilaxie).
Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu
HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu
candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi. La un număr de şapte sute cinci (705) pacienţi s-a
administrat voriconazol timp de peste 12 săptămâni, 164 pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6
luni.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate
tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea valorilor analizelor de
laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate
diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile
adverse de cauzalitate, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10),
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sinuzită, gingivită
Mai puţin frecvente Colită pseudomembranoasă, limfangită, peritonită
16
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse la medicament
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă
necunoscută Carcinom cu celule scuamoase*
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Agranulocitoză, pancitopenie, trombocitopenie, anemie
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, insuficienţă medulară, leucopenie,
limfadenopatie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Hipersensibilitate
Mai puţin frecvente Reacţie anafilactoidă
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană, hipotiroidism
Rare Hipertiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Edem periferic
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Convulsii, tremor, parestezie, hipertonie, somnolenţă, sincopă, ameţeli
Mai puţin frevcente Edem cerebral, encefalopatie, tulburări extrapiramidale, neuropatie
periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie, nistagmus
Rare Encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări de vedere (care au inclus vedere înceţoşată [vezi pct. 4.4],
cromatopsie şi fotofobie)
Frecvente Hemoragie retiniană
Mai puţin frecvente Crize oculogire, afectare a nervului optic (inclusiv nevrită optică, vezi pct.
4.4), edem papilar (vezi pct. 4.4), sclerită, blefarită, diplopie
Rare Atrofie optică, opacifiere corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Hipoacuzie, vertij, tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente Aritmie supraventriculară, tahicardie, bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, extrasistole ventriculare, tahicardie
supraventriculară, tahicardie ventriculară
Rare Torsada vârfurilor, bloc atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm
nodal
17
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse la medicament
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, flebită
Mai puţin frecvente Tromboflebită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente Insuficienţă respiratorie
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Frecvente Dispepsie, constipaţie, cheilită
Mai puţin frecvente Pancreatită, duodenită, glosită, edem lingual
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente Valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (inclusiv AST, ALT,
fosfatază alcalină, gama-glutamil transpeptidază [GGT], lactat
dehidrogenază [LDH], bilirubină)
Frecvente Icter, icter colestatic, hepatită
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, colecistită, colelitiază
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Dermatită exfoliativă, erupţii cutanate maculo-papulare, prurit, alopecie,
eritem
Mai puţin frecvente Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf,
angioedem, psoriazis, urticarie, dermatită alergică, fototoxicitate, erupţii
cutanate maculare, erupţii cutanate papulare, purpură, eczemă
Rare Pseudoporfirie, erupţie medicamentoasă fixă
Cu frecvenţă
necunoscută Lupus eritematos cutanat*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Durere de spate
Mai puţin frecvente Artrită
Cu frecvenţă
necunoscută Periostită*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Necroză tubulară renală, proteinurie, nefrită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Durere toracică, edem facial, astenie, sindrom pseudogripal, frisoane
Mai puţin frecvente Reacţie la nivelul locului de administrare
Investigaţii diagnostice
Frecvente Hipercreatininemie
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QTc pe electrocardiogramă, hiperuremie,
hipercolesterolemie
*Evenimente adverse identificate în timpul utilizării după punerea pe piaţă
18
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
Tulburări de vedere
În cadrul studiilor clinice, tulburările de vedere asociate cu voriconazol au fost foarte frecvente. În
cadrul studiilor terapeutice, tulburările de vedere induse de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvnte. În cadrul acestor studii, atât în cazul tratamentului de scurtă durată, cât şi în cazul
tratamentului de lungă durată, aproximativ 21% din subiecţi au prezentat modificarea/creşterea
pragului de percepţie vizuală, vedere înceţoşată, alterarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Aceste
tulburări de vedere au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisiune spontană în 60 de
minute, pe termen lung nefiind observate modificări de vedere clinic semnificative. Au existat dovezi
privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările de vedere au
fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele
persistente. Tulburările de vedere pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mai mari.
Cu toate că mecanismul de acţiune nu este cunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul
retinei. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi care a investigat impactul voriconazolului asupra
funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei
(ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29
de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse oculare prelungite (vezi pct. 4.4).
Reacţii dermatologice
În cadrul studiilor clinice, reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol au fost frecvente,
dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni preexistente grave şi utilizau concomitent multe medicamente.
Majoritatea erupţiilor cutanate tranzitorii au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul
tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom
Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf.
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile
evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă
durată, au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cutanat cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconazol
timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste funcţionale hepatice
Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a valorilor serice ale transaminazelor în cadrul
programului terapeutic cu voriconazol a fost de 13,5 % (258/1918) la subiecţii trataţi cu voriconazol.
Modificarea valorilor testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute
şi/sau dozelor mari. Majoritatea valorilor testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie
în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv
întreruperea tratamentului. Rareori, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la
pacienţi cu alte afecţiuni preexistente grave. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi
insuficienţă hepatică care au dus la deces (vezi pct. 4.4).
Reacţii legate de perfuzie
În timpul utilizării formei farmaceutice cu administrare intravenoasă de voriconazol la subiecţi
sănătoşi, au apărut reacţii de tip anafilactoid, inclusiv eritem facial, febră, transpiraţii, tahicardie,
constricţie toracică, dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate. Simptomele apar
imediat după începerea perfuziei (vezi şi pct. 4.4).
Profilaxie
Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi
itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem
hematopoietice fără infecţii fungice invazive (IFI) anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre
19
subiecţi a fost raportată întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza evenimentelor
adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Evenimentele
adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării
medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18
(7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 285 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, trataţi cu
voriconazol, în cadrul studiilor de farmacocinetică (127 copii) şi în cadrul unor programe de
continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) (158
copii). Profilul reacţiilor adverse observate la aceşti 285 de copii a fost similar celui observat la adulţi.
Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că reacţiile adverse cutanate (în special eritem) pot
apărea mai frecvent la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani
cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după
încheierea studiului clinic (compassionate use programme) au fost raportate următoarele reacţii
adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1),
aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
(1), erupţii cutanate tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe
piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii şi adolescenţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478-RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9. Supradozaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost
înregistrate la copii şi adolescenţi, la care s-a raportat utilizarea unei doze de voriconazol de până la 5
ori mai mare decât doza recomandată pentru administrare intravenoasă. A fost raportată o singură
reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. Vehiculul utilizat pentru
administrarea intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializabil, cu un clearance de 37,5 ±
24 ml/min. În caz de supradozaj, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea din organism atât a
voriconazolului, cât şi a hidroxipropilbetadexului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de acţiune
Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este
reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului, mediată de citocromul P 450 din fungi, o
20
etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu
pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru
activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare
pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale
citocromului P 450 de la mamifere.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de
2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil
2027-6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia
plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost
cercetată în studiile de profilaxie.
Analizele de farmacocinetică-farmacodinamie din cadrul studiilor clinice au relevat asocieri de
cauzalitate între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice
funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea
dozei.
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra
speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de
C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus.
Suplimentar, voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra microorganismelor patogene
fungice emergente, cum sunt Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la substanţele
antifungice cunoscute.
Eficacitatea clinică, definită ca răspuns parţial sau complet, a fost demonstrată pentru Aspergillus spp.,
incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., incluzând C. albicans,
C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis,
C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans şi
Fusarium spp.
Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,
Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi
Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.
Activitatea in vitro faţă de izolate din specimene clinice a fost observată în cazul Acremonium spp.,
Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea
tulpinilor fiind inhibate de concentraţii de voriconazol cuprinse în intervalul 0,05-2 µg/ml.
A fost demonstrată o activitate in vitro faţă de următoarele microorganisme patogene, dar cu
semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori critice
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul
trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat
ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate prezentând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici
de 1 mg/l pentru voriconazol.
21
Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod
specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol
sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie
făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii
antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI,
stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile critice EUCAST
Speciile de Candida Valoarea critică CMI (mg/l)
≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida spp.4 Date insuficiente 1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate (S)
sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi
susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar
dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de
referinţă.
2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu
infecţii cu C glabrata a fost cu 21% mai mic comparativ cu cel obţinut la
pacienţii cu infecţii cu C. albicans, C. parapsilosis şi C. tropicalis.
Totuşi, acest răspuns limitat nu a fost corelat cu CMI mari.
3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost
similar cu cel obţinut în infecţiile cu C. albicans, C. parapsilosis şi C.
tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la dispoziţie numai 9 cazuri
pentru analiză, nu există în prezent suficiente date în vederea stabilirii
valorilor prag clinice pentru C. krusei.
4 EUCAST nu a determinat valorile critice ale voriconazolului nelegate de
specii.
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitate faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de
supravieţuire în cazul utilizării de voriconazol comparativ cu terapia convenţională cu amfotericină B,
administrate ca tratament de primă intenţie în aspergiloza acută invazivă, au fost demonstrate într-un
studiu deschis, randomizat, multicentric, care a inclus 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de
12 săptămâni. Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la
interval de 12 ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la
interval de 12 ore timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice
cu administrare orală în doză de 200 mg la interval de 12 ore. Durata medie a tratamentului cu
voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După
tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu
voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu
voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de
84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare pentru voriconazol, faţă de
comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca
urmare a toxicităţii medicamentoase, s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul
voriconazolului.
22
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu
risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile
cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu o schemă
terapeutică cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul de primă intenţie al
candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi
candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu
voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice
confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din acest
studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul
terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la
medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor
clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, după
terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost
considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din
pacienţii ambelor grupuri.
În cadrul unei analize secundare, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite
momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de
la terminarea acestuia) cu voriconazol şi al terapiei cu schema cuprinzând amfotericină B urmată de
fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%. Evaluarea investigatorului
privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel:
Momentul Voriconazol
(N=248) Amfotericină B
→ fluconazol
(N=122)
La terminarea
tratamentului 178 (72%) 88 (72%)
La două
săptămâni după
terminarea
tratamentului 125 (50%) 62 (51%)
La 6 săptămâni
după terminarea
tratamentului 104 (42%) 55 (45%)
La 12 săptămâni
după terminarea
tratamentului 104 (42%) 51 (42%)
Infecţii grave refractare cu Candida
Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză
diseminată şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu
fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns
complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate
pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5
răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr
limitat de date privind sensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul s-a dovedit a fi eficace faţă de următoarele microorganisme fungice patogene rare:
Scedosporium spp.: s-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi
infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi
23
infectaţi cu S. prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1
din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes
cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii
diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre
aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive – Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără infecţii
fungice invazive (IFI) anterior dovedite sau probabile
Voriconazolul a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ,
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin
capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după
TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile
după TCSH. Grupul modificat cu intenţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH
alogenic, 45% dintre pacienţi având LMA.
Dintre toţi pacienţii, la 58% s-au aplicat scheme terapeutice de condiţionare mieloablative. Profilaxia
cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224 pacienţi au utilizat voriconazol şi
241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96
de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul MIDT.
Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
N=224 Itraconazol
N=241 Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere
(IÎ) 95% Valoare p
Success în ziua 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002**
Success în ziua 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006**
Finalizarea a cel puţin 100 de zile
de tratament profilactic cu
medicamentul de studiu 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015
Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) 0,9107
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 180 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) 0,5390
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 100 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) 0,4589
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile în timpul administrării
medicamentului de studiu 0 3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) 0,0813
*Criteriul final principal al studiului
** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare
În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal
al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA,
respectiv regimuri de condiţionare mieloablative:
24
LMA
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
(N=98)
Itraconazol
(N=109)
Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere (IÎ) 95%
IFI recurente – ziua 180 1 (1,0 %)2 (1,8 %)-0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **
Success în ziua 180* 55 (56,1 %)45 (41,3 %)14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Scheme terapeutice de condiţionare mieloablative
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
(N=125)
Itraconazol
(N=143)
Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere (IÎ) 95%
IFI recurente – ziua 180 2 (1,6 %)3 (2,1 %)-0,5% (-3,7 %, 2,7 %) **
Success în ziua 180* 70 (56,0 %)53 (37,1 %)20,1% (8,5 %, 31,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Profilaxia secundară a IFI – Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile
Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ,
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice cu IFI
anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de
apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de
pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a
administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT.
IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după
TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o
zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) iar la 1 an de 70,0% (28/40).
Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni,
164 pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6 luni.
Copii şi adolescenţi
61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice invazive, confirmate sau
suspecte au fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi
<12 ani şi 20 de pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 15 ani.
Majoritatea (57/61) a fost tratată anterior cu alte antifungice, dar fără rezultate. Studiile terapeutice au
inclus 5 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 15 ani, ceilalţi pacienţi beneficiind de tratament cu
voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic
(compassionate use programmes). Bolile asociate ale acestor pacienţi au inclus afecţiuni hematologice
maligne (27 de pacienţi) şi granulomatoze cronice (14 pacienţi). Majoritatea infecţiilor fungice tratate
au fost aspergiloze (43/61; 70%).
Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc
A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu administrarea orală de trei doze de voriconazol
şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea
efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de
bază, ajustate în funcţie de placebo, după administrarea de doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi
1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv, de 7 msec, în cazul administrării unei
dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc ≥ 60 msec faţă de
valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic
semnificativă de 500 msec.
25
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi
la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la
pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi
farmacocineticii non-liniare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele
observate la subiecţii sănătoşi.
Farmacocinetica voriconazolului este non-liniară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în
medie, creşterea dozei administrate oral de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi
duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală
(sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la
voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de
3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu
greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea
determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare
recomandate, administrate intravenos sau oral, concentraţii plasmatice apropiate de valorile de la
starea de echilibru sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de încărcare, după
administrarea de doze repetate de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice la
starea de echilibru ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.
Siguranța utilizării pe termen lung a medicamentelor care conţin hidroxipropilbetadex la om este
limitată la 21 de zile (250 mg/kg şi zi).
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet după administrarea orală, concentraţiile
plasmatice maxime (
Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
voriconazolului după administrarea pe cale orală este estimată la 96%. La administrarea de doze
repetate de voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, C
max şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu
24%. Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia
largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%.
Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după
încheierea studiului clinic (compassionate use programme) au arătat concentraţii detectabile de
voriconazol la toţi aceşti pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9
şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că
15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi rasei negre această
prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase caucaziene şi japoneze au arătat că
indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASC
τ) la voriconazol de 4 ori mai mare
decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în medie, o
expunere la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.
26
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea generală
a voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
După administrarea unei doze de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate
se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după
administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (>94%) este eliminată în
primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de
aproximativ 6 ore pentru doza de 200 mg administrată oral. Din cauza farmacocineticii non-liniare,
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării
voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într-un studiu cu doze repetate administrate oral, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu
83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi
studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între bărbaţii vârstnici
sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (≥65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi
concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare
a dozei în funcţie de sex.
Vârstnici
Într-un studiu cu doze repetate administrate oral Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (≥65 ani)
au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost
observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase
(≥65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).
În studiile terapeutice nu a fost efectuată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată
o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii
tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii
populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi la 26 adolescenţi
imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg
administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg
administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulberea pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul
a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate
intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două
ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost
evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate
interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că
expunerea totală (ASC
τ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării i.v. a unei doze de
încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării i.v. a unei doze
de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării i.v. a
dozelor de menţinere de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în
27
urma administrării i.v. a 3, respectiv 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi
adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două
ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori
pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de
aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Valoarea mai mare a dozei de întreţinere administrate intravenos la copii faţă de cea utilizată la adulţi,
reflectă capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului
şi masa corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate
corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea
intravenoasă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în
cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul
unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în
cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a
adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi
14 ani cu greutate coporală mai mică de 50 kg trebuie administrate dozele recomandate la copii (vezi
pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă
renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei
85%) dintr-o
doză de 8 g de hidroxipropilbetadex este eliminată prin urină. La pacienții cu insuficiență renală
ușoară, moderată și severă, timpul de înjumătățire plasmatică a crescut peste valorile normale de
aproximativ două, patru, și respectiv de șase ori. La acești pacienți, administrarea de perfuzii succesive
poate duce la acumularea de hidroxipropilbetadex, până când se atinge starea de echilibru.
Hidroxipropilbetadex este eliminat prin hemodializă, cu o viteză de 37,5 ± 24 ml / min.
Insuficiență hepatică
După administrarea pe cale orală a unei doze unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la
subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie
hepatică normală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul
insuficienţei hepatice.
Într-un studiu cu doze repetate administrate oral, ASC
τ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică
moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie
hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice
privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C). A se vedea dozele şi recomandările privind
monitorizarea la pct. 4.2 şi 4.4.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om,
la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări
suprarenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial
carcinogen nu relevă un risc special pentru om.
28
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a
demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri, la expunere sistemică similară celei
obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani, la expuneri
mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei
şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire
perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme
specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în
cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări
ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze
terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Hidroxipropilbetadex
L-arginină
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2. Incompatibilităţi
Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie perfuzat prin aceeaşi
linie sau canulă cu alte soluţii perfuzabile. După terminarea perfuziei cu Voriconazol Fresenius Kabi
200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă, linia poate fi utilizată pentru administrarea altor soluţii
perfuzabile.
Preparate perfuzabile pe bază de sânge şi perfuzia de scurtă durată cu soluţii concentrate de electroliţi:
Înainte de iniţierea tratamentului cu voriconazol, trebuie corectate dezechilibrele electrolitice cum
sunt: hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Voriconazol Fresenius
Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie administrat simultan cu niciun preparat
perfuzabil pe bază de sânge sau orice perfuzie de scurtă durată cu soluţii concentrate de electroliţi,
chiar dacă se utilizează dispozitive de perfuzare separate.
Nutriţia parenterală totală:
Nu este necesară întreruperea perfuziei cu nutriţie parenterală totală, atunci când aceasta este prescrisă
concomitent cu Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă, însă trebuie
utilizate dispozitive de perfuzare separate. În cazul perfuzării printr-un cateter cu lumen multiplu,
perfuzia cu nutriţie parenterală totală trebuie administrată printr-o intrare diferită faţă de cea utilizată
pentru Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Voriconazol Fresenius
Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă de bicarbonat
de sodiu 4,2%. Nu se cunoaşte compatibilitatea cu soluţii de bicarbonat de sodiu cu alte concentraţii.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3. Perioada de valabilitate
Flaconul sigilat: 18 luni.
Stabilitatea chimică şi fizică a medicamentului reconstituit a fost demonstrată pentru o perioadă de 24
de ore la temperaturi de 2ºC-8ºC.
Stabilitatea chimică şi fizică a medicamentului diluat a fost demonstrată pentru o perioadă de 7 zile la
temperaturi de 2ºC-8ºC.
29
Din punct de vedere microbiologic, odată reconstituit sau diluat, medicamentul trebuie administrat
imediat. Dacă nu este administrat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare, înainte de utilizare, sunt
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de
2ºC-8ºC (la frigider), cu excepţia cazului în care reconstituirea şi diluarea s-au făcut în condiţii
controlate şi validate de asepsie.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
Flaconul sigilat: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea şi diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaj cu un flacon din sticlă transparentă, incoloră, tip I, cu capacitatea de 25 ml, prevăzut cu dop
din cauciuc bromobutilic şi capsă detaşabilă din aluminiu şi un capac din plastic de culoare albastră.
Ambalaj cu 20 de flacoane din sticlă transparentă, incoloră, tip I, cu capacitatea de 25 ml, prevăzute cu
dop din cauciuc bromobutilic şi capsă detaşabilă din aluminiu şi un capac din plastic de culoare
albastră.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Pulberea se reconstituie cu 19 ml apă pentru preparate injectabile sau cu 19 ml soluţie perfuzabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), rezultând un volum extractibil de 20 ml de concentrat limpede, care
conţine voriconazol 10 mg/ml. Flaconul de Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie
perfuzabilă trebuie aruncat dacă vidul creat nu permite pătrunderea solventului în flacon. Se
recomandă utilizarea unei seringi standard, cu capacitatea de 20 ml (neautomată), pentru a asigura
introducerea unei cantităţi precise (19,0 ml) de apă pentru preparate injectabile sau de soluţie
perfuzabilă de clorură de sodiu (9 mg/ml [0,9%]).
Acest medicament este destinat unei singure utilizări şi orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie
aruncată. Trebuie utilizate numai soluţiile cu aspect limpede şi fără particule.
Pentru administrare, volumul necesar de concentrat reconstituit se adaugă la soluţia perfuzabilă
compatibilă recomandată (detalii mai jos), pentru a obţine o soluţie finală de voriconazol de
0,5-5 mg/ml.
Volumele necesare de Voriconazol Fresenius Kabi concentrat 10 mg/ml
Greutate
corporală
(kg) Volumul de Voriconazol Fresenius Kabi concentrat (10 mg/ml) necesar pentru:
Doza de 3
mg/kg (număr
de flacoane) Doza de 4
mg/kg (număr
de flacoane) Doza de 6
mg/kg (număr
de flacoane) Doza de 8
mg/kg (număr
de flacoane) Doza de 9
mg/kg (număr
de flacoane)
10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
30 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -
Soluţia reconstituită poate fi diluată cu:
Soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
Soluţie perfuzabilă compusă de lactat de sodiu
Soluţie perfuzabilă de glucoză 5%
Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45%
Nu se cunoaşte compatibilitatea voriconazolului cu alţi solvenţi decât cei prezentaţi mai sus sau cu cei
de la pct. 6.2.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov
România
Telefon: +40 (0)268 40 62 60
Fax: +40 (0)268 40 62 63
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8129/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
