TORVACARD 80 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TORVACARD 10 mg comprimate filmate
TORVACARD 20 mg comprimate filmate
TORVACARD 40 mg comprimate filmate
TORVACARD 80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 11,990 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 23,980 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 47,960 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 95,920 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
TORVACARD 10 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă
până la aproape albă. Diametrul comprimatului este de aproximativ 6 mm.
TORVACARD 20 mg comprimate filmate: comprimate filmate, rotunde, biconvexe de culoare
gălbuie. Diametrul comprimatului este de aproximativ 8 mm.
TORVACARD 40 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, biconvexe de culoare
portocaliu galben până la galben-portocaliu. Diametrul comprimatului este de aproximativ 10 mm.
TORVACARD 80 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, biconvexe de culoare galben-
portocaliu. Diamentrul comprimatului este de 12 mm.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
TORVACARD este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice
crescute ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B şi
trigliceridelor, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie
primară, incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă
(corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson) atunci când răspunsul la dieta şi
la alte măsuri non-farmacologice este inadecvat.
De asemenea, TORVACARD este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului total şi LDL-C la adulţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie
adjuvantă la tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţia bolii cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi cu risc estimat crescut pentru un prim
eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea TORVACARD, pacientul trebuie să înceapă o dietă standard de scădere a
concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi această dietă trebuie continuată în timpul tratamentului
cu TORVACARD.
Doza trebuie individualizată în funcţie de valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C,
obiectivul terapiei şi răspunsul terapeutic al fiecărui pacient în parte.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de
4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia combinată (mixtă)
Majoritatea pacienţilor sunt controlaţi terapeutic cu TORVACARD 10 mg administrată o dată pe zi.
Un răspuns terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de
regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului cronic.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu TORVACARD 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate
şi ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg. După aceea, fie se poate creşte doza
până la maximum 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează un chelator de acizi biliari în asociere
cu atorvastatină în doză de 40 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Sunt disponibile numai date limitate (vezi pct. 5.1).
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la
80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la
alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt
disponibile.
3
Prevenţia bolii cardiovasculare
În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg/zi. Pentru a obţine valori
ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor
clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
TORVACARD trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
TORVACARD este contraindicat la pacienţii cu boli hepatice active (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi siguranţa în cazul utilizării dozelor recomandate
sunt similare cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie
Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată numai de către medici cu experienţă în tratarea
hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re-evaluaţi în mod periodic pentru a se
aprecia progresul.
Pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială recomandată de atorvastatină este de 10 mg
pe zi care poate fi crescută treptat până la 20 mg pe zi. La copii şi adolescenţi, ajustarea dozei trebuie
realizată în funcţie de raspunsul individual şi tolerabilitate. Informaţiile privind siguranţa la copii şi
adolescenţi trataţi cu doze mai mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg/kg, sunt limitate.
Experienţa la copii cu vârsta între 6 şi 10 ani este limitată (vezi pct. 5.1). Atorvastatina nu este indicată
în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Pentru această grupă de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii.
Mod de administrare
TORVACARD se administrează pe cale orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează
nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
TORVACARD este contraindicat la pacienţii:
- cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- cu boli hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor serice
ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale.
- în timpul sarcinii, al alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri
contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La
pacienţii la care apar semne sau simptome sugestive pentru o leziune hepatică, trebuie testată funcţia
hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor trebuie ţinuţi sub
4
observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o creştere a valorilor serice ale
transaminazelor, de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSVN) se recomandă fie
reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu TORVACARD (vezi pct. 4.8).
TORVACARD trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi
considerabile de alcool etilic şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL -
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană
cardiacă (BCC), care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor
(AIT), s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la
care s-a iniţiat tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a
observat, în special, la pacienţii care la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular
cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic
sau infarct cerebral lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de
atorvastatină 80 mg nu este stabilit şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic
trebuie atent luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta
musculatura scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot progresa către
rabdomioliză, o afecţiune care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie,
care poate duce la insuficienţă renală.
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.
Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii
tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
- insuficienţă renală
- hipotiroidie
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară induse de o statină sau de un fibrat
- antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool
- la persoanele vârstnice (cu vârsta > 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în
considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză
- situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale
de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2).
În astfel de situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile
posibile, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul nu trebuie început.
Determinarea creatin kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în
prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece
astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale
CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile,
pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
- Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune, în special dacă sunt însoţite de stare generală de rău sau febră.
5
- Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului pacientului cu atorvastatină, trebuie
determinate valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ
crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul trebuie întrerupt.
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie luaă în considerare
întreruperea tratamentului.
- Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, atunci
reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau cu o altă statină poate fi luată în considerare
utilizând dozele minime şi cu monitorizare atentă a pacientului.
- Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă
rabdomioliza.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză este crescut atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite
medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai
CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină,
delavirdină, stiripentol, ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează
HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de
miopatie poate fi crescut prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric,
boceprevir, eritromicină, niacină, ezetimib, telaprevir sau administrarea combinaţiei
tipranavir/ritonavir. Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu
interacţionează) în locul acestor medicamente.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiul şi riscul tratamentului concomitent trebuie atent evaluate. Atunci când pacienţii primesc
tratament cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată
iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză de atorvastatină. În plus, în cazul administrării
concomitente cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de
atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, ca urmare
întreruperea temporară a administrării de atorvastatină poate fi luată în considerare în timpul terapiei
cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa dezvoltării la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
Boală pulmonară interstiţială
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în
cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse
neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). Dacă se
suspectează că pacientul a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.
Diabet zaharat
Anumite dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă de medicamente, determină creşterea glicemiei şi la
unii pacienţi aflaţi la risc crescut de declanşare a diabetului, acestea pot produce un anumit grad de
hiperglicemie, fiind oportună instituirea controlului glicemic conform protocoalelor. Totuşi, acest risc
este depăşit de reducerea riscului vascular de către statine şi astfel nu trebuie să reprezinte un motiv de
întrupere a tratamentului cu statine. Pacienţii aflaţi la risc (valorile glicemiei în condiţii de repaus
alimentar cuprinse între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridelor,
hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât clinic, cât şi biochimic în conformitate cu ghidurile
naţionale.
6
Excipienţi
TORVACARD conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (LAPP) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, de exemplu transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De
asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte
medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimib
(vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice de mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată
administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii
de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luată în
considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc
crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât
amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar
administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca
urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare
o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a
pacientului. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de
inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450
3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea
simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după
administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a
atorvastatinei. Totuşi, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este
necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie cu privire la eficacitate.
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii
sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare
asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă
nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi
Tabelul 1).
7
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric şi atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi
pacienţii trebuie monitorizaţi corespunzător (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Utilizarea ezetimibului în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză.
Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
ezetimib cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu atorvastatină. Cu toate acestea,
efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de atorvastatină şi colestipol,
comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic
Nu au fost realizate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine, din
experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, incluzând rabdomioliză,
în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu acid fusidic. Mecanismul acestei interacţiuni
nu este cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi poate fi adecvată întreruperea temporară a
tratamentului cu atorvastatină.
Colchicină
Deşi nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, au fost
raportate cazuri de miopatie după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină; astfel
încât prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a fost uşor crescută. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei
plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de
aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu
revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate
doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează
tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea
8
administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a
asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui
timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de
timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică
doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care
nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări
ale timpului cu protrombină.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase numai la adulţi. Nu se cunoaşte
extinderea interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi
atenţionările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.
Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitent şi schema
terapeutică Atorvastatină
Doză (mg) Modificare a
ASC& Recomandări clinice
#
Tipranavir 500 mg de două
ori pe zi/Ritonavir 200 mg
de două ori pe zi, 8 zile
(zilele de la 14 la 21) 40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20 ↑ 9,4 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, a nu se depăşi doza
de 10 mg atorvastină pe zi.
Se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg la
interval de 8 ore, 10 zile 20 mg, doză unică ↑ 7,9 ori
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi
zi, doză stabilă 10 mg o dată pe
zi, timp de 28 de
zile ↑ 8,7 ori
Lopinavir 400 mg de două
ori pe zi/ Ritonavir 100 mg
de două ori pe zi, 14 zile 20 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 5,9 ori În cazurile în care
administrarea
concomitentă cu
atorvastatină este necesară,
se recomandă utilizarea
unor doze de atorvastatină
de întreţinere mai mici. La
doze care depăşesc 20 mg
atorvastatină, se
recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Claritromicină 500 mg de
două ori pe zi, 9 zile 80 mg o dată pe
zi, timp de 8 zile ↑ 4,4 ori
Saquinavir 400 mg de două
ori pe zi / Ritonavir 300 mg
de două ori pe zi (de la
zilele 5-7, doză crescută
până la 400 mg de două ori
pe zi în ziua 8), zilele 4-18,
30 minute după
administrarea de
atorvastatină 40 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 3.9 ori În cazurile în care
administrarea
concomitentă cu
atorvastatină este necesară,
se recomandă utilizarea
unor doze de atorvastatină
de întreţinere mai mici. La
doze care depăşesc 40 mg
atorvastatină, se
recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Darunavir 300 mg de două
ori pe zi/
Ritonavir 100 mg de două
ori pe zi, 9 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 3,3 ori
9
Itraconazol 200 mg o dată
pe zi, 4 zile 40 mg doză unică ↑ 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi/ Ritonavir
100 mg de două ori pe zi 14
zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg de
două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 28 zile ↑ 1,7 ori^ Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml o
dată pe zi* 40 mg, doză unică ↑ 37% Nu este recomandată
administrarea concomitentă
de cantităţi mari de suc de
grepfrut şi atorvastatină.
Diltiazem 240 mg o dată pe
zi, 28 de zile 40 mg, doză unică ↑ 51% După iniţierea tratamentului
sau după modificarea dozelor
de diltiazem, se recomandă
monitorizarea clinică
adecvată a acestor pacienţi.
Eritromicină 500 mg de
patru ori pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică ↑ 33%^ Se recomandă doze maxime
mai mici şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză
unică 80 mg, doză unică ↑ 18% Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg de patru
ori pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi, timp de 2
săptămâni ↓ mai puţin de
1%^ Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacidă de
hidroxid de magneziu şi
aluminium, 30 ml de patru
ori pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi, timp de 4
săptămâni ↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe
zi, 14 zile 10 mg pentru 3
zile ↓ 41% Fără recomandări specifice.
Rifampicină 600 mg o dată
pe zi, 7 zile (administrate în
acelaşi timp) 40 mg doză unică ↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea simultană de
rifampicină şi atorvastatină
sub monitorizare clinică.
Rifampicină 600 mg o dată
pe zi, 5 zile (doze separate) 40 mg doză unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de
două ori pe zi, 7 zile 40 mg doză unică ↑ 35% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată
pe zi, 7 zile 40 mg doză unică ↑ 3% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Boceprevir 800 mg de trei
ori pe zi, 7 zile 40 mg doză unică ↑ 2,3 fold Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Doza zilnică de atorvastatină
nu trebuie să depăşească
20 mg în timpul administrării
concomitente cu boceprevir.
&Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie (de
10
exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă
diferenţa procentuală (%)faţă de administrarea de atorvastatină în monoterapie (de exemplu 0% =
nicio modificare)
#Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.
*Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi poate determina creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea,
consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului
orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 L zilnic, timp de 5 zile)
au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active
(atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activitatea totală echivalentă a atorvastatinei.
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de
atorvastatină şi
schema de
administrare Medicament co-administrat
Medicament /Doză (mg) Modificarea
ASC& Recomandări clinice
80 mg o dată pe
zi, timp de 10
zile
Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,
20 de zile ↑ 15% Pacienţii care utilizează
digoxină trebuie monitorizaţi
adecvat.
40 mg o dată pe zi,
timp de 22 de zile Contraceptiv oral o dată pe zi,
2 luni
- noretindronă 1 mg
- etinilestradiolul 35 μg ↑ 28%
↑ 19% Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe zi,
timp de 15 zile * Fenazonă, 600 mg doză
unică ↑ 3% Fără recomandări specifice.
10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de două ori
pe zi/ritonavir 200 mg de două
ori pe zi, 7 zile No change Fără recomandări specifice.
10 mg, o dată pe
zi, timp de 4 zile Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi, 14 zile ↓ 27% Fără recomandări specifice.
10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi /ritonavir 100
mg de două ori pe zi, 14 zile No change Fără recomandări specifice.
& Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ cu
administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
În timpul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie
adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
TORVACARD este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide
nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost
înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-
CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3).
11
Tratamentul mamei cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului,
care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel
întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un
impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Ca urmare a acestor considerente, TORVACARD nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să
rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu TORVACARD trebuie întrerupt în
timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor
din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care
utilizează TORVACARD nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este
contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studiile la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TORVACARD are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus
16066 de pacienţi (8755 trataţi cu atorvastatină comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo)
trataţi pe o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt
tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă, urmorul tabel
prezintă profilul reacţiilor adverse pentru atorvastatină.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<
1/10000), cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile.
Infecţii şi infestări
Frecvente: rinofaringită.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.
12
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.
Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,
pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,
durere lombară.
Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon.
Cu frecvenţă necunoscută: miopatie necrotizantă mediată imun (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin
kinazei.
Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au
fost raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, aceste modificări au fost
uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori
limita superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost
reversibile la toţi pacienţii.
13
În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a
valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora
li s-a administrat atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor
normale (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Baza de date referitoare la siguranţa din studii clinice cuprinde date privind siguranţa de la 249 de
pacienţi copii şi adolescenţi la care s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi aveau vârsta
sub 6 ani, 14 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între
10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Dureri abdominale
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale creatin fosfochinazei
sanguine
Pe baza datelor disponibile este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii
să fie aceleaşi ca la adulţi. În acest moment experienţa privind siguranţa utilizării pe termen lung la
copii şi adolescenţi este limitată.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
- Disfuncţii sexuale.
- Depresie.
- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4).
- Diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie în
condiţii de repaus alimentar ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridelor,
antecedente de hipertensiune arterială).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu TORVACARD. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a
funcţiilor vitale. Trebuie efectuate testări ale funcţiei hepatice şi monitorizarea valorilor concentraţiilor
plasmatice ale CK. Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu
este de aşteptat ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
14
Grupa farmacoterapeutică: medicamente modificatoare ale profilului lipidic, inhibitori ai HMG-CoA-
reductazei, codul ATC: C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin
intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).
Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din ser prin inhibarea HMG-CoA-
reductazei şi, consecutiv, a biosintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, în scopul accelerării captării şi catabolismului LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii
particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-C la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente
hipolipemiante
Într-un studiu doză-răspuns, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total (30%-
46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%-33%) şi
a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei
A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme
non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii cu diabet zaharat
non-insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o
fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost
identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi
scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până
la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul
hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şi efectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg
asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în
cursul angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb,
multicentric şi controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502
pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului (criteriul
principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi +2,7%
(p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele
atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive
asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct
miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul de tratament cu atorvastatină, LDL-C a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l ± 0,8
(78,9 mg/dl ± 30)comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) de la momentul
iniţial, iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, LDL-C a fost redus la o valoare medie de
15
2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) comparativ cu 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) la momentul
iniţial (p6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular
în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi pacienţii
incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină,
fie pe atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost după cum urmează:
Eveniment
Reducerea
riscului relativ
(%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo) Reducerea
riscului absolut
(%)
1 Valoarea p
16
BC letală plus IM
non-letal 36%
100 comparativ
cu 154
1.1%
0.0005
Totalul
evenimentelor
cardiovasculare şi
al procedurilor de
revascularizare 20%
389 comparativ
cu 483
1.9%
0.0008
Totalul
evenimentelor
coronariene 29%
178 comparativ
cu 247
1.4%
0.0006
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3
ani. BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu
212 evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de
subgrup în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost
observat la bărbaţi, dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil datorită frecvenţei mici de evenimente
în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la
pacienţii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost
semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul
antihipertensiv de bază. Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost
semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69)
p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat într-
un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu
Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii
cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară
şi cu LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel
puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie,
microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410)
pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost după cum urmează:
Eveniment Reducerea
riscului relativ
(%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină faţă
de placebo)Reducerea
riscului
absolut (%)
1
Valoarea p
Evenimente cardiovasculare
majore (IMA letal şi non-letal,
IM silenţios, deces prin BC
acută, angină instabilă, BAC,
ACTP, revascularizare,
accident vascular cerebral) 37% 83 comparativ cu
127 3.2% 0.0010
IM (IMA letal şi non-letal, IM
silenţios) 42% 38 comparativ cu
64 1.9% 0.0070
Accident vascular cerebral
(letal şi non-letal) 48% 21 comparativ cu
39 1.3% 0.0163
17
1Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire de
3,9 ani.
IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană
IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu a existat dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau
valoarea iniţială a LDL-C. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii
(82 de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu atorvastatină,
p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul
administrării dozei de atorvastatină 80 mg zilnic sau placebo asupra accidentului vascular cerebral a
fost evaluat la 4731 pacienţi care au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor
(AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în
proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta între 21 – 92 de ani (media de vârstă de 63 de ani) şi aveau o
valoare iniţială medie a LDL de 133 mg/dl (3,4 mmol/L). Valoarea medie a LDL-C a fost de 73 mg/dl
(1,9 mmol/l) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul
administrării placebo. Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal
sau non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03
după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1%
(216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral
ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului
vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu
placebo.
La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în
antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru
atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru
accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru
atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 – 9,82).
Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră
anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu
4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular
cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru
placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular
cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu
atorvastatină 80 mg/ zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1%
(64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 şi 17 ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii
şi siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
18
familială heterozigotă confirmată genetic şi valoarea iniţială a LDL-C ≥4 mmol/L. În total au fost
înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15
copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta
între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner ≥2.
În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi sub formă de comprimate masticabile,
iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi sub forma de comprimate. Dublarea dozei de
atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă LDL-C 3,36 mmol/L. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod
semnificativ concentraţia plasmatică a C- total, LDL-C, trigliceridelor şi a apolipoproteinei B. Pe
parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină,
valoarea medie atinsă a LDL-C a fost 3,38 mmol/L (interval: 1,81-6,26 mmol/L) faţă de 5,91 mmol/L
(interval: 3,93-9,96 mmol/L) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.
Un studiu pediatric adiţional care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în tratamentul pacienţilor
cu hipercolesterolemie, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a
determinat o scădere semnificativă a LDL-C la săptămâna 26 (p<0,05) faţă de colestipol (N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând
hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu atorvastatină, în
doze ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul
a durat 3 ani: valorile LDL-colesterolului au scăzut cu 36%.
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în reducerea
morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind
utilizarea atorvastatinei la copii cu vârsta de la 0 până la sub 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei
hererozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi pană la sub 18 ani în tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte),
hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii si adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax)
fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%,
19
comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar
disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.
Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-
intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în
procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. În afară de alte căi de metabolizare, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi
prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii
orto-şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea
inhibitorie a HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică.
Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la
30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:
La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi
activi sunt mai mari decât la adulţii tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat
la grupele de pacienţi mai tineri.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţi copii şi adolescenţi (vârsta cuprinsă
între 6 şi 17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner 2 (N=24), cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a LDL-C 4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 sau
10 mg sub formă de comprimate masticabile sau respectiv 10 sau 20 mg sub formă de comprimate
filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul
populaţional farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii
copii şi adolescenţi, a reieşit similar cu cel la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie
de greutatea corporală. Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor LDL-C şi TG pe întreg
intervalul expunerilor la atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină.
Sex
Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ
20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe
nu au avut semnificaţie clinică, rezultând în faptul că nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce
priveşte efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.
Insuficienţă renală
Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale
atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţă hepatică
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (Cmax
de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boli hepatice cronice generate de
alcoolism (Child-Pugh B).
Polimorfism SLOC1B1
20
Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică
transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la
atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor
care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4
ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi,
este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele posibile asupra
eficacităţii sunt necunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial
mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost demonstrată a fi carcinogenă la şobolani dar, la şoareci,
doze crescute (care au determinat ASC0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza
maximă recomandată) au determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare
la femele.
Există dovezi din studiile experimentale efectuate la animale că inhibitorii de HMG-CoA reductază
pot afecta dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolani, iepuri şi câini, atorvastatina nu a avut
niciun efect asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s-a observat
toxicitate fetală la şobolani şi iepuri. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întârziată şi supravieţuirea
post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost
dovedit transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt
similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în
lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Carbonat de calciu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză slab substituită
Povidonă K 12
Siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Macrogol 6000
Dioxid de titan
Talc
Oxid galben de fer
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
21
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister OPA/Al/PVC/Al
Mărimi de ambalaj:
10 mg: 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 sau 200 comprimate filmate
20 mg: 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 sau 200 comprimate filmate
40 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 sau 200 comprimate filmate
80 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 sau 200 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy,
102 37, Praga 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TORVACARD 10 mg comprimate filmate
TORVACARD 20 mg comprimate filmate
TORVACARD 40 mg comprimate filmate
TORVACARD 80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 11,990 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 23,980 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 47,960 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 95,920 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
TORVACARD 10 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă
până la aproape albă. Diametrul comprimatului este de aproximativ 6 mm.
TORVACARD 20 mg comprimate filmate: comprimate filmate, rotunde, biconvexe de culoare
gălbuie. Diametrul comprimatului este de aproximativ 8 mm.
TORVACARD 40 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, biconvexe de culoare
portocaliu galben până la galben-portocaliu. Diametrul comprimatului este de aproximativ 10 mm.
TORVACARD 80 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, biconvexe de culoare galben-
portocaliu. Diamentrul comprimatului este de 12 mm.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
TORVACARD este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice
crescute ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B şi
trigliceridelor, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie
primară, incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă
(corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson) atunci când răspunsul la dieta şi
la alte măsuri non-farmacologice este inadecvat.
De asemenea, TORVACARD este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului total şi LDL-C la adulţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie
adjuvantă la tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţia bolii cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi cu risc estimat crescut pentru un prim
eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea TORVACARD, pacientul trebuie să înceapă o dietă standard de scădere a
concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi această dietă trebuie continuată în timpul tratamentului
cu TORVACARD.
Doza trebuie individualizată în funcţie de valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C,
obiectivul terapiei şi răspunsul terapeutic al fiecărui pacient în parte.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de
4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia combinată (mixtă)
Majoritatea pacienţilor sunt controlaţi terapeutic cu TORVACARD 10 mg administrată o dată pe zi.
Un răspuns terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de
regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului cronic.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu TORVACARD 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate
şi ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg. După aceea, fie se poate creşte doza
până la maximum 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează un chelator de acizi biliari în asociere
cu atorvastatină în doză de 40 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Sunt disponibile numai date limitate (vezi pct. 5.1).
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la
80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la
alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt
disponibile.
3
Prevenţia bolii cardiovasculare
În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg/zi. Pentru a obţine valori
ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor
clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
TORVACARD trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
TORVACARD este contraindicat la pacienţii cu boli hepatice active (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi siguranţa în cazul utilizării dozelor recomandate
sunt similare cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie
Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată numai de către medici cu experienţă în tratarea
hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re-evaluaţi în mod periodic pentru a se
aprecia progresul.
Pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială recomandată de atorvastatină este de 10 mg
pe zi care poate fi crescută treptat până la 20 mg pe zi. La copii şi adolescenţi, ajustarea dozei trebuie
realizată în funcţie de raspunsul individual şi tolerabilitate. Informaţiile privind siguranţa la copii şi
adolescenţi trataţi cu doze mai mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg/kg, sunt limitate.
Experienţa la copii cu vârsta între 6 şi 10 ani este limitată (vezi pct. 5.1). Atorvastatina nu este indicată
în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Pentru această grupă de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii.
Mod de administrare
TORVACARD se administrează pe cale orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează
nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
TORVACARD este contraindicat la pacienţii:
- cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- cu boli hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor serice
ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale.
- în timpul sarcinii, al alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri
contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La
pacienţii la care apar semne sau simptome sugestive pentru o leziune hepatică, trebuie testată funcţia
hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor trebuie ţinuţi sub
4
observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o creştere a valorilor serice ale
transaminazelor, de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSVN) se recomandă fie
reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu TORVACARD (vezi pct. 4.8).
TORVACARD trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi
considerabile de alcool etilic şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL -
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană
cardiacă (BCC), care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor
(AIT), s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la
care s-a iniţiat tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a
observat, în special, la pacienţii care la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular
cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic
sau infarct cerebral lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de
atorvastatină 80 mg nu este stabilit şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic
trebuie atent luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta
musculatura scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot progresa către
rabdomioliză, o afecţiune care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie,
care poate duce la insuficienţă renală.
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.
Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii
tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
- insuficienţă renală
- hipotiroidie
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară induse de o statină sau de un fibrat
- antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool
- la persoanele vârstnice (cu vârsta > 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în
considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză
- situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale
de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2).
În astfel de situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile
posibile, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul nu trebuie început.
Determinarea creatin kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în
prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece
astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale
CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile,
pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
- Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune, în special dacă sunt însoţite de stare generală de rău sau febră.
5
- Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului pacientului cu atorvastatină, trebuie
determinate valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ
crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul trebuie întrerupt.
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie luaă în considerare
întreruperea tratamentului.
- Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, atunci
reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau cu o altă statină poate fi luată în considerare
utilizând dozele minime şi cu monitorizare atentă a pacientului.
- Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă
rabdomioliza.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză este crescut atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite
medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai
CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină,
delavirdină, stiripentol, ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează
HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de
miopatie poate fi crescut prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric,
boceprevir, eritromicină, niacină, ezetimib, telaprevir sau administrarea combinaţiei
tipranavir/ritonavir. Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu
interacţionează) în locul acestor medicamente.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiul şi riscul tratamentului concomitent trebuie atent evaluate. Atunci când pacienţii primesc
tratament cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată
iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză de atorvastatină. În plus, în cazul administrării
concomitente cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de
atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, ca urmare
întreruperea temporară a administrării de atorvastatină poate fi luată în considerare în timpul terapiei
cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa dezvoltării la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
Boală pulmonară interstiţială
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în
cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse
neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). Dacă se
suspectează că pacientul a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.
Diabet zaharat
Anumite dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă de medicamente, determină creşterea glicemiei şi la
unii pacienţi aflaţi la risc crescut de declanşare a diabetului, acestea pot produce un anumit grad de
hiperglicemie, fiind oportună instituirea controlului glicemic conform protocoalelor. Totuşi, acest risc
este depăşit de reducerea riscului vascular de către statine şi astfel nu trebuie să reprezinte un motiv de
întrupere a tratamentului cu statine. Pacienţii aflaţi la risc (valorile glicemiei în condiţii de repaus
alimentar cuprinse între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridelor,
hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât clinic, cât şi biochimic în conformitate cu ghidurile
naţionale.
6
Excipienţi
TORVACARD conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (LAPP) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, de exemplu transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De
asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte
medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimib
(vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice de mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată
administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii
de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luată în
considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc
crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât
amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar
administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca
urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare
o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a
pacientului. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de
inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450
3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea
simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după
administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a
atorvastatinei. Totuşi, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este
necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie cu privire la eficacitate.
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii
sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare
asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă
nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi
Tabelul 1).
7
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric şi atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi
pacienţii trebuie monitorizaţi corespunzător (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Utilizarea ezetimibului în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză.
Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
ezetimib cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu atorvastatină. Cu toate acestea,
efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de atorvastatină şi colestipol,
comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic
Nu au fost realizate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine, din
experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, incluzând rabdomioliză,
în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu acid fusidic. Mecanismul acestei interacţiuni
nu este cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi poate fi adecvată întreruperea temporară a
tratamentului cu atorvastatină.
Colchicină
Deşi nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, au fost
raportate cazuri de miopatie după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină; astfel
încât prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a fost uşor crescută. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei
plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de
aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu
revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate
doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează
tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea
8
administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a
asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui
timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de
timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică
doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care
nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări
ale timpului cu protrombină.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase numai la adulţi. Nu se cunoaşte
extinderea interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi
atenţionările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.
Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitent şi schema
terapeutică Atorvastatină
Doză (mg) Modificare a
ASC& Recomandări clinice
#
Tipranavir 500 mg de două
ori pe zi/Ritonavir 200 mg
de două ori pe zi, 8 zile
(zilele de la 14 la 21) 40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20 ↑ 9,4 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, a nu se depăşi doza
de 10 mg atorvastină pe zi.
Se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg la
interval de 8 ore, 10 zile 20 mg, doză unică ↑ 7,9 ori
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi
zi, doză stabilă 10 mg o dată pe
zi, timp de 28 de
zile ↑ 8,7 ori
Lopinavir 400 mg de două
ori pe zi/ Ritonavir 100 mg
de două ori pe zi, 14 zile 20 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 5,9 ori În cazurile în care
administrarea
concomitentă cu
atorvastatină este necesară,
se recomandă utilizarea
unor doze de atorvastatină
de întreţinere mai mici. La
doze care depăşesc 20 mg
atorvastatină, se
recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Claritromicină 500 mg de
două ori pe zi, 9 zile 80 mg o dată pe
zi, timp de 8 zile ↑ 4,4 ori
Saquinavir 400 mg de două
ori pe zi / Ritonavir 300 mg
de două ori pe zi (de la
zilele 5-7, doză crescută
până la 400 mg de două ori
pe zi în ziua 8), zilele 4-18,
30 minute după
administrarea de
atorvastatină 40 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 3.9 ori În cazurile în care
administrarea
concomitentă cu
atorvastatină este necesară,
se recomandă utilizarea
unor doze de atorvastatină
de întreţinere mai mici. La
doze care depăşesc 40 mg
atorvastatină, se
recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Darunavir 300 mg de două
ori pe zi/
Ritonavir 100 mg de două
ori pe zi, 9 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 3,3 ori
9
Itraconazol 200 mg o dată
pe zi, 4 zile 40 mg doză unică ↑ 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi/ Ritonavir
100 mg de două ori pe zi 14
zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg de
două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 28 zile ↑ 1,7 ori^ Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml o
dată pe zi* 40 mg, doză unică ↑ 37% Nu este recomandată
administrarea concomitentă
de cantităţi mari de suc de
grepfrut şi atorvastatină.
Diltiazem 240 mg o dată pe
zi, 28 de zile 40 mg, doză unică ↑ 51% După iniţierea tratamentului
sau după modificarea dozelor
de diltiazem, se recomandă
monitorizarea clinică
adecvată a acestor pacienţi.
Eritromicină 500 mg de
patru ori pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică ↑ 33%^ Se recomandă doze maxime
mai mici şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză
unică 80 mg, doză unică ↑ 18% Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg de patru
ori pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi, timp de 2
săptămâni ↓ mai puţin de
1%^ Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacidă de
hidroxid de magneziu şi
aluminium, 30 ml de patru
ori pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi, timp de 4
săptămâni ↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe
zi, 14 zile 10 mg pentru 3
zile ↓ 41% Fără recomandări specifice.
Rifampicină 600 mg o dată
pe zi, 7 zile (administrate în
acelaşi timp) 40 mg doză unică ↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea simultană de
rifampicină şi atorvastatină
sub monitorizare clinică.
Rifampicină 600 mg o dată
pe zi, 5 zile (doze separate) 40 mg doză unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de
două ori pe zi, 7 zile 40 mg doză unică ↑ 35% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată
pe zi, 7 zile 40 mg doză unică ↑ 3% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Boceprevir 800 mg de trei
ori pe zi, 7 zile 40 mg doză unică ↑ 2,3 fold Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Doza zilnică de atorvastatină
nu trebuie să depăşească
20 mg în timpul administrării
concomitente cu boceprevir.
&Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie (de
10
exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă
diferenţa procentuală (%)faţă de administrarea de atorvastatină în monoterapie (de exemplu 0% =
nicio modificare)
#Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.
*Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi poate determina creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea,
consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului
orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 L zilnic, timp de 5 zile)
au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active
(atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activitatea totală echivalentă a atorvastatinei.
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de
atorvastatină şi
schema de
administrare Medicament co-administrat
Medicament /Doză (mg) Modificarea
ASC& Recomandări clinice
80 mg o dată pe
zi, timp de 10
zile
Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,
20 de zile ↑ 15% Pacienţii care utilizează
digoxină trebuie monitorizaţi
adecvat.
40 mg o dată pe zi,
timp de 22 de zile Contraceptiv oral o dată pe zi,
2 luni
- noretindronă 1 mg
- etinilestradiolul 35 μg ↑ 28%
↑ 19% Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe zi,
timp de 15 zile * Fenazonă, 600 mg doză
unică ↑ 3% Fără recomandări specifice.
10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de două ori
pe zi/ritonavir 200 mg de două
ori pe zi, 7 zile No change Fără recomandări specifice.
10 mg, o dată pe
zi, timp de 4 zile Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi, 14 zile ↓ 27% Fără recomandări specifice.
10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi /ritonavir 100
mg de două ori pe zi, 14 zile No change Fără recomandări specifice.
& Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ cu
administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
În timpul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie
adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
TORVACARD este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide
nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost
înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-
CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3).
11
Tratamentul mamei cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului,
care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel
întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un
impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Ca urmare a acestor considerente, TORVACARD nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să
rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu TORVACARD trebuie întrerupt în
timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor
din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care
utilizează TORVACARD nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este
contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studiile la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TORVACARD are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus
16066 de pacienţi (8755 trataţi cu atorvastatină comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo)
trataţi pe o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt
tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă, urmorul tabel
prezintă profilul reacţiilor adverse pentru atorvastatină.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<
1/10000), cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile.
Infecţii şi infestări
Frecvente: rinofaringită.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.
12
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.
Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,
pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,
durere lombară.
Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon.
Cu frecvenţă necunoscută: miopatie necrotizantă mediată imun (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin
kinazei.
Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au
fost raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, aceste modificări au fost
uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori
limita superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost
reversibile la toţi pacienţii.
13
În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a
valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora
li s-a administrat atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor
normale (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Baza de date referitoare la siguranţa din studii clinice cuprinde date privind siguranţa de la 249 de
pacienţi copii şi adolescenţi la care s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi aveau vârsta
sub 6 ani, 14 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între
10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Dureri abdominale
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale creatin fosfochinazei
sanguine
Pe baza datelor disponibile este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii
să fie aceleaşi ca la adulţi. În acest moment experienţa privind siguranţa utilizării pe termen lung la
copii şi adolescenţi este limitată.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
- Disfuncţii sexuale.
- Depresie.
- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4).
- Diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie în
condiţii de repaus alimentar ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridelor,
antecedente de hipertensiune arterială).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu TORVACARD. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a
funcţiilor vitale. Trebuie efectuate testări ale funcţiei hepatice şi monitorizarea valorilor concentraţiilor
plasmatice ale CK. Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu
este de aşteptat ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
14
Grupa farmacoterapeutică: medicamente modificatoare ale profilului lipidic, inhibitori ai HMG-CoA-
reductazei, codul ATC: C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin
intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).
Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din ser prin inhibarea HMG-CoA-
reductazei şi, consecutiv, a biosintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, în scopul accelerării captării şi catabolismului LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii
particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-C la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente
hipolipemiante
Într-un studiu doză-răspuns, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total (30%-
46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%-33%) şi
a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei
A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme
non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii cu diabet zaharat
non-insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o
fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost
identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi
scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până
la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul
hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şi efectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg
asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în
cursul angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb,
multicentric şi controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502
pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului (criteriul
principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi +2,7%
(p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele
atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive
asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct
miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul de tratament cu atorvastatină, LDL-C a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l ± 0,8
(78,9 mg/dl ± 30)comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) de la momentul
iniţial, iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, LDL-C a fost redus la o valoare medie de
15
2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) comparativ cu 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) la momentul
iniţial (p6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular
în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi pacienţii
incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină,
fie pe atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost după cum urmează:
Eveniment
Reducerea
riscului relativ
(%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo) Reducerea
riscului absolut
(%)
1 Valoarea p
16
BC letală plus IM
non-letal 36%
100 comparativ
cu 154
1.1%
0.0005
Totalul
evenimentelor
cardiovasculare şi
al procedurilor de
revascularizare 20%
389 comparativ
cu 483
1.9%
0.0008
Totalul
evenimentelor
coronariene 29%
178 comparativ
cu 247
1.4%
0.0006
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3
ani. BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu
212 evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de
subgrup în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost
observat la bărbaţi, dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil datorită frecvenţei mici de evenimente
în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la
pacienţii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost
semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul
antihipertensiv de bază. Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost
semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69)
p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat într-
un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu
Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii
cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară
şi cu LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel
puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie,
microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410)
pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost după cum urmează:
Eveniment Reducerea
riscului relativ
(%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină faţă
de placebo)Reducerea
riscului
absolut (%)
1
Valoarea p
Evenimente cardiovasculare
majore (IMA letal şi non-letal,
IM silenţios, deces prin BC
acută, angină instabilă, BAC,
ACTP, revascularizare,
accident vascular cerebral) 37% 83 comparativ cu
127 3.2% 0.0010
IM (IMA letal şi non-letal, IM
silenţios) 42% 38 comparativ cu
64 1.9% 0.0070
Accident vascular cerebral
(letal şi non-letal) 48% 21 comparativ cu
39 1.3% 0.0163
17
1Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire de
3,9 ani.
IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană
IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu a existat dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau
valoarea iniţială a LDL-C. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii
(82 de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu atorvastatină,
p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul
administrării dozei de atorvastatină 80 mg zilnic sau placebo asupra accidentului vascular cerebral a
fost evaluat la 4731 pacienţi care au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor
(AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în
proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta între 21 – 92 de ani (media de vârstă de 63 de ani) şi aveau o
valoare iniţială medie a LDL de 133 mg/dl (3,4 mmol/L). Valoarea medie a LDL-C a fost de 73 mg/dl
(1,9 mmol/l) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul
administrării placebo. Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal
sau non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03
după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1%
(216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral
ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului
vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu
placebo.
La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în
antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru
atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru
accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru
atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 – 9,82).
Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră
anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu
4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular
cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru
placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular
cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu
atorvastatină 80 mg/ zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1%
(64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 şi 17 ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii
şi siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
18
familială heterozigotă confirmată genetic şi valoarea iniţială a LDL-C ≥4 mmol/L. În total au fost
înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15
copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta
între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner ≥2.
În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi sub formă de comprimate masticabile,
iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi sub forma de comprimate. Dublarea dozei de
atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă LDL-C 3,36 mmol/L. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod
semnificativ concentraţia plasmatică a C- total, LDL-C, trigliceridelor şi a apolipoproteinei B. Pe
parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină,
valoarea medie atinsă a LDL-C a fost 3,38 mmol/L (interval: 1,81-6,26 mmol/L) faţă de 5,91 mmol/L
(interval: 3,93-9,96 mmol/L) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.
Un studiu pediatric adiţional care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în tratamentul pacienţilor
cu hipercolesterolemie, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a
determinat o scădere semnificativă a LDL-C la săptămâna 26 (p<0,05) faţă de colestipol (N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând
hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu atorvastatină, în
doze ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul
a durat 3 ani: valorile LDL-colesterolului au scăzut cu 36%.
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în reducerea
morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind
utilizarea atorvastatinei la copii cu vârsta de la 0 până la sub 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei
hererozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi pană la sub 18 ani în tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte),
hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii si adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax)
fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%,
19
comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar
disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.
Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-
intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în
procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. În afară de alte căi de metabolizare, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi
prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii
orto-şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea
inhibitorie a HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică.
Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la
30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:
La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi
activi sunt mai mari decât la adulţii tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat
la grupele de pacienţi mai tineri.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţi copii şi adolescenţi (vârsta cuprinsă
între 6 şi 17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner 2 (N=24), cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a LDL-C 4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 sau
10 mg sub formă de comprimate masticabile sau respectiv 10 sau 20 mg sub formă de comprimate
filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul
populaţional farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii
copii şi adolescenţi, a reieşit similar cu cel la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie
de greutatea corporală. Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor LDL-C şi TG pe întreg
intervalul expunerilor la atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină.
Sex
Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ
20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe
nu au avut semnificaţie clinică, rezultând în faptul că nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce
priveşte efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.
Insuficienţă renală
Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale
atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţă hepatică
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (Cmax
de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boli hepatice cronice generate de
alcoolism (Child-Pugh B).
Polimorfism SLOC1B1
20
Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică
transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la
atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor
care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4
ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi,
este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele posibile asupra
eficacităţii sunt necunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial
mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost demonstrată a fi carcinogenă la şobolani dar, la şoareci,
doze crescute (care au determinat ASC0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza
maximă recomandată) au determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare
la femele.
Există dovezi din studiile experimentale efectuate la animale că inhibitorii de HMG-CoA reductază
pot afecta dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolani, iepuri şi câini, atorvastatina nu a avut
niciun efect asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s-a observat
toxicitate fetală la şobolani şi iepuri. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întârziată şi supravieţuirea
post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost
dovedit transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt
similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în
lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Carbonat de calciu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză slab substituită
Povidonă K 12
Siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Macrogol 6000
Dioxid de titan
Talc
Oxid galben de fer
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
21
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister OPA/Al/PVC/Al
Mărimi de ambalaj:
10 mg: 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 sau 200 comprimate filmate
20 mg: 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 sau 200 comprimate filmate
40 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 sau 200 comprimate filmate
80 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 sau 200 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy,
102 37, Praga 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
