ZEQUIPRA 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zequipra 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţa activă: letrozol
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5
mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză - fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 77,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe de culoare galben închis cu nucleu de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratament adjuvant al neoplasmului mamar invaziv, cu receptori hormonali prezenți, în stadiu
incipient, la femei în postmenopauză.
• Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar, hormono -dependent, invaziv, la femei în
perioada de postmenopauză, la care s -a administrat anterior, timp de 5 ani, terapia adjuvantă
standard cu tamoxifen.
• Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar, hormono -dependent, în stadiu avansat,
la femei în postmenopauză.
• Cancer de sân după recidiva sau progresia bolii la femeile aflate în postmenopauză naturală sau
indusă iatrogen, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni
•
Tratament neo -adjuvant al cancerului de sân cu receptori hormonali pozitivi, HE R-2 negativ, la
femeile aflate în postmenopauză la care nu este indicată chimioterapia şi nici intervenţia
chirurgicală imediată.
Nu s -a demonstrat eficacitatea la pacientele diagnosticate cu neoplasm mamar, fără receptori
hormonali.
4.2 Doze şi mod d e administrare
Doze
Pacienţi adulţi şi vârstnici
Doza de Zequipra recomandată este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul
pacientelor vârstnice.
La pacientele cu cancer de sân avansat sau metastazat, tratamentul cu letrozol va continua până când
progresia tumorii devine evidentă.
În cazul tratamentului adjuvant sau adjuvant extins, tratamentul cu letrozol va continua timp de 5 ani
sau până la recidva tumorii, oricare dintre acestea survine mai întâi.
În cazul tratamentului adjuvant, poate fi luat în considerare şi un regim terapeutic secvenţial (letrozol
2 ani urmat de tamoxifen timp de 3 ani) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
În context neoadjuvant, tratamentul cu letrozol se poate continu a între 4 şi 8 luni pentru a obţine
reduc erea optimă a tumorii. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu letrozol se va întrerupe şi
se va programa intervenţia chirurgicală şi/sau se vor discuta cu pacienta opţiuni terapeutice
suplimentare.
Copii şi adolescenţi
Letrozol nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea letrozol la
copii şi adolescenţi cu vârsta până la 17 ani nu au fost stabilite. Sunt disponibile date limitate şi nu se
pot face recomandări privind dozele.
Insuficienţă renală
Nu este n ecesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienţă renală cu un clearance al
creatininei ≥10 ml/min. Datele privind cazurile de insuficienţă renală cu un clearance al creatininei
sub 10 ml/min sunt insuficiente (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuf icienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (Child- Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt
insuficiente. Pacientele cu insuficien ţă hepatică severă (Child-Pugh C) necesită supraveghere atentă
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Zequipra se administrează pe cale orală şi se poate lua cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la or icare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Status endocrin de premenopauză;
- Sarcină (vezi pct. 4.6 )
- Alăptare (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Statusul postmenopauză
La pacientele la care statusul endo crin de postmenopauză nu este clar, este necesară determinarea
concentraţiilor plasmatice ale hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) şi/sau
3
estradiol înaintea iniţierii tratamentului cu letrozol. Doar femeile cu status endocrin de postmenopauză
trebuie să primească letrozol.
Insuficienţă renală
Administrarea Zequipra nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu clearance al
creatininei mai mic de 10 ml/min. La astfel de pacienţi, raportul risc/beneficiu trebuie evalu at cu
atenţie, înainte de administrarea de letrozol.
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child -Pugh C), expunerea sistemică şi timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare aproape s- au dublat comparativ cu voluntarii sănătoşi. Prin
urmare, aceste paciente trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 5.2).
Efecte asupra sistemului osos
Zequipra este un medicament potent, cu efect de scădere a concentraţiei plasmatice de estrogeni.
Înaintea iniţierii tratamentului adj uvant şi a tratamentului adjuvant extins, la femeile cu istoric de
osteoporoză şi/sau fracturi sau la cele care prezintă un risc crescut de osteoporoză se va evalua
densitatea minerală osoasă; de asemenea, în timpul şi după încheierea tratamentului cu letr ozol, aceste
paciente vor fi monitorizate. Dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul adecvat sau profilactic
pentru osteoporoză, iar pacientele vor fi monitorizate cu atenţie. În schemele de tratament adjuvant, în
funcţie de profilul de siguranţă al pacientei poate fi avut în vedere şi un regim terapeutic secvenţial
(letrozol 2 ani urmat de tamoxifen pe o perioadă de 3 ani) (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
Alte atenţionări
Administrarea concomitentă de letrozol cu tamoxifen, sau alte terapii antiestrogen care conțin
estrogen trebuie evitată, deoarece aceste substanțe pot diminua acțiunea farmacologică a letrozolului
(vezi pct. 4.5).
Lactoză
Deoarece comprimatul conţine lactoză, Zequipra nu este recomandat la pacienţii cu afecţiuni ereditare
rare de intol eranţă la galactoză, deficit sever de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea letrozolului este mediată parţial prin intermediul CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidi na, un
inhibitor slab, nespecific al enzimelor CYP450, nu afectează concetraţiile plasmatice ale letrozolului.
Nu se cunoaşte care este efectul inhibitorilor puternici ai CYP450.
Până în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea Zequipra în asociere cu alte
medicamente pe bază de estrogen sau antineoplazice, cu excepţia tamoxifenului. Tamoxifenul, alte
terapii antiestrogenice sau pe bază de estrogen pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. În
plus, s -a demonstrat că administrarea c oncomitentă de tamoxifen cu letrozol scade semnificativ
concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Trebuie evitată administrarea letrozolului concomitent cu
tamoxifen sau alte terapii antiestrogenice sau pe bază de estrogen.
In vitro, letrozolul inhibă i zoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19, ale citocromului P450, dar fără a se
cunoaşte relevanţa clinică. Ca urmare, administrarea letrozolului în asociere cu medicamentele a căror
eliminare este dependentă în principal de aceste izoenzime şi care au un indice te rapeutic îngust se va
face cu prudenţă (de ex. fenitoină, clopidrogel).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate in perioada de perimenopauză sau la vârstă fertilă
Zequipra trebuie administrat doar la femei cu un status de postmenopauză clar stabilit (vezi pct. 4.4).
Deoarece au existat raportări privind revenirea funcţiei ovariene în timpul tratamentului cu letrozol în
ciuda unui status de postmenopauză clar la iniţierea terapiei, medicul trebuie să discute dacă este
cazul despre măsuri adec vate de contracepţie.
Sarcina
Pe baza experienței la om cu cazuri izolate de malformatii congenitale (fuziune labială, organe
genitale ambigue), letrozolul poate provoca malformații congenitale, atunci când este administrat în
timpul sarcinii. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi
pct. 5.3).
Letrozol este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern . Nu se poate exclude
un risc pentru nou- născut/sugar.
Zequipra este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acțiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producția de estrogen prin inhibarea
aromatazei. La femeile aflate în premenopauză, inhibarea sintezei estrogenului conduce la creşteri ale
concentraţiilor de gonadotropină (LH, FSH), printr -un sistem de feedback. La rândul lor, nivelurile
crescute de FSH stimulează creșterea foliculară și pot induce ovulaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Letrozolul are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Deoarece s- a observat apariţia fatigabilităţii şi a ameţelilor în cazul administrării letro zol, iar
somnolenţa a fost raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor
sau al folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Frecvențele reacțiilor adverse pentru letrozol se bazează î n principal pe datele colectate din studiile
clinice.
Până la aproximativ o treime din pacientele tratate cu letrozol pentru cancer de sân metastazat și
aproximativ 80% din pacientele tratate în cadrul schemei de tratament adjuvant, precum și al
tratament ului adjuvant extins, au prezentat reacții adverse. Majoritatea reacțiilor adverse au apărut în
primele câteva săptămâni de tratament.
Reacțiile adverse cel mai frecvente raportate în studiile clinice au fost bufeuri, hipercolesterolemie,
artralgii, obose ală, transpirație excesivă și greață.
Reacții adverse suplimentare importante, care pot să apară cu letrozol sunt: evenimente osoase, cum
ar fi osteoporoza și /sau fracturi osoase și evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente
cerebrovasculare și trom boembolice). Categoria de frecvență pentru aceste reacții adverse este
descrisă în Tabelul 1.
Prezentarea reacțiilor adverse sub formă de tabel
Frecvențele reacțiilor adverse pentru letrozol se bazează în principal pe datele colectate din studiile
clini ce.
5
Următoarele reacții adverse, enumerate în tabelul 1, au fost raportate cu letrozol în studiile clinice și
din experiența de după punerea pe piață:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente, u tilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente ≥10%; frecvente ≥1% şi <10%; mai puţin frecvente ≥0,1% şi
<1%; rare ≥0,01% şi <0,1%; foarte rare <0,01%, şi necunoscute (care nu se pot estima din datele
disponibile).
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Infecţii ale aparatului urinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente Dureri tumorale 1
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Leucopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Hipercolesterolemie
Frecvente Anorexie, creştere a apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente Depresie
Mai puţin frecvente Anxietate ( incluzând nervozitate), iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, ameţeli
Mai puţin frecvente Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezie (incluzând
parestezie, hipoestezie), tulburări ale gustului, accident vascular
cerebral
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, evenimente cardiace ischemice (inclusiv angină
pectorală nou diagnosticată sau agravată, angină ce necesită
intervenţie chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardică)
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Buferi
Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Tromboflebită (incluzând tromboflebită superficială şi tromboflebită
venoasă profundă)
Rare Embolie pulmonară, tromboză arterială, infarct cerebral
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, dispepsie 1, constipaţie, dureri abdominale, diaree, vărsături
Mai puţin frecvente Xerostomie, stomatită1
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Transpiraţii profuze
Frecvente Alopecie, exantem (incluzând erupţii eritematoase, maculo-papulare,
psoriaziforme şi veziculare), xerodermie
Mai puţin frecvente Prurit, urticarie
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Artralgie
Frecvente Mialgie, dureri osoase 1, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin frecvente Artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Creştere a frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente Sângerări vaginale
Mai puţin frecvente Hipersecreţie vaginală, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Oboseală *incluzând astenie, stare de rău)
Frecvente Edem periferic
Mai puţin frecvente Edem general, uscăciune a mucoaselor, sete, pirexie
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creştere a greutăţii corporale
Mai puţin frecvente Scădere a greutăţii corporale
1 Reacţii adverse la medicament raportate doar în cadrul tratamentului pentru cancer de sân metastatic
Anumite reacţii adverse au fost raportate cu incidenţe semnificativ diferite în cadrul tratamentului
adjuvant. În următoarele tabeluri sunt incluse informaţii cu privire la diferenţele semnificative între
monoterapia cu letrozol comparativ cu monoterapia cu tamoxifen şi în cadrul terapiei secvenţiale cu
letrozol-tamoxifen:
Tabelul 2 Monoterapia adjuvantă cu letrozol comparativ cu monoterapia cu t amoxifen –
evenimente adverse cu diferenţe semnificative
Letrozol,
rata de frecvenţă
Tamoxifen, rata de
frecvenţă
Fracturi osoase 10,1% (13,8%) 7,1% (10,5%)
Osteoporoză 5,1% (5,1%) 2,7% (2,7%)
Evenimente tromboembolice 2,1% (2,9%) 3,6% (4,5%)
Infarct miocardic 1,0% (1,5%) 0,5% (1,0%)
Hiperplazie endometrială/ cancer
endometrial
0,2% (0,4%) 2,3% (2,9%)
Obs: Durata medie a tratamentului 60 de luni. Perioada de raportare include perioada de tratament plus
30 de zile după oprirea tratamentului.
Procentajele din paranteze indică frecvenţa evenimentului în orice moment după randomizare, inclusiv
perioada de tratament de după studiu. Perioada medie de urmărire a fost de 73 luni.
Tabelul 3 Tratamentul secvenţial comparativ cu monoterapia cu letrozol – ev enimente adverse
cu diferenţe semnificative
Monoterapia cu
letrozol
letrozol->tamoxifen tamoxifen->letrozole
Fracturi osoase 9,9% 7,6%* 9,6%
Tulburări endometriale
proliferative
0,7% 3,4%** 1,7%**
Hipercolesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%*
Bufeuri 37,7% 41,7%** 43,9%**
7
Sângerări vaginale 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Semnificativ mai puţin comparativ cu monoterapia cu letrozol
** Semnificativ mai multe comparativ cu monoterapia cu letrozol
Obs: Perioada de raportare este în cadrul perio adei de tratament sau în decurs de 30 zile după oprirea
tratamentului.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse cardiace
În cadrul tratamentului adjuvant, suplimentar faţă de datele prezentate în Tabelul 2, următoarele
evenimente adver se au fost raportate pentru letrozol şi respectiv tamoxifen (durata medie a
tratamentului de 60 de luni plus 30 de zile): angină pectorală ce necesită intevenţie chirurgicală (1,0%
comparativ cu 1,0%); insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hiper tensiune arterială (5,6%
comparativ cu 5,7%); accident cerebrovascular /accident ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu
1,9%).
În cadrul tratamentului adjuvant extins cu letrozol (durata medie a tratamentului de 5 ani) şi
respectivplacebo (durata medi e a tratamentului 3 ani) au fost raportate: angină pectorală ce necesită
intevenţie chirurgicală (0,8% comparativ cu 0,6%); angină pectorală nou diagnosticată sau agravată
(1,4% comparativ cu 1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,.7%); eveniment
t romboembolic* (0,9% comparativ cu 0,3%); accident cerebrovascular /accident ischemic tranzitoriu
* (1,5% comparativ cu 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au fost statistic semnificativ diferite în cele două braţe de tratament.
Reacţii adverse la nivel osos
Pentru datele privind siguranţa la nivel osos în cadrul tratamentului adjuvant, vă rugăm să consultaţi
Tabelul 2.
În cadrul tratamentului adjuvant extins, semnificativ mai mulţi pacienţi trataţi cu letrozol au prezentat
fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase, 10,4% şi osteoporoză, 12,2%) com parativ cu
pacienţii din braţul de tratament cu placebo (5,8% şi respectiv 6,4%). Durata medie a tratamentului a
fost de 5 ani pentru letrozol, comparativ cu 3 ani pentru placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost rapor tate cazuri izol ate de supradozaj cu letrozol.
Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj. Tratamentul trebuie să fie simptomatic
şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Gr upa farmacoterapeutică: Terapie endocrină. A ntagonist hormonal şi medicamente asociate:
inhibitor al aromatazei,, codul ATC: L02BG04
Efecte farmacodinamice
Eliminarea stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru obţin erea
răspunsului terapeutic tumoral în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral depinde de prezenţa
estrogenilor şi în cazul în care se recurge la terapie endocrină. La femeile în postmenopauză,
estrogenii sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă androgenii
suprarenalieni - mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei
estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi obţinută prin inhibarea specifică a
arom atazei.
Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă
de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei
estrogenilor în toate ţesuturile.
Administr area la femeile sănătoase în postmenopauză a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg
letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75%, 78%,
respectiv 78% faţă de valorile de bază. Scăderea maximă este obţinut ă după 48-78 ore.
În postmenopauză, administrarea, la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, a dozelor
zilnice de 0,1 mg şi 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice
ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75- 95% faţă de valorile de bază. În cazul
administrării dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei
şi sulfatului de estronă sunt sub limita de decelare a testelor, indicând faptul că, în cazul administrării
acestor doze, s -a obţinut o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia
estrogenică s- a menţinut de-a lungul tratamentului.
Letrozol inhibă cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s -a observat afectarea
ster oidogenezei suprarenaliene. Nu s- au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11- deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH -
ului sau ale activităţii reninei plasmatice la pacientele în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de
letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare la ACTH efectuat după 6 şi 12 săptămâni de
tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 2,5 mg si 5 mg, nu a arătat o scădere a sintezei
de cortizo l și aldosteron. De aceea, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi
mineralcorticoizi.
Nu s -au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale androgenilor (androstenodionă şi
testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1
mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol sau ale concentraţiei plasmatice a androstendionului la paciente în
postmenopauză tratate cu doze zilnice între 0,1 mg şi 5 mg, indicând că blocarea biosintezei
estrogenilo r nu determină acumularea precursorilor androgenici. Atât funcţia tiroidiană, evaluată prin
determinarea TSH, T4 şi T3 cât și concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH nu sunt modificate de
letrozol .
Tratament adjuvant
Studiul BIG 1- 98
Studiul BIG 1-98 a fost un studiu multicentric, dublu- orb în care peste 8000 de femei cu cancer de sân
cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu incipient, aflate în postmenopauză au fost randomizate să
primească unul din următoarele tratamente:
A. tamoxifen timp de 5 ani; B. Letrozol timp de 5 ani; C. tamoxifen timp de 2 ani urmat de letrozol
timp de 3 ani; D. Letrozol timp de 2 ani urmat de tamoxifen timp de 3 ani.
Criteriul final principal de evaluare a fost timpul de supravieţuire fără boală (TSFB); criteriile finale
secundare de evaluare au fost durata până la apariţia metastazelor la distanţă (TDM), supravieţuirea
9
fără metastaze la distanţă (SFMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală sistemică
(SFBS), dezvoltarea cancerului de sân contralateral in vasiv şi durata de timp până la recurenţa
cancerului de sân.
Rezultate privind eficacitatea după o perioadă medie de urmărire de 26 şi 60 de luni
Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Principale de Bază (Primary Core Analysis -PCA)
pe baza datelor obţinute din braţele cu monoterapie (A şi B) şi din cele două braţe la car s- a schimbat
tratamentul (C şi D) după o durată medie de tratament de 24 luni şi o perioadă medie de urmărire de
26 luni şi după o durată medie de tratament de 32 luni şi o perioadă medie de urmărire de 60 luni.
Ratele DFS pe 5 ani au fost de 84% pentru letrozol şi de 81,4% pentru tamoxifen.
Tabelul 4 Analiza Principală de Bază: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală,
după o perioadă medie de urmărire de 26 luni şi după o perioadă medie de urmărire
de 60 luni (populaţia ITT)
Analiza Principală de Bază
perioadă medie de urmărire de 26 luni perioadă medie de urmărire de 60 luni
Letrozol
N=4003
Tamoxifen
N=4007 HR
1
(IÎ 95%)
Letrozol
N=4003
Tamoxifen
N=4007 RR
1
(IÎ 95%)
P P
Supravieţuire fără boală 351 428 0.81 585 664 0,86
(criteriu final principal) (0,70, 0,93) (0,77, 0,96)
(definiţia din protocol 2) 0,003 0,008
Supravieţuire globală 166 192 0,86 330 374 0,87
(criteriu final secundar) (0,70, 1,06) (0,75, 1,01)
Număr de decese
RR = risc relativ;
IÎ = interval de încredere
1 Testul logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi utilizarea chimioterapiei (da/nu)
2
Evenimente SFB: recurenţă loco-regională, metastaze la distanţă, cancer de sân contralateral invasiv ,
dezvoltarea unei malignităţi secundare primare (nu la nivelul sânului), deces indiferent de cauză fără
un eveniment de cancer anterior.
Rezultate după o perioadă medie d e urmărire de 73 luni (doar braţele de monoterapie)
Analiza braţelor de monoterapie (MAA) actualizarea pe termen lung a eficacităţii monoterapiei cu
letrozol comparativ cu monoterapia cu tamoxifen (durata medie a tratamentului adjuvant: 5 ani) este
prezen tată în Tabelul 5.
Tabelul 5 Analiza Braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea
globală după o perioadă medie de urmărire de 73 de luni (populaţia ITT)
Letrozol Tamoxifen
N=2459 Risc relativ
1
(95% CI)
Valoarea p
Supravieţuire fără boală
(criteriu final principal)2
509 565 0,88 (0,78, 0,99) 0,03
Timpul până la apariţia
metastazelor la distanţă
(criteriu final secundar)
257 298 0,85 (0,72, 1,00) 0,045
Supravieţuirea generală
(criteriu final secundar) -
decese
303 343 0,87 (0,75, 1,02) 0,08
Analiza cenzurată a SFB3 509 543 0,85 (0,75, 0,96)
Analiza cenzurată a SG3 303 338 0,82 (0,70, 0,96)
1 Testul logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi utilizarea chimioterapiei (da/nu) 2
SFB: recurenţe loco -regionale, metastaze, cancer de sân contralateral invaziv, malignităţi secundare
primare (nu la nivelul sânului), deces indiferent de cauză fără un eveniment de cancer anterior.
3
Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen au fost cenzurate la data trecerii pe tratament
selectiv cu letrozol
Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS)
Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS) evaluează ce- a de-a doua întrebare principală din studiul BIG
1- 98, şi anume, dacă tratamentul secvenţial cu tamoxifen şi letrozol este superior monoterapiei. Nu au
existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte SFB, SG, SFBS, sau SFMD după schimbarea
tratamentului comparativ cu monoterapia (Tabelul 6).
Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale în c eea ce priveşte supravieţuirea fără boală cu
letrozol ca agent endocrin iniţial (populaţia din ATS)
1 Definiţia din protocol, inclusiv malignităţi secundare primare (nu la nivelul sânului), după
schimbarea tratamentului / după doi ani
2 Ajustat în funcţie de utilizarea chimioterapiei
Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte SFB, SG, SFBS, sau SFMD în oricare din
ATS din comparaţiile pe perechi după randomizare (Tabelul 7).
Tabelul 7 Analiza Tratamentelor Secvenţiale după randomizare (ATS -R) în ceea ce priveşte
supravieţuirea fără boală (populaţia ATS -R ITT)
Letrozol → Tamoxifen Letrozol
Număr de pacienţi 1540 1546
Număr de pacienţi cu SFB (definiţia din protocol) 236 248
Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,96 (0,76, 1,21)
Letrozol → Tamoxifen Tamoxifen2
Număr de pacienţi 1540 1548
Număr de pacienţi cu SFB (definiţia din protocol) 236 269
Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,87 (0,69, 1,09)
1 Ajustat în funcţie de utilizarea chimioterapiei (da/nu) 2 624 (40%) pacienţi au fost trecuţi selectiv pe letrozol după dezvăluirea codului de tratament din braţul cu tamoxifen
în 2005
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post -autorizare pentru evaluarea
siguranţei, conceput pentru a compara efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra
densităţii minerale osoase (DMO) şi a profilelor lipidice. Un număr total de 262 paciente au fost
repartizate să primească fie letrozol timp de 5 ani sau tamoxifen timp de 2 ani urmat de letrozol timp
de 3 ani.
N Număr de
evenimente1 Risc relativ
2 (Interval de
încredere
97,5%)
Valoare p,
model Cox
[Letrozol →] Tamoxifen 1460 160 0,92 (0,72, 1,17) 0,42
Letrozol 1463 178
11
La 24 de luni a existat o diferenţă semnificativă statistic î n ceea ce priveşte criteriul final principal de
evaluare; DMO la nivelul coloanei lombare (L2 -L4) prezenta o scădere medie de 4,1% pentru
letrozol comparativ cu o creştere medie de 0,3% pentru tamoxifen.
Niciuna dintre pacientele care la momentul iniţial aveau DMO în limite normale nu a prezentat
osteoporoză pe parcursul celor 2 ani de tratament şi doar 1 pacientă cu osteopenie la momentul
iniţial (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză pe parcursul tratamentului (evaluare făcută de comisia
centrală).
Rezultatele pentru DMO totală la nivelul şoldului au fost similare celor pentru coloana lombară dar
mai puţin pronunţate.
Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ceea ce priveşte rata fracturilor – 15% în
braţul de tratament cu le trozol, 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.
Media valorilor colesterolului total în braţul de tratament cu tamoxifen a scăzut cu 16% după 6 luni
comparativ cu momentul iniţial iar această scădere s- a menţinut la vizitele ulterioare până la 24 de
luni. În braţul de tratament cu letrozol, valorile colesterolului total au fost relativ stabile în timp,
rezultând o diferenţă semnificativă statistic în favoarea tamoxifen la fiecare interval de timp.
Tratament adjuvant extins (MA -17)
Într -un studiu multice ntric, dublu-orb, randomizat, controlat placebo (MA -17), efectuat la peste 5100
femei în postmenopauză şi cu cancer de sân cu receptori hormonali pozitivi sau cu cancer de sân
primar cu status necunoscut, care finalizaseră tratamentul adjuvant cu tamoxifen (între 4,5 şi 6 ani),
pacientele au fost randomizate pentru a li se administra fie tratamentul cu letrozol fie placebo timp de
5 ani.
Criteriul final principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definite ca intervalul dintre
randomizare şi pr ima apariţie a recurenţelor loco -regionale, a metastazelor la distanţă, sau a
cancerului de sân contralateral.
Prima analiză interimară planificată după o perioadă medie de urmărire de aproximativ 28 de luni
(25% dintre paciente au fost urmărite cel puţi n 38 de luni), a demonstrat că tratamentul cu letrozol a
redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului de sân cu 42% comparativ cu placebo (RR 0,58;
IÎ 95% 0,45, 0,76; P =0,00003). Beneficiul în favoarea letrozol s -a menţinut indiferent de prezenţa
sau absenţa metastazelor ganglionare. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte
supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese; placebo 62; RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).
Astfel, după prima analiză interimară, tratamentul din studiu a fost dezvăluit iar studiul a continuat
în regim deschis iar pacientele din braţul placebo puteau să treacă pe tratament cu letrozol timp de 5
ani. Peste 60% din pacientele eligibile (fără boală la momentul dezvăluirii tratamentului) au ales să
treacă pe letrozo l. Analiza finală a inclus 1551 femei care au trecut de la placebo la letrozol după o
medie de 31 de luni (interval între 12 şi 106 luni) după finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen.
Durata medie a tratamentului cu letrozol după schimbarea terapiei a fost de 40 luni.
Analiza finală efectuată după o perioadă medie de urmărire de 62 luni a confirmat reducerea
semnificativă a riscului de recurenţă a cancerului de sân cu letrozol.
Tabelul 8 Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală (populaţie cu ITT modificată)
Urmărire medie 28 luni Urmărire medie 62 luni
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
RR
(IÎ 95%)2
Valoarea P
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
RR
(IÎ 95%)2
Valoarea P
Supravieţuirea fără boală3
Evenimente 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58
(0,45, 0,76)
0,00003
209
(8,1%)
286
(11,1%)
0,75
(0,63, 0,89)
Rata SFB pe 4 ani 94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Supravieţuirea fără boală3, inclusiv decese indiferent de cauză
Evenimente 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62
(0,49, 0,78)
344 (13,3%) 402
(15,5%)
0,89
(0,77, 1,03)
Rata SFB pe 5 ani 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Metastaze la distanţă
Evenimente 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61
(0,44, 0,84)
142
(5,5%)
169
(6,5%)
0,88
(0,70, 1,10)
Supravieţuirea globală
Decese 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82
(0,56, 1,19)
236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13
(0,95, 1,36)
Decese4 - - - - - - 2365
(9,1%)
1706
(6,6%)
0,78
(0,64, 0,96)
RR = Risc relativ; IÎ = Interval de Încredere 1 La dezvăluirea codului de tratament al studiului în 2003, 1551 paciente care fuseseră randomizate în braţul placebo (60%
dintre cele eligibile pentru schimbarea tratamentului, adică cele fără boală) au fost trecute pe letrozol după o medie de 31 de
luni după randomizare. Analizele prezentate aici au ignorat încrucişarea selectivă. 2 Stratificat în funcţie de statusul receptorilor, al metastazelor ganglionare şi al chimioterapiei adjuvante anterioare. 3 Definiţia din protocol a supravieţuirii fără boală: recurenţe loco-regionale, metastaze, cancer de sân contralateral. 4 Analiza exploratorie, cenzurarea intervalelor de urmărire la data schimbării tratamentului (dacă a avut loc) la braţul
placebo. 5 Perioada medie de urmărire 62 luni. 6 Perioada medie de urmărire până la schimbarea tratamentului (dacă a avut loc) 37 luni.
În sub -studiul MA -17 pentru evaluarea efectelor la nivel osos, în care s- au administrat concomitent
calciu şi vitamina D, s -au observat scăderi mai mari ale DMO faţă de momentul iniţial cu letrozol
comparativ cu placebo. Singura diferenţă sem nificativă statistic s-a produs la 2 ani şi a fost în cazul
DMO totale la nivelul şoldului (scădere medie cu letrozol de 3,8% omparativ cu scăderea medie cu
placebo de 2,0%).
În sub -studiul MA -17 pentru evaluarea profilului lipidic, nu au existat diferen ţe semnificative între
letrozol şi placebo în ceea ce priveşte colesterolul total sau fracţiunea lipidică.
În sub -studiul actualizat privind calitatea vieţii, nu au existat diferenţe semnificative între tratamente
în ceea ce priveşte scorul la sumarul componentei fizice sau scorul la sumarul componentei mentale ,
sau al scorului la oricare din domeniile din scala SF -36. La scala MENQOL, un număr semnificativ
mai mare de femei din braţul de tratament cu letrozol comparativ cu braţul placebo erau cel mai
de ranjate (în general în primul a de tratament) de simptomele generate de deprivarea de estrogen –
bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care deranja cele mai multe paciente din ambele braţe de
tratament au fost mialgiile, cu o diferenţă semnificativă în favoarea placebo.
Tratament neoadjuvant
Un studiu dublu orb (P024) s -a efectuat la 337 paciente cu cacer de sân aflate în postmenopauză care
au fost alocate aleatoriu să primească fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni sau tamoxifen timp de 4 luni.
La moment ul iniţial, toate pacientele aveau tumori în stadiul T2 -T4c, N0- 2, M0, cu ER şi/sau PgR
pozitiv şi niciuna dintre paciente nu s -ar fi calificat pentru intervenţie chirurgicală cu conservarea
sânului. Pe baza evaluării clinice, răspunsurile obiective au fos t de 55% în braţul de tratament cu
13
letrozol comparativ cu 36% pentru braţul de tratament cu tamoxifen ( P<0,001). Acest rezultat a fost
confirmat ecografic (letrozol 35% comparativ cu tamoxifen 25%, P =0,04) şi prin mamografie
(letrozol 34% comparativ cu tam oxifen 16%, P<0,001). În total, 45% din pacientele din grupul de
tratament cu letrozol comparativ cu 35% din pacientele din grupul de tratament cu tamoxifen
( P =0,02) au fost supuse intervenţiei chirurgicale cu conservarea sânului). Pe parcursul perioadei pre -
operative de 4 luni, 12% din pacientele tratate cu letrozol şi 17% din pacientele tratate cu tamoxifen
prezentau progresia bolii la evaluarea clinică.
Tratament de primă intenţie
S -a efectuat un studiu controlat, dublu orb, care a comparat administrare a de letrozole 2,5 mg cu
tamoxifen 20 mg, ca tratament de primă intenţie, la femeile în postmenopauză, cu cancer mamar în
stadiu avansat. La 907 femei, letrozole a fost superior comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte
timpul până la progresia bolii (cr iteriu final principal) şi în ceea ce priveşte răspunsul obiectiv total,
timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 9:
Tabel 9 Rezultatele obţinute după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni
Variabila Parametrii statistici Letrozol
N=453
Tamoxifen
N=454
Intervalul de timp până la
progresia bolii
Mediana
(IÎ 95% pentru mediană)
Risc relativ (RR)
(IÎ 95% pentru RR)
P
9,4 luni
(8,9, 11,6 luni)
6,0 luni
(5,4, 6,3 luni)
0,72
(0,62, 0,83)
<0,0001
Frecvenţa răspunsului obiectiv
(FRO)
RC+RP
(IÎ 95% pentru frecvenţă)
Indicele de risc
(IÎ 95% pentru indicele
de risc)
P
145 (32%)
(28, 36%)
95 (21%)
(17, 25%)
1.78
(1,32, 2,40)
0,0002
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai mare, ia r rata de răspuns semnificativ mai mare
în cazul tratamentului cu letrozol indiferent dacă se administrase sau nu terapie adjuvantă anti -
estrogenică. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai mare în cazul administrării
letrozolului, indiferen t de localizarea dominantă a bolii. Durata medie de timp până la progresie a fost
de 12,1 luni pentru letrozol și de 6,4 luni pentru tamoxifen, la pacientele cu afecţiuni doar la nivelul
țesutului moale și o medie de 8,3 luni pentru letrozol și de 4,6 luni pentru tamoxifen la pacientele cu
metastaze viscerale.
Protocolul studiului a permis ca la semnele de evoluţie a bolii pacientele să poată trece la celălalt
tratament sau să întrerupă tratamentul administrat în cadrul studiului. Aproximativ 50% dintre
pa ciente au trecut în celălalt grup de tratament, iar trecerea a fost practic încheiată după 36 de luni.
Durata medie până la trecere a fost de 17 luni (de la letrozol la tamoxifen) şi respectiv 13 luni (de la
tamoxifen la letrozol).
Tratamentul cu letrozol ca terapie de primă linie în cancerul de sân avansat a avut drept rezultat un
timp mediu de supravieţuire generală de 34 de luni, comparativ cu 30 de luni pentru tamoxifen (testul
logrank p=0,53, nesemnificativ). Absenţa unui avantaj al letrozolului asupr a timpului de supravieţuire
general se poate explica prin protocolul studiului, care permite încrucişarea braţelor de tratament.
Tratament de a doua intenţie
S-au efectuat două studii clinice bine controlate, pentru compararea administrării a două doze de
letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la
femei în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între grupul la care s- a administrat
letrozol 2,5 mg şi grupul la care s -a administrat acetatul de megestrol (p=0,07). S -au observat
diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea
acetat ului de megestrol în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral global obiectiv (24% faţă de
16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea globală nu a fost diferită
între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).
În al doilea st udiu, frecvenţa răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care
s -a administrat 2,5 mg letrozol şi cel la care s -a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea
a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei în ceea ce priveşte timpul
până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea globală
(p=0,002).
Cancer de sân la pacienţi de sex masculin
Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la pacie nţi de sex masculin cu cancer de sân.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro- intestinal (biodisponibilitatea medie
absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 2 ore în cazul administrării după masă;
valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar,
respectiv, 98,7±18,6 nmol/l în cazul adm inistrării după masă), dar intensitatea absorbţiei (ASC) nu
este modificată. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de
aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Procentu l de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal, de
albumine (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de 80% din cea plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din ra dioactivitatea din plasmă este
dată de compusul netransformat. Expunerea sistemică la metaboliţi este redusă. Letrozolul este
distribuit rapid şi extensiv în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de
aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolizare
Clearance- ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea
principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/h), dar este relativ lent comparativ cu fluxul
plasmatic hepatic (aproximativ 90 l/h). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s -au dovedit a
fi capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi
excreţia directă renală şi în fecale joacă doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolulu i. După 2
săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C unor femei sănătoase aflate în
postmenopauză, 88.2 ± 7.6% din radioactivitate a fost regăsită in urină și 3,8± 0.9% în materiile
fecale. . Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită î n urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză)
a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronidat, aproximativ 9% unor metaboliţi neidentificaţi şi
6% letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminală este d e aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt realizate după 2 -6
săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât
concentraţia realizată după administrarea unei singure doze de 2,5 mg şi sunt de 1,5- 2 ori mai mari
15
decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei realizate după administrarea unei
singure doze, indicând o uşoară neliniaritate în farmacocinetica letrozolul ui după administrarea zilnică
a 2,5 mg . Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona
că nu are loc o acumulare continuă de letrozol
Grupe speciale de pacienţi
Vârstici
Vârsta nu influenţează farmacocinetica le trozolului.
Insuficienţă renală
Într -un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al
creatininei la 24 ore între 9 şi 116 ml/min) nu s -au observat modificări ale farmacocineticii
letrozolului după administrarea unei singure doze de 2,5 mg.
Insuficienţă hepatică
Într -un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii
ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child- Pugh) au fost cu 37% mai
mari decât la voluntarii fără insuficienţă hepatică, dar s -au menţinut în intervalul de valori observate
la voluntarii sănătoşi. Într -un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului după administrare
unică la opt subiecţi de sex masculin cu ciroză he patică şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child
Pugh) şi la voluntarii sănătoşi (N=8), ASC şi t½ au crescut cu 95%, respectiv 187%. De aceea, se
recomandă administrarea cu precauţie a letrozolului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, doar
după evaluarea individuală a raportului risc /beneficiu.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într -o varietate de studii de siguranţa preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost
observate dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitat e asupra unor organe ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000
mg/kg. La câine, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.
În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolan şi câine, cu durata de
până la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei.
Valoarea concentraţiei plasmatice care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele
specii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au
identificat niciun semn de genotoxicitate.
Într -un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobola n, nu s-au observat
tumori induse de tratament, la şobolanii masculi. La femelele de şobolan s -a observat o incidenţă
redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
Letrozolul a avut efecte embriotoxice şi fetotoxice în urma administrării orale la femele de şobolan şi
iepure gestante, la doze clinic relevante. La femelele de șobolan cu fetuşi vii, a existat o creștere a
incidenței malformațiilor fetale, inclusiv craniu bombat și fuziunea vertebrelor cervicale /centrale. La
iepure nu a fost observată creşterea incidenţei malformațiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă acest lucru a
fost o consecință indirectă a proprietăților farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenului) sau un
efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3 și 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea
fiind singurele probleme de siguranţă rezultate din studiile preclinice la animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
Film
Polivinil alcool
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol / PEG 3350
Galben de chinolină la c de aluminiu (E 104)
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
(OPADRY II 85F32444 galben)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 ºC.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în cutii cu blistere din A l/PVC cu alveole transparente din PVC-PE -
PVdC .
Cutii cu blistere a câte 10, 30, sau 60 comprim ate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale pentru eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC Neola Pharma S.R.L.
Str. Biharia nr. 67- 77, corp clădire F, sector 1, 013981, Bucureşti
România
17
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6664/201 4/01-02 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației – Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zequipra 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţa activă: letrozol
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5
mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză - fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 77,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe de culoare galben închis cu nucleu de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratament adjuvant al neoplasmului mamar invaziv, cu receptori hormonali prezenți, în stadiu
incipient, la femei în postmenopauză.
• Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar, hormono -dependent, invaziv, la femei în
perioada de postmenopauză, la care s -a administrat anterior, timp de 5 ani, terapia adjuvantă
standard cu tamoxifen.
• Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar, hormono -dependent, în stadiu avansat,
la femei în postmenopauză.
• Cancer de sân după recidiva sau progresia bolii la femeile aflate în postmenopauză naturală sau
indusă iatrogen, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni
•
Tratament neo -adjuvant al cancerului de sân cu receptori hormonali pozitivi, HE R-2 negativ, la
femeile aflate în postmenopauză la care nu este indicată chimioterapia şi nici intervenţia
chirurgicală imediată.
Nu s -a demonstrat eficacitatea la pacientele diagnosticate cu neoplasm mamar, fără receptori
hormonali.
4.2 Doze şi mod d e administrare
Doze
Pacienţi adulţi şi vârstnici
Doza de Zequipra recomandată este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul
pacientelor vârstnice.
La pacientele cu cancer de sân avansat sau metastazat, tratamentul cu letrozol va continua până când
progresia tumorii devine evidentă.
În cazul tratamentului adjuvant sau adjuvant extins, tratamentul cu letrozol va continua timp de 5 ani
sau până la recidva tumorii, oricare dintre acestea survine mai întâi.
În cazul tratamentului adjuvant, poate fi luat în considerare şi un regim terapeutic secvenţial (letrozol
2 ani urmat de tamoxifen timp de 3 ani) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
În context neoadjuvant, tratamentul cu letrozol se poate continu a între 4 şi 8 luni pentru a obţine
reduc erea optimă a tumorii. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu letrozol se va întrerupe şi
se va programa intervenţia chirurgicală şi/sau se vor discuta cu pacienta opţiuni terapeutice
suplimentare.
Copii şi adolescenţi
Letrozol nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea letrozol la
copii şi adolescenţi cu vârsta până la 17 ani nu au fost stabilite. Sunt disponibile date limitate şi nu se
pot face recomandări privind dozele.
Insuficienţă renală
Nu este n ecesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienţă renală cu un clearance al
creatininei ≥10 ml/min. Datele privind cazurile de insuficienţă renală cu un clearance al creatininei
sub 10 ml/min sunt insuficiente (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuf icienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (Child- Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt
insuficiente. Pacientele cu insuficien ţă hepatică severă (Child-Pugh C) necesită supraveghere atentă
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Zequipra se administrează pe cale orală şi se poate lua cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la or icare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Status endocrin de premenopauză;
- Sarcină (vezi pct. 4.6 )
- Alăptare (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Statusul postmenopauză
La pacientele la care statusul endo crin de postmenopauză nu este clar, este necesară determinarea
concentraţiilor plasmatice ale hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) şi/sau
3
estradiol înaintea iniţierii tratamentului cu letrozol. Doar femeile cu status endocrin de postmenopauză
trebuie să primească letrozol.
Insuficienţă renală
Administrarea Zequipra nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu clearance al
creatininei mai mic de 10 ml/min. La astfel de pacienţi, raportul risc/beneficiu trebuie evalu at cu
atenţie, înainte de administrarea de letrozol.
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child -Pugh C), expunerea sistemică şi timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare aproape s- au dublat comparativ cu voluntarii sănătoşi. Prin
urmare, aceste paciente trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 5.2).
Efecte asupra sistemului osos
Zequipra este un medicament potent, cu efect de scădere a concentraţiei plasmatice de estrogeni.
Înaintea iniţierii tratamentului adj uvant şi a tratamentului adjuvant extins, la femeile cu istoric de
osteoporoză şi/sau fracturi sau la cele care prezintă un risc crescut de osteoporoză se va evalua
densitatea minerală osoasă; de asemenea, în timpul şi după încheierea tratamentului cu letr ozol, aceste
paciente vor fi monitorizate. Dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul adecvat sau profilactic
pentru osteoporoză, iar pacientele vor fi monitorizate cu atenţie. În schemele de tratament adjuvant, în
funcţie de profilul de siguranţă al pacientei poate fi avut în vedere şi un regim terapeutic secvenţial
(letrozol 2 ani urmat de tamoxifen pe o perioadă de 3 ani) (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
Alte atenţionări
Administrarea concomitentă de letrozol cu tamoxifen, sau alte terapii antiestrogen care conțin
estrogen trebuie evitată, deoarece aceste substanțe pot diminua acțiunea farmacologică a letrozolului
(vezi pct. 4.5).
Lactoză
Deoarece comprimatul conţine lactoză, Zequipra nu este recomandat la pacienţii cu afecţiuni ereditare
rare de intol eranţă la galactoză, deficit sever de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea letrozolului este mediată parţial prin intermediul CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidi na, un
inhibitor slab, nespecific al enzimelor CYP450, nu afectează concetraţiile plasmatice ale letrozolului.
Nu se cunoaşte care este efectul inhibitorilor puternici ai CYP450.
Până în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea Zequipra în asociere cu alte
medicamente pe bază de estrogen sau antineoplazice, cu excepţia tamoxifenului. Tamoxifenul, alte
terapii antiestrogenice sau pe bază de estrogen pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. În
plus, s -a demonstrat că administrarea c oncomitentă de tamoxifen cu letrozol scade semnificativ
concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Trebuie evitată administrarea letrozolului concomitent cu
tamoxifen sau alte terapii antiestrogenice sau pe bază de estrogen.
In vitro, letrozolul inhibă i zoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19, ale citocromului P450, dar fără a se
cunoaşte relevanţa clinică. Ca urmare, administrarea letrozolului în asociere cu medicamentele a căror
eliminare este dependentă în principal de aceste izoenzime şi care au un indice te rapeutic îngust se va
face cu prudenţă (de ex. fenitoină, clopidrogel).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate in perioada de perimenopauză sau la vârstă fertilă
Zequipra trebuie administrat doar la femei cu un status de postmenopauză clar stabilit (vezi pct. 4.4).
Deoarece au existat raportări privind revenirea funcţiei ovariene în timpul tratamentului cu letrozol în
ciuda unui status de postmenopauză clar la iniţierea terapiei, medicul trebuie să discute dacă este
cazul despre măsuri adec vate de contracepţie.
Sarcina
Pe baza experienței la om cu cazuri izolate de malformatii congenitale (fuziune labială, organe
genitale ambigue), letrozolul poate provoca malformații congenitale, atunci când este administrat în
timpul sarcinii. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi
pct. 5.3).
Letrozol este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern . Nu se poate exclude
un risc pentru nou- născut/sugar.
Zequipra este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acțiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producția de estrogen prin inhibarea
aromatazei. La femeile aflate în premenopauză, inhibarea sintezei estrogenului conduce la creşteri ale
concentraţiilor de gonadotropină (LH, FSH), printr -un sistem de feedback. La rândul lor, nivelurile
crescute de FSH stimulează creșterea foliculară și pot induce ovulaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Letrozolul are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Deoarece s- a observat apariţia fatigabilităţii şi a ameţelilor în cazul administrării letro zol, iar
somnolenţa a fost raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor
sau al folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Frecvențele reacțiilor adverse pentru letrozol se bazează î n principal pe datele colectate din studiile
clinice.
Până la aproximativ o treime din pacientele tratate cu letrozol pentru cancer de sân metastazat și
aproximativ 80% din pacientele tratate în cadrul schemei de tratament adjuvant, precum și al
tratament ului adjuvant extins, au prezentat reacții adverse. Majoritatea reacțiilor adverse au apărut în
primele câteva săptămâni de tratament.
Reacțiile adverse cel mai frecvente raportate în studiile clinice au fost bufeuri, hipercolesterolemie,
artralgii, obose ală, transpirație excesivă și greață.
Reacții adverse suplimentare importante, care pot să apară cu letrozol sunt: evenimente osoase, cum
ar fi osteoporoza și /sau fracturi osoase și evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente
cerebrovasculare și trom boembolice). Categoria de frecvență pentru aceste reacții adverse este
descrisă în Tabelul 1.
Prezentarea reacțiilor adverse sub formă de tabel
Frecvențele reacțiilor adverse pentru letrozol se bazează în principal pe datele colectate din studiile
clini ce.
5
Următoarele reacții adverse, enumerate în tabelul 1, au fost raportate cu letrozol în studiile clinice și
din experiența de după punerea pe piață:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente, u tilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente ≥10%; frecvente ≥1% şi <10%; mai puţin frecvente ≥0,1% şi
<1%; rare ≥0,01% şi <0,1%; foarte rare <0,01%, şi necunoscute (care nu se pot estima din datele
disponibile).
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Infecţii ale aparatului urinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente Dureri tumorale 1
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Leucopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Hipercolesterolemie
Frecvente Anorexie, creştere a apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente Depresie
Mai puţin frecvente Anxietate ( incluzând nervozitate), iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, ameţeli
Mai puţin frecvente Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezie (incluzând
parestezie, hipoestezie), tulburări ale gustului, accident vascular
cerebral
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, evenimente cardiace ischemice (inclusiv angină
pectorală nou diagnosticată sau agravată, angină ce necesită
intervenţie chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardică)
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Buferi
Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Tromboflebită (incluzând tromboflebită superficială şi tromboflebită
venoasă profundă)
Rare Embolie pulmonară, tromboză arterială, infarct cerebral
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, dispepsie 1, constipaţie, dureri abdominale, diaree, vărsături
Mai puţin frecvente Xerostomie, stomatită1
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Transpiraţii profuze
Frecvente Alopecie, exantem (incluzând erupţii eritematoase, maculo-papulare,
psoriaziforme şi veziculare), xerodermie
Mai puţin frecvente Prurit, urticarie
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Artralgie
Frecvente Mialgie, dureri osoase 1, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin frecvente Artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Creştere a frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente Sângerări vaginale
Mai puţin frecvente Hipersecreţie vaginală, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Oboseală *incluzând astenie, stare de rău)
Frecvente Edem periferic
Mai puţin frecvente Edem general, uscăciune a mucoaselor, sete, pirexie
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creştere a greutăţii corporale
Mai puţin frecvente Scădere a greutăţii corporale
1 Reacţii adverse la medicament raportate doar în cadrul tratamentului pentru cancer de sân metastatic
Anumite reacţii adverse au fost raportate cu incidenţe semnificativ diferite în cadrul tratamentului
adjuvant. În următoarele tabeluri sunt incluse informaţii cu privire la diferenţele semnificative între
monoterapia cu letrozol comparativ cu monoterapia cu tamoxifen şi în cadrul terapiei secvenţiale cu
letrozol-tamoxifen:
Tabelul 2 Monoterapia adjuvantă cu letrozol comparativ cu monoterapia cu t amoxifen –
evenimente adverse cu diferenţe semnificative
Letrozol,
rata de frecvenţă
Tamoxifen, rata de
frecvenţă
Fracturi osoase 10,1% (13,8%) 7,1% (10,5%)
Osteoporoză 5,1% (5,1%) 2,7% (2,7%)
Evenimente tromboembolice 2,1% (2,9%) 3,6% (4,5%)
Infarct miocardic 1,0% (1,5%) 0,5% (1,0%)
Hiperplazie endometrială/ cancer
endometrial
0,2% (0,4%) 2,3% (2,9%)
Obs: Durata medie a tratamentului 60 de luni. Perioada de raportare include perioada de tratament plus
30 de zile după oprirea tratamentului.
Procentajele din paranteze indică frecvenţa evenimentului în orice moment după randomizare, inclusiv
perioada de tratament de după studiu. Perioada medie de urmărire a fost de 73 luni.
Tabelul 3 Tratamentul secvenţial comparativ cu monoterapia cu letrozol – ev enimente adverse
cu diferenţe semnificative
Monoterapia cu
letrozol
letrozol->tamoxifen tamoxifen->letrozole
Fracturi osoase 9,9% 7,6%* 9,6%
Tulburări endometriale
proliferative
0,7% 3,4%** 1,7%**
Hipercolesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%*
Bufeuri 37,7% 41,7%** 43,9%**
7
Sângerări vaginale 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Semnificativ mai puţin comparativ cu monoterapia cu letrozol
** Semnificativ mai multe comparativ cu monoterapia cu letrozol
Obs: Perioada de raportare este în cadrul perio adei de tratament sau în decurs de 30 zile după oprirea
tratamentului.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse cardiace
În cadrul tratamentului adjuvant, suplimentar faţă de datele prezentate în Tabelul 2, următoarele
evenimente adver se au fost raportate pentru letrozol şi respectiv tamoxifen (durata medie a
tratamentului de 60 de luni plus 30 de zile): angină pectorală ce necesită intevenţie chirurgicală (1,0%
comparativ cu 1,0%); insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hiper tensiune arterială (5,6%
comparativ cu 5,7%); accident cerebrovascular /accident ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu
1,9%).
În cadrul tratamentului adjuvant extins cu letrozol (durata medie a tratamentului de 5 ani) şi
respectivplacebo (durata medi e a tratamentului 3 ani) au fost raportate: angină pectorală ce necesită
intevenţie chirurgicală (0,8% comparativ cu 0,6%); angină pectorală nou diagnosticată sau agravată
(1,4% comparativ cu 1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,.7%); eveniment
t romboembolic* (0,9% comparativ cu 0,3%); accident cerebrovascular /accident ischemic tranzitoriu
* (1,5% comparativ cu 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au fost statistic semnificativ diferite în cele două braţe de tratament.
Reacţii adverse la nivel osos
Pentru datele privind siguranţa la nivel osos în cadrul tratamentului adjuvant, vă rugăm să consultaţi
Tabelul 2.
În cadrul tratamentului adjuvant extins, semnificativ mai mulţi pacienţi trataţi cu letrozol au prezentat
fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase, 10,4% şi osteoporoză, 12,2%) com parativ cu
pacienţii din braţul de tratament cu placebo (5,8% şi respectiv 6,4%). Durata medie a tratamentului a
fost de 5 ani pentru letrozol, comparativ cu 3 ani pentru placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost rapor tate cazuri izol ate de supradozaj cu letrozol.
Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj. Tratamentul trebuie să fie simptomatic
şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Gr upa farmacoterapeutică: Terapie endocrină. A ntagonist hormonal şi medicamente asociate:
inhibitor al aromatazei,, codul ATC: L02BG04
Efecte farmacodinamice
Eliminarea stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru obţin erea
răspunsului terapeutic tumoral în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral depinde de prezenţa
estrogenilor şi în cazul în care se recurge la terapie endocrină. La femeile în postmenopauză,
estrogenii sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă androgenii
suprarenalieni - mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei
estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi obţinută prin inhibarea specifică a
arom atazei.
Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă
de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei
estrogenilor în toate ţesuturile.
Administr area la femeile sănătoase în postmenopauză a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg
letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75%, 78%,
respectiv 78% faţă de valorile de bază. Scăderea maximă este obţinut ă după 48-78 ore.
În postmenopauză, administrarea, la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, a dozelor
zilnice de 0,1 mg şi 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice
ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75- 95% faţă de valorile de bază. În cazul
administrării dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei
şi sulfatului de estronă sunt sub limita de decelare a testelor, indicând faptul că, în cazul administrării
acestor doze, s -a obţinut o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia
estrogenică s- a menţinut de-a lungul tratamentului.
Letrozol inhibă cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s -a observat afectarea
ster oidogenezei suprarenaliene. Nu s- au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11- deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH -
ului sau ale activităţii reninei plasmatice la pacientele în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de
letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare la ACTH efectuat după 6 şi 12 săptămâni de
tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 2,5 mg si 5 mg, nu a arătat o scădere a sintezei
de cortizo l și aldosteron. De aceea, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi
mineralcorticoizi.
Nu s -au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale androgenilor (androstenodionă şi
testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1
mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol sau ale concentraţiei plasmatice a androstendionului la paciente în
postmenopauză tratate cu doze zilnice între 0,1 mg şi 5 mg, indicând că blocarea biosintezei
estrogenilo r nu determină acumularea precursorilor androgenici. Atât funcţia tiroidiană, evaluată prin
determinarea TSH, T4 şi T3 cât și concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH nu sunt modificate de
letrozol .
Tratament adjuvant
Studiul BIG 1- 98
Studiul BIG 1-98 a fost un studiu multicentric, dublu- orb în care peste 8000 de femei cu cancer de sân
cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu incipient, aflate în postmenopauză au fost randomizate să
primească unul din următoarele tratamente:
A. tamoxifen timp de 5 ani; B. Letrozol timp de 5 ani; C. tamoxifen timp de 2 ani urmat de letrozol
timp de 3 ani; D. Letrozol timp de 2 ani urmat de tamoxifen timp de 3 ani.
Criteriul final principal de evaluare a fost timpul de supravieţuire fără boală (TSFB); criteriile finale
secundare de evaluare au fost durata până la apariţia metastazelor la distanţă (TDM), supravieţuirea
9
fără metastaze la distanţă (SFMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală sistemică
(SFBS), dezvoltarea cancerului de sân contralateral in vasiv şi durata de timp până la recurenţa
cancerului de sân.
Rezultate privind eficacitatea după o perioadă medie de urmărire de 26 şi 60 de luni
Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Principale de Bază (Primary Core Analysis -PCA)
pe baza datelor obţinute din braţele cu monoterapie (A şi B) şi din cele două braţe la car s- a schimbat
tratamentul (C şi D) după o durată medie de tratament de 24 luni şi o perioadă medie de urmărire de
26 luni şi după o durată medie de tratament de 32 luni şi o perioadă medie de urmărire de 60 luni.
Ratele DFS pe 5 ani au fost de 84% pentru letrozol şi de 81,4% pentru tamoxifen.
Tabelul 4 Analiza Principală de Bază: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală,
după o perioadă medie de urmărire de 26 luni şi după o perioadă medie de urmărire
de 60 luni (populaţia ITT)
Analiza Principală de Bază
perioadă medie de urmărire de 26 luni perioadă medie de urmărire de 60 luni
Letrozol
N=4003
Tamoxifen
N=4007 HR
1
(IÎ 95%)
Letrozol
N=4003
Tamoxifen
N=4007 RR
1
(IÎ 95%)
P P
Supravieţuire fără boală 351 428 0.81 585 664 0,86
(criteriu final principal) (0,70, 0,93) (0,77, 0,96)
(definiţia din protocol 2) 0,003 0,008
Supravieţuire globală 166 192 0,86 330 374 0,87
(criteriu final secundar) (0,70, 1,06) (0,75, 1,01)
Număr de decese
RR = risc relativ;
IÎ = interval de încredere
1 Testul logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi utilizarea chimioterapiei (da/nu)
2
Evenimente SFB: recurenţă loco-regională, metastaze la distanţă, cancer de sân contralateral invasiv ,
dezvoltarea unei malignităţi secundare primare (nu la nivelul sânului), deces indiferent de cauză fără
un eveniment de cancer anterior.
Rezultate după o perioadă medie d e urmărire de 73 luni (doar braţele de monoterapie)
Analiza braţelor de monoterapie (MAA) actualizarea pe termen lung a eficacităţii monoterapiei cu
letrozol comparativ cu monoterapia cu tamoxifen (durata medie a tratamentului adjuvant: 5 ani) este
prezen tată în Tabelul 5.
Tabelul 5 Analiza Braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea
globală după o perioadă medie de urmărire de 73 de luni (populaţia ITT)
Letrozol Tamoxifen
N=2459 Risc relativ
1
(95% CI)
Valoarea p
Supravieţuire fără boală
(criteriu final principal)2
509 565 0,88 (0,78, 0,99) 0,03
Timpul până la apariţia
metastazelor la distanţă
(criteriu final secundar)
257 298 0,85 (0,72, 1,00) 0,045
Supravieţuirea generală
(criteriu final secundar) -
decese
303 343 0,87 (0,75, 1,02) 0,08
Analiza cenzurată a SFB3 509 543 0,85 (0,75, 0,96)
Analiza cenzurată a SG3 303 338 0,82 (0,70, 0,96)
1 Testul logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi utilizarea chimioterapiei (da/nu) 2
SFB: recurenţe loco -regionale, metastaze, cancer de sân contralateral invaziv, malignităţi secundare
primare (nu la nivelul sânului), deces indiferent de cauză fără un eveniment de cancer anterior.
3
Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen au fost cenzurate la data trecerii pe tratament
selectiv cu letrozol
Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS)
Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS) evaluează ce- a de-a doua întrebare principală din studiul BIG
1- 98, şi anume, dacă tratamentul secvenţial cu tamoxifen şi letrozol este superior monoterapiei. Nu au
existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte SFB, SG, SFBS, sau SFMD după schimbarea
tratamentului comparativ cu monoterapia (Tabelul 6).
Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale în c eea ce priveşte supravieţuirea fără boală cu
letrozol ca agent endocrin iniţial (populaţia din ATS)
1 Definiţia din protocol, inclusiv malignităţi secundare primare (nu la nivelul sânului), după
schimbarea tratamentului / după doi ani
2 Ajustat în funcţie de utilizarea chimioterapiei
Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte SFB, SG, SFBS, sau SFMD în oricare din
ATS din comparaţiile pe perechi după randomizare (Tabelul 7).
Tabelul 7 Analiza Tratamentelor Secvenţiale după randomizare (ATS -R) în ceea ce priveşte
supravieţuirea fără boală (populaţia ATS -R ITT)
Letrozol → Tamoxifen Letrozol
Număr de pacienţi 1540 1546
Număr de pacienţi cu SFB (definiţia din protocol) 236 248
Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,96 (0,76, 1,21)
Letrozol → Tamoxifen Tamoxifen2
Număr de pacienţi 1540 1548
Număr de pacienţi cu SFB (definiţia din protocol) 236 269
Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,87 (0,69, 1,09)
1 Ajustat în funcţie de utilizarea chimioterapiei (da/nu) 2 624 (40%) pacienţi au fost trecuţi selectiv pe letrozol după dezvăluirea codului de tratament din braţul cu tamoxifen
în 2005
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post -autorizare pentru evaluarea
siguranţei, conceput pentru a compara efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra
densităţii minerale osoase (DMO) şi a profilelor lipidice. Un număr total de 262 paciente au fost
repartizate să primească fie letrozol timp de 5 ani sau tamoxifen timp de 2 ani urmat de letrozol timp
de 3 ani.
N Număr de
evenimente1 Risc relativ
2 (Interval de
încredere
97,5%)
Valoare p,
model Cox
[Letrozol →] Tamoxifen 1460 160 0,92 (0,72, 1,17) 0,42
Letrozol 1463 178
11
La 24 de luni a existat o diferenţă semnificativă statistic î n ceea ce priveşte criteriul final principal de
evaluare; DMO la nivelul coloanei lombare (L2 -L4) prezenta o scădere medie de 4,1% pentru
letrozol comparativ cu o creştere medie de 0,3% pentru tamoxifen.
Niciuna dintre pacientele care la momentul iniţial aveau DMO în limite normale nu a prezentat
osteoporoză pe parcursul celor 2 ani de tratament şi doar 1 pacientă cu osteopenie la momentul
iniţial (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză pe parcursul tratamentului (evaluare făcută de comisia
centrală).
Rezultatele pentru DMO totală la nivelul şoldului au fost similare celor pentru coloana lombară dar
mai puţin pronunţate.
Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ceea ce priveşte rata fracturilor – 15% în
braţul de tratament cu le trozol, 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.
Media valorilor colesterolului total în braţul de tratament cu tamoxifen a scăzut cu 16% după 6 luni
comparativ cu momentul iniţial iar această scădere s- a menţinut la vizitele ulterioare până la 24 de
luni. În braţul de tratament cu letrozol, valorile colesterolului total au fost relativ stabile în timp,
rezultând o diferenţă semnificativă statistic în favoarea tamoxifen la fiecare interval de timp.
Tratament adjuvant extins (MA -17)
Într -un studiu multice ntric, dublu-orb, randomizat, controlat placebo (MA -17), efectuat la peste 5100
femei în postmenopauză şi cu cancer de sân cu receptori hormonali pozitivi sau cu cancer de sân
primar cu status necunoscut, care finalizaseră tratamentul adjuvant cu tamoxifen (între 4,5 şi 6 ani),
pacientele au fost randomizate pentru a li se administra fie tratamentul cu letrozol fie placebo timp de
5 ani.
Criteriul final principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definite ca intervalul dintre
randomizare şi pr ima apariţie a recurenţelor loco -regionale, a metastazelor la distanţă, sau a
cancerului de sân contralateral.
Prima analiză interimară planificată după o perioadă medie de urmărire de aproximativ 28 de luni
(25% dintre paciente au fost urmărite cel puţi n 38 de luni), a demonstrat că tratamentul cu letrozol a
redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului de sân cu 42% comparativ cu placebo (RR 0,58;
IÎ 95% 0,45, 0,76; P =0,00003). Beneficiul în favoarea letrozol s -a menţinut indiferent de prezenţa
sau absenţa metastazelor ganglionare. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte
supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese; placebo 62; RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).
Astfel, după prima analiză interimară, tratamentul din studiu a fost dezvăluit iar studiul a continuat
în regim deschis iar pacientele din braţul placebo puteau să treacă pe tratament cu letrozol timp de 5
ani. Peste 60% din pacientele eligibile (fără boală la momentul dezvăluirii tratamentului) au ales să
treacă pe letrozo l. Analiza finală a inclus 1551 femei care au trecut de la placebo la letrozol după o
medie de 31 de luni (interval între 12 şi 106 luni) după finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen.
Durata medie a tratamentului cu letrozol după schimbarea terapiei a fost de 40 luni.
Analiza finală efectuată după o perioadă medie de urmărire de 62 luni a confirmat reducerea
semnificativă a riscului de recurenţă a cancerului de sân cu letrozol.
Tabelul 8 Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală (populaţie cu ITT modificată)
Urmărire medie 28 luni Urmărire medie 62 luni
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
RR
(IÎ 95%)2
Valoarea P
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
RR
(IÎ 95%)2
Valoarea P
Supravieţuirea fără boală3
Evenimente 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58
(0,45, 0,76)
0,00003
209
(8,1%)
286
(11,1%)
0,75
(0,63, 0,89)
Rata SFB pe 4 ani 94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Supravieţuirea fără boală3, inclusiv decese indiferent de cauză
Evenimente 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62
(0,49, 0,78)
344 (13,3%) 402
(15,5%)
0,89
(0,77, 1,03)
Rata SFB pe 5 ani 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Metastaze la distanţă
Evenimente 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61
(0,44, 0,84)
142
(5,5%)
169
(6,5%)
0,88
(0,70, 1,10)
Supravieţuirea globală
Decese 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82
(0,56, 1,19)
236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13
(0,95, 1,36)
Decese4 - - - - - - 2365
(9,1%)
1706
(6,6%)
0,78
(0,64, 0,96)
RR = Risc relativ; IÎ = Interval de Încredere 1 La dezvăluirea codului de tratament al studiului în 2003, 1551 paciente care fuseseră randomizate în braţul placebo (60%
dintre cele eligibile pentru schimbarea tratamentului, adică cele fără boală) au fost trecute pe letrozol după o medie de 31 de
luni după randomizare. Analizele prezentate aici au ignorat încrucişarea selectivă. 2 Stratificat în funcţie de statusul receptorilor, al metastazelor ganglionare şi al chimioterapiei adjuvante anterioare. 3 Definiţia din protocol a supravieţuirii fără boală: recurenţe loco-regionale, metastaze, cancer de sân contralateral. 4 Analiza exploratorie, cenzurarea intervalelor de urmărire la data schimbării tratamentului (dacă a avut loc) la braţul
placebo. 5 Perioada medie de urmărire 62 luni. 6 Perioada medie de urmărire până la schimbarea tratamentului (dacă a avut loc) 37 luni.
În sub -studiul MA -17 pentru evaluarea efectelor la nivel osos, în care s- au administrat concomitent
calciu şi vitamina D, s -au observat scăderi mai mari ale DMO faţă de momentul iniţial cu letrozol
comparativ cu placebo. Singura diferenţă sem nificativă statistic s-a produs la 2 ani şi a fost în cazul
DMO totale la nivelul şoldului (scădere medie cu letrozol de 3,8% omparativ cu scăderea medie cu
placebo de 2,0%).
În sub -studiul MA -17 pentru evaluarea profilului lipidic, nu au existat diferen ţe semnificative între
letrozol şi placebo în ceea ce priveşte colesterolul total sau fracţiunea lipidică.
În sub -studiul actualizat privind calitatea vieţii, nu au existat diferenţe semnificative între tratamente
în ceea ce priveşte scorul la sumarul componentei fizice sau scorul la sumarul componentei mentale ,
sau al scorului la oricare din domeniile din scala SF -36. La scala MENQOL, un număr semnificativ
mai mare de femei din braţul de tratament cu letrozol comparativ cu braţul placebo erau cel mai
de ranjate (în general în primul a de tratament) de simptomele generate de deprivarea de estrogen –
bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care deranja cele mai multe paciente din ambele braţe de
tratament au fost mialgiile, cu o diferenţă semnificativă în favoarea placebo.
Tratament neoadjuvant
Un studiu dublu orb (P024) s -a efectuat la 337 paciente cu cacer de sân aflate în postmenopauză care
au fost alocate aleatoriu să primească fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni sau tamoxifen timp de 4 luni.
La moment ul iniţial, toate pacientele aveau tumori în stadiul T2 -T4c, N0- 2, M0, cu ER şi/sau PgR
pozitiv şi niciuna dintre paciente nu s -ar fi calificat pentru intervenţie chirurgicală cu conservarea
sânului. Pe baza evaluării clinice, răspunsurile obiective au fos t de 55% în braţul de tratament cu
13
letrozol comparativ cu 36% pentru braţul de tratament cu tamoxifen ( P<0,001). Acest rezultat a fost
confirmat ecografic (letrozol 35% comparativ cu tamoxifen 25%, P =0,04) şi prin mamografie
(letrozol 34% comparativ cu tam oxifen 16%, P<0,001). În total, 45% din pacientele din grupul de
tratament cu letrozol comparativ cu 35% din pacientele din grupul de tratament cu tamoxifen
( P =0,02) au fost supuse intervenţiei chirurgicale cu conservarea sânului). Pe parcursul perioadei pre -
operative de 4 luni, 12% din pacientele tratate cu letrozol şi 17% din pacientele tratate cu tamoxifen
prezentau progresia bolii la evaluarea clinică.
Tratament de primă intenţie
S -a efectuat un studiu controlat, dublu orb, care a comparat administrare a de letrozole 2,5 mg cu
tamoxifen 20 mg, ca tratament de primă intenţie, la femeile în postmenopauză, cu cancer mamar în
stadiu avansat. La 907 femei, letrozole a fost superior comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte
timpul până la progresia bolii (cr iteriu final principal) şi în ceea ce priveşte răspunsul obiectiv total,
timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 9:
Tabel 9 Rezultatele obţinute după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni
Variabila Parametrii statistici Letrozol
N=453
Tamoxifen
N=454
Intervalul de timp până la
progresia bolii
Mediana
(IÎ 95% pentru mediană)
Risc relativ (RR)
(IÎ 95% pentru RR)
P
9,4 luni
(8,9, 11,6 luni)
6,0 luni
(5,4, 6,3 luni)
0,72
(0,62, 0,83)
<0,0001
Frecvenţa răspunsului obiectiv
(FRO)
RC+RP
(IÎ 95% pentru frecvenţă)
Indicele de risc
(IÎ 95% pentru indicele
de risc)
P
145 (32%)
(28, 36%)
95 (21%)
(17, 25%)
1.78
(1,32, 2,40)
0,0002
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai mare, ia r rata de răspuns semnificativ mai mare
în cazul tratamentului cu letrozol indiferent dacă se administrase sau nu terapie adjuvantă anti -
estrogenică. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai mare în cazul administrării
letrozolului, indiferen t de localizarea dominantă a bolii. Durata medie de timp până la progresie a fost
de 12,1 luni pentru letrozol și de 6,4 luni pentru tamoxifen, la pacientele cu afecţiuni doar la nivelul
țesutului moale și o medie de 8,3 luni pentru letrozol și de 4,6 luni pentru tamoxifen la pacientele cu
metastaze viscerale.
Protocolul studiului a permis ca la semnele de evoluţie a bolii pacientele să poată trece la celălalt
tratament sau să întrerupă tratamentul administrat în cadrul studiului. Aproximativ 50% dintre
pa ciente au trecut în celălalt grup de tratament, iar trecerea a fost practic încheiată după 36 de luni.
Durata medie până la trecere a fost de 17 luni (de la letrozol la tamoxifen) şi respectiv 13 luni (de la
tamoxifen la letrozol).
Tratamentul cu letrozol ca terapie de primă linie în cancerul de sân avansat a avut drept rezultat un
timp mediu de supravieţuire generală de 34 de luni, comparativ cu 30 de luni pentru tamoxifen (testul
logrank p=0,53, nesemnificativ). Absenţa unui avantaj al letrozolului asupr a timpului de supravieţuire
general se poate explica prin protocolul studiului, care permite încrucişarea braţelor de tratament.
Tratament de a doua intenţie
S-au efectuat două studii clinice bine controlate, pentru compararea administrării a două doze de
letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la
femei în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între grupul la care s- a administrat
letrozol 2,5 mg şi grupul la care s -a administrat acetatul de megestrol (p=0,07). S -au observat
diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea
acetat ului de megestrol în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral global obiectiv (24% faţă de
16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea globală nu a fost diferită
între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).
În al doilea st udiu, frecvenţa răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care
s -a administrat 2,5 mg letrozol şi cel la care s -a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea
a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei în ceea ce priveşte timpul
până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea globală
(p=0,002).
Cancer de sân la pacienţi de sex masculin
Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la pacie nţi de sex masculin cu cancer de sân.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro- intestinal (biodisponibilitatea medie
absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 2 ore în cazul administrării după masă;
valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar,
respectiv, 98,7±18,6 nmol/l în cazul adm inistrării după masă), dar intensitatea absorbţiei (ASC) nu
este modificată. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de
aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Procentu l de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal, de
albumine (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de 80% din cea plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din ra dioactivitatea din plasmă este
dată de compusul netransformat. Expunerea sistemică la metaboliţi este redusă. Letrozolul este
distribuit rapid şi extensiv în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de
aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolizare
Clearance- ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea
principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/h), dar este relativ lent comparativ cu fluxul
plasmatic hepatic (aproximativ 90 l/h). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s -au dovedit a
fi capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi
excreţia directă renală şi în fecale joacă doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolulu i. După 2
săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C unor femei sănătoase aflate în
postmenopauză, 88.2 ± 7.6% din radioactivitate a fost regăsită in urină și 3,8± 0.9% în materiile
fecale. . Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită î n urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză)
a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronidat, aproximativ 9% unor metaboliţi neidentificaţi şi
6% letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminală este d e aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt realizate după 2 -6
săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât
concentraţia realizată după administrarea unei singure doze de 2,5 mg şi sunt de 1,5- 2 ori mai mari
15
decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei realizate după administrarea unei
singure doze, indicând o uşoară neliniaritate în farmacocinetica letrozolul ui după administrarea zilnică
a 2,5 mg . Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona
că nu are loc o acumulare continuă de letrozol
Grupe speciale de pacienţi
Vârstici
Vârsta nu influenţează farmacocinetica le trozolului.
Insuficienţă renală
Într -un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al
creatininei la 24 ore între 9 şi 116 ml/min) nu s -au observat modificări ale farmacocineticii
letrozolului după administrarea unei singure doze de 2,5 mg.
Insuficienţă hepatică
Într -un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii
ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child- Pugh) au fost cu 37% mai
mari decât la voluntarii fără insuficienţă hepatică, dar s -au menţinut în intervalul de valori observate
la voluntarii sănătoşi. Într -un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului după administrare
unică la opt subiecţi de sex masculin cu ciroză he patică şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child
Pugh) şi la voluntarii sănătoşi (N=8), ASC şi t½ au crescut cu 95%, respectiv 187%. De aceea, se
recomandă administrarea cu precauţie a letrozolului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, doar
după evaluarea individuală a raportului risc /beneficiu.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într -o varietate de studii de siguranţa preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost
observate dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitat e asupra unor organe ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000
mg/kg. La câine, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.
În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolan şi câine, cu durata de
până la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei.
Valoarea concentraţiei plasmatice care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele
specii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au
identificat niciun semn de genotoxicitate.
Într -un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobola n, nu s-au observat
tumori induse de tratament, la şobolanii masculi. La femelele de şobolan s -a observat o incidenţă
redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
Letrozolul a avut efecte embriotoxice şi fetotoxice în urma administrării orale la femele de şobolan şi
iepure gestante, la doze clinic relevante. La femelele de șobolan cu fetuşi vii, a existat o creștere a
incidenței malformațiilor fetale, inclusiv craniu bombat și fuziunea vertebrelor cervicale /centrale. La
iepure nu a fost observată creşterea incidenţei malformațiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă acest lucru a
fost o consecință indirectă a proprietăților farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenului) sau un
efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3 și 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea
fiind singurele probleme de siguranţă rezultate din studiile preclinice la animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
Film
Polivinil alcool
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol / PEG 3350
Galben de chinolină la c de aluminiu (E 104)
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
(OPADRY II 85F32444 galben)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 ºC.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în cutii cu blistere din A l/PVC cu alveole transparente din PVC-PE -
PVdC .
Cutii cu blistere a câte 10, 30, sau 60 comprim ate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale pentru eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC Neola Pharma S.R.L.
Str. Biharia nr. 67- 77, corp clădire F, sector 1, 013981, Bucureşti
România
17
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6664/201 4/01-02 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației – Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
