RIVASTIGMINA STADA 4,6 mg/24 ore
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rivastigmină Stada 4,6 mg/24 ore plasture transdermic
Rivastigmină Stada 9,5 mg/24 ore plasture transdermic
Rivastigmină
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare plasture transdermic eliberează
rivastigmină 4,6 mg în 24 ore.
Fiecare plasture transdermic de
5 cm2
conţine rivastigmină 9
mg.
Fiecare plasture transdermic eliberează
rivastigmină 9,5 mg în 24 ore.
Fiecare plasture transdermic de
10 cm2
conţine rivastigmină 18
mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Plasture transdermic
Plasture transdermic rotund, de tip matriceal alcătuit din trei straturi reprezentate de un film de
susţinere, matricea medicamentoasă acrilică care conţine substanţa activă, matricea adezivă (silicon) și
în plus un strat dreptunghiular de eliberare a substanței active.
Partea exterioară a stratului posterior este translucidă, albă, marcată cu cerneală neagră după cum
urmează:
Rivastigmina 4,6 mg/24 ore plasture transdermic: “Rivastigmina” și “4,6 mg/24 h”
Rivastigmina 9,5 mg/24 ore plasture transdermic : “Rivastigmina” și “9,5 mg/24 h”
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Similar altor tratamente inițiate la
pacienții cu demență, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va
monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Doze
2
Plasturi transdermici Rata de eliberare a rivastigminei in vivo pe 24 ore
Rivastigmină Stada 4,6 mg/24 h 4,6 mg
Rivastigmină Stada 9,5 mg/24 h 9,5 mg
Rivastigmină Stada 13,3 mg/24 h* 13,3 mg
*doza de 13,3 mg/24 h nu poate fi atinsă pentru acest medicament. În situațiile în care această doză
trebuie utilizată, vă rugăm să utilizați alte medicamente care conțin rivastigmină, pentru care plasturii cu
concentrația de 13,3 mg/24 h sunt disponibili
Doza iniţială
Tratamentul se inițiază cu 4,6 mg/24 h.
Doza de întreţinere
După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii
medicului curant, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută până la 9,5 mg/24 h, doza zilnică
eficace
rec oma nd ată, ca re t re bui e me nţi nut ă a tâta ti mp c ât pa cie ntul c ontinuă să de monstreze beneficii
te ra pe uti ce.
Creșterea dozei
9,5 mg/24 ore e st e d oz a de î nt reţi ne re zil ni că eficac e re c oma ndată care trebuie fi menţinută atât timp cât
pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după minim
şase luni de tratament la o doză de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea în vedere creşterea dozei pâ nă
la 13,3 mg/24 h la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă semnificativă (de exemplu
scăderea MMSE) şi/sau declin funcţional (pe baza opiniei medicului) în timpul administrării
dozei
zilnice eficace recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct.
5.1).
Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea,
trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic la
admi nistrarea dozei optime.
Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până
la
dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză
dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tr atamentul trebuie
reînceput cu 4,6 mg/24 ore.
Înlocuirea capsulelor sau a soluțiilor orale cu plasturi transdermici
Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2),
pacienţilor trataţi cu rivastigmină capsule sau soluţie orală le poate fi schimbat tratamentul la
rivastigmină plasturi
transdermici după cum urmează:
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 3 mg/zi administrată oral, se poate
face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24
ore.
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 6 mg/zi administrată oral, se poate
face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24
ore.
La un pacient în tratament cu o doză, stabilă şi bine tolerată, de rivastigmină de 9
mg/zi
administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza
de
9 mg/zi ad ministrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la
plasturi
transdermici 4,6 mg/24
ore.
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 12 mg/zi administrată oral, se poate
face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.
3
După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp
de
minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este
doza eficace recomandată.
Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare ultimei
doze
administrate
oral.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți: utilizarea Rivastigmină Stada nu are relevanță la copii și adolescenți în
tratamentul bolii Alzheimer
Pacienți cu greutate sub 50 kg: La pacienții cu greutate sub 50 kg se recomandă prudență la
doze peste doza eficientă recomandată de 9,5 mg/24 ore (vezi pct. 4.4). Aceștia pot prezenta
reacții adverse mai frecvente și prezintă probabilitate mai mare de întrerupere a tratamentului
datorită reacțiilor adverse.
Insuficiență hepatică: La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei.
Oricum, datorită expunerii acestei categorii de pacienți așa cum s-a observat la administrarea
formelor orale, trebuie respectate recomandări de dozare în funcție de toleranța individuală
deoarece pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă pot prezenta diferite reacții adverse.
Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiați (vezi pct.4.4 și 5.2).
Insuficiență renală: La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei.
Oricum, datorită expunerii acestei categorii de pacienți așa cum s-a observat la administrarea
formelor orale, trebuie respectate recomandări de dozare în funcție de toleranța individuală
deoarece pacienții cu insuficiență renală semnificativă pot prezenta diferite reacții adverse.
(vezi pct.4.4 și 5.2).
Mod de administrare
Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă
de
pe partea superioară sau inferioară a spatelui, de pe braţ sau piept, într-un loc în care să nu se frece de
îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui tra nsde rmi c pe c oa psă sa u pe abdomen
deoarece s-a observat o scădere a biodisponibilităţii rivastigminei la aplicarea plasturelui transdermic pe
aceste zone ale c orpul ui.
Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea înroşită, iritată sau tăiată. Reaplicarea pe exact
aceeaşi
porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată pentru a scădea riscul potenţial de iritare cutanată.
Pacienţii şi aparținătorii trebuie instruiţi cu privire la informaţiile importate
privind
administrarea:
Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou
în
fiecare zi (vezi pct.
4.9).
Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture
o
dată (vezi pct.
4.9).
Plasturele trebuie apăsat bine, timp de minimum 30 de secunde, cu pal ma, până câ nd marginile
se
lipesc
bi ne .
Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie înlocuit
la
aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua
următoare.
Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi
ridicate.
Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu lumină solară excesivă,
saună,
solar) perioade îndelungate de
timp.
Plasturele nu trebuie tăiat în
bucăţi.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la
substanţa
4
activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică
la
aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificarea dozei. Dacă
tratamentul este întrerupt pentru mai mult de 3 zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore.
Utilizare neadecvată a produsului și erori de dozaj care determină supradozaj
Utilizarea neadecvată a medicamentului și erorile de dozaj la utilizarea Rivastigmină Stada plasture
transdermic pot duce la reacții adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare și rar au fost letale
(vezi pct.4.9). Majoritatea cazurilor de utilizare neadecvată a medicamentului și erori de dozaj au fost
legate de faptul că nu s-a îndepărtat plasturele vechi la aplicarea unia nou sau au fost utilizați mai
mulți plasturi în același timp. Pacienții și aparținătorii acestora trebuie instruiți cu privire la
instrucțiunile de administrare ale Rivastigmina Stada plasture transdermic (vezi pct.4.2).
Tulburări gastro-intestinale
Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile depind de doză și pot să apară în special la
începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct.4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent
la femei. Pacienții care prezintă semne și simptome de deshidratare ca urrmare a vărsăturilor sau
diareei prelungite pot fi reechilibrați prin administrare intravenoasă de lichide și scăderea sau
întreruperea dozei și tratament prompt. Deshidratarea se poate asocia cu evoluție nefavorabilă.
Scădere ponderală
Pacienții cu boală Alzheimer pot prezenta scăderi ponderale pe parcursul utilizării inhibitorilor de
colinesterază, incluzând rivastigmina. Greutatea pacienților trebuie monitorizată pe parcursul
tratamentului cu Rivastigmină Stada plasture transdermic.
Alte reacții adverse
Se recomandă prudență la administrarea Rivastigmină Stada
La pacienții cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc
atrio-ventricular) (vezi pct 4.8)
La pacienții cu ulcer gastric sau duodenal activ sau la pacienții cu predispoziție pentru aceste
afecțiuni deoarece rivastigmina poate determina creșterea secreției gastrice (vezi pct.4.8)
La pacienții cu predispoziție la obstrucția urinară și convulsii deoarece colinomimeticele pot
induce sau agrava aceste afecțiuni
La pacienții cu antecedente de astm bronșic sau boală pulmonară obstructivă
Reacții la locul de aplicare
Reacțiile care pot apare la locul de aplicare al plasturilor de rivastigmină sunt de obicei de intensitate
ușoară până la moderată. Pacienții și îngrijitorii acestora trebuie instructați adecvat.
Aceste reacții nu reprezintă indicație de sensibilizare. Oricum, utilizarea plasturelui de rivastigmină
poate determina dermatită alergică de contact.
Dermatita alergică de contact trebuie suspectată dacă reacția de la nivelul locului de aplicare se extinde
mai mult decât dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi a unei reacții locale mai intense (de
exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) și dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ la
48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.3).
Pacienții care prezintă reacții la nivelul locului de aplicare al plasturelui de rivastigmină sugestive
pentru dermatita alergică de contact, dar care necesită tratament cu rivastigmină trebuie să fie
5
transferați pe rivastigmină orală după obținerea unui test alergic negativ și cu supraveghere medicală
atentă. Este posibil ca unii pacienți cu sensibilitate la rivastigmină prin expunere la plasturele de
rivastigmină să nu poată utiliza nicio formă de rivastigmină.
Au existat raportări ulterioare punerii pe piață rare de reacții de hipersensibilitate diseminate la
pacienții care au utilizat rivastigmină independente de calea de administrare (orală, transdermică). În
aceste cazuri tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.3).
Alte atenționări și precauții
Rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Trebuie evitat contactul cu ochii după manevrarea Rivastigmină Stada plasture transdermic (vezi pct.
5.3). Mâinile trebuie spălate cu apă și săpun după îndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu ochii și
în cazul în care aceștia devin roșii după manevrarea plasturelui, clătiți imediat cu o cantitate suficientă
de apă și adresați-vă unui medic dacă simptomele nu se remit.
Grupe speciale de pacienți
Pacienții cu greutate sub 50 kg pot prezenta mai multe reacții adverse și pot prezenta riscul de
întrerupere a tratamentului datorită reacțiilor adverse (vezi pct.4.2). Acești pacienți trebuie
urmăriți cu prudență pentru reacții adverse (de exemplu senzație de greață în exces și vărsături)
și aveți în vedere scăderea dozei la 4,6 mg/24 ore plasture transdermic dacă aceste reacții apar
Insuficiență hepatică: Pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă clinic pot prezenta mai
multe reacții adverse (vezi pct 4.2 și 5.2). Aveți în vedere utilizarea dozei de 4,6 mg/24 ore
plasture transdermic ca doză inițială și maximă la acești pacienți
Insuficiență renală: Pacienții cu insuficiență renală semnificativă clinic pot prezenta mai multe
reacții adverse (vezi pct 4.2 și 5.2). Trebuie avută în vedere utilizarea dozei de 4,6 mg/24 ore
plasture transdermic ca doză inițială ș
i maximă la acești pacienți
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor
de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte
substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau
fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu
este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra
conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. În studii
peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată
în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
6
matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu s-au observat efecte asupra fertilității sau dezvoltării embrio-fetale la șobolani și iepuri, cu excepția
dozelor dependente de toxicitatea maternă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă.
Prin urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a
pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile cutanate de la locul de aplicare (de obicei eritem ușor până la moderat al locului de aplicare)
sunt cele mai frecvente reacții adverse observate la utilizarea Rivastigmină Stada plasture transdermic.
Cele mai frecvente reacții adverse după acestea sunt cele gastro-intestinale incluzând greață și vărsături.
Reacțiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate organe și
sisteme și de frecvență. Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente
primele, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Lista reacțiilor adverse
Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse raportate la 854 pacienți cu demență Alzheimer tratată în cadrul
studiilor clinice randomizate, de tip dublu-orb, placebo și activ controlate cu rivastigmină plasture
transdermic pentru o durată de 24-48 săptămâni și din datele obținute ulterior punerii pe piață.
Infecţii şi infestări
Frecvente
Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Cu frecvență necunoscută
Anorexie, scăderea apetitului
Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvență necunoscută
Anxietate, depresie, delir, agitație
Agresiune
Halucinații, neliniște
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puțin frecvente
Foarte rare
Cu frecvență necunoscută
Cefalee, sincopă, amețeli
Activitate psihomotorie în exces
Simptome extrapiramidale
Agravarea bolii Parkinson, convulsii
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente
Cu frecvență necunoscută
Bradicardie
Bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, sindrom
de sinus bolnav
Tulburări vasculare
Cu frecvență necunoscută
Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, durere abdominală
7
Mai puțin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Ulcer gastric
Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută
Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente
Cu frecvență necunoscută
Erupție cutanată tranzitorie
Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică, reacții
de hipersensibilitate cutanată diseminată
Tulburări renale și așe căilor
urinare Incontinență urinară
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Reacții cutanate la nivelul locului de aplicare (de exemplu
eritem al locului de aplicare, prurit al locului de aplicare,
edem al locului de aplicare, dermatită a locului de aplicare,
iritație a locului de aplicare), stare de astenie (fatigabilitate,
astenie), pirexie, scădere ponderală
Căderi accidentale
Descrierea anumitor reacții adverse
La administrarea unor doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în studiul prezentat mai sus, s-au observat
insomnie și insuficiență cardiacă mai frecvent decât în cazul dozei de 13,3 mg/24 ore sau placebo,
sugerând o relație de tip efect doză. Oricum, aceste evenimente nu apar cu frecvență mai mare în cazul
plasturilor transdermici de rivastigmină 13,3 mg/24 ore comparativ cu placebo.
Următoarele reacții adverse au fost observate numai în cazul rivastigmină capsule și soluție orală și nu
în studiile clinice cu rivastigmină plasturi transdermici: somnolență, stare generală de rău, tremor,
confuzie, hiperhidroză (frecvent); ulcere duodenale, angină pectorală (rar); hemoragie gastro-
intestinală (foarte rar); și unele cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură de esofag (cu
frecvență necunoscută).
Iritaţii
cutanate
În cadrul unui studiu clinic, dublu-orb, placebo controlat, de 24 de săptămâni, reacţiile cutanate au fost
apreciate la fiecare vizită utilizându-se o scală de evaluare a iritaţiilor cutanate prin care se
evalua
gradul de eritem, edem, descuamare, fisurări, prurit şi durere/senzaţie de înţepătură/de arsură la locul
aplicării. Simptomul cel mai frecvent observat a fost eritemul care a dispărut în 24 ore la marea
majoritate a pacienţilor. În studiul dublu-orb de 24 săptămâni, simptomele cel mai frecvent observate
(scala de evaluare a iritaţiilor cutanate) pentru rivastigmină 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au
fost eritem cu forme foarte uşoare (21,8%), uşoare (12,5%) sau moderate (6,5%) sau prurit cu forme
foarte uşoare (11,9%), uşoare (7,3%) sau moderate (5,0%). Simptomele severe cel mai frecvent
observate pentru rivastigmină 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au fost prurit (1,7%) şi eritem
(1,1%).
Majoritatea reacţiilor cutanate s-au limitat la locul aplicării şi au condus la întreruperea
tratamentului la doar
2,4% dintre pacienţii aflaţi în grupul de tratament cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore
plasturi
transdermici.
În cadrul unui studiu clinic, controlat activ, cu durata de 48 săptămâni, au fost înregistrate cazuri
de
iritaţie cutanată la raportarea de către pacient sau a persoanei însoţitoare a reacţiilor adverse. Cele ma i
frecvente evenimente de iritaţii cutanate raportate în timpul primelor 24 săptămâni din perioada
dublu- orb la administrarea rivastigmină 13,3 mg/24 h plasturi transdermici, respectiv rivastigmină
9,5 mg/24
h plasturi transdermici, au fost eritem la locul aplicării plasturelui (5,7% comparativ cu
4,6%) şi prurit
la locul aplicării plasturelui (3,6% comparativ cu 2,8%). Procentele au scăzut în timp
atât la grupurile
de tratament cu rivastigmină 13.3 mg/24 h plasture transdermic, cât şi la grupurile de
8
tratament cu
rivastigmină 9,5 mg/24 h plasture transdermic (>24 săptămâni): eritem la locul aplicării
(0,8% comparativ
cu 1,6%), respectiv prurit la locul aplicării (0,4% comparativ cu 1,2%). Pruritul la
locul
aplicării plasturelui a condus la întreruperea tratamentului la 1,1% dintre pacienţii din fiecare
dintre grupele
de tratament pe durata totală a fazei de tratament dublu-orb, de 48 săptămâni. Reacţiile
la locul
de aplicare au fost, în general, uşoare până la moderate ca severitate şi au fost raportate ca
severe la
mai puţin de 2% dintre pacienţi.
Nu poate fi efectuată o comparaţie directă a ratei evenimentelor de iritaţie cutanată raportate la
fiecare
dintre aceste studii din cauza diferenţei dintre metodele utilizate pentru colectarea
datelor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu vreu semn clinic sau simptom şi
aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au apărut, ele
au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau halucinaţii. De asemenea, datorită
efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să apară
bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s-a semnalat administrarea orală a 46 mg; după tratamentul
suportiv, pacientul şi-a revenit complet în 24 ore. Supradozajul cu rivastigmină plasturi transdermici s-a
produs datorită erorilor de administare/dozare (aplicarea simultană a mai multor plasturi) raportate în
studiile ulterioare punerii pe piață. Simptomele tipice raportate în aceste cazuri sunt similare cu cele
observate în cazurile de supradozaj asociate cu administrarea de rivastigmină pe cale orală.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În
supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă
este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze
iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este
recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a
facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.
9
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost
dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea
activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost
similară cu cea a AChE.
Studii clinice privind demenţa Alzheimer
Eficacitatea rivastigminei plasturi transdermici la pacienții cu boală Alzheimer a fost demonstrată într-
un studiu cu durata de 24 săptămâni, dublu-orb, placebo controlat, în faza sa deschisă și într-un studiu
comparator cu durata de 48 săptămâni.
Studiu cu durata de 24 săptămâni placebo controlat
Pacienţii implicaţi în studiul placebo controlat au avut un scor MMSE (Mini-Mental
State
Examination) cuprins între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de
evaluare independente, specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei
perioadei de tratament de 24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment
Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea
funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-
Clinician’s Global Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Analiza
modificărilor
percepute de clinician), o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către medic
incluzând informaţii de la însoţitor), precum şi ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study
– Activities of Daily Living (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Activităţi cotidiene), o
evaluare
întocmită de însoţitor a activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală,
hrănirea,
activitatea
de a se îmbrăca, activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se
orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe ). Rezultatele
studiului de 24 săptămâni pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate în tabelul 2.
Tabelul 2
Populație ITT-LOCF
Rivastigmină
plasturi
transdermici
9,5
mg/24 ore
N=251
Rivastigmină capsule 12
mg/zi
N=256 Placebo
N=282
ADAS-Cog
Media bazală ± SD
Modificare medie în
săptămâna 24 ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=248)
27,0 ± 10,3
-0,6 ± 6,4
0,005*
1
(n=253)
27,9 ± 9,4
-0,6 ± 6,2
0,003*1
(n=241)
28,6 ± 9,9
1,0 ± 6,8
ADCS-CGIC
Scor mediu ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=248)
3,9 ± 1,2
0,010*
2
(n=253)
3,9 ± 1,25
0,009*1
(n=278)
4,2 ± 1,26
ADCS-ADL
Media bazală ± SD
Modificare medie în
săptămâna 24 ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=247)
50,1 ± 16,3
-0,1 ± 9,1
0,013*
1
(n=254)
49,3 ± 15,8
-0,5 ± 9,5
0,039*1
(n=281)
49,3 ± 16,0
-2,3 ± 9,4
10
*p≤0,05 versus placebo
ITT – intenția de tratament
LOCF – ultima observație raportată
1
Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat.
Modificările
ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică
îmbunătăţire.
2
Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC 2 puncte faţă de vizita anterioară sau o
scădere de >3 puncte faţă de valoarea iniţală. Eficacitatea a fost stabilită cu utilizarea ADAS-Cog
(Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer
– Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-IADL
(Alzheimer’s
Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living (Studiu
Cooperativ al Bolii Alzeheimer –Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de
administrare
a finanţelor, pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi,
11
posibilitatea de
a fi lăsat nesupravegheat. Rezultatele de 48 săptămâni pentru cele două instrumente
de evaluare
sunt sintetizate în Tabelul 4.
Tabelul
4
Populaţie/Vizită
Rivastigmină
15 cm2
N = 265 Rivastigmină
10 cm2
N = 271 Rivastigmină 15
cm2
Rivasti
gm
ină 10
cm2
n Medien MedieDLSMIÎ 95% valoare p
ADAS-Cog
LOCF
Momentul
ini
ţial 264 34,4 268 34,9
DO-
săptămâna
48 Valoare 264 38,5 268 39,7
Modificare 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227
ADCS-IADL
LOCF
Momentul
iniţial 265 27,5 271 25,8
Săptămâna
48 Valoare 265 23,1 271 19,6
Modificare 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*
IÎ – interval d e
încredere.
DLSM – diferenţa celor mai mici
pătrate.
LOCF – Ultima observaţie
efectuată.
Punctaje ADAS-cog: O diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la
administrarea
Rivastigmină 15 cm2
comparativ cu Rivastigmină 10
cm2.
Punctaje ADCS-IADL: O diferenţă pozitivă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare
la
administrarea Rivastigmină 15 cm2
comparativ cu Rivastigmină 10
cm2.
N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa
iniţială
deschi să ) şi c u mini mum o eva luare d upă momentul iniţial (pe ntru LOCF).
DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covariaţiei) ajustat în
funcţie
de ţară şi punctajul iniţial ADAS-cog.
*
p<0,05
Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 şi Tabelul 11-7
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor
studiilor efectuate cu Rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul
demenţei Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia rivastigminei din Rivastigmină plasturi transdermici este lentă. După prima doză,
concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după un interval de 0,5-1 oră. C
max este atinsă
după 10-16
ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul
intervalului rămas
din perioada de aplicare de 24 ore. La doze repetate (precum în starea de echilibru),
după ce
plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou, concentraţiile plasmatice scad iniţial
lent în
med i e timp de aproximativ 40 minute, până când absorbţia din plasturele transdermic nou
aplicat devine
mai rapi dă decât eliminarea, iar concentraţiile plasmatice încep să crească, iar atingând
un nou
punct maxim după aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentraţiile minime sunt de
12
aproximativ
50% din concentraţiile maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care
concentraţiile scad,
practic, la zero între doze. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formei
farmaceutice orale, expunerea la rivastigmină (Cmax şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional,
cu un factor de 2,6 şi la trecerea de la 4,6 mg/24 ore la 9,5 mg/24 ore, respectiv la 13,3 mg/24h.
Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură
a diferenţei relative dintre concentraţia maximă şi cea minimă
((C
max-C
min)/C
med ie), a fost de 0,58 pentru Rivastigmină 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici, de
0,77 pentru Rivastigmină 9,5 mg/24 şi 0,72
pentru Rivastigmină 13,3 mg/24 h ore plasturi
transdermici, demonstrând astfel o fluctuaţie mult mai mică
între concentraţia minimă şi cea maximă
decât în cazul formulării orale (IF = 3,96 (6 mg/zi) şi
4,15 (12 mg/zi)).
Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore de către plasturele transdermic (mg/24
ore)
nu poate fi direct echivalată cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută de capsulă, în ceea ce
priveşte concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore.
Variabilitatea interindividuală la doză unică a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei
(corelaţi
cu doza/kg) a fost de 43% (C
max) şi 49% (ASC
0-24h) în urma administrării transdermice comparativ
cu 74% şi, respectiv, 103%, în urma administrării formei orale. Variabilitatea interindividuală în cadrul
unui studiu la starea de echilibru privind demenţa Alzheimer a fost de maxim 45% (C
max) şi 43%
(ASC
0-24h) în urma utilizării plasturelui transdermic şi de 71% şi, respectiv,73%, în urma
administrării formei orale.
S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină
şi
metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un
pacient cu o greutate de 65 kg, concentraţiile de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o
greutate de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg,
concentraţiile
vor fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la substanţa
activă
recomandă acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică în timpul
creşterii dozei (vezi
pct.4.4).
Expunerea (ASC
∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când
plasturele transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ
cu
20 -30% mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.
Nu a existat nicio acumulare relevantă de rivastigmină sau metabolit NAP226-90 în plasmă la
pa cie nţii
cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în cea de -
a
doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.
Distribuţie
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera
hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv cu un timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată
de rata de
absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t
½ mai lung în urma
aplicării
plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore).
Metabolizarea se face în principal prin hidroliză mediată de colinesterază la metabolitul NAP226-90. In
vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (<10%). Pe baza datelor obţinute
din studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minim implicate în
metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 l/oră
d upă o d oză de 0 ,2 mg ad mi ni st rat ă i nt ra ve nos şi scade la 70 l/oră după o doză de 2,7
mg administrată
intravenos, ceea ce corespunde unei farmacocinetici neliniare, supra proporţionale
a ri va sti gmi ne i dat orită
saturării eliminării
sale.
13
Raportul ASC
∞ metabolit-părinte a fost de aproximativ 0,7 în urma aplicării plasturelui
transdermic
comparativ cu 3,5 în urma administrării orale, indicând că s-a produs o metabolizare mult mai
redusă după tratamentul dermic faţă de cel oral. Mai puţin NAP226-90 este format în urma aplicării
plasturelui transdermic, probabil din cauza absenţei metabolizării (prim pasaj hepatic) presistemice,
spre deosebire de ad ministrarea orală.
Eliminare
Rivastigmină nemetabolizată se găseşte în cantităţi minime în urină; excreţia renală a metaboliţilor este
principala cale de eliminare în urma utilizării plasturilor transdermici. După administrarea orală de 14C-
rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1%
din doza administrată se elimină prin fecale.
Persoane vârstnice
Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii suferind de boala Al z hei me r
trataţi cu rivastigmină plasturi transdermici.
Insuficienţă hepatică
Nu s-au efectuat studii asupra rivastigmină plasturi transdermici î n râ nd ul subie cţil or c u insuficienţă
hepatică. În urma administrării orale, C
max a ri va sti gmi nei a fost c u a proxi mati v 60% ma i ma re şi ASC
a ri va sti gmi ne i a fost de d ouă ori mai mare la pac ie nţi i c u i nsuficienţă hepatică uşoară spre moderată
decât la subiecţii sănătoşi.
I n s u f i c i e n ţ ă r e n a l ă
Nu s-au efectuat studii cu rivastigmină plasturi transdermici în râ nd ul subie cţil or c u insufic ie nţă re nal ă.
În urma administrării orale, C
max şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult decât de două ori mai mari
la pacienţii cu Alzheimer cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate
acestea, nu s-au înregistrat modificări ale C
max şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu Alzheimer cu
insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine
şi
cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fos t observată
toxicitate specifică unui organ. Dozarea orală şi topică în studiile la animale a fost limitată din cauza
sensibilităţii modelelor animale utilizate.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de
aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 10
4 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ.
Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze orale şi topice la şoarece şi
într-un
studiu cu doze orale la şobolan la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigmină şi metaboliţii
acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om în cazul dozelor cele mai mari de
rivastigmină capsule şi plasturi transdermici.
La a ni mal e, ri va stigmi na tra ve rseaz ă pla ce nta şi se e xc retă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate
la
femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. Nu
s-a u e fect ua t st udii spe ci fic e de rmatologice la a ni male gestante.
Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici. În alte câteva studii de
toxicitate
dermatologică, s-a observat un uşor efect iritant pe pielea animalelor de laborator, inclusiv a animalelor
martor. Acest lucru poate indica un potenţial al rivastigmină plasturi transdermici de a determina eritem
sub forme uşoare la pacienţi. În urma administrării oculare la iepure, în cad rul studiilor pri mare pri vi nd
14
iritaţiile oculare, rivastigmina a determinat înroşirea şi ede mul conjunctivei, opacităţi corneene şi
mi oză
care au persistat timp de 7 zile. Prin urmare, pacientul/însoţit orul t re bui e să e vite c onta ct ul c u oc hi i după
manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Film:
- film de poliester
- Film de poliester fluoro-acoperit
Matrice adezivă:
-2-etilhexil acrilat
-metil metacrilat
-acid acrilic (adeziv acrilic (Duro-Tak 87-235A))
- copolimer poli acrilat (butil metacrilat-co-metil metacrilat) (80:20)
Adeziv: silicon adeziv
Cerneală de imprimare: imprimare cu cerneală neagră
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a preveni interacţiunea cu proprietăţile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să se
aplice cremă, loţiune sau pudră pe zona de tegument pe care se va aplica medicamentul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Păstrați plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării.
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Material de ambalaj primar
Plasturii transdermici Rivastigmină STADA sunt ambalați individual în plicuri cu închidere securizată
pentru copii sigilate prin încălzire, din hârtie /PET/folie de aluminiu/ copolimer laminat de acrilonitril-
metacrilat.
Un plic conţine un plasture transdermic.
Material de ambaj secundar
Plicurile sunt ambalate într-o cutie.
Disponibil în cutii care conţin 30 de plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
15
Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul
original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la vederea și îndemâna copiilor. Orice
plasturi transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau
trebuie returnaţi la farmacie.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC STADA Hemofarm SRL
Calea Torontalului km 6
300633 Timișoara
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8180/2015/01
8181/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rivastigmină Stada 4,6 mg/24 ore plasture transdermic
Rivastigmină Stada 9,5 mg/24 ore plasture transdermic
Rivastigmină
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare plasture transdermic eliberează
rivastigmină 4,6 mg în 24 ore.
Fiecare plasture transdermic de
5 cm2
conţine rivastigmină 9
mg.
Fiecare plasture transdermic eliberează
rivastigmină 9,5 mg în 24 ore.
Fiecare plasture transdermic de
10 cm2
conţine rivastigmină 18
mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Plasture transdermic
Plasture transdermic rotund, de tip matriceal alcătuit din trei straturi reprezentate de un film de
susţinere, matricea medicamentoasă acrilică care conţine substanţa activă, matricea adezivă (silicon) și
în plus un strat dreptunghiular de eliberare a substanței active.
Partea exterioară a stratului posterior este translucidă, albă, marcată cu cerneală neagră după cum
urmează:
Rivastigmina 4,6 mg/24 ore plasture transdermic: “Rivastigmina” și “4,6 mg/24 h”
Rivastigmina 9,5 mg/24 ore plasture transdermic : “Rivastigmina” și “9,5 mg/24 h”
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Similar altor tratamente inițiate la
pacienții cu demență, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va
monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Doze
2
Plasturi transdermici Rata de eliberare a rivastigminei in vivo pe 24 ore
Rivastigmină Stada 4,6 mg/24 h 4,6 mg
Rivastigmină Stada 9,5 mg/24 h 9,5 mg
Rivastigmină Stada 13,3 mg/24 h* 13,3 mg
*doza de 13,3 mg/24 h nu poate fi atinsă pentru acest medicament. În situațiile în care această doză
trebuie utilizată, vă rugăm să utilizați alte medicamente care conțin rivastigmină, pentru care plasturii cu
concentrația de 13,3 mg/24 h sunt disponibili
Doza iniţială
Tratamentul se inițiază cu 4,6 mg/24 h.
Doza de întreţinere
După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii
medicului curant, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută până la 9,5 mg/24 h, doza zilnică
eficace
rec oma nd ată, ca re t re bui e me nţi nut ă a tâta ti mp c ât pa cie ntul c ontinuă să de monstreze beneficii
te ra pe uti ce.
Creșterea dozei
9,5 mg/24 ore e st e d oz a de î nt reţi ne re zil ni că eficac e re c oma ndată care trebuie fi menţinută atât timp cât
pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după minim
şase luni de tratament la o doză de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea în vedere creşterea dozei pâ nă
la 13,3 mg/24 h la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă semnificativă (de exemplu
scăderea MMSE) şi/sau declin funcţional (pe baza opiniei medicului) în timpul administrării
dozei
zilnice eficace recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct.
5.1).
Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea,
trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic la
admi nistrarea dozei optime.
Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până
la
dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză
dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tr atamentul trebuie
reînceput cu 4,6 mg/24 ore.
Înlocuirea capsulelor sau a soluțiilor orale cu plasturi transdermici
Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2),
pacienţilor trataţi cu rivastigmină capsule sau soluţie orală le poate fi schimbat tratamentul la
rivastigmină plasturi
transdermici după cum urmează:
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 3 mg/zi administrată oral, se poate
face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24
ore.
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 6 mg/zi administrată oral, se poate
face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24
ore.
La un pacient în tratament cu o doză, stabilă şi bine tolerată, de rivastigmină de 9
mg/zi
administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza
de
9 mg/zi ad ministrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la
plasturi
transdermici 4,6 mg/24
ore.
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 12 mg/zi administrată oral, se poate
face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.
3
După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp
de
minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este
doza eficace recomandată.
Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare ultimei
doze
administrate
oral.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți: utilizarea Rivastigmină Stada nu are relevanță la copii și adolescenți în
tratamentul bolii Alzheimer
Pacienți cu greutate sub 50 kg: La pacienții cu greutate sub 50 kg se recomandă prudență la
doze peste doza eficientă recomandată de 9,5 mg/24 ore (vezi pct. 4.4). Aceștia pot prezenta
reacții adverse mai frecvente și prezintă probabilitate mai mare de întrerupere a tratamentului
datorită reacțiilor adverse.
Insuficiență hepatică: La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei.
Oricum, datorită expunerii acestei categorii de pacienți așa cum s-a observat la administrarea
formelor orale, trebuie respectate recomandări de dozare în funcție de toleranța individuală
deoarece pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă pot prezenta diferite reacții adverse.
Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiați (vezi pct.4.4 și 5.2).
Insuficiență renală: La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei.
Oricum, datorită expunerii acestei categorii de pacienți așa cum s-a observat la administrarea
formelor orale, trebuie respectate recomandări de dozare în funcție de toleranța individuală
deoarece pacienții cu insuficiență renală semnificativă pot prezenta diferite reacții adverse.
(vezi pct.4.4 și 5.2).
Mod de administrare
Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă
de
pe partea superioară sau inferioară a spatelui, de pe braţ sau piept, într-un loc în care să nu se frece de
îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui tra nsde rmi c pe c oa psă sa u pe abdomen
deoarece s-a observat o scădere a biodisponibilităţii rivastigminei la aplicarea plasturelui transdermic pe
aceste zone ale c orpul ui.
Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea înroşită, iritată sau tăiată. Reaplicarea pe exact
aceeaşi
porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată pentru a scădea riscul potenţial de iritare cutanată.
Pacienţii şi aparținătorii trebuie instruiţi cu privire la informaţiile importate
privind
administrarea:
Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou
în
fiecare zi (vezi pct.
4.9).
Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture
o
dată (vezi pct.
4.9).
Plasturele trebuie apăsat bine, timp de minimum 30 de secunde, cu pal ma, până câ nd marginile
se
lipesc
bi ne .
Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie înlocuit
la
aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua
următoare.
Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi
ridicate.
Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu lumină solară excesivă,
saună,
solar) perioade îndelungate de
timp.
Plasturele nu trebuie tăiat în
bucăţi.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la
substanţa
4
activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică
la
aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificarea dozei. Dacă
tratamentul este întrerupt pentru mai mult de 3 zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore.
Utilizare neadecvată a produsului și erori de dozaj care determină supradozaj
Utilizarea neadecvată a medicamentului și erorile de dozaj la utilizarea Rivastigmină Stada plasture
transdermic pot duce la reacții adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare și rar au fost letale
(vezi pct.4.9). Majoritatea cazurilor de utilizare neadecvată a medicamentului și erori de dozaj au fost
legate de faptul că nu s-a îndepărtat plasturele vechi la aplicarea unia nou sau au fost utilizați mai
mulți plasturi în același timp. Pacienții și aparținătorii acestora trebuie instruiți cu privire la
instrucțiunile de administrare ale Rivastigmina Stada plasture transdermic (vezi pct.4.2).
Tulburări gastro-intestinale
Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile depind de doză și pot să apară în special la
începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct.4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent
la femei. Pacienții care prezintă semne și simptome de deshidratare ca urrmare a vărsăturilor sau
diareei prelungite pot fi reechilibrați prin administrare intravenoasă de lichide și scăderea sau
întreruperea dozei și tratament prompt. Deshidratarea se poate asocia cu evoluție nefavorabilă.
Scădere ponderală
Pacienții cu boală Alzheimer pot prezenta scăderi ponderale pe parcursul utilizării inhibitorilor de
colinesterază, incluzând rivastigmina. Greutatea pacienților trebuie monitorizată pe parcursul
tratamentului cu Rivastigmină Stada plasture transdermic.
Alte reacții adverse
Se recomandă prudență la administrarea Rivastigmină Stada
La pacienții cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc
atrio-ventricular) (vezi pct 4.8)
La pacienții cu ulcer gastric sau duodenal activ sau la pacienții cu predispoziție pentru aceste
afecțiuni deoarece rivastigmina poate determina creșterea secreției gastrice (vezi pct.4.8)
La pacienții cu predispoziție la obstrucția urinară și convulsii deoarece colinomimeticele pot
induce sau agrava aceste afecțiuni
La pacienții cu antecedente de astm bronșic sau boală pulmonară obstructivă
Reacții la locul de aplicare
Reacțiile care pot apare la locul de aplicare al plasturilor de rivastigmină sunt de obicei de intensitate
ușoară până la moderată. Pacienții și îngrijitorii acestora trebuie instructați adecvat.
Aceste reacții nu reprezintă indicație de sensibilizare. Oricum, utilizarea plasturelui de rivastigmină
poate determina dermatită alergică de contact.
Dermatita alergică de contact trebuie suspectată dacă reacția de la nivelul locului de aplicare se extinde
mai mult decât dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi a unei reacții locale mai intense (de
exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) și dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ la
48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.3).
Pacienții care prezintă reacții la nivelul locului de aplicare al plasturelui de rivastigmină sugestive
pentru dermatita alergică de contact, dar care necesită tratament cu rivastigmină trebuie să fie
5
transferați pe rivastigmină orală după obținerea unui test alergic negativ și cu supraveghere medicală
atentă. Este posibil ca unii pacienți cu sensibilitate la rivastigmină prin expunere la plasturele de
rivastigmină să nu poată utiliza nicio formă de rivastigmină.
Au existat raportări ulterioare punerii pe piață rare de reacții de hipersensibilitate diseminate la
pacienții care au utilizat rivastigmină independente de calea de administrare (orală, transdermică). În
aceste cazuri tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.3).
Alte atenționări și precauții
Rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Trebuie evitat contactul cu ochii după manevrarea Rivastigmină Stada plasture transdermic (vezi pct.
5.3). Mâinile trebuie spălate cu apă și săpun după îndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu ochii și
în cazul în care aceștia devin roșii după manevrarea plasturelui, clătiți imediat cu o cantitate suficientă
de apă și adresați-vă unui medic dacă simptomele nu se remit.
Grupe speciale de pacienți
Pacienții cu greutate sub 50 kg pot prezenta mai multe reacții adverse și pot prezenta riscul de
întrerupere a tratamentului datorită reacțiilor adverse (vezi pct.4.2). Acești pacienți trebuie
urmăriți cu prudență pentru reacții adverse (de exemplu senzație de greață în exces și vărsături)
și aveți în vedere scăderea dozei la 4,6 mg/24 ore plasture transdermic dacă aceste reacții apar
Insuficiență hepatică: Pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă clinic pot prezenta mai
multe reacții adverse (vezi pct 4.2 și 5.2). Aveți în vedere utilizarea dozei de 4,6 mg/24 ore
plasture transdermic ca doză inițială și maximă la acești pacienți
Insuficiență renală: Pacienții cu insuficiență renală semnificativă clinic pot prezenta mai multe
reacții adverse (vezi pct 4.2 și 5.2). Trebuie avută în vedere utilizarea dozei de 4,6 mg/24 ore
plasture transdermic ca doză inițială ș
i maximă la acești pacienți
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor
de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte
substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau
fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu
este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra
conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. În studii
peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată
în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
6
matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu s-au observat efecte asupra fertilității sau dezvoltării embrio-fetale la șobolani și iepuri, cu excepția
dozelor dependente de toxicitatea maternă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă.
Prin urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a
pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile cutanate de la locul de aplicare (de obicei eritem ușor până la moderat al locului de aplicare)
sunt cele mai frecvente reacții adverse observate la utilizarea Rivastigmină Stada plasture transdermic.
Cele mai frecvente reacții adverse după acestea sunt cele gastro-intestinale incluzând greață și vărsături.
Reacțiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate organe și
sisteme și de frecvență. Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente
primele, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Lista reacțiilor adverse
Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse raportate la 854 pacienți cu demență Alzheimer tratată în cadrul
studiilor clinice randomizate, de tip dublu-orb, placebo și activ controlate cu rivastigmină plasture
transdermic pentru o durată de 24-48 săptămâni și din datele obținute ulterior punerii pe piață.
Infecţii şi infestări
Frecvente
Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Cu frecvență necunoscută
Anorexie, scăderea apetitului
Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvență necunoscută
Anxietate, depresie, delir, agitație
Agresiune
Halucinații, neliniște
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puțin frecvente
Foarte rare
Cu frecvență necunoscută
Cefalee, sincopă, amețeli
Activitate psihomotorie în exces
Simptome extrapiramidale
Agravarea bolii Parkinson, convulsii
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente
Cu frecvență necunoscută
Bradicardie
Bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, sindrom
de sinus bolnav
Tulburări vasculare
Cu frecvență necunoscută
Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, durere abdominală
7
Mai puțin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Ulcer gastric
Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută
Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente
Cu frecvență necunoscută
Erupție cutanată tranzitorie
Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică, reacții
de hipersensibilitate cutanată diseminată
Tulburări renale și așe căilor
urinare Incontinență urinară
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Reacții cutanate la nivelul locului de aplicare (de exemplu
eritem al locului de aplicare, prurit al locului de aplicare,
edem al locului de aplicare, dermatită a locului de aplicare,
iritație a locului de aplicare), stare de astenie (fatigabilitate,
astenie), pirexie, scădere ponderală
Căderi accidentale
Descrierea anumitor reacții adverse
La administrarea unor doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în studiul prezentat mai sus, s-au observat
insomnie și insuficiență cardiacă mai frecvent decât în cazul dozei de 13,3 mg/24 ore sau placebo,
sugerând o relație de tip efect doză. Oricum, aceste evenimente nu apar cu frecvență mai mare în cazul
plasturilor transdermici de rivastigmină 13,3 mg/24 ore comparativ cu placebo.
Următoarele reacții adverse au fost observate numai în cazul rivastigmină capsule și soluție orală și nu
în studiile clinice cu rivastigmină plasturi transdermici: somnolență, stare generală de rău, tremor,
confuzie, hiperhidroză (frecvent); ulcere duodenale, angină pectorală (rar); hemoragie gastro-
intestinală (foarte rar); și unele cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură de esofag (cu
frecvență necunoscută).
Iritaţii
cutanate
În cadrul unui studiu clinic, dublu-orb, placebo controlat, de 24 de săptămâni, reacţiile cutanate au fost
apreciate la fiecare vizită utilizându-se o scală de evaluare a iritaţiilor cutanate prin care se
evalua
gradul de eritem, edem, descuamare, fisurări, prurit şi durere/senzaţie de înţepătură/de arsură la locul
aplicării. Simptomul cel mai frecvent observat a fost eritemul care a dispărut în 24 ore la marea
majoritate a pacienţilor. În studiul dublu-orb de 24 săptămâni, simptomele cel mai frecvent observate
(scala de evaluare a iritaţiilor cutanate) pentru rivastigmină 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au
fost eritem cu forme foarte uşoare (21,8%), uşoare (12,5%) sau moderate (6,5%) sau prurit cu forme
foarte uşoare (11,9%), uşoare (7,3%) sau moderate (5,0%). Simptomele severe cel mai frecvent
observate pentru rivastigmină 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au fost prurit (1,7%) şi eritem
(1,1%).
Majoritatea reacţiilor cutanate s-au limitat la locul aplicării şi au condus la întreruperea
tratamentului la doar
2,4% dintre pacienţii aflaţi în grupul de tratament cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore
plasturi
transdermici.
În cadrul unui studiu clinic, controlat activ, cu durata de 48 săptămâni, au fost înregistrate cazuri
de
iritaţie cutanată la raportarea de către pacient sau a persoanei însoţitoare a reacţiilor adverse. Cele ma i
frecvente evenimente de iritaţii cutanate raportate în timpul primelor 24 săptămâni din perioada
dublu- orb la administrarea rivastigmină 13,3 mg/24 h plasturi transdermici, respectiv rivastigmină
9,5 mg/24
h plasturi transdermici, au fost eritem la locul aplicării plasturelui (5,7% comparativ cu
4,6%) şi prurit
la locul aplicării plasturelui (3,6% comparativ cu 2,8%). Procentele au scăzut în timp
atât la grupurile
de tratament cu rivastigmină 13.3 mg/24 h plasture transdermic, cât şi la grupurile de
8
tratament cu
rivastigmină 9,5 mg/24 h plasture transdermic (>24 săptămâni): eritem la locul aplicării
(0,8% comparativ
cu 1,6%), respectiv prurit la locul aplicării (0,4% comparativ cu 1,2%). Pruritul la
locul
aplicării plasturelui a condus la întreruperea tratamentului la 1,1% dintre pacienţii din fiecare
dintre grupele
de tratament pe durata totală a fazei de tratament dublu-orb, de 48 săptămâni. Reacţiile
la locul
de aplicare au fost, în general, uşoare până la moderate ca severitate şi au fost raportate ca
severe la
mai puţin de 2% dintre pacienţi.
Nu poate fi efectuată o comparaţie directă a ratei evenimentelor de iritaţie cutanată raportate la
fiecare
dintre aceste studii din cauza diferenţei dintre metodele utilizate pentru colectarea
datelor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu vreu semn clinic sau simptom şi
aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au apărut, ele
au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau halucinaţii. De asemenea, datorită
efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să apară
bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s-a semnalat administrarea orală a 46 mg; după tratamentul
suportiv, pacientul şi-a revenit complet în 24 ore. Supradozajul cu rivastigmină plasturi transdermici s-a
produs datorită erorilor de administare/dozare (aplicarea simultană a mai multor plasturi) raportate în
studiile ulterioare punerii pe piață. Simptomele tipice raportate în aceste cazuri sunt similare cu cele
observate în cazurile de supradozaj asociate cu administrarea de rivastigmină pe cale orală.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În
supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă
este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze
iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este
recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a
facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.
9
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost
dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea
activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost
similară cu cea a AChE.
Studii clinice privind demenţa Alzheimer
Eficacitatea rivastigminei plasturi transdermici la pacienții cu boală Alzheimer a fost demonstrată într-
un studiu cu durata de 24 săptămâni, dublu-orb, placebo controlat, în faza sa deschisă și într-un studiu
comparator cu durata de 48 săptămâni.
Studiu cu durata de 24 săptămâni placebo controlat
Pacienţii implicaţi în studiul placebo controlat au avut un scor MMSE (Mini-Mental
State
Examination) cuprins între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de
evaluare independente, specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei
perioadei de tratament de 24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment
Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea
funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-
Clinician’s Global Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Analiza
modificărilor
percepute de clinician), o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către medic
incluzând informaţii de la însoţitor), precum şi ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study
– Activities of Daily Living (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Activităţi cotidiene), o
evaluare
întocmită de însoţitor a activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală,
hrănirea,
activitatea
de a se îmbrăca, activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se
orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe ). Rezultatele
studiului de 24 săptămâni pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate în tabelul 2.
Tabelul 2
Populație ITT-LOCF
Rivastigmină
plasturi
transdermici
9,5
mg/24 ore
N=251
Rivastigmină capsule 12
mg/zi
N=256 Placebo
N=282
ADAS-Cog
Media bazală ± SD
Modificare medie în
săptămâna 24 ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=248)
27,0 ± 10,3
-0,6 ± 6,4
0,005*
1
(n=253)
27,9 ± 9,4
-0,6 ± 6,2
0,003*1
(n=241)
28,6 ± 9,9
1,0 ± 6,8
ADCS-CGIC
Scor mediu ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=248)
3,9 ± 1,2
0,010*
2
(n=253)
3,9 ± 1,25
0,009*1
(n=278)
4,2 ± 1,26
ADCS-ADL
Media bazală ± SD
Modificare medie în
săptămâna 24 ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=247)
50,1 ± 16,3
-0,1 ± 9,1
0,013*
1
(n=254)
49,3 ± 15,8
-0,5 ± 9,5
0,039*1
(n=281)
49,3 ± 16,0
-2,3 ± 9,4
10
*p≤0,05 versus placebo
ITT – intenția de tratament
LOCF – ultima observație raportată
1
Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat.
Modificările
ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică
îmbunătăţire.
2
Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC 2 puncte faţă de vizita anterioară sau o
scădere de >3 puncte faţă de valoarea iniţală. Eficacitatea a fost stabilită cu utilizarea ADAS-Cog
(Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer
– Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-IADL
(Alzheimer’s
Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living (Studiu
Cooperativ al Bolii Alzeheimer –Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de
administrare
a finanţelor, pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi,
11
posibilitatea de
a fi lăsat nesupravegheat. Rezultatele de 48 săptămâni pentru cele două instrumente
de evaluare
sunt sintetizate în Tabelul 4.
Tabelul
4
Populaţie/Vizită
Rivastigmină
15 cm2
N = 265 Rivastigmină
10 cm2
N = 271 Rivastigmină 15
cm2
Rivasti
gm
ină 10
cm2
n Medien MedieDLSMIÎ 95% valoare p
ADAS-Cog
LOCF
Momentul
ini
ţial 264 34,4 268 34,9
DO-
săptămâna
48 Valoare 264 38,5 268 39,7
Modificare 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227
ADCS-IADL
LOCF
Momentul
iniţial 265 27,5 271 25,8
Săptămâna
48 Valoare 265 23,1 271 19,6
Modificare 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*
IÎ – interval d e
încredere.
DLSM – diferenţa celor mai mici
pătrate.
LOCF – Ultima observaţie
efectuată.
Punctaje ADAS-cog: O diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la
administrarea
Rivastigmină 15 cm2
comparativ cu Rivastigmină 10
cm2.
Punctaje ADCS-IADL: O diferenţă pozitivă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare
la
administrarea Rivastigmină 15 cm2
comparativ cu Rivastigmină 10
cm2.
N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa
iniţială
deschi să ) şi c u mini mum o eva luare d upă momentul iniţial (pe ntru LOCF).
DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covariaţiei) ajustat în
funcţie
de ţară şi punctajul iniţial ADAS-cog.
*
p<0,05
Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 şi Tabelul 11-7
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor
studiilor efectuate cu Rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul
demenţei Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia rivastigminei din Rivastigmină plasturi transdermici este lentă. După prima doză,
concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după un interval de 0,5-1 oră. C
max este atinsă
după 10-16
ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul
intervalului rămas
din perioada de aplicare de 24 ore. La doze repetate (precum în starea de echilibru),
după ce
plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou, concentraţiile plasmatice scad iniţial
lent în
med i e timp de aproximativ 40 minute, până când absorbţia din plasturele transdermic nou
aplicat devine
mai rapi dă decât eliminarea, iar concentraţiile plasmatice încep să crească, iar atingând
un nou
punct maxim după aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentraţiile minime sunt de
12
aproximativ
50% din concentraţiile maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care
concentraţiile scad,
practic, la zero între doze. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formei
farmaceutice orale, expunerea la rivastigmină (Cmax şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional,
cu un factor de 2,6 şi la trecerea de la 4,6 mg/24 ore la 9,5 mg/24 ore, respectiv la 13,3 mg/24h.
Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură
a diferenţei relative dintre concentraţia maximă şi cea minimă
((C
max-C
min)/C
med ie), a fost de 0,58 pentru Rivastigmină 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici, de
0,77 pentru Rivastigmină 9,5 mg/24 şi 0,72
pentru Rivastigmină 13,3 mg/24 h ore plasturi
transdermici, demonstrând astfel o fluctuaţie mult mai mică
între concentraţia minimă şi cea maximă
decât în cazul formulării orale (IF = 3,96 (6 mg/zi) şi
4,15 (12 mg/zi)).
Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore de către plasturele transdermic (mg/24
ore)
nu poate fi direct echivalată cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută de capsulă, în ceea ce
priveşte concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore.
Variabilitatea interindividuală la doză unică a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei
(corelaţi
cu doza/kg) a fost de 43% (C
max) şi 49% (ASC
0-24h) în urma administrării transdermice comparativ
cu 74% şi, respectiv, 103%, în urma administrării formei orale. Variabilitatea interindividuală în cadrul
unui studiu la starea de echilibru privind demenţa Alzheimer a fost de maxim 45% (C
max) şi 43%
(ASC
0-24h) în urma utilizării plasturelui transdermic şi de 71% şi, respectiv,73%, în urma
administrării formei orale.
S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină
şi
metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un
pacient cu o greutate de 65 kg, concentraţiile de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o
greutate de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg,
concentraţiile
vor fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la substanţa
activă
recomandă acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică în timpul
creşterii dozei (vezi
pct.4.4).
Expunerea (ASC
∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când
plasturele transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ
cu
20 -30% mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.
Nu a existat nicio acumulare relevantă de rivastigmină sau metabolit NAP226-90 în plasmă la
pa cie nţii
cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în cea de -
a
doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.
Distribuţie
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera
hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv cu un timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată
de rata de
absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t
½ mai lung în urma
aplicării
plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore).
Metabolizarea se face în principal prin hidroliză mediată de colinesterază la metabolitul NAP226-90. In
vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (<10%). Pe baza datelor obţinute
din studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minim implicate în
metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 l/oră
d upă o d oză de 0 ,2 mg ad mi ni st rat ă i nt ra ve nos şi scade la 70 l/oră după o doză de 2,7
mg administrată
intravenos, ceea ce corespunde unei farmacocinetici neliniare, supra proporţionale
a ri va sti gmi ne i dat orită
saturării eliminării
sale.
13
Raportul ASC
∞ metabolit-părinte a fost de aproximativ 0,7 în urma aplicării plasturelui
transdermic
comparativ cu 3,5 în urma administrării orale, indicând că s-a produs o metabolizare mult mai
redusă după tratamentul dermic faţă de cel oral. Mai puţin NAP226-90 este format în urma aplicării
plasturelui transdermic, probabil din cauza absenţei metabolizării (prim pasaj hepatic) presistemice,
spre deosebire de ad ministrarea orală.
Eliminare
Rivastigmină nemetabolizată se găseşte în cantităţi minime în urină; excreţia renală a metaboliţilor este
principala cale de eliminare în urma utilizării plasturilor transdermici. După administrarea orală de 14C-
rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1%
din doza administrată se elimină prin fecale.
Persoane vârstnice
Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii suferind de boala Al z hei me r
trataţi cu rivastigmină plasturi transdermici.
Insuficienţă hepatică
Nu s-au efectuat studii asupra rivastigmină plasturi transdermici î n râ nd ul subie cţil or c u insuficienţă
hepatică. În urma administrării orale, C
max a ri va sti gmi nei a fost c u a proxi mati v 60% ma i ma re şi ASC
a ri va sti gmi ne i a fost de d ouă ori mai mare la pac ie nţi i c u i nsuficienţă hepatică uşoară spre moderată
decât la subiecţii sănătoşi.
I n s u f i c i e n ţ ă r e n a l ă
Nu s-au efectuat studii cu rivastigmină plasturi transdermici în râ nd ul subie cţil or c u insufic ie nţă re nal ă.
În urma administrării orale, C
max şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult decât de două ori mai mari
la pacienţii cu Alzheimer cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate
acestea, nu s-au înregistrat modificări ale C
max şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu Alzheimer cu
insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine
şi
cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fos t observată
toxicitate specifică unui organ. Dozarea orală şi topică în studiile la animale a fost limitată din cauza
sensibilităţii modelelor animale utilizate.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de
aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 10
4 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ.
Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze orale şi topice la şoarece şi
într-un
studiu cu doze orale la şobolan la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigmină şi metaboliţii
acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om în cazul dozelor cele mai mari de
rivastigmină capsule şi plasturi transdermici.
La a ni mal e, ri va stigmi na tra ve rseaz ă pla ce nta şi se e xc retă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate
la
femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. Nu
s-a u e fect ua t st udii spe ci fic e de rmatologice la a ni male gestante.
Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici. În alte câteva studii de
toxicitate
dermatologică, s-a observat un uşor efect iritant pe pielea animalelor de laborator, inclusiv a animalelor
martor. Acest lucru poate indica un potenţial al rivastigmină plasturi transdermici de a determina eritem
sub forme uşoare la pacienţi. În urma administrării oculare la iepure, în cad rul studiilor pri mare pri vi nd
14
iritaţiile oculare, rivastigmina a determinat înroşirea şi ede mul conjunctivei, opacităţi corneene şi
mi oză
care au persistat timp de 7 zile. Prin urmare, pacientul/însoţit orul t re bui e să e vite c onta ct ul c u oc hi i după
manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Film:
- film de poliester
- Film de poliester fluoro-acoperit
Matrice adezivă:
-2-etilhexil acrilat
-metil metacrilat
-acid acrilic (adeziv acrilic (Duro-Tak 87-235A))
- copolimer poli acrilat (butil metacrilat-co-metil metacrilat) (80:20)
Adeziv: silicon adeziv
Cerneală de imprimare: imprimare cu cerneală neagră
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a preveni interacţiunea cu proprietăţile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să se
aplice cremă, loţiune sau pudră pe zona de tegument pe care se va aplica medicamentul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Păstrați plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării.
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Material de ambalaj primar
Plasturii transdermici Rivastigmină STADA sunt ambalați individual în plicuri cu închidere securizată
pentru copii sigilate prin încălzire, din hârtie /PET/folie de aluminiu/ copolimer laminat de acrilonitril-
metacrilat.
Un plic conţine un plasture transdermic.
Material de ambaj secundar
Plicurile sunt ambalate într-o cutie.
Disponibil în cutii care conţin 30 de plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
15
Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul
original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la vederea și îndemâna copiilor. Orice
plasturi transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau
trebuie returnaţi la farmacie.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC STADA Hemofarm SRL
Calea Torontalului km 6
300633 Timișoara
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8180/2015/01
8181/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
