LIFSAR PULMOJET 50 micrograme/500 micrograme
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lifsar PulmoJet 50 micrograme/500 micrograme pulbere de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare inhalaţie asigură administrarea unei doze (doza care părăseşte piesa bucală) de salmeterol
45 micrograme (sub formă de xinafoat de salmeterol) şi propionat de fluticazonă 465 micrograme.
Aceasta corespunde unei doze măsurate de salmeterol 50 micrograme (sub formă de xinafoat de
salmeterol) şi propionat de fluticazonă 500 micrograme.
Excipient cu efect cunoscut: conţine lactoză monihidrat până la 7 miligrame pe doză măsurată.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere de inhalat
Inhalatorul conţine o pulbere albă. Corpul inhalatorului este de culoare gri şi albă, cu o bază şi o piesă
bucală de culoare gri, un capac superior alb şi un capac inferior de culoare violet sau gri.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lifsar PulmoJet este indicat pentru tratamentul simptomatic al adulţilor cu Boală Pulmonară
Obstructivă Cronică (BPOC), care au valori ale VEMS < 60% decât valoarea normală previzionată
(pre-bronhodilatator) şi antecedente de acutizări repetate şi care prezintă simptome semnificative în
pofida terapiei bronhodilatatoare administrată regulat.
Lifsar PulmoJet este indicat numai la adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Calea de administrare: administrare inhalatorie.
Pacienţii trebuie avertizaţi că Lifsar PulmoJet trebuie utilizat cu regularitate, în fiecare zi, pentru a
obţine un beneficiu optim, chiar şi atunci când aceştia sunt asimptomatici.
Lifsar PulmoJet este disponibil numai în concentraţia de 50 micrograme de salmeterol şi
500 micrograme de fluticazonă propionat pe doză măsurată.
Doze recomandate
Adulţi
2
O inhalaţie de 50 micrograme salmeterol şi 500 micrograme propionat de fluticazonă de două ori pe
zi.
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală. Nu sunt
disponibile date cu privire la utilizarea Lifsar PulmoJet la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Copii şi adolescenţi
Lifsar PulmoJet nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Pacienţii trebuie instruiţi să utilizeze corect inhalatorul (vezi Prospectul).
Notă: Numărul arătat de fereastra care indică doza se referă la numărul iniţial de inhalaţii (60) din
inhalator şi nu se modifică chiar dacă inhalator ul este gol. Culoarea verde a ferestrei care indică doza
va arăta cu aproximaţie câte inhalaţii au mai rămas (vezi mai jos textul de la punctul „Când trebuie
înlocuit inhalatorul?”).
Principiile de bază pentru utilizarea Lifsar PulmoJet sunt
1. DESCHIDERE: Îndepărtaţi capacul alb.
2. INHALARE: Strângeţi buzele în jurul piesei bucale şi inhalaţi profund.
3. ÎNCHIDERE CU CLIC: Puneţi la loc capacul şi închideţi-l complet.
Fante pentru aer Piesă bucală
Fereastră care
indică doza
Fereastră care arată că
doza este pregătită
3
Instrucţiuni de utilizare
1. DESCHIDERE
Ţineţi inhalatorul cu ambele mâini: o mână pe baza gri şi
cealaltă pe capacul protector alb. Inhalatorul poate fi ţinut în
orice poziţie.
Capacul protector de culoare albă trebuie îndepărtat de baza
de culoare gri prin răsucirea ambelor părţi în direcţii diferite
(Fig. 01). Pacientul va simţi o uşoară rezistenţă atunci când
capacul este pe jumătate deschis.
Culoarea verde din fereastra care arată că doza este pregătită
confirmă că inhalatorul este gata pentru utilizare (Fig. 02).
2. INHALARE
Ţineţi cu fermitate inhalatorul de baza de culoare gri, la
distanţă de gură. Expiraţi uşor atât cât este confortabil.
Pacientul nu trebuie să respire prin inhalator.
Buzele trebuie strânse în jurul piesei bucale de culoare gri
(Fig. 03) fără să acopere vreuna dintre fantele pentru aer.
Pacientul nu trebuie să mestece sau să muşte piesa bucală.
Pacientul trebuie să inspire cât de profund şi de puternic
poate pe gură (nu pe nas).
Pacientul nu trebuie să se oprească din inhalat atunci când
aude o uşoară „pocnitură”. „Pocnitura” uşoară din timpul
procesului de inhalare indică faptul că doza a fost eliberată.
Pacientul trebuie să îşi ţină respiraţia pentru încă 5-10
secunde sau atât cât este confortabil înainte de a expira uşor
pe nas şi a reveni la respiraţia obişnuită.
Culoarea verde din ferestra care arată că doza este pregătită
trebuie să fi dispărut până acum, ceea ce indică faptul că
doza a fost administrată cu succes (Fig. 04).
3. ÎNCHIDERE CU CLIC
Răsuciţi înapoi capacul protector de culoare albă cu fermitate
pe baza de culoare gri până face clic (Fig. 05).
Este important să fie complet rotit capacul, până face clic,
deoarece astfel se încarcă următoarea doză de medicament.
Liniile de aliniere de pe capac şi bază trebuie să se
potrivească.
Dacă sunt necesare mai multe inhalaţii, asa cum a fost
prescris de către medic, pacientul trebuie să repete paşii de
mai sus.
Fig. 02
Fig. 01
Fig. 03
Fig. 04
Fig. 05
4
Pacienţii trebuie instruiţi să îşi clătească gura cu apă (şi să o
scuipe) şi/sau să îşi perieze dinţii după fiecare doză, pentru a
reduce la minimum riscul de candidoză orofaringiană şi
răguşeală (Fig 06).
Când trebuie înlocuit inhalatorul?
Numărul iniţial de inhalaţii (60) din inhalator
este arătat în fereastra care indică doza
(Fig. 07). Acest număr nu se modifică chiar
dacă inhalator ul este gol.
Culoarea verde din ferestra care indică doza
arată cu aproximaţie câte inhalaţii de
medicament au mai rămas în inhalator.
Ţineţi inhalatorul în poziţie verticală la
nivelul ochilor pentru a verifica cât a mai
rămas în rezervor.
Atunci când culoarea verde atinge nivelul
liniei roşii, înseamnă că au mai rămas
aproximativ 10 inhalaţii in inhalator (fig. 07
- 10 doze rămase). Pacientul poate continua
utilizarea inhalatorului, dar trebuie să se
adreseze medicului pentru o nouă
prescripţie.
Atunci când indicatorul verde nu mai este
vizibil, inhalatorul este gol (Fig. 07 – Gol)
Curăţarea inhalatorului
Piesa bucală poate fi curăţată prin ştergere cu un şerveţel uscat şi curat. Nu folosiţi apă sau alte
lichide pentru curăţarea piesei bucale.
Închideţi întotdeauna capacul protector alb al inhalatorului atunci când acesta nu este utilizat.
Protejaţi inhalatorul de umezeală.
Alte informaţii despre inhalator
Capacul protector de culoare albă se va răsuci şi va face „clic” chiar şi când inhalatorul este gol.
Sunetul auzit în momentul în care inhalatorul este scuturat este produs de un agent desicant şi nu de
medicament. Prin urmare, sunetul nu vă arată cât medicament a mai rămas în inhalator.
Nu este posibil să încărcaţi inhalatorul cu mai mult de o doză.
Dacă inhalatorul este lăsat fără capac, atunci capacul trebuie pus la loc înainte ca următoarea doză
să fie administrată.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate (alergie) la oricare dintre substanţele active sau la excipientul enumerat la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii cu BPOC care prezintă acutizări, este indicat, de obicei, tratamentul sistemic cu
corticosteriozi; prin urmare, pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală dacă simptomele se
agravează în cursul tratamentului cu Lifsar PulmoJet.
Fig. 06
Fig. 07
Plin Jumătate plin
10 doze rămase Gol
5
Tratamentul cu Lifsar PulmoJet nu trebuie întrerupt brusc, din cauza riscului de exacerbare a
simptomelor.
La pacienţii cu BPOC, întreruperea tratamentului se poate asocia, de asemenea, cu decompensări
simptomatice şi trebuie supravegheată de către medic.
Similar tuturor medicamentelor inhalatorii care conţin glucocorticoizi, Lifsar PulmoJet trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu tuberculoză pulmonară activă sau latentă şi cu infecţii fungice,
virale sau de altă etiologie ale căilor respiratorii. Dacă este indicat, trebuie instituit prompt tratament
adecvat.
Rareori, Lifsar PulmoJet poate determina aritmii cardiace, de exemplu tahicardie supraventriculară,
extrasistole şi fibrilaţie atrială, şi o scădere tranzitorie uşoară a kaliemiei la doze terapeutice mari. Prin
urmare, Lifsar PulmoJet trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare severe
sau anomalii de ritm cardiac şi la pacienţii cu diabet zaharat, tireotoxicoză, hipokalemie necorectată
sau la pacienţi predispuşi la scăderea valorilor kaliemiei.
Au fost raportate cazuri foarte rare de creştere a valorilor glicemiei (vezi pct. 4.8) şi acest fapt trebuie
luat în considerare în cazul prescrierii la pacienţi cu antecedente de diabet zaharat.
Similar altor terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi dispneei după administrarea dozei. Bronhospasmul
paradoxal răspunde la medicamentele bronhodilatatoare cu acţiune rapidă şi trebuie tratat imediat.
Administrarea Lifsar PulmoJet trebuie imediat întreruptă, pacientul trebuie evaluat şi trebuie instituită
o terapie alternativă, dacă este necesar.
Au fost raportate reacţiile adverse farmacologice ale tratamentului cu agonişti β
2 adrenergici, cum sunt
tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind să fie trecătoare şi scad în intensitate în tratamentul
administrat cu regularitate.
Efectele sistemice pot să apară în cazul oricărui glucocorticoid inhalator, în special la doze mari
prescrise pentru perioade lungi de timp. Apariţia acestor efecte este mai puţin probabilă decât în cazul
utilizării glucocorticoizilor administraţi pe cale orală. Posibilele reacţii adverse sistemice includ
sindrom Cushing, trăsături cushingoide, supresia glandei suprarenale, scăderea densităţii minerale
osoase, cataractă, glaucom şi, mai rar, un spectru de reacţii psihologice şi comportamentale, inclusiv
hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii şi
adolescenţi). De aceea, este important ca pacientul să fie reexaminat cu regularitate şi ca doza de
corticosteroizi administraţi inhalator să fie scăzută la cea mai mică doză la care este menţinut
controlul eficace al bolii.
Administrarea îndelungată de doze mari de glucocorticoizi inhalatori poate determina supresia funcţiei
glandei suprarenale şi insuficienţă corticosuprarenaliană acută. Au fost descrise cazuri foarte rare de
supresie a funcţiei corticosuprarenalei şi insuficienţă corticosuprarenaliană acută în timpul
tratamentului cu propionat de fluticazonă în doze cuprinse între 500 şi mai puţin de 1000 micrograme
pe zi. Situaţiile care au potenţial de a declanşa insuficienţa corticosuprarenaliană acută includ
traumatisme, intervenţii chirurgicale, infecţii sau orice scădere rapidă a dozei. Simptomele manifestate
sunt, de obicei, nespecifice şi pot să includă anorexie, dureri abdominale, scădere în greutate,
oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, reducerea stării de conştienţă, hipoglicemie
şi convulsii. În perioadele de stres sau în timpul intervenţiilor chirurgicale elective, trebuie avut în
vedere tratament suplimentar sistemic cu glucocorticoizi.
Beneficiile terapiei inhalatorii cu propionat de fluticazonă pot să reducă necesitatea administrării orale
de corticosteroizi, însă pacienţii care sunt trecuţi de pe tratament cu corticosteroizi orali pot rămâne cu
risc de insuficienţă corticosuprarenalieană pentru o perioadă considerabilă de timp. Prin urmare, aceşti
pacienţi trebuie trataţi cu precauţie deosebită, iar funcţia corticosuprarenaliană monitorizată cu
regularitate. Pacienţii care au necesitat în trecut terapie de urgenţă cu corticosteroizi în doze mari pot,
de asemenea, prezenta un risc crescut. Această posibilitate a unei insuficienţe reziduale trebuie avută
6
întotdeauna în vedere în situaţiile de urgenţă şi în situaţii care pot declanşa o stare de stres, fiind
necesară luarea în considerare a instituirii unui tratament adecvat cu corticosteroizi. Gradul
insuficienţei corticosuprarenaliene poate face necesară recomandarea medicului specialist înainte de
proceduri medicale programate.
Ritonavirul poate creşte mult concentraţiile plasmatice ale propionatului de fluticazonă. Ca urmare,
trebuie evitată administrarea concomitentă, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial depăşeşte
riscul de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene. Există, de asemenea, un risc crescut de reacţii
adverse sistemice la administrarea concomitentă de propionat de fluticazonă şi alţi inhibitori puternici
ai CYP3A (vezi pct. 4.5).
Pneumonia la pacienţii cu BPOC
S-a observat o creștere a incidenței pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare, la
pacienții cu BPOC care urmează tratament cu corticosteroizi administrați prin inhalare. Există unele
dovezi de creștere a riscului de pneumonie odată cu creșterea dozei de steroizi, dar această ipoteză nu
a fost demonstrată în mod clar în studiile efectuate.
Nu există dovezi clinice concludente de diferențe intra-categorie în ceea ce privește anvergura riscului
de pneumonie în rândul produselor administrate prin inhalare care conțin corticosteroizi.
Medicii trebuie să își păstreze vigilența pentru depistarea posibilei apariții a pneumoniei la pacienții cu
BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecții și simptomele de exacerbare a BPOC se
suprapun.
Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul uzual, vârsta înaintată, indice
de masă corporală (IMC) scăzut și BPOC severă.
A fost raportată o incidenţă crescută a infecţiilor tractului respirator inferior (în special pneumonii şi
bronşite) în studiul TORCH efectuat la pacienţi cu BPOC cărora li s-a administrat
salmeterol/propionat de fluticazonă (PF) în doză de 50 micrograme/500 micrograme de două ori pe zi,
comparativ cu placebo, precum şi în cadrul studiilor SCO40043 şi SCO1000250 care au comparat o
doză mai mică, neaprobată pentru tratarea BPOC, de 50 micrograme/250 micrograme salmeterol/PF
administrată de două ori pe zi, cu salmeterol administrat singur în doză de 50 micrograme de două ori
pe zi (vezi pct. 4.8 şi 5.1). A fost observată o incidenţă similară a pneumoniei în toate studiile pentru
grupul tratat cu salmeterol/PF. În cazul apariţiei pneumoniei la un pacient cu BPOC sever, tratamentul
cu Lifsar PulmoJet trebuie reevaluat.
Date provenite dintr-un studiu de amploare (The Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial,
SMART) au sugerat că pacienţii afro-americani prezintă un risc crescut de afecţiuni respiratorii grave
sau letale în cazul utilizării de salmeterol, comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1). Nu se cunoaşte dacă
acest lucru se datorează factorilor farmacogenetici sau altor factori. De aceea, pacienţii cu ascendenţi
de rasă neagră de origine africană sau afro-caraibiană trebuie sfătuiţi să continue tratamentul, dar să se
adreseze medicului dacă simptomele astmului bronşic nu sunt controlate sau dacă acestea se agravează
în timpul tratamentului cu Lifsar PulmoJet.
Utilizarea concomitentă de ketoconazol administrat sistemic a crescut semnificativ expunerea
sistemică la salmeterol. Acest lucru poate duce la creşterea incidenţei reacţiilor adverse sistemice (de
exemplu, prelungirea intervalului QTc şi palpitaţii). Prin urmare, tratamentul concomitent cu
ketoconazol sau alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitat, cu excepţia cazurilor în care
beneficiile depăşesc riscul potenţial crescut de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol
(vezi pct. 4.5)
Lifsar PulmoJet conţine până la 7 miligrame de lactoză monohidrat pe doză măsurată. Acestă cantitate,
de obicei, nu cauzează probleme persoanelor cu intoleranţă la lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare
de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie
să utilizeze acest medicamnet.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
7
Blocantele de receptori beta adrenergici pot scădea sau antagoniza efectul salmeterolului. Trebuie
evitate atât blocantele beta-adrenergice neselective, cât şi cele selective, cu excepția cazului în care
există motive întemeiate pentru utilizarea lor. În urma tratamentului cu β
2 agonişti poate să apară
hipokalemie potenţial gravă. Acest efect poate fi potenţat de tratamentul concomitent cu derivaţi de
xantine, steroizi şi diuretice.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente care conţin substanţe cu efect β adrenergic poate avea un
potenţial efect aditiv.
Propionatul de fluticazonă
În condiţii normale, după administrarea inhalatorie sunt atinse concentraţii plasmatice mici de
propionat de fluticazonă, datorită metabolizării în proporţie mare la primul pasaj hepatic şi clearance-
ului sistemic mare, mediat prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului P450, la nivel intestinal şi
hepatic. Ca urmare, sunt improbabile interacţiuni medicamentoase semnificative clinic mediate de
propionatul de fluticazonă.
Într-un studiu privind interacţiunile efectuat la voluntari sănătoşi, efectuat cu propionat de fluticazonă
administrat intranazal, ritonavirul (un inhibitor foarte puternic al izoenzimei 3A4 a citocromului P450)
în doze de 100 mg de două ori pe zi a crescut concentraţia plasmatică a propionatului de fluticazonă de
câteva sute de ori, determinând scăderea marcată a cortizolemiei. Pentru propionatul de fluticazonă
administrat inhalator, sunt absente informaţii privind aceste interacţiuni, dar este de aşteptat creşterea
pronunţată a concentraţiei plasmatice a acestuia. Au fost raportate cazuri de sindrom Cushing şi
supresie corticosuprarenaliană. Această asociere trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care
beneficiul depăşeşte riscul crescut de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene.
Într-un studiu restrâns efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul, un inhibitor puţin mai slab al
CYP3A, a crescut cu 150% expunerea la propionat de fluticazonă după o singură administrare
inhalatorie. Aceasta a determinat o scădere mai mare a cortizolemiei comparativ cu administrarea
propionatului de fluticazonă în monoterapie. Tratamentul concomitent cu alţi inhibitori puternici ai
CYP3A, cum este itraconazolul, şi inhibitori moderaţi ai CYP3A, cum este eritromicina, este de
asemenea de aşteptat să crească expunerea sistemică la propionat de fluticazonă şi riscul reacţiilor
adverse sistemice. Se recomandă precauţie şi trebuie evitat, dacă este posibil, tratamentul prelungit cu
aceste medicamente.
Salmeterol
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de ketoconazol (400 mg administrat oral, o dată pe zi) şi salmeterol
(50 micrograme administrat inhalator, de două ori pe zi) la 15 subiecţi sănătoşi, timp de 7 zile, a
condus la o creştere semnificativă a expunerii plasmatice la salmeterol (de 1,4 ori a C
max şi de 15 ori a
ASC). Aceasta poate duce la creşterea incidenţei altor reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu
salmeterol (de exemplu, prelungirea intervalului QTc şi palpitaţii), comparativ cu tratamentul fie cu
salmeterol, fie cu ketoconazol în monoterapie (vezi pct.4.4).
Nu au fost observate efecte clinic semnificative asupra tensiunii arteriale, frecvenţei cardiace,
glicemiei şi concentraţiei plasmatice de potasiu. Administrarea concomitentă de ketoconazol nu a
crescut timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a salmeterolului sau acumularea
salmeterolului după doze repetate.
Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care beneficiul
potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol. Este posibil să
existe un risc similar de interacţiune cu alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazolul,
telitromicina, ritonavirul).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg administrată oral, de trei ori pe zi) şi salmeterol
(50 micrograme administrat inhalator, de două ori pe zi) la 15 subiecţi sănătoşi, timp de 6 zile, a
8
condus la o creştere mică, dar nesemnificativă statistic, a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori a Cmax şi
de 1,2 ori a ASC). Administrarea concomitentă de eritromicină nu a fost asociată cu reacţii adverse
grave.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date la om. Cu toate acestea, studiile la animale nu au arătat niciun efect al
salmeterolului sau al propionatului de fluticazonă asupra fertilităţii.
Sarcina
Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind femeile
gravide, nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale salmeterolului sau
ale propionatului de fluticazonă. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de
reproducere după administrarea de agonişti β
2-adrenergici şi glucocorticosteroizi (vezi pct. 5.3)
Administrarea Lifsar PulmoJet în timpul sarcinii trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul
terapeutic matern depăşeşte orice risc potenţial la făt.
La gravide, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de propionat de fluticazonă, necesară pentru a
menţine controlul adecvat al bolii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă salmeterolul şi propionatul de fluticazonă/metaboliţii acestora se excretă în
laptele matern.
Studiile au arătat că salmeterolul şi propionatul de fluticazonă şi metaboliţii acestora se excretă în
laptele de şobolan.
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţii/sugarii alăptaţi la sân. Trebuie luată decizia fie de a
întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Lifsar PulmoJet, având în vedere beneficiul
alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lifsar PulmoJet nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece Lifsar PulmoJet conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă, sunt de aşteptat să apară
aceleaşi reacţii adverse ca tip şi severitate ca pentru fiecare substanţă în parte. Nu există dovezi ale
unor reacţii adverse suplimentare după administrarea simultană a celor două substanţe active.
Evenimentele adverse asociate cu salmeterol/propionat de fluticazonă sunt enumerate mai jos,
clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite în felul
următor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile). Frecvenţele au fost obţinute din datele studiilor clinice. Incidenţa în
grupul placebo nu a fost luată în considerare.
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţie adversă Frecvenţă
Infecţii şi infestări Candidoză orală şi faringiană Frecvente
Pneumonie (la pacienţii cu BPOC) Frecvente 1, 3, 5
Bronşită Frecvente 1, 3
9
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţie adversă Frecvenţă
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţii de hipersensibilitate cu următoarele
manifestări:
- Reacţii de hipersensibilitate cutanată
Simptome respiratorii (dispnee)
Mai puţin frecvente
- Angioedem (în principal edem facial şi
orofaringian)
- Reacţii anafilactice inclusiv şoc anafilactic
- Simptome respiratorii (bronhospasm) Rare
Tulburări endocrine Sindrom Cushing, trăsături de tip cushingoid,
supresie corticosuprarenaliană, întârziere a creşterii
la copii şi adolescenţi, scădere a densităţii minerale
osoase Rare4
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Hipokalemie Frecvente 3
Hiperglicemie Mai puţin frecvente4
Tulburări psihice Anxietate, tulburări de somn Mai puţin frecvente
Modificări de comportament, incluzând
hiperactivitate psihomotorie şi iritabilitate (mai ales
la copii) Rare
Depresie, agresivitate (mai ales la copii) Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Foarte frecvente1
Tremor Mai puţin frecvente
Tulburări oculare Cataractă Mai puţin frecvente
Glaucom Rare4
Tulburări cardiace Palpitaţii, tahicardie, fibrilaţie atrială, angină
pectorală Mai puţin frecvente
Aritmii cardiace (incluzând tahicardie
supraventriculară şi extrasistole) Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale Rinofaringite Mai puţin frecvente2, 3
Iritaţie faringiană, răguşeală/ disfonie Frecvente
Sinuzită Frecvente 1, 3
Bronhospasm paradoxal Rare4
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Contuzii Frecvente 1, 3
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Crampe musculare, artralgii, mialgii Frecvente
Fracturi traumatice Frecvente 1, 3
1 Reacţii adverse raportate frecvent cu placebo. 2 Reacţii adverse raportate foarte frecvent cu placebo. 3 Raportate în peste 3 ani, în cadrul unui studiu pentru BPOC. 4 Vezi pct. 4.4. 5 Vezi pct. 5.1.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Au fost raportate reacţii adverse farmacologice asociate tratamentului cu agonişti β2-adrenergici, cum
sunt tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul
administrării regulate.
Similar altor terapii inhalatorii, după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal cu o agravare
imediată a wheezing-ului şi dispneei. Bronhospasmul paradoxal răspunde la un bronhodilatator cu
10
acţiune rapidă şi trebuie tratat imediat. Administrarea Lifsar PulmoJet trebuie întreruptă imediat,
pacientul evaluat şi trebuie instituit tratament alternativ, dacă este necesar.
Din cauza conţinutului în propionat de fluticazonă, la unii pacienţi poate să apară răguşeală şi
candidoză la nivelul gurii şi gâtului şi, rareori, la nivelul esofagului. Atât răguşeala cât şi incidenţa
candidozei pot fi diminuate prin clătirea cavităţii bucale cu apă şi/sau periajul dinţilor după utilizarea
medicamentului. În timpul tratamentului cu Lifsar PulmoJet, candidoza bucală şi faringiană
simptomatică poate fi tratată cu antifungice topice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date din studii clinice despre supradozajul cu Lifsar PulmoJet; cu toate acestea,
date despre supradozajul pentru fiecare substanţă activă în parte sunt prezentate mai jos.
Semnele şi simptomele în supradozajul cu salmeterol sunt ameţeală, creşterea tensiunii arteriale
sistolice, tremor, cefalee şi tahicardie. Dacă tratamentul cu Lifsar PulmoJet trebuie întrerupt din cauza
supradozajului cu componenta β agonistă a medicamentului, trebuie luată în considerare administrarea
de tratament de substituţie corticosteroidian. În plus, poate să apară hipokaliemia şi, prin urmare,
trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale potasiului. Trebuie luată în considerare refacerea
rezervei de potasiu.
Supradozajul acut: Inhalarea acută a unor doze de propionat de fluticazonă în exces faţă de cele
recomandate poate să ducă la supresia temporară a funcţiei glandei corticosuprarenale. Acest fapt nu
necesită tratament de urgenţă, deoarece funcţia corticosuprarenaliană se reface în câteva zile, aşa cum
poate fi verificat prin măsurarea concentraţiei plasmatice a cortizolului.
Supradozajul cronic al propionatului de fluticazonă administrat inhalator: Vezi pct. 4.4: riscul
de supresie corticosuprarenaliană: Rezerva corticosuprarenalei trebuie monitorizată şi tratamentul
cu un corticosteroid sistemic poate fi necesar. După stabilizare, tratamentul trebuie continuat cu un
corticosteroid inhalator în doza recomandată.
În ambele cazuri de supradozaj acut şi cronic cu propionat de fluticazonă, tratamentul cu Lifsar
PulmoJet trebuie continuat la o doză adecvată pentru controlul simptomelor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Adrenergice, inhalante; Adrenergice în combinaţie cu corticosteroizi sau
alte medicamente, exclusiv anticolinergice, codul ATC: R03AK06.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
11
Lifsar PulmoJet conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă care au moduri diferite de acţiune.
Respectivele mecanisme de acţiune ale ambelor medicamente sunt discutate mai jos:
Salmeterol
Salmeterol este un agonist β2-adrenergic selectiv cu acţiune de lungă durată (12 ore), cu catenă laterală
lungă, care se leagă de exo-situsul receptorului.
Salmeterolul determină un efect bronhodilatator cu durată mai lungă, de cel puţin 12 ore, faţă de
dozele recomandate de agonişti β
2-adrenergici clasici cu acţiune de scurtă durată.
Propionat de fluticazonă (PF)
Propionatul de fluticazonă administrat inhalator în dozele recomandate are acţiune glucocorticoidă
antiinflamatorie la nivel pulmonar, având ca rezultat reducerea simptomelor şi exacerbărilor astmului
bronşic, fără mai puţine reacţii adverse observate decât în cazul administrării sistemice a
glucocorticoizilor.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Studii clinice pentru BPOC
TORCH a fost un studiu cu durata de 3 ani, realizat pentru evaluarea efectului administrării de
salmeterol/PF în doză de 50 micrograme/500 micrograme de două ori pe zi, salmeterol 50 micrograme
de două ori pe zi, propionat de fluticazonă (PF) 500 micrograme de două ori pe zi sau placebo asupra
mortalităţii din orice cauză la pacienţii cu BPOC. Pacienţii cu BPOC, cu o valoare la momentul iniţial
(înainte de bronhodilatator) a VEMS <60% din valoarea normală previzionată, au fost randomizaţi
pentru administrarea de medicamente în regim dublu-orb. Pe durata studiului, pacienţilor li s-a permis
tratamentul obişnuit pentru BPOC, cu excepţia altor corticosteroizi administraţi inhalator, a
bronhodilatatoarelor cu durată lungă de acţiune şi a corticosteroizilor administraţi sistemic pe termen
lung. Situaţia supravieţuirii la 3 ani s-a stabilit pentru toţi pacienţii, indiferent de retragerea din
tratamentul cu medicamentul de studiu. Criteriul final principal de evaluare l-a constituit reducerea
mortalităţii din orice cauză la 3 ani pentru salmeterol/PF, comparativ cu placebo.
Placebo
N = 1524 Salmeterol 50
N = 1521 PF 500
N = 1534 Salmeterol +
FP 50/500
N = 1533
Mortalitatea din orice cauză la 3 ani
Număr de decese (%) 231
(15,2%) 205
(13,5%) 246
(16,0%) 193
(12,6%)
Risc relativ
comparativ cu placebo (CI)
Valoare p N/A 0,879
(0,73, 1,06)
0,180 1,060
(0,89,
1,27)
0,525 0,825
(0,68, 1,00)
0,052
1
Risc relativ Salmeterol + PF 50/500
comparativ cu administrarea
componentelor în monoterapie (IÎ)
Valoare p N/A 0,932
(0,77, 1,13)
0,481 0,774
(0,64,
0,93)
0,007 N/A
1 Valoare p nesemnificativă după ajustarea pentru 2 analize intermediare privind compararea
eficacităţii principale dintr-o analiză log-rank stratificată în funcţie de statusul de fumător
A existat o tendinţă către îmbunătăţirea ratei de supravieţuire la subiecţii trataţi cu salmeterol/PF
comparativ cu administrarea placebo de-a lungul perioadei de 3 ani; cu toate acestea, acest lucru nu a
atins nivelul de semnificaţie statistică p≤0,05.
Procentul de pacienţi care au decedat în 3 ani din cauze legate de BPOC a fost de 6,0% pentru
placebo, 6,1% pentru salmeterol, 6,9% pentru PF şi 4,7% pentru salmeterol/PF.
Numărul mediu de acutizări moderate până la severe pe an a fost semnificativ redus prin administrarea
de salmeterol/PF, comparativ cu tratamentul cu salmeterol, PF şi administrarea de placebo (incidenţa
medie în grupul cu salmeterol/PF a fost de 0,85, comparativ cu 0,97 în grupul cu salmeterol, 0,93 în
12
grupul cu PF şi 1,13 în grupul cu placebo). Aceasta presupune o reducere a incidenţei acutizărilor
moderate până la severe cu 25% (IÎ 95%: 19% până la 31%; p<0,001) comparativ cu placebo, 12%
comparativ cu salmeterol (IÎ 95%: 5% până la 19%, p=0,002) şi 9% comparativ cu PF (IÎ 95%: 1%
până la 16%, p=0,024). Salmeterolul şi PF au redus semnificativ incidenţele acutizărilor comparativ cu
placebo, cu 15% (IÎ 95%: 7% până la 22%; p<0,001) şi, respectiv, cu 18% (IÎ 95%: 11% până la 24%;
p<0,001).
Calitatea vieţii corelată cu starea de sănătate, măsurată prin chestionarul St George's Respiratory
Questionnaire (SGRQ), s-a îmbunătăţit pentru toate tratamentele cu substanţe active, comparativ cu
administrare de placebo. Ameliorarea medie pe parcursul a trei ani pentru tratament cu salmeterol/PF,
comparativ cu administrare de placebo a fost de -3,1 unităţi (IÎ 95%: -4,1 până la -2,1; p<0,001),
comparativ cu tratamentul cu salmeterol a fost -2,2 unităţi (p<0,001) şi comparativ cu tratamentul cu
PF a fost 1,2 unităţi (p=0,017). O scădere de 4 unităţi se consideră relevantă din punct de vedere clinic.
Probabilitatea estimată pentru 3 ani de apariţie a pneumoniei, raportată ca reacţie adversă, a fost de
12,3% pentru placebo, 13,3% pentru salmeterol, 18,3% pentru PF şi 19,6% pentru salmeterol/PF (risc
relativ pentru salmeterol/PF comparativ cu placebo: 1,64, IÎ 95%: 1,33 până la 2,01, p<0,001). Nu a
existat nicio creştere a numărului de decese cauzate de pneumonie; decesele survenite în timpul
tratamentului, adjudecate ca fiind cauzate în principal de pneumonie, au fost 7 pentru placebo, 9
pentru salmeterol, 13 pentru PF şi 8 pentru salmeterol/PF. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă
privind probabilitatea de fracturi osoase (5,1% placebo, 5,1% salmeterol, 5,4% PF şi 6,3%
salmeterol/PF; risc relativ pentru salmeterol/PF comparativ cu placebo: 1,22, IÎ 95%: 0,87 până la
1,72, p=0,248).
Studiile clinice placebo-controlate, desfăşurate pe durata a 6 şi 12 luni, au arătat că utilizarea regulată
de salmeterol/PF în doză de 50 micrograme/500 micrograme îmbunătăţeşte funcţia pulmonară şi
reduce dispneea şi utilizarea medicamentelor pentru ameliorarea simptomatologiei respiratorii.
Studiile SCO40043 şi SCO100250 au fost studii randomizate, dublu-orb, pe grupuri paralele,
reproductibile, de comparare a efectului salmeterolului/propionatului de fluticazonă în doză de
50 micrograme/250 micrograme administrată de două ori pe zi (doză neaprobată pentru tratamentul
BPOC în Uniunea Europeană) cu al salmeterolui în doză de 50 micrograme, administrată de două ori
pe zi, asupra incidenţei anuale a acutizărilor moderate/severe la subiecţi cu BPOC, cu valoare a VEMS
mai mică de 50% din cea previzionată şi cu antecedente de acutizări. Acutizările moderate/severe au
fost definite ca agravarea simptomelor care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi pe cale
orală şi/sau cu antibiotice sau spitalizare.
Studiile au avut o perioadă de pregătire cu durata de 4 săptămâni, pe parcursul căreia toţi subiecţii au
utilizat salmeterol/PF în doză de 50/250 în regim deschis, pentru standardizarea farmacoterapiei pentru
BPOC şi stabilizarea bolii înainte de randomizare la medicamentul de studiu în regim orb, pentru
52 săptămâni. Subiecţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 la salmeterol/PF 50/250 (ITT total
n=776) sau la salmeterol (ITT total n=778). Înainte de includere în perioada de pregătire, subiecţii au
întrerupt utilizarea medicamentelor anterioare pentru BPOC, cu excepţia bronhodilatatoarelor cu
acţiune de scurtă durată. Utilizarea concomitentă a bronhodilatatoarelor cu acţiune de lungă durată,
administrate prin inhalare (beta2-agonist şi anticolinergic), a medicamentelor care conţin combinaţia
ipratropiu/salbutamol, a beta2-agoniştilor administraţi pe cale orală şi a medicamentelor care conţin
teofilină nu a fost permisă în perioada de tratament. Corticosteroizii administraţi pe cale orală şi
antibioticele au fost permise pentru tratamentul acut al exacerbărilor BPOC, cu instrucţiuni specifice
de utilizare. Subiecţii au utilizat salbutamol la nevoie pe toată durata studiilor.
Rezultatele ambelor studii au arătat că tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 a
determinat o incidenţă anuală semnificativ mai redusă a acutizărilor moderate/severe ale BPOC
comparativ cu salmeterolul (SCO40043: 1,06 şi, respectiv, 1,53 per subiect pe an, proporţia incidenţei
de 0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001; SCO100250: 1,10 şi, respectiv, 1,59 per subiect pe an,
proporţia incidenţei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001). Constatările pentru criteriile
secundare de evaluare a eficacităţii (perioada de timp până la prima acutizare moderată/severă,
incidenţa anuală a acutizărilor care necesită corticosteroizi administraţi pe cale orală şi valoarea
13
VEMS dimineaţa, înainte de administrarea dozei) au favorizat semnificativ administrarea de
salmeterol/PF 50/250 micrograme de două ori pe zi, faţă de administrarea de salmeterol. Profilul
reacţiilor adverse a fost similar, cu excepţia unei incidenţe mai crescute a pneumoniilor şi a reacţiilor
adverse locale cunoscute (candidoză şi disfonie) la grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă
în doză de 50 micrograme/250 micrograme de două ori pe zi, comparativ cu salmeterol. Au fost
raportate evenimente asociate pneumoniei la 55 (7%) subiecţi din grupul tratat cu salmeterol/PF
50/250 micrograme de două ori pe zi şi la 25 (3%) din grupul tratat cu salmeterol. Incidenţa crescută a
pneumoniei raportate în grupul tratat cu salmeterol/PF 50/250 micrograme de două ori pe zi pare să
aibă o magnitudine similară cu incidenţa raportată după tratamentul cu salmeterol/PF 50/500
micrograme de două ori pe zi din studiul TORCH.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În scopuri farmacocinetice, fiecare componentă poate fi analizată separat.
Salmeterol
Salmeterolul acţionează local la nivelul plămânilor şi, de aceea, concentraţiile plasmatice nu reprezintă
un indiciu al efectelor terapeutice. În plus, sunt disponibile doar date limitate privind parametri
farmacocinetici ai salmeterolului, din cauza dificultăţilor tehnice de dozare a medicamentului în
plasmă, din cauza concentraţiilor plasmatice reduse la dozele terapeutice (aproximativ
200 picograme/ml sau mai puţin) atinse după administrarea inhalatorie.
Propionat de fluticazonă
Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de propionat de fluticazonă administrată inhalator la
subiecţii sănătoşi variază între aproximativ 5 şi 11% din doza nominală, în funcţie de inhalatorul
utilizat. La pacienţii cu astm bronşic sau BPOC, s-a observat un grad mai redus de expunere sistemică
la propionatul de fluticazonă administrat inhalator.
Absorbţia sistemică se realizează în principal la nivel pulmonar, este iniţial rapidă şi apoi prelungită. O
cantitate din doza inhalată poate fi înghiţită, dar contribuie în măsură minimă la expunerea sistemică,
datorită hidrosolubilităţii reduse şi metabolizării presistemice, ceea ce determină o disponibilitate orală
sub 1%. Există o creştere liniară a expunerii sistemice, odată cu creşterea dozei inhalate.
Distribuţia propionatului de fluticazonă se caracterizează printr-un clearance plasmatic crescut
(1150 ml/minut), un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) şi un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore.
Legarea de proteinele plasmatice este de 91%.
Propionatul de fluticazonă se elimină foarte rapid din circulaţia sistemică. Principala cale o reprezintă
metabolizarea într-un metabolit inactiv cu acid carboxilic, prin intermediul izoenzimei CYP3A4 a
citocromului P450. De asemenea, au fost observaţi alţi metaboliţi neidentificaţi în materiile fecale.
Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este neglijabil. Mai puţin de 5% din doză se elimină
în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Cea mai mare parte din doză se elimină în materiile
fecale, sub formă de metaboliţi şi de medicament în formă nemodificată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Singurele motive de îngrijorare în legătură cu siguranţa pentru utilizarea la om, obţinute din studiile
efectuate la animale cu salmeterol xinafoat şi propionat de fluticazonă administrate în monoterapie au
fost efectele asociate cu acţiunile farmacologice exagerate.
În studiile efectuate la animale cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat
că glucocorticosteroizii induc malformaţii (palatoschizis, malformaţii la nivelul scheletului). Cu toate
acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu par să fie relevante pentru om, ţinând cont de
dozele recomandate. Studiile la animale, efectuate cu salmeterol xinafoat, au demonstrat toxicitate
14
embriofetală numai la valori mari de expunere. După administrarea concomitentă, s-au observat
incidenţe crescute de transpoziţie a arterei ombilicale şi de osificare incompletă a osului occipital la
şobolan, în cazul administrării de doze asociate cu anomaliile cunoscute induse de glucocorticoizi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Termen de valabilitate după prima deschidere: 30 de zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se ţine capacul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiecare cutie din carton conţine un inhalator PulmoJet cu 60 de inhalaţii. Corpul inhalatorului este de
culoare gri şi albă, cu o bază şi o piesă bucală de culoare gri, un capac superior de culoare albă şi un
capac inferior de culoare violet sau gri şi este alcătuit din 6 materiale plastice diferite:
polipropilenă/polietilenă/butadienă stiren acrilonitril/elastomer termoplastic/tereftalat de polibutilenă
şi silicon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy,
102 37, Praga 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8161/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lifsar PulmoJet 50 micrograme/500 micrograme pulbere de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare inhalaţie asigură administrarea unei doze (doza care părăseşte piesa bucală) de salmeterol
45 micrograme (sub formă de xinafoat de salmeterol) şi propionat de fluticazonă 465 micrograme.
Aceasta corespunde unei doze măsurate de salmeterol 50 micrograme (sub formă de xinafoat de
salmeterol) şi propionat de fluticazonă 500 micrograme.
Excipient cu efect cunoscut: conţine lactoză monihidrat până la 7 miligrame pe doză măsurată.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere de inhalat
Inhalatorul conţine o pulbere albă. Corpul inhalatorului este de culoare gri şi albă, cu o bază şi o piesă
bucală de culoare gri, un capac superior alb şi un capac inferior de culoare violet sau gri.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lifsar PulmoJet este indicat pentru tratamentul simptomatic al adulţilor cu Boală Pulmonară
Obstructivă Cronică (BPOC), care au valori ale VEMS < 60% decât valoarea normală previzionată
(pre-bronhodilatator) şi antecedente de acutizări repetate şi care prezintă simptome semnificative în
pofida terapiei bronhodilatatoare administrată regulat.
Lifsar PulmoJet este indicat numai la adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Calea de administrare: administrare inhalatorie.
Pacienţii trebuie avertizaţi că Lifsar PulmoJet trebuie utilizat cu regularitate, în fiecare zi, pentru a
obţine un beneficiu optim, chiar şi atunci când aceştia sunt asimptomatici.
Lifsar PulmoJet este disponibil numai în concentraţia de 50 micrograme de salmeterol şi
500 micrograme de fluticazonă propionat pe doză măsurată.
Doze recomandate
Adulţi
2
O inhalaţie de 50 micrograme salmeterol şi 500 micrograme propionat de fluticazonă de două ori pe
zi.
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală. Nu sunt
disponibile date cu privire la utilizarea Lifsar PulmoJet la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Copii şi adolescenţi
Lifsar PulmoJet nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Pacienţii trebuie instruiţi să utilizeze corect inhalatorul (vezi Prospectul).
Notă: Numărul arătat de fereastra care indică doza se referă la numărul iniţial de inhalaţii (60) din
inhalator şi nu se modifică chiar dacă inhalator ul este gol. Culoarea verde a ferestrei care indică doza
va arăta cu aproximaţie câte inhalaţii au mai rămas (vezi mai jos textul de la punctul „Când trebuie
înlocuit inhalatorul?”).
Principiile de bază pentru utilizarea Lifsar PulmoJet sunt
1. DESCHIDERE: Îndepărtaţi capacul alb.
2. INHALARE: Strângeţi buzele în jurul piesei bucale şi inhalaţi profund.
3. ÎNCHIDERE CU CLIC: Puneţi la loc capacul şi închideţi-l complet.
Fante pentru aer Piesă bucală
Fereastră care
indică doza
Fereastră care arată că
doza este pregătită
3
Instrucţiuni de utilizare
1. DESCHIDERE
Ţineţi inhalatorul cu ambele mâini: o mână pe baza gri şi
cealaltă pe capacul protector alb. Inhalatorul poate fi ţinut în
orice poziţie.
Capacul protector de culoare albă trebuie îndepărtat de baza
de culoare gri prin răsucirea ambelor părţi în direcţii diferite
(Fig. 01). Pacientul va simţi o uşoară rezistenţă atunci când
capacul este pe jumătate deschis.
Culoarea verde din fereastra care arată că doza este pregătită
confirmă că inhalatorul este gata pentru utilizare (Fig. 02).
2. INHALARE
Ţineţi cu fermitate inhalatorul de baza de culoare gri, la
distanţă de gură. Expiraţi uşor atât cât este confortabil.
Pacientul nu trebuie să respire prin inhalator.
Buzele trebuie strânse în jurul piesei bucale de culoare gri
(Fig. 03) fără să acopere vreuna dintre fantele pentru aer.
Pacientul nu trebuie să mestece sau să muşte piesa bucală.
Pacientul trebuie să inspire cât de profund şi de puternic
poate pe gură (nu pe nas).
Pacientul nu trebuie să se oprească din inhalat atunci când
aude o uşoară „pocnitură”. „Pocnitura” uşoară din timpul
procesului de inhalare indică faptul că doza a fost eliberată.
Pacientul trebuie să îşi ţină respiraţia pentru încă 5-10
secunde sau atât cât este confortabil înainte de a expira uşor
pe nas şi a reveni la respiraţia obişnuită.
Culoarea verde din ferestra care arată că doza este pregătită
trebuie să fi dispărut până acum, ceea ce indică faptul că
doza a fost administrată cu succes (Fig. 04).
3. ÎNCHIDERE CU CLIC
Răsuciţi înapoi capacul protector de culoare albă cu fermitate
pe baza de culoare gri până face clic (Fig. 05).
Este important să fie complet rotit capacul, până face clic,
deoarece astfel se încarcă următoarea doză de medicament.
Liniile de aliniere de pe capac şi bază trebuie să se
potrivească.
Dacă sunt necesare mai multe inhalaţii, asa cum a fost
prescris de către medic, pacientul trebuie să repete paşii de
mai sus.
Fig. 02
Fig. 01
Fig. 03
Fig. 04
Fig. 05
4
Pacienţii trebuie instruiţi să îşi clătească gura cu apă (şi să o
scuipe) şi/sau să îşi perieze dinţii după fiecare doză, pentru a
reduce la minimum riscul de candidoză orofaringiană şi
răguşeală (Fig 06).
Când trebuie înlocuit inhalatorul?
Numărul iniţial de inhalaţii (60) din inhalator
este arătat în fereastra care indică doza
(Fig. 07). Acest număr nu se modifică chiar
dacă inhalator ul este gol.
Culoarea verde din ferestra care indică doza
arată cu aproximaţie câte inhalaţii de
medicament au mai rămas în inhalator.
Ţineţi inhalatorul în poziţie verticală la
nivelul ochilor pentru a verifica cât a mai
rămas în rezervor.
Atunci când culoarea verde atinge nivelul
liniei roşii, înseamnă că au mai rămas
aproximativ 10 inhalaţii in inhalator (fig. 07
- 10 doze rămase). Pacientul poate continua
utilizarea inhalatorului, dar trebuie să se
adreseze medicului pentru o nouă
prescripţie.
Atunci când indicatorul verde nu mai este
vizibil, inhalatorul este gol (Fig. 07 – Gol)
Curăţarea inhalatorului
Piesa bucală poate fi curăţată prin ştergere cu un şerveţel uscat şi curat. Nu folosiţi apă sau alte
lichide pentru curăţarea piesei bucale.
Închideţi întotdeauna capacul protector alb al inhalatorului atunci când acesta nu este utilizat.
Protejaţi inhalatorul de umezeală.
Alte informaţii despre inhalator
Capacul protector de culoare albă se va răsuci şi va face „clic” chiar şi când inhalatorul este gol.
Sunetul auzit în momentul în care inhalatorul este scuturat este produs de un agent desicant şi nu de
medicament. Prin urmare, sunetul nu vă arată cât medicament a mai rămas în inhalator.
Nu este posibil să încărcaţi inhalatorul cu mai mult de o doză.
Dacă inhalatorul este lăsat fără capac, atunci capacul trebuie pus la loc înainte ca următoarea doză
să fie administrată.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate (alergie) la oricare dintre substanţele active sau la excipientul enumerat la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii cu BPOC care prezintă acutizări, este indicat, de obicei, tratamentul sistemic cu
corticosteriozi; prin urmare, pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală dacă simptomele se
agravează în cursul tratamentului cu Lifsar PulmoJet.
Fig. 06
Fig. 07
Plin Jumătate plin
10 doze rămase Gol
5
Tratamentul cu Lifsar PulmoJet nu trebuie întrerupt brusc, din cauza riscului de exacerbare a
simptomelor.
La pacienţii cu BPOC, întreruperea tratamentului se poate asocia, de asemenea, cu decompensări
simptomatice şi trebuie supravegheată de către medic.
Similar tuturor medicamentelor inhalatorii care conţin glucocorticoizi, Lifsar PulmoJet trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu tuberculoză pulmonară activă sau latentă şi cu infecţii fungice,
virale sau de altă etiologie ale căilor respiratorii. Dacă este indicat, trebuie instituit prompt tratament
adecvat.
Rareori, Lifsar PulmoJet poate determina aritmii cardiace, de exemplu tahicardie supraventriculară,
extrasistole şi fibrilaţie atrială, şi o scădere tranzitorie uşoară a kaliemiei la doze terapeutice mari. Prin
urmare, Lifsar PulmoJet trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare severe
sau anomalii de ritm cardiac şi la pacienţii cu diabet zaharat, tireotoxicoză, hipokalemie necorectată
sau la pacienţi predispuşi la scăderea valorilor kaliemiei.
Au fost raportate cazuri foarte rare de creştere a valorilor glicemiei (vezi pct. 4.8) şi acest fapt trebuie
luat în considerare în cazul prescrierii la pacienţi cu antecedente de diabet zaharat.
Similar altor terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi dispneei după administrarea dozei. Bronhospasmul
paradoxal răspunde la medicamentele bronhodilatatoare cu acţiune rapidă şi trebuie tratat imediat.
Administrarea Lifsar PulmoJet trebuie imediat întreruptă, pacientul trebuie evaluat şi trebuie instituită
o terapie alternativă, dacă este necesar.
Au fost raportate reacţiile adverse farmacologice ale tratamentului cu agonişti β
2 adrenergici, cum sunt
tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind să fie trecătoare şi scad în intensitate în tratamentul
administrat cu regularitate.
Efectele sistemice pot să apară în cazul oricărui glucocorticoid inhalator, în special la doze mari
prescrise pentru perioade lungi de timp. Apariţia acestor efecte este mai puţin probabilă decât în cazul
utilizării glucocorticoizilor administraţi pe cale orală. Posibilele reacţii adverse sistemice includ
sindrom Cushing, trăsături cushingoide, supresia glandei suprarenale, scăderea densităţii minerale
osoase, cataractă, glaucom şi, mai rar, un spectru de reacţii psihologice şi comportamentale, inclusiv
hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii şi
adolescenţi). De aceea, este important ca pacientul să fie reexaminat cu regularitate şi ca doza de
corticosteroizi administraţi inhalator să fie scăzută la cea mai mică doză la care este menţinut
controlul eficace al bolii.
Administrarea îndelungată de doze mari de glucocorticoizi inhalatori poate determina supresia funcţiei
glandei suprarenale şi insuficienţă corticosuprarenaliană acută. Au fost descrise cazuri foarte rare de
supresie a funcţiei corticosuprarenalei şi insuficienţă corticosuprarenaliană acută în timpul
tratamentului cu propionat de fluticazonă în doze cuprinse între 500 şi mai puţin de 1000 micrograme
pe zi. Situaţiile care au potenţial de a declanşa insuficienţa corticosuprarenaliană acută includ
traumatisme, intervenţii chirurgicale, infecţii sau orice scădere rapidă a dozei. Simptomele manifestate
sunt, de obicei, nespecifice şi pot să includă anorexie, dureri abdominale, scădere în greutate,
oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, reducerea stării de conştienţă, hipoglicemie
şi convulsii. În perioadele de stres sau în timpul intervenţiilor chirurgicale elective, trebuie avut în
vedere tratament suplimentar sistemic cu glucocorticoizi.
Beneficiile terapiei inhalatorii cu propionat de fluticazonă pot să reducă necesitatea administrării orale
de corticosteroizi, însă pacienţii care sunt trecuţi de pe tratament cu corticosteroizi orali pot rămâne cu
risc de insuficienţă corticosuprarenalieană pentru o perioadă considerabilă de timp. Prin urmare, aceşti
pacienţi trebuie trataţi cu precauţie deosebită, iar funcţia corticosuprarenaliană monitorizată cu
regularitate. Pacienţii care au necesitat în trecut terapie de urgenţă cu corticosteroizi în doze mari pot,
de asemenea, prezenta un risc crescut. Această posibilitate a unei insuficienţe reziduale trebuie avută
6
întotdeauna în vedere în situaţiile de urgenţă şi în situaţii care pot declanşa o stare de stres, fiind
necesară luarea în considerare a instituirii unui tratament adecvat cu corticosteroizi. Gradul
insuficienţei corticosuprarenaliene poate face necesară recomandarea medicului specialist înainte de
proceduri medicale programate.
Ritonavirul poate creşte mult concentraţiile plasmatice ale propionatului de fluticazonă. Ca urmare,
trebuie evitată administrarea concomitentă, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial depăşeşte
riscul de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene. Există, de asemenea, un risc crescut de reacţii
adverse sistemice la administrarea concomitentă de propionat de fluticazonă şi alţi inhibitori puternici
ai CYP3A (vezi pct. 4.5).
Pneumonia la pacienţii cu BPOC
S-a observat o creștere a incidenței pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare, la
pacienții cu BPOC care urmează tratament cu corticosteroizi administrați prin inhalare. Există unele
dovezi de creștere a riscului de pneumonie odată cu creșterea dozei de steroizi, dar această ipoteză nu
a fost demonstrată în mod clar în studiile efectuate.
Nu există dovezi clinice concludente de diferențe intra-categorie în ceea ce privește anvergura riscului
de pneumonie în rândul produselor administrate prin inhalare care conțin corticosteroizi.
Medicii trebuie să își păstreze vigilența pentru depistarea posibilei apariții a pneumoniei la pacienții cu
BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecții și simptomele de exacerbare a BPOC se
suprapun.
Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul uzual, vârsta înaintată, indice
de masă corporală (IMC) scăzut și BPOC severă.
A fost raportată o incidenţă crescută a infecţiilor tractului respirator inferior (în special pneumonii şi
bronşite) în studiul TORCH efectuat la pacienţi cu BPOC cărora li s-a administrat
salmeterol/propionat de fluticazonă (PF) în doză de 50 micrograme/500 micrograme de două ori pe zi,
comparativ cu placebo, precum şi în cadrul studiilor SCO40043 şi SCO1000250 care au comparat o
doză mai mică, neaprobată pentru tratarea BPOC, de 50 micrograme/250 micrograme salmeterol/PF
administrată de două ori pe zi, cu salmeterol administrat singur în doză de 50 micrograme de două ori
pe zi (vezi pct. 4.8 şi 5.1). A fost observată o incidenţă similară a pneumoniei în toate studiile pentru
grupul tratat cu salmeterol/PF. În cazul apariţiei pneumoniei la un pacient cu BPOC sever, tratamentul
cu Lifsar PulmoJet trebuie reevaluat.
Date provenite dintr-un studiu de amploare (The Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial,
SMART) au sugerat că pacienţii afro-americani prezintă un risc crescut de afecţiuni respiratorii grave
sau letale în cazul utilizării de salmeterol, comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1). Nu se cunoaşte dacă
acest lucru se datorează factorilor farmacogenetici sau altor factori. De aceea, pacienţii cu ascendenţi
de rasă neagră de origine africană sau afro-caraibiană trebuie sfătuiţi să continue tratamentul, dar să se
adreseze medicului dacă simptomele astmului bronşic nu sunt controlate sau dacă acestea se agravează
în timpul tratamentului cu Lifsar PulmoJet.
Utilizarea concomitentă de ketoconazol administrat sistemic a crescut semnificativ expunerea
sistemică la salmeterol. Acest lucru poate duce la creşterea incidenţei reacţiilor adverse sistemice (de
exemplu, prelungirea intervalului QTc şi palpitaţii). Prin urmare, tratamentul concomitent cu
ketoconazol sau alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitat, cu excepţia cazurilor în care
beneficiile depăşesc riscul potenţial crescut de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol
(vezi pct. 4.5)
Lifsar PulmoJet conţine până la 7 miligrame de lactoză monohidrat pe doză măsurată. Acestă cantitate,
de obicei, nu cauzează probleme persoanelor cu intoleranţă la lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare
de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie
să utilizeze acest medicamnet.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
7
Blocantele de receptori beta adrenergici pot scădea sau antagoniza efectul salmeterolului. Trebuie
evitate atât blocantele beta-adrenergice neselective, cât şi cele selective, cu excepția cazului în care
există motive întemeiate pentru utilizarea lor. În urma tratamentului cu β
2 agonişti poate să apară
hipokalemie potenţial gravă. Acest efect poate fi potenţat de tratamentul concomitent cu derivaţi de
xantine, steroizi şi diuretice.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente care conţin substanţe cu efect β adrenergic poate avea un
potenţial efect aditiv.
Propionatul de fluticazonă
În condiţii normale, după administrarea inhalatorie sunt atinse concentraţii plasmatice mici de
propionat de fluticazonă, datorită metabolizării în proporţie mare la primul pasaj hepatic şi clearance-
ului sistemic mare, mediat prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului P450, la nivel intestinal şi
hepatic. Ca urmare, sunt improbabile interacţiuni medicamentoase semnificative clinic mediate de
propionatul de fluticazonă.
Într-un studiu privind interacţiunile efectuat la voluntari sănătoşi, efectuat cu propionat de fluticazonă
administrat intranazal, ritonavirul (un inhibitor foarte puternic al izoenzimei 3A4 a citocromului P450)
în doze de 100 mg de două ori pe zi a crescut concentraţia plasmatică a propionatului de fluticazonă de
câteva sute de ori, determinând scăderea marcată a cortizolemiei. Pentru propionatul de fluticazonă
administrat inhalator, sunt absente informaţii privind aceste interacţiuni, dar este de aşteptat creşterea
pronunţată a concentraţiei plasmatice a acestuia. Au fost raportate cazuri de sindrom Cushing şi
supresie corticosuprarenaliană. Această asociere trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care
beneficiul depăşeşte riscul crescut de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene.
Într-un studiu restrâns efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul, un inhibitor puţin mai slab al
CYP3A, a crescut cu 150% expunerea la propionat de fluticazonă după o singură administrare
inhalatorie. Aceasta a determinat o scădere mai mare a cortizolemiei comparativ cu administrarea
propionatului de fluticazonă în monoterapie. Tratamentul concomitent cu alţi inhibitori puternici ai
CYP3A, cum este itraconazolul, şi inhibitori moderaţi ai CYP3A, cum este eritromicina, este de
asemenea de aşteptat să crească expunerea sistemică la propionat de fluticazonă şi riscul reacţiilor
adverse sistemice. Se recomandă precauţie şi trebuie evitat, dacă este posibil, tratamentul prelungit cu
aceste medicamente.
Salmeterol
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de ketoconazol (400 mg administrat oral, o dată pe zi) şi salmeterol
(50 micrograme administrat inhalator, de două ori pe zi) la 15 subiecţi sănătoşi, timp de 7 zile, a
condus la o creştere semnificativă a expunerii plasmatice la salmeterol (de 1,4 ori a C
max şi de 15 ori a
ASC). Aceasta poate duce la creşterea incidenţei altor reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu
salmeterol (de exemplu, prelungirea intervalului QTc şi palpitaţii), comparativ cu tratamentul fie cu
salmeterol, fie cu ketoconazol în monoterapie (vezi pct.4.4).
Nu au fost observate efecte clinic semnificative asupra tensiunii arteriale, frecvenţei cardiace,
glicemiei şi concentraţiei plasmatice de potasiu. Administrarea concomitentă de ketoconazol nu a
crescut timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a salmeterolului sau acumularea
salmeterolului după doze repetate.
Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care beneficiul
potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol. Este posibil să
existe un risc similar de interacţiune cu alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazolul,
telitromicina, ritonavirul).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg administrată oral, de trei ori pe zi) şi salmeterol
(50 micrograme administrat inhalator, de două ori pe zi) la 15 subiecţi sănătoşi, timp de 6 zile, a
8
condus la o creştere mică, dar nesemnificativă statistic, a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori a Cmax şi
de 1,2 ori a ASC). Administrarea concomitentă de eritromicină nu a fost asociată cu reacţii adverse
grave.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date la om. Cu toate acestea, studiile la animale nu au arătat niciun efect al
salmeterolului sau al propionatului de fluticazonă asupra fertilităţii.
Sarcina
Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind femeile
gravide, nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale salmeterolului sau
ale propionatului de fluticazonă. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de
reproducere după administrarea de agonişti β
2-adrenergici şi glucocorticosteroizi (vezi pct. 5.3)
Administrarea Lifsar PulmoJet în timpul sarcinii trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul
terapeutic matern depăşeşte orice risc potenţial la făt.
La gravide, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de propionat de fluticazonă, necesară pentru a
menţine controlul adecvat al bolii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă salmeterolul şi propionatul de fluticazonă/metaboliţii acestora se excretă în
laptele matern.
Studiile au arătat că salmeterolul şi propionatul de fluticazonă şi metaboliţii acestora se excretă în
laptele de şobolan.
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţii/sugarii alăptaţi la sân. Trebuie luată decizia fie de a
întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Lifsar PulmoJet, având în vedere beneficiul
alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lifsar PulmoJet nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece Lifsar PulmoJet conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă, sunt de aşteptat să apară
aceleaşi reacţii adverse ca tip şi severitate ca pentru fiecare substanţă în parte. Nu există dovezi ale
unor reacţii adverse suplimentare după administrarea simultană a celor două substanţe active.
Evenimentele adverse asociate cu salmeterol/propionat de fluticazonă sunt enumerate mai jos,
clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite în felul
următor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile). Frecvenţele au fost obţinute din datele studiilor clinice. Incidenţa în
grupul placebo nu a fost luată în considerare.
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţie adversă Frecvenţă
Infecţii şi infestări Candidoză orală şi faringiană Frecvente
Pneumonie (la pacienţii cu BPOC) Frecvente 1, 3, 5
Bronşită Frecvente 1, 3
9
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţie adversă Frecvenţă
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţii de hipersensibilitate cu următoarele
manifestări:
- Reacţii de hipersensibilitate cutanată
Simptome respiratorii (dispnee)
Mai puţin frecvente
- Angioedem (în principal edem facial şi
orofaringian)
- Reacţii anafilactice inclusiv şoc anafilactic
- Simptome respiratorii (bronhospasm) Rare
Tulburări endocrine Sindrom Cushing, trăsături de tip cushingoid,
supresie corticosuprarenaliană, întârziere a creşterii
la copii şi adolescenţi, scădere a densităţii minerale
osoase Rare4
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Hipokalemie Frecvente 3
Hiperglicemie Mai puţin frecvente4
Tulburări psihice Anxietate, tulburări de somn Mai puţin frecvente
Modificări de comportament, incluzând
hiperactivitate psihomotorie şi iritabilitate (mai ales
la copii) Rare
Depresie, agresivitate (mai ales la copii) Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Foarte frecvente1
Tremor Mai puţin frecvente
Tulburări oculare Cataractă Mai puţin frecvente
Glaucom Rare4
Tulburări cardiace Palpitaţii, tahicardie, fibrilaţie atrială, angină
pectorală Mai puţin frecvente
Aritmii cardiace (incluzând tahicardie
supraventriculară şi extrasistole) Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale Rinofaringite Mai puţin frecvente2, 3
Iritaţie faringiană, răguşeală/ disfonie Frecvente
Sinuzită Frecvente 1, 3
Bronhospasm paradoxal Rare4
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Contuzii Frecvente 1, 3
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Crampe musculare, artralgii, mialgii Frecvente
Fracturi traumatice Frecvente 1, 3
1 Reacţii adverse raportate frecvent cu placebo. 2 Reacţii adverse raportate foarte frecvent cu placebo. 3 Raportate în peste 3 ani, în cadrul unui studiu pentru BPOC. 4 Vezi pct. 4.4. 5 Vezi pct. 5.1.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Au fost raportate reacţii adverse farmacologice asociate tratamentului cu agonişti β2-adrenergici, cum
sunt tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul
administrării regulate.
Similar altor terapii inhalatorii, după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal cu o agravare
imediată a wheezing-ului şi dispneei. Bronhospasmul paradoxal răspunde la un bronhodilatator cu
10
acţiune rapidă şi trebuie tratat imediat. Administrarea Lifsar PulmoJet trebuie întreruptă imediat,
pacientul evaluat şi trebuie instituit tratament alternativ, dacă este necesar.
Din cauza conţinutului în propionat de fluticazonă, la unii pacienţi poate să apară răguşeală şi
candidoză la nivelul gurii şi gâtului şi, rareori, la nivelul esofagului. Atât răguşeala cât şi incidenţa
candidozei pot fi diminuate prin clătirea cavităţii bucale cu apă şi/sau periajul dinţilor după utilizarea
medicamentului. În timpul tratamentului cu Lifsar PulmoJet, candidoza bucală şi faringiană
simptomatică poate fi tratată cu antifungice topice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date din studii clinice despre supradozajul cu Lifsar PulmoJet; cu toate acestea,
date despre supradozajul pentru fiecare substanţă activă în parte sunt prezentate mai jos.
Semnele şi simptomele în supradozajul cu salmeterol sunt ameţeală, creşterea tensiunii arteriale
sistolice, tremor, cefalee şi tahicardie. Dacă tratamentul cu Lifsar PulmoJet trebuie întrerupt din cauza
supradozajului cu componenta β agonistă a medicamentului, trebuie luată în considerare administrarea
de tratament de substituţie corticosteroidian. În plus, poate să apară hipokaliemia şi, prin urmare,
trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale potasiului. Trebuie luată în considerare refacerea
rezervei de potasiu.
Supradozajul acut: Inhalarea acută a unor doze de propionat de fluticazonă în exces faţă de cele
recomandate poate să ducă la supresia temporară a funcţiei glandei corticosuprarenale. Acest fapt nu
necesită tratament de urgenţă, deoarece funcţia corticosuprarenaliană se reface în câteva zile, aşa cum
poate fi verificat prin măsurarea concentraţiei plasmatice a cortizolului.
Supradozajul cronic al propionatului de fluticazonă administrat inhalator: Vezi pct. 4.4: riscul
de supresie corticosuprarenaliană: Rezerva corticosuprarenalei trebuie monitorizată şi tratamentul
cu un corticosteroid sistemic poate fi necesar. După stabilizare, tratamentul trebuie continuat cu un
corticosteroid inhalator în doza recomandată.
În ambele cazuri de supradozaj acut şi cronic cu propionat de fluticazonă, tratamentul cu Lifsar
PulmoJet trebuie continuat la o doză adecvată pentru controlul simptomelor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Adrenergice, inhalante; Adrenergice în combinaţie cu corticosteroizi sau
alte medicamente, exclusiv anticolinergice, codul ATC: R03AK06.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
11
Lifsar PulmoJet conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă care au moduri diferite de acţiune.
Respectivele mecanisme de acţiune ale ambelor medicamente sunt discutate mai jos:
Salmeterol
Salmeterol este un agonist β2-adrenergic selectiv cu acţiune de lungă durată (12 ore), cu catenă laterală
lungă, care se leagă de exo-situsul receptorului.
Salmeterolul determină un efect bronhodilatator cu durată mai lungă, de cel puţin 12 ore, faţă de
dozele recomandate de agonişti β
2-adrenergici clasici cu acţiune de scurtă durată.
Propionat de fluticazonă (PF)
Propionatul de fluticazonă administrat inhalator în dozele recomandate are acţiune glucocorticoidă
antiinflamatorie la nivel pulmonar, având ca rezultat reducerea simptomelor şi exacerbărilor astmului
bronşic, fără mai puţine reacţii adverse observate decât în cazul administrării sistemice a
glucocorticoizilor.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Studii clinice pentru BPOC
TORCH a fost un studiu cu durata de 3 ani, realizat pentru evaluarea efectului administrării de
salmeterol/PF în doză de 50 micrograme/500 micrograme de două ori pe zi, salmeterol 50 micrograme
de două ori pe zi, propionat de fluticazonă (PF) 500 micrograme de două ori pe zi sau placebo asupra
mortalităţii din orice cauză la pacienţii cu BPOC. Pacienţii cu BPOC, cu o valoare la momentul iniţial
(înainte de bronhodilatator) a VEMS <60% din valoarea normală previzionată, au fost randomizaţi
pentru administrarea de medicamente în regim dublu-orb. Pe durata studiului, pacienţilor li s-a permis
tratamentul obişnuit pentru BPOC, cu excepţia altor corticosteroizi administraţi inhalator, a
bronhodilatatoarelor cu durată lungă de acţiune şi a corticosteroizilor administraţi sistemic pe termen
lung. Situaţia supravieţuirii la 3 ani s-a stabilit pentru toţi pacienţii, indiferent de retragerea din
tratamentul cu medicamentul de studiu. Criteriul final principal de evaluare l-a constituit reducerea
mortalităţii din orice cauză la 3 ani pentru salmeterol/PF, comparativ cu placebo.
Placebo
N = 1524 Salmeterol 50
N = 1521 PF 500
N = 1534 Salmeterol +
FP 50/500
N = 1533
Mortalitatea din orice cauză la 3 ani
Număr de decese (%) 231
(15,2%) 205
(13,5%) 246
(16,0%) 193
(12,6%)
Risc relativ
comparativ cu placebo (CI)
Valoare p N/A 0,879
(0,73, 1,06)
0,180 1,060
(0,89,
1,27)
0,525 0,825
(0,68, 1,00)
0,052
1
Risc relativ Salmeterol + PF 50/500
comparativ cu administrarea
componentelor în monoterapie (IÎ)
Valoare p N/A 0,932
(0,77, 1,13)
0,481 0,774
(0,64,
0,93)
0,007 N/A
1 Valoare p nesemnificativă după ajustarea pentru 2 analize intermediare privind compararea
eficacităţii principale dintr-o analiză log-rank stratificată în funcţie de statusul de fumător
A existat o tendinţă către îmbunătăţirea ratei de supravieţuire la subiecţii trataţi cu salmeterol/PF
comparativ cu administrarea placebo de-a lungul perioadei de 3 ani; cu toate acestea, acest lucru nu a
atins nivelul de semnificaţie statistică p≤0,05.
Procentul de pacienţi care au decedat în 3 ani din cauze legate de BPOC a fost de 6,0% pentru
placebo, 6,1% pentru salmeterol, 6,9% pentru PF şi 4,7% pentru salmeterol/PF.
Numărul mediu de acutizări moderate până la severe pe an a fost semnificativ redus prin administrarea
de salmeterol/PF, comparativ cu tratamentul cu salmeterol, PF şi administrarea de placebo (incidenţa
medie în grupul cu salmeterol/PF a fost de 0,85, comparativ cu 0,97 în grupul cu salmeterol, 0,93 în
12
grupul cu PF şi 1,13 în grupul cu placebo). Aceasta presupune o reducere a incidenţei acutizărilor
moderate până la severe cu 25% (IÎ 95%: 19% până la 31%; p<0,001) comparativ cu placebo, 12%
comparativ cu salmeterol (IÎ 95%: 5% până la 19%, p=0,002) şi 9% comparativ cu PF (IÎ 95%: 1%
până la 16%, p=0,024). Salmeterolul şi PF au redus semnificativ incidenţele acutizărilor comparativ cu
placebo, cu 15% (IÎ 95%: 7% până la 22%; p<0,001) şi, respectiv, cu 18% (IÎ 95%: 11% până la 24%;
p<0,001).
Calitatea vieţii corelată cu starea de sănătate, măsurată prin chestionarul St George's Respiratory
Questionnaire (SGRQ), s-a îmbunătăţit pentru toate tratamentele cu substanţe active, comparativ cu
administrare de placebo. Ameliorarea medie pe parcursul a trei ani pentru tratament cu salmeterol/PF,
comparativ cu administrare de placebo a fost de -3,1 unităţi (IÎ 95%: -4,1 până la -2,1; p<0,001),
comparativ cu tratamentul cu salmeterol a fost -2,2 unităţi (p<0,001) şi comparativ cu tratamentul cu
PF a fost 1,2 unităţi (p=0,017). O scădere de 4 unităţi se consideră relevantă din punct de vedere clinic.
Probabilitatea estimată pentru 3 ani de apariţie a pneumoniei, raportată ca reacţie adversă, a fost de
12,3% pentru placebo, 13,3% pentru salmeterol, 18,3% pentru PF şi 19,6% pentru salmeterol/PF (risc
relativ pentru salmeterol/PF comparativ cu placebo: 1,64, IÎ 95%: 1,33 până la 2,01, p<0,001). Nu a
existat nicio creştere a numărului de decese cauzate de pneumonie; decesele survenite în timpul
tratamentului, adjudecate ca fiind cauzate în principal de pneumonie, au fost 7 pentru placebo, 9
pentru salmeterol, 13 pentru PF şi 8 pentru salmeterol/PF. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă
privind probabilitatea de fracturi osoase (5,1% placebo, 5,1% salmeterol, 5,4% PF şi 6,3%
salmeterol/PF; risc relativ pentru salmeterol/PF comparativ cu placebo: 1,22, IÎ 95%: 0,87 până la
1,72, p=0,248).
Studiile clinice placebo-controlate, desfăşurate pe durata a 6 şi 12 luni, au arătat că utilizarea regulată
de salmeterol/PF în doză de 50 micrograme/500 micrograme îmbunătăţeşte funcţia pulmonară şi
reduce dispneea şi utilizarea medicamentelor pentru ameliorarea simptomatologiei respiratorii.
Studiile SCO40043 şi SCO100250 au fost studii randomizate, dublu-orb, pe grupuri paralele,
reproductibile, de comparare a efectului salmeterolului/propionatului de fluticazonă în doză de
50 micrograme/250 micrograme administrată de două ori pe zi (doză neaprobată pentru tratamentul
BPOC în Uniunea Europeană) cu al salmeterolui în doză de 50 micrograme, administrată de două ori
pe zi, asupra incidenţei anuale a acutizărilor moderate/severe la subiecţi cu BPOC, cu valoare a VEMS
mai mică de 50% din cea previzionată şi cu antecedente de acutizări. Acutizările moderate/severe au
fost definite ca agravarea simptomelor care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi pe cale
orală şi/sau cu antibiotice sau spitalizare.
Studiile au avut o perioadă de pregătire cu durata de 4 săptămâni, pe parcursul căreia toţi subiecţii au
utilizat salmeterol/PF în doză de 50/250 în regim deschis, pentru standardizarea farmacoterapiei pentru
BPOC şi stabilizarea bolii înainte de randomizare la medicamentul de studiu în regim orb, pentru
52 săptămâni. Subiecţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 la salmeterol/PF 50/250 (ITT total
n=776) sau la salmeterol (ITT total n=778). Înainte de includere în perioada de pregătire, subiecţii au
întrerupt utilizarea medicamentelor anterioare pentru BPOC, cu excepţia bronhodilatatoarelor cu
acţiune de scurtă durată. Utilizarea concomitentă a bronhodilatatoarelor cu acţiune de lungă durată,
administrate prin inhalare (beta2-agonist şi anticolinergic), a medicamentelor care conţin combinaţia
ipratropiu/salbutamol, a beta2-agoniştilor administraţi pe cale orală şi a medicamentelor care conţin
teofilină nu a fost permisă în perioada de tratament. Corticosteroizii administraţi pe cale orală şi
antibioticele au fost permise pentru tratamentul acut al exacerbărilor BPOC, cu instrucţiuni specifice
de utilizare. Subiecţii au utilizat salbutamol la nevoie pe toată durata studiilor.
Rezultatele ambelor studii au arătat că tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 a
determinat o incidenţă anuală semnificativ mai redusă a acutizărilor moderate/severe ale BPOC
comparativ cu salmeterolul (SCO40043: 1,06 şi, respectiv, 1,53 per subiect pe an, proporţia incidenţei
de 0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001; SCO100250: 1,10 şi, respectiv, 1,59 per subiect pe an,
proporţia incidenţei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001). Constatările pentru criteriile
secundare de evaluare a eficacităţii (perioada de timp până la prima acutizare moderată/severă,
incidenţa anuală a acutizărilor care necesită corticosteroizi administraţi pe cale orală şi valoarea
13
VEMS dimineaţa, înainte de administrarea dozei) au favorizat semnificativ administrarea de
salmeterol/PF 50/250 micrograme de două ori pe zi, faţă de administrarea de salmeterol. Profilul
reacţiilor adverse a fost similar, cu excepţia unei incidenţe mai crescute a pneumoniilor şi a reacţiilor
adverse locale cunoscute (candidoză şi disfonie) la grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă
în doză de 50 micrograme/250 micrograme de două ori pe zi, comparativ cu salmeterol. Au fost
raportate evenimente asociate pneumoniei la 55 (7%) subiecţi din grupul tratat cu salmeterol/PF
50/250 micrograme de două ori pe zi şi la 25 (3%) din grupul tratat cu salmeterol. Incidenţa crescută a
pneumoniei raportate în grupul tratat cu salmeterol/PF 50/250 micrograme de două ori pe zi pare să
aibă o magnitudine similară cu incidenţa raportată după tratamentul cu salmeterol/PF 50/500
micrograme de două ori pe zi din studiul TORCH.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În scopuri farmacocinetice, fiecare componentă poate fi analizată separat.
Salmeterol
Salmeterolul acţionează local la nivelul plămânilor şi, de aceea, concentraţiile plasmatice nu reprezintă
un indiciu al efectelor terapeutice. În plus, sunt disponibile doar date limitate privind parametri
farmacocinetici ai salmeterolului, din cauza dificultăţilor tehnice de dozare a medicamentului în
plasmă, din cauza concentraţiilor plasmatice reduse la dozele terapeutice (aproximativ
200 picograme/ml sau mai puţin) atinse după administrarea inhalatorie.
Propionat de fluticazonă
Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de propionat de fluticazonă administrată inhalator la
subiecţii sănătoşi variază între aproximativ 5 şi 11% din doza nominală, în funcţie de inhalatorul
utilizat. La pacienţii cu astm bronşic sau BPOC, s-a observat un grad mai redus de expunere sistemică
la propionatul de fluticazonă administrat inhalator.
Absorbţia sistemică se realizează în principal la nivel pulmonar, este iniţial rapidă şi apoi prelungită. O
cantitate din doza inhalată poate fi înghiţită, dar contribuie în măsură minimă la expunerea sistemică,
datorită hidrosolubilităţii reduse şi metabolizării presistemice, ceea ce determină o disponibilitate orală
sub 1%. Există o creştere liniară a expunerii sistemice, odată cu creşterea dozei inhalate.
Distribuţia propionatului de fluticazonă se caracterizează printr-un clearance plasmatic crescut
(1150 ml/minut), un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) şi un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore.
Legarea de proteinele plasmatice este de 91%.
Propionatul de fluticazonă se elimină foarte rapid din circulaţia sistemică. Principala cale o reprezintă
metabolizarea într-un metabolit inactiv cu acid carboxilic, prin intermediul izoenzimei CYP3A4 a
citocromului P450. De asemenea, au fost observaţi alţi metaboliţi neidentificaţi în materiile fecale.
Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este neglijabil. Mai puţin de 5% din doză se elimină
în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Cea mai mare parte din doză se elimină în materiile
fecale, sub formă de metaboliţi şi de medicament în formă nemodificată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Singurele motive de îngrijorare în legătură cu siguranţa pentru utilizarea la om, obţinute din studiile
efectuate la animale cu salmeterol xinafoat şi propionat de fluticazonă administrate în monoterapie au
fost efectele asociate cu acţiunile farmacologice exagerate.
În studiile efectuate la animale cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat
că glucocorticosteroizii induc malformaţii (palatoschizis, malformaţii la nivelul scheletului). Cu toate
acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu par să fie relevante pentru om, ţinând cont de
dozele recomandate. Studiile la animale, efectuate cu salmeterol xinafoat, au demonstrat toxicitate
14
embriofetală numai la valori mari de expunere. După administrarea concomitentă, s-au observat
incidenţe crescute de transpoziţie a arterei ombilicale şi de osificare incompletă a osului occipital la
şobolan, în cazul administrării de doze asociate cu anomaliile cunoscute induse de glucocorticoizi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Termen de valabilitate după prima deschidere: 30 de zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se ţine capacul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiecare cutie din carton conţine un inhalator PulmoJet cu 60 de inhalaţii. Corpul inhalatorului este de
culoare gri şi albă, cu o bază şi o piesă bucală de culoare gri, un capac superior de culoare albă şi un
capac inferior de culoare violet sau gri şi este alcătuit din 6 materiale plastice diferite:
polipropilenă/polietilenă/butadienă stiren acrilonitril/elastomer termoplastic/tereftalat de polibutilenă
şi silicon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy,
102 37, Praga 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8161/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
