VIVACE PLUS 10 mg/5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Vivace Plus 5 mg/5 mg capsule
Vivace Plus 5 mg/10 mg capsule
Vivace Plus 10 mg/5 mg capsule
Vivace Plus 10 mg/10 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Vivace Plus 5 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg și besilat de amlodipină echivalent
cu amlodipină 5 mg.
Vivace Plus 5 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg și besilat de amlodipină echivalent
cu amlodipină 10 mg.
Vivace Plus 10 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10 mg și besilat de amlodipină
echivalent cu amlodipină 5 mg.
Vivace Plus10 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10 mg și besilat de amlodipină
echivalent cu amlodipină 10 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Vivace Plus 5 mg/ 5 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărime 1, capac: de culoare roz opac, corp:
de culoare alb opac. Conținutul capsulelor: pulbere de culoare albă sau aproape albă.
Vivace Plus 5 mg/ 10 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărime 1, capac: de culoare ruşu brun opac,
corp: de culoare alb opac. Conținutul capsulelor: pulbere de culoare albă sau aproape albă.
Vivace Plus 10 mg/ 5 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărime 1, capac: de culoare roz închis opac,
corp: de culoare alb opac . Conținutul capsulelor: pulbere de culoare albă sau aproape albă.
Vivace Plus 10 mg/ 10 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărime 1, capac: de culoare brun opac,
corp: de culoare alb opac. Conținutul capsulelor: pulbere de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Vivace Plus este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale, ca terapie de substituţie la pacienţii a căror
tensiune arterială este controlată corespunzător prin administrarea celor două medicamente la aceleaşi
doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Vivace Plus nu trebuie utilizat pentru inițierea tratamentului pentru hipertensiune arterială. Doza fiecărui
component trebuie individualizată în funcție de profilul pacientului și de controlul tensiunii arteriale.
În cazul în care este necesară ajustarea dozelor, aceasta trebuie făcută prin administrarea comprimatelor
separat, pentru fiecare componentă şi dacă este posibil, după stabilirea dozelor optime, se poate trece la
administrarea Vivace Plus.
Doza recomandată este o capsulă pe zi. Doza zilnică maximă este o capsulă de 10 mg/10 mg.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Pentru stabilirea dozei inițiale optime și dozei de menținere la pacienții cu insuficiență renală, doza trebuie
titrată individual, utilizând separat componentele amlodipină și ramipril.
Ramipril este eliminat prin dializă în proporţie mică, prin urmare medicamentul trebuie administrat la
câteva ore după efectuarea hemodializei.
Amlodipina nu este hemodializabilă. Amlodipina trebuie administrată cu deosebită precauție la pacienții
care efectuează şedinţe de dializă.
În timpul tratamentului cu Vivace Plus, funcția renală și potasiemia trebuie monitorizate. În cazul
deteriorării funcției renale, utilizarea Vivace Plus trebuie întreruptă și înlocuită cu componentele
individuale la o doză ajustată în mod adecvat.
Insuficiență hepatică
Doza zilnică maximă este ramipril 2,5 mg.
Vârstnici
La vârstnici se recomandă o doză inițială mai mică și precauție la creșterea dozei.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea utilizării Vivace Plus la copii nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent
sunt descrise la punctele 4,8; 5,1; 5,2 și 5,3 însă nu pot fi făcute recomandări cu privire la doze.
Mod de administrare
Deoarece alimentele nu afectează absorbția ramiprilului și amlodipinei, Vivace Plus poate fi administrat
indiferent de orarul meselor. Se recomandă administrarea Vivace Plus la aceeași oră în fiecare zi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, la alți inhibitori ECA (enzima de conversie a angiotensinei), la
umerați la pct. 6.1.
Referitoare la ramipril:
- Utilizarea concomitentă a Vivace Plus cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la
pacienţi cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60 ml/min/1,73 m²) (vezi pct. 5.4 și 5.1).
3
- Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau indus de administrarea anterioară de alţi
inhibitori ECA sau de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II).
- Tratamente extracorporale care implică contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ
(vezi pct. 4.5)
- Stenoză bilaterală severă de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Pacienţii hipotensivi sau instabili hemodinamic.
Referitoare la amlodipină:
- Hipotensiune arterială severă
- Șoc (inclusiv şoc cardiogen)
- Obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă)
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă precauție la pacienții tratați concomitent cu diuretice deoarece acești pacienți pot avea
depleție volemică sau salină. Funcţia renală şi potasiemia trebuie monitorizate
Referitoare la ramipril
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Grupe speciale de pacienţi
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Pacienţi cu risc de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat
Pacienţii cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat prezintă un risc pronunţat de scădere
marcantă a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale din cauza inhibării ECA, mai ales în cazul
în care este administrat pentru prima dată un IECA, este administrat concomitent cu un diuretic sau la
prima creştere a dozei.
Activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate fi anticipată şi este necesară
supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, dacă este necesar, de exemplu la:
• pacienţi cu hipotensiune arterială severă
4
• pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
• pacienţi cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie sau de încărcare al ventriculului stâng, relevantă din
punct de vedere hemodinamic (de exemplu stenoză aortică sau de valvă mitrală)
• pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, celălalt rinichi fiind funcţional
• pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
• pacienţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente
care pot determina hipotensiune arterială
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de electroliţi înainte de
iniţierea tratamentului (cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă aceste măsuri corective
trebuie aplicate cu precauţie, din cauza riscului de încărcare volemică).
- Insuficienţă cardiacă tranzitorie sau persistentă post infarct miocardic
- Pacienţii cu risc de ischemie miocardică sau cerebrală din cauza unei hipotensiuni arteriale acute.
Faza de iniţiere a tratamentului necesită supraveghere medicală deosebită.
Pacienţi vârstnici
Vezi pct. 4.2
Intervenţii chirurgicale
Se recomandă întreruperea tratamentului cu IECA, cum este şi ramiprilul, cu o zi înaintea intervenţiei
chirurgicale.
Monitorizarea funcţiei renale
Trebuie evaluată funcţia renală înainte şi în timpul tratamentului şi la ajustarea dozelor, mai ales în
primele săptămâni de tratament. Pacienţii cu insuficienţă renală necesită o monitorizare deosebit de atentă
(vezi pct. 4.2). Există riscul de deteriorare a funcţiei renale, mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
congestivă sau după un transplant renal.
Angioedem
Angioedemul a fost raportat la pacienţii trataţi cu IECA, inclusiv cu ramipril (vezi pct. 4.8).
În caz de angioedem tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt. Trebuie instituit tratamentul de urgenţă.
Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie cel puţin 12-24 ore şi externaţi după remiterea completă a
simptomelor. La pacienţii trataţi cu IECA, inclusiv ramipril, a fost raportat angioedemul intestinal (vezi
pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături).
Reacţii anafilactice în timpul tratamentului de desensibilizare
70 ani), pacienţi cu
diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care economisesc
potasiul sau alte substanţe active care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului sau pacienţi aflaţi în
unele situaţii cum sunt deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Se recomandă
monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu dacă este necesară administrarea concomitentă a
substanţelor menţionate mai sus (vezi pct. 4.5).
Neutropenie/agranulocitoză
5
Neutropenia/agranulocitoza ca şi trombocitopenia şi anemia au fost rareori observate şi a fost raportată, de
asemenea, supresie a măduvei osoase. Se recomandă monitorizarea numărului de leucocite pentru a
detecta o posibilă leucopenie. Se recomandă o monitorizare mai frecventă, mai ales în faza de iniţiere a
tratamentului, la pacienţii cu insuficienţă renală, la cei cu boli de colagen (ca de exemplu lupus eritematos
sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale
hemoleucogramei (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Diferenţe etnice
IECA determină apariţia angioedemului cu frecvenţă mai mare la populaţia aparţinând rasei negre
comparativ cu celelalte rase. Similar altor IECA, ramiprilul poate avea o eficacitate redusă în ceea ce
priveşte scăderea hipertensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase,
posibil din cauza unei prevalenţe mai mari în ceea ce priveşte hipertensiunea arterială cu valori plasmatice
mici ale reninei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
Tusea
Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi
se remite la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ECA trebuie luată în
considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Referitoare la amlodipină
Siguranţa şi eficacitatea utilizării amlodipinei în tratamentul crizelor hipertensive nu a fost stabilită.
Grupe speciale de pacienți
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu clinic pe termen lung controlat
cu placebo efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III-IV), a fost raportată o
incidenţă a edemului pulmonar mai mare la grupul de pacienţi trataţi cu amlodipină comparativ cu grupul
la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina,
trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte
riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică este prelungit şi
valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări privind
dozele. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea
inferioară a intervalului de dozare şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la
creşterea dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi
monitorizarea atentă.
Pacienţi vârstnici
La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Referitoare la ramipril
Asocieri contraindicate
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
6
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Tratamentele extracorporale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ, cum
sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membrane din
poliacrilonitril) şi afereza LDL cu dextransulfat,din cauza riscului crescut de reacţii anafilactoide severe
(vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este absolut necesar se poate lua în considerare utilizarea unei
membrane de dializă de alt tip sau administrarea unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Precauţii la utilizare
Săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia
plasmatică de potasiu (incluzând antagonişti de Angiotensină II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporină):
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de potasiu, deoarece poate să apară
hiperkaliemie.
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe care pot scădea tensiunea arterială
(de exemplu nitraţii, antidepresivele triciclice, anestezicele, administrarea de alcool etilic, baclofenul,
alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipat potenţialul risc de agravare a
hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2 pentru diuretice).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (de exemplu isoproterenolul, dobutamina, dopamina,
adrenalina) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă monitorizarea tensiunii
arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot modifica
formula leucocitară: probabilitate crescută de reacţii adverse hematologice (vezi pct. 4.4).
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi în consecinţă creşte şi toxicitatea
litiului. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de litiu.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulina: poate să apară hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea
glicemiei.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetil salicilic: trebuie anticipată reducerea efectului
antihipertensiv al ramiprilului. În plus, tratamentul concomitent cu IECA şi AINS poate determina
creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi de creştere a kaliemiei.
Referitoare la amlodipină
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4: Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai
CYP3A4 (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a
expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată
la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4: Nu există informaţii disponibile referitoare la efectul inductorilor CYP3A4 asupra
amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicină, hypericum
perforatum) poate determina concentraţii plasmatice scăzute ale amlodipinei. Amlodipina trebuie
administrată cu precauţie atunci când se utilizează concomitent inductori ai CYP3A4.
7
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi
biodisponibilitatea poate fi crescută, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (perfuzie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de
dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu
hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţii cu predispoziţie pentru hipertermia
malignă şi în abordarea terapeutică a hipertermiei maligne, se recomandă evitarea administrării
concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
În studiile clinice referitoare la interacţiuni, amlodipina nu a modificat farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatină: Administrarea concomitentă a unor doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80
mg a determinat creșterea cu 77% a expunerii la simvastatină în comparație cu simvastatina administrată
individual. La pacienții tratați cu amlodipină se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg pe zi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Având în vedere efectele componentelor individuale ale acestei combinaţii în doză fixă asupra sarcinii și
alăptării:
Vivace Plus nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină și este contraindicată în al doilea
și al treilea trimestru de sarcină.
Vivace Plus nu este recomandat în timpul alăptării. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de
a întrerupe tratamentul cu Vivace Plus, având în vedere beneficul alăptării pentru copil și beneficiul
tratamentului pentru femeie.
Sarcina
Referitoare la ramipril
Utilizarea Vivace Plus nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Cu toate că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu
IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la un tratament
antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). În cazul în
8
care expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Referitoare la amlodipină
Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când
afecţiunea în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
Alăptarea
Referitoare la ramipril
În timpul alăptării nu se recomandă utilizarea de ramipril, deoarece sunt disponibile date insuficiente cu
privire la utilizarea acestuia (vezi pct. 5.2) şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului
sau prematurului.
Referitoare la amlodipina
Nu se cunoaşte dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Decizia de continuare/întrerupere a
alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu amlodipină trebuie luată ţinând cont de beneficiile
alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu amlodipină pentru mamă.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei
asupra fertilităţii sunt insuficiente.Într-un studiu efectuat la şobolani, s-au înregistrat reacţii adverse asupra
fertilităţii la mascul. (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Vivace Plus are o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Unele reacții adverse (de exemplu simptome ale unei tensiuni arteriale mici, precum amețeli,
cefalee, fatigabilitate) pot afecta capacitatea pacientului de concentrare și de reacție și prin urmare
constituie un risc în situații în care aceste abilități au o importanță deosebită (de exemplu conducerea
n special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranță al ramiprilului include tuse uscată persistentă și reacții adverse determinate de
hipotensiune arterială. Reacțiile adverse grave includ accident vascular cerebral, infarct miocardic,
angioedem, hiperkaliemie, insuficiență renală sau hepatică, pancreatită, reacții cutanate severe și
neutropenie/agranulocitoză.
Cele mai frecvent raportate reacții adverse în timpul tratamentului cu amlodipină sunt somnolență,
amețeli, cefalee, palpitații, hiperemie cutanată tranzitorie, dureri abdominale, greață, umflare a gleznelor,
edem și fatigabilitate.
9
Frevcența reacțiilor adverse este definită prin următoarea convenție:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥1/100 şi <1/10
Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi ≤1/100
Rare ≥1/10000 şi ≤1/1000
Foarte rare ≤1/10000
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Următoarele reacții adverse au fost raportate în timpul tratamentului individual cu ramipril, respectiv
amlodipină:
Aparate, sisteme și
organe Frecvență Ramipril Amlodipină
Tulburări hematologice
şi limfatice Mai puţin
frecvente
Eozinofilie
Rare Scăderea numărului de
leucocite (inclusiv
neutropenie sau
agranulocitoză), scăderea
numărului de hematii,
scăderea hemoglobinei,
scăderea numărului de
trombocite
Foarte rare Leucopenie,
trombocitopenie
Cu frecvenţă
necunoscută Insuficienţă a măduvii
osoase, pancitopenie,
anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar Foarte rare Reacţii alergice
Cu frecvenţă
necunoscută Reacţii anafilactice sau
anafilactoide, creşterea
titrurilor anticorpilor
nucleari
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Frecvente Creşterea concentraţiei
plasmatice de potasiu
Mai puţin
frecvente Anorexie, scăderea poftei
de mâncare
Foarte rare Hiperglicemie
Cu frecvenţă
necunoscută Scăderea concentraţiei
plasmatice de sodiu
Tulburări psihice Mai puţin
frecvente Stare depresivă, anxietate,
nervozitate, stare de
nelinişte, tulburări de
somn inclusiv somnolenţă Insomnie, Modificări ale
dispoziţiei (inclusiv
anxietate), depresie
Rare Stare confuzională
Confuzie
Cu frecvenţă
necunoscută Tulburări de atenţie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Cefalee, ameţeli Cefalee, ameţeli,
somnolenţă (mai ales la
începutul tratamentului)
10
Aparate, sisteme și
organe Frecvență Ramipril Amlodipină
Mai puţin
frecvente Vertij, parestezie,
ageuzie, disgeuzie Tremor, disgeuzie,
sincopă, hipoestezie,
parestezie
Rare Tremor, tulburări de
echilibru
Foarte rare Hipertonie, neuropatie
periferică Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Ischemie cerebrală
incluzând accident
vascular cerebral ischemic
şi accident ischemic
tranzitoriu, perturbări ale
funcţiilor psihomotorii,
senzaţie de arsură,
parosmie
Tulburări oculare Mai puţin
frecvente Tulburări de vedere
inclusiv vedere înceţoşată Tulburări de vedere
(inclusiv diplopie)
Rare Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare Mai puţin
frecvente Tinitus Mai puţin frecvente
Rare Scăderea acuităţii
auditive, tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii Frecvente
Mai puţin
frecvente Ischemie miocardică,
incluzând angină
pectorală sau infarct
miocardic, tahicardie,
aritmie, palpitaţii, edem
periferic
Foarte rare
Infarct miocardic, aritmie
(inclusiv bradicardie,
tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială,
scăderea tensiunii
arteriale ortostatice,
sincopă Hiperemie facială
tranzitorie
Mai puţin
frecvente Hiperemie facială
tranzitorie Hipotensiune arterială
Rare Stenoză vasculară,
hipoperfuzie, vasculită
Foarte rare Vasculită
Cu frecvenţă
necunoscută Sindrom Raynaud
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Frecvente Tuse seacă iritativă,
bronşită, sinuzită, dispnee
Mai puţin
frecvente Bronhospasm,
inclusivagravarea
astmului bronşic,
congestie nazală Dispnee, rinită
11
Aparate, sisteme și
organe Frecvență Ramipril Amlodipină
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-
intestinale Frecvente Inflamaţie gastro-
intestinală, tulburări
digestive, disconfort
abdominal, dispepsie,
diaree, greaţă, vărsături Greaţă, dureri abdominale
Mai puţin
frecvente Pancreatită (au fost
raportate cazuri foarte
rare cu rezultat letal
determinate de
administrarea inhibitorilor
ECA), creşterea
concentraţiilor plasmatice
ale enzimelor pancreatice,
angioedem intestinal,
durere în partea
superioară a abdomenului
inclusiv gastrită,
constipaţie, xerostomie Vărsături, dispepsie,
tulburări intestinale
(incluzând diaree şi
constipaţie), xerostomie
Rare Glosită
Foarte rare Pancreatită, gastrită,
hiperplazie gingivală
Cu frecvenţă
necunoscută Stomatită aftoasă
Tulburări hepatobiliare Mai puţin
frecvente Creşterea valorilor serice
ale enzimelor hepatice
şi/sau a concentraţiilor
plasmatice ale bilirubinei
conjugate
Rare Icter colestatic,
deteriorare hepatocelulară
Very rare Icter*, hepatită*, creştere
a valorilor serice ale
enzimelor hepatice*
Cu frecvenţă
necunoscută Insuficienţă hepatică
acută, hepatită colestatică
sau citolitică (foarte rar cu
rezultat letal)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente Erupţie cutanată
tranzitorie cu aspect
maculo-papular
Uncommon
Angioedem; în cazuri
excepţionale
obstrucţia căilor
respiratorii determinată de
angioedem poate avea
rezultat letal; prurit,
hiperhidroză Alopecie, purpură,
modificare de culoare a
pielii, hiperhidroză, prurit,
erupţii cutanate
tranzitorii, exantem
Rare Dermatită exfoliativă,
urticarie, onicoliză
12
Aparate, sisteme și
organe Frecvență Ramipril Amlodipină
Foarte rare Reacţie de
fotosensibilitate Angioedem,eritem
polimorf, urticarie,
dermatită exfoliativă,
sindrom Stevens-Johnson,
edem Quincke,
fotosensibilitate
Cu frecvenţă
necunoscută Necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens-
Johnson, eritem polimorf,
pemfigus, agravarea
psoriazisului, dermatită
psoriaziformă, exantem
sau enantem pemfigoid
sau lichenoid, alopecie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Frecvente Spasme musculare,
mialgie Edem la nivelul
articulaţiilor
Mai puţin
frecvente Artralgie Artralgie, mialgie, crampe
musculare, dorsalgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Mai puţin
frecvente Insuficienţă renală
inclusiv insuficienţă
renală acută, diureză
crescută, agravarea unei
proteinurie preexistente,
creşterea uremiei, crescut
creatininemiei Tulburări de micţiune,
nicturie, polakiurie
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Mai puţin
frecvente Impotenţă tranzitorie,
scăderea libidoului Impotenţă, ginecomastie
Cu frecvenţă
necunoscută Ginecomastie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente Dureri toracice,
fatigabilitate Edeme, fatigabilitate
Mai puţin
frecvente Febră Dureri toracice, astenie,
Rare Astenie
Investigaţii diagnostice Mai puţin
frecvente Creştere sau scădere în
greutate
*cel mai frecvent cu colestază
Copii și adolescenți
Siguranța utilizării ramiprilului a fost evaluată la 325 de copii și adolescenți cu vârsta între 2 și 16 ani, în
cadrul a 2 studii clinice. În timp ce natura și severitatea reacțiilor adverse sunt similare celor observate la
adulți, frecvența următoarelor reacții adverse este mai mare la copii:
- Tahicardie, congestie nazală și rinită, “frecvente” (≥ 1/100 până la < 1/10) la copii și adolescenți,
și “mai puțin frecvente” (≥ 1/1000 până la < 1/100) la adulți.
- Conjunctivită “frecvente” (≥ 1/100 până la < 1/10) la copii și adolescenți, și “rare” (≥ 1/10000
până la < 1/1000) la adulți.
- Tremor și urticarie “mai puțin frecvente” (≥ 1/1000 până la < 1/100) la copii și adolescenți, și
“rare” (≥ 1/10000 până la < 1/1000) la adulți.
Profilul general de siguranță a ramiprilului la pacienți copii și adolescenți nu diferă în mod semnificativ de
acela observat la adulți.
13
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Referitor la ramipril
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu
hipotensiune arterială marcantă, şoc), bradicardie, tulburări electrolitice şi insuficienţă renală. Pacientul
trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.
Măsurile care pot fi luate includ detoxifiere primară (lavaj gastric, administrare de substanţe
adsorbante) şi măsuri care să refacă stabilitatea hemodinamică, incluzând administrarea de agonişti alfa-1
adrenergici sau agonişti ai angiotensinei II (angiotensinamide). Ramiprilatul, metabolitul activ al
ramiprilului este eliminat în cantitate redusă din circulaţia generală prin hemodializă.
Referitor la amlodipină
La om, experienţa privind supradozajul intenţionat este limitată.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul marcat poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu
posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială marcată şi prelungită, până la stare de
şoc, inclusiv cu rezultat letal.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată desupradozajul cu amlodipină necesită măsuri de
susţinere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiacă şi respiratorie, menţinerea
membrelor inferioare în poziţie ridicată, monitorizarea volumului circulator şi a debitului urinar.
poate fi utilă administrarea unui
vasoconstrictor, cu condiţia să nu existe nicio contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Gluconatul de
calciu administrat intravenos poate fi benefic în inversarea efectelor blocării canalelor de calciu.
nătoşi, utilizarea cărbunelui activat în decurs
de până la 2 ore după administrarea unei doze de amlodipină 10 mg a redus viteza de absorbţie a
amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil
ca dializa să fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
14
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB07
Ramipril
Mecanism de acţiune
Ramiprilatul, metabolitul activ al substanţei active ramipril inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I
(numită şi enzima de conversie a angiotensinei I, kininaza II). În plasmă şi la nivel tisular această enzimă
catalizează conversia angiotensinei I în angiotensină II, un vasoconstrictor activ, precum şi inhibarea
degradării bradikininei, cu efect vasodilatator. Inhibarea formării angiotensinei II şi inhibarea degradării
bradikininei determină vasodilataţie.
Angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul determinând reducerea
eliberării aldosteronului. Răspunsul terapeutic la monoterapia cu inhibitorii ECA este mai redus la
pacienţii hipertensivi aparţinând rasei negre (populaţia Afro-Caraibiană) (populaţie hipertensivă cu valori
scăzute ale reninemiei) faţă de pacienţii de alte rase.
Efecte farmacodinamice
Proprietăți antihipertensive:
Administrarea de ramipril determină o reducere semnificativă a rezistenţei arteriale periferice. În mod
normal, nu sunt modificări majore la nivelul debitului plasmatic renal şi ratei de filtrare glomerulară.
Administrarea comprimatelor de ramipril la pacienţii hipertensivi determină o reducere a tensiunii
arteriale, atât în poziţie ortostatică cât şi în clinostatism, fără o creştere compensatorie a frecvenţei
cardiace. Pentru majoritatea pacienţilor efectul antihipertensiv este evident în decurs de 1-2 ore de la
administrarea orală a unei doze unice. Efectul maxim este atins după 3-6 ore de la administrarea orală.
Efectul antihipertensiv se menţine, în general, cel puţin 24 ore de la administrarea unei doze unice.
Efectul antihipertensiv maxim este atins în 3-4 săptămâni de administrare continuă. S-a demonstrat că
efectul antihipertensiv se menţine în timpul unui tratament de lungă durată de 2 ani. Întreruperea bruscă a
tratamentului cu ramipril nu determină un fenomen de rebound marcat al tensiunii arteriale.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Prevenţie cardiovasculară:
A fost efectuat un studiu clinic preventiv, placebo-controlat (studiul HOPE), în care tratamentul cu
ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu, au fost incluşi
pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară
aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu
diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmată,
hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică
scăzută a HDL-colesterolului sau fumat).
Studiul a arătat că ramiprilul scade semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, decesului de
cauză cardiovasculară şi datorat accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi
evenimente combinate (evenimente principale combinate).
Studiul HOPE: principalele rezultate
Ramipril Placebo Risc relativ
(interval de încredere 95%) valoare p
% %
%
Toţi pacienţii n=4645 N=4652
Evenimente principale 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001
15
combinate
Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) 3-40], p = 0,027.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
16
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, care a implicat 244 pacienţi copii şi adolescenţi cu
hipertensiune arterială (cu 73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse între 6-16 ani,
pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentraţiile plasmatice de
ramiprilat corespunzătoare dozelor de la adult, de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg, în funcţie de greutatea
corporală. La sfârşitul celor 4 săptămâni, ramipril a fost ineficient în ceea ce priveşte criteriul final de
scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar a fost efecient în ceea ce priveşte scăderea tensiunii arteriale
diastolice la cea mai mare doză. Dozele medii şi mari de ramipril au prezentat o scădere semnificativă atât
a tensiunii arteriale sistolice şi cât şi a tensiunii arteriale diastolice la copiii cu hipertensiune arterială
confirmată.
Acest efect nu a fost observat într-un studiu clinic de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu doze
adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-16 ani
(dintre care 75% hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi sistolică
au prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la valorile iniţiale pentru
toate cele trei valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 mg – 2,5 mg), doză medie de
ramipril (2,5 mg – 10 mg) sau doză înaltă de ramipril (5 mg – 20 mg), în funcţie de greutate). Ramipril nu
testaţi.
Amlodipină
Mecanism de acţiune
Amlodipina este un antagonist al canalelor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor
lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu
mai ales în musculatura netedă.
Mecanismul acţiunii antihipertensive se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare
netede. Mecanismul exact prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar
amlodipina reduce durerea de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni:
1) Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, de aceea, reduce rezistenţa periferică totală (post sarcină).
Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, scăderea post-sarcinii determină scăderea consumului de
energie şi necesarului de oxigen la nivelul miocardului.
2) Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor şi arteriolelor coronare atât în zonele
miocardice indemne, cât şi în zonele cu ischemie. Această dilatare creşte aportul de oxigen în muşchiul
cardiac la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină pectorală Prinzmetal sau angina pectorală
vasospastică).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, o singură doză pe zi determină reduceri semnificative clinic ale
tensiunii arteriale atât în clinostatism, cât şi în ortostatism timp de 24 ore. Deoarece efectul farmacologic
al amlodipinei este lent, nu determină hipotensiune arterială bruscă.
Amlodipina nu a fost asociată cu reacții adverse de natură metabolică sau cu modificări ale lipidelor
plasmatice și este adecvată pentru utilizare la pacienți cu astm, diabet zaharat sau gută.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Într-un studiu de lungă durată, controlat cu placebo (PRAISE-2) care a evaluat utilizarea amlodipinei la
pacienți cu insuficiență cardiacă stadiu III și IV NYHA, fără simptome clinice sau dovezi sugestive sau
boală ischemică cronică, tratați cu doze stabile de IECA, glicozide digitalice și diuretice, amlodipina nu a
17
avut niciun efect asupra mortalității generale de cauză cardiovasculară. La aceeași grupă de pacienți,
utilizarea amlodipinei a fost asociată cu edem pulmonar.
Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenția Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive
and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara
tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau
lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu administrarea unui
diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea
înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet
zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă
diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în
studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană
cu evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care
s-a administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de
evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre
criteriile finale secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu
final de evaluare,cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu
amlodipină comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ
95% [1,25-1,52], p0,89-1,02], p=0,20.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani sau mai mare)
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de amlodipină de
2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea arterială sistolică
semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele de lungă durată ale administrării amlodipinei asupra creşterii,
pubertăţii şi dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea de lungă durată a
tratamentului cu amlodipină în perioada copilărie, asupra scăderii morbidităţii şi mortalităţii de cauză
cardiovasculară la vârsta adultă.
Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligața de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Vivace Plus la toate subgrupele de pacienți copii și adolescenți, pentru această
indicație terapeutică (vezi pct. 4.2 pentru informații cu privire la utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ramipril
Absorbţie
După administrarea orală, ramiprilul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal; concentraţia
plasmatică maximă este atinsă în mai puţin de o oră. Cel puţin 56% din doza de ramipril administrată este
absorbită, aşa cum rezultă din determinările prin recuperarea activităţii din urină, iar consumul
18
concomitent al alimentelor nu influenţează absorbţia. Biodisponibilitatea metabolitului activ -ramiprilatul-
este de 45% după administrarea orală a unor doze de ramipril de 2,5 mg şi 5 mg.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, unicul metabolit activ al ramiprilului este atinsă în 2-4
ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după
administrarea unei doze zilnice unice uzuale de ramipril este atinsă după 4 zile de tratament.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a ramiprilului este de 73% şi a ramiprilatului de 56%.
Metabolizare
Ramiprilul este metabolizat aproape complet la ramiprilat şi la esterul diketopiperazină, acid
diketopiperazinic precum şi la glucuronoconjugaţii de ramipril şi ramiprilat.
Eliminare
Concentraţia plasmatică a ramiprilatului scade într-o manieră polifazică. Datorită potenţei sale, situsurilor
de legare saturate de la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul prezintă o fază terminală
prelungită de eliminare, la valori foarte mici ale concentraţiei plasmatice.
După administrarea mai multor doze zilnice, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
ramiprilatului a fost de 13-17 ore la doze de 5 mg-10 mg şi mai lung pentru dozele mai mici de 1,25 mg-
2,5 mg. Această diferenţă este în relaţie cu capacitatea saturabilă de legare a enzimei de ramiprilat.
Administrarea unei dozeunicede ramipril 10 mg determină concentraţiiale ramiprilului şi metaboliţilor
acestuia nedetectabileîn laptele matern. Cu toate acestea, efectul administrării unordoze repetatenu este
cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
Excreţia renală a ramiprilatului este redusă la pacienţii cu disfuncţierenală, iar clearance-ul ramiprilatului
este proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceste rezultate determină creşterea concentraţiilor
plasmatice ale ramiprilatului, deoarece acestea scad mai lent faţă de pacienţii cu funcţie renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică metabolizarea ramiprilului la ramiprilat este întârziată din cauza
diminuării activităţii esterazelor hepatice iar concentraţiile plasmatice de ramipril sunt crescute la aceşti
pacienţi. Cu toate acestea, concentraţia plasmatică maximă la aceşti pacienţi nu este diferită de cea a
pacienţilor cu funcţie hepatică normală.
Alăptarea
Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentraţie nedetectabilă în laptele
matern. Cu toate acestea, efectul mai multor doze nu este cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 2-16 ani, cu greutatea corporală > 10 kg. După administrarea de doze între 0,05 la 0,2
mg/kg, ramiprilul a fost metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Vârful concentraţiilor plasmatice de
ramiprilat a apărut în decurs de 2-3 ore.
Clearance-ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea corporală (p<0,01), precum şi
cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie au crescut cu creşterea vârstei copiilor pentru
fiecare grup care a primit o anumită doză.
Doza de 0,05 mg/kg la copii a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5 mg
ramipril. Doza de 0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza maximă
recomandată de 10 mg pe zi la adulţi.
Amlodipină
19
Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%.
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 6-12 ore după administrare. Volumul de distribuţie este de
aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipină se leagă de proteinele
plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de consumul de alimente.
Metabolizare/eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu
administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic,
rezultând metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub
formă de metaboliţi.
Utilizare în insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii
cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.
Utilizare la vârstnici
Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este similar la vârstnici şi la pacienţii mai
tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşteri ale „ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp” (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii
cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele
aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.
Copii şi adolescenţi
A fost efectuat un studiu populaţional privind protein kinazele PK la 74 de copii şi adolescenţi cu
hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s-a administrat amlodipină
în doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi
l caracteristic după administrarea orală (Cl/F)
a fost de 22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv 21,3 l/oră la
pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte
expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate
5.3 Date preclinice de siguranţă
Referitoare la ramipril
Administrarea orală de ramipril nu a determinat o toxicitate acută la rozătoare şi câini. Studiile privind
administrarea de doze repetate au fost efectuate la şobolan, câine şi maimuţă. La toate cele 3 specii au fost
puse în evidenţă modificărielectrolitice la nivel plasmatic şi modificarea hemoleucogramei. La câine şi
maimuţă a fost observată dilatarea pronunţată a aparatului juxtaglomerular – în special la doze zilnice de
250 mg/kg sau mai mari, ca expresie a activităţii farmacodinamice a ramiprilului. Şobolanii, câinii şi
maimuţele au tolerat doze zilnice de 2mg/kg, 2,5 mg/kg respectiv 8 mg/kg, fără efecte nocive.
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan, iepure şi maimuţă nu
au pus în evidenţă proprietăţi teratogene. La şobolan, fertilitatea nu a fost afectată nici la masculi, nici la
femele. Administrarea de ramipril la femelele de şobolan, în timpul gestaţiei şi alăptării, a determinat
), la doze de 50 mg/kg sau mai mari.
20
Teste extensive de mutagenitate, care au utilizat diferite sisteme de testare, au evidenţiat faptul că
ramiprilul nu prezintă proprietăţi mutagene sau genotoxice. La puii foarte tineri de șobolan au fost
observate leziuni renale ireversibile, după administrarea unei doze unice de ramipril.
Referitoare la amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii.
Într-un alt studiu efectuat la şobolan, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de
amlodipină, timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au
înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de
asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice
de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată
(la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de
două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu
şi pentru şobolani. Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor
sau la nivel cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Celuloză microcristalină
Hidrogenfosfat de calciu anhidru
Amidon pregelatinizat din porumb
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearil fumarat de sodiu
Capsula (5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg; 5 mg/10 mg)
Oxid roșu de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Capsula (10 mg/10 mg)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid roșu de fer (E 172)
21
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 de luni pentru capsulele de 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg; 5 mg/10 mg și 10 mg/10 mg
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PA-Aluminiu-PVC/Aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjordur
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8207/2015/01-10
8208/2015/01-10
8209/2015/01-10
8210/2015/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Vivace Plus 5 mg/5 mg capsule
Vivace Plus 5 mg/10 mg capsule
Vivace Plus 10 mg/5 mg capsule
Vivace Plus 10 mg/10 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Vivace Plus 5 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg și besilat de amlodipină echivalent
cu amlodipină 5 mg.
Vivace Plus 5 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg și besilat de amlodipină echivalent
cu amlodipină 10 mg.
Vivace Plus 10 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10 mg și besilat de amlodipină
echivalent cu amlodipină 5 mg.
Vivace Plus10 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10 mg și besilat de amlodipină
echivalent cu amlodipină 10 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Vivace Plus 5 mg/ 5 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărime 1, capac: de culoare roz opac, corp:
de culoare alb opac. Conținutul capsulelor: pulbere de culoare albă sau aproape albă.
Vivace Plus 5 mg/ 10 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărime 1, capac: de culoare ruşu brun opac,
corp: de culoare alb opac. Conținutul capsulelor: pulbere de culoare albă sau aproape albă.
Vivace Plus 10 mg/ 5 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărime 1, capac: de culoare roz închis opac,
corp: de culoare alb opac . Conținutul capsulelor: pulbere de culoare albă sau aproape albă.
Vivace Plus 10 mg/ 10 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărime 1, capac: de culoare brun opac,
corp: de culoare alb opac. Conținutul capsulelor: pulbere de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Vivace Plus este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale, ca terapie de substituţie la pacienţii a căror
tensiune arterială este controlată corespunzător prin administrarea celor două medicamente la aceleaşi
doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Vivace Plus nu trebuie utilizat pentru inițierea tratamentului pentru hipertensiune arterială. Doza fiecărui
component trebuie individualizată în funcție de profilul pacientului și de controlul tensiunii arteriale.
În cazul în care este necesară ajustarea dozelor, aceasta trebuie făcută prin administrarea comprimatelor
separat, pentru fiecare componentă şi dacă este posibil, după stabilirea dozelor optime, se poate trece la
administrarea Vivace Plus.
Doza recomandată este o capsulă pe zi. Doza zilnică maximă este o capsulă de 10 mg/10 mg.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Pentru stabilirea dozei inițiale optime și dozei de menținere la pacienții cu insuficiență renală, doza trebuie
titrată individual, utilizând separat componentele amlodipină și ramipril.
Ramipril este eliminat prin dializă în proporţie mică, prin urmare medicamentul trebuie administrat la
câteva ore după efectuarea hemodializei.
Amlodipina nu este hemodializabilă. Amlodipina trebuie administrată cu deosebită precauție la pacienții
care efectuează şedinţe de dializă.
În timpul tratamentului cu Vivace Plus, funcția renală și potasiemia trebuie monitorizate. În cazul
deteriorării funcției renale, utilizarea Vivace Plus trebuie întreruptă și înlocuită cu componentele
individuale la o doză ajustată în mod adecvat.
Insuficiență hepatică
Doza zilnică maximă este ramipril 2,5 mg.
Vârstnici
La vârstnici se recomandă o doză inițială mai mică și precauție la creșterea dozei.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea utilizării Vivace Plus la copii nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent
sunt descrise la punctele 4,8; 5,1; 5,2 și 5,3 însă nu pot fi făcute recomandări cu privire la doze.
Mod de administrare
Deoarece alimentele nu afectează absorbția ramiprilului și amlodipinei, Vivace Plus poate fi administrat
indiferent de orarul meselor. Se recomandă administrarea Vivace Plus la aceeași oră în fiecare zi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, la alți inhibitori ECA (enzima de conversie a angiotensinei), la
umerați la pct. 6.1.
Referitoare la ramipril:
- Utilizarea concomitentă a Vivace Plus cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la
pacienţi cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60 ml/min/1,73 m²) (vezi pct. 5.4 și 5.1).
3
- Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau indus de administrarea anterioară de alţi
inhibitori ECA sau de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II).
- Tratamente extracorporale care implică contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ
(vezi pct. 4.5)
- Stenoză bilaterală severă de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Pacienţii hipotensivi sau instabili hemodinamic.
Referitoare la amlodipină:
- Hipotensiune arterială severă
- Șoc (inclusiv şoc cardiogen)
- Obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă)
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă precauție la pacienții tratați concomitent cu diuretice deoarece acești pacienți pot avea
depleție volemică sau salină. Funcţia renală şi potasiemia trebuie monitorizate
Referitoare la ramipril
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Grupe speciale de pacienţi
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Pacienţi cu risc de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat
Pacienţii cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat prezintă un risc pronunţat de scădere
marcantă a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale din cauza inhibării ECA, mai ales în cazul
în care este administrat pentru prima dată un IECA, este administrat concomitent cu un diuretic sau la
prima creştere a dozei.
Activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate fi anticipată şi este necesară
supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, dacă este necesar, de exemplu la:
• pacienţi cu hipotensiune arterială severă
4
• pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
• pacienţi cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie sau de încărcare al ventriculului stâng, relevantă din
punct de vedere hemodinamic (de exemplu stenoză aortică sau de valvă mitrală)
• pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, celălalt rinichi fiind funcţional
• pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
• pacienţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente
care pot determina hipotensiune arterială
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de electroliţi înainte de
iniţierea tratamentului (cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă aceste măsuri corective
trebuie aplicate cu precauţie, din cauza riscului de încărcare volemică).
- Insuficienţă cardiacă tranzitorie sau persistentă post infarct miocardic
- Pacienţii cu risc de ischemie miocardică sau cerebrală din cauza unei hipotensiuni arteriale acute.
Faza de iniţiere a tratamentului necesită supraveghere medicală deosebită.
Pacienţi vârstnici
Vezi pct. 4.2
Intervenţii chirurgicale
Se recomandă întreruperea tratamentului cu IECA, cum este şi ramiprilul, cu o zi înaintea intervenţiei
chirurgicale.
Monitorizarea funcţiei renale
Trebuie evaluată funcţia renală înainte şi în timpul tratamentului şi la ajustarea dozelor, mai ales în
primele săptămâni de tratament. Pacienţii cu insuficienţă renală necesită o monitorizare deosebit de atentă
(vezi pct. 4.2). Există riscul de deteriorare a funcţiei renale, mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
congestivă sau după un transplant renal.
Angioedem
Angioedemul a fost raportat la pacienţii trataţi cu IECA, inclusiv cu ramipril (vezi pct. 4.8).
În caz de angioedem tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt. Trebuie instituit tratamentul de urgenţă.
Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie cel puţin 12-24 ore şi externaţi după remiterea completă a
simptomelor. La pacienţii trataţi cu IECA, inclusiv ramipril, a fost raportat angioedemul intestinal (vezi
pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături).
Reacţii anafilactice în timpul tratamentului de desensibilizare
70 ani), pacienţi cu
diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care economisesc
potasiul sau alte substanţe active care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului sau pacienţi aflaţi în
unele situaţii cum sunt deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Se recomandă
monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu dacă este necesară administrarea concomitentă a
substanţelor menţionate mai sus (vezi pct. 4.5).
Neutropenie/agranulocitoză
5
Neutropenia/agranulocitoza ca şi trombocitopenia şi anemia au fost rareori observate şi a fost raportată, de
asemenea, supresie a măduvei osoase. Se recomandă monitorizarea numărului de leucocite pentru a
detecta o posibilă leucopenie. Se recomandă o monitorizare mai frecventă, mai ales în faza de iniţiere a
tratamentului, la pacienţii cu insuficienţă renală, la cei cu boli de colagen (ca de exemplu lupus eritematos
sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale
hemoleucogramei (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Diferenţe etnice
IECA determină apariţia angioedemului cu frecvenţă mai mare la populaţia aparţinând rasei negre
comparativ cu celelalte rase. Similar altor IECA, ramiprilul poate avea o eficacitate redusă în ceea ce
priveşte scăderea hipertensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase,
posibil din cauza unei prevalenţe mai mari în ceea ce priveşte hipertensiunea arterială cu valori plasmatice
mici ale reninei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
Tusea
Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi
se remite la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ECA trebuie luată în
considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Referitoare la amlodipină
Siguranţa şi eficacitatea utilizării amlodipinei în tratamentul crizelor hipertensive nu a fost stabilită.
Grupe speciale de pacienți
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu clinic pe termen lung controlat
cu placebo efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III-IV), a fost raportată o
incidenţă a edemului pulmonar mai mare la grupul de pacienţi trataţi cu amlodipină comparativ cu grupul
la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina,
trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte
riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică este prelungit şi
valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări privind
dozele. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea
inferioară a intervalului de dozare şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la
creşterea dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi
monitorizarea atentă.
Pacienţi vârstnici
La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Referitoare la ramipril
Asocieri contraindicate
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
6
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Tratamentele extracorporale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ, cum
sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membrane din
poliacrilonitril) şi afereza LDL cu dextransulfat,din cauza riscului crescut de reacţii anafilactoide severe
(vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este absolut necesar se poate lua în considerare utilizarea unei
membrane de dializă de alt tip sau administrarea unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Precauţii la utilizare
Săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia
plasmatică de potasiu (incluzând antagonişti de Angiotensină II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporină):
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de potasiu, deoarece poate să apară
hiperkaliemie.
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe care pot scădea tensiunea arterială
(de exemplu nitraţii, antidepresivele triciclice, anestezicele, administrarea de alcool etilic, baclofenul,
alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipat potenţialul risc de agravare a
hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2 pentru diuretice).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (de exemplu isoproterenolul, dobutamina, dopamina,
adrenalina) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă monitorizarea tensiunii
arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot modifica
formula leucocitară: probabilitate crescută de reacţii adverse hematologice (vezi pct. 4.4).
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi în consecinţă creşte şi toxicitatea
litiului. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de litiu.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulina: poate să apară hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea
glicemiei.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetil salicilic: trebuie anticipată reducerea efectului
antihipertensiv al ramiprilului. În plus, tratamentul concomitent cu IECA şi AINS poate determina
creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi de creştere a kaliemiei.
Referitoare la amlodipină
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4: Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai
CYP3A4 (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a
expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată
la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4: Nu există informaţii disponibile referitoare la efectul inductorilor CYP3A4 asupra
amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicină, hypericum
perforatum) poate determina concentraţii plasmatice scăzute ale amlodipinei. Amlodipina trebuie
administrată cu precauţie atunci când se utilizează concomitent inductori ai CYP3A4.
7
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi
biodisponibilitatea poate fi crescută, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (perfuzie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de
dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu
hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţii cu predispoziţie pentru hipertermia
malignă şi în abordarea terapeutică a hipertermiei maligne, se recomandă evitarea administrării
concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
În studiile clinice referitoare la interacţiuni, amlodipina nu a modificat farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatină: Administrarea concomitentă a unor doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80
mg a determinat creșterea cu 77% a expunerii la simvastatină în comparație cu simvastatina administrată
individual. La pacienții tratați cu amlodipină se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg pe zi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Având în vedere efectele componentelor individuale ale acestei combinaţii în doză fixă asupra sarcinii și
alăptării:
Vivace Plus nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină și este contraindicată în al doilea
și al treilea trimestru de sarcină.
Vivace Plus nu este recomandat în timpul alăptării. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de
a întrerupe tratamentul cu Vivace Plus, având în vedere beneficul alăptării pentru copil și beneficiul
tratamentului pentru femeie.
Sarcina
Referitoare la ramipril
Utilizarea Vivace Plus nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Cu toate că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu
IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la un tratament
antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). În cazul în
8
care expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Referitoare la amlodipină
Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când
afecţiunea în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
Alăptarea
Referitoare la ramipril
În timpul alăptării nu se recomandă utilizarea de ramipril, deoarece sunt disponibile date insuficiente cu
privire la utilizarea acestuia (vezi pct. 5.2) şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului
sau prematurului.
Referitoare la amlodipina
Nu se cunoaşte dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Decizia de continuare/întrerupere a
alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu amlodipină trebuie luată ţinând cont de beneficiile
alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu amlodipină pentru mamă.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei
asupra fertilităţii sunt insuficiente.Într-un studiu efectuat la şobolani, s-au înregistrat reacţii adverse asupra
fertilităţii la mascul. (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Vivace Plus are o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Unele reacții adverse (de exemplu simptome ale unei tensiuni arteriale mici, precum amețeli,
cefalee, fatigabilitate) pot afecta capacitatea pacientului de concentrare și de reacție și prin urmare
constituie un risc în situații în care aceste abilități au o importanță deosebită (de exemplu conducerea
n special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranță al ramiprilului include tuse uscată persistentă și reacții adverse determinate de
hipotensiune arterială. Reacțiile adverse grave includ accident vascular cerebral, infarct miocardic,
angioedem, hiperkaliemie, insuficiență renală sau hepatică, pancreatită, reacții cutanate severe și
neutropenie/agranulocitoză.
Cele mai frecvent raportate reacții adverse în timpul tratamentului cu amlodipină sunt somnolență,
amețeli, cefalee, palpitații, hiperemie cutanată tranzitorie, dureri abdominale, greață, umflare a gleznelor,
edem și fatigabilitate.
9
Frevcența reacțiilor adverse este definită prin următoarea convenție:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥1/100 şi <1/10
Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi ≤1/100
Rare ≥1/10000 şi ≤1/1000
Foarte rare ≤1/10000
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Următoarele reacții adverse au fost raportate în timpul tratamentului individual cu ramipril, respectiv
amlodipină:
Aparate, sisteme și
organe Frecvență Ramipril Amlodipină
Tulburări hematologice
şi limfatice Mai puţin
frecvente
Eozinofilie
Rare Scăderea numărului de
leucocite (inclusiv
neutropenie sau
agranulocitoză), scăderea
numărului de hematii,
scăderea hemoglobinei,
scăderea numărului de
trombocite
Foarte rare Leucopenie,
trombocitopenie
Cu frecvenţă
necunoscută Insuficienţă a măduvii
osoase, pancitopenie,
anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar Foarte rare Reacţii alergice
Cu frecvenţă
necunoscută Reacţii anafilactice sau
anafilactoide, creşterea
titrurilor anticorpilor
nucleari
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Frecvente Creşterea concentraţiei
plasmatice de potasiu
Mai puţin
frecvente Anorexie, scăderea poftei
de mâncare
Foarte rare Hiperglicemie
Cu frecvenţă
necunoscută Scăderea concentraţiei
plasmatice de sodiu
Tulburări psihice Mai puţin
frecvente Stare depresivă, anxietate,
nervozitate, stare de
nelinişte, tulburări de
somn inclusiv somnolenţă Insomnie, Modificări ale
dispoziţiei (inclusiv
anxietate), depresie
Rare Stare confuzională
Confuzie
Cu frecvenţă
necunoscută Tulburări de atenţie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Cefalee, ameţeli Cefalee, ameţeli,
somnolenţă (mai ales la
începutul tratamentului)
10
Aparate, sisteme și
organe Frecvență Ramipril Amlodipină
Mai puţin
frecvente Vertij, parestezie,
ageuzie, disgeuzie Tremor, disgeuzie,
sincopă, hipoestezie,
parestezie
Rare Tremor, tulburări de
echilibru
Foarte rare Hipertonie, neuropatie
periferică Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Ischemie cerebrală
incluzând accident
vascular cerebral ischemic
şi accident ischemic
tranzitoriu, perturbări ale
funcţiilor psihomotorii,
senzaţie de arsură,
parosmie
Tulburări oculare Mai puţin
frecvente Tulburări de vedere
inclusiv vedere înceţoşată Tulburări de vedere
(inclusiv diplopie)
Rare Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare Mai puţin
frecvente Tinitus Mai puţin frecvente
Rare Scăderea acuităţii
auditive, tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii Frecvente
Mai puţin
frecvente Ischemie miocardică,
incluzând angină
pectorală sau infarct
miocardic, tahicardie,
aritmie, palpitaţii, edem
periferic
Foarte rare
Infarct miocardic, aritmie
(inclusiv bradicardie,
tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială,
scăderea tensiunii
arteriale ortostatice,
sincopă Hiperemie facială
tranzitorie
Mai puţin
frecvente Hiperemie facială
tranzitorie Hipotensiune arterială
Rare Stenoză vasculară,
hipoperfuzie, vasculită
Foarte rare Vasculită
Cu frecvenţă
necunoscută Sindrom Raynaud
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Frecvente Tuse seacă iritativă,
bronşită, sinuzită, dispnee
Mai puţin
frecvente Bronhospasm,
inclusivagravarea
astmului bronşic,
congestie nazală Dispnee, rinită
11
Aparate, sisteme și
organe Frecvență Ramipril Amlodipină
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-
intestinale Frecvente Inflamaţie gastro-
intestinală, tulburări
digestive, disconfort
abdominal, dispepsie,
diaree, greaţă, vărsături Greaţă, dureri abdominale
Mai puţin
frecvente Pancreatită (au fost
raportate cazuri foarte
rare cu rezultat letal
determinate de
administrarea inhibitorilor
ECA), creşterea
concentraţiilor plasmatice
ale enzimelor pancreatice,
angioedem intestinal,
durere în partea
superioară a abdomenului
inclusiv gastrită,
constipaţie, xerostomie Vărsături, dispepsie,
tulburări intestinale
(incluzând diaree şi
constipaţie), xerostomie
Rare Glosită
Foarte rare Pancreatită, gastrită,
hiperplazie gingivală
Cu frecvenţă
necunoscută Stomatită aftoasă
Tulburări hepatobiliare Mai puţin
frecvente Creşterea valorilor serice
ale enzimelor hepatice
şi/sau a concentraţiilor
plasmatice ale bilirubinei
conjugate
Rare Icter colestatic,
deteriorare hepatocelulară
Very rare Icter*, hepatită*, creştere
a valorilor serice ale
enzimelor hepatice*
Cu frecvenţă
necunoscută Insuficienţă hepatică
acută, hepatită colestatică
sau citolitică (foarte rar cu
rezultat letal)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente Erupţie cutanată
tranzitorie cu aspect
maculo-papular
Uncommon
Angioedem; în cazuri
excepţionale
obstrucţia căilor
respiratorii determinată de
angioedem poate avea
rezultat letal; prurit,
hiperhidroză Alopecie, purpură,
modificare de culoare a
pielii, hiperhidroză, prurit,
erupţii cutanate
tranzitorii, exantem
Rare Dermatită exfoliativă,
urticarie, onicoliză
12
Aparate, sisteme și
organe Frecvență Ramipril Amlodipină
Foarte rare Reacţie de
fotosensibilitate Angioedem,eritem
polimorf, urticarie,
dermatită exfoliativă,
sindrom Stevens-Johnson,
edem Quincke,
fotosensibilitate
Cu frecvenţă
necunoscută Necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens-
Johnson, eritem polimorf,
pemfigus, agravarea
psoriazisului, dermatită
psoriaziformă, exantem
sau enantem pemfigoid
sau lichenoid, alopecie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Frecvente Spasme musculare,
mialgie Edem la nivelul
articulaţiilor
Mai puţin
frecvente Artralgie Artralgie, mialgie, crampe
musculare, dorsalgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Mai puţin
frecvente Insuficienţă renală
inclusiv insuficienţă
renală acută, diureză
crescută, agravarea unei
proteinurie preexistente,
creşterea uremiei, crescut
creatininemiei Tulburări de micţiune,
nicturie, polakiurie
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Mai puţin
frecvente Impotenţă tranzitorie,
scăderea libidoului Impotenţă, ginecomastie
Cu frecvenţă
necunoscută Ginecomastie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente Dureri toracice,
fatigabilitate Edeme, fatigabilitate
Mai puţin
frecvente Febră Dureri toracice, astenie,
Rare Astenie
Investigaţii diagnostice Mai puţin
frecvente Creştere sau scădere în
greutate
*cel mai frecvent cu colestază
Copii și adolescenți
Siguranța utilizării ramiprilului a fost evaluată la 325 de copii și adolescenți cu vârsta între 2 și 16 ani, în
cadrul a 2 studii clinice. În timp ce natura și severitatea reacțiilor adverse sunt similare celor observate la
adulți, frecvența următoarelor reacții adverse este mai mare la copii:
- Tahicardie, congestie nazală și rinită, “frecvente” (≥ 1/100 până la < 1/10) la copii și adolescenți,
și “mai puțin frecvente” (≥ 1/1000 până la < 1/100) la adulți.
- Conjunctivită “frecvente” (≥ 1/100 până la < 1/10) la copii și adolescenți, și “rare” (≥ 1/10000
până la < 1/1000) la adulți.
- Tremor și urticarie “mai puțin frecvente” (≥ 1/1000 până la < 1/100) la copii și adolescenți, și
“rare” (≥ 1/10000 până la < 1/1000) la adulți.
Profilul general de siguranță a ramiprilului la pacienți copii și adolescenți nu diferă în mod semnificativ de
acela observat la adulți.
13
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Referitor la ramipril
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu
hipotensiune arterială marcantă, şoc), bradicardie, tulburări electrolitice şi insuficienţă renală. Pacientul
trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.
Măsurile care pot fi luate includ detoxifiere primară (lavaj gastric, administrare de substanţe
adsorbante) şi măsuri care să refacă stabilitatea hemodinamică, incluzând administrarea de agonişti alfa-1
adrenergici sau agonişti ai angiotensinei II (angiotensinamide). Ramiprilatul, metabolitul activ al
ramiprilului este eliminat în cantitate redusă din circulaţia generală prin hemodializă.
Referitor la amlodipină
La om, experienţa privind supradozajul intenţionat este limitată.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul marcat poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu
posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială marcată şi prelungită, până la stare de
şoc, inclusiv cu rezultat letal.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată desupradozajul cu amlodipină necesită măsuri de
susţinere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiacă şi respiratorie, menţinerea
membrelor inferioare în poziţie ridicată, monitorizarea volumului circulator şi a debitului urinar.
poate fi utilă administrarea unui
vasoconstrictor, cu condiţia să nu existe nicio contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Gluconatul de
calciu administrat intravenos poate fi benefic în inversarea efectelor blocării canalelor de calciu.
nătoşi, utilizarea cărbunelui activat în decurs
de până la 2 ore după administrarea unei doze de amlodipină 10 mg a redus viteza de absorbţie a
amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil
ca dializa să fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
14
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB07
Ramipril
Mecanism de acţiune
Ramiprilatul, metabolitul activ al substanţei active ramipril inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I
(numită şi enzima de conversie a angiotensinei I, kininaza II). În plasmă şi la nivel tisular această enzimă
catalizează conversia angiotensinei I în angiotensină II, un vasoconstrictor activ, precum şi inhibarea
degradării bradikininei, cu efect vasodilatator. Inhibarea formării angiotensinei II şi inhibarea degradării
bradikininei determină vasodilataţie.
Angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul determinând reducerea
eliberării aldosteronului. Răspunsul terapeutic la monoterapia cu inhibitorii ECA este mai redus la
pacienţii hipertensivi aparţinând rasei negre (populaţia Afro-Caraibiană) (populaţie hipertensivă cu valori
scăzute ale reninemiei) faţă de pacienţii de alte rase.
Efecte farmacodinamice
Proprietăți antihipertensive:
Administrarea de ramipril determină o reducere semnificativă a rezistenţei arteriale periferice. În mod
normal, nu sunt modificări majore la nivelul debitului plasmatic renal şi ratei de filtrare glomerulară.
Administrarea comprimatelor de ramipril la pacienţii hipertensivi determină o reducere a tensiunii
arteriale, atât în poziţie ortostatică cât şi în clinostatism, fără o creştere compensatorie a frecvenţei
cardiace. Pentru majoritatea pacienţilor efectul antihipertensiv este evident în decurs de 1-2 ore de la
administrarea orală a unei doze unice. Efectul maxim este atins după 3-6 ore de la administrarea orală.
Efectul antihipertensiv se menţine, în general, cel puţin 24 ore de la administrarea unei doze unice.
Efectul antihipertensiv maxim este atins în 3-4 săptămâni de administrare continuă. S-a demonstrat că
efectul antihipertensiv se menţine în timpul unui tratament de lungă durată de 2 ani. Întreruperea bruscă a
tratamentului cu ramipril nu determină un fenomen de rebound marcat al tensiunii arteriale.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Prevenţie cardiovasculară:
A fost efectuat un studiu clinic preventiv, placebo-controlat (studiul HOPE), în care tratamentul cu
ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu, au fost incluşi
pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară
aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu
diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmată,
hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică
scăzută a HDL-colesterolului sau fumat).
Studiul a arătat că ramiprilul scade semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, decesului de
cauză cardiovasculară şi datorat accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi
evenimente combinate (evenimente principale combinate).
Studiul HOPE: principalele rezultate
Ramipril Placebo Risc relativ
(interval de încredere 95%) valoare p
% %
%
Toţi pacienţii n=4645 N=4652
Evenimente principale 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001
15
combinate
Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) 3-40], p = 0,027.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
16
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, care a implicat 244 pacienţi copii şi adolescenţi cu
hipertensiune arterială (cu 73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse între 6-16 ani,
pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentraţiile plasmatice de
ramiprilat corespunzătoare dozelor de la adult, de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg, în funcţie de greutatea
corporală. La sfârşitul celor 4 săptămâni, ramipril a fost ineficient în ceea ce priveşte criteriul final de
scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar a fost efecient în ceea ce priveşte scăderea tensiunii arteriale
diastolice la cea mai mare doză. Dozele medii şi mari de ramipril au prezentat o scădere semnificativă atât
a tensiunii arteriale sistolice şi cât şi a tensiunii arteriale diastolice la copiii cu hipertensiune arterială
confirmată.
Acest efect nu a fost observat într-un studiu clinic de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu doze
adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-16 ani
(dintre care 75% hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi sistolică
au prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la valorile iniţiale pentru
toate cele trei valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 mg – 2,5 mg), doză medie de
ramipril (2,5 mg – 10 mg) sau doză înaltă de ramipril (5 mg – 20 mg), în funcţie de greutate). Ramipril nu
testaţi.
Amlodipină
Mecanism de acţiune
Amlodipina este un antagonist al canalelor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor
lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu
mai ales în musculatura netedă.
Mecanismul acţiunii antihipertensive se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare
netede. Mecanismul exact prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar
amlodipina reduce durerea de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni:
1) Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, de aceea, reduce rezistenţa periferică totală (post sarcină).
Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, scăderea post-sarcinii determină scăderea consumului de
energie şi necesarului de oxigen la nivelul miocardului.
2) Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor şi arteriolelor coronare atât în zonele
miocardice indemne, cât şi în zonele cu ischemie. Această dilatare creşte aportul de oxigen în muşchiul
cardiac la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină pectorală Prinzmetal sau angina pectorală
vasospastică).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, o singură doză pe zi determină reduceri semnificative clinic ale
tensiunii arteriale atât în clinostatism, cât şi în ortostatism timp de 24 ore. Deoarece efectul farmacologic
al amlodipinei este lent, nu determină hipotensiune arterială bruscă.
Amlodipina nu a fost asociată cu reacții adverse de natură metabolică sau cu modificări ale lipidelor
plasmatice și este adecvată pentru utilizare la pacienți cu astm, diabet zaharat sau gută.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Într-un studiu de lungă durată, controlat cu placebo (PRAISE-2) care a evaluat utilizarea amlodipinei la
pacienți cu insuficiență cardiacă stadiu III și IV NYHA, fără simptome clinice sau dovezi sugestive sau
boală ischemică cronică, tratați cu doze stabile de IECA, glicozide digitalice și diuretice, amlodipina nu a
17
avut niciun efect asupra mortalității generale de cauză cardiovasculară. La aceeași grupă de pacienți,
utilizarea amlodipinei a fost asociată cu edem pulmonar.
Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenția Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive
and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara
tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau
lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu administrarea unui
diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea
înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet
zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă
diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în
studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană
cu evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care
s-a administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de
evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre
criteriile finale secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu
final de evaluare,cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu
amlodipină comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ
95% [1,25-1,52], p0,89-1,02], p=0,20.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani sau mai mare)
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de amlodipină de
2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea arterială sistolică
semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele de lungă durată ale administrării amlodipinei asupra creşterii,
pubertăţii şi dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea de lungă durată a
tratamentului cu amlodipină în perioada copilărie, asupra scăderii morbidităţii şi mortalităţii de cauză
cardiovasculară la vârsta adultă.
Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligața de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Vivace Plus la toate subgrupele de pacienți copii și adolescenți, pentru această
indicație terapeutică (vezi pct. 4.2 pentru informații cu privire la utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ramipril
Absorbţie
După administrarea orală, ramiprilul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal; concentraţia
plasmatică maximă este atinsă în mai puţin de o oră. Cel puţin 56% din doza de ramipril administrată este
absorbită, aşa cum rezultă din determinările prin recuperarea activităţii din urină, iar consumul
18
concomitent al alimentelor nu influenţează absorbţia. Biodisponibilitatea metabolitului activ -ramiprilatul-
este de 45% după administrarea orală a unor doze de ramipril de 2,5 mg şi 5 mg.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, unicul metabolit activ al ramiprilului este atinsă în 2-4
ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după
administrarea unei doze zilnice unice uzuale de ramipril este atinsă după 4 zile de tratament.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a ramiprilului este de 73% şi a ramiprilatului de 56%.
Metabolizare
Ramiprilul este metabolizat aproape complet la ramiprilat şi la esterul diketopiperazină, acid
diketopiperazinic precum şi la glucuronoconjugaţii de ramipril şi ramiprilat.
Eliminare
Concentraţia plasmatică a ramiprilatului scade într-o manieră polifazică. Datorită potenţei sale, situsurilor
de legare saturate de la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul prezintă o fază terminală
prelungită de eliminare, la valori foarte mici ale concentraţiei plasmatice.
După administrarea mai multor doze zilnice, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
ramiprilatului a fost de 13-17 ore la doze de 5 mg-10 mg şi mai lung pentru dozele mai mici de 1,25 mg-
2,5 mg. Această diferenţă este în relaţie cu capacitatea saturabilă de legare a enzimei de ramiprilat.
Administrarea unei dozeunicede ramipril 10 mg determină concentraţiiale ramiprilului şi metaboliţilor
acestuia nedetectabileîn laptele matern. Cu toate acestea, efectul administrării unordoze repetatenu este
cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
Excreţia renală a ramiprilatului este redusă la pacienţii cu disfuncţierenală, iar clearance-ul ramiprilatului
este proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceste rezultate determină creşterea concentraţiilor
plasmatice ale ramiprilatului, deoarece acestea scad mai lent faţă de pacienţii cu funcţie renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică metabolizarea ramiprilului la ramiprilat este întârziată din cauza
diminuării activităţii esterazelor hepatice iar concentraţiile plasmatice de ramipril sunt crescute la aceşti
pacienţi. Cu toate acestea, concentraţia plasmatică maximă la aceşti pacienţi nu este diferită de cea a
pacienţilor cu funcţie hepatică normală.
Alăptarea
Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentraţie nedetectabilă în laptele
matern. Cu toate acestea, efectul mai multor doze nu este cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 2-16 ani, cu greutatea corporală > 10 kg. După administrarea de doze între 0,05 la 0,2
mg/kg, ramiprilul a fost metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Vârful concentraţiilor plasmatice de
ramiprilat a apărut în decurs de 2-3 ore.
Clearance-ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea corporală (p<0,01), precum şi
cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie au crescut cu creşterea vârstei copiilor pentru
fiecare grup care a primit o anumită doză.
Doza de 0,05 mg/kg la copii a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5 mg
ramipril. Doza de 0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza maximă
recomandată de 10 mg pe zi la adulţi.
Amlodipină
19
Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%.
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 6-12 ore după administrare. Volumul de distribuţie este de
aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipină se leagă de proteinele
plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de consumul de alimente.
Metabolizare/eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu
administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic,
rezultând metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub
formă de metaboliţi.
Utilizare în insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii
cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.
Utilizare la vârstnici
Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este similar la vârstnici şi la pacienţii mai
tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşteri ale „ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp” (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii
cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele
aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.
Copii şi adolescenţi
A fost efectuat un studiu populaţional privind protein kinazele PK la 74 de copii şi adolescenţi cu
hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s-a administrat amlodipină
în doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi
l caracteristic după administrarea orală (Cl/F)
a fost de 22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv 21,3 l/oră la
pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte
expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate
5.3 Date preclinice de siguranţă
Referitoare la ramipril
Administrarea orală de ramipril nu a determinat o toxicitate acută la rozătoare şi câini. Studiile privind
administrarea de doze repetate au fost efectuate la şobolan, câine şi maimuţă. La toate cele 3 specii au fost
puse în evidenţă modificărielectrolitice la nivel plasmatic şi modificarea hemoleucogramei. La câine şi
maimuţă a fost observată dilatarea pronunţată a aparatului juxtaglomerular – în special la doze zilnice de
250 mg/kg sau mai mari, ca expresie a activităţii farmacodinamice a ramiprilului. Şobolanii, câinii şi
maimuţele au tolerat doze zilnice de 2mg/kg, 2,5 mg/kg respectiv 8 mg/kg, fără efecte nocive.
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan, iepure şi maimuţă nu
au pus în evidenţă proprietăţi teratogene. La şobolan, fertilitatea nu a fost afectată nici la masculi, nici la
femele. Administrarea de ramipril la femelele de şobolan, în timpul gestaţiei şi alăptării, a determinat
), la doze de 50 mg/kg sau mai mari.
20
Teste extensive de mutagenitate, care au utilizat diferite sisteme de testare, au evidenţiat faptul că
ramiprilul nu prezintă proprietăţi mutagene sau genotoxice. La puii foarte tineri de șobolan au fost
observate leziuni renale ireversibile, după administrarea unei doze unice de ramipril.
Referitoare la amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii.
Într-un alt studiu efectuat la şobolan, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de
amlodipină, timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au
înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de
asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice
de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată
(la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de
două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu
şi pentru şobolani. Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor
sau la nivel cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Celuloză microcristalină
Hidrogenfosfat de calciu anhidru
Amidon pregelatinizat din porumb
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearil fumarat de sodiu
Capsula (5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg; 5 mg/10 mg)
Oxid roșu de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Capsula (10 mg/10 mg)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid roșu de fer (E 172)
21
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 de luni pentru capsulele de 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg; 5 mg/10 mg și 10 mg/10 mg
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PA-Aluminiu-PVC/Aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjordur
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8207/2015/01-10
8208/2015/01-10
8209/2015/01-10
8210/2015/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
