NAMAXIR 2,5 mg
Substanta activa: METHOTREXATUMClasa ATC: L01BA01Forma farmaceutica: SOL INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 seringa preumpluta din sticla incolora, prevazuta cu ac pt. injectie si tampon cu alcool a 0,33 ml sol. inj.
Producator: ACTAVIS ITALY S.P.A. - ITALIA
Â
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8211/2015/01-02 Anexa 2
8212/2015/01-02
8213/2015/01-02
8214/2015/01-02
8215/2015/01-02
8216/2015/01-02
8217/2015/01-02
8218/2015/01-02
8219/2015/01-02
8220/2015/01-02
8221/2015/01-02
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERICALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Namaxir 2,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 7,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 10 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 12,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 15 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 17,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 22,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 27,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 30 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Namaxir 2,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,33 ml conține metotrexat 2,5 mg.
Namaxir 7,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,30 ml conține metotrexat 7,5 mg.
Namaxir 10 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,40 ml conține metotrexat 10 mg.
Namaxir 12,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,31 ml conține metotrexat 12,5 mg.
Namaxir 15 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,38 ml conține metotrexat 15 mg.
Namaxir 17,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,44 ml conține metotrexat 17,5 mg.
Namaxir 20 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,5 ml conține metotrexat 20 mg.
Namaxir 22,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,56 ml conține metotrexat 2,5 mg.
Namaxir 25 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,63 ml conține metotrexat 25 mg.
Namaxir 27,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,69 ml conține metotrexat 27,5 mg.
Namaxir 30 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,75 ml conține metotrexat 30 mg.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
2Â
 Soluţie injectabilă în seringă preumplută (soluție injectabilă).
Soluţie limpede, de culoare galben-portocaliu, fără particule vizibile.
Osmolalitate: 280-320 mOsm/kg.
pH: 7-9
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Namaxir este indicat pentru tratamentul
ï€ artritei reumatoide active la pacienÅ£ii adulÅ£i,
ï€ formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică severă, activă, atunci când răspunsul la
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,
ï€ psoriazisului rebel la tratament, sever ÅŸi invalidant, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme
de tratament cum sunt fototerapia, PUVA ÅŸi retinoizii, precum ÅŸi artritei psoriazice severe la
pacienţii adulţi.
ï€ formelor uÈ™oare până la moderate ale bolii Crohn, fie în monoterapie, fie în asociere cu
la tiopurine.
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Namaxir trebuie prescris numai de către medici care sunt familiarizaţi cu diferitele proprietăţi ale
medicamentului şi cu modul de acţiune al acestuia. Administrarea trebuie efectuată de către un
profesionist în domeniul sănătății. Dacă situația clinică permite, medicul curant poate delega pacientul să
își administreze medicamentul subcutanat. În acest caz, sunt necesare instrucțiuni detaliate de la medic
privind administrarea. Namaxir se administrează prin injectare, o dată pe săptămână.
Pacientul trebuie informat în mod explicit despre administrarea o dată pe săptămână. Se recomandă să
se stabilească o zi convenabilă din săptămână ca zi de administrare a injecţiei.
Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă un al treilea spaţiu de distribuţie (ascită,
exsudat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare specială din punct de vedere al toxicităţii şi
necesită o reducere a dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 şi
4.4).
Doze
Doza la pacienţii adulţi cu artrită reumatoidă
Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat. În
funcţie de nivelul individual de activitate al afecțiunii şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, doza iniţială
poate fi crescută treptat, cu 2,5 mg pe săptămână. În general, nu trebuie depăşită o doză săptămânală de
25 mg. Cu toate acestea, dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână se asociază cu o creştere semnificativă
a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat să apară după
aproximativ 4 – 8 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până
la doza minimă eficace de întreţinere.
3Â
 Doza la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică
Doza recomandată este de 10 – 15 mg/m² suprafaţă corporală (SC)/o dată pe săptămână, administrată
subcutanat. În cazurile refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m²
suprafaţă corporală (SC)/o dată pe săptămână. Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă
creşterea frecvenţei de monitorizare.
Pacienţii cu AJI trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul
copiilor/adolescenţilor.
Utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani nu este recomandată deoarece la această grupă de pacienţi nu există
date suficiente privind eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.4).
Doza la pacienţii cu psoriazis vulgaris şi cu artrită psoriazică
Se recomandă administrarea parenterală a unei doze-test de 5 – 10 mg, cu o săptămână înainte de iniţierea
tratamentului, pentru a detecta reacţiile adverse idiosincrazice. Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg
metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat. Doza trebuie crescută treptat dar, în general,
nu trebuie să se depăşească doza săptămânală de 25 mg metotrexat. Dozele care depăşesc 20 mg pe
săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. În
general, răspunsul la tratament poate fi aşteptat să apară după aproximativ 2 – 6 săptămâni. După
obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de
întreţinere.
Doza trebuie crescută în funcţie de necesar dar, în general, nu trebuie să depăşească doza săptămânală
maximă recomandată de 25 mg. Într-un număr foarte mic de cazuri, administrarea unei doze mai mari
poate fi justificată clinic, dar aceasta nu trebuie să depăşească doza săptămânală maximă de 30 mg
metotrexat, deoarece toxicitatea va creÅŸtere foarte mult.
Doza la pacienții cu boală Crohn
- tratament de inducție:
25 mg/săptămână administrată subcutanat.
Răspunsul la tratament este așteptat după aproximativ 8-12 săptămâni
- tratament de menținere:
15 mg/săptămână administrată subcutanat.
Nu sunt disponibile suficiente date privind utilizarea la copii și adolescenți astfel încât să se poată face o
recomandare privind tratamentul cu Namaxir al bolii Crohn la această grupă de pacienți.
Grupe speciale de pacienți
Pacienţi cu insuficienţă renală
ţă renală. Doza trebuie să fie ajustată după
cum urmează:
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză
> 50 100 %
20 – 50 50 %
< 20 Namaxir nu trebuie utilizat
Vezi pct. 4.3.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
4Â
 Metotrexatul trebuie administrat cu deosebită prudenţă la pacienţii cu afecţiune hepatică semnificativă,
activă sau în antecedente, în special de etiologie alcoolică. În cazul în care bilirubina este > 5 mg/dl (85,5
μmol/l), administrarea metotrexatului este contraindicată.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
La pacienţii vârstnici trebuie luată în considerare reducerea dozei datorită reducerii funcţiilor hepatică şi
renală, precum şi scăderii rezervelor de folaţi care apar odată cu înaintarea în vârstă.
Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (exsudat pleural, ascită)
Întrucât la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică al
metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori faţă de normal, poate fi necesară reducerea dozei sau, în unele
cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 şi 4.4).
Durata ÅŸi modul de administrare
Medicamentul este de unică folosinţă.
Namaxir soluţie injectabilă poate fi administrat numai pe cale subcutanată.
Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.
Pentru instrucțiuni suplimentare de utilizare și manipulare, vezi pct. 6.6.
Notă:
În cazul trecerii de la administrarea orală la cea parenterală, ar putea fi necesară o reducere a dozei
datorită biodisponibilităţii variabile a metotrexatului după administrarea orală.
Poate fi luată în considerare administrarea de suplimente de acid folic conform ghidurilor de tratament
aflate în vigoare.
4.3 Contraindicaţii
Namaxir este contraindicat în caz de:
- hipersensibilitate la metotrexat sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1,
- insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).
- abuz de alcool etilic,
- insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 20 ml/min, vezi pct. 4.2 şi pct.
4.4),
- discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia,
trombocitopenia sau anemia semnificativă,
- infecţii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza, infecție cu HIV sau alte sindroame de
imunodeficienţă,
- nală activă cunoscută,
- sarcină, alăptare (vezi pct. 4.6),
- vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie să fie informaţi în mod clar că tratamentul urmează să fie aplicat o dată pe săptămână,
și nu zilnic.
5Â
 Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele unor
e şi evaluate în cel mai scurt timp posibil. Prin
urmare, administrarea metotrexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror instruire şi
experienţă include utilizarea tratamentului cu antimetaboliţi, ori sub supravegherea acestora. Din cauza
posibilei apariţii a unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacienţii trebuie să fie informaţi în mod
complet de către medic cu privire la riscurile implicate şi la măsurile de siguranţă recomandate.
Copii și adolescenți
Utilizarea la copiii cu vârsta sub 3 ani nu este recomandată, deoarece la această grupă de pacienţi nu
există date suficiente privind eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.2).
Examinări şi măsuri de siguranţă recomandate
Înainte de iniţierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat după o perioadă de pauză:
Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele
hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este indicat
din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza ÅŸi hepatita.
Pe durata tratamentului (cel puţin o dată pe lună în primele şase luni şi în continuare o dată la trei luni):
De asemenea, în cazul creşterii dozei, trebuie avută în vedere o creştere a frecvenţei de monitorizare.
1. Examinarea cavităţii bucale şi a gâtului, pentru identificarea eventualelor modificări apărute pe
mucoase
2. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.
Supresia hematopoietică cauzată de metotrexat poate interveni brusc, în condiţiile unor doze
aparent sigure. Orice scădere evidentă a numărului de globule albe sau de plachete sanguine
indică necesitatea întreruperii imediate a administrării medicamentului şi instituirea unui
tratament de susţinere adecvat. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze toate semnele şi simptomele
sugestive pentru prezenţa unei infecţii. Pacienţii care utilizează concomitent medicamente
hematotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape din punct de
vedere al hemoleucogramei şi numărului de plachete sanguine.
3. Teste ale funcţiei hepatice: Trebuie acordată o atenţie deosebită apariţiei toxicităţii hepatice.
Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt în cazul în care, pe durata tratamentului, sunt
prezente sau apar rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau biopsiei hepatice.
Aceste rezultate anormale trebuie să revină la normal în decurs de două săptămâni, după care se
poate reîncepe tratamentul, la indicaţia medicului. Nu există dovezi care să susţină necesitatea
utilizării biopsiei hepatice pentru monitorizarea toxicităţii hepatice în indicaţiile reumatologice.
În cazul pacienţilor cu psoriazis, necesitatea biopsiei hepatice înainte de şi în timpul tratamentului
este controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă seriile de teste
chimice hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într-un mod
suficient hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuată în mod individualizat şi trebuie să facă
diferenţa dintre pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de risc cum
sunt antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenţa creşterii enzimelor hepatice,
antecedentele de afecţiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecţiuni hepatice
transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la
medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice, precum şi tratamentul cu metotrexat pe o
perioadă mare de timp sau la doze cumulative de 1,5 g sau mai mari.
6Â
 Verificarea enzimelor hepatice serice: La pacienţi au fost raportate creşteri temporare ale
transaminazelor de două sau de trei ori faţă de limita superioară a valorilor normale, cu o
frecvenţă de 13 – 20 %. În cazul unei creşteri constante a enzimelor hepatice, trebuie avută în
vedere reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.
ebuie luate medicamente hepatotoxice
suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat decât dacă este în mod evident necesar şi
consumul de alcool trebuie evitat sau mult redus (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată o monitorizare
mai atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente
hepatotoxice (de exemplu leflunomidă). Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării
concomitente de medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă).
4. Funcţia renală trebuie monitorizată prin intermediul testelor funcţionale renale şi analizelor de
urină (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Deoarece metotrexatul se elimină în principal pe cale renală, este de aşteptat apariţia unor
concentraţii serice crescute în caz de insuficienţă renală, ceea ce poate determina reacţii adverse
severe.
În cazurile în care funcţia renală poate fi compromisă (de exemplu, la vârstnici), monitorizarea
trebuie să aibă loc mai frecvent. Acest lucru se aplică în special în cazul administrării
concomitente de medicamente care afectează eliminarea metotrexatului, determină afectare renală
(de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea
formării elementelor figurate sanguine. Deshidratarea poate, de asemenea, creşte toxicitatea
metotrexatului.
5. Evaluarea aparatului respirator: Se va acorda o atenţie deosebită detectării simptomelor de
insuficienţă pulmonară funcţională şi, dacă este necesar, se vor efectua teste funcţionale
pulmonare. Afectarea pulmonară necesită un diagnostic rapid şi întreruperea administrării
metotrexatului. Simptomele pulmonare (în special tusea seacă, neproductivă) sau pneumonia
nespecifică apărute în cursul tratamentului cu metotrexat pot indica o leziune potenţial
periculoasă şi necesită întreruperea tratamentului şi investigarea atentă. Poate să apară pneumonie
interstiţială acută sau cronică, frecvent asociată cu eozinofilia sanguină, fiind raportate decese
cauzate de aceasta. Deşi există o variabilitate clinică, pacientul cu afecţiune pulmonară tipică
indusă de metotrexat prezintă febră, tuse, dispnee, hipoxemie şi un infiltrat evidenţiat pe
radiografia toracică, fiind necesară excluderea diagnosticului de infecţie. Această afectare poate
apărea la toate dozele.
6. Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la
vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. Este, de asemenea, necesară o
exemplu herpes zoster, tuberculoză,
hepatită cu virus B sau C), din cauza unei eventuale activări. În timpul tratamentului cu
metotrexat nu trebuie efectuată vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii.
La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apară limfoame maligne, caz în care
tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este necesară
instituirea tratamentului citotoxic.
S-a raportat că administrarea concomitentă de antagonişti de acid folic cum sunt
trimetoprimul/sulfametoxazolul determină, în cazuri rare, pancitopenie megaloblastică acută.
b tratamentul cu metotrexat (reacţie de re-
activare). Leziunile psoriazice se pot exacerba sub acţiunea concomitentă a radiaţiei ultraviolete şi a
metotrexatului administrat.
7Â
Â
Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (ascită,
exsudat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare foarte atentă pentru decelarea toxicităţii şi necesită
reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului. Exsudatele pleurale şi
totrexat (vezi pct. 5.2).
Diareea şi stomatita ulcerativă pot reprezenta efecte toxice şi necesită întreruperea tratamentului, în caz
contrar putând interveni enterita hemoragică şi decesul prin perforaţie intestinală.
Preparatele cu vitamine sau alte produse conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora pot scădea
eficacitatea metotrexatului.
În ceea ce priveşte tratamentul psoriazisului, utilizarea metotrexatului trebuie limitată la forma rebelă la
tratament, severă şi invalidantă a psoriazisului, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme de
tratament, dar numai în condiţiile în care diagnosticul a fost stabilit prin biopsie şi/sau în urma unei
examinării dermatologice.
La pacienții cu patologie neoplazică cărora li s-a administrat terapie cu metotrexat au fost raportate
encefalopatia/ leucoencefalopatia și acestea nu pot fi excluse în cazul terapiei cu metotrexat în patologia
non-neoplazică.
Acest medicament conţine sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic nu
are sodiu.
Înainte de administrarea Namaxir trebuie confirmată absenţa sarcinii. La om, metotrexatul determină
embriotoxicitate, avort şi malformaţii fetale. Metotrexatul afectează spermatogeneza şi ovogeneza pe
durata administrării sale, ceea ce poate conduce la scăderea fertilităţii. Aceste efecte par să fie reversibile
odată cu întreruperea tratamentului. La bărbaţi şi femei trebuie instituite măsuri eficace de contracepţie pe
durata tratamentului şi timp de cel puţin şase luni după întreruperea acestuia. Potenţialele riscuri ale
efectelor asupra funcţiei de reproducere trebuie discutate cu pacientele cu potenţial fertil, iar partenerii
acestora trebuie sfătuiţi în mod corespunzător (vezi pct. 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alcoolul etilic, medicamentele hepatotoxice, medicamentele hematotoxice
Probabilitatea ca metotrexatul să prezinte efecte hepatotoxice este crescută de consumul periodic de
alcool etilic şi de administrarea, în acelaşi timp, a altor medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4).
Pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să
fie atent monitorizaţi. Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării simultane de
medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă, azatioprină, retinoizi, sulfasalazină). Incidenţa
pancitopeniei şi hepatotoxicităţii poate fi crescută în cazul asocierii leflunomidei cu metotrexatul.
Asocierea terapeutică dintre metotrexat şi retinoizi cum sunt acitretinul şi etretinatul creşte riscul de
hepatotoxicitate.
Antibioticele orale
Antibioticele cu administrare orală cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele neabsorbabile
cu spectru larg pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau prin suprimarea
metabolismului bacterian.
8Â
Â
Antibioticele
ÃŽn cazuri individuale, antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina ÅŸi
cefalotina pot să scadă clearance-ul renal al metotrexatului, astfel încât pot să apară concentraţii serice
crescute de metotrexat concomitent cu toxicitate hematologică şi gastro-intestinală.
Medicamente care se leagă în proporţie mare la nivelul proteinelor plasmatice
Metotrexatul se leagă la nivelul proteinelor plasmatice şi poate fi înlocuit de alte medicamente cu legare
la nivelul proteinelor plasmatice, cum sunt salicilaţii, antidiabeticele orale, diureticele, sulfonamidele,
difenilhidantoinele, tetraciclinele, cloramfenicolul, acidul p-aminobenzoic ÅŸi medicamentele
antiinflamatoare acide, care pot determina o creştere a toxicităţii în cazul utilizării concomitente.
Probenecidul, acizii organici slabi, pirazolii ÅŸi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene
Probenecidul, acizii organici slabi, cum sunt diureticele de ansă şi pirazolii (fenilbutazona), pot să scadă
eliminarea metotrexatului cu atingerea de concentraţii serice mai mari, care induc un grad mai ridicat de
i toxicităţi crescute în cazul administrării
unei asocieri de doze mici de metotrexat şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau salicilaţi.
Medicamente care determină reacţii adverse la nivelul măduvei osoase
În cazul administrării de medicamente care pot produce reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de
exemplu sulfonamide, trimetoprim - sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie acordată
atenţie posibilităţii afectării pronunţate a formării de elemente figurate sanguine.
Medicamentele care determină deficit de folat
Administrarea concomitentă de medicamente care provoacă deficit de folat (de exemplu sulfonamide,
trimetoprim-sulfametoxazol) poate conduce la creşterea toxicităţii metotrexatului. Prin urmare, se
recomandă o deosebită prudenţă în condiţiile existenţei unui deficit de acid folic.
Medicamente care conţin acid folic sau acid folinic
Preparatele cu vitamine sau alte medicamente conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora pot
scădea eficacitatea metotrexatului.
Alte medicamente antireumatice
În general, nu este de aşteptat o creştere a efectelor toxice ale metotrexatului în cazul administrării
concomitente a Namaxir cu alte medicamente antireumatice (de exemplu săruri de aur, penicilamină,
hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină).
Sulfasalazină
Deşi asocierea metotrexatului cu sulfasalazina poate cauza o creştere a eficacităţii metotrexatului şi, prin
urmare, o creştere a numărului reacţiilor adverse ca urmare a inhibării sintezei de acid folic pe care o
exercită sulfasalazina, asemenea reacţii adverse au fost observate numai în cazuri individuale rare, în
cadrul câtorva studii.
Mercaptopurina
Metotrexatul creşte concentraţiile plasmatice ale mercaptopurinei. Prin urmare, asocierea metotrexatului
cu mercaptopurina poate necesita ajustarea dozei.
Inhibitorii pompei protonice
Administrarea concomitentă a inhibitorilor pompei protonice cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul
poate genera interacţiuni medicamentoase: Administrarea concomitentă a metotrexatului şi omeprazolului
a condus la o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într-un caz, a fost raportată inhibarea
9Â
 eliminării renale a metabolitului 7-hidroximetotrexat, cu mialgie şi frisoane, în condiţiile asocierii cu
pantoprazolul.
Teofilina
Metotrexatul poate determina scăderea clearance-ului teofilinei; concentraţiile teofilinei trebuie
monitorizate în cazul utilizării concomitente cu metotrexatul.
Băuturi care conţin cafeină sau teofilină
În timpul tratamentului cu metotrexat, se recomandă evitarea consumul excesiv de băuturi care conţin
cafeină sau teofilină (cafea, băuturi răcoritoare care conţin cafeină, ceai negru).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratament.
La femeile aflate la vârsta fertilă, înainte de iniţierea tratamentului trebuie exclusă cu certitudine existenţa
unei sarcinii prin luarea de măsuri adecvate, de exemplu testul de sarcină.
Sarcina
Administrarea Namaxir este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a dovedit a fi
teratogen la om; s-a raportat că acesta determină deces fetal şi/sau malformaţii congenitale. Expunerea
unui număr limitat de femei gravide (42) a condus la creşterea incidenţei (1:14) malformaţiilor (craniene,
ni normale dacă se întrerupe tratamentul cu
metotrexat înainte de concepţie. Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu
metotrexat. În cazul în care femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului, trebuie solicitată consiliere
medicală privind riscul de reacţii adverse pentru copil, asociat tratamentului cu metotrexat. Prin urmare,
pacienţii (bărbaţi şi femei) aflaţi la vârsta maturităţii sexuale trebuie să utilizeze mijloace eficace de
contracepţie în timpul tratamentului cu Namaxir şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea acestuia
(vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Metotrexatul se excretă în laptele matern. Din cauza posibilelor reacţii adverse grave la sugar,
metotrexatul este contraindicat pe durata alăptării (vezi pct. 4.3). Prin urmare, alăptatul trebuie întrerupt
înainte de administrarea medicamentului şi pe toată durata administrării acestuia.
Fertilitatea
Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza în timpul perioadei de administrare, ceea ce poate
determina o scădere a fertilității. Aceste efecte par a fi reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct.
4.4).
Întrucât metotrexatul poate fi genotoxic, toate femeile care doresc să rămână gravide sunt sfătuite să
consulte un centru de consiliere genetică, dacă este posibil înainte de începerea tratamentului; pe de altă
parte, bărbaţii trebuie să solicite consiliere privind posibilitatea conservării spermei înainte de începerea
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
10Â
 Pe durata tratamentului pot apărea simptome ale sistemului nervos central cum sunt starea de oboseală
(frecventă) şi ameţeli (mai puțin frecvente). Namaxir are o influenţă minoră sau moderată asupra
capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienții trebuie avertizați să fie precauți la
inițierea tratamentului cu Namaxir, iar dacă sunt afectați să evite activitățile potențial periculoase, precum
conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai relevante reacţii adverse sunt supresia sistemului hematopoietic şi tulburările gastro-intestinale.
sunt folosite următoarele categorii:
Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥
1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tumori benigne, maligne şi nespecifice (incluzând chisturi şi polipi)
Foarte rare: Au fost raportate cazuri individuale de limfom care s-a ameliorat, în anumite situaţii, după
întreruperea tratamentului cu metotrexat. În cadrul unui studiu recent, nu s-a putut stabili dacă tratamentul
cu metotrexat creşte incidenţa limfoamelor.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie, anemie, trombopenie.
Mai puţin frecvente: pancitopenie.
Foarte rare: agranulocitoză, episoade de deprimare severă a măduvei osoase.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: precipitarea diabetului zaharat.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, oboseală, somnolenţă.
Mai puţin frecvente: ameţeli, confuzie, depresie.
Foarte rare: tulburări de vedere, dureri, astenie musculară sau parestezie a extremităţilor, modificări ale
simţului gustativ (gust metalic), convulsii, meningism, paralizie.
Cu frecvență necunoscută: leucoencefalopatie.
Tulburări oculare
Rare: tulburări de vedere.
Foarte rare: retinopatie.
Tulburări cardiace
Rare: pericardită, revărsat pericardic, tamponadă cardiacă.
Tulburări vasculare
Rare: hipotensiune arterială, evenimente tromboembolice.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: pneumonie, alveolită interstiţială/pneumonită, adeseori asociată cu eozinofilie. Simptomele
care indică leziuni pulmonare potenţial severe (pneumonită interstiţială) sunt următoarele: tuse seacă,
neproductivă, respiraţie dificilă şi febră.
Rare: fibroză pulmonară, pneumonie cu Pneumocystis carinii, respiraţie dificilă şi astm bronşic, revărsat
pleural.
11Â
Â
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: stomatită, dispepsie, greaţă, anorexie.
Frecvente: ulceraţii orale, diaree.
Mai puţin frecvente: faringită, enterită, vărsături.
Rare: ulcere gastro-intestinale.
Foarte rare: hematemeză, hemoragie, megacolon toxic.
Tulburări hepatobiliare (vezi pct. 4.4)
Foarte frecvente: creÅŸteri ale transaminazelor.
Mai puţin frecvente: ciroză, fibroză şi steatoză hepatică, scăderi ale albuminei serice.
Rare: hepatită acută.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: exantem, eritem, prurit.
Mai puţin frecvente: fotosensibilitate, alopecie, creşterea nodulilor reumatici, herpes zoster, vasculită,
erupţii herpetiforme cutanate, urticarie.
Rare: creştere a pigmentării, acnee, echimoze.
Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell), creşterea
modificărilor pigmentare ale unghiilor, paronichie acută, furunculoză, telangiectazie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: artralgie, mialgie, osteoporoză.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vezicii urinare, insuficienţă renală, tulburări de
micţiune.
Rare: insuficienţă renală, oligurie, anurie, tulburări electrolitice.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vaginului.
Foarte rare: pierdere a libidoului, impotenţă, ginecomastie, oligospermie, tulburări ale menstruaţiei,
secreţii vaginale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: reacţii alergice, şoc anafilactic, vasculită alergică, febră, conjunctivită, infecţie, sepsis, afectarea
procesului de vindecare a rănilor, hipogamaglobulinemie.
Foarte rare: leziuni locale (formare de abcese sterile, lipodistrofie) la nivelul locului de administrare
intramusculară sau subcutanată.
Aspectul şi severitatea reacţiilor adverse depind de valorile dozei şi de frecvenţa de administrare. Cu toate
acestea, întrucât pot apărea reacţii adverse chiar şi la doze mici, este indispensabilă monitorizarea
periodică a pacienţilor de către medic, la intervale scurte de timp.
Aplicarea subcutanată a metotrexatului este bine tolerată la nivel local. Au fost observate numai uşoare
reacţii cutanate locale care scad în cursul tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
12Â
 sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj
Toxicitatea metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic.
Măsurile terapeutice în caz de supradozaj
Folinatul de calciu reprezintă antidotul specific pentru neutralizarea reacţiilor adverse toxice ale
metotrexatului.
În caz de supradozaj accidental, trebuie administrată o doză de folinat de calciu egală sau mai mare decât
doza de metotrexat care a indus supradozajul, pe cale intravenoasă sau intramusculară, în decurs de o oră,
iar administrarea trebuie continuată până când valorile serice ale metotrexatului devin mai mici de 10
-7
mol/l.
ÃŽn caz de supradozaj masiv, pot fi necesare hidratarea ÅŸi alcalinizarea urinii pentru a preveni precipitarea
metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a dovedit că nici hemodializa şi nici dializa
peritoneală nu ameliorează eliminarea metotrexatului. S-a raportat că un clearance eficient al
metotrexatului poate fi obţinut prin hemodializă acută, intermitentă, utilizând un dializor cu flux rapid.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic
Codul ATC: L01BA01
Medicament antireumatic pentru tratamentul afecțiunilor reumatice inflamatorii cronice şi formelor
poliartritice de artrită juvenilă idiopatică. Agent imunomodulator și antiinflamator pentru tratamentul bolii
Crohn.
Mecanism de acțiune
Metotrexatul este un antagonist de acid folic care aparţine clasei de medicamente citotoxice cunoscute sub
numele de antimetaboliţi. El acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat reductază,
tate dacă eficacitatea metotrexatului în
tratarea psoriazisului, a artritei psoriazice şi a poliartritei cronice se datorează unui efect anti-inflamator
sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei extracelulare a adenozinei,
indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste efecte.
Ghidurile clinice internaționale recomandă metotrexatul ca a doua linie de tratament pentru pacienți cu
boala Crohn, intoleranți sau refractari la imunomodulatoare de primă linie, precum azatioprina (AZA) sau
6-mercaptopurine (6-MP).
Reacțiile adverse observate în cadrul studiilor efectuate cu metotrexat la doze cumulative, pentru
tratamentul bolii Crohn, nu au indicat un profil de siguranță al metotrexatului diferit de cel cunoscut
anterior. Prin urmare, la utilizarea metotrexatului în tratamentul bolii Crohn se recomandă aceleași
precauții ca în cazul bolilor reumatice și non-reumatice, celelalte indicații ale metotrexatului (vezi pct. 4.4
și 4.6).
13Â
Â
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt
comparabile, fiind apropiate de 100 %.
Distribuţie
Aproximativ 50 % din cantitatea de metotrexat se leagă de proteinele serice. În urma distribuirii în
ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari sub formă de poliglutamaţi, în special în ficat,
rinichi şi splină, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Dacă este administrat în doze
mici, metotrexatul trece în lichidul cefalorahidian în cantităţi minime.
Metabolizare
Aproximativ 10 % din doza de metotrexat administrată este metabolizată la nivel intrahepatic. Metabolitul
principal este 7-hidroximetotrexatul.
Eliminare
Excreţia are loc în cea mai mare parte în formă nemodificată, în principal pe cale renală, prin filtrare
glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali.
Aproximativ 5 – 20 % din cantitatea de metotrexat şi 1 – 5 % din cea de 7-hidroximetotrexat se elimină
pe cale biliară. Este prezent un transport semnificativ enterohepatic pe cale sangvină.
Timpul termial de înjumătățire este în medie 6-7 ore și s-a dovedit a fi considerabil de variabil (3-17 ore).
Timpul de înjumătățire poate fi prelungit de până la 4 ori față de normal la pacienții cu un al treilea spațiu
de distribuție (efuziune pleurală, ascită).
Grupe speciale de pacienți
În caz de insuficienţă renală, eliminarea este semnificativ întârziată. Nu este cunoscut gradul de afectare
al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale arată că metotrexatul influenţează fertilitatea, este embriotoxic, fetotoxic şi teratogen.
Metotrexatul este mutagen, atât in vivo, cât şi in vitro. Întrucât nu au fost efectuate studii convenţionale de
carcinogenitate, iar datele provenite din studiile de toxicitate cronică la rozătoare nu sunt concordante,
metotrexatul este considerat ca neclasificabil din punct de vedere al carcinogenităţii la om.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
14Â
 6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
Păstrați seringile preumplute în cutie, pentru a fi protejate de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Natura ambalajului:
Seringi preumplute din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 1 ml, cu ac de injectare încorporat și capac
rigid pentru ac. Dopuri de piston din cauciuc clorobutil (tip I) şi tije din polistiren inserate în dop pentru a
forma pistonul seringii. Seringile preumplute sunt prevăzute cu un sistem de siguranță care previne
rănirea prin înțepare după utilizare.
Mărimi de ambalaj:
Namaxir seringi preumplute conținând 0,33 ml (2,5 mg); 0,30 ml (7,5 mg); 0,40 ml (10 mg); 0,31 ml
(12,5 mg); 0,38 ml (15 mg); 0,44 ml (17,5 mg); 0,50 ml (20 mg); 0.56 ml (22,5 mg); 0,63 ml (25 mg);
0,69 ml (27,5 mg) sau 0,75 ml (30 mg) de soluție, sunt disponibile în cutii cu 1, respectiv 4 seringi cu
tampon cu alcool.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Modul de manipulare şi eliminare trebuie să fie la fel ca în cazul altor preparate citotoxice, conform
cerinţelor locale. Dacă unele membre ale personalului medical sunt gravide, nu trebuie să manipuleze
şi/sau să administreze Namaxir.
Metotrexatul nu trebuie să intre în contact cu pielea şi mucoasele. În caz de contaminare, zona afectată
trebuie să fie clătită imediat cu apă din abundenţă.
Medicamentul este de unică folosinţă.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Instrucțiuni pentru utilizare subcutanată
Cele mai adecvate locuri de administrare sunt:
- partea superioră a coapsei
- abdomenul, exceptând zona ombilicului
1. Curățați zona în care veți aplica injecția ( de exemplu cu ajutorul tamponului cu alcool).
2. Scoateți învelișul protector
3. Prindeți o cută de piele prin strângerea ușoară a locului de administrare.
4. Cuta de piele trebuie menținută până la terminarea injecției și scoaterea seringii.
5. Pentru evitarea pierderii de medicament la utilizarea seringii preumplute, nu scoateți aerul din
seringă înainte de injectare.
6. Împingeți acul complet în piele, sub un unghi de 90º.
7. Injectați lichidul sub piele prin împingerea ușoară a pistonului până la capătul seringii.
15Â
 8. Scoateți seringa din piele, sub același unghi de 90º. Dacă seringa este prevăzută cu un sistem de
siguranță, țineți degetul pe piston în timp ce scoateți seringa.
9. Seringi preumplute cu sistem de siguranță: Orientați acul departe de dumneavoastră și de ceilalți
și activați sistemul de siguranță prin apăsarea fermă a pistonului. Un înveliș de protecție va
acoperi automat acul și se va auzi un ‘clic’ care confirmă activarea protecției.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjordur
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8211/2015/01-02
8212/2015/01-02
8213/2015/01-02
8214/2015/01-02
8215/2015/01-02
8216/2015/01-02
8217/2015/01-02
8218/2015/01-02
8219/2015/01-02
8220/2015/01-02
8221/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Reînnoire Autorizație - Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
Â
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8211/2015/01-02 Anexa 2
8212/2015/01-02
8213/2015/01-02
8214/2015/01-02
8215/2015/01-02
8216/2015/01-02
8217/2015/01-02
8218/2015/01-02
8219/2015/01-02
8220/2015/01-02
8221/2015/01-02
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERICALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Namaxir 2,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 7,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 10 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 12,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 15 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 17,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 22,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 27,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Namaxir 30 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Namaxir 2,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,33 ml conține metotrexat 2,5 mg.
Namaxir 7,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,30 ml conține metotrexat 7,5 mg.
Namaxir 10 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,40 ml conține metotrexat 10 mg.
Namaxir 12,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,31 ml conține metotrexat 12,5 mg.
Namaxir 15 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,38 ml conține metotrexat 15 mg.
Namaxir 17,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,44 ml conține metotrexat 17,5 mg.
Namaxir 20 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,5 ml conține metotrexat 20 mg.
Namaxir 22,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,56 ml conține metotrexat 2,5 mg.
Namaxir 25 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,63 ml conține metotrexat 25 mg.
Namaxir 27,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,69 ml conține metotrexat 27,5 mg.
Namaxir 30 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,75 ml conține metotrexat 30 mg.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
2Â
 Soluţie injectabilă în seringă preumplută (soluție injectabilă).
Soluţie limpede, de culoare galben-portocaliu, fără particule vizibile.
Osmolalitate: 280-320 mOsm/kg.
pH: 7-9
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Namaxir este indicat pentru tratamentul
ï€ artritei reumatoide active la pacienÅ£ii adulÅ£i,
ï€ formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică severă, activă, atunci când răspunsul la
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,
ï€ psoriazisului rebel la tratament, sever ÅŸi invalidant, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme
de tratament cum sunt fototerapia, PUVA ÅŸi retinoizii, precum ÅŸi artritei psoriazice severe la
pacienţii adulţi.
ï€ formelor uÈ™oare până la moderate ale bolii Crohn, fie în monoterapie, fie în asociere cu
la tiopurine.
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Namaxir trebuie prescris numai de către medici care sunt familiarizaţi cu diferitele proprietăţi ale
medicamentului şi cu modul de acţiune al acestuia. Administrarea trebuie efectuată de către un
profesionist în domeniul sănătății. Dacă situația clinică permite, medicul curant poate delega pacientul să
își administreze medicamentul subcutanat. În acest caz, sunt necesare instrucțiuni detaliate de la medic
privind administrarea. Namaxir se administrează prin injectare, o dată pe săptămână.
Pacientul trebuie informat în mod explicit despre administrarea o dată pe săptămână. Se recomandă să
se stabilească o zi convenabilă din săptămână ca zi de administrare a injecţiei.
Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă un al treilea spaţiu de distribuţie (ascită,
exsudat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare specială din punct de vedere al toxicităţii şi
necesită o reducere a dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 şi
4.4).
Doze
Doza la pacienţii adulţi cu artrită reumatoidă
Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat. În
funcţie de nivelul individual de activitate al afecțiunii şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, doza iniţială
poate fi crescută treptat, cu 2,5 mg pe săptămână. În general, nu trebuie depăşită o doză săptămânală de
25 mg. Cu toate acestea, dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână se asociază cu o creştere semnificativă
a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat să apară după
aproximativ 4 – 8 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până
la doza minimă eficace de întreţinere.
3Â
 Doza la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică
Doza recomandată este de 10 – 15 mg/m² suprafaţă corporală (SC)/o dată pe săptămână, administrată
subcutanat. În cazurile refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m²
suprafaţă corporală (SC)/o dată pe săptămână. Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă
creşterea frecvenţei de monitorizare.
Pacienţii cu AJI trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul
copiilor/adolescenţilor.
Utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani nu este recomandată deoarece la această grupă de pacienţi nu există
date suficiente privind eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.4).
Doza la pacienţii cu psoriazis vulgaris şi cu artrită psoriazică
Se recomandă administrarea parenterală a unei doze-test de 5 – 10 mg, cu o săptămână înainte de iniţierea
tratamentului, pentru a detecta reacţiile adverse idiosincrazice. Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg
metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat. Doza trebuie crescută treptat dar, în general,
nu trebuie să se depăşească doza săptămânală de 25 mg metotrexat. Dozele care depăşesc 20 mg pe
săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. În
general, răspunsul la tratament poate fi aşteptat să apară după aproximativ 2 – 6 săptămâni. După
obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de
întreţinere.
Doza trebuie crescută în funcţie de necesar dar, în general, nu trebuie să depăşească doza săptămânală
maximă recomandată de 25 mg. Într-un număr foarte mic de cazuri, administrarea unei doze mai mari
poate fi justificată clinic, dar aceasta nu trebuie să depăşească doza săptămânală maximă de 30 mg
metotrexat, deoarece toxicitatea va creÅŸtere foarte mult.
Doza la pacienții cu boală Crohn
- tratament de inducție:
25 mg/săptămână administrată subcutanat.
Răspunsul la tratament este așteptat după aproximativ 8-12 săptămâni
- tratament de menținere:
15 mg/săptămână administrată subcutanat.
Nu sunt disponibile suficiente date privind utilizarea la copii și adolescenți astfel încât să se poată face o
recomandare privind tratamentul cu Namaxir al bolii Crohn la această grupă de pacienți.
Grupe speciale de pacienți
Pacienţi cu insuficienţă renală
ţă renală. Doza trebuie să fie ajustată după
cum urmează:
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză
> 50 100 %
20 – 50 50 %
< 20 Namaxir nu trebuie utilizat
Vezi pct. 4.3.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
4Â
 Metotrexatul trebuie administrat cu deosebită prudenţă la pacienţii cu afecţiune hepatică semnificativă,
activă sau în antecedente, în special de etiologie alcoolică. În cazul în care bilirubina este > 5 mg/dl (85,5
μmol/l), administrarea metotrexatului este contraindicată.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
La pacienţii vârstnici trebuie luată în considerare reducerea dozei datorită reducerii funcţiilor hepatică şi
renală, precum şi scăderii rezervelor de folaţi care apar odată cu înaintarea în vârstă.
Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (exsudat pleural, ascită)
Întrucât la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică al
metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori faţă de normal, poate fi necesară reducerea dozei sau, în unele
cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 şi 4.4).
Durata ÅŸi modul de administrare
Medicamentul este de unică folosinţă.
Namaxir soluţie injectabilă poate fi administrat numai pe cale subcutanată.
Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.
Pentru instrucțiuni suplimentare de utilizare și manipulare, vezi pct. 6.6.
Notă:
În cazul trecerii de la administrarea orală la cea parenterală, ar putea fi necesară o reducere a dozei
datorită biodisponibilităţii variabile a metotrexatului după administrarea orală.
Poate fi luată în considerare administrarea de suplimente de acid folic conform ghidurilor de tratament
aflate în vigoare.
4.3 Contraindicaţii
Namaxir este contraindicat în caz de:
- hipersensibilitate la metotrexat sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1,
- insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).
- abuz de alcool etilic,
- insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 20 ml/min, vezi pct. 4.2 şi pct.
4.4),
- discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia,
trombocitopenia sau anemia semnificativă,
- infecţii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza, infecție cu HIV sau alte sindroame de
imunodeficienţă,
- nală activă cunoscută,
- sarcină, alăptare (vezi pct. 4.6),
- vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie să fie informaţi în mod clar că tratamentul urmează să fie aplicat o dată pe săptămână,
și nu zilnic.
5Â
 Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele unor
e şi evaluate în cel mai scurt timp posibil. Prin
urmare, administrarea metotrexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror instruire şi
experienţă include utilizarea tratamentului cu antimetaboliţi, ori sub supravegherea acestora. Din cauza
posibilei apariţii a unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacienţii trebuie să fie informaţi în mod
complet de către medic cu privire la riscurile implicate şi la măsurile de siguranţă recomandate.
Copii și adolescenți
Utilizarea la copiii cu vârsta sub 3 ani nu este recomandată, deoarece la această grupă de pacienţi nu
există date suficiente privind eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.2).
Examinări şi măsuri de siguranţă recomandate
Înainte de iniţierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat după o perioadă de pauză:
Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele
hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este indicat
din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza ÅŸi hepatita.
Pe durata tratamentului (cel puţin o dată pe lună în primele şase luni şi în continuare o dată la trei luni):
De asemenea, în cazul creşterii dozei, trebuie avută în vedere o creştere a frecvenţei de monitorizare.
1. Examinarea cavităţii bucale şi a gâtului, pentru identificarea eventualelor modificări apărute pe
mucoase
2. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.
Supresia hematopoietică cauzată de metotrexat poate interveni brusc, în condiţiile unor doze
aparent sigure. Orice scădere evidentă a numărului de globule albe sau de plachete sanguine
indică necesitatea întreruperii imediate a administrării medicamentului şi instituirea unui
tratament de susţinere adecvat. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze toate semnele şi simptomele
sugestive pentru prezenţa unei infecţii. Pacienţii care utilizează concomitent medicamente
hematotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape din punct de
vedere al hemoleucogramei şi numărului de plachete sanguine.
3. Teste ale funcţiei hepatice: Trebuie acordată o atenţie deosebită apariţiei toxicităţii hepatice.
Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt în cazul în care, pe durata tratamentului, sunt
prezente sau apar rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau biopsiei hepatice.
Aceste rezultate anormale trebuie să revină la normal în decurs de două săptămâni, după care se
poate reîncepe tratamentul, la indicaţia medicului. Nu există dovezi care să susţină necesitatea
utilizării biopsiei hepatice pentru monitorizarea toxicităţii hepatice în indicaţiile reumatologice.
În cazul pacienţilor cu psoriazis, necesitatea biopsiei hepatice înainte de şi în timpul tratamentului
este controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă seriile de teste
chimice hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într-un mod
suficient hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuată în mod individualizat şi trebuie să facă
diferenţa dintre pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de risc cum
sunt antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenţa creşterii enzimelor hepatice,
antecedentele de afecţiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecţiuni hepatice
transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la
medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice, precum şi tratamentul cu metotrexat pe o
perioadă mare de timp sau la doze cumulative de 1,5 g sau mai mari.
6Â
 Verificarea enzimelor hepatice serice: La pacienţi au fost raportate creşteri temporare ale
transaminazelor de două sau de trei ori faţă de limita superioară a valorilor normale, cu o
frecvenţă de 13 – 20 %. În cazul unei creşteri constante a enzimelor hepatice, trebuie avută în
vedere reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.
ebuie luate medicamente hepatotoxice
suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat decât dacă este în mod evident necesar şi
consumul de alcool trebuie evitat sau mult redus (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată o monitorizare
mai atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente
hepatotoxice (de exemplu leflunomidă). Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării
concomitente de medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă).
4. Funcţia renală trebuie monitorizată prin intermediul testelor funcţionale renale şi analizelor de
urină (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Deoarece metotrexatul se elimină în principal pe cale renală, este de aşteptat apariţia unor
concentraţii serice crescute în caz de insuficienţă renală, ceea ce poate determina reacţii adverse
severe.
În cazurile în care funcţia renală poate fi compromisă (de exemplu, la vârstnici), monitorizarea
trebuie să aibă loc mai frecvent. Acest lucru se aplică în special în cazul administrării
concomitente de medicamente care afectează eliminarea metotrexatului, determină afectare renală
(de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea
formării elementelor figurate sanguine. Deshidratarea poate, de asemenea, creşte toxicitatea
metotrexatului.
5. Evaluarea aparatului respirator: Se va acorda o atenţie deosebită detectării simptomelor de
insuficienţă pulmonară funcţională şi, dacă este necesar, se vor efectua teste funcţionale
pulmonare. Afectarea pulmonară necesită un diagnostic rapid şi întreruperea administrării
metotrexatului. Simptomele pulmonare (în special tusea seacă, neproductivă) sau pneumonia
nespecifică apărute în cursul tratamentului cu metotrexat pot indica o leziune potenţial
periculoasă şi necesită întreruperea tratamentului şi investigarea atentă. Poate să apară pneumonie
interstiţială acută sau cronică, frecvent asociată cu eozinofilia sanguină, fiind raportate decese
cauzate de aceasta. Deşi există o variabilitate clinică, pacientul cu afecţiune pulmonară tipică
indusă de metotrexat prezintă febră, tuse, dispnee, hipoxemie şi un infiltrat evidenţiat pe
radiografia toracică, fiind necesară excluderea diagnosticului de infecţie. Această afectare poate
apărea la toate dozele.
6. Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la
vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. Este, de asemenea, necesară o
exemplu herpes zoster, tuberculoză,
hepatită cu virus B sau C), din cauza unei eventuale activări. În timpul tratamentului cu
metotrexat nu trebuie efectuată vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii.
La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apară limfoame maligne, caz în care
tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este necesară
instituirea tratamentului citotoxic.
S-a raportat că administrarea concomitentă de antagonişti de acid folic cum sunt
trimetoprimul/sulfametoxazolul determină, în cazuri rare, pancitopenie megaloblastică acută.
b tratamentul cu metotrexat (reacţie de re-
activare). Leziunile psoriazice se pot exacerba sub acţiunea concomitentă a radiaţiei ultraviolete şi a
metotrexatului administrat.
7Â
Â
Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (ascită,
exsudat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare foarte atentă pentru decelarea toxicităţii şi necesită
reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului. Exsudatele pleurale şi
totrexat (vezi pct. 5.2).
Diareea şi stomatita ulcerativă pot reprezenta efecte toxice şi necesită întreruperea tratamentului, în caz
contrar putând interveni enterita hemoragică şi decesul prin perforaţie intestinală.
Preparatele cu vitamine sau alte produse conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora pot scădea
eficacitatea metotrexatului.
În ceea ce priveşte tratamentul psoriazisului, utilizarea metotrexatului trebuie limitată la forma rebelă la
tratament, severă şi invalidantă a psoriazisului, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme de
tratament, dar numai în condiţiile în care diagnosticul a fost stabilit prin biopsie şi/sau în urma unei
examinării dermatologice.
La pacienții cu patologie neoplazică cărora li s-a administrat terapie cu metotrexat au fost raportate
encefalopatia/ leucoencefalopatia și acestea nu pot fi excluse în cazul terapiei cu metotrexat în patologia
non-neoplazică.
Acest medicament conţine sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic nu
are sodiu.
Înainte de administrarea Namaxir trebuie confirmată absenţa sarcinii. La om, metotrexatul determină
embriotoxicitate, avort şi malformaţii fetale. Metotrexatul afectează spermatogeneza şi ovogeneza pe
durata administrării sale, ceea ce poate conduce la scăderea fertilităţii. Aceste efecte par să fie reversibile
odată cu întreruperea tratamentului. La bărbaţi şi femei trebuie instituite măsuri eficace de contracepţie pe
durata tratamentului şi timp de cel puţin şase luni după întreruperea acestuia. Potenţialele riscuri ale
efectelor asupra funcţiei de reproducere trebuie discutate cu pacientele cu potenţial fertil, iar partenerii
acestora trebuie sfătuiţi în mod corespunzător (vezi pct. 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alcoolul etilic, medicamentele hepatotoxice, medicamentele hematotoxice
Probabilitatea ca metotrexatul să prezinte efecte hepatotoxice este crescută de consumul periodic de
alcool etilic şi de administrarea, în acelaşi timp, a altor medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4).
Pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să
fie atent monitorizaţi. Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării simultane de
medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă, azatioprină, retinoizi, sulfasalazină). Incidenţa
pancitopeniei şi hepatotoxicităţii poate fi crescută în cazul asocierii leflunomidei cu metotrexatul.
Asocierea terapeutică dintre metotrexat şi retinoizi cum sunt acitretinul şi etretinatul creşte riscul de
hepatotoxicitate.
Antibioticele orale
Antibioticele cu administrare orală cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele neabsorbabile
cu spectru larg pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau prin suprimarea
metabolismului bacterian.
8Â
Â
Antibioticele
ÃŽn cazuri individuale, antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina ÅŸi
cefalotina pot să scadă clearance-ul renal al metotrexatului, astfel încât pot să apară concentraţii serice
crescute de metotrexat concomitent cu toxicitate hematologică şi gastro-intestinală.
Medicamente care se leagă în proporţie mare la nivelul proteinelor plasmatice
Metotrexatul se leagă la nivelul proteinelor plasmatice şi poate fi înlocuit de alte medicamente cu legare
la nivelul proteinelor plasmatice, cum sunt salicilaţii, antidiabeticele orale, diureticele, sulfonamidele,
difenilhidantoinele, tetraciclinele, cloramfenicolul, acidul p-aminobenzoic ÅŸi medicamentele
antiinflamatoare acide, care pot determina o creştere a toxicităţii în cazul utilizării concomitente.
Probenecidul, acizii organici slabi, pirazolii ÅŸi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene
Probenecidul, acizii organici slabi, cum sunt diureticele de ansă şi pirazolii (fenilbutazona), pot să scadă
eliminarea metotrexatului cu atingerea de concentraţii serice mai mari, care induc un grad mai ridicat de
i toxicităţi crescute în cazul administrării
unei asocieri de doze mici de metotrexat şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau salicilaţi.
Medicamente care determină reacţii adverse la nivelul măduvei osoase
În cazul administrării de medicamente care pot produce reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de
exemplu sulfonamide, trimetoprim - sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie acordată
atenţie posibilităţii afectării pronunţate a formării de elemente figurate sanguine.
Medicamentele care determină deficit de folat
Administrarea concomitentă de medicamente care provoacă deficit de folat (de exemplu sulfonamide,
trimetoprim-sulfametoxazol) poate conduce la creşterea toxicităţii metotrexatului. Prin urmare, se
recomandă o deosebită prudenţă în condiţiile existenţei unui deficit de acid folic.
Medicamente care conţin acid folic sau acid folinic
Preparatele cu vitamine sau alte medicamente conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora pot
scădea eficacitatea metotrexatului.
Alte medicamente antireumatice
În general, nu este de aşteptat o creştere a efectelor toxice ale metotrexatului în cazul administrării
concomitente a Namaxir cu alte medicamente antireumatice (de exemplu săruri de aur, penicilamină,
hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină).
Sulfasalazină
Deşi asocierea metotrexatului cu sulfasalazina poate cauza o creştere a eficacităţii metotrexatului şi, prin
urmare, o creştere a numărului reacţiilor adverse ca urmare a inhibării sintezei de acid folic pe care o
exercită sulfasalazina, asemenea reacţii adverse au fost observate numai în cazuri individuale rare, în
cadrul câtorva studii.
Mercaptopurina
Metotrexatul creşte concentraţiile plasmatice ale mercaptopurinei. Prin urmare, asocierea metotrexatului
cu mercaptopurina poate necesita ajustarea dozei.
Inhibitorii pompei protonice
Administrarea concomitentă a inhibitorilor pompei protonice cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul
poate genera interacţiuni medicamentoase: Administrarea concomitentă a metotrexatului şi omeprazolului
a condus la o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într-un caz, a fost raportată inhibarea
9Â
 eliminării renale a metabolitului 7-hidroximetotrexat, cu mialgie şi frisoane, în condiţiile asocierii cu
pantoprazolul.
Teofilina
Metotrexatul poate determina scăderea clearance-ului teofilinei; concentraţiile teofilinei trebuie
monitorizate în cazul utilizării concomitente cu metotrexatul.
Băuturi care conţin cafeină sau teofilină
În timpul tratamentului cu metotrexat, se recomandă evitarea consumul excesiv de băuturi care conţin
cafeină sau teofilină (cafea, băuturi răcoritoare care conţin cafeină, ceai negru).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratament.
La femeile aflate la vârsta fertilă, înainte de iniţierea tratamentului trebuie exclusă cu certitudine existenţa
unei sarcinii prin luarea de măsuri adecvate, de exemplu testul de sarcină.
Sarcina
Administrarea Namaxir este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a dovedit a fi
teratogen la om; s-a raportat că acesta determină deces fetal şi/sau malformaţii congenitale. Expunerea
unui număr limitat de femei gravide (42) a condus la creşterea incidenţei (1:14) malformaţiilor (craniene,
ni normale dacă se întrerupe tratamentul cu
metotrexat înainte de concepţie. Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu
metotrexat. În cazul în care femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului, trebuie solicitată consiliere
medicală privind riscul de reacţii adverse pentru copil, asociat tratamentului cu metotrexat. Prin urmare,
pacienţii (bărbaţi şi femei) aflaţi la vârsta maturităţii sexuale trebuie să utilizeze mijloace eficace de
contracepţie în timpul tratamentului cu Namaxir şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea acestuia
(vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Metotrexatul se excretă în laptele matern. Din cauza posibilelor reacţii adverse grave la sugar,
metotrexatul este contraindicat pe durata alăptării (vezi pct. 4.3). Prin urmare, alăptatul trebuie întrerupt
înainte de administrarea medicamentului şi pe toată durata administrării acestuia.
Fertilitatea
Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza în timpul perioadei de administrare, ceea ce poate
determina o scădere a fertilității. Aceste efecte par a fi reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct.
4.4).
Întrucât metotrexatul poate fi genotoxic, toate femeile care doresc să rămână gravide sunt sfătuite să
consulte un centru de consiliere genetică, dacă este posibil înainte de începerea tratamentului; pe de altă
parte, bărbaţii trebuie să solicite consiliere privind posibilitatea conservării spermei înainte de începerea
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
10Â
 Pe durata tratamentului pot apărea simptome ale sistemului nervos central cum sunt starea de oboseală
(frecventă) şi ameţeli (mai puțin frecvente). Namaxir are o influenţă minoră sau moderată asupra
capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienții trebuie avertizați să fie precauți la
inițierea tratamentului cu Namaxir, iar dacă sunt afectați să evite activitățile potențial periculoase, precum
conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai relevante reacţii adverse sunt supresia sistemului hematopoietic şi tulburările gastro-intestinale.
sunt folosite următoarele categorii:
Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥
1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tumori benigne, maligne şi nespecifice (incluzând chisturi şi polipi)
Foarte rare: Au fost raportate cazuri individuale de limfom care s-a ameliorat, în anumite situaţii, după
întreruperea tratamentului cu metotrexat. În cadrul unui studiu recent, nu s-a putut stabili dacă tratamentul
cu metotrexat creşte incidenţa limfoamelor.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie, anemie, trombopenie.
Mai puţin frecvente: pancitopenie.
Foarte rare: agranulocitoză, episoade de deprimare severă a măduvei osoase.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: precipitarea diabetului zaharat.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, oboseală, somnolenţă.
Mai puţin frecvente: ameţeli, confuzie, depresie.
Foarte rare: tulburări de vedere, dureri, astenie musculară sau parestezie a extremităţilor, modificări ale
simţului gustativ (gust metalic), convulsii, meningism, paralizie.
Cu frecvență necunoscută: leucoencefalopatie.
Tulburări oculare
Rare: tulburări de vedere.
Foarte rare: retinopatie.
Tulburări cardiace
Rare: pericardită, revărsat pericardic, tamponadă cardiacă.
Tulburări vasculare
Rare: hipotensiune arterială, evenimente tromboembolice.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: pneumonie, alveolită interstiţială/pneumonită, adeseori asociată cu eozinofilie. Simptomele
care indică leziuni pulmonare potenţial severe (pneumonită interstiţială) sunt următoarele: tuse seacă,
neproductivă, respiraţie dificilă şi febră.
Rare: fibroză pulmonară, pneumonie cu Pneumocystis carinii, respiraţie dificilă şi astm bronşic, revărsat
pleural.
11Â
Â
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: stomatită, dispepsie, greaţă, anorexie.
Frecvente: ulceraţii orale, diaree.
Mai puţin frecvente: faringită, enterită, vărsături.
Rare: ulcere gastro-intestinale.
Foarte rare: hematemeză, hemoragie, megacolon toxic.
Tulburări hepatobiliare (vezi pct. 4.4)
Foarte frecvente: creÅŸteri ale transaminazelor.
Mai puţin frecvente: ciroză, fibroză şi steatoză hepatică, scăderi ale albuminei serice.
Rare: hepatită acută.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: exantem, eritem, prurit.
Mai puţin frecvente: fotosensibilitate, alopecie, creşterea nodulilor reumatici, herpes zoster, vasculită,
erupţii herpetiforme cutanate, urticarie.
Rare: creştere a pigmentării, acnee, echimoze.
Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell), creşterea
modificărilor pigmentare ale unghiilor, paronichie acută, furunculoză, telangiectazie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: artralgie, mialgie, osteoporoză.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vezicii urinare, insuficienţă renală, tulburări de
micţiune.
Rare: insuficienţă renală, oligurie, anurie, tulburări electrolitice.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vaginului.
Foarte rare: pierdere a libidoului, impotenţă, ginecomastie, oligospermie, tulburări ale menstruaţiei,
secreţii vaginale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: reacţii alergice, şoc anafilactic, vasculită alergică, febră, conjunctivită, infecţie, sepsis, afectarea
procesului de vindecare a rănilor, hipogamaglobulinemie.
Foarte rare: leziuni locale (formare de abcese sterile, lipodistrofie) la nivelul locului de administrare
intramusculară sau subcutanată.
Aspectul şi severitatea reacţiilor adverse depind de valorile dozei şi de frecvenţa de administrare. Cu toate
acestea, întrucât pot apărea reacţii adverse chiar şi la doze mici, este indispensabilă monitorizarea
periodică a pacienţilor de către medic, la intervale scurte de timp.
Aplicarea subcutanată a metotrexatului este bine tolerată la nivel local. Au fost observate numai uşoare
reacţii cutanate locale care scad în cursul tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
12Â
 sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj
Toxicitatea metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic.
Măsurile terapeutice în caz de supradozaj
Folinatul de calciu reprezintă antidotul specific pentru neutralizarea reacţiilor adverse toxice ale
metotrexatului.
În caz de supradozaj accidental, trebuie administrată o doză de folinat de calciu egală sau mai mare decât
doza de metotrexat care a indus supradozajul, pe cale intravenoasă sau intramusculară, în decurs de o oră,
iar administrarea trebuie continuată până când valorile serice ale metotrexatului devin mai mici de 10
-7
mol/l.
ÃŽn caz de supradozaj masiv, pot fi necesare hidratarea ÅŸi alcalinizarea urinii pentru a preveni precipitarea
metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a dovedit că nici hemodializa şi nici dializa
peritoneală nu ameliorează eliminarea metotrexatului. S-a raportat că un clearance eficient al
metotrexatului poate fi obţinut prin hemodializă acută, intermitentă, utilizând un dializor cu flux rapid.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic
Codul ATC: L01BA01
Medicament antireumatic pentru tratamentul afecțiunilor reumatice inflamatorii cronice şi formelor
poliartritice de artrită juvenilă idiopatică. Agent imunomodulator și antiinflamator pentru tratamentul bolii
Crohn.
Mecanism de acțiune
Metotrexatul este un antagonist de acid folic care aparţine clasei de medicamente citotoxice cunoscute sub
numele de antimetaboliţi. El acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat reductază,
tate dacă eficacitatea metotrexatului în
tratarea psoriazisului, a artritei psoriazice şi a poliartritei cronice se datorează unui efect anti-inflamator
sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei extracelulare a adenozinei,
indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste efecte.
Ghidurile clinice internaționale recomandă metotrexatul ca a doua linie de tratament pentru pacienți cu
boala Crohn, intoleranți sau refractari la imunomodulatoare de primă linie, precum azatioprina (AZA) sau
6-mercaptopurine (6-MP).
Reacțiile adverse observate în cadrul studiilor efectuate cu metotrexat la doze cumulative, pentru
tratamentul bolii Crohn, nu au indicat un profil de siguranță al metotrexatului diferit de cel cunoscut
anterior. Prin urmare, la utilizarea metotrexatului în tratamentul bolii Crohn se recomandă aceleași
precauții ca în cazul bolilor reumatice și non-reumatice, celelalte indicații ale metotrexatului (vezi pct. 4.4
și 4.6).
13Â
Â
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt
comparabile, fiind apropiate de 100 %.
Distribuţie
Aproximativ 50 % din cantitatea de metotrexat se leagă de proteinele serice. În urma distribuirii în
ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari sub formă de poliglutamaţi, în special în ficat,
rinichi şi splină, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Dacă este administrat în doze
mici, metotrexatul trece în lichidul cefalorahidian în cantităţi minime.
Metabolizare
Aproximativ 10 % din doza de metotrexat administrată este metabolizată la nivel intrahepatic. Metabolitul
principal este 7-hidroximetotrexatul.
Eliminare
Excreţia are loc în cea mai mare parte în formă nemodificată, în principal pe cale renală, prin filtrare
glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali.
Aproximativ 5 – 20 % din cantitatea de metotrexat şi 1 – 5 % din cea de 7-hidroximetotrexat se elimină
pe cale biliară. Este prezent un transport semnificativ enterohepatic pe cale sangvină.
Timpul termial de înjumătățire este în medie 6-7 ore și s-a dovedit a fi considerabil de variabil (3-17 ore).
Timpul de înjumătățire poate fi prelungit de până la 4 ori față de normal la pacienții cu un al treilea spațiu
de distribuție (efuziune pleurală, ascită).
Grupe speciale de pacienți
În caz de insuficienţă renală, eliminarea este semnificativ întârziată. Nu este cunoscut gradul de afectare
al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale arată că metotrexatul influenţează fertilitatea, este embriotoxic, fetotoxic şi teratogen.
Metotrexatul este mutagen, atât in vivo, cât şi in vitro. Întrucât nu au fost efectuate studii convenţionale de
carcinogenitate, iar datele provenite din studiile de toxicitate cronică la rozătoare nu sunt concordante,
metotrexatul este considerat ca neclasificabil din punct de vedere al carcinogenităţii la om.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
14Â
 6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
Păstrați seringile preumplute în cutie, pentru a fi protejate de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Natura ambalajului:
Seringi preumplute din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 1 ml, cu ac de injectare încorporat și capac
rigid pentru ac. Dopuri de piston din cauciuc clorobutil (tip I) şi tije din polistiren inserate în dop pentru a
forma pistonul seringii. Seringile preumplute sunt prevăzute cu un sistem de siguranță care previne
rănirea prin înțepare după utilizare.
Mărimi de ambalaj:
Namaxir seringi preumplute conținând 0,33 ml (2,5 mg); 0,30 ml (7,5 mg); 0,40 ml (10 mg); 0,31 ml
(12,5 mg); 0,38 ml (15 mg); 0,44 ml (17,5 mg); 0,50 ml (20 mg); 0.56 ml (22,5 mg); 0,63 ml (25 mg);
0,69 ml (27,5 mg) sau 0,75 ml (30 mg) de soluție, sunt disponibile în cutii cu 1, respectiv 4 seringi cu
tampon cu alcool.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Modul de manipulare şi eliminare trebuie să fie la fel ca în cazul altor preparate citotoxice, conform
cerinţelor locale. Dacă unele membre ale personalului medical sunt gravide, nu trebuie să manipuleze
şi/sau să administreze Namaxir.
Metotrexatul nu trebuie să intre în contact cu pielea şi mucoasele. În caz de contaminare, zona afectată
trebuie să fie clătită imediat cu apă din abundenţă.
Medicamentul este de unică folosinţă.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Instrucțiuni pentru utilizare subcutanată
Cele mai adecvate locuri de administrare sunt:
- partea superioră a coapsei
- abdomenul, exceptând zona ombilicului
1. Curățați zona în care veți aplica injecția ( de exemplu cu ajutorul tamponului cu alcool).
2. Scoateți învelișul protector
3. Prindeți o cută de piele prin strângerea ușoară a locului de administrare.
4. Cuta de piele trebuie menținută până la terminarea injecției și scoaterea seringii.
5. Pentru evitarea pierderii de medicament la utilizarea seringii preumplute, nu scoateți aerul din
seringă înainte de injectare.
6. Împingeți acul complet în piele, sub un unghi de 90º.
7. Injectați lichidul sub piele prin împingerea ușoară a pistonului până la capătul seringii.
15Â
 8. Scoateți seringa din piele, sub același unghi de 90º. Dacă seringa este prevăzută cu un sistem de
siguranță, țineți degetul pe piston în timp ce scoateți seringa.
9. Seringi preumplute cu sistem de siguranță: Orientați acul departe de dumneavoastră și de ceilalți
și activați sistemul de siguranță prin apăsarea fermă a pistonului. Un înveliș de protecție va
acoperi automat acul și se va auzi un ‘clic’ care confirmă activarea protecției.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjordur
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8211/2015/01-02
8212/2015/01-02
8213/2015/01-02
8214/2015/01-02
8215/2015/01-02
8216/2015/01-02
8217/2015/01-02
8218/2015/01-02
8219/2015/01-02
8220/2015/01-02
8221/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Reînnoire Autorizație - Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
